INFEKSI BAKTERI INTRASELULER PADA ANAK (INTRACELLULAR BACTERIAL INFECTION IN CHILDREN

)

Parwati Setiono Basuki Divisi infeksi dan Pediatri Tropik Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR/ RSUD Dr Soetomo Surabaya

ABSTRACT Pediatricians are obliged to understand host responses to intracellular bacterial infection in children because the manifestations of infectious diseases are not only due to microbial pathogens but also to their interactions with the immune system of the host. Both the type of immune response and the pathogen dictates the outcome of the infection, whether it will be acute or prolonged. The immune responses of the child are age-related, manifestations and outcome of certain infections depend on the child’s development status. In spite of a large array of antibiotics potentially active against those organisms in a-cellular systems, intracellular bacterial infections remain a medical as well as economical threat. Most of the failures may stem from the inability of the antimicrobial agent to reach the offending microorganism(s), or to effectively act in the intracellular environment. Intracellular pathogens seem more or less protected to antibiotics. This explains why intracellular bacteria not only are harmful for the host but may also constitute a reservoir for recurrence and reinfection. Because antibiotics poorly act on intracellular bacteria, selection of resistant mutants may also be fostered. The choice of antibiotics should aim at efficacy of selected agents as determined by pharmacokinetics and pharmacodynamics of certain antibacterial agents, which are influenced by the chronological age of the child, underlying diseases, drug interaction and tissue distribution. The interaction between cytokines, produced during intracellular bacterial infection, and antibiotics seems promising, thus cytokines may give an additive effect to the activity of antibiotics. Keywords : intracellular bacteria, phagocytosis, cytokine, intracellular antibiotic

ABSTRAK Infeksi bakteri intraseluler pada anak mengharuskan dokter anak untuk memahami respons pejamu terhadap infeksi bakteri intraseluler pada anak, mengingat manifestasi penyakit infeksi tidak hanya ditentukan oleh patogen mikrobial namun juga oleh interaksinya dengan sistem imun pejamu. Tipe respons imun dan patogen keduanya menentukan outcome infeksi, apakah akan menjadi akut atau berkepanjangan. Respons imun anak terkait pada usia, manifestasi serta outcome infeksi tertentu tergantung status perkembangan anak. Meskipun sudah ada deretan panjang antibiotika yang potensial aktif terhadap organisme-organisme tersebut dalam sistem a-seluler, infeksi bakteri intraseluler tetap merupakan masalah medis dan ekonomi. Kebanyakan kegagalan berasal dari ketidakmampuan antibiotic mencapai mikroorganisme penyebab atau tidak dapat bekerja efektif dalam lingkungan intraseluler. Patogen intraseluler terlindung dari antibiotik. Hal ini menerangkan mengapa bakteria intraseluler tidak saja membahayakan pejamu, tetapi juga merupakan reservoir bagi terulangnya ininfeksi serta terjadinya re-infeksi. Oleh karena antibiotik tidak bisa bekerja secara optimal pada bakteri intraseluler, hal ini memberi peluang akan terjadinya mutant yang resisten. Pemilihan antibiotik harus ditujukan pada efikasi agen terpilih sebagaimana ditentukan oleh farmakokinetik dan farmakodinamik obat antibakterial tertentu, yang dipengaruhi oleh umur kronologi anak, penyakit dasar, interaksi obat dan distribusi dalam jaringan. Interaksi antara sitokin, yang dibentuk dalam proses infeksi bakteri intraseluler, dan antibiotic agaknya memberi hasil baik, dengan kata lain sitokin dapat memberikan efek tambahan pada aktivitas antibiotik Kata kunci : bakteri intraseluler, fagositosis, sitokin, antibiotika intraseluler

Korespondensi : Hj. Parwati Setiono Basuki, dr, MSc, DTM&H, SpA(K) Divisi infeksi dan Pediatri Tropik Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR/ RSUD Dr Soetomo Surabaya Jl. Mayjen Prof Moestopo 6-8 Surabaya 0315501697 email : parwati@pediatrik.com

namun infeksi bakteri intraseluler belum dapat tertangani dengan mantap. Invasive Escherichia coli. atau dapat mengaktivasi sel untuk menghadapi patogen. Shigella spp. manifestasi serta outcome infeksi tertentu tergantung pada status perkembangan anak. perlu pemahaman tentang respons pejamu terhadap infeksi.2 Respons imun terhadap patogen ekstraselular dan intraseluler berbeda. yang bila dibiarkan berkembang biak. sitokin serta keterkaitannya dengan antibiotik. Bakteri ini harus memiliki mekanisme khusus untuk memproteksi dirinya dari dampak ensimensim lisosomal dalam sel. distribusi dalam jaringan. namun juga interaksinya dengan sistem imun pejamu. bakteri intraseluler obligat.4 Dalam usaha menyikapi infeksi bakteri intraseluler dan memilih antibiotik. Legionella pneumophili.1 Manifestasi penyakit infeksi bukan hanya merupakan akibat langsung ulah patogen mikrobial. dan bakteri ekstraseluler. bahkan dapat membunuh pejamu.PENDAHULUAN Berbagai bentuk mikroorganisme penyebab infeksi dapat menimbulkan penyakit. Respons imun yang dibutuhkan sangat bervariasi. pada patogen intraseluler sel T dapat menghancurkan sel yang terinfeksi. 2 . Hal ini ini sebagian berasal dari ketidak-mampuan obat untuk mencapai organisme penyebab dan/atau bekerja secara efektif dalam lingkungan intraseluler. Letak infeksi serta tipe patogen akan menentukan respons imun mana yang efektif. penyakit dasar. Di antara patogen terdapat yang dapat mengadakan invasi ke dalam sel pejamu. Status imun bayi dapat dimodifikasi oleh faktorfaktor maternal yang ditransfer selama kehidupan intrauterine melalui placenta dan selama masa bayi melalui kelenjar susu. Terdapat 3 kelompok bakteri dipandang dari sisi kemampuan invasi ke dalam sel eukariositik yaitu bakteri intraseluler fakultatif. Macam respons imun dan penyebab infeksi akan menentukan apakah penyakit menjadi akut atau berkepanjangan. BAKTERI INTRASELULER Secara umum bakteri yang dapat masuk dan tetap hidup dalam sel eukariositik terlindung dari antibodi humoral dan hanya dapat dieliminasi oleh respons imun seluler. dalam kata lain sitotoksik. Respons imun pada anak terkait dengan usia. Neisseria spp. farmakodinamik/farmakokinetik antimikroba yang diseleksi. demi tercapainya efikasi obat tersebut. Sistem imun pada patogen ekstraselular ditujukan untuk menghancurkan patogen serta menetralisir produknya. Termasuk dalam kelompok intraseluler fakultatif adalah Salmonella spp. pertimbangan usia. Memahami respons pejamu merupakan juga cikal bakal imunisasi bila terjadi resistensi antibiotik. lokasi patogen dalam kompartemen subseluler.3 Pada infeksi bakteri antibiotik digunakan secara luas sebagai obat-obat bakteriostatik atau bakteriosidik. interaksi obat.

