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Cannabis en el tratamiento del dolor

crónico no oncológico
Evelyn Muñoz S.
Servicio Medicina Física y Rehabilitación, HCUCH.

SUMMARY Cannabis or marijuana is a herbaceous species of the family cannabaceae related to pain
since ancient times. Cannabis sativa, scientific name, is used from the pre-Christian era in
the area of health and interest for its pharmacological properties, reproducing its effects and
to understand its mechanism of action. It has been studied for many decades, going through
periods of extensive and widespread use gobally with little evidence, until its prohibition in
many countries because it is considered a drug. Currently is appearing a growing interest for
its usage, with many publications in the scientific field for its management of pain, spasticity,
epilepsy, nausea in cancer and many other effects.With this article, which is focused on
Cannabis,its management of chronic pain, the explanation of its possible mechanisms of action
following the discovery of the endocannabinoid receptors canabionides and, with intracellular
modulatory action, its therapeutic role and the evidence we have for indications as a drug, in
relation to the expected effect and safety, some questions are going to be developed in order
to provide an objective view that means a contribution to the future discussions on this topic
of growing interest.

C annabis o marihuana es definida por la Real


Academia Española como “cáñamo índico,
cuyas hojas, fumadas como tabaco, producen tras-
cado al uso de Cannabis como arma farmacológica
en el tratamiento del dolor crónico no oncológico.

MARCO HISTÓRICO
tornos físicos y mentales”. El nombre científico
del cáñamo índico es Cannabis sativa, una especie El uso medicinal de Cannabis sativa se remonta a
herbácea de la familia Cannabaceae, con propie- la era precristiana. Los informes más antiguos se
dades psicoactivas. La relación de Cannabis en el originan en China y se describen en el “Pen-Tsao”,
tratamiento de dolor crónico no oncológico ha ge- el libro de farmacopea más antiguo del mundo,
nerado múltiples revisiones y discusiones a lo largo con indicaciones que incluían su uso en los do-
de los años. El objetivo de esta revisión es entregar lores reumáticos, catarro intestinal, paludismo y
un marco histórico, fisiológico y terapéutico, enfo- otras(1). En India, en el “ATharva-Veda”, el libro

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religioso más antiguo del hinduismo, se mencio- (Estados Unidos), y Eli Lilly (Estados Unidos). Las
na esta planta como sagrada, fuente de felicidad, indicaciones médicas del cáñamo están resumidas
alegría y portadora de la libertad. Se estima su uso en “Sajous Analytic Cyclopedia de Medicina Prác-
médico y religioso 1.000 años antes de Cristo, em- tica” (1924) en tres áreas: como sedante e hipnó-
pleada como analgésico, anticonvulsivo, hipnóti- tico, analgésico y otros. Dentro de esta última se
co, tranquilizante, anestésico, antiinflamatorio, encontraban funciones tales como mejorar el ape-
antiespasmódico entre sus principales funciones. tito, la digestión y la anorexia como consecuencia
Su uso continuó durante los años, describiéndose de enfermedades agotadoras(1,2).
su utilización por Huan To, el fundador de la ci-
rugía china en los primeros años de la era cristiana, En las primeras décadas del siglo XX, el uso me-
como anestésico para las operaciones quirúrgicas, dicinal en Occidente del cáñamo disminuye signi-
la mezcla de vino con extractos de Cannabis(2). ficativamente. Se cree podría ser secundario a las
dificultades de obtener efectos repetibles, descono-
En el mundo occidental hay referencias en la era cimiento de los principios activos y la aparición de
cristiana de la utilización del jugo de las semillas nuevos medicamentos y vacunas con eficacia pro-
contra el dolor de oído. Su uso en América se es- bada para tratamiento de las principales indicacio-
tima se inició en América del Sur en el siglo XVI, nes del cáñamo o que se sumó posteriormente a las
traídas por los esclavos africanos a Brasil y usada restricciones legales que se han generado por sus
para el dolor de muela y menstruales(1). efectos narcóticos.

