30/05/2011

Farmacología del Aparato Respiratorio

ASMA
Enfermedad crónica de las vías aéreas caracterizada por exacerbaciones intermitentes de enfermedad aguda (conocidas como “crisis asmáticas”)

Dr. Víctor Manuel Chumpitaz Cerrate
Facultad de Medicina Humana Universidad Científica del Sur

Los síntomas incluyen disnea y sibilancias, así como producción de moco y tos

Componentes
El componente obstructivo de la enfermedad es caracterizado por broncoconstricción

ASMA

ASMA
En la mayoría de casos la obstrucción de la vía aérea es reversible pero con el paso del tiempo el asma

El componente inflamatorio es definido por edema de
vía aérea, hiperplasia de células caliciformes, secreción mucosa e infiltración por células inflamatorias

puede producir remodelación de la vía aérea y un deterioro permanente de la función pulmonar

ASMA
Los fármacos usados para tratar el asma actúan en una de las dos vías: a) Produciendo relajación del músculo liso bronquial

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
Espectro de desordenes que resultan en enfermedad pulmonar obstructiva, generalmente no es reversible

Es causada por una respuesta inflamatoria anormal a b) Previniendo y tratando la inflamación los antígenos ambientales inhalados (en 90% de casos el antígeno es el tabaco)

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30/05/2011 Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) Se divide en dos condiciones que se superponen frecuentemente: Enfisema (alargamiento de los alveolos causado por destrucción de la pared alveolar) Bronquitis crónica (tos crónica por 3 o más meses durante 2 años consecutivos) Orígen de la respuesta inmune asmática Hiperreactividad de la vía aérea en el asma Respuesta alérgica en asma BRONCODILATADORES Ejercen su efecto sobre el músculo liso de las vías aéreas actuando sobre los receptores del Sistema Nervioso Autónomo y sus vías de señalización Anticolinérgicos Fueron los primeros medicamentos usados para tratar el asma (“cigarros para asmáticos” con estramonium) BRONCODILATADORES El bromuro de ipratropio se usa para exacerbaciones Activación Simpática Activación Parasimpática Broncodilatación Broncoconstricción de asma que no responden a agonistas β2 o en quienes los agonistas β2 están contraindicados 2 .

30/05/2011 Anticolinérgicos El bromuro de ipratropio es una sal de amonio cuaternario derivada de la atropina El BRONCODILATADORES Anticolinérgicos tiotropio es un anticolinérgico de acción prolongada aprobado para el tratamiento de la EPOC BRONCODILATADORES No se absorbe significativamente a través del epitelio respiratorio. pirbuterol y bitolterol tienen una afinidad de 200 a 400 veces mayor por el receptor β2 que por el receptor β1 BRONCODILATADORES Agonistas β adrenérgicos Los agonistas β2 activan una proteína Gs produciendo: Disminución de la concentración de calcio intracelular Incremento en la conductancia de membrana al potasio BRONCODILATADORES Pueden producir tremores y cuando se administran en dosis altas pueden causar estimulación cardiaca Disminución de la actividad de la kinasa de la cadena ligera de miosina Agonistas β adrenérgicos La mayoría de los agonistas β2 poseen: Rápido inicio de acción: 15 a 30 minutos Pico de efecto: 30 a 60 minutos Duración de acción: 4 a 6 horas BRONCODILATADORES Agonistas β adrenérgicos Existen agentes como el formoterol y salmeterol conocidos como agonistas β de acción prolongada BRONCODILATADORES Estos agentes presentan cadenas laterales lipofílicas resistentes a la degradación por lo que poseen una duración de acción de 12 a 24 horas 3 . albuterol (salbutamol). por lo que sus efectos adversos a nivel sistémico son mínimos Es una sal de amonio cuaternario que produce muy pocos efectos sistémicos debido a que no se absorbe sistémicamente por inhalación Agonistas β adrenérgicos Terbutalina.