atau dapat mengaktivasi sel untuk menghadapi patogen tersebut. 3 . sampai terbentuk respons imun adaptif. adalah sel penolong T (helper T cells) melepas sitokin yang akan mengaktivasi makrofag untuk menghancurkan organisme yang telah mengalami endositosis. Vibrio cholerae. dan berdiferensiasi menjadi sel efektor. Bagi patogen ekstraselular sistem imun ditujukan untuk menghancurkan pathogen-nya sendiri serta menetralisir produknya.6 Terdapat perbedaan mendasar antara respons imun terhadap patogen ekstraselular dan intraseluler. Bordetella pertussis. Kejadian ini disertai kemerahan setempat. Listeria monocytogenes. Bacillus anthracis. mengingat limfosit T dan B harus menemukan antigen spesifik untuk mengadakan proliferasi. Respons imun adaptif memerlukan waktu beberapa hari. Streptococcus pyogenes. Selama inflamasi sel-sel fagosit seperti neutrofil dan makrofag. Respons innate tidak spesifik. Pertama. dan mekanisme respons imun yang efektif akan berbeda dari waktu ke waktu. Respons terhadap bakteri yang mengadakan invasi disertai proses inflamasi pada tempat infeksi dimana cairan. Bilamana patogen menimbulkan infeksi. Respons sel B yang tergantung pada sel T (T-cell dependent B-cell responses) tidak akan dapat dimulai sebelum sel mempunyai kesempatan untuk mengadakan proliferasi dan diferensiasi. Sebagai contoh bakteri ekstraseluler adalah Mycoplasma spp. dengan kata lain merupakan pertahanan pertama bagi tubuh. sel T dapat bersifat sitotoksik menghancurkan sel yang terinfeksi. Dalam kelompok intraseluler obligat termasuk Rickettsia spp. pembengkakan. Dalam merespons patogen intraseluler terdapat 2 pilihan. Pseudomonas aeruginosa. Coxiella burnetti. Chlamydia spp. Inflamasi bertujuan memusatkan agen pertahanan tubuh ke lokasi yang membutuhkan. Enterotoxigenic Escherichia coli. pertahanan non-spesifik (innate) dengan mengeluarkan agen infeksi atau membunuhnya pada kontak pertama. berbagai respons non-adaptif dini penting untuk mengendalikan infeksi dan mempertahankan pengawasan terhadapnya. Staphylococcus aureus. Sebagai contoh. Banyak patogen memiliki fase infeksi intraseluler dan ekstraselular. Imunitas Non-Spesifik (Innate Immune Response) Respons ini terjadi segera tanpa memerlukan kontak dengan mikroba sebelumnya. serta demam. Haemophylus influenzae.Mycobacterium spp.1 Berikut akan dibicarakan sekilas tentang respons imun secara umum. meninggalkan aliran darah dan bermigrasi menuju tempat infeksi sebagai respons tehadap kemikal (chemoattractants) yang dilepaskan di tempat tersebut.5 RESPONS PEJAMU TERHADAP INFEKSI Pertahanan tubuh terhadap infeksi dengan mikroorganisme patogen terjadi dengan berbagai cara. bahan-bahan yang terlarut merembes keluar dari darah menuju jaringan. dan berlaku bagi setiap patogen. sel.

toksin bakteri. Sebagai contoh. hanya vertebrata yang dapat membentuk imunitas adaptif. Sel NK juga membunuh sel kanker tertentu (in vitro) dan melengkapi dengan mekanisme menghancurkan sel sebelum sel berkembang menjadi tumor. seperti virus. Sel terinfeksi virus tertentu dikenali oleh limfosit non-spesifik.Sesampainya pada tempat tersebut. Selain itu antibodi dapat berfungsi sebagai molecular tags yang terikat pada 4 . Sel normal (tidak terinfeksi dan tidak ganas) mengandung molekul permukaan yang melindungi terhadap serangan sel NK. dimana akan terikat pada permukaan sel yang tidak terinfeksi sehingga kebal terhadap infeksi berikutnya. dan hanya ditujukan untuk molekul-molekul yang spesifik pada bahan-bahan asing.7 Respons antivirus lain dimulai dalam sel yang terinfeksi sendiri. sasaran utama adalah sel-sel yang sudah terinfeksi. yang pada dinding selnya terdapat polisakharida unik sehingga segera dikenali sel pejamu sebagai asing. Termasuk disini komponen protein dan polisakharida dinding sel bakteri. yang dapat melubangi membran plasma sel bakteri. sel NK mengakibatkan kematian sel yang terinfeksi dengan menginduksi sel terinfeksi menuju apoptosis. dengan akibat lisis dan kematian sel. yaitu leukosit berinti. Sesuai dengan namanya. Berbeda dengan imunitas innate terhadap mikroba dan parasit yang dimiliki oleh semua binatang. yang dilaksanakan oleh antibodi (protein dalam darah yang tergolong dalam superfamili imunoglobulin). Imunitas humoral dimediasi oleh sel-B (limfositB). sekaligus mencegah nya umtuk masuk ke dalam sel pejamu. Cara kerja interferon ini adalah dengan cara mengaktivasi suatu sinyal transduction pathway dengan akibat phosphorilasi yang diikuti translasi faktor elF2. Respons imun didapat dibagi dalam 2 kategori yaitu imunitas humoral. Dalam beberapa kasus antibodi dapat terikat pada toksin bakteri atau partikel virus. darah seseorang yang baru sembuh dari sakit campak mengandung antibodi yang mengadakan reaksi dengan virus campak. disebut sel natural killer (NK). serta menghancurkan patogen. Respons imun innate terutama efektif terhadap bakteri tertentu. Kedua tipe imunitas didapat ini dimediasi oleh limfosit. Darah juga mengandung rangkaian protein terlarut yang dinamakan komplemen. Sel terinfeksi virus ini memproduksi interferon-α (IFN-α) yang disekresi ke dalam ruang ekstraseluler. yang setelah diaktivasi mengsekresi antibodi.7 Respons Imun Adaptif Respons imun adaptif memerlukan waktu agar dapat mempersiapkan sistem imun untuk menghadapi agen asing. Sel yang mengalami respons ini tidak dapat mensintesa protein virus yang diperlukan untuk replikasi virus. Respons ini sangat spesifik. menelan (engulf). yang dilaksanakan oleh sel. yang beredar di antara darah dan organ limfoid. sel-sel fagosit mengenali. Pada respons innate terhadap patogen intraseluler. dan imunitas dimediasi sel. Antibodi ditujukan terutama pada pada bahan asing di luar sel pejamu. dan protein sampul virus.

