Penggunaan Pentoxifylline untuk penatalaksanaan Eritema Nodosum Leprosum The Use of Pentoxifylline in the treatment of Erythema Nodosum Leprosum

Marco Handoko SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Rumah Sakit Marinir Cilandak | Universitas Pelita Harapan Jl. Raya Cilandak KKO Kompl Marinir Cilandak Timur Jakarta Selatan, DKI Jakarta, Indonesia 12560

Abstrak Eritem Nodosum Leprosum merupakan reaksi kusta tipe 2, yaitu reaksi kusta yang muncul akibat reaksi hipersensitivitas yang menimbulkan gangguan keseimbangan sistem imun yang telah ada. ENL merupakan suatu penyakit kegawatdaruratan yang membutuhkan penanganan yang tepat dan efektif. Talidomid merupakan obat pilihan dalam penatalaksanaan ENL, namun tidak tersedianya talidomid di Indonesia dan efek teratogenik talidomid menjadi suatu penyulit dalam penatalaksanaan ENL sehingga dibutuhkan adanya pilihan obat lain yang dapat digunakan, khususnya pada penderita dengan steroid-dependent. Pentoksifilin merupakan obat yang telah berhasil secara klinis dalam penatalaksanaan ENL di Indonesia. Kata kunci: Eritema Nodosum Leprosum, ENL, Reaksi Hipersensitivitas, Pentoksifilin Abstract Erythematous Nodosum Leprosum is a type 2 leprosy reactions that arises due to hypersensitivity reactions that interferes with the body’s humoral immune system.1 ENL is an emergency condition that requires appropriate and effective treatment. Talidomide is the drug of choice in ENL treatment, but the unavailability of Thalidomide in Indonesia and the teratogenic effect of talidomide has become a problem in managing ENL,
1

therefore, an alternative drug is needed particularly in steroid –dependent patients. Pentoxifylline is a drug that has shown successful clinical result in Indonesia. Key words: Erythema Nodosum Leprosum, ENL, Hypersensitivity reaction, Pentoxifylline

PENDAHULUAN Kusta hingga saat ini merupakan suatu masalah kesehatan di Indonesia. Hal ini disebabkan oleh berbagai faktor penyulit, salah satu di antaranya adalah munculnya reaksi kusta dan penangannya. Reaksi kusta merupakan suatu reaksi inflamasi akut yang muncul akibat terjadinya perubahan mendadak dari sistem imun tubuh pada penderita kusta.1 Reaksi kusta dapat berupa reaksi reversal (tipe 1) dan Eritem Nodosum Leprosum (ENL) (tipe 2). Karya tulis ini akan membahas reaksi tipe 2. ENL merupakan reaksi kusta tipe 2, yang ditemukan pada penderita kusta tipe multibasiler (LL dan terkadang juga pada tipe BL). insiden pada tipe BL.1,2 Patofisiologi munculnya reaksi ENL sendiri masih belum diketahui secara pasti, namun dalam penelitian terbaru ditemukan bahwa terjadi reaksi hipersensitivitas terhadap antigen mikrobakteri bebas yang disertai peningkatan sitokin TNF-α pada penderita ENL dan diperkirakan hal ini yang menyebabkan proses inflamasi berat pada penderita ENL.,2 Penanganan ENL sampai saat ini adalah dengan menggunakan talidomid dan steroid.1,3 Talidomid dan steroid merupakan obat pilihan dalam terapi ENL, namun demikian talidomid tidak tersedia di Indonesia, sedangkan steroid memiliki banyak efek samping dalam penggunaan jangka panjang dan pasien dengan kondisi steroid-dependent juga semakin banyak ditemui. Hal-hal tersebut menjadi hambatan penatalaksanaan penyakit ENL di negara ini.1 dalam Pentoksifilin telah
2

Data menunjukan

bawa 75% insiden ENL terjadi pada penderita kusta tipe LL, dan 15 %

digunakan dalam beberapa kasus ENL dan memberikan hasil positif dalam pengobatan ENL, namun obat ini belum diakui secara resmi sebagai bagian dari tata laksana ENL. Hal itu diakibatkan masih kurangnya data akan efektifitas pentoksifilin sebagai terapi ENL. Karya tulis ini akan membahas peran dan efektifitas pentosifilin beserta cara kerjanya dalam penanganan kasus ENL. Diharapkan melalui karya tulis ini, kegunaan pentoksifilin dalam penanganan kasus ENL dapat lebih jelas diketahui sehingga mampu menjawab tuntutan akan obat yang efektif untuk penanganan pasien ENL yang steroid-dependent di Indonesia.