IL-1ra) 4 . previniendo la degradación del AMPc en el músculo liso de la vía aérea produciendo broncodilatación Los efectos adversos incluyen arritmias cardiacas. mometasona y ciclesonida ANTIINFLAMATORIOS Incrementan la transcripción de genes que codifican receptores β2 y numerosas proteínas antiinflamatorias (IL-10. diarrea. triamcinolona. cefalea. vómitos. IL-12. taquicardia y agitación psicomotora Metilxantinas Debido a su poca selectividad de acción poseen un índice terapéutico relativamente estrecho BRONCODILATADORES Mecanismos de los agonistas β2 y la teofilina En dosis elevadas producen nauseas. irritabilidad e insomnio pudiendo llegar a convulsiones. daño cerebral y muerte ANTIINFLAMATORIOS Para el control continuo del asma y la prevención de las exacerbaciones asmáticas agudas el tratamiento generalmente debe incluir agentes antiinflamatorios (conocidos como “controladores del asma”) Corticoesteroides Incluyen beclometasona. vómitos. fluticasona.30/05/2011 Metilxantinas Para el tratamiento del asma se emplean la teofilina y la aminofilina BRONCODILATADORES Metilxantinas La inhibición de la fosfodiesterasa IV en linfocitos T y eosinófilos hace que las metilxantinas tengan un efecto inmunomodulador y antiinflamatorio BRONCODILATADORES Son inhibidores de la fosfodiesterasa tipo III y IV. nauseas. hipertermia. budesonida.

iNOS. receptor NK1-2) IL-4: induce la producción de IgE por los linfocitos B IL-5: importante en el reclutamiento de eosinófilos A pesar de no afectar directamente al músculo liso de la vía aérea. PLA2. IL-3. IL-4. la reducción de la inflamación conduce a reducción de la hiperreactividad de la vía aérea Corticoesteroides Los corticoides inhalados son la más importante clase ANTIINFLAMATORIOS Corticoesteroides A pesar de que sólo 10 a 20% de la dosis administrada por inhalación es distribuída a la vía aérea. esta cantidad produce una concentración en la vía aérea ANTIINFLAMATORIOS de fármacos en muchos casos de asma La mayoría de los efectos sistémicos son mitigados o eliminados por la administración de corticoides directamente a la vía aérea por inhalación mucho mayor que la que se produce con una dosis similar administrada sistémicamente Corticoesteroides Pueden causar efectos adversos locales como candidiasis orofaríngea y ronquera Comprenden ANTIINFLAMATORIOS ANTIINFLAMATORIOS Cromolines dos compuestos: cromolin (cromoglicato disódico) y nedocromil En dosis suficientemente elevadas y con el uso prolongado pueden producir efectos sistémicos como osteopenia y osteoporosis en adultos y retraso del crecimiento en niños Inhiben la respuesta alérgica inmediata a un antígeno pero no alivia la respuesta alérgica una vez que esta ya ha sido iniciada 5 . TNF-α . quimoquinas. SCF. endotelina-1. reducen la permeabilidad vascular resolviendo el edema de vía aérea ANTIINFLAMATORIOS COX. IL-13. moléculas de adhesión endotelial. IL-15.GM-CSF. IL-5. IL-6.30/05/2011 Corticoesteroides Disminuyen la transcripción de genes que codifican numerosas proteínas proinflamatorias (IL-2. IL-11. ANTIINFLAMATORIOS Corticoesteroides Reducen el número de células inflamatorias y el daño al epitelio de la vía aérea.

monocitos. neutrófilos. zafirlukast) ANTIINFLAMATORIOS Modificadores de la vía de los Leucotrienos La inhibición de las proteínas que activan la 5Lipooxigenasa (aún no se disponen de agentes) En pacientes con asma moderado o severo con disminución de la función pulmonar de base. producen una inmediata mejora en la función pulmonar Inhibidores de la vía de los leucoctrienos 6 . los Son más efectivos en niños y adultos jóvenes Su perfil de seguridad es mejor que cualquier medicación debido a su muy baja absorción sistémica Son menos efectivos que los corticoides inhalados particularmente en casos de asma moderado y severo cisteinil leucotrienos La inhibición de los receptores de los cisteinil leucotrienos CysLT1 (montelukast.30/05/2011 ANTIINFLAMATORIOS Cromolines actividad de ANTIINFLAMATORIOS Cromolines Disminuyen la los mastocitos. Su mecanismo comprende la inhibición del transporte iónico de cloro. macrófagos y linfocitos Se usan profilácticamente en pacientes con asma alérgico asociado con desencadenantes específicos ANTIINFLAMATORIOS Cromolines ANTIINFLAMATORIOS Modificadores de la vía de los Leucotrienos La inhibición de la 5-Lipooxigenasa (zileuton) reduce la biosíntesis del LTA4 y sus derivados activos. lo cual afecta los canales de calcio previniendo la liberación de gránulos intracelulares previniendo la liberación de mediadores inflamatorios (“agentes estabilizantes de los mastocitos”) También se inhiben la liberación de mediadores inflamatorios de eosinófilos.