Desde el siglo XIX se produce la expansión de su En la década del 70 reaparecen publicaciones y se


uso desde Inglaterra a Francia, llegando a toda Eu- reinicia el interés en esta planta, con aumento no-
ropa y América del Norte, con publicaciones ya table desde la década del 90, tras el descubrimien-
en el año 1843, por el médico irlandés, William to y descripción de los receptores específicos de los
B. O’Shaughnessy, “Preparativos del cáñamo en la cannabinoides en el sistema nervioso y el posterior
India o Gunjah”, en el que detalla lo visto en la aislamiento de la Anandamida, un cannabinoide
India y experimentos realizados con preparaciones endógeno, alcanzando al año 2005, la aprobación
de cáñamo para el tratamiento de reumatismos, en Canadá del primer fármaco a base a extractos
convulsiones y espasmos musculares. Se realiza de la planta natural Cannabis, para el uso en dolor
en 1860 la primera conferencia clínica sobre el neuropático en pacientes con esclerosis múltiple
cáñamo, organizada por la Sociedad Médica del (EM)(1,4).
Estado de Ohio, contándose más de 100 artículos MARCO FISIOLÓGICO
publicados en Europa y Estados Unidos sobre el
cáñamo a la mitad de siglo y comercializándose a El análisis de la planta Cannabis sativa en bús-
fines del siglo XIX e inicios del XX en forma de queda de sus principios activos, ha resultado en
extractos y tinturas de cáñamo por Merck (Ale- la descripción de los cannabinoides, nombre que
mania), Burroughs-Wellcome (Inglaterra), Bristol- se ha atribuido a los compuestos psicoactivos pre-
Meyers Squibb (Estados Unidos), Parke-Davis sentes en la planta, ya sea como parte de sus hojas

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o brotes florecidos. Se han descrito a la fecha más bral y medula espinal. También se han encontrado
de 60 cannabinoides de un total de 400 com- a nivel periférico, en el bazo, amígdalas, corazón,
puestos químicos presentes en la planta(3). próstata, útero, ovario y a nivel presináptico en la
terminales nerviosos simpáticos. Y los receptores
Los principales cannabinoides son Δ9- CB2 se encuentran fundamentalmente en el bazo,
tetrahidrocannabinol (9-THC), Δ8- amígdala y distintas células del sistema inmune(3).
tetrahidrocannabinol (8-THC), cannabidiol Existe evidencia de otros receptores que se unen a
(CBD) y cannabinol (CBN). Otros cannabinoi- ligandos cannabinoides, tales como GPR55, pre-
des presentes en la planta son el cannabicromeno
sentes en el núcleo caudado y el putamen(5,6).
(CBC), cannabiciclol (CBL), cannabigerol (CBG),
monometileter del cannabigerol (CBGM), can- La activación de los dos tipos de receptores ejercen
nabielsoina (CBE), cannabinodiol (CBND), can- múltiples acciones, mediante mecanismos intrace-
nabitriol (CBT), dehidrocannabifurano y canna- lulares, en los receptores CB1: principalmente in-
bicitrano, que aparecen en cantidades diferentes cluyen la inhibición de la adenilato ciclasa, la regu-
según la variedad de Cannabis sativa evaluada. lación de diferentes canales iónicos (inhibición de
El 9-THC es el cannabinoide con mayor poten- los canales de calcio tipo N y P/O y un aumento de
cia psicoactiva, presenta propiedades hidrofóbicas
la conductancia del K) y la activación de la vía de
por lo que es muy soluble en lípidos. El 8-THC
la AMP quinasas. En cuanto a los CB2, tendrían
tiene un perfil farmacológico muy parecido al del
similares acciones, con excepción de la capacidad
9-THC, aunque sus efectos son más débiles. El
de modificar los canales iónicos, produciendo la
cannabinol (CBN) también tiene propiedades psi-
modulación de la acción de neurotransmisores(3,6).
coactivas, que son aproximadamente una décima
parte de las descritas para el THC. Cannabidiol Se han identificado tres familias de endocanna-
(CBC) tendría la capacidad de mitigar los efectos binoides. Los cannabinoides endógenos que ac-
psicoactivos de 9-THC(3,4).
túan en los mismos receptores que los cannabi-
noides exógenos; estos son la anandamida (AEA),
Las acciones de los cannabinoides se producirían
2-araquinodil-glicerol (2.AG) y éter de 2-araqui-
a través de receptores denominados “receptores de
nodil-gliceril con efectos similares a los del Δ9-
cannabinoides”, que a la fecha se describen 2 tipos
tetrahidrocannabinol. Los endocannabinoides se
(CB1-CB2).
sintetizan por hidrólisis de un fosfolípido de las
Los receptores CB1 y CB2 presentan 7 dominios membranas de las neuronas y otras células cerca de
transmembrana unidos a proteína G. Receptores su lugar de acción, en respuesta a un determinado
CB1 están concentrados primariamente en los gan- estimulo (“a demanda”) y se degradan rápidamen-
glios basales, capa molecular del cerebelo y ciertas te. La AEA principalmente es degradada por la hi-
partes del hipocampo (región CA3 y capa mole- drolasa de amidas y ácidos grasos (FAAH) y 2 -AG
cular del giro dentado), capas I y IV de la corteza se metaboliza mayormente por la monoacilglicerol
cerebral, muy pocos en el hipotálamo, tallo cere- lipasa (MAGL)(6,7).