11.10 Bagi kebanyakan infeksi. Dalam proses ini termasuk aktivasi sel imun lainnya dengan pelepasan sitokin. sedang respons tipe 2 membantu resolusi inflamasi yang dimediasi sel. Sitokin tipe Th1 cenderung menghasilkan respons proinflamatori yang bertanggung jawab terhadap killing parasit intraseluler dan mengabadikan respons autoimun.9 Apakah prekursor sel-T penolong akan menjadi sel tipe 1 atau tipe 2 tergantung pada beberapa faktor. ditandai aktivitas fagositik yang kuat. jumlah sel-T yang merespon. yang disertai IgE dan respons eosinofilik dalam atopi. serta lingkungan sitokin sel-T selama dan pasca aktivasi. dan sitokin yang dihasilkan disebut sebagai sitokin tipe Th1 dan sitokin tipe Th2. atau inokulasi mikrobial yang berlebihan (overwhelming) mengakibatkan sistem imun meningkatkan respons tipe 2 terhadap infeksi yang seyogyanya dikendalikan oleh imunitas tipe 1. selain interleukin-2. Stres sistemik yang berat. Sel bakteri yang dilapisi molekul antibodi cepat dicerna oleh makrofag yang berkeliling (wandering) atau dihancurkan molekul komplemen yang diangkut dalam darah.patogen yang masuk dan menandainya untuk dimusnahkan. Tubuh mempunyai suatu mekanisme untuk menetralkan aksi mikrobisidal berlebih yang dimediasi Th1 ini. Limfosit T yang mengekspresikan CD4 juga dikenal sebagai sel T penolong. Respons proinflamatori yang berlebihan akan mengakibatkan kerusakan jaringan yang tidak terkontrol. Sitokin yang termasuk dalam mekanisme Th2 ini adalah interleukin 4. sifat sel yang mempresentasikan antigen. yaitu dengan respons Th2. Subset ini dibagi lagi menjadi Th1 dan Th2.8 Terdapat 2 subset utama limfosit. Antibodi tidak efektif untuk patogen intraseluler. Imunitas dimediasi sel dilaksanakan oleh limfosit T (sel-T). imunosupresi. Imunitas tipe 2 yang distimulasi Th2 ditandai dengan kadar antibodi tinggi. yaitu yang dipandang dari sudut patogen seperti sifat dan kuantitas patogen. dan 13. yang dibedakan dengan keberadaan molekul (petanda) permukaan CD4 dan CD8.7 Sel Penolong T 1 (T Helper 1) / Sel Penolong T 2 (T Helper 2) Berikut akan dibahas sekilas tentang sel-sel T yang berperan sebagai penghantar imunitas yang dimediasi sel dalam respons imun adaptif yang digunakan untuk mengontrol patogen intraseluler serta meregulasi respons sel B. sehingga diperlukan sistem senjata tipe ke dua. serta faktor pejamu termasuk predisposisi genetik. route infeksi. serta limfotoksin-α yang merangsang imunitas tipe 1. penghasil sitokin terbanyak. kompleks histokompatiliti mayor haplotype individu. 9. yang bila teraktivasi dapat secara spesifik mengenal serta membunuh sel terinfeksi (atau asing). 5.12 5 . imunitas tipe 1 bersifat protektif. Termasuk dalam sitokin tipe Th1 ini terutama interferon gamma. pengaruh komponen imunomodulator serta infeksi bersamaan. dan juga interleukin-10. dengan respons yang lebih bersifat anti-inflamatori.9.

kesemuanya mengaktivasi proliferasi sel B serta memacu respons imun humoral. yang melalui ikatan dengan reseptornya memulai suatu kaskade bunuh diri sel menuju apoptosis sel sasaran. Regulasi cytokine signaling pada respons imun. granzymes) atau dengan cara induksi produksi (FasL) atau TNF-α. (Dikutip dari : Oberholzer A. Sitokin yang memulai repons inflamatori dan menentukan besaran serta sifat respons imun yang didapat. Sel-sel CD4+ dapat berdiferensiasi menjadi 2 tipe sel efektor: Th1 dan Th2. tergantung pada pola pelepasan sitokin. Sel CD8+ melakukan killing terhadap sel sasaran (target) yang terinfeksi dengan cara melepas lytic granula (perforin. dan merupakan alat komunikasi antar sel yang prinsipiil tentang adanya invasi bakteri. dan. Regulasi cytokine signaling pada respons imun dapat diringkas sebagai berikut: Gb. ditandai dengan meningkatnya produksi TNF-α. Oberholzer C. Di sisi lain sel Th1 mengsekresi IFN-γ. Respons imun bervariasi dari respons proinflamatori yang hebat. yang merupakan sitokin macrophage-activating primer. ditandai peningkatan produksi sitokin Th2. seperti IL-10 dan IL-4.2. dan imunitas dimediasi sel terutama dimediasi limfosit T. Sel Th2 mengsekresi IL-4. Selanjutnya sel T efektor dibagi menjadi sel T sitotoksik (CD8+) atau sel T helper (CD4+). IL-5.28: 3-12) Respons imun spesifik diklasifikasikan berdasar komponen sistem imun yang memediasi: imunitas humoral dimediasi limfosit B.Cytokine-Signaling pada Respons Imun Sitokin diproduksi selama aktivasi imunitas innate dan didapat (adaptif). interleukin-1.13 6 . dan IL-10. interferon-γ. sampai keadaan anergi. Pada penderita sakit berat respons terhadap injuri / patogen yang mengadakan invasi sebagian besar tergantung pada pola sitokin yang diproduksi. Moldawer LL. IL-12. Cytokine signaling—regulation of the immune response in normal and critically ill states Crit Care Med 2000(4).

perampasan nutrien (nutritional deprivation ) dan perlakuan polipeptida mikrobisid (hidrolase lisosomal dan defensin). Jalur oksidatif dan non-oksidatif ini dapat berjalan sendiri-sendiri atau bersamaan demi terwujudnya suatu lingkungan yang tidak menunjang bagi kehidupan patogen selanjutnya. Dalam mekanisme non-oksidatif termasuk asidifikasi fagosomal.16 Berbagai sitokin dan faktor-faktor terlarut yang dimediasi sitokin memegang peran penting dalam mengendalikan atau membunuh patogen intraseluler oleh fagosit. bakteri berada dalam fagosom. dapat meningkatkan kemampuan antimikrobial fagosit. Patogen dapat mengadakan replikasi dalam sitoplasma (cytosolic pathogens). Selain itu terdapat patogen yang berada dalam endosom (endosomal pathogens).INFEKSI BAKTERI INTRASELULER Bagaimana pejamu merespons terhadap patogen intraseluler antara lain tergantung pada lokasi bermukimnya patogen tersebut. dan bakteri dicerna dalam waktu 15-30 menit. jamur. dalam pertahanan dini pejamu. termasuk di sini adalah Listeria.14.15 Intracellular Killing Aktivitas antimikrobial fagosit dimediasi oleh mediator-mediator yang bervariasi secara luas. Legionella pneumophila. Mekanisme oksidatif dimediasi oleh produksi reactive oxygen intermediates (ROIs) dan reactive nitrogen intermediates (RNIs). sedikitnya oleh sitokin. Mycobacterium tuberculosis. Cara kerja sitokin pada lalu lintas bakteri intraseluler belum diketahui dengan jelas. Mycobacterium avium. seperti Legionella pneumophila. agar dapat mengekspresikan satu atau lebih di antara mediator-mediator tersebut untuk mengendalikan infeksi intraseluler. Sitokin-sitokin tertentu dapat menyebabkan Listeria monocytogenes. cacing. namun kejadian selanjutnya tergantung pada strategi untuk mempertahankan hidup bagi bakteri masing-masing. Listeria monocytogenes. dan Chlamydia spp tidak dapat lolos dari sasaran dalam lisosom.17.18 Sebagai contoh. fagosom yang mengandung bakteri akan mengadakan fusi dengan kompartemen lisosom. dan dapat dikelompokkan dalam mekanisme oksidatif dan non-oksidatif. monocytogenes untuk melarikan diri ke dalam 7 . Produksi ROIs dan RNIs membekali fagosit dengan aktivitas sitostatik atau sitotoksik terhadap virus. dan sel tumor. Dalam hal bakteri tidak mempunyai mekanisme survival. bakteri. Penyesuaian aktivasi sel pejamu yang diinduksi oleh efek mikrobisidal dapat berakibat bakteri intraseluler bertahan hidup atau mati. yaitu sitokin. Fagosit harus diaktivasi. Berbagai imunomodulator. Salmonella typhimurium. Berbagai bakteri memiliki strategi yang berbeda-beda untuk memagari diri terhadap intracellular killing oleh fagosit yang tidak teraktivasi (resting phagocytes). interferon-γ menghalangi L. sehingga pembersihan bakteri intraseluler tejadi secara efisien dan cepat. Setelah terjadi fagositosis oleh makrofag.

Pseudomonas aeruginosa. serta mempunyai peran dalam membunuh patogen intraseluler melalui produksi ROIs dan RNIs yang toksik. Ini terjadi melalui asidifikasi fagosom. Interleukin-10 juga menekan aktivitas bakterisidal monosit manusia terhadap Staphylococcus aureus dan C. dan menekan aktivitas antifungal lekosit mononuklear terhadap Candida albicans. Penicillium marneffei. sitokin Th2 memegang peran penting dalam supresi oxidative burst dalam fagosit. dan neutrophil secara positif. Sebagai contoh. Di sisi lain.17.sitosol dan mengurung bakteri dalam vakuol fagosom yang asidik. serta patogen fungi. Bordetella pertussis. Jumlah produk oksigen toksik dan NO yang dibebaskan oleh sel-sel fagositik tergantung pada derajat diferensiasi sel dan sifat rangsangan yang diberikan. Pada umumnya sitokin Th1 menyesuaikan respiratory burst dalam monosit. Sitokin penghambat tersebut penting karena mengurangi oxidative burst agar jaringan normal terlindung dari kerusakan yang disebabkan ROIs serta RNIs yang toksik.(21) IL-21. meningkatkan pertumbuhan Legionella pneumophila dalam fagosit manusia dan membalik efek protektif interferon-γ terhadap patogen ini. Produk respiratory burst dan nitric oxide (NO) memegang peran penting dalam proses mikrobisidal oksidatif dan sitosidal dalam sel-sel fagositik. albicans. 8 .20 Rickettsia prowazekii.19 Leishmania infantum. Sebagai contoh. oleh berbagai makrofag dan jajaran sel makrofag berperan serta dalam membunuh Listeria monocytogenes. oleh fagosit dan sel fagosit non-profesional bersifat mikrobisidal terhadap Listeria monocytogenes.17 sehingga menjadi lebih sensitif terhadap efek toksik ROIs dan RNIs.(10) TNF-β. sehingga dapat membunuh bakteri lebih banyak. menghambat pembebasan hidrogen peroksida. Produksi NO yang diinduksi interferon-γ. Interferon-γ (profil Th1) meningkatkan oxidative burst dan produksi NO oleh sel-sel fagositik. produksi ROIs yang diinduksi oleh interferon-γ.stimulating factor dapat meningkatkan kadar produk oksigen reaktif dan NO yang dilepaskan oleh sel-sel fagositik. makrofag.(19) IL-12. Interferon-γ juga mempercepat pematangan sepenuhnya fagosom yang mengandung M. Mycobacterium avium. sehingga menunjang pertumbuhan patogen dalam sel serta patogenesis penyakit infeksi. namun dapat pula meningkatkan replikasi bakteri. sedang sitokin Th2 sebaliknya. Interleukin-4 dan IL-13 meningkatkan fagositosis yang dimediasi reseptor mannose. dan L. Interleukin-10 merupakan sitokin lain yang meniadakan aktivasi makrofag.17-19 Brucella spp. mengurangi imunitas antimycobacterial dan antilisterial. pneumophila dan fusinya dengan lisosom. yang berhubungan dengan peningkatan proton ATP-ase dalam fagosom.14 mekanisme yang dianut patogen untuk menyelamatkan diri dari ancaman intracellular killing. dan Candida albicans. IL-4 menghambat produksi anion hidrogen peroksida dan superoksida dalam monosit (yang telah diaktivasi dengan IFN-γ atau TNF-α). avium. granulocyte colonystimulating factor dan granulocyte-macrophage colony. Pneumocystis carinii. Sitokin lain seperti TNF-α.