y a reducir la dosis de Disminuye la cantidad de IgE circulante y previene que la IgE residual se una a los mastocitos corticoesteroides necesaria para el control del asma y el número de exacerbaciones en asma moderado 7 . por lo que se requieren pruebas periódicas de función hepática La vía de los leucotrienos en asma El zafirlukast y montelukast son generalmente seguros pero han sido asociados en raras ocasiones con el síndrome de Churg-Strauss ANTIINFLAMATORIOS ANTIINFLAMATORIOS Anticuerpos anti-IgE El omalizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al dominio de unión (FcεRI) del receptor de IgE de alta afinidad en la IgE humana Anticuerpos anti-IgE Debe ser administrado parenteralmente por vía subcutánea cada 2 a 4 semanas Se limita su uso al asma severo. lo que favorece el cumplimiento de algunos pacientes (niños) pero incrementa la probabilidad de efectos adversos Sus efectos son limitados y son menos efectivos que los corticoides inhalados Poseen muy pocos efectos extrapulmonares en comparación a los corticoides orales ANTIINFLAMATORIOS Modificadores de la vía de los Leucotrienos El zileuton tiene una incidencia de hepatotoxicidad del 4%.30/05/2011 ANTIINFLAMATORIOS ANTIINFLAMATORIOS Modificadores de la vía de los Leucotrienos En administración crónica reducen la frecuencia de exacerbaciones y mejoran el control del asma (menos síntomas y uso menos frecuente de agonistas β2) Modificadores de la vía de los Leucotrienos Todos están disponibles como tabletas orales.

30/05/2011 MANEJO CLÍNICO DEL ASMA ASMA LEVE INTERMITENTE Síntomas ≤ 2 veces/semana MANEJO CLÍNICO DEL ASMA ASMA LEVE INTERMITENTE Alivio a corto plazo Agonistas β de acción corta según necesidad por los síntomas o Despertares nocturnos ≤ 2 veces/mes previos a la exposición esperada Función pulmonar normal entre exacerbaciones Control a largo plazo No se necesita medicación MANEJO CLÍNICO DEL ASMA ASMA LEVE PERSISTENTE Síntomas varias veces por semana Despertares nocturnos > 2 veces/mes MANEJO CLÍNICO DEL ASMA ASMA LEVE PERSISTENTE Alivio a corto plazo Agonistas β de acción corta según necesidad Control a largo plazo Función pulmonar normal cuando está asintomático Picos de flujo disminuyen <30% cuando está sintomático P: dosis bajas de corticoides inhalados A: modificadores de la vía de los leucotrienos. estabilizantes de los mastocitos o teofilina MANEJO CLÍNICO DEL ASMA ASMA MODERADO PERSISTENTE Síntomas diarios Despertares nocturnos más de 1 vez por semana Función pulmonar de 60 a 80% la esperada MANEJO CLÍNICO DEL ASMA ASMA MODERADO PERSISTENTE Alivio a corto plazo Agonistas β de acción corta según necesidad Control a largo plazo P: dosis bajas a intermedias de corticoides inhalados y agonistas β inhalados de acción prolongada A: dosis intermedias de corticoides inhalados solos. dosis bajas Variabilidad en los picos de flujo ≤30% a intermedias de corticoides inhalados + teofilina de liberación prolongada o modificadores de la vía de leucotrienos 8 .

30/05/2011 MANEJO CLÍNICO DEL ASMA ASMA SEVERO PERSISTENTE Síntomas contínuos / Actividad limitada Despertares nocturnos frecuentes Exacerbaciones severa frecuentes MANEJO CLÍNICO DEL ASMA ASMA SEVERO PERSISTENTE Alivio a corto plazo Agonistas β de acción corta según necesidad Control a largo plazo P: dosis altas de corticoides inhalados y agonistas β inhalados de acción prolongada Corticoides orales si se requiere Adicionalmente uno o más agentes controladores Función pulmonar <60% la esperada 9 .