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Esta rápida degradación en neuronas y células ción de varias funciones del sistema nervioso cen-
gliales sugieren una posible acción como interme- tral y periférico. La presencia de receptores CB1 en
diarios metabólicos moduladores de varias activi- los ganglios basales y cerebelo con acción sobre la
dades biológicas. En el sistema nervioso se com- dopamina tendrían relación con sus efectos sobre
portan fundamentalmente como inhibidores de la reducción de la actividad motora, coordinación
la propagación del impulso nervioso, de la trans- y control de movimiento. La presencia en el hipo-
misión sináptica y como mensajeros retrógrados, campo, corteza y su acción sobre GABA, explica-
regulando la liberación de neurotransmisores a rían los efectos como la alteración del aprendizaje,
nivel presináptico. Se han relacionado con la do- memoria y cognición; presencia en la sustancia gris
pamina, la adrenalina, la serotonina, el glutama- periacueductal, médula espinal, nervios periféricos
to, GABA y los péptidos opioides. También se ha y acción sobre péptidos opioides, sus efectos so-
sugerido que pueden activar la fosfolipasa A2 y bre el dolor; presencia en el hipotálamo las altera-
la síntesis de ácido araquidónico y actuar sobre ciones hormonales observado con uso crónico de
el receptor de potencial transitorio V1 (TRV1) y cannabis, tales como disminución de LH, FSH,
peroxisoma proliferador activado del receptor alfa PRL y GH. Además dentro de las funciones se ha
(PPAR-α)(6,8). señalado capacidad antiemética, antiespástica, in-
cremento del apetito y regulación del sueño(4,7,9).
Se ha evidenciado que frente a un estímulo noci- La baja presencia en el tronco cerebral explicaría
ceptivo agudo, los niveles de endocannabinoides su baja toxicidad y ausencia de letalidad. Los re-
aumentan en regiones de modulación el dolor, ceptores CB2 en el sistema inmuneperiférico ten-
tales como sustancia gris periacueductal, medula drían relación con efecto inmunomodulador con
rostral ventral y el cuerno dorsal de la medula es- el incremento de algunas respuestas humorales y
pinal. Efecto que también se encuentra en modelos celulares(6).
de dolor crónico. El bloqueo químico de la anan-
damida en ratas mostró una respuesta más amplia- La generación de euforia y psicosis se presentaría
da y severa al dolor(7,8). principalmente en respuesta a altas dosis de can-
nabinoide exógeno THC no desarrollada por los
Recientemente también se ha demostrado un endógenos(4,7,9,10).
incremento en la presencia de receptores CB2
después de lesiones nerviosas periféricas en los MARCO TERAPÉUTICO
ganglios dorsales en las mismas neuronas senso-
riales en las que se expresan los receptores CB1 y La evidencia del uso de cannabinoides en el trata-
TPRV1, sugiriendo una posible modulación de la miento del dolor no oncológico se ha estudiado a
percepción del dolor(6). partir de sus múltiples formas de administración:
forma oral, sublingual o tópica. En su forma na-
Las funciones fisiológicas precisas del sistema can- tural pueden ser fumadas, inhaladas o mezcladas
nabinoide no son del todo conocidas, pero varios con comida o en infusión de té(11). Las presentacio-
estudios sugieren que participarían en la regula- nes disponibles farmacológicas son:

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• Administración oral La presencia de reacciones adversas en el corto pla-
• Cannador (extracto Cannabis) (IKF, Berlin): zo de uso son frecuentes e independientes de las
TCH2,5mg/CBD 1,25mg. distintas presentaciones. Los más frecuentes repor-
tados son fatiga, somnolencia, mareo y debilidad.
• Marinol (Dronabinol)(Farmacéutica Solvay,
En general son de carácter leve a moderado y en su
Marietta GA) 2,5 mg THC
mayoría bien tolerados. La letalidad secundaria al
• Cesamet (Nabilona) (Farmacéutica Meda,
uso de cannabinoides fue descrita en una revisión
Somerset, NJ), 100mg CBD
como secundaria a una complicación de un evento
• Ácido ajulémico (compuesto derivado de adverso y ha sido referida en el uso poblacional de
9-TCH) THC, no siendo relacionada a sobredosis. Dentro
• Administración spray mucosa oral de las reacciones adversas de baja frecuencia se des-
• Sativex (Nabiximols) (Farmacéutica GW, cribe la ideación suicida, alucinaciones, confusión
PLC, London, UK) 2,7mg THC/2,5mg CBD y cambios del comportamiento, dando relevancia
• Administración vaporizada y fumada a la educación al momento de prescribir. Las re-
acción adversas revirtieron con la suspensión del
• Extractos de cannabis natural (estimado
fármaco(12-16).
4%TCH)
Una de las principales limitaciones de las revisio-
En los últimos 10 años existen más de 19.000 es-
nes es la falta de estudios con seguimiento en el
tudios de los cannabinoides y sus posibles efectos
largo plazo, siendo en general, en muy pocos tra-
sobre el dolor, dato extraído sólo en una búsqueda
bajos, hasta los 12 meses(12-15).
en PubMed, dejando de manifiesto el gran interés
que ha generado durante la última década. El mayor desarrollo de trabajos y evidencia es en
relación al dolor neuropático central asociado a la
Las revisiones sistemáticas han intendado resumir
esclerosis múltiple(14), recomendándose reciénte-
los hallazgos encontrados, limitándose a un núme- me por la Academia Americana de Neurología el
ro reducido de artículos que pueden ser compara- uso de fármacos derivados de cannabinoides, tales
bles. A pesar de esta limitación, se ha obtenido una como Nabiximols y Dronabinol, para el manejo
continua evidencia positiva del efecto analgésico de la espasticidad y dolor central asociado a esta
de los cannabinoides en el manejo del dolor cró- patología(9).
nico. Esto incluye estudios con Nabiximols, Na-
bilona, extracto de cannabis en spray, Dronabinol, Respecto al uso en el dolor neuropático cróni-
cannabis vaporizada y ácido ajúlemico. El efecto co de distinta etiología, se ha definido su acción
es comparado en la mayoría de los casos con place- analgésica con evidencia moderada con estudios
bo. La reducción del dolor descrita es modesta, no menos concordantes y limitaciones tales como ta-
logrando aliviar por completo el dolor. La calidad maño de muestras, variabilidad de estudios, me-
de la evidencia se ha definido como moderado- todología que en la mayoría evaluaba la acción en
alta(1-15). asociación a los fármacos indicados para el dolor,

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y no su función como monoterapia, y diferencia de opioides en el plasma, lo que podría permitir la
de resultados a lo largo del seguimiento(14-18). Se combinación de tratamientos(20). Opuestamente a
describe en un solo estudio la comparación del esto, en otros estudios se ha concluido un compor-
efecto de cannabinoides v/s dihidrocodeina, re- tamiento aberrante de los opioides al asociarlos a
sultando con mayor efecto analgésico esta últi- los cannabinoides(10).
ma(16). En una evaluación farmacológica se con-
cluyó que el efecto alcanzado con Dronabinol (a La seguridad y eficacia no se ha establecido com-
dosis de 10-20mg/dia) era similar al alcanzado pletamente según los diferentes grupos etáreos. No
con 60-120mg codeína(10). es recomendado su uso en niños, adolescentes y
en embarazadas(10), dados hallazgos de alteración
En la reciente guía de la sociedad del dolor cana- en el desarrollo neurológico en los estudios con
diense, “Consenso para el manejo del dolor cróni- Cannabis. Y se suma en los adolescentes su mayor
co neuropático”, se establece la indicación de los riesgo de sobreconsumo y desarrollo de conductas
cannabinoides como tercera línea, avalados en los de abuso(21,22).. Con respecto a los adultos mayores,
resultados positivos encontrados(18,19). tampoco se ha podido asegurar su eficacia y segu-
ridad, dado principalmente la variabilidad de es-
El problema principal del consumo de Cannabis tudios y falta de estudios dirigidos a este grupo(23).
y de sus derivados han sido evitar los efectos psi-
cotrópicos. En esta búsqueda se han sintetizado No existen definiciones ampliadas de las contra-
nuevas moléculas enfocadas en el sistema endo- indicaciones del uso medicinal de los cannabinoi-
cannabinoide, tales como agonistas del receptor des exógenos, aparte de no recomendarse su uso
CB2, inhibidores de la degradación de endocanna- si es conocida la hipersensibilidad a la droga. En
binoides (FAAH y MAGL), con buenos resultados Canadá, con el Nabiximols se refieren contrain-
dicaciones como enfermedades cardiovasculares
en modelos animales con dolor neuropático y alo-
serias, arritmias, severa falla cardiaca, hiperten-
dinia, y dolor crónico; y compuesto con propiedad
sión no controlada, historia de esquizofrenia y
de inhibición dual, de FAAH y MAGL, que aún
otras enfermedades psicóticas, en menores de 18
no se han probado sistemáticamente en modelos
años, mujeres en edad fértil sin uso de anticon-
de dolor crónico. El estudio en humanos ha pre-
ceptivos u hombres con deseo de tener familia,
sentado efectos contradictorios y están en espera
embarazadas(10).
de nuevos estudios para definir su aplicabilidad(7,8).
DISCUSIÓN
La interacción con otros fármacos en el manejo
del dolor, a pesar de no ser observada en forma El posible efecto analgésico realizado por el sis-
clínica en los ensayos clínicos, no se han defini- tema endocannabinoides se ha estudiado y se ha
do completamente los cambios de concentración encontrado un sustento anátomo-fisiológico para
a nivel plasmático. Un estudio que asociaba opiá- avalarlo, como la localización de sus receptores,
ceos y Cannabis vaporizado, mostró aumento de la acción en respuesta a estímulos dolorosos, neuro-
analgesia sin alterar significativamente los niveles transmisores y vías involucradas, pero el mecanis-

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mo fino en el cómo se producirían estos efectos no tos mayores. Los estudios se inician excluyendo a
se ha precisado. pacientes con conocidas patologías psiquiátricas.
Incluso se ha asociado la Cannabis como factor
Clínicamente el efecto está también avalado por de riesgo para la depresión, pero no está claro si
años de uso de la Cannabis para manejo del dolor esta sería una contraindicación para el uso de los
y los estudios actuales en que se encuentra un be- cannabinoides exógenos.
neficio por sobre el placebo, difiriendo en algunos
casos según el cannabinoide utilizado, concentra- Lo que se comparte en varias revisiones y artícu-
ción y vía de administración. los de discusión es que los cannabinoides no son
a la fecha fármacos de primera línea en ninguno
La industria farmacéutica se ha esforzado en ob- de sus efectos terapéuticos descritos y se plantea
tener un compuesto más puro y con menos efec- su uso en asociación a otras terapias o en caso de
tos adversos que el Cannabis natural, situación rescate frente a dolor intratable con los fármacos
que no se ha logrado del todo. El efecto del Can- disponibles(25,26).
nabis en su forma natural también ha mostrado
efectos positivos en el manejo del dolor, aunque Dado la posibilidad de dependencia descrita para
asociado a mayor riesgo de efectos adversos neu- Cannabis se sugiere siempre una evaluación y co-
rológicos y posibilidad de dependencia en el caso nocimiento pleno del paciente antes de indicar
de uso crónico. fármacos a base de algunos de sus compuestos,
evitar las comorbilidades en que se ha tenido al-
La decisión de asociar los fármacos a base de guna asociación negativa o grupos definidos como
Cannabis en la práctica médica, genera amplia contraindicados. Así también, conocer el perfil de
discusión y diferentes posturas. Lo objetivado es abuso del paciente con posterior seguimiento cer-
el efecto positivo sobre el dolor, pero cuál produc- cano para la suspensión ante falta de efecto, po-
to está más indicado en cada caso, dado la varia- sible abuso o reacción adversa no tolerable que se
bilidad de estudios, no ha podido ser precisado. puede dar en la mayoría de los casos al corto plazo
En segundo lugar, en nivel de analgesia logrado desde su uso, y un acuerdo luego de la educación
en monoterapia,llega a ser similar a otros analgé- y comprensión de sus riesgos y posibles beneficios.
sicos en uso; ventajas respecto a este punto han Hechos que al leerlos son similares y lógicos con la
sido la menor dependencia, grado de abuso y leta- mayoría de fármacos con ciertas propiedades psi-
lidad asociada al uso de cannabis/cannabinoides coativas o adictivas(24-26).
respecto a los opioides, problema creciente a nivel CONCLUSIÓN
mundial(24). La idea de que los cannabinoides po-
drían reducir las dosis necesarias de opioides en Los cannabinoides disponibles tienen un rol
terapias combinadas es un enfoque deseable, pero analgésico, modestamente eficaces y seguros, que
no está del todo corroborado y en qué dosis se proporcionan una opción terapéutica razonable
lograría. El tercer punto a considerar es la segu- en el tratamiento del dolor crónico no oncológi-
ridad en caso de patología concomitante o adul- co en pacientes seleccionados, sin respuesta a los

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fármacos habituales y controlables en el tiempo. en el largo plazo de sus indicaciones y contra-
indicaciones.
La indicación debe realizarse como cualquier otro
fármaco con posibilidad de dependencia. El mejor conocimiento de la vía endocannabinoi-
des y sus vías intracelulares son un prometedor
El desarrollo de estudios calidad y uniformes enfoque en el desarrollo futuro de fármacos más
siguen siendo necesarios para una definición seguro y efectivo.

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CORRESPONDENCIA
Dra. Evelyn Muñoz Silva
Servicio Medicina Física y Rehabilitación
Hospital Clínico Universidad de Chile
Santos Dumont 999, Independencia, Santiago
Fono: 2978 8040
E-mail: eve.munozs@gmail.com

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