Eritema Nodosum Leprosum (ENL) Eritema Nodosum Leprosum (ENL) atau reaksi kusta tipe 2 merupakan suatu reaksi akut yang terjadi pada pasien dengan penyakit kusta kronis.2 Eritema Nodosum Leprosum harus dibedakan dari Eritema Nodosum (EN). ENL sering kali dianggap sebagai suatu EN yang terjadi pada penyakit kusta, karena ditemukan beberapa gejala yang sama antara En dan ENL, namun sebenarnya ENL merupakan suatu penyakit yang berbeda. ENL adalah suatu penyakit yang terjadi akibat munculnya reaksi spesifik yang merupakan salah satu manifestasi dari penyakit kusta.3 Gejala yang muncul pada pasien ENL dapat meliputi daerah yang luas termasuk di antaranya, kulit, mata, saraf tepi, sendi dan terkadang dapat terjadi pada organ dalam.1,2,3 Gambaran klinis pada daerah kutan adalah munculnya lesi eritem yang sakit pada daerah yang sebelumnya bebas lesi. Lesi dapat berupa papul, vesikel, pustular, ulseratif dan nekrotik; selain itu gejala sistemik juga dapat ditemukan.3 berupa neuritis, arthritis, Lesi terutama ditemukan pada ke empat synovitis, iridosiklitis, rinitis, limfadenitis, ekstrimitas dan wajah.3 Gambaran ekstrakutan pada penderita ENL dapat epistaksis, hepatomegali, splenomegali dan walaupun jarang ditemukan, glomerulonefritis.4
3

ENL dapat dibedakan menjadi ENL tunggal akut (satu episode ENL dan sembuh kurang dari 6 bulan, dan tidak kambuh setelah pemberian steroid di-tapper off), ENL multipel akut ( terjadi lebih dari satu episode ENL (berulang) dalam waktu 6 bulan, dan ENL kronis (satu episode ENL yang tidak membaik selama lebih dari 6 bulan).5 Etiologi munculnya reaksi ini belum diketahui dengan jelas, namun beberapa faktor diperkirakan berperan sebagai pemicu munculnya reaksi ENL terutama munculnya reaksi hipersensitivitas tubuh dan MDT (multi drug treatment); faktor lainnya adalah kehamilan dan stres (baik fisik maupun mental).4 Patogenesis ENL terjadi akibat reaksi hipersensitivitas tipe 3 di mana terjadi penumpukan imun kompleks pada sistem vaskular kulit sehingga menimbulkan vaskulitis (Arthus reaction) disertai tingginya antibodi humoral dalam sirkulasi. Imunitas seluler pada patogenesis ENL walaupun diketahui ikut berperan, namun belum dapat dijelaskan hingga saat ini. Data menunjukan bahwa pada penderita ENL ditemukan TNF-α dan IL 6 pada leukositosis, Infiltrasi neutrofil dengan adanya vaskulitis atau panikulitis, CD4 yang meningkat dan ditemukannya sitokin serum.6 Data-data yang didapatkan tersebut menunjukan adanya peran respons imun Th tipe 1, selain itu didapatkan juga keratinosit 1a dan ICAM1 pada epidermis penderita ENL yang menunjukan peran imunitas seluler.6 Sebuah penelitian juga menunjukan bahwa pada netrofil yang diisolasi dari penderita ENL menghasilkan TNF-α yang mempercepat apoptosis in vitro.7 Penyebab munculnya reaksi ini diperkirakan akibat pelepasan antigen bakteri dalam jumlah besar lalu muncul reaksi hipersensitivitas tipe 3 di mana sistem kompleks imun terbentuk terus menerus dan netrofil mengeluarkan TNF-α, yang merupakan suatu sitokin inflamasi, yang kemudian berinteraksi dengan sistem komplemen yang teraktivasi dan mempercepat proses fagositosis dan lisis dari sel. 4 Penelitian lainnya dilakukan untuk mengetahui peran TNF-α pada ENL. Level serum TNF-α pada seorang pasien ENL dimonitor sebelum, selama dan sesudah dilakukan terapi, dan didapatkan level serum TNF-α pada pasien tersebut menurun seiring dilakukannya terapi.8 Sebelum diterapi, ditemukan jumlah serum TNF α yang signifikan pada lesi kulit pasien.8 1
4