24. sehingga dapat bertahan hidup di dalamnya. interleukin-1β. Salmonella typhimurium. dan terdapat patogen yang mengadakan replikasi dalam fagosom yang tidak diasamkan (nonacidified). berperan dalam pertahanan tubuh antara lain dengan cara mematahkan struktur atau fungsi membran sitoplasma mikroba. Terdapat 2 kelas. terjadi sedikitnya sebagian melalui induksi tryptophandegrading enzymes dan pengosongan zat besi. Efek listerisidal juga berkaitan dengan kadar zat besi dalam makrofag. Chlamydia pneumoniae (22) dan enterococci dengan cara menginduksi katabolisme triptofan melalui indolamin-2. protein yang sudah kodratnya bersifat antimikrobial (natural antimicrobial protein).23 Survival Bakteri Intraseluler Di antara bakteria intraseluler. merupakan peptida kationik kecil dengan aktivitas anti-bakteri luas. sehingga menurunkan kemampuan zat besi dalam sel yang dibutuhkan untuk pertumbuhan Legionella spp. antara lain dengan mengsekresi eksotoksin yang membunuh fagosit dan membantu melawan atau mencegah fagositosis. Candida albicans. antara lain dengan cara meregulasi ke bawah (downregulate) reseptor transferrin. Mekanisme resistensi bakteri terhadap intracellular killing bermacam-macam. α dan β. jamur serta virus bersampul.Intracellular killing patogen intraseluler dengan mekanisme perampasan nutrien antara lain adalah cara pengosongan asam amino esensial dan zat besi.15 Defensin. Defensin mempunyai aktivitas antimikrobial pada bakteri Escherichia coli. interferon-γ. obligatori dan fakultatif. Bakteria fagolisosomal tertentu menyesuaikan untuk melawan aktivitas antimikrobial hydrolase serta 9 . Ini merupakan cara efisien bagi fagosit untuk mengendalikan serta membunuh patogen. dan TNF-α.3-dioxygenase.25 Bakteria tertentu dapat memodifikasi intracellular endocytic traffic yang mentargetkan bakteri pada destruksi fagolisosomal.20 Makrofag manusia yang telah diaktivasi interferon membunuh Legionella pneumophila. untuk selanjutnya bermukim dalam fagosit profesional. Biasanya defensin diinduksi oleh sitokin dalam respons terhadap infeksi atau inflamasi. banyak yang lambat laun memiliki mekanisme untuk menghindari atau melawan efek mikrobisidal fagosit. Dengan demikian sel-sel yang diaktivasi menghambat replikasi Chlamydia psittaci. Patogen yang memiliki pore-forming cytolysins dapat melarikan diri dari fagosom. Dengan suplementasi triptofan tidak terjadi hambatan pertumbuhan bakteri. yang diinduksi oleh sitokin. Pengosongan triptofan dalam makrofag secara aktivasi interferon-γ dan TNF-α juga menghambat pertumbuhan Streptokokus grup B. Yersinia enterocolitica. Pembunuhan yang dimediasi interferon-γ terhadap Bordetella pertussis oleh makrofag alveolar. Staphylococcus aureus. serta terlindung dari fusi dengan lisosom pada fagosit tidak teraktivasi (non-activated phagocytes).

