SAUNDERS

Obstet Gynecol Clin N Am 34 (2007) 275 – 291

CLÍNICAS OBSTÉTRICAS Y GINECOLÓGICAS DE NORTEAMÉRICA

Análogos de la insulina en el tratamiento de la diabetes en el embarazo
Charanpal Singh, MD, y Lois Jovanovic, MD
Sansum Diabetes Research Institute, 2219 Bath Street, Santa Barbara, CA 93105, USA

Antes del advenimiento de la insulina en 1922, se habían comunicado menos de 100 embarazos en mujeres diabéticas. Lo más probable es que estas mujeres tuviesen diabetes de tipo 2 y no de tipo 1 [1]. Incluso asumiendo esto, los casos de asociación de diabetes y embarazo presentaron una tasa de mortalidad perinatal superior al 90%, y un 30% de tasa de mortalidad. Hasta una fecha tan próxima como 1980, muchos médicos seguían aconsejando a las mujeres diabéticas que evitaran el embarazo. Esta estrategia se justificaba por los malos resultados obstétricos que presentaban entre el 30 y el 50% de las mujeres diabéticas. La mejoría en las tasas de mortalidad infantil se empezó a notar a partir de 1980, cuando las estrategias de tratamiento incidieron en el mejor control de los niveles de glucosa plasmática materna, una vez que estuvieron disponibles el autocontrol para la monitorización de la glucosa y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). A medida que la fisiopatología del embarazo complicado por la diabetes ha sido elucidado y a medida que los programas de tratamiento consiguen y mantienen la proximidad a la normoglucemia a lo largo del embarazo complicado por diabetes mellitus, las tasas de mortalidad perinatal han disminuido hasta los niveles que se observan en la población general [2-9]. Este artículo revisa la literatura médica sobre la seguridad y eficacia de los análogos de la insulina en el embarazo, con el objetivo de ayudar al médico a escoger el protocolo de tratamiento óptimo para conseguir y mantener la normoglucemia durante la totalidad de la gestación en los casos complicados por la diabetes.

Racionalidad para la utilización de las insulinas no inmunogénicas durante el embarazo
La glucosa materna atraviesa libremente la placenta. La insulina materna no cruza la placenta, a menos que se encuentre unida al anticuerpo IgG, que la transporta a través de ella, o bien que su paso se vea forzado por una elevada perfusión [10,11]. Se cree que la

Dirección electrónica: ljovanovic@sansum.org (L. Jovanovic). 275

está firmemente documentado en la literatura médica que el mantenimiento de las concentraciones de glucosa posprandial en el rango normal disminuye el riesgo de macrosomía mediada por la glucosa [6-8]. Este artículo revisa la literatura médica sobre los análogos de la insulina durante el embarazo. el control de la glucemia durante este período también es más inestable. como puede verse. aproximadamente. Estos autores demostraron que los anticuerpos dirigidos contra la insulina exógena no influían en el peso neonatal. Jovanovic et al [13] descubrieron únicamente el control glucémico mejorado. en el primer trimestre existe un descenso transitorio [22]. En la actualidad. ocasionan una reducción de los requerimientos de insulina hacia el final del primer trimestre. a término. por lo que pueden considerarse candidatos terapéuticos adecuados para el tratamiento durante los embarazos complicados por diabetes [10. motivan un aumento de los requerimientos de insulina en el embarazo. evidenciado por las menores excursiones posprandiales de glucosa. junto con el descenso transitorio de los niveles de progesterona que se producen en el momento del relevo de la acción del cuerpo lúteo por la placenta. los requerimientos de insulina son de 0. en el contexto de un incremento de peso y una reducción del ejercicio.8 U/kg y. pero no los niveles bajos de anticuerpos antiinsulina. Sin embargo. hasta la fecha. 0. que se relacionaron con el menor peso fetal. y presenta la opinión del autor sobre la seguridad y la eficacia de los análogos de la insulina en el tratamiento de las mujeres diabéticas embarazadas.15-20]. Tratamiento con insulina durante el embarazo Las hormonas antiinsulínicas de la placenta.8 U/kg de peso corporal. En contraste. Sin embargo. En este período existe un paso placentario de glucosa que. con una tendencia a niveles bajos de glucemia en ayunas y excursiones posprandiales incrementadas. sin la utilización de las insulinas exógenas que cruzan la placenta.9 a 1 U/kg de peso de la embarazada al día [21]. junto con una concentración materna de cortisol incrementada. En el segundo. el tratamiento debe ser designado para normalizar las concentraciones maternas de glucosa en sangre.7 U/kg de peso. en comparación con las concentraciones resultantes del tratamiento con insulina humana regular. Los datos [14] sugieren que los análogos de la insulina de rápida acción no se transfieren a través de la placenta humana. y fue independiente de los niveles maternos de glucemia. los datos clínicos disponibles para los análogos de la insulina de acción prolongada no son suficientes como para recomendar su uso durante el embarazo. el incremento de requerimiento es de 0.276 CHARANPAL SINGH Y LOIS JOVANOVIC fetopatía diabética es el resultado de la hiperinsulinemia fetal [1-9].11. Los requerimientos de 24 horas antes de la concepción son de. la cantidad de insulina unida a anticuerpos que es transferida al feto se relacionaba directamente con macrosomía en el niño. La transferencia placentaria de insulina formando complejos con inmunoglobulinas se ha asociado con macrosomía fetal en mujeres que se encontraban cerca del control glucémico normal durante la gestación. Ello explica que pueda producirse hipoglucemia materna si las dosis de insulina no se reducen un 10%. así como presentación de hipoglucemia . se sitúa entre 0. Así. Menon et al [12] comunicaron que la insulina unida a anticuerpos transferida era proporcional a la concentración de insulina unida a anticuerpo medida en la madre. Los análogos de la insulina de rápida acción han demostrado que mejoran el control glucémico posprandial. Además. Además. En el primer trimestre.

0 mmol/l) (p < 0. particularmente durante la noche. Muestra una acción rápida.001). Por último. que cubre las comidas. las náuseas y los vómitos inducidos por el embarazo pueden predisponer a la hipoglucemia. y consiste en una modificación de la cadena β de la insulina humana. existe una tendencia a reducir las excursiones glucémicas. lo que acelera el crecimiento [23]. Análogos de la insulina de rápida acción disponibles comercialmente La insulina lispro fue aprobada por primera vez en 1996. Esta insulina se disocia rápidamente en subunidades monoméricas cuando es inyectada en el tejido subcutáneo. En comparación con la insulina regular. debido a la absorción más rápida a través de la membrana capilar. puede haber una reducción en el requerimiento de insulina. y resulta eficaz en el control pos- . Insulina glulisina La insulina glulisina es un análogo de la insulina humana de rápida acción que tiene un inicio de acción más rápido y una duración más breve que la insulina regular humana en los pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2.005) [40-43].5 puntos porcentuales de HbA1c y una reducción de la frecuencia de hipoglucemia del 20 al 30% (p < 0. Desde la semana 24 de gestación. cargado negativamente. El inicio de acción de la insulina aspártica se produce entre 5 y 15 minutos tras la inyección.12% (p < 0. para garantizar una tasa basal de glucemia constante [24-34]. el incremento progresivo en la producción de hormonas placentarias antiinsulínicas ocasiona incrementos progresivos en los requerimientos de insulina. Los dos análogos de la insulina de acción prolongada son la insulina glargina y la insulina detemir.001). las especiales características de las nuevas insulinas que se encuentran en la actualidad en el mercado pueden ayudar considerablemente al éxito en el control metabólico durante el embarazo. En este contexto.02) y de episodios hipoglucémicos graves alrededor del 50% (p < 0.0024) [35-39]. La rápida disociación en monómeros se produce debido a la repulsión de las cargas en la estructura terciaria. con una duración de su acción de entre 2 y 4 horas. mediante la inversión de la posición de la lisina desde B29 a B28 con la de la prolina desde B28 a B29. está sintetizada mediante el reemplazamiento de la prolina en la posición B28 o por el ácido aspártico. de la HbA1c alrededor del 0. Existen tres insulinas de acción rápida actualmente disponibles comercialmente: la insulina lispro. la insulina aspártica reduce los valores de la glucosa plasmática posprandial aproximadamente 27 mg/dl (1. y tiene un pico entre los 31 y 70 minutos después de la misma. en comparación con la insulina. con una mejoría de 0. Es el resultado de la tecnología de recombinación del ADN.5 mmol/l) (p < 0.ANÁLOGOS DE LA INSULINA PARA LA DIABETES EN EL EMBARAZO 277 nocturna. así como la necesidad de optimizar las dosis de la insulina de acción intermedia. En el último mes del embarazo.5-2. Todas estas características metabólicas ocasionan una mayor demanda de insulina de acción rápida. debido a la transferencia de glucosa y aminoácidos maternos al feto a través de la placenta. Durante el segundo y tercer trimestres. la insulina aspártica y la insulina glulisina. La administración de insulina lispro se asocia con una disminución de la concentración de glucosa posprandial de 27 a 36 mg/dl (1.3 a 0. aprobada para su uso clínico en 1999. La insulina aspártica.

En estudios bien diseñados y de gran tamaño. En las pacientes con lispro. las pacientes en tratamiento con lispro comunicaron un mayor grado de satisfacción con el tratamiento. la insulina glulisina demostró un grado similar de control glucémico. Insulinas de acción rápida en el tratamiento de la diabetes en el embarazo Insulina lispro El primer estudio aleatorio que evaluó el efecto de la insulina lispro durante el embarazo fue el de Jovanovic et al [20]. por lo general. por ello. Mecacci et al [49] compararon los niveles de glucosa y los resultados neonatales en 49 mujeres que tenían DMG y que fueron asignadas aleatoriamente a tratamiento con insulina regular o con insulina lispro. Se encontró una reducción significativa en los niveles de HbA1c en las pacientes usuarias de lispro. y 89 con insulina regular. Además. por las pacientes que tenían diabetes de tipo 1 y de tipo 2. no pueden realizarse recomendaciones clínicas [46]. En un artículo posterior. y no se asociaron con niveles glucémicos . medido por los niveles de HbA1c. El número de episodios de hiperglucemia posprandial (glucosa plasmática > 120 mg/dl al cabo de una hora) también fue significativamente más bajo en las pacientes con insulina lispro que en aquellas con insulina regular. Ambos tipos de insulina proporcionaron buenos resultados. Al mismo tiempo. La insulina glulisina fue bien tolerada. la insulina glulisina indujo unas reducciones significativamente superiores en los niveles de HbA1c y en los niveles de glucemia a las 2 horas de la comida y de la cena. no se han realizado ensayos clínicos utilizando la insulina glulisina y. En pacientes con diabetes de tipo 2. en el que se estudiaron 19 pacientes que tenían diabetes mellitus gestacional (DMG) tratadas con lispro y 23 tratadas con insulina regular. Hasta la fecha. el número de episodios hipoglucémicos maternos antes de la comida (glucosa plasmática < 55 mg/dl) fue un 24% más bajo que el de las pacientes tratadas con insulina.45].278 CHARANPAL SINGH Y LOIS JOVANOVIC prandial de los niveles sanguíneos de glucosa en estas pacientes. en comparación con las que utilizaban insulina regular en el tercer trimestre del embarazo. Presentó hipoglucemia importante en una proporción similar de diabéticos de tipo 1 o de tipo 2. y presentó un perfil de seguridad similar al de la insulina lispro o al de la insulina humana regular. en comparación con la insulina humana regular durante un período de 26 semanas. usuarios de insulina glulisina o de insulina de control (insulina lispro o insulina regular humana) [44. Bhattacharyya et al [48] evaluaron a 68 mujeres que tenían DMG tratada con insulina lispro. en comparación con el grupo que recibía insulina regular [47]. realizados en pacientes que tenían diabetes de tipo 1. La insulina glulisina preingesta también fue más efectiva que la insulina regular humana en el control de las excursiones glucémicas posprandiales a las 2 horas en pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 a lo largo de un período de 12 semanas. que la insulina regular humana después de 12 semanas y que la insulina lispro después de 26 semanas. el tratamiento con lispro ocasionó una reducción significativamente superior en los niveles de HbA1c en el tercer trimestre en el grupo de tratamiento que recibía lispro. La dosis media de insulina de acción de corta duración fue similar en los dos grupos de pacientes.

2% tenían diabetes mellitus de tipo 1. la insulina lispro puede normalizar las concentraciones de glucosa posprandial a una hora. el primer trimestre del embarazo.ANÁLOGOS DE LA INSULINA PARA LA DIABETES EN EL EMBARAZO 279 preprandiales significativamente diferentes.8 ± 0. Insulina aspártica Actualmente. No existieron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a los resultados neonatales. Las características maternas fueron las siguientes: edad media (± desviación estándar [DE]) 29.2) años. y que 2 (0.1% en el momento del parto. aunque el número de neonatos con ratio de circunferencia craneal/torácica entre el percentil 10 y 25 fue superior en el grupo de insulina regular. el 85.6% eran caucásicas. por lo menos. La insulina lispro continuó siendo la principal insulina utilizada con las comidas en el 96% de las mujeres durante el segundo y el tercer trimestres.4%) presentaban anomalías menores. Este estudio retrospectivo.45-7. El nivel medio de HbA1c se redujo desde 7. por lo menos. existen resultados limitados respecto al uso de la insulina aspártica durante el embarazo. 31 abortos espontáneos y 7 abortos electivos). 3. incluyó a mujeres que tenían diabetes mellitus (diagnosticada antes de la concepción) que fueron tratadas con insulina lispro por lo menos un mes antes de la concepción y durante. Estos resultados muestran que en las mujeres que tienen DMG. Se revisaron las historias de 496 mujeres con 533 embarazos y 542 fetos (500 nacidos vivos. y ello se asocia con características antropométricas normales en los neonatos.2 ± 0. El estudio comunicado por Wyatt et al [50] fue designado para determinar la tasa de anomalías congénitas en los recién nacidos de mujeres que tenían diabetes de tipo 1 tratadas con insulina lispro antes y durante.9%. Los dismorfologistas determinaron que 27 (5.4%) de los fetos tenían malformaciones congénitas mayores. los valores de glucosa sanguínea a una hora posprandial fueron significativamente inferiores en las pacientes con insulina lispro en comparación con aquellas con insulina regular. La duración media de la gestación fue de 37 semanas.44%) para los hijos de madres que tenían diabetes mellitus tratadas con lispro antes y durante el embarazo.2% en la concepción hasta 5. Revisaron los registros médicos de 62 pacientes que tenían diabetes de tipo 1 tratados con insulina lispro. La tasa de anomalías congénitas mayores fue del 5. y el 97.4% (intervalo de confianza del 95%.9 (± 5. multinacional. las primeras 12 semanas de gestación. Las frecuencias publicadas actuales de anomalías principales en niños nacidos de madres que tienen diabetes tratada con insulina se encuentran entre el 2. No se encontró ningún cambio significativo en la puntuación media por ojo de retinopatía o en la tasa de excreción de albúmina durante el embarazo. multicéntrico. Por otra parte. y los resultados maternos y fetales de pacientes que tienen diabetes de tipo 1 tratados con lispro antes y durante el embarazo. Ello sugiere que la frecuencia de anomalías con tratamiento con insulina lispro no difiere de las tasas de anomalías congénitas mayores publicadas con otros regímenes de insulina. y el 24% de los embarazos resultaron en macrosomía neonatal. Pettitt et al [52] realizaron el primer estudio clínico que compa- . Garg et al [51] publicaron otro estudio principal dirigido a evaluar el control glucémico.1 y el 10. Las anomalías fueron evaluadas por dos dismorfologistas independientes.

Ambos grupos de tratamiento mantuvieron un buen control glucémico global durante el estudio. No se comunicaron episodios hipoglucémicos graves en este estudio. Quince mujeres recibieron una comida estándar de prueba después de la administración de insulina regular o de insulina aspártica en 3 días consecutivos (el día 1 fue el basal sin tratamiento). de la insulina regular o del tratamiento sin insulina en pacientes con DMG. tanto en el tratamiento con insulina aspártica como en el de insulina regular. no pueden realizarse recomendaciones clínicas [44-46]. por ello. obtenida inmediatamente después del parto. La unión de anticuerpos específicos para la insulina aspártica y para la insulina regular permaneció a un bajo nivel (menos del 1. Sin embargo. No existen ensayos clínicos que hayan estudiado la insulina glulisina y. La contribución de la insulina endógena al perfil global de insulina fue evaluado por la medición de los valores de péptido C. mientras que la insulina regular fue administrada 30 minutos antes. y no existe evidencia de que la insulina aspártica sea teratogénica. Hasta ahora no han existido complicaciones maternas ni fetales asociadas con la insulina. el tratamiento con insulina aspártica mostró unos niveles significativamente inferiores de péptido C en la semana 0 y en la semana 6. Éstos fueron ligeramente inferiores en la semana 6 que en la semana 0. como demostró la presencia de una reducción significativamente mayor en las modificaciones desde la línea basal de los valores de péptido C. Sin embargo. La insulina aspártica fue más efectiva que la insulina humana regular en la consecución del control glucémico posprandial en las mujeres con DMG. Por otra parte. Este estudio realizado en 17 países en 90 centros aleatorizó a 330 mujeres que tenían diabetes de tipo 1 para recibir insulina humana regular o bien insulina aspártica. Este estudio será completado hacia finales de 2008. en comparación con el tratamiento sin insulina. La insulina aspártica fue efectiva en la reducción de la concentración de glucosa posprandial desde la línea basal. Los pesos neonatales fueron similares en ambos grupos. la insulina regular no mostró una diferencia significativa respecto del tratamiento sin insulina.280 CHARANPAL SINGH Y LOIS JOVANOVIC ró la eficacia a corto plazo de la insulina aspártica. en comparación con la insulina regular. La insulina aspártica fue administrada 5 minutos antes de la comida. y no se comunicó ningún caso de macrosomía.53]. Hod [53] presentó recientemente el diseño de estudio de un ensayo clínico aleatorio multicéntrico multinacional que observó la seguridad y eficacia de la insulina aspártica para el tratamiento de la diabetes de tipo 1. Los mismos investigadores observaron una muestra de 27 mujeres aleatorizadas para recibir insulina aspártica o insulina regular para el tratamiento prandial de su intolerancia a los hidratos de carbono [52. según la evidencia de . Estos estudios demostraron que la seguridad global y la efectividad de la insulina aspártica fue comparable a las de la insulina regular humana en las embarazadas que tenían DMG. Las muestras de suero procedente de sangre de cordón. El control glucémico posprandial (medido por el área bajo la curva de la glucosa por encima de la glucosa basal) mejoró significativamente con la insulina aspártica. sólo detectó unos niveles elevados de insulina (aspártica o humana regular) en caso de haberse administrado infusiones de insulina y glucosa a alta dosis durante el parto [52].5% de unión a anticuerpos específicos) para ambos grupos de tratamiento a lo largo del estudio.

las concentraciones de glucosa posprandiales mejoran en comparación con las obtenidas con insulina humana regular o con el tratamiento sin insulina y. DMT1: diabetes mellitus de tipo 1.ANÁLOGOS DE LA INSULINA PARA LA DIABETES EN EL EMBARAZO 281 los datos de la insulina lispro y la insulina aspártica. MC: malformaciones congénitas. La tabla 1 resume los 12 artículos publicados hasta la fecha [20. de las cuales 795 fueron tratadas con insulina lispro y 59 con insulina aspártica durante la gestación.425 mujeres diabéticas (1. DMG: diabetes mellitus gestacional.150 DMT1 275 DMG 9 25 0 0 795 0 46 13 125 59 0 — 14 125 — AE: aborto espontáneo. pueden considerarse como un tratamiento de elección para las mujeres diabéticas embarazadas. HbA1c: hemoglobina glucosilada. Aunque no todas las publicaciones compararon los resultados del embarazo con el tratamiento con insulina humana regular. sin cambios en la retinopatía o en la albúmina 24% GEG . por ello. nuliparidad ↑ retinopatía 27 MC con HbA1c > 2 DE media en el primer trimestre ↓ HbA1c con lispro. la conclusión global es que la insulina lispro y la insulina aspártica son seguras y pueden ser eficaces como insulinas regulares de acción corta. estos dos análosgos de la insulina de rápida acción son seguros y eficaces como tratamiento antes de las comidas para su utilización por mujeres diabéticas embarazadas que requieren insulina en los períodos de ingesta.425 DMT1 DMT1 DMG DMT1 1. 4 CM.150 mujeres diabéticas de tipo 1 y 275 mujeres diabéticas gestacionales). 2 MC Inyección preingesta igual a posprandial No diferencia ↓ pp con aspártica ↓ hipo e hiperglucemia Mejores resultados con lispro o aspártico Loukovaara et al [58] Wyatt et al [50] Garg et al [51] 69 36 0 33 500 62 DMT1 DMT1 500 62 0 0 0 0 Carr et al [55 ] Cypryk et al [54 ] Pettitt et al [52 ] Hod et al [53 ] Total = 12 9 71 27 330 1. 7 GEG. . GEG: recién nacido grande para la edad gestacional. 6 tratamiento láser ↓ HbA1c y de pp con lispro.48-58] que describen a 1. Tabla 1 Uso de los análogos de la insulina de acción rápida durante el embarazo Estudios Jovanovic et al [20] Bhattacharyya et al [48 ] Mecacci et al [49 ] Masson [56] Persson et al [57] Número Tipo de DM 42 157 49 76 33 DMG DMG DMG DMT1 DMT1 Lispro Aspártica Regular Resultado 19 68 20 76 16 0 0 0 0 0 23 89 19 0 17 ↓ pp con lispro ↓ niveles HbA1c con lispro ↓ pp con lispro 6 AE. pero ↑ de retinopatía en ambos ↓ HbA1c y pp con lispro. pp: nivel posprandial. Dada la favorable farmacocinética de los análogos de acción rápida.

4 a uno de 6. Detemir La insulina detemir es otro análogo de la insulina de larga acción. La insulina glargina empieza su acción aproximadamente 90 minutos después de la inyección subcutánea. La tabla 2 resume los ocho artículos publicados hasta la fecha sobre los resultados de los embarazos complicados por diabetes dependiente de insulina en los que las pacientes fueron tratadas con insulina glargina en algún momento del embarazo. se obtiene por la adición a la molécula de insulina humana de dos moléculas de arginina en el extremo c-terminal de la cadena β.282 CHARANPAL SINGH Y LOIS JOVANOVIC Análogos de la insulina de acción prolongada y su utilización durante el embarazo Insulina glargina La insulina glargina es un análogo de la insulina humana con una actividad que da como resultado una concentración constante y un perfil con una duración de 24 horas sin un pico pronunciado. y la dosis total de insulina no se relacionó con la edad gestacional ni con el peso materno. no pueden sacarse conclusiones de los estudios en cuanto a la glucemia que puede conseguirse con la glargina.7. la unión a la albúmina en el lugar de la inyección subcutánea y en la circulación [70-72]. por ello. pendiente de aprobación por la Food and Drug Administration. reemplazando el ácido aspártico por glicina en la posición A 21. en comparación con la insulina protamina neutral Hagedorn (NPH). aprobada para su uso clínico en el año 2000. El mecanismo del retraso de la acción de la insulina detemir incluye la mayor estabilidad del hexámero. Aunque no se comunicaron casos de malformaciones. el control glucémico no se midió de manera consistente y. Adicionalmente. En las pacientes con diabetes de tipo 1 se han demostrado los beneficios de la insulina detemir. por lo que es imposible llegar a conclusiones sobre el protocolo de tratamiento a partir de estos estudios. así como una reducción en los eventos hipoglucémicos nocturnos [59-69]. como un mejor . la literatura médica es escasa respecto a la seguridad y la eficacia de estos análogos en el embarazo [63-69]. Aunque los análogos de la insulina de acción prolongada pueden proporcionar un mejor perfil glucémico basal que la insulina humana NPH en las personas diabéticas dependientes de insulina no embarazadas [63-69]. así como de su capacidad para la dimerización. La insulina glargina. Estas modificaciones resultan en un cambio del punto isoeléctrico desde un pH de 5. Además. la muestra total de las mujeres expuestas a glargina durante el embarazo fue demasiado pequeña como para extraer conclusiones [23 mujeres diabéticas tratadas: 14 de tipo 1 y 9 diabetes gestacionales). la administración de insulina glargina produce mejores reducciones de los valores de glucosa plasmática en ayunas y posprandial. En las personas diabéticas no embarazadas que requieren insulina. considerándose carente de pico de acción. y dura aproximadamente 24 horas. el peso neonatal no fue mencionado. con una reducción de la solubilidad de la insulina cuando se inyecta por vía subcutánea. en comparación con la NPH o con la bomba de infusión con insulina lispro o aspártica durante el embarazo. Estas características confieren una mayor estabilidad y duración de acción.

2. la reducción de los episodios hipoglucémicos nocturnos y la ausencia de ganancia de peso [73. 2.º y 3.º trimestre 5: 1. control glucémico. GEG: recién nacido grande para la edad gestacional. Sin embargo.ANÁLOGOS DE LA INSULINA PARA LA DIABETES EN EL EMBARAZO 283 Tabla 2 Utilización de la insulina de larga duración glargina durante el embarazo Número de pacientes 7 Tipo de diabetes DMT1 2: 1.er trimestre 2.er trimestre 1.o.540 g Resultado Graves et al [69 ] 4 Media de 44 U (10-78 U) Dolci et al [67 ] 1 Di Cianni et al [63 ] Devlin et al [61] Holstein et al [64 ] 5 1 DMT1 y enfermedad de Addison DMT1 DMT1 2. DMT1: diabetes mellitus de tipo 1. Los estudios de reproducción animal en conejos y en ratas no .er trimestre No MC Mejor glucemia con glargina que con NPH Mejor glucemia con glargina que con NPH Resultado normal Recién nacido varón de 3.o. 2.o y 3. no existen estudios clínicos realizados utilizando la insulina detemir en las mujeres embarazadas con diabetes.er trimestre DMG Dosis de glargina — Estudios Woolderink et al [68] Resultados Parto a las 37-40 semanas.er trimestre Dosis 8 Dosis media de insulina glargina 18-75 U/d Sin malformaciones congénitas. 2.o trimestre 1. comparado con NPH en el 1.675 g) HbA1c 6.74].4% (5. la reducción de la variabilidad interpersonal.475-4.2-8.o y 3.180 g (2.er. MC: malformaciones congénitas. pp: nivel posprandial.o y 3. DMG: diabetes mellitus gestacional. HbA1c: hemoglobina glucosilada. pero frecuencia de macrosomía.o y 3.er trimestre 1 DMT1 Torlone et al [66 ] 6 Carrona et al [65 ] 1 Total de artículos Total de las tratadas con glargina 21 DMT1 DMT1 Tipo de diabetes 14 DMT1 9 DMG 1.o.er y 2.1%) No MC 2 ↑ de glucemia en ayunas 1 GEG 1 hipoglucemia diurna Sin casos de hipoglucemia nocturna Mejor control con glargina.er trimestre 1. que no es posible calcular a partir de estas publicaciones AE: aborto espontáneo. peso neonatal 4.

el ácido aspártico.000 veces menor que la que presenta para su unión al receptor de la insulina. Algunos investigadores sospechan que la insulina alterada y los niveles séricos de IGF-1 son candidatos para explicar la disregulación de la proliferación del trofoblasto y la invasión.284 CHARANPAL SINGH Y LOIS JOVANOVIC han demostrado ninguna diferencia entre la insulina detemir y la insulina humana respecto a la embriotoxicidad y la teratogenicidad [75]. la insulina natural se une al receptor de IGF-1 con una afinidad 1. los efectos de la hormona de crecimiento placentaria humana están mediados por el IGF-1 y las proteínas transportadoras del IGF-1. como la acilación de las moléculas de insulina. La interferencia con las funciones del IGF-1 podría resultar en aborto espontáneo. y la insulina es capaz de unirse al receptor de IGF-1. mientras que la insulina presenta una afinidad 1. en ocasiones. Los mecanismos del aborto y de la malformación no son conocidos completamente. En el embarazo avanzado. por la histidina en el residuo 10 de la cadena β re- . Un análogo de la insulina con alta afinidad por el receptor del IGF-1 podría influir en los procesos naturales mediados por el IGF-1.78]. Riesgos potenciales asociados con los análogos de la insulina Afinidad de unión al receptor de la insulina y del IGF-1 Existen razones hipotéticas para considerar que existe un incremento de la actividad del IGF-1 indeseable durante el embarazo. Existen algunos factores que. falta de insulina endógena en el suero materno en la diabetes de tipo 1. el incremento de resistencia a la insulina y la sensibilidad reducida a la insulina durante el último trimestre. El IGF-1 puede unirse al receptor de la insulina. presumiblemente. Es bien conocido que la incidencia de aborto espontáneo debido a malformaciones de los fetos durante los embarazos iniciales es mucho mayor en las mujeres con diabetes mal controlada que en los embarazos de no diabéticas. a un incremento o a una reducción de la afinidad por el receptor de la insulina y por el receptor de IGF-1. El IGF-1 facilita la implantación del embrión humano en el endometrio. la placenta produce una gran cantidad de hormona de crecimiento placentaria para regular el flujo de nutrientes en la placenta para dar soporte al crecimiento fetal [79]. Además.000 veces inferior que la de IGF-1 por su receptor específico [71]. y los efectos embriotóxicos en el suero diabético [77. Los nuevos análogos de la insulina presentan modificaciones en sus secuencias de aminoácidos o modificaciones postranslacionales. el sistema reproductivo femenino sufre cambios acentuados para acomodarse al desarrollo del feto. Al igual que la hormona de crecimiento. Las acciones de la insulina están mediadas por la unión de las moléculas de insulina a los receptores para la insulina localizados en la membrana de las células diana. en parte. en el caso de la insulina detemir [80]. el incremento de los niveles de la hormona de crecimiento placentaria humana y de progesterona también explican. Se ha comunicado que el análogo de la insulina B10Asp con sustitución de un único aminoácido. desempeñan papeles importantes en este proceso: anomalías geneticas heredadas del feto. Estas modificaciones estructurales conducen. preeclampsia y defectos en el embrión [76]. Sin embargo. Durante la gestación. El receptor del IGF-1 comparte similitud estructural con el receptor de la insulina.

ANÁLOGOS DE LA INSULINA PARA LA DIABETES EN EL EMBARAZO 285 sultó en un incremento de la afinidad por el receptor de la insulina y del IGF-1. otros estudios que utilizaron diferentes líneas celulares han mostrado resultados diferentes. la insulina aspártica. Encontraron que la potencia metabólica de los análogos de la insulina se relacionaba bien con la afinidad por el receptor de la insulina. la insulina lispro y la insulina detemir presentaban. La eficacia y la seguridad de este nuevo análogo de la insulina requerirá ser evaluada en las mujeres embarazadas con diabetes. Sin embargo. La vía de la señal de IGF-1 se encuentra implicada en diferentes estadios del embarazo. Un estudio que utilizó mioblastos cardíacos H9c2 (que carecen de receptor para la insulina) mostraron que la B10Asp tenía una mayor afinidad por el receptor de IGF-1 y unos mayores efectos mitogénicos en estas células. Un ejemplo del desarrollo reciente es la insulina detemir. Estos investigadores concluyeron que en un sistema celular representativo de la expresión relativa del receptor de la insulina y del IGF-1 en las células musculares esqueléticas humanas. en comparación con la insulina humana [83]. generalmente. Asimismo. la insulina glargina y la insulina nativa era comparables en la unión al receptor y en las respuestas metabólicas. Intentaron establecer una correlación entre la afinidad de unión al receptor (al receptor de la insulina y al receptor de IGF-1) y la potencia metabólica y mitogénica de estos análogos de la insulina. 1/10 de la insulina humana) [83]. mientras que la insulina glargina y la insulina nativa eran. que podría ser beneficiosa si la embarazada fuese susceptible a la sobrestimulación de los receptores de IGF-1. se relacionaba más con la afinidad por el receptor de IGF-1 que con la afinidad por el receptor de la insulina. para el médico sería deseable escoger una insulina o un análogo de la insulina con una mínima actividad IGF-1 a la hora de tratar a la embarazada con diabetes. incluyendo la B10Asp. equipotentes [77]. En otro estudio que utilizó células esqueléticas humanas diferenciadas cultivadas procedentes de sujetos diabéticos y no diabéticos. como podía determinarse por la captación de timidina en el ADN. que presenta una reducida afinidad por el receptor de IGF-1 (aproximadamente. y las sensibilidades y potencias se vieron muy reducidas en comparación con IGF-1 (< 1% de IGF-1). medida en la línea celular del osteosarcoma humano (Saos/B10) que presenta abundantes receptores para IGF-1. Sin embargo. demostrando un efecto potencialmente tumorigénico en las ratas Sprague-Dawley hembra [81]. . Por ello. Ciaraldi et al [83] comunicaron que la insulina humana y la insulina glargina tenían efectos mitogénicos similares. con la de la insulina regular humana. la insulina lispro. mientras que la insulina aspártica. Éste es sensible a las alteraciones en los niveles de estas hormonas de crecimiento reguladoras. concluyeron que la glargina no mostraba efectos mitogénicos incrementados. Kurtzhals et al [82] compararon el potencial metabólico y mitogénico de diferentes análogos de la insulina. El análogo B10Asp tenía un incremento de nueve a diez veces en la potencia mitogénica. la insulina glargina y la insulina detemir. Se comunicó que la insulina glargina tenía un incremento de seis veces en la afinidad por el receptor de IGF-1 y un incremento correspondiente de siete veces en la potencia mitogénica. mientras que la potencia mitogénica. unas potencias mitogénicas similares o reducidas. esencialmente. no existen datos disponibles en la actualidad sobre el uso de la insulina detemir durante el embarazo. todas ellas.

Los factores de riesgo asociados con la progresión de la retinopatía durante el embarazo incluyen la duración de la diabetes. que desarrollaron retinopatía diabética proliferativa bilateral durante su embarazo. Existe un artículo sobre 3 mujeres embarazadas en las que no había sido detectada una retinopatía diabética de base. el embarazo suele asociarse con un empeoramiento del control glucémico. pero. el control metabólico y la hipertensión coexistente. Además. el eNOS y la endotelina-1. es recomendable la cautela en caso de utilizar lispro durante el embarazo en las mujeres que tienen un alto riesgo de desarrollar retinopatía [94]. Resumen Dependiendo del tipo. en comparación con las mujeres no embarazadas. El riesgo de empeoramiento de la retinopatía durante el embarazo fue 1. la insulinas de acción rápida lispro e insulina aspártica parecen ser tan seguras y efectivas como la insulina humana regular en las mujeres con DMG. Más recientemente. y mostró una reducción de los mediadores vasculares. la gravedad de la retinopatía en el momento de la concepción. habiendo sido tratadas con insulina lispro [92]. No pudo determinarse si el desarrollo de retinopatía diabética proliferativa fue debida al rápido desarrollo de un estrecho control glucémico o debido a los efectos de la insulina lispro. Si la paciente presenta niveles elevados de glucosa tanto posprandiales como basales y requiere múltiples inyecciones diarias para conseguir un buen control glucémico. Los análogos de la insulina de acción prolongada no tienen un . las pacientes puede tener sólo unos niveles de glucosa posprandial elevada.286 CHARANPAL SINGH Y LOIS JOVANOVIC Desarrollo de retinopatía durante el embarazo Muchos pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 sufren complicaciones microvasculares como la retinopatía o la nefropatía. El Diabetes Control and Complication Trial research group [77] comunicó que el embarazo se asociaba con un incremento de la tasa de retinopatía. con glucemias en ayunas normales.63 veces superior en el grupo de tratamiento intensivo. Los resultados de muchos estudios han indicado que la rápida mejoría en el control glucémico se asoció con una progresión de la retinopatía en las mujeres embarazadas. así como en las mujeres no embarazadas que tienen diabetes. En un modelo de retinopatía inducida por oxígeno en el ratón. como el VEGF.5 veces superior en el grupo convencional que en el grupo de no embarazadas. importancia y estadio de la diabetes. que es otro factor que contribuye al empeoramiento de la retinopatía [84-94]. y conseguir mejores concentraciones posprandiales de glucosa con menores hipoglucemias posprandiales tardías. siendo el efecto de la insulina especialmente significativo [91]. en cualquier caso. la eliminación de la insulina y de los receptores de IGF-1 sobre las células vasculares endoteliales protegió a los animales del desarrollo de neovascularización retiniana. No pueden obtenerse conclusiones definitivas hasta que se hayan realizado ensayos clínicos bien diseñados para responder a estas cuestiones. o bien presentar también niveles de glucemia basal alterados. se ha sugerido que la insulina y el IGF-1 pueden desempeñar un papel en el desarrollo y la progresión de la retinopatía. debería considerarse un régimen de bolos basales. y fue 2. Si la glucemia posprandial es el objetivo del tratamiento.

Aunque la administración de insulina portal y de insulina inhalada se ha asociado con una mayor semblanza con los perfiles secretores de insulina endógena que la insulina en inyección subcutánea.ANÁLOGOS DE LA INSULINA PARA LA DIABETES EN EL EMBARAZO 287 efecto de pico pronunciado como la insulina NPH. ocasionan menos hipoglucemias nocturnas. La investigación futura también debe incluir el desarrollo de insulinas que se ajusten a los perfiles fisiológicos de la insulina durante el embarazo. para tomar decisiones respecto a la utilización de análogos de la insulina en las mujeres embarazadas que tienen diabetes. los médicos tendrán que depender de su conocimiento de la farmacología de los tratamientos. si alteran el equilibrio en la afinidad de unión al receptor de IGF-1 y al receptor de la insulina. la seguridad y eficacia de estas vías de administración también deben ser estudiadas en las mujeres embarazadas. para la evaluación de los perfiles de seguridad de estos análogos de la insulina. de los informes de casos aislados y de su propio juicio. es poco realista esperar resultados de ensayos clínicos controlados. Bibliografía . si se asocian con un riesgo incrementado de retinopatía o si muestran niveles incrementados de anticuerpos. y. de gran tamaño. Debido a la falta de información en los estudios en animales. La seguridad de estos análogos de la insulina requiere ser establecida en estudios adicionales en las mujeres embarazadas. y debido al elevado riesgo de los estudios clínicos. Los temas que requieren ser clarificados son la cuestión de si los análogos de la insulina tienen efectos teratógenos sobre el feto en desarrollo. por ello. En un futuro próximo.

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