tahun setelah diterapi, didapati perbaikan lesi yang diiringi menurunnya serum TNF α pada lesi kulit pasien.8 Berdasarkan hasil tersebut, TNF α dianggap dapat dijadikan indikator diagnostik dan prognostik pada pasien ENL, walaupun penelitian lebih lanjut masih perlu dilakukan untuk mengetahui dengan pasti patogenesis ENL.4,5,7 Pentoksifilin Pentoksifilin ditemukan oleh Hoechst Aktiengesellschaft pada tahun 1974. Pentoksifilin merupakan turunan dari metyl-xanthine, Pentoksifilin dapat itu dimetabolisme di hati dan diekskresikan melalui ginjal.9 sifat phosphodiesterase agregasi inhibitor.9 platelet dan Pentoksifilin jumlah

digolongkan sebagai obat hemorheological, pentoksifilin juga memiliki diketahui menurunkan pentoksifilin fibrinogen; selain

juga dapat menurunkan viskositas darah. Pentoksifilin

digunakan pada berbagai penyakit vaskular, antara lain cerebraldementia, gangguan aliran darah, retinopati diabetik dan fibrosis.9 Pentoksifilin dapat meningkatkan cyclic adenosine monophosphat (cAMP) dengan menginhibisi fosfodiesterase. Fosfodiesterase merupakan enzim yang memecah cAMP menjadi Adenosine Mono Phosphate (AMP), sehingga inhibisi fosfodiesterase menyebabkan cAMP dalam tubuh tidak dipecah menjadi AMP. Jumlah cAMP intraseluler yang meningkat akan menghambat aktivasi monosit dan limfosit, di mana monosit dan limfosit berperan dalam produksi sitokin sehingga dengan dihambatnya aktivasi monosit dan limfosit, produksi sitokin juga akan terhambat. Terhambatnya sitokin akan menurunkan reaksi inflamasi yang terjadi.9 Penggunaan Pentoksifilin untuk Terapi ENL Reaksi inflamasi hebat pada penderita ENL disebabkan oleh banyak faktor imun, salah satunya adalah produksi TNF-α yang berlebihan. TNF-α merupakan suatu sitokin yang berperan dalam proses inflamasi pada penyakit ENL. Sifat pentoksifilin sebagai inhibitor fosfodiesterase memungkinkan pentoksifilin untuk digunakan pada kasus ENL.
5

Pemberian

pentoksifilin

untuk

penatalaksanaan

ENL

telah

memberikan hasil yang sangat memuaskan di mana 62,5 % pasien menunjukan perbaikan signifikan.10 Efektivitas pentoxifilin tidak sebaik talidomid, namun pentoksifilin aman digunakan dan jarang menimbulkan efek samping jika dibandingkan talidomid.10 Penelitian tersebut dilakukan dengan pemberian pentoksifilin 400 mg t.i.d pada 44 pasien ENL. Hasil penelitian tersebut menunjukan bahwa setelah 15 hari, 58,3 % pasien mengalami perbaikan partial, 16,7 % mengalami perbaikan total.10 15 hari selanjutnya (hari ke 16-30) menunjukan sebagian pasien mengalami perburukan kembali dan sebagian mengalami perbaikan signifikan (29,3% perbaikan patial dan 33,3% perbaikan total).10 Penelitian lain, dilaporkan 10 dari 11 penderita yang mengalami ENL mengalami perbaikan signifikan setelah diberikan pentoksifilin 400 mg t.i.d.11 Gejala sistemik dan neuritis hilang setelah 1 minggu pengobatan, dan setelah 3 minggu, 50 % pasien berhasil sembuh sedangkan 50 % lainnya mengalami perbaikan klinis yang berarti. Kesembuhan total terjadi setelah pengobatan selama 27 hari.11 Pemberian obat dihentikan setelah kesembuhan pada 5 pasien sedangkan 5 pasien yang lain dilakukan tappering-off (selama 4 bulan).11 Hasilnya, 5 orang dengan obat yang dihentikan langsung, mengalami relaps setelah 2-3 bulan paska terapi, sedangkan 5 orang dengan tappering-off, relaps tidak terjadi. Pentoksifilin tetap efektif pada pasien dengan ENL rekuren ataupun relaps
11