Kesemuanya ini dapat menerangkan mengapa bakteri intraseluler tidak hanya merugikan bagi sel pejamu. polymyxin. yang menentukan outcome klinik terapi anti-infeksi. serta atas dasar kesemuanya bagaimana pemberian kemoterapi yang lebih baik. Yang tidak sama strukturnya adalah kelompok cycloserin. PEMILIHAN ANTIMIKROBA PADA INFEKSI BAKTERI INTRASELULER Pengobatan infeksi bakteri intraseluler merupakan tantangan dipandang dari segi medis dan ekonomi. atau menginduksi produksi sitokin imunoregulatori seperti interleukin10 sehingga terjadi deaktivasi fagosit. sedang bakteri lain dilengkapi dengan protein antioksidan sehingga dapat melawan efek ROIs dan RNIs . Mekanisme lain dengan menghambat produksi sitokin inflamatori yang terkait dengan pembersihan patogen. ketoconazole.26 Bakteri dapat pula meningkatkan survival dengan mengubah ekspresi gen. cenderung mempengaruhi permeabilitas serta mengakibatkan kebocoran isi sel adalah detergen. namun juga merupakan reservoir bagi terulangnya infeksi dan terjadinya re-infeksi. bacitracin.29 Hanya kadar antibiotik bebas dalam jaringan pada daerah target. yang 10 . Patogen yang berkembang dan mempertahankan diri dalam sel. selanjutnya mengganjal fungsi antimikrobial fagosit. terutama yang dapat bekerjasama dengan imunitas adaptif maupun non-adaptif. bahkan demikian pula halnya terhadap antibiotik. meskipun terdapat respons imun yang efisien.28 Perlu diingat pula bahwa pada anak variasi yang luas dalam hal usia dan tingkat perkembangan berhubungan erat dengan farmakokinetik serta farmakodinamik antibiotik. Diperlukan antibiotik. hal ini akan menunjang terjadinya mutan yang resisten.keasaman (pH) yang rendah dalam lisosom.16 Atas dasar fakta-fakta tersebut. antifungus polyene yaitu nystatin dan amphotericin B. parameter farmakokinetik serta farmakodinamik mana yang diperlukan untuk menunjang kerja antibiotik. biasanya lebih rendah dari kadar plasma total. clotrimazole).30 Mekanisme Kerja Antimikroba Antibiotika yang termasuk dalam masing-masing pengelompokan menurut mekanisme kerja ini adalah sebagai berikut: sebagai inhibitor terhadap sintesis dinding sel adalah penisilin dan sefalosporin. Oleh karena dampak antibiotik pada bakteri intraseluler tidak dapat dicapai secara maksimal. Pertimbangan-pertimbangan ini menekankan betapa pentingnya memahami apakah antibiotik dapat bekerja dan seberapa jauh efek tersebut pada bakteri intraseluler. dalam keadaan tertentu pejamu tidak mampu mengendalikan atau mengeradikasi agen infeksi.16 Bakteri tertentu mampu menekan produksi metabolit sitotoksik sel fagosit. yang mempunyai struktur sama. antifungus azole (miconazole. vancomycin. Antibiotika yang langsung bekerja pada membran sel mikroba. sedikit banyak terlindung dari pertahanan tubuh humoral dan seluler.

Selain itu. sitokin dapat memperbaiki efek bakterisidal intrinsik antibiotik. membuat para peneliti bertanya-tanya apakah mediator respons imun dapat bekerja sama dengan antibiotik demi tercapainya pembersihan infeksi intraseluler secara cepat. respons bakterial. antibiotik tergantung pada kemampuannya untuk masuk dan berakumulasi dalam sel fagositik mencapai kadar yang cukup tinggi (melebihi kadar hambat minimal -minimal inhibitory concentration-).31 Pengamatan bahwa antibiotik tertentu mempunyai efek bakterisidal tinggi dalam sistem aseluler. dalam pemilihan penggunaan antibiotik intraseluler perlu diperhatikan pula faktor influx dan efflux. dan klindamisin. serta nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. makrolide seperti azithromycin dan clarithromycin terasingkan (sequestered) dalam leukosit. Hal ini erat hubungannya dengan cellular uptake yang lemah dan lambat. Dalam konsep ini. pristinamycin). melebihi kadar dalam serum. yang selektif menghambat DNA polymerase virus. Dalam kelompok antivirus termasuk analog asam nukleat adalah acyclovir dan ganciclovir. seperti nevirapine atau efavirenz. Antibiotik β-lactam tidak berakumulasi dalam fagosit.33 Sebaliknya. zidovudin atau lamivudine. namun bila diterapkan pada bakteri intraseluler kemampuan membunuhnya sangat rendah. yang menghambat topoisomerase. dan inhibitor ensim virus lain misalnya inhibitor HIV protease atau influenza neuraminidase. sehingga terdapat pada tempat infeksi dalam kadar yang tinggi. yang memblokir ensim esensial bagi metabolisme folat.32 Antibiotik β-lactam dan aminoglikosida mempunyai efek bakterisidal yang kuat terhadap bakteria ekstraseluler yang sensitif. Aktivitas Intrafagositik Antibiotik Antibiotik harus bisa mencapai dan berikatan dengan organ target.mengikat sterol dinding sel. Dari hasil studi farmakokinetik seluler antibiotik berbeda dalam cara pengambilan oleh sel (cellular uptake). dan quinolone. yaitu yang mempengaruhi fungsi subunit ribosome 30 S atau 50 S dengan akibat hambatan pada sinesis protein yang reversibel (kloramfenikol. Dari sisi aktivitas terhadap patogen intraseluler. kadar dalam sel. dan distribusi subseluler. Antibiotik yang mempengaruhi metabolisme asam nukleat adalah rifamycin (misalnya rifampin). yang menghambat RNA polymerase. Obat-obat ini 11 . serta yang mengikat subunit ribosome 30 S dan merubah sintesis protein. Dalam kelompok yang mempengaruhi sintesis ribonukleat dibagi menjadi dua. eritromisin. bahkan dapat berakibat kematian sel (aminoglikosida). serta kerjasama dengan pertahanan tubuh. Makrolide mempertahankan kadar terapeutik pasca pemberhentian pengobatan. yang menghambat reverse transcriptase. Kelompok antimetabolit adalah trimethoprim dan sulfonamid. agar dapat melakukan aktivitas kemoterapi. mungkin disebabkan oleh sifatnya yang asam. tetrasiklin. tetapi efek bakterisidal intraseluler rendah. kontak antara bakteri dan antibiotik merupakan prasyarat.

seftazidim).37 Dipandang dari sudut farmakodinamik seluler antibiotik β-lactam mempunyai cara kerja lambat dan tidak tergantung pada kadar obat. Fluoroquinolone juga 12 .28. sebagai pilihan terhadap lisosom.34 Fluoroquinolon seperti ofloxacin.36 Minat untuk mendalami pengobatan infeksi intraseluler lebih dipusatkan pada kerjasama antara sitokin dan antibiotik. Legionella.17.35 Oleh karena itu digunakan strategi yang berbeda. sehingga pada pejamu terjadi mekanisme pertahanan terhadap injuri. namun menjadi efektif bila terjadi kontak lama.secara efisien membunuh patogen berbeda-beda seperti Salmonella. terutama ditujukan untuk patogen sitosolik.17.34 Seiring dengan efek bakterisidal. dan sefalosporin generasi ke empat (sefepim) yang kesemuanya termasuk kelompok β-lactam. Meskipun hasil yang dicapai cukup menggembirakan belum terdapat persetujuan Food and Drug Administration mengenai penggunaan fluoroquinolon pada anak. Pemilihan antibiotik intraseluler pada anak harus selalu memperhatikan faktor umur serta perkembangan anak. Selain itu macrolide (eritromisin. antibiotik yang lain (misalnya makrolide) dapat mengatur ke bawah (downregulate) respons anti-inflamatori. keduanya untuk meningkatkan efek antimikrobial antibiotik serta mengurangi efek sitotoksiknya. Sebaliknya fluoro-quinolone intraseluler bekerja cepat dengan cara tergantung pada kadar obat. amoksisilin). Meskipun antibiotik tertentu (misalnya aminoglikosida) dapat bersifat toksik bagi sel pada kadar yang tinggi.29 Peneliti lain mengamati pemberian gatifloksasin untuk pengobatan otitis media akuta pada kelompok anak usia 6 bulan-7 tahun dan 6 bulan-4 tahun. sefotaksim.29 Meskipun fluoroquinolone terbukti mempunyai aktivitas antibiotik intraseluler kuat. antibiotik dapat pula mengatur fungsi fagositik. dan Listeria. clarithromisin). ciprofloxacin. dan aminoglikosida juga bermanfaat pada infeksi bakteri intraseluler. Jadi. ampisilin-sulbaktam. untuk mengurangi efek toksik dan meningkatkan aktivitas bakterisidal. sparfloxacin dan levofloxacin terpusat dalam sel fagositik dan secara efisien membunuh bakteria intraseluler yang tinggal di kompartemen subseluler tertentu. dengan menyelimuti (encapsulate) antibiotik seperti ampisilin di dalam liposom yang sensitif terhadap keasaman (pH-sensitive) akan meningkatkan pengambilan ke dalam sel (cellular uptake) serta efek bakterisidalnya di dalam sel. disamping farmakokinetik dan farmakodinamiknya yang merupakan kunci untuk menentukan efikasi antimikroba yang diseleksi. Pendekatan ini juga digunakan untuk mentargetkan gentamisin ke dalam sitosol . amoksisilin-clavulanate. azithromisin. aminopenisilin (ampisilin. Bentuk pengobatan seperti ini diharapkan dapat memperpendek lama pemberian antibiotik dan mencegah timbulnya resistensi obat. Antibiotik intraseluler yang dapat diberikan kepada anak adalah penisilin. sefalosporin generasi ke tiga (seftriakson. namun penggunaan pada anak masih terbatas terutama pada penderita dengan cystic fibrosis. Lokalisasi antibiotik subseluler terutama dalam sitosol.

Medical Microbiology 4th edition. kecuali azithromisin.facm. 1993: 1.utmb. Mosby-Year Book Europe Ltd.1-1.edu/microbook/ch007. London. dalam pertahanan dini pejamu. 1993: 1. Introduction to the Immune System.htm diakses 29/10/2004 Peterson JW. Tulkens PM. KEPUSTAKAAN 1. Male DK.28 Berbeda dengan antibiotik β-lactam. 2. penyakit dasar. lokasi patogen dalam kompartemen subseluler. Dalam memilih antibiotik pada anak diperlukan pertimbangan-pertimbangan untuk memperhatikan faktor umur serta perkembangan anak.1-1. et al. Pengobatan infeksi bakteri intraseluler merupakan tantangan dipandang dari segi medis dan ekonomi.terdapat dalam sitosol. waktu merupakan parameter penting. Pediatrics in Rev 2000. Male DK eds. demi tercapainya efikasi obat tersebut. namun juga merupakan reservoir bagi terulangnya infeksi dan terjadinya re-infeksi. perlu pemahaman tentang respons pejamu terhadap infeksi. http://www. Dalam: Roitt IM. interaksi obat. Bacterial pathogenesis. Mosby-Year Book Europe Ltd. 21(10): 342-9 Male DK. Immunology 3rd Ed. 5. Roitt IM. Efek bakterisidal tergantung kadar puncak yang adekuat. London. hampir dalam setiap sel terjadi akumulasi makrolide.29 Efek aminoglikosida dapat menurun karena suasana asam di dalam fagolisosom. distribusi dalam jaringan.htm diakses 27/10/2004 13 . Brostoff J. sepertiganya dalam sitosol. Dalam: Roitt IM. Lokalisasi antibiotik makrolide subseluler dua per tiganya terdapat dalam lisosom. Chemotherapy of the intracellular infection. Brostoff J. 4.12 Sonveaux E. hal ini akan menunjang terjadinya mutan yang resisten. 3.28 PENUTUP Dalam usaha menyikapi infeksi bakteri intraseluler dan memilih antibiotik.be/ intracellular_chemotherapy. Oleh karena dampak antibiotik pada bakteri intraseluler tidak dapat dicapai secara maksimal.ac. sitokin serta keterkaitannya dengan antibiotik. Host responses to infection. terutama phospholipid. bahkan demikian pula halnya terhadap antibiotik. http://gsbs.28 Aminoglikosida mempunyai uptake lambat. Dalam: Baron S ed. disamping farmakokinetik dan farmakodinamiknya yang merupakan kunci untuk menentukan efikasi antimikroba yang diseleksi. Berbagai sitokin dan faktor-faktor terlarut yang dimediasi sitokin memegang peran penting dalam mengendalikan atau membunuh patogen intraseluler oleh fagosit. Introduction to the Immune System.ucl. Kesemuanya ini dapat menerangkan mengapa bakteri intraseluler tidak hanya merugikan bagi sel pejamu. Van Bambeke F. Makrolide mempunyai uptake dan efflux cepat.sehingga memerlukan waktu pengobatan lama. Patogen yang berkembang dan mempertahankan diri dalam sel. pertimbangan usia. Di samping kadar obat. Roitt IM. sedikit banyak terlindung dari pertahanan tubuh humoral dan seluler. farmakodinamik/farmakokinetik antimikroba yang diseleksi. yang terikat pada struktur sel. Male DK eds.12 Goldman AS. Happaerts TH. Immunology 3rd Ed.

Mills KH. Seymonsbergen E. 21. dalam: Roitt IM. dalam: Janeway CA. Modulation of intracellular growth of Listeria monocytogenes in human enterocyte Caco-2 cells by interferon-γ and interleukin-6: role of nitric oxide and cooperation with antibiotiks. Diagnosis. Factors that influence T helper cell response to infection. Wu JJ. 67: 1245-50 Jiang Y. Current Opin Inf Dis 2000. Travers P eds. Effect of Recombinant human gamma interferon on intracellular activities of antibiotiks against Listeria monocytogenes in the human macrophage cell line THP-1. Lin YS. Van Bambeke F. 9. Antimicrobial tissue concentrations. Infect Immun 1999. Antimicrobial Agents. Th1 Tcell and monocyte defects. Intracellular pharmacodynamics of antibiotiks. Antibacterial agents in pediatrics.1-15.6. Guinea T. 27. Eur J Immunol 1999. Primary immune deficiencies: Presentation. Taylor & Francis Ltd 1999: 1-31 Ouadrhiri Y. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotiks. Type 1/ Type 2 Immunity in Infectious Diseases Clin Infect Dis 2001. 17. The Immune System In Health And Disease. Ouchi K. 8. Tulkens PM. Claes PJ. Sautebin L. 11. Ouadrhriri Y. T lymphotoxin inhibits Chlamydia pneumoniae growth in Hep-2 cells. Edwards JE. 33. Limbird LE eds.html/top diakses 27/10/2004 Carryn S. Inf Dis Clin N Am 2003. Antimicrob Agents Chemother 1999. Mosby-Year Book Europe Ltd. Derendorf H. 10. Cell and Molecular Biology 2nd ed. Bretscher PA. J Infect Dis 1999.1-9. 31.28: 3-12 Davies DH. Lei HY. Eugster HP. Tulkens PM. Miller SI. 2001:1143-1170 Tulkens PM.49 York. Antimicrob Agents Chemother 1996. 22. 68: 213-17 Matsushima H.17(3):615-34 Bowlware KL. et al. 16. eds. Immunity to Viruses. Inc. J Pharmacol Exp Ther 2000. 1999: 733-67 Uzel G. 29. Vanderhaeghe HJ. Clarke J. 12. Pediatr Clin North Amer 2000. Althaus R. Halablab MA. New & Sons. Lin MT. Immunobiology. Vn Furth R. Science commentary: Th1 and Th2 responses: what are they? BMJ 2000. Melbourne. Holland SV. 43: 1242-51 Ouadrhiri Y. 1993: 15. The Immune Response. Chemotherapy of Microbial Diseases. Oberholzer C. 7th ed. Inf Dis Clin N Am 2003. Scorneaux B. Infect Immun 1999. 40: 1225-30 Ianaro A. Sande MA. Tulkens PM.das/book/view/41912150-4/1249/79. J Immunol 1999.22 Kuo CF. Mingeot-Leclercq MP. 292:156-63 14 . 35. Copyright © 2005 Elsevier Bookmark URL: http://www. 24. Moldawer LL. 32. 23. Male DK eds. 29: 3089-97 Abstrak Mahon BP. 20. Sibille Y. Infection and Immunity London. Mc Graw-Hill. Bacterium-dependent induction of cytokines in mononuclear cells and their pathologic consequences in vivo. Mechanism of intracellular killing and modulation of antibiotik susceptibility of Listeria monocytogenes in THP-1 macrophages activated by gamma interferon.17:599-613 Chambers HF. Van den Broek PJ. 28. 13. 67: 2125-30 Kumar: Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease. Influence of conversion of Penicillin G into a basic derivative on its accumulation and subcellular localization in cultured macrophagesAntimocrob Agents Chemother 1987 . 67: 3175-9 Hammerschlag MR. et al. Sibille Y. Abstrak Berger A. 32: 76-102. Yops of Yersinia enterocolitica inhibit receptor –dependent superoxide anion production by human granulocytes. The intracellular life of chlamydiae. Streptococcal pyrogenic exotoxin B induces apoptosis and reduces phagocyrtic activity in U937 cells. Phagocytosis and killing of intracellular pathogens: Interaction between cytokines and antibiotiks. 19. Magli L. Springer T. Russo M. Host Defense Against Infection. 163: 4842-50 Power CA. 13(3): 233-45 kutipan Ernst RK. Interferon gamma mediated immune effector mechanisms against Bordetella pertussis Immunol Lett 1999. Gray D. 14. 31(3): 410-6 Abstrak Scorneaux B.derived macrophages is due to impaired superoxide production. The Immune System. Chanteux H. Tulkens PM. Zenebergh A. The Th1/Th2 Nature of Concurrent Immune Responses to Unrelated Antigens Can Be Independent.13(4): Rook G. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th ed. Cytokine signaling—regulation of the immune response in normal and critically ill states Crit Care Med 2000(4). London. Frei K. Infect Immun 1999. 18. Infect Dis Clin N Am 2004. 1994: 9. Frohlish D. dalam: Hardman JG. Reduced antilisterial activity of TNF-deficient bone marrow. 47(6): 110-21 Spellberg B.18:513-31 Liu P. Jr. 2001 Renard C. Immunology 3rd Ed. How intracellular bacteria survive: surface modification that promotes resistance to host innate immune response. Bacteria and Fungi. Tulkens PM. Seminars in Pediatric Infectious Diseases 2002. Brostoff J. Current Biology Ltd. 179: 326-30 Ouadrhiri Y. Ialenti A. 34. 67: 126-30 Visser LJ. Curr Opin Infect Dis 2000. Garland Publishing Inc. 25. Infect Immun 1999. 13: 209-13 Oberholzer A. 180: 1195-1204 Abstrak Muller M. Maffia P. 15. Gilman AG. Intracellular Antibiotiks: what does it (really) mean? 2d meeting of the Australian Society of Antimicrobials. New York. Victoria. London. 26. Yamashita K. 321: 424 Nahid I. 30. April 6th. Anzalone G. and Management. Stull T. Shirai S. 7. Tsal PJ.. Nibbering PH. Seral C. Sibille Y. John Wiley Karp G ed. J Infect Dis 1999.

St-Louis M. Intracellular delivery and antibacterial properties activity of gentamycin encapsulated in pH-sensitive liposomes. Gelone SP. Cordeiro C. et al. 42:2511-20 37. 18:691-716 15 . Infect Dis Clin N Am 2004.36. Lutwyche P. The newer fluoroquinolones. Wiseman DJ. Antimicrob Agents Chemother 1998. O’Donnell JA.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful