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PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo de tratamiento anticoagulante prolongado
E. Rocha Hernando, M.P. Sánchez Antón, R. Iglesias del Barrio y J.A. Páramo Fernández
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Clínica Universitaria de Navarra. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.

Introducción ..........................................................................................................................................................
Se revisa el mecanismo de acción, dosis y control de laboratorio de los derivados de la cumarina, habitualmente llamados anticoagulantes orales, así como las interacciones de estos fármacos con otros y con la dieta y otras situaciones clínicas. A continuación pasan a comentarse sus indicaciones, contraindicaciones y efectos secundarios, así como la actitud a seguir ante una complicación hemorrágica y otras situaciones que implican riesgo elevado. Con posterioridad se revisa el papel que pueden desempeñar las heparinas de bajo peso molecular en el tratamiento a largo plazo, así como las posibilidades, en el futuro, del uso de inhibidores directos de la trombina.

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Derivados de la cumarina
El tratamiento anticoagulante prolongado se ha realizado desde hace muchos años, y se sigue haciendo en la mayoría de los casos en la actualidad, con los derivados de la cumarina, fundamentalmente la warfarina y el acenocumarol, conocidos como anticoagulantes orales (AO). Los derivados de la cumarina ejercen su acción anticoagulante interfiriendo en el mecanismo de interconversión de la vitamina K, que es un cofactor imprescindible para la carboxilación del ácido glutámico a ácido γ-carboxiglutámico, sin la cual es imposible la unión de los factores de coagulación vitamina K-dependientes (factores II, VII, IX y X y proteínas C y S) a los fosfolípidos de la membrana de las plaquetas o de otras células, sobre las que se produce la activación fisiológica de los diferentes factores de la coagulación. Los derivados de la cumarina actúan como antagonistas de la vitamina K, inhibiendo la vitamina K epóxido reductasa, lo que provoca una depleción intracelular de vitamina K y disminuye la γ-carboxilación de los residuos de ácido glutámico. De los dos derivados más utilizados de la cumarina, el acenocumarol alcanza su acción terapéutica a los 2-3 días del inicio del tratamiento y su efecto desaparece rápidamente tras su supresión, mientras que la warfarina tarda más días en alcanzar eficacia terapéutica y es más lenta la desaparición de su efecto. La dosis inicial debe ser de 2 mg/día para el acenocumarol y 5 mg/día para la warfarina. Se deben administrar dosis iniciales más bajas en sujetos con respuesta elevada y en pacientes de edad avanzada con riesgo hemorrágico elevado. El ajuste posterior de la dosis debe realizarse mediante control de laboratorio, siendo el tiempo de protrombina
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(TP) la prueba usada habitualmente. Para permitir la comparación entre los valores obtenidos para esta prueba en diferentes laboratorios los resultados se expresan en forma de INR, que representa la razón TP problema/TP control (razón P/C) que se hubiera obtenido si la prueba se hubiese realizado con la tromboplastina estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Dicho INR se calcula elevando la razón P/C al índice de sensibilidad internacional (ISI) de la tromboplastina utilizada en cada caso. Esta expresión de los resultados en forma de INR ha permitido establecer márgenes terapéuticos aceptados universalmente. Al comienzo del tratamiento con AO (TAO) el control de laboratorio debe realizarse diariamente, hasta que el INR permanezca estable. Una vez alcanzada la estabilidad, los controles irán espaciándose hasta realizarlos cada 3-6 semanas. Cuando se realice un ajuste de dosis será necesaria una monitorización más frecuente, hasta alcanzar de nuevo la estabilidad. La efectividad y seguridad del TAO depende del mantenimiento del INR dentro de los márgenes terapéuticos previstos en cada indicación.

Interacciones del tratamiento anticoagulante
Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los AO se alteran por: cambios en los niveles de vitamina K provocados por modificaciones de la dieta alimentaria y de la absorción de la vitamina K, cuadros de diarrea y síndromes de malabsorción, enfermedades hepáticas, que pueden potenciar o inhibir el efecto de estos fármacos, factores genéticos que influyen en la respuesta a los AO, y asociación con mu78

pueden aparecer una sechos fármacos.0 Indicaciones del tratamiento anticoagulante Las principales indicaciones del TAO. sobre todo. su uso está contraindicado en la mujer embarazada. concretamente la existencia de diátesis hemorrágicas graves. y casi único. y una vigilancia estrecha Profilaxis del TEV en cirugía ortopédica 2. entre las cuales las más importantes serían el alcoholismo. TEV: tromboembolismo venoso.0 – 3. Riesgo hemorrágico El principal. están recogidas en la tabla 2. 9(22): 1438-1441 1439 .0 2. con el hecho de sobrepasar el rango terapéutico.0 2.0-3. IAM: infarto agudo de miocardio. efecto adverso del TAO es la aparición de complicaciones hemorrágicas que están en clara relación. hemorragia gastrointestinal activa.5 – 3. para que conozcan todos estos Indicación Niveles INR hechos. y en relación con el riesgo de hemorragias.PROTOCOLO DE TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE PROLONGADO TABLA 1 Fármacos que interfieren con la acción de los derivados de la cumarina Acción Potenciadora Tipo Analgésicos-antiinflamatorios Fármacos AAS y salicilatos Fenilbutazona Indometacina Sulfinpirazona Naproxen Piroxicam Antimicrobianos y antiparasitarios Trimetoprim-sulfametoxazol Tetraciclinas Eritromicina Quinolonas Imidazoles Clindamicina Isoniacida Hipolipidemiantes Psicofármacos Clofibrato y derivados Sinvastatina y otros Antidepresivos tricíclicos Clorpromacina Paroxetina Otros Amiodarona Sulfonilureas Omeprazol Tamoxifeno Cimetidina y ranitidina Tiroxina Inhibidora Varios Rifampicina Barbitúricos Ritonavir Fenitoína Carbamazepina Griseofulvina Colestiramina Ticlopidina Aminoglutetimida AAS: ácido acetilsalicílico. La duración del trata79 Fibrilación auricular no valvular Valvulopatía mitral Enfermedad mitral grave sin fibrilación Bioprótesis valvulares cardíacas Prótesis valvulares mecánicas Miocardiopatía dilatada Embolia arterial previa IAM: prevención de recurrencia y prevención de TEV e infarto cerebral INR: razón normalizada internacional. si la dosis administrada no alcanza el rango terapéutico deseado.0 – 3.0 – 3. Dado que los AO atraviesan la barrera placentaria y pueden producir embriopatías y hemorragias fetales. Ajustes de dosis del tratamiento con anticoagulantes orales A lo largo del TAO de un paciente determinado. Además existen otras contraindicaciones relativas. la presencia de procesos neoplásicos.0 2.0 2. en función de las características individuales del paciente y los factores de riesgo que presente.5 ± AAS 2. las enfermedades psiquiátricas y la falta de colaboración o la capacidad de comprensión del enfermo.0 – 3.0 2. al menos durante las 12 primeras semanas y durante el último mes del embarazo. hipertensión arterial grave no controlada.5 – 3. muy variable en la prevención secundaria del tromboembolismo venoso (TEV). Todo ello conlleva la necesidad de una TABLA 2 formación adecuada de los pacienIndicaciones de tratamiento con anticoagulantes orales y niveles de INR recomendados en las mismas tes. la asociación de TAO con tratamiento antiagregante y la existencia de insuficiencia renal. miento varía en cada indicación. hemorragia intracraneal reciente y aneurisma cerebral. el riesgo de aparición o recurrencia de episodios trombóticos se incrementa de manera notable.0 – 3. siendo de días o semanas en la profilaxis quirúrgica.0 – 3. que pueden actuar como potenciadores e inrie de situaciones diferentes ante las que es necesario adophibidores cuando se administran conjuntamente con el TAO (la tabla 1 recoge algunos de los fármacos más importantes).0 – 3. Medicine 2004. e indefinido en la mayoría de las otras indicaciones. así como los márgenes terapéuticos del INR en cada una de estas indicaciones. Evidentemente.0 por parte del médico responsable Profilaxis trombosis catéteres venosos centrales 1 mg/día warfarina del TAO.5 2.0 2. Prevención secundaria del TEV Prevención secundaria del TEV en pacientes con anticuerpos antifosfolípido 2. También se ha demostrado un aumento de las hemorragias en relación con la edad. Para reducir al mínimo el riesgo de hemorragias es preciso tener en cuenta que existen unas contraindicaciones absolutas del uso de TAO.0 – 3.0 2.

TEV: tromboembolismo venoso. valores de INR inferiores a 1. siendo necesarios nuevos ensayos clínicos que permitan obtener conclusiones definitivas en este sentido. sin hemorragias Pacientes con INR > 5 y < 9. en concreto en las situaciones siguientes: pacientes con cáncer. o 1-3 días más tarde en función del riesgo hemorrágico Suspender TAO 3 días antes de la cirugía. Además. administrar además HBPM (dosis profilaxis alto riesgo) Suspender TAO 3 días antes de la cirugía. Otros fármacos anticoagulantes Recientemente se ha comenzado a ensayar en el tratamiento anticoagulante prolongado el uso de inhibidores directos de la trombina (IDT). Administrar vitamina K1. HBPM: heparinas de bajo peso molecular. Administrar vitamina K1. y cada 6 horas durante 3 días Continuar la administración del TAO a dosis menores desde 3 días antes de la cirugía (mantener el INR entre 1. Monitorizar el INR a diario. embarazo. Reiniciar simultáneamente TAO. especialmente en casos de riesgo elevado de hemorragias. En la tabla 3 se recogen las pautas de actuación cuando el paciente presenta una hemorragia o una elevación del INR sin cuadro hemorrágico. Reanudar tratamiento. y factor VIIa recombinante (30 µg/kg en 90 minutos). a dosis más bajas. En los diferentes ensayos clínicos utilizados con estos preparados se han usado desde dosis profilácticas. contraindicación para la administración de TAO. lo antes posible. cuando el INR esté en rango terapéutico Suprimir TAO. Conseguir. parece necesario realizar estudios que permitan conocer cuál es el método. lo antes posible. recidiva del episodio trombótico en pacientes con TAO en los que el INR está regularmente en márgenes terapéuticos. Administrar vitamina K1. a dosis más bajas. Administrar dosis suplementarias de vitamina K1 si fuese necesario. hasta dosis terapéuticas plenas. Monitorizar INR diario. a dosis más bajas. mientras que en la tabla 4 se recogen las pautas de actuación en pacientes que recibiendo TAO necesiten ser sometidos a una intervención quirúrgica o cualquier tipo de exploración cruenta. 2-4 mg oral. cuando el INR esté en rango terapéutico Pauta de actuación Bajar dosis de TAO hasta conseguir niveles de INR en márgenes terapéuticos TAO: tratamiento anticoagulante oral. Continuar con esta profilaxis tras la cirugía. Reiniciar la profilaxis con HBPM (dosis profilaxis alto riesgo) 12 horas después.000 U anti-Xa/día). así como el de TABLA 4 Pautas de actuación en pacientes que recibiendo tratamiento anticoagulante oral necesiten ser sometidos a una intervención quirúrgica o a cualquier tipo de exploración cruenta Situación Extracciones dentales sin riesgo hemorrágico elevado Cirugía de bajo riesgo hemorrágico Cirugía mayor con alto riesgo hemorrágico en pacientes con riesgo bajo de TEV Cirugía mayor con alto riesgo hemorrágico en pacientes con riesgo intermedio de TEV Cirugía mayor con alto riesgo hemorrágico en pacientes con riesgo alto/muy alto de TEV Pauta de actuación No suspender TAO. o 1-3 días más tarde en función riesgo hemorrágico Suspender TAO 3 días antes de la cirugía. nunca con TAO 4. o 1-3 días más tarde en función del riesgo hemorrágico TAO: tratamiento anticoagulante oral. 10 mg por vía intravenosa. Comenzar simultáneamente profilaxis con HBPM (dosis profilaxis alto riesgo). con o sin reducción o detención del TAO. valores de INR inferiores a 1. cada 12 horas. Irrigar la zona con ácido tranexámico o ácido aminocaproico durante la extracción.3-1. 3-5 mg oral. para normalizar INR. 1-2 mg oral. Reanudar tratamiento. Valorar indicación de colocación de filtro en la vena cava Hemorragias mayores sin riesgo vital 1. cuando el INR esté en rango terapéutico Pacientes con INR > 9. Monitorizar INR diario. Tras la cirugía restaurar la dosis previa TAO y. Inmediatamente después de la misma reiniciar TAO. Reanudar tratamiento. Repetir el tratamiento si fuese necesario 3. Reanudar tratamiento. por lo que no está claro cuál es la dosis más eficaz y segura. Repetir el tratamiento con vitamina K1. a dosis más bajas. administrados por vía oral. y factor VIIa recombinante (90 µg/kg en 90 minutos).5 2. Si hay riesgo elevado reducir TAO o detener el tratamiento 3 días sustituyéndolo por HBPM (5. tar una decisión terapéutica adecuada. a dosis más bajas. en función de los niveles de INR Suprimir TAO. sin hemorragias Cabe adoptar dos posibles actitudes: Suprimir TAO 1-2 días. HBPM: heparinas de bajo peso molecular. si fuese necesario 3. 10 mg por vía intravenosa. tras desaparición de riesgo hemorrágico. TAO o HBPM. 1440 Medicine 2004. para normalizar el INR. cuando el INR esté en rango terapéutico Hemorragias menores localizadas en lugar accesible Hemorragias menores localizadas en lugar no accesible Realizar compresión local.ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) TABLA 3 Pautas de actuación cuando el paciente presenta una hemorragia o una elevación del INR sin cuadro hemorrágico Situación Pacientes con INR > 3 y < 5. Someter al paciente a vigilancia estrecha. Reanudar tratamiento. Administrar vitamina K1. para normalizar el INR. dificultades de cualquier tipo para realizar la monitorización de laboratorio y pacientes que consideran que su calidad de vida es mejor con tratamiento con HBPM que con TAO. Administrar profilaxis con HBPM (dosis profilaxis alto riesgo) inmediatamente después de cirugía.0 2.5). con una mejor relación coste-beneficio y una mejor calidad de vida para el paciente. si es necesario. Simultáneamente reiniciar TAO. con HBPM a dosis profilácticas. el tratamiento anticoagulante a largo plazo en lugar de con AO debe realizarse con heparinas de bajo peso molecular (HBPM). 9(22): 1438-1441 80 . hipersensibilidad a los AO. Conseguir. Detener inmediatamente TAO. Heparinas de bajo peso molecular En ocasiones. Monitorizar INR diario. sin hemorragias Hemorragias con riesgo vital (muy intensas y/o de localización cerebral o retroperitoneal) Suprimir TAO.3-1. administrando la última dosis 24 horas antes de la cirugía. Administrar vitamina K1. cuando el INR esté en rango terapéutico 1. En estos casos la dosis a utilizar de HBPM no está bien establecida. Detener inmediatamente TAO. Comenzar simultáneamente el tratamiento con HBPM (dosis terapéutica). Administrar o no vitamina K1. Reiniciar tratamiento.5-2.

podremos disponer en el futuro próximo. clinical effectiveness.121:676-83. tanto en eficacia como en seguridad. Landefeld S. el fármaco denominado ximelagatrán ha demostrado su utilidad en diversos ensayos en fase III. con poblaciones muy amplias de pacientes. Dalen J.119 (Suppl 1):8S-21S. Chest 2001. Crowther NR. 81 Medicine 2004. En un 6%-10% de los enfermos se produce un aumento de transaminasas que es transitorio y no exige la supresión del tratamiento. Bibliografía recomendada • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología Ansell J. Chest 2001. que los obtenidos con AO. es que no se dispone de un antídoto específico. pero los resultados son aún muy prematuros y no puede saberse el futuro de este tratamiento. El ximelagatrán se administra por vía oral y a dosis fijas.119 (Suppl 1):122S-31S. con el inhibidor denominado idraparinux. Oral anticoagulants: mechanism of action. y en muchos casos superiores. Ginsberg JS. pueden constituir una alternativa al tratamiento clásico con AO. Managing oral anticoagulant therapy. Ann Intern Med 1994. Bussey H. tanto en la prevención secundaria del TEV. Sin embargo. Hirsh J. El mayor inconveniente de este fármaco. sin duda. et al. Hirsh J. Ansell J. et al.119 (Suppl 1):108S-21S. Anderson D. en la prevención secundaria del TEV. Chest 2001. Los resultados han sido al menos iguales. and optimal therapeutic range. Kearon C. Poller L. Greer I. Levine MN. Anderson DR. en la actualidad. administrados por vía subcutánea. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Holbrook AM. y en un ensayo en fase II en pacientes que han padecido un episodio reciente de síndrome coronario agudo. Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. en el caso de los IDT. Poller L. Wells PS. Entre estos últimos se han publicado ensayos clínicos en fase II. Hirsh J. Chest 2001. Dalen JE. y otros IDT de los que. Interactions of warfarin with drugs and food. Parece evidente que éste. 9(22): 1438-1441 1441 . Raskob G. sin precisar control de laboratorio. Bussey H.PROTOCOLO DE TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE PROLONGADO inhibidores sintéticos del factor Xa. como en la prevención de episodios tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular.119 (Suppl 1):22S-38S.