Hasil positif juga diperlihatkan pada penelitian lain di mana didapatkan bahwa setelah 1 minggu pertama pengobatan dengan pentoksifilin 400 mg t.i.d, 100% pasien tidak lagi memiliki gejala sistemik dan lesi-lesi nodular sembuh total setelah 14 hari pengobatan. Perburukan kembali terjadi setelah 2 bulan pengobatan pada 20% pasien. Pentoksifilin terbukti efektif menurunkan level serum TNF-α pada 13 dari 15 pasien yang diamati oleh Moraes, dkk.5 Jurnal tersebut juga menyebutkan bahwa pentoksifilin efektif digunakan sebagai terapi alternatif untuk pasien ENL dan aman digunakan pada pasien ENL dengan steroid-dependent dan ibu hamil.5,10
6

Dosis pemberian pentoksifilin pada pasien ENL adalah 400 mg t.i.d (1200 mg/hari), diminum bersama dengan makanan. Obat ini memilki masa paruh 4-6 jam, dengan kadar plasma puncak tercapai dalam waktu 2 jam.12 Perbaikan akan mulai terlihat setelah beberapa minggu penggunaan, namun efek maksimal dapat tercapai setelah penggunaan selama 2-4 bulan.12 Penggunaan pentoksifilin bersama dengan makanan dapat meningkatkan kadar Pentoksifilin.13 Anak kecil tidak dianjurkan
13

menggunakan obat ini, karena tingkat keamanannya belum diketahui. Penggunaan pentoksifilin bersama dengan clofazimin

juga

menunjukan hasil yang memuaskan, di mana 4 orang pasien diberikan clofazimin 100 mg t.i.d bersama dengan pentoksifilin 400 mg t.i.d dan dalam 7-10 hari gejala klinis pasien hilang atau membaik.14 Pentoksifilin berinteraksi bersama dengan cimetidine pengencer dan ciprofloxacin lainnya (meningkatkan dianjurkan. efektifitas dan dosis dengan
16

obat dalam tubuh).16 Penggunaan pentoksifilin darah tidak

obat

Pentoksifilin memilki sedikit efek untuk menurunkan gula darah dan tekanan darah. Oleh karena itu penggunaannya pada penderita hipertensi dan diabetes harus diawasi. Pentoksifilin jika digunakan bersama Teofilin dapat meningkatkan kadar teofilin dalam darah, sehingga tidak dianjurkan, dan penggunaannya bersamaan harus diawasi ketat. 16 Penggunaan obat ini dikontraindikasikan pada pasien yang

hipersensitif terhadap obat golongan metyl xanthine, pasien dengan kerusakan liver, miokard infark akut, pasien dengan penyakit pembuluh darah dan pasien peptik ulseratif.13 Pentoksifilin secara umum dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien; efek samping yang paling sering muncul adalah nausea dan gejala gastrointestinal lain (3 % dari pengguna). Efek samping yang paling berbahaya adalah infeksi jamur; karena efek inhibitor fosfodiesterase yang dimiliki obat ini, produksi sitokin inflamasi terhambat, sehingga pasien rentan terhadap infeksi jamur.16 KESIMPULAN
7

Pentoksifilin merupakan obat yang bersifat inhibitor-fosfodiesterase dan dapat menghambat produksi sitokin-sitokin inflamasi, termasuk di dalamnya TNF-α. Sifat ini berguna dalam penanganan penyakit Erythema Nodosum Leprosum. lesi Terhambatnya dengan produksi reaksi TNF-α membantu akibat penyembuhan mengurangi inflamasi

hipersensitivitas yang terjadi. TNF-α dapat dianggap sebagai indikator penyakit ini, sehingga kadar TNF-α dapat dikurangi dan dengan demikian sekaligus membantu penyembuhan. Pentoksifilin merupakan obat yang aman dan tidak memilki efek samping berbahaya terhadap pasien. Efektivitas pentoksifilin untuk penanganan ENL didapatkan cukup baik pada pasien walaupun tidak sebaik talidomid. Angka kesembuhan pasien ENL dengan penggunaan pentoksifilin masih perlu ditelusuri, namun hingga saat ini, pentoksifilin merupakan salah satu obat yang dapat dijadikan alternatif dalam penanganan penyakit ENL. Tidak tersedianya talidomid di Indonesia, dan tingginya jumlah penderita ENL yang steroiddependent menjadikan pentoksifilin dapat digunakan sebagai obat pilihan dalam tata laksana ENL di negara ini. DAFTAR PUSTAKA 1. Martodihardjo S. Susanto SD. Reaksi kusta dan penanganannya. Buku kusta diagnosis dan penanganannya 2003; 75-81. 2. Smitha P, Shenoi SD, Sathish PB, Sripathi H. Erythema nodosum leprosum as the presenting feature ini multibacillary leprosy.DOJ 2009; 15 (6):15.
3. Rea HT, Modlin R. Leprosy. In: Wolff K, Goldsmith L, Katz S, Gilchrest

B, Paller A, Leffell D, editors. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 7th edn. New York: The McGraw-Hill company; 2008. p 1791-1793
4. Dave S, Thappa DM, Nori AV, Jayanthi S. A rare variant of erythema

nodosum leprosum: A case report. DOJ.2003; 9 (5): 11.
5. Moraes MO, Oliviera EB, Sarno EN, Nery JAC, Sampaio EP, Matos.

Pentoxifylline decreases in vivo and in vitro tumour necrosis factor8

alpha (TNF-α) production in lepromatous leprosy patients with erythema nodosum leprosum (ENL).Clin Exp Imunol 1998; 111 (2): 300-308.
6. Kahawita IP, Lockwood DNJ.Towards understanding the pathology of

erythema nodosum leprosum. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2008 Apr;102(4):329-37.
7. Oliviera RB, Moraes MO, Oliviera EB, Sarno EN, Nery JAC, Sampaio

EP.Neutrophils isolated from leprosy patients release TNF α and exhibit accelerated apoptosis in vitro.JLB 1999; 65 (3): 364-371.
8. Sugita Y, Miyamoto M, Koseki M, Nakajima H.Suppresion of tumor

necrosis factor –alpha expression in leprosy skin lesion during treatment for leprosy. Br J Dermatol 1997; 136(3): 393-7. 9. Magnusson M.Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of pentoxifylline and metabolites in human (dissertation).Lund(Sweden): Lunds Univ; 2009.
10. Sales AM, de Matos HJ, Nery JAC, Duppre NC, Sampaio EP, Sarno

EN. Double blind trial of the efficacy of Pentoxifylline vs Thalidomide for the treatment of type II reaction in leprosy.chestjournal.chest 2003;12(3):117-22.
11. de Carsalade GY, Achirafi A, Flageul B.Pentoxifylline in the

treatment of Erythema Nodosum Leprosum : result of an open study. Acta Leprol. 2003;12(3):117-22 (abstract)
12. Blackwell V, Dowd PM. Vasoactive snd Antiplatelet Agents. In:

Wolverton SE, editors. Comprehensive dermatologic drug therapy. Philadelphia: W.B Saunders company; 2001. p 379-380 13. Ward A, Clissold SP: Pentoxifylline. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy. Drugs 1987 , 34:50-97 14. Welsh, O., Gómez, M., Mancias, C., Ibarra-Leal, S. and Millikan, L. E. A new therapeutic approach to type II leprosy reaction. Int J Dermatol 1999, 38: 931–933.
9

15. Sanofi Aventis Inc.Product Monograph of Trental (product review). Canada.2008
16. Inoue K, Takano H, Yanasighawa R, Sakurai M. Anti Inflammatory

effect of pentoxifylline.ACCP http://chestjournal.chestpubs.org/content/126/1/321.full.html ; 2004. Accessed 16 Januari 2011

10

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful