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PRLOGO

Con esta edicin, El Manual Merck celebra su 100 aniversario. Cuando los editores de la primera edicin elaboraron su compendio de 192 pginas, no hubieran podido concebir la explosin de conocimientos mdicos que sobrevendra durante el siglo siguiente. El Manual Merck ocupa ahora 2.828pginas y abarca innumerables enfermedades que no se conocan hace cien aos. En la pgina vii se expone una breve historia de la prctica mdica, reflejada en las distintas ediciones de El Manual Merck publicadas a lo largo del pasado siglo. Aunque los conocimientos mdicos han aumentado, el objetivo de El Manual Merck no ha cambiado: proporcionar informacin clnica til a los mdicos en activo, a los estudiantes de medicina, a los internos y residentes, al personal de enfermera, a los farmacuticos y a otros muchos profesionales de la salud de una manera concisa, completa y exacta. El Manual Merck sigue abarcando todos los temas que uno espera encontrar en un texto de medicina interna, as como informacin detallada de las reas de pediatra, psiquiatra, obstetricia, ginecologa, dermatologa, farmacologa, oftalmologa, otorrinolaringologa y otras muchas especialidades. El Manual Merck proporciona una informacin rpida que ayuda a los mdicos a proveer una asistencia ptima. Cuanto ms especializada se hace la prctica de la medicina, ms importante resulta disponer de tal informacin. Tanto los especialistas como los mdicos generales necesitan, en algn momento, acceder con rapidez a la informacin relativa a otras especialidades. La 17. edicin de El Manual Merck es la culminacin de la tarea, ardua pero gratificante, llevada a cabo durante 7 aos. Todos los temas han sido actualizados y muchos han sido escritos de nuevo. Entre los nuevos, destacan los trastornos de la mano, las enfermedades por priones, la muerte y la agona, las teoras de probabilidades en la prctica mdica, la sensibilidad a sustancias qumicas mltiples, el sndrome de fatiga crnica, la rehabilitacin, el dejar de fumar y el tratamiento farmacolgico de los ancianos. En las pginas siguientes se enumeran los miembros del Comit Editorial, los consultores especiales y los colaboradores de la obra, con su afiliacin. Todos ellos merecen una gratitud que no podemos expresar aqu, aunque sabemos que se sentirn recompensados slo con que sus esfuerzos resulten tiles al lector. Dada la amplia gama de temas tratados y el xito de la tradicin desarrollada mediante numerosos ensayos y errores, El Manual Merck posee algunas caractersticas especiales. Animamos a los lectores a destinar algunos minutos a la revisin de la Gua del lector (pg. xii), el ndice de materias expuesto al comienzo de cada seccin (e indicado por una lengeta en el margen) y el ndice general (pg.2663). Los ttulos de cada seccin, los ttulos interiores de cada tema tratado y los trminos en negrita contenidos en el texto constituyen un esquema destinado a facilitar la lectura. Esperamos que esta edicin de El Manual Merck resulte til a nuestros lectores, se adapte a sus necesidades y merezca un uso frecuente. Todas las sugerencias para mejorar el texto sern calurosamente bienvenidas y meticulosamente consideradas. Mark H. Beers, M.D., y Robert Berkow, M.D., Editores

HISTORIA DE UN CENTENARIO
Durante los ltimos cien aos, los progresos de la informacin mdica, la tecnologa, el diagnstico y el tratamiento se han producido a un ritmo acelerado que resulta asombroso y, a la vez, supone un desafo. El Manual Merck ha intentado siempre presentar lo mejor de la prctica clnica y, al publicar esta Edicin del Centenario, no podemos por menos que revisar las ediciones anteriores, observando los cambios que la prctica de la medicina ha ido presentando a lo largo del ltimo siglo y celebrar el desarrollo del Manual, el texto de medicina general de publicacin continuada ms antiguo en lengua inglesa. La primera edicin, publicada en 1899 bajo el ttulo Manual Merck de la Materia Mdica, era un texto de 192 pginas basado en la Farmacopea de Estados Unidos. La Parte I (titulada Materia Mdica) enumeraba por orden alfabtico todos los agentes a los que entonces se atribua valor teraputico (desde la absintina, un tnico, hasta el valerianato de cinc, para los trastornos nerviosos), describiendo las propiedades y dosis de cada uno. En la segunda parte del libro, bajo el ttulo de Indicaciones teraputicas, se reseaban por orden alfabtico los sntomas, los signos, los trastornos y las enfermedades; cada uno de ellos iba seguido por una lista de todos los tratamientos conocidos, con una breve explicacin de su uso. La tercera parte consista en una clasificacin de los frmacos segn sus acciones fisiolgicas, que inclua varias categoras que, en general, no se consideran hoy, tales como alternativas, amenogogos, discutientes y resolventes, y que se remontaban a Galeno. Casi todos los remedios presentados entonces han sido reemplazados por medicamentos ms eficaces, pero algunos, como la atropina, la digital, el hidrato de cloral, la codena y la quinidina, se usan todava. El uso de muchas sustancias que para nosotros son venenos, como el arsnico o la estricnina, era sorprendentemente frecuente. No obstante, cualquiera que lea la edicin actual de El Manual Merck deber reconocer que todava empleamos algunos venenos, sobre todo para el tratamiento del cncer. En un ensayo en el que revisaba la primera edicin del Manual1, el Dr. Harold J. Morowitz observ que en ella se inclua un nmero extraordinario de tratamientos de valor escaso o nulo para casi todas las enfermedades. Por ejemplo, tras recoger 75 tratamientos para la difteria y 96 para la gonorrea, ninguno de ellos efectivo, el autor comentaba: ... existe la sensacin de que es mejor hacer algo que no hacer nada y que cuanto menos se comprende una enfermedad, ms tratamientos se proponen para ella. Estas tendencias conservan su actualidad en la prctica mdica. El Dr. Morowitz indica en su obra que la bacteriologa, la qumica orgnica y la bioqumica eran disciplinas nuevas en 1899 y que los mdicos se consideraban cientficos mdicos muy bien formados, dedicados a aliviar el sufrimiento humano. Tambin advierte que no debemos mofarnos de nuestros predecesores, ya que, dentro de cien aos, la informacin contenida en esta edicin tambin podr parecer muy primitiva a nuestros descendientes. No disponemos de informacin directa sobre el desarrollo de la primera edicin de El Manual Merck, pero su prlogo expresaba claramente la intencin ... de cubrir una necesidad que todos los mdicos generales han experimentado alguna vez. La memoria es traicionera. Lo es particularmente en los que tienen mucho que hacer y ms en que pensar. Cuando el mdico desea el mejor remedio, cuando quiere conocer las indicaciones en casos que se salen un poco de lo comn, le resulta difcil, y a veces imposible, recordar todo el abanico de remedios posibles para elegir el mejor... Pero todo lo que necesita es un simple recordatorio para permitirle de inmediato dominar la situacin y prescribir exactamente lo que su juicio clnico le dice que la ocasin requiere. El propsito del Manual, proporcionar la informacin clnicamente pertinente capaz de cubrir las necesidades de los mdicos en ejercicio, sigue siendo el mismo en la actualidad. El Manual Merck tuvo un xito inmediato y la segunda edicin (1901) apareci rpidamente, como respuesta a los progresos de la informacin y al cambio de las necesidades de los mdicos en ejercicio. En ella, al nombre de cada trastorno se aadi una breve descripcin del mismo, y la aspirina apareci mencionada por primera vez, slo 2 aos despus de su introduccin por Bayer. Las ediciones posteriores reflejaron la marcha del progreso mdico. En la tercera (1905) se comentaba por primera vez el uso de la adrenalina como vasoconstrictor y se observaba que el escorbuto se debe a una dieta incorrecta e insuficiente. En 1923, la quinta edicin, retrasada a causa de la guerra, precis casi 600 pginas. En ella se detallaban los signos y sntomas recibidos para el diagnstico a la cabecera del Paciente. El anlisis de orina mereci 21 pginas; se incluy una reflexin sobre la medicin de las

presiones arteriales (un procedimiento diagnstico nuevo) y se aadi una tabla de presiones arteriales. La arsfenamina y el salvarsn se unan al arsenal teraputico contra la sfilis, a medida que la medicina galnica iba desapareciendo. En la sexta edicin (1934), el Dr. Bernard Fantus, profesor de Teraputica del College of Medicine de la Universidad de Illinois y primero en crear un banco de sangre, se convirti en la primera persona citada nominalmente en el Manual. Los enormes avances logrados en los campos de las ciencias biolgicas y de la qumica orgnica obligaron a hacer de esta sexta edicin un libro completamente nuevo, de 1.379 pginas. Con su nuevo ttulo, El Manual Merck de Teraputica y Materia Mdica era tres veces ms grueso que su predecesor y abarcaba muchas ms enfermedades, todava dispuestas alfabticamente, con definiciones, etiologa, diagnstico (incluyendo los datos analticos junto a sntomas y signos clnicos) y tratamiento, con abundantes prescripciones. Algunos de los conceptos expuestos resultan hoy arcaicos: la defensa del tratamiento con rayos X para muchas enfermedades de la piel y la creencia de que las mujeres gestantes no deban viajar. En esta edicin se deca que el automvil era una causa potente de aborto, y quiz, considerando el estado de las carreteras de la poca, no le faltaba razn. No obstante, se exponan las enfermedades carenciales (p. ej., pelagra, beriberi) y se defina la diabetes como una deficiencia de la secrecin de insulina por el pncreas. Otros progresos mdicos introducidos en el texto fueron la acidosis, el shock, la psicopatologa, los frmacos administrados por va subcutnea e intravenosa, la composicin de los alimentos y una tabla de las vitaminas, entre otros. Sin embargo, todava no existan los antibiticos y las infecciones eran una causa importante de muerte. Tambin la informacin sobre las neoplasias era sorprendentemente escasa. Se describan las leucemias, el cncer de estmago y la enfermedad de Hodgkin, y sin embargo, y a pesar de las largas exposiciones de la obstruccin intestinal y de la estasis del colon, ni siquiera se citaban los tumores intestinales. En el texto apareca tambin el agradecimiento y reconocimiento de los editores a los autores y editores de otros textos mdicos, lo que hace pensar que el Manual fue compuesto a partir de materiales procedentes de otros libros. En la sptima edicin (1940) apareca citado como editor de sta y de la sexta el Dr. M. R. Dinkelspiel (oftalmlogo). Tambin se reconoca la ayuda del Dr. Fantus, as como la colaboracin y asesoramiento de otros especialistas destacados en diversos campos, para reforzar la fiabilidad de las 1.436 pginas de que constaba el Manual. Una vez ms, las neoplasias estaban infrarrepresentadas y se discuta si la oclusin coronaria ocurra durante el sueo o en reposo, no relacionada con el esfuerzo. Los nuevos temas trataban de la alergia, la insuficiencia circulatoria, las granulocitopenias, la enfermedad por rayos X y la obesidad. Se propona el uso de los mercuriales orgnicos para tratar el edema y se reconoca la importancia de la retencin de sodio en la patogenia del edema. Se explicaba la teora de los factores intrnseco y extrnseco en la anemia perniciosa y se recomendaba el tratamiento del glaucoma con fisostigmina y pilocarpina (pero tambin se recomendaba aplicar sanguijuelas a las sienes). Ya se dispona de algunas sulfamidas, pero todava no existan agentes eficaces contra la hipertensin. Al hablar del paludismo, se trataban las distintas formas de reducir los costes de la quinina. Por primera vez, el texto inclua un ndice. La segunda guerra mundial retras la aparicin de la octava edicin hasta 1950. De nuevo, los grandes avances de la medicina obligaron a publicar un Manual completamente nuevo, tanto en formato y filosofa como en contenido. El Dr. Charles E. Lyght, que puede ser considerado el padre del Manual Merck moderno, se responsabiliz de la edicin y efectu la revisin. El ttulo pas a ser el actual, El Manual Merck de Diagnstico y Tratamiento; se sustituy la lista alfabtica de las enfermedades por su distribucin en 20 campos especiales de la medicina (indicando el grado de especializacin que haba alcanzado ya la medicina norteamericana), y las exposiciones sobre nuevos frmacos maravillosos reemplazaron a la vieja materia mdica. Para tratar las infecciones se dispona de sulfamidas, penicilina, estreptomicina, dihidroestreptomicina, clortetraciclina y cloranfenicol. Se describan los espectaculares efectos de los corticoides en la artritis. Los toxoides de la difteria y el ttanos se usaban ya habitualmente, junto a la vacuna contra la tos ferina, para vacunar a los nios, pero todava no se dispona de una vacuna contra la rubola (aunque ya se conocan sus temibles efectos durante el embarazo). El Dr. Lyght introdujo los ueros en los mrgenes, similares a los de los diccionarios, para separar las secciones del libro y, por primera vez, incluy en la novena edicin los nombres del Comit Editorial, compuesto por cuatro miembros. El captulo sobre la medicina asistencial domiciliaria mostraba una gran

preocuPacin por el bienestar y la comodidad del Paciente, con detalles sobre la forma de baar al enfermo encamado. Se aconsejaba obtener el consentimiento informado del Paciente cuando lo confuso del caso requiriera una medida drstica. El captulo sobre el contenido del maletn del mdico refleja la importancia que todava tenan las visitas domiciliarias. Por primera vez, el pequeo grupo de editores-mdicos no se vio obligado a saquear otros textos mdicos en busca de material que digerir, reorganizar y dictar a un ejrcito de secretarias, pues se reclutaron colaboradores para redactar los captulos. El Dr. Lyght coment: Estos expertos nos ayudaron mucho. Sin embargo, todos ellos, sin excepciones, escribieron demasiado, y cada uno con su propio estilo y patrn. Fue necesario hacer numerosas correcciones para conseguir brevedad, claridad y coherencia sin alterar la exposicin de los hechos. Para alivio del editor, prcticamente todos los autores expresaron su agradecimiento por las mejoras introducidas en su contribucin. Los colaboradores recibieron un pequeo emolumento y conservaron el anonimato. El Dr. Lyght tutel el crecimiento y las revisiones del Manual hasta la undcima edicin (1966). Pese a la pasin de su editor por la brevedad, el texto fue creciendo hasta alcanzar un tamao tal que slo poda caber en la bolsa de un canguro. La duodcima edicin (1972) fue dirigida por el Dr. David Holvey, con la importante colaboracin del Dr. John Talbott (antiguo profesor y catedrtico del Departamento de Medicina de la Universidad Estatal de Nueva York en Bfalo y director del Journal of the American Medical Association), su editor consultor. El Dr. Holvey falleci en un accidente, por lo que el Dr. Robert Berkow pas a ser el editor de la decimotercera edicin, de nuevo con la ayuda del Dr. Talbott. El nmero de colaboradores, casi todos ellos residentes en Estados Unidos, aument hasta alrededor de 250 y se cre un distinguido Comit Editorial formado por 12 miembros, todos los cuales participaron activamente en el desarrollo del libro, la seleccin de los autores y la revisin de los manuscritos. Los nombres de los distintos autores aparecieron citados por primera vez. La decimotercera edicin (1977) exigi un esfuerzo enorme para incluir, entre los lmites de un pequeo manual, la gran cantidad de informacin nueva sobre fisiologa, inmunologa y farmacologa que haba aparecido. Se aadieron secciones nuevas, se ampliaron las antiguas y se modificaron las dimensiones fsicas del libro, que tena dos veces ms contenido que la edicin anterior. El control del tamao del Manual sigui siendo un desafo para los editores, a medida que los progresos de la enzimologa, la biologa celular y molecular, la ingeniera gentica y los procedimientos diagnsticos y teraputicos abandonaban los laboratorios de investigacin y pasaban a la prctica clnica. Tambin las ediciones posteriores sufrieron diversos cambios. La decimosexta edicin de El Manual Merck se public en varias versiones CD-ROM y se ofrece, sin cargos, a travs de Internet. Las ediciones en lenguas extranjeras desempean asimismo un papel ms importante. Existen ediciones en espaol y alemn desde los aos 1950, pero la decimosexta edicin se public en 14 idiomas diferentes del ingls. En conjunto, se vendieron casi 2 millones de copias de esta edicin y creemos que El Manual Merck es el texto de medicina general ms utilizado del mundo. En este momento se estn llevando a cabo las traducciones a otros idiomas y las versiones electrnicas de la decimosptima edicin. La Edicin del Centenario (decimosptima) exigi el esfuerzo conjunto de muchas personas, y no hubiera sido posible sin la ayuda de un co-editor, el Dr. Mark H. Beers, y de dos editores adjuntos, los Drs. Robert M. Bogin y Andrew Fletcher. Keryn Lane, editora ejecutiva, supervis a un grupo extraordinario de editores y personas. Al igual que en todas las ediciones desde la decimotercera, el proceso comenz con el anlisis interno de la edicin precedente, aunque haba sido bien recibida tanto por los lectores como por los crticos. Las distintas secciones del texto se remitieron a expertos que nada tenan que ver con su preparacin, solicitando una crtica honesta. Se analizaron las revisiones publicadas y las cartas de los lectores. A continuacin, el Comit Editorial se reuni para comparar las revisiones y crticas y planificar la decimosptima edicin. Se reclutaron distinguidos consultores especiales para obtener opiniones adicionales. A continuacin, se reunieron 290 autores de solvencia, experiencia y conocimientos sobresalientes. Sus manuscritos fueron meticulosamente revisados por nuestro personal para retener cada migaja valiosa de conocimiento y eliminar las palabras innecesarias, aunque a menudo elegantes. Despus, los diferentes miembros del Comit Editorial o los consultores revisaron los manuscritos. En muchos casos se solicitaron los comentarios de revisores adicionales. Todas las menciones de frmacos y dosis fueron sometidas a la evaluacin de consultores farmacuticos. El objetivo de todas estas revisiones fue asegurar la cobertura exacta, adecuada y pertinente de todos los temas, con una exposicin sencilla y clara. Los textos se devolvieron a los

autores, que los redactaron de nuevo, pulindolos y modificndolos. Casi todos los manuscritos fueron revisados al menos 6 veces; en algunos casos se hicieron 15 o 20 revisiones. Creemos que ningn otro texto mdico ha sido tan revisado como El Manual Merck. La primera edicin de El Manual Merck comenzaba con una nota a los lectores que indicaba: Se pide con inters a los mdicos... que transmitan cualquier sugerencia que pueda tender a mejorar este libro para su segunda edicin... Todo lo que los editores puedan hacer para prestar con el Manual Merck un servicio an mayor a la profesin mdica ser llevado a cabo con alegra y prontitud en todas las ediciones posteriores. La nota segua explicando que cualquier mdico que propusiera una mejora estara prestando un valioso servicio a la profesin. Esta invitacin se repiti y se repite en todas las ediciones sucesivas de El Manual Merck. 1Harold J. Morowitz, The Merck of Time, Hospital Practice, diciembre de 1976.

GUA DEL LECTOR


El ndice de contenido (pg. xi) indica las pginas en las que el lector encontrar el listado de miembros del Comit Editorial, consultores, revisores adicionales y colaboradores, as como las abreviaturas y smbolos, ttulos de las secciones e ndice final. Tanto este ltimo como las distintas secciones se identifican mediante los ueros, que contienen las correspondientes abreviaturas y los nmeros de las secciones. Cada seccin comienza con su propio sumario, que contiene una relacin de los captulos y subcaptulos de esa seccin. Los captulos estn numerados correlativamente, desde el principio hasta el final del libro. El ndice final contiene mltiples entradas cruzadas; los nmeros de pginas en negrita se refieren a descripciones detalladas del tema. Adems, el lector encontrar a lo largo del libro mltiples referencias a otras secciones y captulos. Las cabeceras de pgina indican el nmero y el ttulo de la seccin en las pginas pares y el nmero y el ttulo del captulo en las impares. Las abreviaturas y smbolos utilizados a lo largo del texto para ahorrar esPacio se resean en las pginas xiii y xiv. Otras abreviaturas contenidas en el texto se explican en cada captulo, cuando son utilizadas por primera vez. Las tablas y figuras estn referenciadas oportunamente en el ndice final, pero no se enumeran en el ndice de contenido. La seccin 21, Temas especiales, contiene textos sobre gentica, dejar de fumar, rehabilitacin, medicina geritrica, asistencia al Paciente terminal y toma de decisiones en la clnica, entre otros. En ella se encuentran tambin tablas de referencia de valores analticos. Los valores de laboratorio expuestos en el libro se indican en unidades convencionales, aunque en casi todos ellos se aaden tambin las unidades del SI entre parntesis. Los frmacos se citan por su nombre genrico en el texto (no comercial). En el ltimo captulo de la seccin sobre Farmacologa Clnica se enumeran por orden alfabtico muchos de los agentes mencionados en el libro, con el nombre genrico en primer lugar, seguido de uno o ms nombres comerciales. Dadas las numerosas especialidades farmacuticas registradas con nombres diferentes en los pases de habla castellana, se ha optado por conservar los nombres comerciales de la obra original. Importante: Los autores, revisores y editores de este libro han hecho grandes esfuerzos para asegurar que todos los tratamientos, frmacos y posologas son exactos y conformes con las normas aceptadas en el momento de la publicacin. Sin embargo, los cambios constantes de informacin debidos a los avances de la investigacin y la experiencia clnica, las diferencias de opinin razonables existentes entre los expertos, los aspectos peculiares de las distintas situaciones clnicas y la posibilidad de error humano en la preparacin de un texto tan extenso exigen al lector la aplicacin de su buen juicio al tomar cualquier decisin clnica y, en caso necesario, la consulta y comparacin de la informacin contenida en otras fuentes. En especial, se aconseja al lector que compruebe la informacin sobre cada producto suministrada por el fabricante en la presentacin de cada frmaco antes de prescribir o administrar el producto, sobre todo en caso de frmacos de uso poco frecuente o mal conocidos.

ABREVIATURAS Y SMBOLOS
Las abreviaturas y smbolos siguientes se utilizan a lo largo de todo el texto; otras abreviaturas se explican en cada captulo o subcaptulo, cuando se mencionan por vez primera. ACTH ADH ADN AINE ALT AR ARN AST ATP BCG BUN C c Ca cAMP cap cGy CHCM Ci CIM CK Cl cm CO2 hormona adrenocorticotrpica hormona antidiurtica cido desoxirribonucleico antiinflamatorio no esteroideo alanina aminotransferasa (anteriormente SGPT) artritis reumatoide cido ribonucleico aspartato aminotransferasa (anteriormente SGOT) adenosina trifosfato bacilo de Calmette-Gurin nitrgeno ureico en sangre (bloodurea nitrogen) centgrado, complemento cada calcio adenosina monofosfato cclico captulo centigray concentracin de hemoglobina corpuscular media curio concentracin inhibitoria mnima creatincinasa cloro, cloruro centmetro dixido de carbono, anhdrido carbnico

CPRE d 1/d 2/d 3/d 4/d dl DTP DyL EBS ECA ECG EEG EPOC FDA

colangiopancreatografa retrgrada endoscpica da una vez al da dos veces al da tres veces al da cuatro veces al da decilitro ( = 100 ml) difteria-ttanos-tos ferina (toxoides/vacuna) dilatacin y legrado endocarditis bacteriana subaguda enzima conversora de la angiotensina electrocardiograma electroencefalograma enfermedad pulmonar obstructiva crnica Administracin de Alimentos yMedicamentos de Estados Unidos (Food and Drug Administration) fiebre de origen desconocido gramo gastrointestinal glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa genitourinario gray hora hemoglobina cido clorhdrico; clorhidrato hemoglobina corpuscular media bicarbonato

FOD g GI G6PD GU Gy h Hb HCl HCM HCO3

Hg HLA

mercurio antgeno del leucocito humano; complejo principal de histocompatibilidad humano (human leucocyte antigen) hematcrito herzio (ciclos/segundo) intramuscular ndice de filtracin glomerular inmunoglobulina A, etc.

Hto Hz i.m. IFG IgA, etc. IM IMB IPPB IU i.v. IVRS K Kcal kg l LCR LDH LEC LES LIC m mCi mg ml

infarto de miocardio ndice metablico basal respiracin con presin positiva inspiratoria infeccin urinaria intravenoso infeccin de vas respiratorias superiores potasio kilocalora (calora alimenticia) kilogramo litro lquido cefalorraqudeo lctico deshidrogenasa lquido extracelular lupus eritematoso sistmico; lupus eritematoso diseminado lquido intracelular micra; micromicrocurio microgramo microlitro

mm mmol mOsm M m m2 mCi mEq Mg mg min ml mm mm mm Hg mmol mOsm mUI N Na NaCl ng nm nmol NPT O2

micrmetro (= micra) micromol microsmol molar metro metro cuadrado milicurio miliequivalente magnesio miligramo minuto mililitro milimicra (= nanmetro) milmetro milmetros de hidrgeno milimol miliosmol miliunidades internacionales nitrgeno; normal (potencia deuna solucin) sodio cloruro sdico nanogramo (= milimicrogramo) nanmetro (= milimicra) nanomol nutricin parenteral total oxgeno

OMS ORL OTC P PA PaCO2 PaCO2 PaO2 PaO2 PAS PCO 2 pg pH PM PMN PO2 PPD ppm RCP RM RPPI Rx seg SaO2 s.c. sem

Organizacin Mundial de la Salud otorrinolaringologa frmaco de venta libre (over-the-counter) fsforo, presin presin arterial presin alveolar de anhdrido carbnico presin arterial de anhdrido carbnico presin parcial alveolar de oxgeno presin parcial arterial de oxgeno cido perydico-reactivo deSchiff presin (o tensin) parcial de anhdrido carbnico picogramo (= micromicrogramo) concentracin de iones de hidrgeno peso molecular leucocito polimorfonuclear presin (o tensin) parcial de oxgeno tuberculina (purified protein derivative) partes por milln reanimacin cardiopulmonar resonancia magntica respiracin con presin positiva intermitente radiografa segundo saturacin arterial de oxgeno subcutneo semana

SG SI SIDA sn SNC tbc TC TSS U UCI UI UIV VCM VIH v.o. VSG / < >

suero glucosado Sistema Internacional de Unidades sndrome de inmunodeficiencia adquirida segn necesidades sistema nervioso central tuberculosis tomografa computarizada test serolgico de sfilis unidad unidad de cuidados intensivos unidades internacionales urografa intravenosa volumen corpuscular medio virus de la inmunodeficiencia humana va oral velocidad de sedimentacin globular dividido entre menor que mayor que igual o menor que igual o mayor que aproximadamente igual a ms o menos seccin

EDITORES Y COMIT EDITORIAL

EDITORES

MARK H. BEERS, M.D.


Senior Director of Geriatrics Merck & Co., Inc., and Clinical Associate Professor of Medicine, Allegheny University of the Health Sciences

EDITORES JEFES ASOCIADOS


ROBERT M. BOGIN, M.D. Merck & Co., Inc., and Clinical Associate Professor of Medicine, Allegheny University of the Health Sciences

COMIT EDITORIAL
PHILIP K. BONDY, M.D.

Professor of Medicine (Emeritus), Yale University PRESTON V. DILTS, JR., M.D. Professor of Obstetrics and Gynecology (Emeritus), University of Missouri at Kansas City DOUGLAS A. DROSSMAN, M.D. Professor of Medicine and Psychiatry, University of North Carolina at Chapel Hill L. JACK FALING, M.D. Clinical Professor of Medicine, Boston University; Associate Chief of Medicine, Boston VA Medical Center EUGENE P. FRENKEL, M.D. Professor of Internal Medicine and Radiology, Patsy R. and Raymond D. Nasher Distinguished Chair in Cancer Research, and A. Kenneth Pye Professorship in Cancer Research, Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas GLEN O. GABBARD, M.D. Callaway Distinguished Professor, The Menninger Clinic ROBERT BERKOW, M.D. Executive Director of Medical Literature Merck & Co., Inc., and Clinical Professor of Medicine and Psychiatry, Allegheny University of the Health Sciences ANDREW J. FLETCHER, M.B., B.Chir.

Merck & Co., Inc., and Adjunct Professor of Pharmaceutical Health Care, Temple University ROBERT A. HOEKELMAN, M.D. Professor and Chairman of Pediatrics (Emeritus), University of Rochester GERALD L. MANDELL, M.D. Professor of Medicine, Owen R. Cheatham Professor of the Sciences, University of Virginia; Chief, Division of Infectious Diseases, University of Virginia Health Sciences Center FRED PLUM, M.D. University Professor and Chairman of Neurology (Emeritus), Cornell University; Attending Neurologist, The New York Hospital-Cornell Medical Center G. VICTOR ROSSI, Ph.D. Leonard and Madlyn Abramson Professor of Pharmacology, Philadelphia College of Pharmacy, University of the Sciences in Philadelphia PAUL H. TANSER, M.D., F.R.C.P.(C) Professor of Medicine, McMaster University; Senior Cardiologist, St. Joseph's Hospital, Hamilton, Ontario, Canad

CONSULTORES
JAMES C. BALLENGER, M.D. Chairman and Professor, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, and Director, Institute of Psychiatry, Medical University of South Carolina Trastornos psiquitricos WILLIAM M. BENNETT, M.D. Professor of Medicine and Pharmacology, Oregon Health Sciences University Trastornos genitourinarios JOSEPH W. BERKOW, M.D. Assistant Professor of Ophthalmology, Johns Hopkins University Oftalmologa INA LEE STILE CALLIGARO, Pharm.D. Associate Professor and Clinical Pharmacist, Pediatrics, and Chairperson, Department of Pharmacy Practice, Temple University Preparados farmacuticos y posologas peditricas RALPH E. CUTLER, M.D. Professor of Medicine and Pharmacology, Loma Linda University; Chief of Nephrology, Pettis Memorial VA Medical Center Trastornos genitourinarios MARK V. DAHL, M.D. Professor and Chairman, Department of Dermatology, University of Minnesota Trastornos dermatolgicos GEORGE E. DOWNS, Pharm.D Professor of Clinical Pharmacy and Dean, Philadelphia College of Pharmacy, University of the Sciences in Philadelphia Preparados farmacuticos y posologas EDWARD J. FINE, M.D. Associate Professor of Neurology, State University of New York at Buffalo

Neurologa SUSAN HENDRIX, D.O. Assistant Professor of Obstetrics and Gynecology and Director, Women's Health Initiative, Wayne State University/Hutzel Hospital Ginecologa y obstetricia CHARLES S. HOUSTON, M.D. Professor of Medicine (Emeritus), University of Vermont Trastornos causados por agentes fsicos PETER LAIBSON, M.D. Director, Corneal Service, Wills Eye Hospital Oftalmologa JOS J. LLINAS, M.D. Clinical Professor of Psychiatry, College of Medicine, University of Florida; Medical Director, Meridian Behavioral Health Care, Gainesville Trastornos psiquitricos MORTIMER LORBER, D.M.D., M.D. Associate Professor of Physiology and Biophysics, Georgetown University Patologa dental y oral JOANNE LYNN, M.D. Professor of Health Care Sciences and Medicine, The George Washington University: Director, The Center to Improve Care of the Dying Temas especiales BRUCE C. PATON, M.D. Clinical Professor of Surgery, University of Colorado Health Sciences Center Trastornos causados por agentes fsicos HAL B. RICHERSON, M.D. Professor of Internal Medicine (Emeritus), University of Iowa Inmunologa; enfermedades alrgicas

ROBERT J. RUBEN, M.D. Chairman, Otolaryngology, Albert Einstein College of Medicine, Montefiore Medical Center Otorrinolaringologa H. RALPH SCHUMACHER, JR., M.D. Professor of Medicine, University of Pennsylvania; Director, Arthritis-Immunology Center, VA Medical Center, Filadelfia Enfermedades musculoesquelticas y del tejido conjuntivo RUTH W. SCHWARTZ, M.D. Professor of Obstetrics and Gynecology, University of Rochester Ginecologa y obstetricia WARREN R. SELMAN, M.D. Professor of Neurological Surgery and Vice Chairman, Department of Neurological Surgery, Case Western Reserve University and University Hospitals of Cleveland Neurologa ROBERT A. SINKIN, M.D. Associate Professor of Pediatrics, University of Rochester; Medical Director of NICU, Children's Hospital at Strong Pediatra

Revisores de captulos seleccionados: Sarah Atkinson, M.D. Robert N. Butler, M.D. Andrea Calabrese, Pharm.D. Steven Frucht, M.D. Terry Fulmer, Ph.D., R.N. Mateel Graham, M.D. Cynthia Harden, M.D. Kurt Hirschhorn, M.D.

Jonathan Jay, M.D. Philip Landrigan, M.D., M.Sc. Frank W. LoGerfo, M.D. John S. Macdonald, M.D. James V. Mackell, M.D. Donald E. Mock, Ph.D. Pekka Mooar, M.D. Richard Moon, M.D. David R. Nalin, M.D. John C. Nemiah, M.D. Robert Ratcheson, M.D. Henry Rosenberg, M.D. Findley E. Russell, M.D., Ph.D. George L. Spaeth, M.D. Margaret A. Winker, M.D. Virgil Wooten, M.D. Vincent Zarro, M.D.

COLABORADORES
HAGOP S. AKISKAL, M.D. Professor of Psychiatry and Director of the International Mood Center, University of California at San Diego Trastornos del estado de nimo KATHERINE A. ALBERT, M.D., Ph.D. Assistant Professor of Neurology and Neuroscience in Psychiatry, The New York Hospital-Cornell Medical Center Trastornos del sueo JAMES K. ALEXANDER, M.D. Professor of Medicine, Baylor College of Medicine Embolia pulmonar CHLOE G. ALEXSON, M.D. Professor of Pediatrics, University of Rochester Cardiopatas congnitas TERRY D. ALLEN, M.D. Professor of Urology, The University of Texas, Southwestern Medical Center at Dallas Estados intersexuales ROY D. ALTMAN, M.D. Professor of Medicine and Chief of Rheumatology and Immunology, University of Miami; Director of Clinical Research, Geriatric Research, Education and Clinical Center, Miami VA Medical Center Enfermedad de Paget del hueso KARL E. ANDERSON, M.D. Professor of Preventive Medicine and Community Health, Internal Medicine and Pharmacology and Toxicology, The University of Texas Medical Branch at Galveston Las porfirias GERALD ANDRIOLE, M.D. Professor of Urologic Surgery, Washington University

Trastornos mioneurgenos; enfermedad prosttica BRIAN R. APATOFF, M.D., Ph.D. Director, Multiple Sclerosis Clinical Care and Research Center, Department of Neurology and Neuroscience, The New York Hospital-Cornell Medical Center Enfermedades desmielinizantes JACOB V. ARANDA, M.D., Ph.D. Professor of Pediatrics, Pharmacology and Therapeutics, McGill University; Director, Perinatal and Developmental Pharmacology Research, The Lady Davis Institute-Jewish General Hospital Tratamiento farmacolgico del recin nacido, lactante y nio NOEL A. ARMENAKAS, M.D. Clinical Assistant Professor, Cornell University Medical College; Attending Surgeon, Lenox Hill Hospital and The New York Hospital-Cornell Medical Center Traumatismos del aparato urinario ROBERT C. ASHTON, JR., M.D. Fellow in Cardiothoracic Surgery, Columbia Presbiterian Medical Center Procedimientos diagnsticos cardiovasculares (procedimientos invasivos) ZUHAIR K. BALLAS, M.D. Professor of Internal Medicine, University of Iowa Biologa del sistema inmune MARK BALLOW, M.D. Professor of Pediatrics, State University of New York at Buffalo; Chief of Allergy/Immunology and Pediatric Rheumatology, The Children's Hospital of Buffalo Estado inmunitario del feto y del recin nacido NEIL BARG, M.D. Associate Professor of Medicine, University of Michigan; Assistant Chief of Infectious Disease, Department of Veterans Affairs Medical Center, Ann Arbor Infecciones por Pseudomonas; infecciones por Campylobacter; infecciones por Vibrio distintas al clera JOHN G. BARTLETT, M.D. Professor of Medicine and Chief, Division of Infectious Diseases, Johns Hopkins University

Neumona; abscesos pulmonares NIL BARZILAI, M.D. Associate Professor of Medicine, Albert Einstein College of Medicine Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono MARK H. BEERS, M.D. Editor, The Merck Manuals; Associate Clinical Professor of Medicine, Allegheny University of the Health Sciences Sndromes de origen incierto JAMES R. BERENSON, M.D. Chief of Medical Oncology, West Los Angeles VA Medical Center; Professor of Medicine, University of California at Los Angeles Discrasias de clulas plasmticas ROBERT BERKOW, M.D. Editor, The Merck Manuals; Clinical Professor of Medicine and Psychiatry, Allegheny University of the Health Sciences Psiquiatra en medicina; trastornos somatoformes; placebos RICHARD W. BESDINE, M.D. Professor of Medicine, University of Connecticut Health Center School of Medicine; Director, UConn Center on Aging Medicina geritrica DON C. BIENFANG, M.D. Assistant Professor of Ophthalmology, Harvard University Trastornos del nervio ptico y de la va ptica; trastornos neurooftlmicos y de los pares craneales JOHN H. BLAND, M.D. Professor of Medicine-Rheumatology (Emeritus), University of Vermont College of Medicine Artrosis y artropata neurgena M. DONALD BLAUFOX, M.D. Ph.D. Professor of Nuclear Medicine and Medicine and Chairman of Nuclear Medicine, Albert Einstein College of Medicine and Montefiore Medical Center

Reacciones y lesiones por radiacin RODNEY BLUESTONE, M.B., F.R.C.P. Clinical Professor of Medicine, University of California at Los Angeles Enfermedad difusa del tejido conectivo

PHILIP K. BONDY, M.D. Professor of Medicine (Emeritus), Yale University Trastornos suprarrenales; trastornos por deficiencia poliglandular

LAURENCE A. BOXER, M.D. Professor of Pediatrics and Director, Pediatric Hematology, University of Michigan Leucopenia y linfocitopenia THOMAS G. BOYCE, M.D. Fellow in Pediatric Infectious Diseases, Vanderbilt University Gastroenteritis LEWIS E. BRAVERMAN, M.D. Visiting Professor of Medicine, Harvard Medical School; Senior Physician, Brigham and Women's Hospital Trastornos del tiroides PETER C. BRAZY, M.D. Professor of Medicine, University of Wisconsin at Madison Sndromes de transporte renal anormal; anomalas del transporte renal DICK D. BRIGGS, JR., M.D. Emeritus Professor and Eminent Scholar, Chair in Pulmonary Diseases, Department of Medicine, University of Alabama at Birmingham Procedimientos especiales (pulmonares) GEORGE R. BROWN, M.D. Associate Chairman of Psychiatry, East Tennessee State University; Chief of Psychiatry, James H.

Quillen VA Medical Center Trastornos psicosexuales MARYLIN R. BROWN, M.D. Professor of Pediatrics, Gastroenterology and Nutrition, University of Rochester Obesidad (peditrica) MICHAEL F. BRYSON, M.D. Clinical Associate Professor of Pediatrics, University of Rochester Crecimiento y desarrollo fsico; desarrollo psicomotor e intelectual ROGER J. BULGER, M.D. Clinical Professor of Medicine, Georgetown and George Washington Universities; President and Chief Executive Officer, Association of Academic Health Centers Fiebre por mordedura de rata JOHN F. BURKE, M.D. Helen Andrus Benedict Professor of Surgery (Emeritus), Harvard University; Chief of Trauma Services (Emeritus), Massachusetts General Hospital Quemaduras HILARY CAIN, M.D. Assistant Professor, Yale University School of Medicine; Director, Medical Intensive Care Unit, VA Connecticut Healthcare System, West Haven Campus Procedimientos especiales (pulmonares) RONALD W. F. CAMPBELL, M.B., Ch.B., F.R.C.P., F.E.S.C. (fallecido) British Heart Foundation Professor of Cardiology, University of Newcastle upon Tyne; Honorary Consultant Cardiologist, Freeman Hospital Arritmias DAVID PAUL CARBONE, M.D., Ph.D. Associate Professor of Medicine and Cell Biology, Vanderbilt University Inmunologa tumoral GEORGE S. CEMBROWSKI, M.D., Ph.D. Associate Professor of Laboratory Medicine and Pathology, University of Alberta, Edmonton, Alberta,

Canad Valores de laboratorio normales DANIEL J. COBAUGH, Pharm.D. Assistant Professor of Emergency Medicine, University of Rochester; Director, Finger Lakes Regional Poison and Drug Information Center Intoxicaciones (pediatra) ALAN S. COHEN, M.D. Distinguished Professor of Medicine, Boston University Amiloidosis ROBERT B. COHEN, D.M.D. Senior Tutor, Harvard School of Dental Medicine Exploracin oral; trastornos de la regin oral; dientes y periodontio; urgencias dentales; trastornos temporomandibulares SIDNEY COHEN, M.D. Richard Laylor Evans Professor of Medicine and Chairman, Department of Medicine, and Assistant Vice President, Temple University Trastornos del esfago NANANDAF. COL, M.D. Assistant Professor of Medicine, Tufts University School of Medicine and New England Medical Center Estrategia de toma de decisiones clnicas

JULES CONSTANT, M.D. Clinical Associate Professor of Medicine, University of New York at Buffalo Valvulopatas cardacas

EUGENE L. COODLEY, M.D., M.A.C.P. Professor of Medicine, University of California at Irvine; Chief of Internal Medicine, VA Medical Center, Long Beach Valores de laboratorio normales

MARY ANN COOPER, M.D. Associate Professor of Emergency Medicine, University of Illinois at Chicago Lesiones por electricidad LARRY J. COPELAND, M.D. Professor and Chairman of Obstetrics and Gynecology, Ohio State University; Chief of Staff, James Cancer Hospital Neoplasias ginecolgicas JOHN K. CRANE, M.D., Ph.D. Assistant Professor of Medicine, State University of New York at Buffalo Infecciones por enterobacterias; infecciones por Haemophilus; brucelosis; tularemia RICARDO CRUCIANI, M.D., Ph.D. Senior Clinical Associate in Neurology and Psychiatry, The New York Hospital-Cornell Medical Center Transmisin nerviosa EMMETT T. CUNNINGHAM, JR., M.D., Ph.D., M.P.H. Assistant Professor and Codirector, Uveitis Service, and Director, Ocular Immunology Laboratory, The Francis I. Proctor Foundation, University of California at San Francisco Uvetis BARRY CUSACK, M.D. Chief of Gerontology and Geriatric Medicine, VA Medical Center, Boise Tratamiento farmacolgico del anciano DREW C. CUTLER, M.D. Assistant Professor of Pediatrics, Loma Linda University Trastornos renales hereditarios y congnitos RALPH E. CUTLER, M.D. Professor of Medicine and Pharmacology, Loma Linda University; Chief of Nephrology, Pettis Memorial VA Medical Center Evalucin clnica de los trastornos genitourinarios; uropata obstructiva; insuficiencia renal; enfermedades glomerulares; enfermedad tubulointersticial; infecciones del aparato urinario; enfermedad renovascular

JOHANNA P. DAYLY, M.D. Instructor, Harvard University; Associate Physician, Brigham and Women's Hospital Frmacos antivricos DAVID C. DALE, M.D. Professor of Medicine, University of Washington Infecciones del husped inmunodeprimido PATRICIA A. DALY, M.D. Instructor in Medicine, Harvard University Sndromes de neoplasias endocrinas mltiples ANNE L. DAVIS, M.D. Associate Professor of Clinical Medicine, New York University; Attending Physician, Bellevue Hospital Bronquiectasias; atelectasia NORMAN L. DEAN, M.D. Geriatrician-Pulmonologist, Health Services Division, North Carolina Department of Corrections Casi ahogamiento RONALD DEE, M.D. Associate Clinical Professor of Surgery, Albert Einstein College of Medicine; Associate Attending Surgeon, St. Joseph's Medical Center, Stamford Venas varicosas

DEEPINDER KAUR DHALIWAL, M.D. Chief of Refractive Surgery and Assistant Professor of Ophthalmology, Eye and Ear Institute, University of Pittsburgh Error de refraccin

RICHARD D. DIAMOND, M.D. Professor of Medicine and Research Professor of Biochemistry, Boston University

Nocardiosis, actinomicosis; enfermedades micticas sistmicas

PRESTON V. DILTS, M.D. Professor of Obstetrics and Gynecology (Emeritus), University of Missouri at Kansas City Concepcin y desarrollo prenatal; embarazo y parto normales; embarazos de alto riesgo; embarazo complicado por enfermedades; anomalas de la gestacin; anomalas y complicaciones del parto; atencin postparto

EUGENE P. DiMAGNO, M.D. Professor of Medicine, Mayo Medical School; Cosultant in Gastroenterology and Internal Medicine and Director of Gastroenterology Research Unit, Mayo Clinic Tumores del pncreas

GEORGE E. DOWNS, Pharm.D. Professor of Clinical Pharmacy and Dean, Philadelphia College of Pharmacy, University of the Sciences in Philadelphia Nombres comerciales de algunos frmacos de uso frecuente DOUGLAS A. DROSSMAN, M.D. Professor of Medicine and Psychiatry, University of North Carolina at Chapel Hill Procedimientos diagnsticos y teraputicos gastrointestinales; molestias funcionales gastrointestinales altas CATHERINE DuBEAU, M.D. Assistant Professor of Medicine, Harvard University Incontinencia urinaria CAROLYN P. DUKARM, M.D. Senior Instructor in Pediatrics, University of Rochester Trastornos fsicos durante la adolescencia FELTON J. EARLS, M.D. Professor of Child Psychiatry, Harvard University

Psicosis infantiles; la depresin en la infancia DAVID EIDELBERG, M.D. Director, Movement Disorders Center, North Shore University Hospital Trastornos del movimiento SHERMAN ELIAS, M.D. Professor and Head, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Illinois at Chicago Evaluacin y asesoramiento gentico prenatal ELLIOT F. ELLIS, M.D. Professor of Pediatrics (Emeritus), State University of New York at Buffalo Asma E. DALE EVERETT, M.D. Professor of Medicine and Director, Infectious Diseases Division, University of Missouri Health Sciences Center Infecciones bacterianas de la piel; abscesos L. JACK FALING, M.D. Clinical Professor of Medicine, Boston University; Associate Chief of Medicine, Boston VA Medical Center Sndrome de distrs respiratorio del adulto

ELIZABETH M. FAULCONER, M.D. Director, Adult Inpatient Unit, Chestnut Lodge Hospital Urgencias psiquitricas

HARVEY FEIGENBAUM, M.D. Distinguished Professor of Medicine and Director of Echocardiography Laboratories, Krannert Institute of Cardiology, Indiana University Ecocardiografa ANDREW FEIGIN, M.D. Assistant Professor of Neurology, New York University; Attending Neurologist, North Shore University

Hospital Trastornos del movimiento DONALDI. FEINSTEIN, M.D., M.A.C.P. Professor of Medicine, University of Southern California Trastornos de la hemostasia y la coagulacin ROBERT FEKETY, M.D. Professor (Emeritus) of Internal Medicine, University of Michigan Enfermedades bacterianas (producidas por cocos grampositivos) WAYNE S. FENTON, M.D. Director of Research, Chestnut Lodge Hospital Esquizofrenia y trastornos relacionados; urgencias psiquitricas STEPHEN FINN, M.D. Fellow, Department of Gastroenterology, University of Virginia-Health Sciences Center Gastritis y enfermedad ulcerosa pptica MICHAEL R. FOLEY, M.D. Clinical Associate Professor, University of Arizona; Director, Obstetrics Intensive Care and AssociateDirector, Maternal-Fetal Medicine, Good Samaritan Regional Medical Center Frmacos durante el embarazo CHIN-TO FONG, M.D. Assistant Professor of Pediatrics, Genetics, and Oncology, University of Rochester Trastornos congnitos del metabolismo de los hidratos de carbono; trastornos del metabolismo de los aminocidos

JEFFERY M. FOWLER, M.D. Division Director of Gynecologic Oncology and Associate Professor of Obstetrics and Gynecology, Arthur James Cancer Hospital and Research Institute, Ohio State University Neoplasias ginecolgicas

NOBLE O. FOWLER, M.D. Professor of Medicine (Emeritus), University of Cincinnati Enfermedades del pericardio

HOWARD R. FOYE, JR., M.D. Clinical Associate Professor of Pediatrics, University of Rochester; Associate Attending Pediatrician, Strong Memorial Hospital Problemas de conducta STEVEN D. FREEDMAN, M.D. Assistant Professor of Medicine, Harvard University Pancreatitis EUGENE P. FRENKEL, M.D. Professor of Internal Medicine and Radiology, Patsy R. and Raymond D. Nasher Distinguished Chair in Cancer Research, and A. Kenneth Pye Professorship in Cancer Research, Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas Anemias; sobrecarga de hierro; principios del tratamiento del cncer LOREN FRIEDMAN, M.D. Assistant Professor of Health Care Sciences, The George Washington University; Associate Medical Director, Hospice of Northen Virginia Cuidados del Paciente terminal STEVEN M. FRUCHTMAN, M.D. Director, Stem Cell Transplant Program; Mount Sinai Hospital, New York Trastornos mieloproliferativos ROBERT H. GELBER, M.D. Clinical Professor of Medicine and Dermatology, University of California at San Francisco Lepra MICHAEL C. GELFAND, M.D. Clinical Associate Professor of Medicine, Georgetown University

Enfermedades renales mediadas por mecanismos inmunolgicos JAMES N. GEORGE, M.D. Professor of Medicine and Chief of Hematology-Oncology Section, University of Oklahoma Trastornos de las plaquetas; trastornos hemorrgicos vasculares RAY W. GIFFORD, JR., M.D. Professor of Internal Medicine, Ohio State University; Consultant, Cleveland Clinic Foundation Hipertensin arterial ROBERT GINSBURG, M.D. Professor of Medicine, University of Colorado Trastornos vasculares perifricos; fstula arteriovenosa LINDA GIUDICE, M.D., Ph.D. Professor of Gynecology and Obstetrics and Chief of Reproductive Endocrinology and Infertility, Stanford University; Director, Center for Reseach on Women's Health and Reproductive Medicine Endocrinologa de la reproduccin; alteraciones de la menstruacin y hemorragias uterinas anmalas; endometriosis; infertilidad BARRY STEVEN GOLD, M.D. Assistant Professor of Medicine, Johns Hopkins University; Assistant Professor of Medicine, University of Maryland Mordeduras y picaduras STEPHEN E. GOLDFINGER, M.D. Associate Professor of Medicine and Faculty Dean, for Continuing Education, Harvard University Fiebre mediterrnea familiar M. JAY GOODKIND, M.D. Clinical Associate Professor of Medicine, The University of Pennsylvania; Chief (Retired), Department of Cardiology, Mercer Medical Center Tumores cardacos FRANK ANTHONY GRECO, M.D. Medical Director, The Sarah Cannon-Minnie Pearl Cancer Center, Nashville

Aspectos generales del cncer JOHN H. GREIST, M.D. Clinical Professor of Psychiatry, University of Wisconsin; Distinguished Senior Scientist, Dean Foundation for Health, Research and Education Trastornos por ansiedad RICHARD L. GUERRANT, M.D. Thomas H. Hunter Professor of International Medicine, University of Virginia Infecciones por enterobacterias; infecciones por Haemophilus; brucelosis; tularemia JOHN G. GUNDERSON, M.D. Professor of Psychiatry, Harvard University; Director, Outpatient Personality Disorder Services, McLean Hospital Trastornos de la personalidad JUDITH G. HALL, M.D. Professor and Head of Pediatrics, University of British Columbia; Head of Pediatrics, British Columbia Children's Hospital, Anomalas cromosmicas; principios generales de gentica mdica

JOHN W. HALLETT, JR., M.D. Professor of Surgery, Mayo Clinic and Mayo Medical School Enfermedades de la aorta y de sus ramas; enfermedades vasculares perifricas

ROBERT W. HAMILTON, M.D. Professor of Medicine, Medical College of Ohio; Medical Director of Hemodialysis Unit, Medical College Hospitals Dilisis PAUL G. ST. J. HAMMOND, M.B. D.Phil., F.R.C.P.(C) Associate Professor of Medicine, Loma Linda University; Chief, Nephrology Section, Pettis Memorial VA Medical Center Enfermedades glomerulares

LAURENCE A. HARKER, M.D. Blomeyer Professor of Medicine and Director of Hematology and Oncology, Emory University Trastornos trombticos JOAN K. HARROLD, M.D. Adjunct Assistant Professor, The Center to Improve Care of the Dying, The George Washington University; Medical Director, Hospice of Lancaster County Cuidados del Paciente terminal DANIEL H. HECHTMAN, M.D. Assistant Professor of Surgery, University of Pittsburgh; Attending Surgeon, Children's Hospital of Pittsburgh Procedimientos diagnsticos cardiovasculares (procedimientos invasivos) L. CRAIG HENDERSON, M.D. Adjunct Professor of Medicine, University of California at San Francisco Trastornos de la mama SUSAN HENDRIX, D.O. Assistant Professor of Obstetrics and Gynecology and Director, Women's Health Initiative, Wayne State University/Hutzel Hospital Menopausia; dolor plvico; inflamacin e infecciones ginecolgicas; miomas uterinos; exploracin mdica de las vctimas de violacin BASIL I. HIRSCHOWITZ, M.D. Professor of Medicine and Physiology, University of Alabama in Birmingham Enfermedad pptica ulcerosa; enfermedad por reflujo gastrointestinal (peditrica) CHRISTOPHER H. HODGMAN, M.D. Professor of Psychiatry and Pediatrics, University of Rochester Trastornos psiquitricos de la adolescencia; suicidio en nios y adolescentes ROBERT A. HOEKELMAN, M.D. Professor and Chairman of Pediatrics (Emeritus), University of Rochester Introduccin (pediatra); infecciones por helmintos

PAUL D. HOEPRICH, M.D. Professor of Medicine (Emeritus), University of California at Davis Erisipelotrixosis; listeriosis WAUN KI HONG, M.D. American Cancer Society Clinical Research Professor; Professor and Chairman of Thoracic/Head and Neck Oncology, The University of Texas, M. D. Anderson Cancer Center Tumores del pulmn CHARLES S. HOUSTON, M.D. Professor of Medicine (Emeritus), University of Vermont Trastornos por calor; lesiones por fro; enfermedad de las alturas WILLIAM C. HULBERT, M.D. Associate Professor of Urology and Pediatrics, University of Rochester Malformaciones renales y genitourinarias DANIEL A. HUSSAR, Ph.D. Remington Professor of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy, University of the Sciences in Philadelphia Interacciones medicamentosas HAROLD L. ISRAEL, M.D. (fallecido) Professor of Medicine (Emeritus), Thomas Jefferson University Sarcoidosis MASAYOSHI ITOH, M.D. Associate Professor of Clinical Rehabilitation Medicine, New York University; Consultant, Goldwater Memorial Hospital Rehabilitacin MICHAEL JACEWICZ, M.D. Associate Professor of Neurology, University of Tennessee Enfoque neurolgico del Paciente; infecciones del SNC; trastornos neurooftalmolgicos y de los pares craneales

GEORGE GEE JACKSON, M.D. Professor of Medicine (Emeritus), University of Illinois at Chicago; Clinical Professor of Medicine, University of Utah Enfermedades respiratorias vricas HARRY S. JACOB, M.D., F.A.A.A.S. Clark Professor of Medicine, University of Minnesota; President of American Society of Hematology (1998-1999) Trastornos del bazo JAMES W. JEFFERSON, M.D. Clinical Professor of Psychiatry, University of Wisconsin; Distinguished Senior Scientist, Dean Foundation for Health, Research and Education Trastornos por ansiedad NICHOLAS JOSPE, M.D. Associate Professor of Pediatrics, University of Rochester Trastornos endocrinos y metablicos (peditricos) BURK JUBELT, M.D. Chairman and Professor of Neurology and Professor of Microbiology/Immunology and Neuroscience, State University of New York Health Science Center at Syracuse Infecciones por virus lentos FRANK E. KAISER, M.D. Adjunct Professor of Medicine, St. Louis University, Senior Regional Medical Director, Merck & Co., Inc. Disfuncin erctil HAROLD S. KAPLAN, M.D. Professor and Director of Clinical Pathology and Director, Transfusion Medicine, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas Medicina de la transfusin KARL D. KAPPUS, Ph.D. Epidemiologist, Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention Rabia

EDWARD A. KAUFMAN, M.D. Vice President and National Medical Director, SmithKline Beecham Clinical Laboratories Valores de laboratorio normales DONALD KAYE, M.D. President and CEO and Professor of Medicine, Allegheny University of the Health Sciences; President and CEO, Allegheny University Hospitals, East Frmacos antibacterianos KENNETH M. KAYE, M.D. Assistant Professor of Medicine, Harvard University Enfermedades vricas (introduccin; infecciones por virus herpes)

MICHAEL J. KEATING, M.D. Professor of Medicine, The University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center Leucemias

GREGORY F. KEENAN, M.D. Assistant Professor of Pediatrics and Medicine, The University of Pennsylvania Trastornos musculosquelticos y del tejido conjuntivo (peditricos); corea de Sydenham FADLO R. KHURI, M.D. Assistant Professor of Medicine, The University of Texas, M. D. Anderson Cancer Center Tumores del pulmn

THOMAS KILLIP, M.D. Professor of Medicine, Albert Einstein College ofMedicine; Director, Heart Institute, Beth Israel Medical Center Cardiopata isqumica; insuficiencia cardaca

ERIC P. KINDWALL, M.D. Associate Professor (Emeritus), Department of Plastic and Reconstructive Surgery and Department of Pharmacology and Toxicology, Medical Collegeof Wisconsin Tratamiento con oxgeno hiperbrico TALMADGE E. KING, JR., M.D. Director, Interstitial Lung Disease, National Jewish Medical and Research Center Enfermedades intersticiales idiopticas del pulmn; proteinosis alveolar pulmonar HAROLD KLEINERT, M.D. Clinical Professor of Surgery, University of Louisville Trastornos frecuentes de la mano RICHARD P. KLUFT, M.D. Clinical Professor of Psychiatry, Temple University Trastornos disociativos ARTHUR E. KOPELMAN, M.D. Professor of Pediatrics, East Carolina University School of Medicine Fisiologa perinatal; cuidado del nio enfermo y su familia; trastornos de los recin nacidos y lactantes; malformaciones gastrointestinales DAVID N. KORONES, M.D. Assistant Professor of Pediatrics, University of Rochester Neoplasias (peditricas) JOHN N. KRIEGER, M.D. Professor of Urology, University of Washington Trastornos del pene y del escroto DOUGLAS R. LABAR, M.D., Ph.D. Director, Comprehensive Epilepsy Center, The New York Hospital-Cornell Medical Center Trastornos convulsivos JULES Y. T. LAM, M.D., F.R.C.P.(C)

Associate Professor of Medicine, University of Montreal; Cardiologist, Montreal Heart Institute Arteriosclerosis LEWIS LANDSBERG, M.D. Irving S. Cutter Professor and Chairman, Department of Medicine, Northwestern University Medical School Sndromes de neoplasias endocrinas mltiples

EDWARD H. LANPHIER, M.D. Senior Scientist (Emeritus), Department of Preventive Medicine, University of Wisconsin at Madison Lesiones durante la inmersin o el trabajo en atmsfera de aire comprimido

RUTH A. LAWRENCE, M.D. Professor of Pediatrics and Obstetrics and Gynecology, University of Rochester; Adjunct Professor of Public Health, University at Albany Cuidados iniciales; nutricin del lactante; frmacos en las madres lactantes; intoxicaciones (peditricas)

MATHEW H. M. LEE, M.D. The Howard A. Rusk Professor of Rehabilitation Medicine, New York University; Medical Director, Rusk Institute Rehabilitacin

HARVEY LEMONT, D.P.M. Professor and Chairman, Department of Medicine, Pennsylvania College of Podiatric Medicine; Director, Laboratory of Podiatric Pathology, Philadelphia Trastornos frecuentes del pie y del tobillo

JOSEPH R. LENTINO, M.D., Ph.D. Professor of Medicine, Loyola University of Chicago; Chief, Section of Infectious Diseases, Hines VA Hospital

Carbunco; infecciones por clostridios

BARRY LEVINSON, M.D. Assistant Professor of Medicine, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas Trastornos hematolgicos y neoplasias asociados al SIDA

DANIEL LEVINSON, M.D. Associate Professor of Family and Community Medicine, University of Arizona, Staff Psychiatrist, LaFrontera Mental Health Center Aspectos mdicos de los viajes areos y al extranjero

ROBERT I. LEVY, M.D. Senior Vice President for Science and Technology, American Home Products Hiperlipidemia; hipolipidemia y lipidosis JAMES L. LEWIS, III, M.D. Assistant Professor of Medicine and Director, Nephrology Fellowship Training Program, University of Alabama at Birmingham Metabolismo del agua, los electrlitos, los minerales y el equilibrio acidobsico

LAWRENCE M. LICHTENSTEIN, M.D., Ph.D. Professor of Medicine, Johns Hopkins University; Director, Johns Hopkins Asthma and Allergy Center Trastornos por hipersensibilidad

HAROLD I. LIEF, M.D. Professor of Psychiatry (Emeritus), The University of Pennsylvania; Honorary Staff, Pennsylvania Hospital Trastornos psicosexuales (disfunciones sexuales); la disfuncin sexual en la mujer

GREGORY S. LIPTAK, M.D. Associate Professor of Pediatrics, University of Rochester El nio con discapacidad crnica

JEFFREY M. LIPTON, M.D., Ph.D. Chief of Pediatrics, Hematology/Oncology, The Mount Sinai School of Medicine Sndromes histiocticos

ELLIOT M. LIVSTONE, M.D. Attending Physician, Sarasota Memorial Hospital Tumores del aparato gastrointestinal

MORTIMER LORBER, D.M.D., M.D. Associate Professor of Physiology and Biophysics, Georgetown University Odontologa en medicina

ROBERT G. LOUDON, M.B., Ch.B. Professor of Medicine (Emeritus), University of Cincinnati Aproximacin al Paciente con trastornos respiratorios FRANK E. LUCENTE, M.D. Professor and Chairman, Department of Otolaryngology, State University of New York Health Science Center at Brooklyn Trastornos otorrinolaringolgicos; enfermedad del movimiento JOANNE LYNN, M.D. Professor of Health Care Sciences and Medicine, The George Washington University; Director, The Center to Improve Care of the Dying Cuidado del Paciente moribundo

MAREN L. MAHAWALD, M.D. Professor of Medicine, University of Minnesota; Chief of Rheumatology Section, Minneapolis VA Medical Center Infecciones de los huesos y las articulaciones LOIS A. MAIMAN, Ph.D. Senior Investigator, Prevention Research Branch, National Institute of Child and Human Development Prevencin (peditrica) STEPHEN E. MALAWISTA, M.D. Professor of Medicine, Department of Internal Medicine, Yale University Enfermedad de Lyme JOHN J. MARINI, M.D. Professor of Medicine, University of Minnesota; Academic Chief of Medicine and Director of Pulmonary/Critical Care, Regions Hospital Insuficiencia respiratoria ALFONSE T. MASI, M.D., Dr.P.H. Professor of Medicine and Epidemiology, University of Illinois Reumatismo no articular RICHARD G. MASSON, M.D. Associate Professor of Medicine, University of Massachusetts; Chief of Pulmonary Medicine and Critical Care, Framingham Campus, Metrowest Medical Center Pruebas de funcin pulmonar MICHAEL A. MATTHAY, M.D. Professor of Medicine and Anesthesia and Senior Associate of Cardiovascular Research Institute, University of California at San Francisco Shock RICHARD A. MATTHAY, M.D. Professor and Associate Director, Pulmonary and Critical Care Section, Yale University Procedimentos especiales (pulmonares)

ELIZABETH R. McANARNEY, M.D. Professor and Chair of Pediatrics, University of Rochester Trastornos fsicos en la adolescencia DANIEL J. McCARTY, M.D. Will and Cava Ross Professor of Medicine (Emeritus-active), Medical College of Wisconsin Trastornos inducidos por cristales F. LELAND McCLURE, Ph.D., D.A.B.F.T. Technical Manager of Operations Steering Team, SmithKline Beecham Clinical Laboratories Valores de laboratorio normales J. ALLEN McCUTCHAN, M.D. Professor of Medicine, Division of Infectious Disease, University of California at San Diego Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana; enfermedades de transmisin sexual GERALYN M. MENY, M.D. Assistant Professor and Associate Director of Transfusion Medicine, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas Medicina de la transfusin CAROLE M. MEYERS, M.D. Clinical Assistant Professor of Obstetrics and Gynecology, University of Maryland; Director, Genetic Center, Mercy Medical Center, Balti-more Evaluacin gentica prenatal y asesoramiento GABE MIRKIN, M.D. Associate Clinical Professor of Pediatrics, Georgetown University Lesiones deportivas frecuentes DANIEL R. MISHELL, JR., M.D. Lyle G. McNeile Professor and Chairman, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Southern California Planificacin familiar JOHN P. MORGAN, M.D.

Professor of Pharmacology, City University of New York; Adjunct Professor of Pharmacology, The Mount Sinai School of Medicine Uso y dependencia de frmacos W. K. C. MORGAN, M.D. Professor of Medicine, The University of Western Ontario; Chest Diseases Service, London Health Sciences Centre, University Campus, London, Ontario, Canad Enfermedades profesionales del pulmn JOS L. MUOZ, M.D. Associate Professor of Pediatrics and Chief of Pediatric Infectious Diseases, New York Medical College: Attending Physician, Westchester Medical Center Infecciones urinarias (peditricas) GARY J. MYERS, M.D. Professor of Pediatrics and Neurology, University of Rochester Traumatismo de parto; trastornos convulsivos neonatales; malformaciones congnitas (introduccin; alteraciones musculoesquelticas) DOUGLAS B. NELSON, M.D. Assistant Professor of Medicine, University of Minnesota VA Medical Center Trastornos biliares extrahepticos DAVID H. NEUSTADT, M.D., M.A.C.R. Clinical Professor of Medicine, University of Louisville Trastornos frecuentes de la mano JOHN D. NORANTE, M.D. Associate Professor of Otolaryngologic Surgery, University of Rochester Hipertrofia de adenoides; trastornos de la nariz y la garganta (peditricos) ROBERT A. NOZIK, M.D. Clinical Professor, University of California at San Francisco and Proctor Foundation Uvetis KEVIN OLDEN, M.D. Assistant Professor of Medicine and Psychiatry, Mayo Medical School; Division of Gastroenterology,

Mayo Clinic, Scottsdale Trastornos funcionales del intestino ROBERT E. OLSON, M.D., Ph.D. Professor of Pediatrics, University of South Florida Nutricin; consideraciones generales; malnutricin; deficiencias vitamnicas; dependencia y toxicidad; deficiencia de minerales y toxicidad RAYMOND F. ORZECHOWSKI, Ph.D. Professor of Pharmacology and Toxicology, Philadelphia College of Pharmacy, University of the Sciences in Philadelphia Farmacodinmica STEPHEN E. OSHRIN, Ph.D. Professor and Chairman, Department of Speech and Hearing Sciences, University of Southern Mississippi Medicin de la audicin en los nios BOSCO PAES, M.D. Professor, Department of Pediatrics, Neonatal Division, McMaster University; Director of Neonatology, St. Joseph's Hospital, Hamilton, Ontario, Canad Reanimacin cardiopulmonar (peditrica) HERBERT PATRICK, M.D. Clinical Associate Professor of Medicine, Jefferson Medical College of Thomas Jefferson University Sarcoidosis STEPHEN G. PAUKER, M.D. Sara Murray Jordan Professor of Medicine and Associate Physician-in-Chief, Department of Medicine, New England Medical Center Toma de decisiones en la clnica LAWRENCE L. PELLETIER, JR., M.D. Professor of Internal Medicine, University of Kansas School of Medicine at Wichita Endocarditis PETER L. PERINE, M.D.

Professor of Epidemiology and Medicine, University of Washington Treponematosis endmicas; fiebre recurrente; leptospirosis HART PETERSON, M.D. Professor of Neurology in Pediatrics (Emeritus), Cornell University Sndromes de parlisis cerebral DAVID J. PETRON, M.D. Assistant Professor of Family Medicine and Orthopedics and Team Physician, University of Utah Uso de esteroides anabolizantes THOMAS L. PETTY, M.D. Professor of Medicine, University of Colorado Health Sciences Center; Professor of Medicine, Rush University Deshabituacin tabquica DALE L. PHELPS, M.D. Professor of Pediatrics and Ophthalmology, Children's Hospital at Strong and University of Rochester Retinopata de la prematuridad SIDNEY F. PHILLIPS, M.D. Professor of Medicine, Mayo Medical School; Consultant, Mayo Clinic Diarrea y estreimiento MICHAEL E. PICHICHERO, M.D. Professor of Microbiology and Immunology andProfessor of Pediatrics and Medicine, University of Rochester Vacunaciones infantiles NATHANIEL F. PIERCE, M.D. Professor of Medicine and International Health, Johns Hopkins University Clera WILLY F. PIESSENS, M.D. Professor of Tropical Public Health and Associate Professor of Medicine, Harvard University

Infecciones parasitarias FRED PLUM, M.D,. University Professor and Chairman of Neurology (Emeritus), Cornell University; Attending Neurologist, The New York Hospital-Cornell Medical Center Neurotransmisin; funcin y disfuncin de los lbulos cerebrales; estupor y coma; delirio y demencia; traumatismos craneoenceflicos; lesiones de la mdula espinal RUSSELL K. PORTENOY, M.D. Chairman, Department of Pain Medicine and Palliative Care, Beth Israel Medical Center Dolor CAROL S. PORTLOCK, M.D. Associate Professor, Cornell University, Attending Physician, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Linfomas JOEL D. POSNER, M.D. Professor of Medicine and Chief, Division of Geriatric and Rehabilitation Medicine, Allegheny University of the Health Sciences Prevencin de la cardiopata isqumica GLENN M. PREMINGER, M.D. Professor of Urologic Surgery and Director, Comprehensive Kidney Stone Center, Duke University Litiasis urinaria DOUGLAS J. PRITCHARD, M.D. Professor of Orthopedics and Oncology, Mayo Clinic Tumores de los huesos y las articulaciones WILLIAM PULSINELLI, M.D., Ph.D. Semmes-Murphey Professor and Chairman, Department of Neurology, University of Tennessee Health Sciences Center at Memphis Enfermedad cerebrovascular RONALD RABINOWITZ, M.D. Professor of Urology and Pediatrics and Chief of Pediatric Urology, University of Rochester

Malformaciones renales y genitourinarias STEVEN B. RAFFIN, M.D. Clinical Associate Professor of Medicine, University of California at San Francisco, Senior Medical Director, Health Net Bezoares y cuerpos extraos MOBEEN H. RATHORE, M.D. Associate Professor and Chief, Infectious Diseases/Immunology, Department of Pediatrics and Assistant Chairman for Research and Academic Affairs, University of Florida Health Science Center/Jacksonville Difteria; tos ferina; bacteriemia oculta; gastroenteritis infecciosa aguda; celulitis orbitaria y periorbitaria; epiglotitis aguda; traquetis bacteriana ROBERT W. REBAR, M.D. Professor and Director, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Cincinnati Relaciones hipotlamo-hipofisarias; trastornos de la hipfisis JEFFREY B. REICH, M.D. Assistant Professor of Neurology, Cornell University Cefaleas NEIL M. RESNICK, M.D. Associate Professor of Medicine, Harvard University; Chief of Gerontology and Director, Continence Center, Brigham and Women's Hospital Incontinencia urinaria HAL B. RICHERSON, M.D. Professor of Internal Medicine (Emeritus), University of Iowa Enfermedades por hipersensibilidad del pulmn MELVIN I. ROAT, M.D. Clinical Associate Professor of Ophthalmology, University of Maryland Enfoque del Paciente con una enfermedad ocular; lesiones oculares; trastornos de la rbita; trastornos del aparato lagrimal; trastornos de los prpados; trastornos de la conjuntiva; trastornos de la crnea; cataratas; defectos oculares congnitos; estrabismo KENNETH B. ROBERTS, M.D. Professor of Pediatrics, University of North Carolina; Director, Pediatric Teaching Program, Moses Cone

Health System Trastornos hidroelectrolticos de los lactantes y nios WILLIAM O. ROBERTSON, M.D. Professor of Pediatrics, University of Washington; Medical Director, Washington Poison Center Intoxicaciones ROBERT M. ROGERS, M.D. Professor of Medicine and Anesthesiology, Division of Pulmonary/Critical Care Medicine, Department of Medicine, University of Pittsburgh Parada cardaca y respiratoria y reanimacin cardiopulmonar STACIE L. ROPKA, M.S. Senior Research Specialist, State University of New York Health Science Center at Syracuse Infecciones por virus lentos BERYL J. ROSENSTEIN, M.D. Professor of Pediatrics, Johns Hopkins University; Director of Cystic Fibrosis Center, Johns Hopkins Hospital Mucoviscidosis ROBERT J. RUBEN, M.D. Chairman, Otolaryngology, Albert Einstein College of Medicine, Montefiore Medical Center Deficiencias auditivas de los nios FRED H. RUBIN, M.D. Clinical Professor of Medicine, University of Pittsburgh; Chairman, Department of Medicine, Shadyside Hospital Vacunaciones del adulto MICHAEL RUBIN, M.D. Associate Professor of Clinical Neurology, Cornell University; Director of Neuromuscular Service, The New York Hospital-Cornell Medical Center Trastornos de la mdula espinal; trastornos del sistema nervioso perifrico PAUL S. RUSSELL, M.D. John Homans Professor of Surgery, Harvard University; Visiting Surgeon, Massachusetts General

Hospital Trasplantes DAVID B. SACHAR, M.D. The Dr. Burrill B. Crohn Professor of Medicine and Director, Division of Gastroenterology, The Mount Sinai School of Medicine Colitis asociada a antibiticos; enfermedades inflamatorias intestinales OLLE JANE Z. SAHLER, M.D. Professor of Pediatrics, Psychiatry, and Medical Humanities, University of Rochester Retraso del crecimiento; dolor abdominal recurrente JAY P. SANFORD, MD. (fallecido) Professor of Medicine, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas Peste; meliodisis; enfermedad por araazo de gato; enfermedades por clamidias; enfermedades por arbovirus y arenavirus JAMES W. SAYRE, M.D. Clinical Professor of Pediatrics, University of Rochester and Children's Hospital at Strong Supervisin del nio sano; problemas frecuentes de alimentacin y gastrointestinales; malos tratos y negligencia KURT SCHAPIRA, M.D., F.R.C.P., F.R.C. Psych. Honorary Senior Research Associate, Department of Psychiatry, University of Newcastle upon Tyne, England; Consultant Psychiatrist (Emeritus), Royal Victoria Infirmary Conductas suicidas I. HERBERT SCHEINBERG, M.D. Senior Lecturer in Medicine, College of Physicians and Surgeons, Columbia University; Senior Research Associate, St. Luke's-Roosevelt Institute for Health Sciences Deficiencias de minerales y toxicidad (cobre) ALBERT P. SCHEINER, M.D. Professor of Pediatrics (Emeritus), Division of Developmental and Behavioral Pediatrics, University of Massachusetts Medical School Retraso mental ROBERT T. SCHOOLEY, M.D.

Head, Infectious Diseases Division, University of Colorado Health Sciences Center Mononucleosis infecciosa GEORGE E. SCHREINER, M.D., F.R.C.P.S. Distinguished Professor of Medicine, Georgetown University Nefropata txica H. RALPH SCHUMACHER, JR., M.D. Professor of Medicine, The University of Pennsylvania; Director, Arthritis-Immunology Center, VA Medical Center Enfoque del Paciente con una enfermedad articular; enfermedad difusa del tejido conjuntivo; necrosis avascular RONALD W. SCHWORM, Ph.D. Educational Diagnostician/Consultant, The Reading and Learning Disorders Center, Rochester Trastornos del aprendizaje DAVID W. SELDIN, M.D. Section Head, Nuclear Medicine, Lahey Clinic, Burlington, Massachusetts Procedimientos diagnsticos cardiovasculares (procedimientos no invasivos) ELDON A. SHAFFER, MD., F.R.C.P.(C.), F.A.C.P., F.A.C.G. Professor and Head, Department of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canad Exploracin y evaluacin diagnstica del hgado y de las vas biliares; esteatosis heptica; hepatopata alcohlica; hepatopatas crnicas; lesiones vasculares del hgado WILLIAM R. SHAPIRO, M.D. Chairman, Division of Neurology, Barrow Neurological Institute/St. Joseph's Hospital, Phoenix Neoplasias del SNC JEROME B. SIMON, M.D., F.R.C.P.(C.) Professor of Medicine, Queen's University, Kingston, Ontario, Canad Anatoma y fisiologa; caractersticas clnicas de la enfermedad heptica; hepatitis; los frmacos y el hgado; trastornos postoperatorios hepticos; granulomas hepticos; tumores hepticos LEE S. SIMON, M.D. Associate Professor of Medicine, Harvard University; Director of Graduate Medical Education, Beth Israel

Deaconess Medical Center Osteoporosis GORDON L. SNIDER, M.D. Professor of Medicine and Vice Chairman, Department of Medicine, Boston University; Chief of Medical Service, VA Medical Center, Boston Enfermedad pulmonar obstructiva crnica; bronquitis aguda; enfermedades de la pleura NORMAN SOHN, M.D. Clinical Assistant Professor of Surgery, Cornell University Cncer anorrectal; trastornos anorrectales P. FREDERICK SPARLING, M.D. Professor and Chairman, Department of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill Enfermedades bacterianas (causadas por cocos aerobios gramnegativos) GABRIEL SPERGEL, M.D. Clinical Associate Professor of Medicine, Cornell University and Downstate Medical Center, State University of New York; Chief of Endocrinology, New York Community Hospital of Brooklyn Feocromocitomas WILLIAM W. STEAD, M.D. Professor of Medicine, University of Arkansas College of Medicine; Director, Tuberculosis Program, Arkansas Department of Health Tuberculosis SCOTT STEIDL, M.D., D.M.A. Assistant Professor, Department of Ophthalmology, University of Maryland Trastornos de la retina E. RICHARD STIEHM, M.D. Professor of Pediatrics and Chief, Division of Pediatric Immunology/Allergy/Rheumatology, University of California at Los Angeles Enfermedades por inmunodeficiencia MATTHEW J. STILLER, M.D. Associate Clinical Professor of Dermatology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University;

Director, Clinical Pharmacology, Columbia Presbyterian Medical Center Trastornos dermatolgicos; herpes gestacional; ppulas y placas urticariformes prurticas del embarazo; imptigo y ectima LARRY STRAUSBAUGH, M.D. Professor of Medicine, Oregon Health Sciences University; Staff Physician, Portland VA Medical Center Quimioprofilaxis antibacteriana JOERG-PATRICK STBGEN, M.D. Assistant Professor of Neurology and Neuroscience, The New York Hospital-Cornell Medical Center Anomalas de la unin craneocervical; trastornos musculares ALBERT J. STUNKARD, M.D. Professor of Psychiatry, The University of Pennsylvania Obesidad; trastornos de los hbitos alimenticios MICHAEL J. SULLIVAN, M.D., F.R.C.P.(C.) Associate Clinical Professor of Medicine, McMaster University; Staff Cardiologist, St. Joseph's Hospital, Hamilton, Ontario, Canad Reanimacin cardiopulmonar (peditrica) DAVID A. SWANSON, M.D. Professor and Chairman, Department of Urology, The University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center Cncer genitourinario JAN PETER SZIDON, M.D. Professor of Medicine, Section of Pulmonary Medicine, Rush University Sndrome de Goodpasture; cor pulmonale PAUL H. TANSER, M.D., F.R.C.P.(C.) Professor of Medicine, McMaster University; Senior Cardiologist, St. Joseph's Hospital, Hamilton, Ontario, Canad Enfoque del Paciente cardaco; cardiomiopatas JOAN B. TARLOFF, Ph.D. Associate Professor of Pharmacology and Toxicology, Philadelphia College of Pharmacy, University of the Sciences in Philadelphia

Toxicidad medicamentosa ANNETTE KATRIEN TEREBUH, M.D. Assistant Professor, Thomas Jefferson University; Attending Surgeon, Wills Eye Hospital Glaucoma JOSIP TEREBUH, M.D. Eye Physician and Surgeon, Mary Rutan Hospital, Bellefontaine, Ohio Glaucoma RONALD G. TOMPKINS, M.D., Sc.D. John F. Burke Professor of Surgery, Harvard University; Visiting Surgeon, Massachusetts General Hospital Hemorragias gastrointestinales; abdomen agudo y gastroenterologa quirrgica; enfermedad diverticular; divertculo de Meckel; quemaduras COURTNEY M. TOWNSEND, JR., M.D. Professor and John Woods Harris Distinguished Chairman, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch at Galveston Tumores carcinoides THOMAS N. TOZER, Ph.D. Professor of Biopharmaceutical Sciences and Pharmaceutical Chemistry (Emeritus), University of California at San Francisco Aporte y disposicin de los frmacos; farmacocintica; control del tratamiento medicamentoso ALLAN TUNKEL, M.D., Ph.D. Associate Professor of Medicine, Allegheny University of the Health Sciences Biologa de la enfermedad infecciosa ELISE W. VAN DER JAGT, M.D., M.P.H. Associate Professor of Pediatrics and Critical Care, Children's Hospital at Strong and University of Rochester Lesiones (peditricas) JACK A. VENNES, M.D. Professor of Medicine (Retired), University of Minnesota

Trastornos biliares extrahepticos ELLIOT S. VESELL, M.D., Sc.D. Evan Pugh Professor and Chair, Department of Pharmacology, Pennsylvania State University Farmacogentica ROBERT E. VESTAL, M.D. Professor of Medicine and Adjunct Professor of Pharmacology, University of Washington; Director, Mountain States Medical Research Institute, Boise Tratamiento farmacolgico del anciano LILLI A. VISNAPUU, M.D. Director of National Quality Assurance, Smith-Kline Beecham Clinical Laboratories Valores de laboratorio normales JACOB WALFISH, M.D. Assistant Clinical Professor of Medicine, The Mount Sinai School of Medicine Colitis asociada a antibiticos; enfermedades inflamatorias intestinales WENDY WATSON, M.D. Clinical Associate Professor of Pediatrics, University of Rochester Infecciones neonatales; infecciones vricas (peditricas) WILLIAM C. WATSON, M.D., Ph.D., F.R.C.P. Professor (Emeritus), University of Western Ontario, London, Ontario, Canad Sndromes de malabsorcin MAX HARRY WEIL, M.D., Ph.D. Distinguished University Professor and President, Institute of Critical Care Medicine, Palm Springs; Research Professor of Surgery and Clinical Professor of Anesthesiology, University of Southern California Bacteriemia y shock sptico JOHN M. WEILER, M.D. Professor of Internal Medicine, University of Iowa Biologa del sistema inmune

GEOFFREY A. WEINBERG, M.D. Associate Professor of Pediatrics, University of Rochester; Director, Pediatric HIV Program, Children's Hospital at Strong Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana en la infancia; infecciones diversas CLAUDE E. WELCH, M.D (fallecido) Clinical Professor of Surgery (Emeritus), Harvard University; Senior Surgeon, Massachusetts General Hospital Abdomen agudo y gastroenterologa quirrgica; enfermedad diverticular NANETTE K. WENGER, M.D. Professor of Medicine (Cardiology), Emory University School of Medicine; Director, Cardiac Clinics, Grady Memorial Hospital Hipotensin ortosttica y sncope; sndrome del corazn del atleta THEODORE E. WOODWARD, M.D., M.A.C.P. Professor of Medicine (Emeritus), University of Maryland; Physician, VA Maryland Health Care System Enfermedades por rickettsias VERNA WRIGHT, M.D., F.R.C.P. (fallecida) Professor of Rheumatology (Emeritus), University of Leeds, England Artritis asociada a espondilitis DOROTHEA ZUCKER-FRANKLIN, M.D. Professor of Medicine, Department of Medicine, New York University Trastornos eosinoflicos

EDICIN ESPAOLA
ASESOR CIENTFICO PROF. DR. EVARIST FELIU FRASNEDO Profesor Titular de Medicina. Autnoma de Barcelona. Jefe del Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona.

SUPERVISIN TCNICA DR. JUAN MANUEL SANCHO CA Universidad Especialista en Hematologa y Hemoterapia. Mdico Adjunto. Hospital Universitari Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona Traduccin al castellano realizada por el departamento mdico de DIORKI, Servicios Integrales de Edicin: COORDINADOR DR. RAFAEL VILLANUEVA ALFONSO Universidad de Valencia. Especialista en Medicina Interna DRA. ISABEL LVAREZ BALERIOLA Jefa del Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid DR. ENRIQUE ARTOZQUI MORRAS Especialista en Endocrinologa, Metabolismo y Nutricin. Hospital Nuestra Seora de Arnzazu. San Sebastin DR. JOS BAENA DAZ Especialista en Traumatologa y Ortopedia. Hospital General de El Escorial. Servicio de Traumatologa DRA. MARA LUISA CAETE LPEZ Universidad Complutense de Madrid. Especialista en Ginecologa y Obstetricia DR. JOS IGNACIO CHACN LPEZ-MUIZ Especialista en Oncologa Radioterpica. Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo

DR. JOS ANTONIO DOMNGUEZ DELGADO Especialista en Medicina Interna. Servicio de Medicina Interna. Hospital San Francisco de Ass. Madrid DRA. MARA JESS FERNNDEZ ACEERO Especialista en Anatoma Patolgica. Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital General de Mstoles. Madrid DR. DANIEL FONT VERA Universidad Complutense de Madrid. Mdico Psicoterapeuta DR. ALFREDO GARCA PASSIGLI Universidad Complutense de Madrid. Especialista en Cardiologa DR. LAWRENCE GARRO GUERRERO Universidad Autnoma de Madrid. Especialista en Ciruga Plstica y Reparadora DR. RICARDO GAYA MORENO Universidad de Granada. Especialista en Oftalmologa. Servicio de Oftalmologa. Hospital Valle de los Pedroches. Pozoblanco. Crdoba DRA. MARA JOS HERNNDEZ WEIGAND Universidad Autnoma de Madrid. Licenciada en Medicina y Ciruga DR. JUAN MANUEL IGEA AZNAR Universidad Complutense de Madrid.Especialista en Alergologa e Inmunologa PROF. DR. JUAN CARLOS LEZA CERRO Profesor Titular del Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid PROF. DR. JUAN IGNACIO LIZASOAIN HERNNDEZ Profesor Titular del Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid DRA. MARGARET LLANOS TAYLOR Universidad Nacional Autnoma de Honduras. Especialista en Otorrinolaringologa PROF. DR. CARMELO LUIS LPEZ-ARIAS CALLEJO Catedrtico Emrito de Bioqumica y Biologa Molecular de la Facultad de Medicina. Universidad de Salamanca

DR. RAFAEL LUNA MNDEZ M.I.R. en Medicina Familiar y Comunitaria. Clnica Puerta de Hierro. Madrid DR. SAL POLN BENTEZ Universidad Privada Cayetano Heredia. Lima. Especialista en Urologa DR. JUAN JOS SNCHEZ RUANO Universidad Autnoma de Madrid. Especialista en Gastroenterologa y Hepatologa DRA. VICTORIA TORRES-PARDO VEGA Universidad de Valladolid. Especialista en Neurologa. AURELIO VELASCO CERRUDO Especialista en Microbiologa y Parasitologa. Hospital Severo Ochoa. Madrid

1 / NUTRICIN: CONSIDERACIONES GENERALES


La nutricin es la ciencia de los alimentos y de su relacin con la salud. Las ciencias de la nutricin tratan de la naturaleza y la distribucin de los nutrientes en los alimentos, de sus efectos metablicos y de las consecuencias de la ingesta insuficiente de alimentos. Los nutrientes son compuestos qumicos contenidos en los alimentos que se absorben y utilizan para mantener la salud. Algunos nutrientes son esenciales porque el organismo no puede sintetizarlos y por ello tienen que ser obtenidos de la dieta. Entre los nutrientes esenciales hay vitaminas, elementos, aminocidos, cidos grasos y cierta cantidad de hidratos de carbono como fuentes de energa. Los nutrientes no esenciales son aquellos que el organismo puede sintetizar a partir de otros compuestos, aunque tambin pueden obtenerse de la dieta. Los nutrientes se dividen generalmente en macronutrientes y micronutrientes. Macronutrientes Los macronutrientes constituyen la mayor parte de la dieta y suministran energa, as como los nutrientes esenciales imprescindibles para el crecimiento, el sostenimiento y la actividad. Son macronutrientes los hidratos de carbono, las grasas (incluidos los cidos grasos esenciales), las protenas, los macroelementos y el agua. Los hidratos de carbono son convertidos a glucosa y otros monosacridos, las grasas a cidos grasos y glicerol y las protenas a pptidos y aminocidos. Estos macronutrientes son intercambiables como fuentes de energa; las grasas proporcionan 9 kcal/g; las protenas y los hidratos de carbono, 4 kcal/g. El etanol, que no suele considerarse un nutriente, proporciona 7 kcal/g. Los hidratos de carbono y las grasas ahorran protenas tisulares. Si no se dispone de suficientes caloras no proteicas, sea procedentes de la dieta o de las reservas tisulares (particularmente de la grasa), las protenas no pueden utilizarse con eficiencia para el mantenimiento, la reposicin o el crecimiento de los tejidos, y se necesitan cantidades considerablemente mayores de protenas en la dieta para que haya un balance nitrogenado positivo. Aminocidos esenciales (AAE). Son componentes de las protenas que resultan ser esenciales en la dieta. De los 20 aminocidos de las protenas, 9 son esenciales, es decir, necesarios en la dieta porque no pueden sintetizarse en el organismo. Ocho AAE son necesarios para todos los seres humanos. Los lactantes necesitan uno ms, la histidina. Las cantidades dietticas recomendadas (CDR) para las protenas disminuyen desde 2,2 g/kg en lactantes de 3 meses de edad hasta 1,2 g/kg en nios de 5 aos y a 0,8 g/kg en adultos. Las necesidades de protenas dietticas estn correlacionadas con la tasa de crecimiento, la cual vara en pocas distintas del ciclo vital. Las diferentes necesidades de protenas se reflejan en las necesidades de AAE (v. tabla 1-1). La cantidad total de AAE necesaria para los lactantes (715 mg/kg/da) representa el 32% de sus necesidades de protenas totales; los 231 mg/kg/da necesarios para los nios de 10 a 12 aos representan un 20%, y los 86 mg/kg/da necesarios para los adultos representan un 11%, respectivamente.

La composicin de aminocidos de las protenas vara considerablemente. La medida en que una protena coincide con la composicin de aminocidos de los tejidos animales determina su valor biolgico (VB). Una coincidencia perfecta la posee la ovoalbmina, con un valor biolgico de 100. Las protenas de origen animal en la leche y la carne tienen un alto VB (~90), mientras que las protenas de cereales y verduras tienen un VB ms bajo (~40), y algunas protenas derivadas, como la gelatina, que carece de triptfano y de valina, tiene un VB igual a cero. La complementacin entre diferentes protenas en la dieta determina el VB global de la dieta. Las CDR para protenas parten de la suposicin de que una dieta mixta promedia tiene un VB de 70. Los cidos grasos esenciales (AGE) se necesitan en cantidades equivalentes a 6-10% de la ingesta de grasa (equivalente a 5-10 g/da). Incluyen los cidos grasos w-6 (n-6) -cido linoleico (cido cis-9, 12-octadecadienoico) y el cido araquidnico (cido cis-5, 8, 11, 14-eicosatetraenoico-, y los cidos grasos w-6 (n-3) -cido linolnico (cis-9, 12, 15-octadecatrienoico), cido cis-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoico y el cido cis-4, 7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico. Los AGE tienen que ser proporcionados por la dieta: los aceites vegetales contienen cido linoleico y cido linolnico, y los aceites de pescado marino, cido eicosapentaenoico y cido docosahexaenoico. No obstante, algunos AGE pueden producirse a partir de otros. Por ejemplo, el organismo puede producir cido araquidnico a partir del cido linoleico, y los cidos eicosapentaenoico y docosahexanoico pueden sintetizarse en parte a partir del cido linolnico, aunque el aceite de pescado es una fuente ms eficiente. Los AGE se necesitan para la formacin de diversos eicosanoides, entre ellos prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas y leucotrienos (v. tambin Deficiencia de cidos grasos esenciales, cap. 2). Los cidos grasos w-3 parecen representar un papel en la reduccin del riesgo de arteriopata coronaria (v. Modificacin diettica, cap. 202). Todos los AGE son cidos grasos poliinsaturados (AGPI), pero no todos los AGPI son AGE. El ser humano necesita los macroelementos -sodio, cloro, potasio, calcio, fsforo y magnesio- en cantidades de unos gramos por da (v. tabla 1-2). El agua tambin es considerada como un macronutriente, puesto que se necesita en cantidades de 1 ml/kcal de energa consumida, o alrededor de 2.500 ml/da (v. Metabolismo de agua y sodio, cap. 12).

Micronutrientes Las vitaminas, que se clasifican en liposolubles o hidrosolubles, y los oligoelementos son micronutrientes (v. tabla 1-2). Las vitaminas hidrosolubles son la vitamina C (cido ascrbico) y los ocho miembros del complejo de la vitamina B: tiamina (vitamina B 1), riboflavina (vitamina B2), niacina, piridoxina (vitamina B 6), cido flico, cobalamina (vitamina B 12), biotina y cido pantotnico. Las vitaminas liposolubles son: retinol (vitamina A), colecalciferol y ergocalciferol (vitamina D), a-tocoferol (vitamina E) y filoquinona y menaquinona (vitamina K). Slo las vitaminas A, E y B 12 se almacenan en una medida significativa en el organismo. Los oligoelementos esenciales son hierro, yodo, flor, cinc, cromo, selenio, manganeso, molibdeno y cobre. A excepcin de flor y cromo, cada uno de esos elementos est incorporado en enzimas u hormonas necesarias en el metabolismo. El flor forma un compuesto con el calcio (CaF 2) que estabiliza la matriz mineral en huesos y dientes y evita la cada de stos. A excepcin del hierro y el cinc, las

deficiencias de los microelementos son raras en la prctica clnica en los pases industrializados (v. caps. 3 y 4). En el caso de otros oligoelementos implicados en la nutricin animal (p. ej., aluminio, arsnico, boro, cobalto, nquel, silicio y vanadio) no se ha establecido que sean necesarios para los seres humanos. Todos los oligoelementos son txicos en grandes cantidades, y algunos (arsnico, nquel y cromo) han sido implicados como causas de cncer. En el organismo son txicos plomo, cadmio, bario y estroncio, pero el oro y la plata son inertes como componentes de los dientes. Otras sustancias dietticas La dieta humana diaria contiene unas 100.000 sustancias qumicas (p. ej., una taza de caf contiene 1.000). De ellas, slo 300 se clasifican como nutrientes, y 45 como nutrientes esenciales. Sin embargo, muchas de las dems sustancias son tiles. Por ejemplo, los aditivos alimentarios (p. ej., conservantes, emulsionantes, antioxidantes y estabilizadores) mejoran la produccin, el procesamiento, el almacenamiento y el envasado de los alimentos. Componentes minoritarios (como especias, aromas, olores, colorantes, productos fitoqumicos y muchos productos naturales) mejoran el aspecto, el sabor y la estabilidad de los alimentos. La fibra, presente en varias formas (p. ej., celulosa, hemicelulosa, pectinas y gomas), tambin resulta til. Los diferentes componentes de la fibra diettica actan de diversas formas segn su estructura y su solubilidad. La fibra estimula la motilidad del tracto GI y contribuye a la prevencin del estreimiento y al tratamiento de la enfermedad diverticular (v. caps. 27 y 33). Los alimentos ricos en fibra soluble reducen el ascenso posprandial de la glucemia y forman parte a veces del tratamiento de la diabetes mellitus ( v. cap. 13). Las frutas y los vegetales ricos en gomas guar y pectinas tienden a reducir el colesterol plasmtico mediante el aumento de la conversin del colesterol a cidos biliares. Se cree que la fibra aumenta la eliminacin de sustancias cancergenas producidas por las bacterias en el intestino grueso. Los hallazgos epidemiolgicos apoyan fuertemente una asociacin entre el cncer de colon y una ingesta pobre de fibra y un efecto beneficioso de la fibra en trastornos intestinales funcionales, apendicitis, enfermedad de Crohn, obesidad, venas varicosas y hemorroides, pero el mecanismo no est claro. La dieta occidental tpica es pobre en fibra (unos 12 g/da) debido a la elevada ingesta de harina de trigo muy refinada y al escaso consumo de frutas y verduras. Se recomienda por lo general un aumento de la ingesta de fibra a unos 30 g/da mediante el consumo de ms cereales, verduras y frutas. Necesidades nutricionales El objetivo de una dieta adecuada es lograr y mantener una composicin corporal deseable y un potencial alto de trabajo fsico y mental. Las necesidades dietticas diarias en nutrientes esenciales, incluidas las fuentes de energa, dependen de la edad, el sexo, la estatura, el peso corporal y la actividad metablica y fsica. El Food and Nutrition Board de la National Academy of Sciencies/National Research Council y el US Department of Agriculture (USDA) revisan peridicamente la literatura cientfica sobre necesidades humanas para 45 nutrientes esenciales. El Food and Nutrition Board publica cada 5 aos las cantidades dietticas recomendadas (CDR), las cuales se calculan para satisfacer las necesidades de todas las personas sanas, con un factor de seguridad significativo (v. tabla 1-3). Para las vitaminas y los elementos, sobre los cuales se tiene menos informacin, se han estimado las ingestas dietticas diarias suficientes y seguras (v. tabla 1-4).

Para conservar una buena salud, la composicin del organismo tiene que mantenerse dentro de unos lmites razonables. Esto exige equilibrar el aporte de energa con el gasto energtico. Si el aporte de energa supera al gasto, o ste disminuye, el peso corporal aumenta, con resultado de obesidad (v. cap. 5). Recprocamente, si el aporte de energa es menor que el gasto, se pierde peso. Como guas para una composicin corporal deseable se emplean los estndares de peso corporal corregidos para la estatura (v. tabla 1-5) y el ndice de masa corporal, que es igual al peso (en kg) dividido por el cuadrado de la estatura (en metros) (v. ms adelante).

Las dietas para mujeres embarazadas se estudian en Cuidados prenatales ( cap. 249), y las dietas para lactantes en Nutricin infantil (cap. 256). Informacin nutricional para el pblico Como gua para una dieta equilibrada, el USDA sugiri inicialmente los cuatro grupos de alimentos bsicos (productos lcteos, carnes y vegetales ricos en protenas, cereales y panes, frutas y verduras). En 1992, el USDA propuso la pirmide-gua de los alimentos (v. fig. 1-1) como una gua mejor. En la pirmide se aument la ingesta de cereales (desde 4 raciones a 6-11 raciones), las frutas y verduras se dividieron en 2 grupos (con 2 a 4 y 3 a 5 raciones, respectivamente), la ingesta de productos lcteos y carne se mantuvo (de 2 a 3 raciones), y se cre un grupo de grasas, aceites y dulces (a utilizar frugalmente). El nmero de raciones recomendadas vara en funcin de las necesidades energticas de la persona, las cuales pueden oscilar desde 1.600 a >2.400 caloras/da. La nueva gua de alimentacin recomienda reducir la ingesta de grasa hasta aproximadamente un 30%

de las caloras y aumentar la ingesta de frutas, verduras y cereales. Su finalidad es aportar nutrientes esenciales como parte de una dieta sana. Con este fin, el Department of Health and Human Science del USDA ha elaborado directrices nutricionales generales que complementan la pirmide-gua de la alimentacin. NUTRICIN EN MEDICINA CLNICA La nutricin influye sobre la prctica clnica en todas las ramas de la medicina y es importante en todas las etapas de la vida. La nutricin clnica es la aplicacin de los principios de la ciencia de la nutricin y la prctica mdica al diagnstico, el tratamiento y la prevencin de la enfermedad humana causada por deficiencia, exceso o desequilibrio metablico de nutrientes. La malnutricin y otros estados carenciales, como marasmo, kwashiorkor, xeroftalma y raquitismo, son causas importantes de morbididad y mortalidad no slo en pases en curso de desarrollo sino tambin en pases industrializados en condiciones de escasez (v. cap. 2). La malnutricin se presenta en la adiccin al alcohol y las drogas, en enfermedades prolongadas de diversas etiologas y como complicacin de algunos procedimientos quirrgicos y mdicos. La nutricin est comprometida en muchas enfermedades sistmicas, a veces con efectos graves sobre el pronstico para la curacin. Muchos centros mdicos han establecido por ello equipos de apoyo de la nutricin multidisciplinares con mdicos, cirujanos, enfermeras, dietistas, farmacuticos y tcnicos de laboratorio. Un equipo de esa clase identifica a los Pacientes que necesitan apoyo nutricional, determina su estado de nutricin, recomienda dietas teraputicas y proporciona seguimiento a largo plazo. Si no es posible mantener una ingesta suficiente por va oral, se administra la nutricin enteral o parenteral que sea precisa. Los factores nutricionales tambin pueden representar un papel en la etiologa de varias enfermedades degenerativas crnicas, como cncer, hipertensin y arteriopata coronaria. En el tratamiento de muchos trastornos metablicos congnitos, como la galactosemia y la fenilcetonuria, es importante el uso de dietas especiales. VALORACIN DEL ESTADO NUTRICIONAL La valoracin del estado nutricional debera formar parte de cualquier evaluacin general de la salud, incluyendo historia, exploracin fsica y pruebas de laboratorio seleccionadas (v. tambin cap. 2). Los aspectos pertinentes pueden ser la tasa de crecimiento y desarrollo en lactantes y nios, la composicin corporal en nios y adultos o la presencia de carencias y excesos especficos de nutrientes esenciales en cualquier Paciente. Historia La historia nutricional est entremezclada inevitablemente con la historia mdica, lo cual suele proporcionar indicios de la naturaleza de la enfermedad nutricional. Por ejemplo, una historia de hemorragia GI puede explicar la presencia de una anemia ferropnica; el tratamiento del acn con vitamina A puede conducir a toxicidad por vitamina A manifestada por cefalea, nuseas y diplopa, y una glndula tiroides aumentada de tamao puede deberse a deficiencia de yodo. Afecciones que predisponen a enfermedad nutricional son: delgadez intensa, sobrepeso marcado, prdida de peso reciente, alcoholismo, malabsorcin, hipertiroidismo, fiebre prolongada, sepsis, dietas caprichosas, consumo de frmacos y trastornos psiquitricos. La historia diettica debe incluir una relacin de los alimentos consumidos en las ltimas 24 horas, as como un cuestionario sobre la frecuencia de las comidas que interrogue sobre cules son los alimentos o

los grupos de alimentos consumidos habitualmente. Puede obtenerse informacin ms detallada a partir de un diario de alimentacin, en el cual el Paciente registre lo que ha comido durante un perodo de 3 das, o una dieta ad libitum equilibrada, en la que el alimento es elegido por el Paciente y pesado cada da durante 3 das a la semana. Este ltimo mtodo es el ms exacto y suele reservarse para la investigacin clnica.

Exploracin fsica La exploracin fsica puede proporcionar indicios de la enfermedad nutricional. Cualquier sistema corporal puede verse afectado por una enfermedad nutricional. Por ejemplo, el SNC se ve afectado en la pelagra, el beriberi, la carencia o el exceso de piridoxina y la deficiencia de vitamina B 12. El gusto y el olfato se ven afectados en la deficiencia de cinc. La hipertensin, la diabetes y la arteriopata coronaria se asocian con la obesidad. El aparato GI puede lesionarse por malnutricin y alcoholismo. La cavidad bucal (labios, lengua, dientes, encas y mucosa bucal) se ve afectada en la deficiencia vitamnica del complejo B y en el escorbuto. Los efectos de la malnutricin sobre la piel pueden incluir erupciones, hemorragias petequiales, equimosis, pigmentacin, edema y sequedad. Los huesos y las articulaciones estn enfermos en el raquitismo, la osteomalacia, la osteoporosis y el escorbuto. Determinaciones antropomtricas Estatura y peso se miden generalmente como parte de la exploracin fsica. Otras determinaciones antropomtricas son el grosor del pliegue cutneo y la circunferencia en la mitad del brazo. Estatura y peso son imprescindibles para el clculo del peso deseable y de las proporciones corporales. Los intervalos de los pesos deseables, que son aproximadamente iguales a los pesos habituales a la edad de 25 aos, se muestran en la tabla 1-5. Esta tabla incluye tambin el peso por encima del cual una persona es considerada obesa. El ndice de masa corporal (IMC) -peso (kg)/estatura (m2)- es una gua de la composicin corporal deseable. Valores >27 = obeso; 25 a 27 = sobrepeso; 20 a 25 = normal; 18 a 20 = delgado, y <18 = hiponutrido. Valores <12 son incompatibles con la vida. El intervalo del IMC normal generalmente aceptado corresponde al intervalo de pesos deseables de la tabla 1-5. Los estndares para el crecimiento y la ganancia de peso de lactantes, nios y adolescentes se tratan en Crecimiento y desarrollo fsico (cap. 256) y en Crecimiento y desarrollo normal (cap. 275).

La distribucin de la grasa corporal tambin es importante. En hombres y mujeres, la grasa distribuida predominantemente en la parte superior del cuerpo (abdomen y hombros) est ms estrechamente asociada con enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, hipertensin y diabetes mellitus que la grasa de la parte inferior del cuerpo (caderas y piernas). El pliegue cutneo del trceps (PCT) proporciona una estimacin de los depsitos de grasa. Alrededor de un 50% del tejido adiposo de una persona media est debajo de la piel. El pliegue cutneo, que consiste en una doble capa de piel y grasa subcutnea, se mide con un calibrador especial de pliegue cutneo en varios lugares. Pueden utilizarse las localizaciones subescapular, torcica inferior, iliaca y abdominal, pero el trceps deltoideo se usa con mayor frecuencia porque es fcilmente accesible y suele estar exento de edema. El PCT vara desde 0,5 a 2,5 cm (media, 1,2 cm) en varones adultos normales y desde 1,2 a 3,4 cm (media, 2,0 cm) en mujeres adultas normales. Se considera que un Paciente cuyo PCT es <50% del estndar I y II de NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) tiene deplecionados sus depsitos de grasa corporal; se considera obeso a aquel cuyo PCT est un 100% por encima del estndar. El rea muscular de la mitad superior del brazo se emplea para valorar la masa muscular corporal magra. Se obtiene a partir del PCT y la circunferencia de la mitad del brazo, la cual se mide en el mismo lugar que el PCT, con el brazo derecho del Paciente en una posicin relajada. La circunferencia de la mitad del brazo es en promedio unos 32 5 cm en varones y 28 6 cm en mujeres. La frmula para calcular el rea muscular de la mitad superior del brazo en cm2 es: [circunferencia en la mitad del brazo (cm) - (3,14 x PCT cm)]2

4p - 10 (varones) o - 6,5 (mujeres)

Esta frmula corrige el rea de la parte superior del brazo para grasa y hueso. Los valores medios para el rea muscular en la mitad del brazo son 54 11 cm2 para los varones y 30 7 cm2 para las mujeres. Un valor 35% por debajo de este estndar (segn la edad) indica una deplecin de masa corporal magra (v. tabla 2-4). Procedimientos de imagen y pruebas de laboratorio

Los procedimientos y las pruebas del laboratorio bioqumico son tiles en la valoracin del estado nutricional. Las radiografas del trax y del esqueleto se emplean para determinar la funcin cardiopulmonar y la densidad sea. Las perturbaciones GI secundarias a la malnutricin se pueden estudiar radiogrficamente con medios de contraste. La TC y la RM son tiles para visualizar los tejidos blandos. La instrumentacin analtica moderna con cromatografa lquida de alta resolucin, el radioinmunoensayo de enzimas o la fotometra de llama han mejorado considerablemente la sensibilidad y la especificidad de las pruebas bioqumicas del estado nutricional. Medir los niveles plasmticos o la excrecin urinaria de protenas, lpidos, electrlitos, oligoelementos y vitaminas puede suministrar informacin sobre los depsitos corporales de esos nutrientes. Las pruebas enzimticas dependientes de nutrientes pueden aplicarse tanto a eritrocitos como a leucocitos sanguneos, y el estado inmunolgico puede valorarse mediante la determinacin de recuentos linfocitarios, niveles de inmunoglobulinas y la respuesta de los linfocitos a mitgenos, y mediante la realizacin de pruebas cutneas (v. tabla 1-6). Los valores usados comnmente para clasificar el estado nutricional de los Pacientes se muestran en la tabla 1-7.

SOPORTE NUTRICIONAL El suplemento oral con alimentos energticos y ricos en protenas est indicado en los Pacientes con dietas modificadas persistentemente, en los Pacientes con enfermedades crnicas y anorexia o en los que padecen enfermedades inflamatorias crnicas o procesos malignos. En la prctica, los productos comerciales constituyen un mtodo ms fiable y aceptable de suplemento que los alimentos normales (tabla 1-8).

NUTRICIN ENTERAL La alimentacin por sonda enteral puede utilizarse en Pacientes con un tracto GI funcional para suplementar la alimentacin oral o reemplazarla del todo. Esto ltimo est indicado en Pacientes que necesitan un aporte proteico y calrico intenso o en quienes no pueden o no quieren tomar el suplemento oral. La nutricin enteral es ms segura y barata que la nutricin parenteral total y es la va preferida cuando la integridad del tracto GI est conservada. Las indicaciones generales comprenden la anorexia prolongada, la malnutricin proteicoenergtica grave, el traumatismo craneal y cervical o los trastornos neurolgicos que impiden una alimentacin oral satisfactoria, el coma o el estado mental deprimido, la insuficiencia heptica y las afecciones graves (p. ej., quemaduras) en las cuales las necesidades metablicas son elevadas. Indicaciones especficas pueden ser la preparacin del intestino para la ciruga en Pacientes en estado grave o malnutridos, el cierre de fstulas enterocutneas, la adaptacin del intestino delgado tras una reseccin intestinal masiva y los trastornos asociados con malabsorcin, como la enfermedad de Crohn. La mezcla de nutrientes se instila directamente en el extremo proximal del intestino delgado o inmediatamente proximal al mismo a travs de una sonda nasogstrica o nasoduodenal, o con menor frecuencia a travs de un estoma (gastrostoma o yeyunostoma). La eleccin de la va depende de las circunstancias individuales, pero la disponibilidad de diversas sondas blandas de pequeo calibre para la alimentacin nasogstrica y nasoduodenal ha determinado la preferencia por estas vas. Adems de los suplementos de alto valor energtico y proteico, las dietas elementales (definidas qumicamente) suelen administrarse por esta va enteral. stas suministran nutrientes esenciales en una forma de fcil asimilacin, exigen una digestin activa escasa o nula y tienen un residuo mnimo. Los componentes de algunas dietas elementales se indican en la tabla 1-8. La alimentacin nasogstrica o nasoduodenal suele iniciarse con una solucin al 25% peso/volumen; se administra 1 kcal/ml a una velocidad de 50 ml/h y se aumenta en fracciones de 25 ml/h hasta un total de 125 ml/h (3.000 kcal/24 h). La alimentacin por yeyunostoma se inicia con una solucin al 10% peso/volumen con 50 ml/h y se aumenta en fracciones de 25 ml/h hasta alcanzar las necesidades diarias de lquido. Despus la concentracin se aumenta en un 5% peso/volumen/da hasta alcanzar la tolerancia mxima (por lo general, 20% peso/volumen; 0,8 kcal/ml a 125 ml/h para 2.400 kcal/da). Las complicaciones de la alimentacin enteral no suelen ser ni frecuentes ni graves y pueden evitarse con una monitorizacin cuidadosa. Hasta un 20% de los Pacientes pueden tener diarrea y molestias GI debido a intolerancia del intestino a un componente nutriente principal o a la carga lquida osmtica de la frmula. La esofagitis es rara con las sondas blandas de pequeo calibre; la aspiracin traqueal, una complicacin grave, puede evitarse prestando atencin a los detalles de la tcnica. Los trastornos electrolticos, la sobrecarga de la volemia y el sndrome de hiperosmolaridad deben vigilarse con la monitorizacin diaria del equilibrio de agua, electrlitos, osmolalidad y urea en sangre. NUTRICIN PARENTERAL La nutricin parenteral es la administrada por va i.v. La nutricin parenteral parcial proporciona slo una

parte de las necesidades nutricionales diarias, suplementando la ingesta oral. Muchos Pacientes hospitalizados reciben soluciones de dextrosa o aminocidos por este mtodo como parte de su cuidado de rutina. Nutricin parenteral total (NPT) La NPT suministra la totalidad de las necesidades nutricionales diarias del Paciente. Puede utilizarse una vena perifrica para perodos cortos, pero los perodos ms prolongados con soluciones concentradas pueden producir fcilmente la trombosis. Por tanto, suele ser necesaria una va de acceso venosa central. La NPT se emplea tanto en el hospital como en el domicilio (NPD), haciendo posible a muchas personas que han perdido la funcin del intestino delgado llevar una vida til en su casa. Indicaciones: Los Pacientes con malnutricin grave que estn en preparacin para ciruga, radioterapia o quimioterapia por cncer pueden recibir NPT antes del tratamiento y despus, para mejorar y mantener su estado nutricional. En ciruga mayor, quemaduras graves, fracturas mltiples, la NPT reduce la morbididad y la mortalidad subsiguientes, estimula la reparacin tisular y potencia la respuesta inmunolgica. El coma y la anorexia prolongada suelen requerir NPT tras la alimentacin enteral intensiva en las primeras etapas. Las patologas que exigen reposo intestinal completo (p. ej., algunas etapas de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pancreatitis grave) y los trastornos GI peditricos (p. ej., anomalas congnitas, diarrea inespecfica prolongada) frecuentemente responden bien a la NPT. Necesidades bsicas: La NPT requiere agua (30 a 40 ml/kg/da) y energa (30 a 60 kcal/kg/ da), en funcin del gasto energtico, y aminocidos (1 a 3 g/kg/da), en funcin del grado de catabolismo. Estas necesidades, y las de vitaminas y elementos para Pacientes adultos, se resumen en la tabla 1-9.

Las soluciones bsicas para NPT suelen prepararse en lotes de un litro segn frmulas estndar o modificadas. Un Paciente sin hipermetabolismo o enfermedad crnica grave necesita 2 litros de frmula estndar por da o cantidades diferentes de una frmula modificada. Las emulsiones de lpidos que aportan cidos grasos esenciales y triglicridos (v. tabla 1-10) pueden utilizarse adems de una solucin bsica.

Procedimiento: Las soluciones deben prepararse en condiciones aspticas bajo una campana de flujo laminar con filtro de aire. La insercin de un catter venoso central nunca se lleva a cabo como procedimiento de urgencia y requiere condiciones aspticas totales y una asistencia suficiente. La colocacin de un catter en la subclavia es una tcnica estndar, que utiliza un catter de Broviac o de Hickman. Se elige un punto inmediatamente por dentro y por debajo del punto medio de la clavcula, y la aguja se introduce a travs del msculo pectoral en la vena subclavia y despus hacia la vena cava superior. Siempre se obtiene una radiografa del trax despus de la insercin del catter o, si se cambia de posicin, para confirmar la localizacin de la punta. La lnea de NPT no debe utilizarse para ningn otro fin. El tubo externo debe cambiarse cada 24 h con la primera bolsa del da. No se recomiendan los filtros en la lnea. Los apsitos oclusivos especiales son una parte esencial del mantenimiento del catter y suelen cambiarse cada 48 h con precauciones aspticas y estriles totales. Precauciones durante la administracin: Se inicia la infusin de la solucin con lentitud al 50% de las necesidades calculadas para el Paciente, y se completa el equilibrio de lquidos con dextrosa al 5%. Deben administrarse simultneamente las fuentes de energa y de nitrgeno. La cantidad de insulina normal administrada (aadida directamente a la solucin de NPT) depende de las cifras de la glucemia; si la glucemia es normal (en ayunas 70 a 110 mg/dl [3,89 a 6,10 mmol/ l]), la dosis inicial habitual es de 5 a 10 U insulina normal/l de lquido NPT que contiene dextrosa al 25% en la concentracin final. Deben adoptarse medidas para evitar la hipoglucemia de rebote despus de interrumpir las altas concentraciones de dextrosa. Frmulas: Existe una gran variedad en el uso comn. Se puede elegir una solucin lipdica y adaptar el patrn exacto de los electrlitos aadidos para satisfacer las necesidades del Paciente. Los Pacientes con insuficiencia de algn rgano necesitan frmulas modificadas especialmente. Los Pacientes con insuficiencia renal o heptica requieren frmulas con un contenido de aminocidos reducido, los que tienen insuficiencia cardaca necesitan que se limite la ingesta de volumen (lquido) y los que tienen insuficiencia respiratoria requieren que la mayor parte de las caloras no proteicas se suministren mediante una emulsin de lpidos para evitar el aumento de produccin de CO 2. Los nios que necesitan NPT tienen tambin requerimientos nutricionales especiales. Control: Diariamente se debe controlar lo siguiente: peso, urea y glucosa en plasma (varias veces al da hasta que sea estable), hemograma completo, gasometra, balance de lquidos exacto, orina de 24 h y electrlitos. Cuando el Paciente se haya estabilizado, la frecuencia de las pruebas puede reducirse en gran parte. Deben realizarse pruebas de funcin heptica, y dos veces a la semana deben medirse protenas plasmticas, tiempo de protrombina, osmolalidad en plasma y orina y calcio, magnesio y fosfato (no durante la infusin de glucosa). La evolucin debe seguirse en un grfico. La valoracin nutricional y la fraccin C3 del complemento deben repetirse cada 2 semanas. Complicaciones: El mayor impedimento para el uso de la NPT es la existencia de una o ms complicaciones. En los servicios donde se ha adoptado el trabajo en equipo, las complicaciones se redujeron a <5%. Las complicaciones pueden ser metablicas (relativas a la frmula nutricional) o no metablicas (debidas a fallos en las tcnicas de administracin). Son complicaciones metablicas la hiperglucemia y la hiperosmolalidad, que deberan evitarse con un control cuidadoso y mediante la administracin de insulina. La hipoglucemia se desencadena con la interrupcin brusca de la constante infusin de dextrosa concentrada. El tratamiento consiste en la infusin perifrica de dextrosa al 5 o al 10% durante 24 h antes de reanudar la alimentacin por la va central. Las anomalas de los electrlitos y los elementos sricos deben detectarse mediante su control antes que aparezcan signos o sntomas. El tratamiento implica modificaciones adecuadas de las infusiones siguientes o, si la correccin se necesita con urgencia, infusiones venosas perifricas adecuadas. Las deficiencias de vitaminas o de elementos se presentan con mayor probabilidad durante una NPT prolongada (v. caps. 3 y 4). No es rara la elevacin del BUN durante la NPT, que puede ser consecuencia de una deshidratacin hiperosmolar, que es posible corregir administrando agua libre en

forma de solucin de dextrosa al 5% en una vena perifrica. La hiperamoniemia no constituye un problema en los adultos con las soluciones de aminocidos disponibles actualmente. En los lactantes, los signos son letargia, sacudidas musculares y convulsiones generalizadas: la correccin consiste en suplementos de arginina a un total de 0,5 a 1,0 mmol/ kg/da. La enfermedad sea metablica, que produce intensos dolores periarticulares, en las extremidades inferiores y en la espalda en algunos Pacientes que reciben NPT prolongada, se asocia con bajas concentraciones sricas de 1,25 (OH)2D3 (calcitriol). La interrupcin temporal o permanente de la NPT es el nico tratamiento conocido. La disfuncin heptica, manifestada por elevaciones de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina, es frecuente al iniciar la NPT, pero esas elevaciones suelen ser transitorias ( v. tambin cap. 37). Se detectan con el control regular. Las elevaciones tardas o persistentes pueden tener relacin con la infusin de aminocidos, y debe reducirse en tal caso el suministro de protenas. Una hepatomegalia dolorosa indica acumulacin de grasa, y debe reducirse la cantidad de hidratos de carbono. Las reacciones adversas a las emulsiones lipdicas (p. ej., disnea, manifestaciones alrgicas cutneas, nuseas, cefalea, dolor de espalda, sudoracin y mareos) son raras, pero pueden presentarse tempranamente. Puede aparecer hiperlipidemia pasajera y es especialmente frecuente en la insuficiencia renal y heptica. Las reacciones adversas tardas a las emulsiones lipdicas son hepatomegalia, elevacin leve de las enzimas hepticas, trombocitopenia, leucopenia y alteraciones en los estudios de la funcin pulmonar, especialmente en lactantes prematuros con sndrome de sufrimiento respiratorio. Puede estar indicada la interrupcin temporal o permanente de la infusin de emulsin lipdica. Entre las complicaciones no metablicas, el neumotrax y la formacin de hematomas son las ms comunes, pero tambin se ha descrito lesin de otras estructuras y embolia gaseosa. La colocacin correcta del extremo del catter en la vena cava superior tiene que confirmarse siempre mediante radiografa torcica antes de la infusin del lquido de la NPT. Las complicaciones relacionadas con la colocacin del catter central deberan ser <5%. Las complicaciones ms graves del tratamiento con NPT son el tromboembolismo y la sepsis relacionada con el catter. Son microorganismos frecuentes: Staphylococcus aureus, Candida sp., Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, S. albus y Enterobacter sp. La fiebre durante la NPT debera ser investigada. Si no se encuentra la causa y la temperatura permanece elevada ms de 24-48 horas, debe interrumpirse la infusin con catter central. Antes de retirar el catter, se debe extraer sangre para cultivo directamente del catter central y del lugar de infusin. Tras la retirada se deben cortar 5 a 8 cm de la punta del catter con bistur o tijeras estriles, se colocan en un tubo seco para cultivo y se remiten para cultivo bacteriano y fngico. Puede presentarse sobrecarga de la volemia cuando las necesidades energticas diarias son altas y exigen grandes volmenes de lquido. Debe determinarse el peso diariamente; una ganancia >1 kg/da indica sobrecarga de la volemia, en cuyo caso debe reducirse la administracin diaria de lquido. INTERACCIONES DE NUTRIENTES Y FRMACOS Las interacciones importantes entre nutrientes y frmacos son los efectos de la dieta sobre la biodisponibilidad de frmacos, la farmacocintica alterada en las deficiencias nutricionales, los cambios de apetito inducidos por medicamentos y la malnutricin inducida por frmacos ( v. cap. 301). Los componentes individuales de los alimentos pueden potenciar, retardar o reducir la absorcin de frmacos. Por ejemplo, la tiramina, un componente del queso y un vasoconstrictor potente, puede llevar a crisis hipertensivas en algunos Pacientes que toman inhibidores de monoaminooxidasa y comen queso. Las dietas ricas en protenas pueden potenciar parcialmente la velocidad del metabolismo de frmacos al estimular la induccin del citocromo P-450. Las dietas que alteran la flora bacteriana pueden afectar notablemente el metabolismo global de ciertos frmacos. La deficiencia de nutrientes, como calcio, magnesio o cinc, puede hacer ms difcil el metabolismo de los frmacos. Las deficiencias de energa y protenas reducen los niveles tisulares de enzimas y pueden dificultar la respuesta a los frmacos al reducir la absorcin y causar disfuncin heptica. La respuesta farmacolgica tambin puede afectarse por el deterioro de la absorcin debido a cambios en el tracto GI. La deficiencia de vitamina C se asocia con disminucin de la actividad de enzimas metabolizadoras de frmacos. La frecuencia de reacciones farmacolgicas adversas en los

ancianos puede estar relacionada con una situacin de hipovitaminosis C. Muchos frmacos afectan al apetito, la absorcin y el metabolismo tisular (v. tabla 1-11).

Ciertos frmacos afectan al metabolismo mineral. Los diurticos, en especial las tiacidas y los corticosteroides, pueden causar deplecin de potasio, lo que incrementa el riesgo de arritmias cardacas inducidas por la digital. El uso habitual de purgantes tambin puede conducir a deplecin de potasio. El cortisol, la desoxicorticosterona y la aldosterona causan una intensa retencin de sodio y agua, al menos pasajera; la retencin es mucho menor con la prednisona, la prednisolona y los anlogos de corticosteroides ms recientes. La retencin de sodio y agua tambin se produce con los anticonceptivos orales estrgenos-progestgenos y con la fenilbutazona. Las sulfonilureas, la fenilbutazona, el cobalto y el litio pueden dificultar la captacin o la liberacin de yodo por el tiroides; los anticonceptivos orales pueden rebajar el cinc y elevar el cobre en el plasma, y el uso prolongado de corticosteroides puede producir osteoporosis. El metabolismo de las vitaminas se ve afectado por algunos frmacos. El etanol retarda la absorcin de tiamina, y la isoniazida es un antagonista de la niacina y la piridoxina. El etanol y los anticonceptivos orales inhiben la absorcin del cido flico. La mayora de los Pacientes que reciben difenilhidantona, fenobarbital, primidona o fenotiazinas en el tratamiento anticonvulsivo prolongado desarrollan niveles bajos de folato srico y eritrocitario y a veces anemia megaloblstica, probablemente porque se afectan las enzimas metabolizadoras de frmacos de los microsomas hepticos. Los suplementos de cido flico pueden interferir con la accin de los frmacos anticonvulsivos, pero los suplementos de tabletas de levaduras parecen elevar los niveles de folato sin tener ese efecto. La deficiencia de vitamina D inducida por los anticonvulsivos est bien identificada. Se ha descrito malabsorcin de vitamina B 12 con cido aminosaliclico, yoduro potsico de liberacin lenta, colchicina, trifluoperacina, etanol y anticonceptivos orales. Puede presentarse depresin en mujeres que toman anticonceptivos orales, casi siempre con los de alto contenido en progestgenos. Se piensa que el mecanismo puede ser una induccin de la triptfano pirrolasa, lo que conduce a una desviacin de la piridoxina para la sntesis de niacina a expensas de la formacin del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina. Estas Pacientes suelen responder con 25 mg de piridoxina 3 veces al da. El metabolismo de un nutriente puede verse afectado por otros nutrientes. Por ejemplo, algunas sustancias dietticas dificultan o facilitan la absorcin de hierro no hmico (v. anemias causadas por deficiencia eritropoytica, cap. 127). ADITIVOS Y CONTAMINANTES DE LOS ALIMENTOS La adicin de productos qumicos a los alimentos para facilitar su elaboracin y conservacin, mejorar sus propiedades organolpticas y controlar los contaminantes naturales est regulada legalmente de manera muy estricta. Slo se permiten aditivos alimentarios seguros a niveles de accin especificados despus de superar exigentes pruebas de laboratorio. Los problemas de salud descritos como sospechosos de ser causados por aditivos alimentarios han sido triviales y en gran parte anecdticos. No se han establecido los efectos adversos a largo plazo sobre la salud en el caso de los aditivos y los

contaminantes aprobados. Las ventajas de los aditivos, incluida la reduccin del deterioro de los alimentos y la presentacin al pblico de una variedad mayor de alimentos atractivos que de otro modo sera imposible, tienen que ser ponderadas frente a los riesgos conocidos. Los problemas concomitantes suelen ser complicados. Un ejemplo es el uso de los nitritos en las carnes curadas. Los nitritos inhiben el crecimiento de Clostridium botulinum y confieren a las carnes conservadas el sabor deseado. Sin embargo, est demostrado que los nitritos se convierten en el organismo en nitrosaminas, que son conocidos carcingenos en los animales. Por otra parte, la cantidad de nitrito aadida a la carne curada es pequea comparada con la cantidad de nitratos presente de forma natural en los alimentos que se convierte a nitritos por la accin de las glndulas salivares. Adems, la vitamina C de la dieta puede reducir la formacin de nitritos en el tracto GI. Es motivo de preocuPacin el informe de hipersensibilidad (alergia) en algunas personas susceptibles a algunos aditivos, especialmente a agentes colorantes. No obstante, la mayora de esas reacciones las causan alimentos ordinarios (v. Alergia e intolerancia a alimentos, cap. 148). Los niveles de contaminantes venenosos o perjudiciales, como los residuos de pesticidas, tambin estn regulados estrictamente. Los contaminantes no pueden eliminarse del todo de ciertos alimentos sin daarlos. Se han establecido niveles considerados inocuos por la FDA (niveles de tolerancia) para diversos alimentos. Por ejemplo, el nivel de tolerancia residual de la aflatoxina (un producto de origen fngico que se encuentra principalmente en los cacahuetes, sobre todo si no son frescos, y que es un conocido carcingeno en animales) es de 20 ppb para cacahuetes y productos derivados de ellos, pero 0,5 ppb para la leche. El nivel de tolerancia es de 0,5 ppb para el plomo de la leche evaporada y de 1,0 ppm para el mercurio en el pescado, ostras, almejas, mejillones y trigo. Por lo general esos niveles no han causado enfermedad o efectos adversos en seres humanos.

2 / MALNUTRICIN
La malnutricin es el resultado del desequilibrio entre las necesidades del organismo y la ingesta de nutrientes, lo que puede conducir a sndromes de deficiencia, dependencia, toxicidad u obesidad. La malnutricin comprende la hiponutricin, en la que los nutrientes se aportan escasamente, y la hipernutricin, en la cual los nutrientes se ofertan con exceso. La hiponutricin puede ser resultado de ingesta insuficiente, malabsorcin, prdida sistmica anormal de nutrientes debida a diarrea, hemorragia, insuficiencia renal o sudoracin excesiva, infeccin o adiccin a frmacos. La hipernutricin puede ser consecuencia de comer en exceso, insuficiencia de ejercicio, prescripcin excesiva de dietas teraputicas, incluida la nutricin parenteral, ingesta excesiva de vitaminas, en particular piridoxina (vitamina B6), niacina y vitaminas A y D e ingesta excesiva de oligoelementos. Vanse tambin los comentarios sobre obesidad en el captulo 5; deficiencia y toxicidad vitamnica y mineral en los caps. 3 y 4, y las alteraciones del apetito en el captulo 196. La malnutricin (hiponutricin e hipernutricin) se desarrolla en etapas, lo cual suele requerir mucho tiempo. En primer lugar se alteran los niveles de nutrientes en sangre y/o tejidos, seguido por cambios intracelulares en las funciones y la estructura bioqumicas. Con el tiempo se presentan signos y sntomas; puede producirse morbididad y mortalidad (v. fig. 2-1).

Deteccin temprana La clave de la deteccin temprana es el conocimiento de qu personas tienen un alto riesgo de hiponutricin en ciertas circunstancias (v. tabla 2-1) o de hipernutricin (v. tabla 2-2). La hiponutricin se asocia con la pobreza y la privacin, ocurre entre los pobres, incluidos algunos inmigrantes que llegan de pases en vas de desarrollo. El riesgo de hiponutricin es adems mayor en ciertas pocas de la vida de la persona, por ejemplo, lactancia, niez temprana, adolescencia, embarazo y lactancia y edad avanzada. La hipernutricin est asociada con un estilo de vida sedentario y con la disponibilidad continua de alimento en los pases ms prsperos.

Pueden estar en riesgo de malnutricin las personas que se encuentran en las siguientes circunstancias: Lactancia y niez: Debido a la alta demanda de energa y nutrientes esenciales, los lactantes y los nios pequeos tienen un riesgo especial de hiponutricin. La malnutricin proteicoenergtica en nios que consumen cantidades insuficientes de protenas, caloras y otros nutrientes es una forma de hiponutricin particularmente grave que retarda el crecimiento y el desarrollo (v. ms adelante). La enfermedad hemorrgica del recin nacido, un trastorno que amenaza la vida, se debe a insuficiencia de vitamina K (v. Deficiencia de vitamina K, cap. 3). Los lactantes y nios insuficientemente alimentados pueden padecer deficiencia de hierro, cido flico, vitamina C, cobre, cinc y vitamina A. En la adolescencia, las necesidades nutricionales aumentan a causa del aumento de ritmo del crecimiento. La anorexia nerviosa, una forma de inanicin, puede afectar a nias adolescentes ( v. cap. 196). Embarazo y lactancia: Las necesidades de todos los nutrientes estn aumentadas en el embarazo y la lactancia. Aberraciones de la dieta, como la pica (el consumo de sustancias no nutritivas, como tiza y carbn), son frecuentes en el embarazo (v. Anemia por deficiencia de hierro, cap. 127). La anemia debida a deficiencia de cido flico es comn en mujeres gestantes, especialmente en las que han tomado anticonceptivos orales. Actualmente se recomiendan suplementos de cido flico a las mujeres embarazadas para prevenir defectos del tubo neural (espina bfida) en sus hijos. Un lactante criado exclusivamente con lactancia materna puede desarrollar una deficiencia de vitamina B 12 si la madre es vegetariana estricta. Una madre alcohlica puede tener un nio minusvlido y desmedrado con sndrome alcohlico fetal, que se debe a los efectos del etanol y la malnutricin sobre el desarrollo fetal (v. Sndrome alcohlico fetal, cap. 260). Edad avanzada: Un sentido del gusto y el olfato deprimido, la soledad, la incapacidad fsica y mental, la inmovilidad y las afecciones crnicas favorecen una ingesta diettica insuficiente en los ancianos. La absorcin se reduce, contribuyendo tal vez a producir deficiencia de hierro, osteoporosis (tambin relacionada con la deficiencia de calcio) y osteomalacia debida a carencia de vitamina D y a ausencia de exposicin a la luz solar (v. Deficiencia y dependencia de vitamina D, cap. 3). Al envejecer -con independencia de que exista enfermedad o deficiencia diettica- existe una prdida progresiva de masa corporal magra, que asciende a unos 10 kg en hombres y 5 kg en mujeres. Esto explica la disminucin del IMC, el peso corporal total, la masa esqueltica y la estatura, y un aumento de la grasa corporal media (expresada en porcentaje del peso corporal) de un 20 a un 30% en hombres y de un 27 a un 40% en mujeres. Estos cambios y la reduccin de la actividad fsica conducen a que las necesidades de energa y protenas sean inferiores, comparadas con las de los adultos ms jvenes. Enfermedad crnica: En los Pacientes con enfermedades crnicas, los estados de malabsorcin (incluidos los resultantes de la ciruga) tienden a dificultar la absorcin de vitaminas liposolubles, vitamina

B 12, calcio y hierro. Las hepatopatas alteran el almacenamiento de vitaminas A y B 12 e interfieren el metabolismo de las fuentes proteicas y energticas. Los Pacientes con nefropatas, incluidos los sometidos a dilisis, son propensos a desarrollar deficiencias de protenas, hierro y vitamina D. Algunos Pacientes con cncer y muchos Pacientes con SIDA tienen anorexia, lo que complica el tratamiento. En los Pacientes que reciben nutricin parenteral prolongada domiciliaria (v. Nutricin parenteral, cap. 1), con mayor frecuencia tras reseccin total o subtotal del intestino, es preciso evitar las deficiencias de vitaminas y oligoelementos. El mdico debe asegurarse de que se suministran en cantidad suficiente biotina, vitamina K, selenio, molibdeno, manganeso y cinc. Dietas vegetarianas: La forma ms frecuente de vegetarianismo es el ovolcteo, en el cual se excluyen la carne y el pescado pero se consumen huevos y productos lcteos. El nico riesgo es la deficiencia de hierro. Los ovolactovegetarianos tienden a vivir ms tiempo y a desarrollar menos patologas incaPacitantes crnicas que sus homlogos que comen carne. Sin embargo, su estilo de vida suele incluir ejercicio regular y abstencin de alcohol y tabaco, lo que puede contribuir a su mejor estado de salud. Los vegetarianos no consumen productos animales y son susceptibles a deficiencia de vitamina B 12. Esta vitamina la proporcionan los extractos de levadura y los alimentos fermentados al estilo oriental. La ingesta de calcio, hierro y cinc tambin tiende a ser baja. Una dieta frugvora, que consiste nicamente en frutas, es deficiente en protenas, sal y muchos micronutrientes y no es recomendable. Dietas de moda: Muchas dietas comerciales anuncian un aumento de bienestar o una prdida de peso. Los mdicos deben estar en alerta ante la presencia temprana de una deficiencia o una toxicidad nutricional en los Pacientes que las siguen. Dietas de esa clase han dado por resultado estados manifiestos de deficiencia en vitaminas, minerales y protenas y trastornos cardacos, renales y metablicos, as como algunas muertes. Las dietas muy bajas en caloras (<400 kcal/da) no pueden sostener la salud durante mucho tiempo. Algunos suplementos de oligoelementos indujeron toxicidad. Dependencia de alcohol o drogas: Los Pacientes con problemas de alcohol o drogas son evidentemente poco fiables cuando se les pregunta por sus costumbres alimentarias; por ello puede ser imprescindible realizar las indagaciones pertinentes entre familiares y conocidos. La adiccin lleva a una alteracin del estilo de vida en la cual se descuida el mantenimiento de una alimentacin suficiente. Tambin se deteriora la absorcin y el metabolismo de los nutrientes. Los altos niveles de alcohol son txicos y pueden causar lesin tisular, especialmente en tracto GI, hgado, pncreas, cerebro y sistema nervioso perifrico. Los bebedores de cerveza que continan consumiendo alimento pueden ganar peso, pero los al cohlicos que consumen 1 cuartillo de bebida fuerte por da pierden peso y llegan a estar hiponutridos. Los drogadictos suelen estar emaciados. El alcoholismo es la causa ms frecuente de deficiencia de tiamina en Estados Unidos y puede llevar a deficiencias de magnesio, cinc y otras vitaminas (v. Deficiencia y dependencia de tiamina, cap. 3).

Diagnstico El diagnstico de malnutricin se basa en los resultados de la historia mdica y diettica, la exploracin

fsica y en pruebas de laboratorio seleccionadas (v. Valoracin del estado nutricional, cap. 1). Los resultados se comparan con la normalidad del peso para la estatura, el ndice de masa corporal (IMC), la ingesta diettica, los hallazgos fsicos y los niveles plasmticos de nutrientes y sustancias dependientes de nutrientes, como hemoglobina, hormonas tiroideas, transferrina y albmina.

Historia: Una historia de apetito escaso, perturbacin GI y prdida de peso reciente considerable indica la posibilidad de malnutricin. Una historia de hemorragia puede indicar deficiencia de hierro. El consumo crnico de alcohol, cocana, herona, inmunosupresores o ciertos antibiticos y anticonvulsivos suscita dudas sobre la suficiencia de la nutricin vitamnica y mineral. Una historia diettica puede revelar la ingesta caprichosa de alimentos, ausencia de variedad o ingesta insuficiente o excesiva de energa y nutrientes esenciales. Exploracin fsica: Los cambios importantes en la composicin del organismo y la funcin de los rganos pueden apuntar a la malnutricin como causa. Debe examinarse la piel en busca de sequedad, descamacin, atrofia, petequias y equimosis, y la boca en busca de estomatitis angular, glositis, encas hinchadas o sangrantes y dientes perdidos. La despigmentacin del cabello y las uas en forma de cuchara indican malnutricin. Se debe examinar el tamao, la fuerza y la sensibilidad al dolor de la musculatura. Una exploracin neurobiolgica puede detectar desorientacin, una marcha anormal, reflejos alterados y anomalas de las neuronas sensitivas o motoras. Huesos y articulaciones dolorosos, osteopenia y distorsiones en la forma o el tamao de los huesos (p. ej., rosario raqutico) pueden indicar malnutricin actual o pasada. Las medidas antropomtricas son esenciales para el diagnstico. La tabla 1-5 enumera los intervalos de peso corporal deseable, con un peso umbral para la obesidad (20% por encima del peso deseable promedio). El estado nutricional se puede clasificar en funcin del IMC (v. tabla 2-3). El pliegue cutneo en el trceps (PCT) calcula la cantidad de grasa corporal en un 20% y, por tanto, es til para determinar los depsitos de energa corporales. Basada en el rea muscular en la mitad del brazo, una medida aproximada de la masa corporal magra, la masa muscular puede clasificarse en apropiada, marginal, deplecionada o atrofiada (v. tabla 2-4).

Pruebas de laboratorio: Un hemograma completo y la determinacin de ciertas protenas plasmticas pueden reflejar la suficiencia de la nutricin de aminocidos (albmina, prealbmina y transferrina), ayudan en el diagnstico de malnutricin y, asimismo, en la determinacin de los lpidos plasmticos y

las lipoprotenas emparentadas (v. tabla 1-6). Los niveles electrolticos anormales pueden indicar una deficiencia de minerales o un defecto en la homeostasia inica. Pueden determinarse las vitaminas liposolubles e hidrosolubles en plasma y orina. Las pruebas cutneas que emplean antgenos se usan para evaluar la inmunidad mediada por clulas. Pueden ser tiles varias tcnicas de imagen (rayos X, TC y RM). Los procedimientos quirrgicos suponen un estrs adicional en las personas hiponutridas. Se han empleado indicadores de malnutricin para elaborar un ndice nutricional pronstico (INP), un modelo predictivo lineal del aumento de morbididad y mortalidad tras los procedimientos quirrgicos. La frmula para el INP utiliza la albmina srica (A) en g/dl, el PCT en mm, la transferrina srica (TFN) en mg/dl y la respuesta de hipersensibilidad retardada (DH) (0 a 2) medida por pruebas de inhibicin de la migracin, transformacin y citotoxicidad de los leucocitos. INP % = 158 - 16,6 (A) - 0,78 (PCT) - 0,2 (TNF) - 5,8 (DH) Por ejemplo, un Paciente bien nutrido con A = 4,8, PCT = 14, TFN = 250 y DH = 2 tiene un INP de 158,0 - 152,2, o una probabilidad de complicaciones de 5,8%. Un Paciente malnutrido con ndices anormales (A = 2,8, PCT = 9, TFN = 180 y DH = 1) tiene un INP de 158 - 95,3, o una probabilidad de complicaciones del 62,7%. INANICIN Modificaciones estructurales y funcionales debidas a una ausencia total de ingestin de fuentes energticas y nutrientes esenciales. La inanicin es la forma ms grave de malnutricin. Puede ser el resultado de ayuno, hambruna, anorexia nerviosa y enfermedad grave del tracto GI, ictus o coma. La respuesta metablica principal a la inanicin es la conservacin de la energa y los tejidos corporales. No obstante, el organismo movilizar sus propios tejidos como fuente de energa, lo cual conduce a la destruccin de rganos viscerales y msculos y a una reduccin extrema del tejido adiposo. La inanicin total es mortal en 8 a 12 semanas. Sntomas y signos En adultos voluntarios que ayunaron durante 30 a 40 das, la prdida de peso fue intensa (25% del peso inicial), la velocidad del metabolismo disminuy y la velocidad y la cantidad de degradacin de protenas tisulares se redujo en un 30%. En una inanicin ms prolongada, la prdida de peso puede llegar a un 50% en adultos e incluso ms en nios. La prdida de peso de los rganos es mxima en hgado e intestino, moderada en corazn y riones, y mnima en el sistema nervioso. La emaciacin es ms evidente en los lugares donde existen normalmente los depsitos de grasa ms notables. La masa muscular se reduce y se destacan los huesos. La piel se vuelve delgada, seca, sin elasticidad, plida y fra. El cabello es seco y escaso y cae con facilidad. Estn afectados la mayora de los sistemas del organismo. Son frecuentes la aclorhidria y la diarrea. El tamao del corazn y el gasto cardaco se reducen, el pulso es ms lento y la tensin arterial cae. La frecuencia respiratoria y la capacidad vital disminuyen. El principal trastorno endocrino es la atrofia gonadal con prdida de la libido en hombres y mujeres y amenorrea en stas. La inteligencia se conserva clara, pero son constantes la apata y la irritabilidad. El Paciente se siente agotado. La capacidad de trabajo est disminuida por la destruccin muscular y, con el tiempo, empeora por insuficiencia cardiorrespiratoria. La anemia suele ser leve, normocrmica o normoctica. La disminucin de la temperatura corporal contribuye frecuentemente a la muerte. En el edema de la hambruna, las protenas sricas suelen ser normales, pero la prdida de grasa y msculo produce aumento del agua extracelular, tensin tisular baja y prdida de elasticidad de la piel. La inmunidad mediada por clulas est comprometida y la cicatrizacin de las heridas, perturbada (v.

Inmunodeficiencia relacionada con la malnutricin, cap. 147).

Datos de laboratorio Los niveles de cidos grasos libres ascienden cuando se libera grasa del tejido adiposo para proporcionar energa. La glucemia desciende y se mantiene en un nivel ms bajo por la sntesis de glucosa en el hgado a partir de los aminocidos liberados en el msculo. Los niveles plasmticos de aminocidos aumentan al principio cuando el msculo es degradado, pero despus caen cuando avanza la inanicin, disminuyendo ms los aminocidos esenciales que los no esenciales. La insulina plasmtica est baja, y el glucagn plasmtico es alto; la albmina srica est casi normal mientras existe degradacin muscular para suministrar aminocidos para la sntesis de protenas en el hgado. En trminos generales, el catabolismo proteico disminuye durante la inanicin, lo que se refleja en una reduccin de la urea y el nitrgeno urinario total. Tratamiento Inicialmente la ingesta de alimentos debe limitarse hasta que est restablecida la funcin GI. En adultos, la alimentacin debe ser blanda, y las tomas de lquido deben limitarse al principio a unos 100 ml para evitar la diarrea. Se recomienda una frmula que consiste en 42% de leche descremada en polvo, 32% de aceite comestible y 25% de sacarosa ms electrlitos, minerales y suplementos vitamnicos. En ausencia de signos de deficiencia de micronutrientes especficos, stos deben suministrarse en cantidades aproximadamente dobles de las cantidades dietticas recomendadas (CDR), enumeradas en la tabla 1-3. Para el tratamiento de deficiencias especficas, vanse los captulos 3 y 4. La ingesta de alimento se aumenta gradualmente hasta alcanzar unas 5.000 kcal/da y una ganancia de peso semanal de 1,5 a 2,0 kg. Si la diarrea persiste en ausencia de infeccin, se puede sospechar una intolerancia a la lactosa. El yogur, en el que la lactosa est parcialmente hidrolizada a glucosa y galactosa, se tolera bien. Los Pacientes que no responden pueden necesitar alimentacin por sonda nasogstrica, y la nutricin parenteral est indicada si la malabsorcin es intensa (v. Nutricin parenteral, cap. 1). Para corregir las deficiencias, que suelen ser mltiples, es precisa una instruccin diettica detallada, y no solamente la prescripcin de una dieta equilibrada. A medida que el Paciente recupera peso, los desequilibrios de la ingesta de vitaminas y oligoelementos pueden conducir a sntomas clnicos de una enfermedad carencial. Para evitar esos problemas, el Paciente debera continuar tomando micronutrientes en cantidades aproximadamente dobles de las CDR hasta que la recuperacin sea completa. MALNUTRICIN PROTEICOENERGTICA Sndrome de deficiencia causado por una ingesta insuficiente de macronutrientes. La malnutricin proteicoenergtica (MPE), o malnutricin proteicocalrica, se caracteriza no slo por un dficit de energa debido a la reduccin de todos los macronutrientes, sino tambin por un dficit de muchos micronutrientes. Este sndrome es un ejemplo de los diversos niveles de ingesta proteica y/o energtica insuficiente entre la inanicin (ingestin nula de alimentos) y la alimentacin suficiente. Aunque los lactantes y los nios de algunas naciones en vas de desarrollo ejemplifican dramticamente este tipo de malnutricin, puede ocurrir en personas de todas las edades en cualquier pas. Clasificacin y etiologa

La malnutricin proteicoenergtica (MPE) tiene tres formas en la clnica: seca (delgada, deshidratada), hmeda (edematosa, hinchada) y una forma combinada entre los dos extremos. La forma clnica depende del equilibrio de fuentes de energa no proteicas y proteicas. Cada una de las tres formas puede graduarse como leve, moderada o grave. El grado se determina calculando el peso como porcentaje del peso esperado para la estatura usando estndares internacionales (normal, 90 a 110%; MPE leve, 85 a 90%; moderada, 75 a 85%; grave, <75%). La forma seca, el marasmo, es el resultado de una inanicin casi total con deficiencia de nutrientes proteicos y no proteicos. El nio marsmico consume muy poco alimento -a menudo porque su madre no puede criarlo con lactancia natural- y est muy delgado por la prdida de msculo y grasa corporal. La forma hmeda se denomina kwashiorkor, una palabra africana que significa primer hijo-segundo hijo. Describe la observacin de que el primer hijo desarrolla MPE cuando el segundo hijo nace y reemplaza al primero en el pecho. El nio destetado es alimentado con unas gachas diluidas de baja calidad nutricional (comparadas con la leche materna) y deja de desarrollarse. La deficiencia proteica suele ser ms marcada que la deficiencia energtica, y se produce edema. Los nios con kwashiorkor tienden a tener mayor edad que los que padecen marasmo y suelen desarrollar la enfermedad despus del destete. La forma combinada de MPE se denomina kwashiorkor marsmico. Los nios con esta forma clnica tienen algo ms de edema y de grasa corporal que los que padecen marasmo. Epidemiologa El marasmo es la forma predominante de MPE en la mayora de los pases en vas de desarrollo. Se asocia al abandono temprano o al fracaso de la lactancia materna y a las consiguientes infecciones, muy en especial a las que causan gastroenteritis infantil. Estas infecciones se producen debido a la falta de higiene e informacin sobre alimentacin de lactantes. El kwashiorkor es menos comn y suele manifestarse como kwashiorkor marsmico. Tiende a estar confinado a zonas del mundo (frica rural, islas del Caribe y el Pacfico) donde los alimentos bsicos y los que se usan en el destete, como batata, mandioca, patata dulce y banana verde, son deficientes en protenas y excesivamente ricos en almidn. Fisiopatologa En el marasmo, la ingesta energtica es insuficiente para las necesidades corporales y el organismo las cubre con sus propias reservas. El glucgeno heptico se agota en pocas horas, y las protenas del msculo esqueltico se usan a continuacin en la va de la gluconeognesis para mantener una glucosa plasmtica suficiente. Al mismo tiempo, los triglicridos de los depsitos grasos son degradados a cidos grasos, lo cual proporciona alguna energa para la mayora de los tejidos, pero no al sistema nervioso. Cuando el estado de inanicin casi total se prolonga, los cidos grasos se oxidan incompletamente a cuerpos cetnicos, que pueden ser utilizados por el cerebro y otros rganos para obtener energa. Por ello, en la intensa deficiencia energtica del marasmo, la adaptacin es facilitada por los niveles altos de cortisol y hormona de crecimiento y por la depresin de insulina y hormonas tiroideas. Al movilizarse los aminocidos a partir del msculo para proveer al hgado de sustratos para la sntesis proteica, los niveles plasmticos de protenas disminuyen menos en el marasmo que en el kwashiorkor. En el kwashiorkor, la elevada ingesta relativa de hidratos de carbono con una ingesta proteica reducida conduce a una disminucin de la sntesis de protenas por las vsceras. La hipoalbuminemia resultante causa edema en partes declives, y el deterioro de la sntesis de -lipoprotenas origina esteatosis heptica. La secrecin de insulina est estimulada al principio pero se reduce despus en la enfermedad. La movilizacin de grasas y la liberacin de aminocidos a partir del msculo se reducen,

por lo que el hgado dispone de menos sustrato de aminocidos. En el marasmo y en el kwashiorkor, la respuesta insulnica a la carga de glucosa es escasa, posiblemente a causa de una deficiencia de cromo (v. Cromo, cap. 4). La sntesis proteica total del organismo es de unos 300 g/da o 5 g/kg/da en el varn adulto medio. La prdida obligada diaria es slo de unos 60 a 75 g (9 a 12 g de nitrgeno), porque del 75 al 80% se reutiliza. La CDR de protenas en el adulto es de unos 0,8 g/kg; lactantes y nios necesitan 1 a 2 g/kg/da (v. tabla 1-3). As pues, los lactantes necesitan una proporcin de aminocidos esenciales en su dieta mayor que los adultos (v. tabla 1-1). En la deficiencia proteica ocurren cambios enzimticos adaptativos, las aminocido-sintetasas aumentan y la formacin de urea disminuye, conservando as el nitrgeno y reduciendo su prdida en orina. Los mecanismos homeostticos actan inicialmente manteniendo el nivel de albmina plasmtica y otras protenas transportadoras. La tasa de sntesis de albmina disminuye finalmente, y los niveles plasmticos descienden produciendo reduccin de la presin onctica y edema. En la deficiencia proteica grave se altera el crecimiento, la respuesta inmunitaria, la reparacin tisular y la produccin de algunas enzimas y hormonas. Sntomas y signos Los lactantes marsmicos tienen hambre, una importante prdida de peso, retraso del crecimiento y atrofia de la grasa subcutnea y de los msculos. El kwashiorkor se caracteriza por edema generalizado; dermatosis escamosa; adelgazamiento, decoloracin y enrojecimiento del cabello; hgado graso agrandado, y apata irritable adems de retraso del crecimiento. Los episodios alternantes de hiponutricin y alimentacin suficiente pueden causar que el cabello tenga un espectacular aspecto de bandera en franjas. Casi invariablemente se presentan infecciones en todas las formas de MPE, con diversas bacterias productoras de neumona, diarrea, otitis media, enfermedad genitourinaria y sepsis. La infeccin se presenta a causa de una inmunidad deprimida que se parece en parte al SIDA, debido a la infeccin por el VIH. Sin embargo, a diferencia del defecto inmunitario del SIDA, el defecto en la malnutricin primaria puede revertirse con el tratamiento nutricional. Datos de laboratorio La MPE leve o moderadamente grave puede causar una ligera depresin de la albmina plasmtica y una menor excrecin urinaria de urea, debida a la disminucin de la ingesta proteica, y de la hidroxiprolina, lo que refleja un deterioro del crecimiento. El aumento de 3-metilhistidina urinaria refleja la degradacin muscular. En el marasmo y el kwashiorkor, los porcentajes de agua corporal y de agua extracelular estn aumentados. Los electrlitos, en especial potasio y magnesio, estn deplecionados, los niveles de algunas enzimas y lpidos circulantes son bajos, y la urea sangunea disminuye. Tambin existe anemia, que suele deberse a deficiencia de hierro, y acidosis metablica. Es comn la diarrea, a veces agravada por deficiencia de disacaridasas intestinales, en especial lactasa. El kwashiorkor se caracteriza por niveles bajos de albmina plasmtica (10 a 25 g/l), transferrina, aminocidos esenciales (especialmente los de cadena ramificada), -lipoprotenas y glucosa. Los niveles plasmticos de cortisol y hormona de crecimiento son altos, pero la secrecin de insulina y el factor de crecimiento anlogo a la insulina estn disminuidos. Como ejemplo se muestran en la tabla 2-5 los datos bioqumicos en nios sanos del norte de Tailandia y en nios con MPE.

Diagnstico El diagnstico diferencial incluye la consideracin del fracaso del crecimiento secundario a malabsorcin, defectos congnitos, insuficiencia renal, enfermedad endocrina o privacin emocional. Los cambios cutneos en el kwashiorkor difieren de los de la pelagra, en la cual aparecen en la piel expuesta a la luz y son simtricos. El edema de la nefritis, la nefrosis y la insuficiencia cardaca va acompaado con otros rasgos de estas enfermedades y responden al tratamiento especfico. Puede diferenciarse la hepatomegalia por trastornos del metabolismo del glucgeno y la fibrosis qustica. Tratamiento En nios y adultos con MPE grave, el primer paso es corregir las anomalas de lquidos y electrlitos y tratar las infecciones con antibiticos. Las anomalas electrolticas ms comunes son la hipopotasemia, la hipocalcemia, la hipofosfatemia y la hipomagnesemia. El segundo paso, que puede retrasarse de 24 a 48 horas en los nios (para evitar el empeoramiento de la diarrea), es proporcionar macronutrientes como tratamiento diettico. Las frmulas basadas en la leche son el tratamiento de eleccin. La cantidad se aumenta gradualmente durante la primera semana; tras una semana se puede administrar la dieta completa de 175 kcal/g y 4 g de protena/kg para los nios y 60 kcal/kg y 2 g de protena/kg para los adultos. Tratamiento con lquidos y electrlitos: Al principio, los nios con MPE deben ser tratados con lquidos i.v. Aunque el agua corporal total est aumentada, suelen existir pruebas de deshidratacin intravascular, especialmente en nios con historia de diarrea intensa. El lquido de rehidratacin inicial es la solucin de Darrow, que contiene 1:2:3 partes por volumen de lactato 0,17 M: solucin salina fisiolgica: glucosa 5%, a la cual se aaden 50 ml de solucin de dextrosa al 50% por cada 500 ml. Esta solucin aporta 78 mEq/l de sodio y 55 mM/l de glucosa. El dficit de agua debe reemplazarse a lo largo de las primeras 8 a 12 horas de tratamiento. Por ejemplo, un nio de 5 kg con una deshidratacin del 10% debera recibir un total de 500 ml de lquido a lo largo de 12 h. Pasadas las primeras 12 h, puede aadirse potasio a la infusin hasta alcanzar una concentracin de 20 mM/l. Un nio gravemente deshidratado puede recibir hasta 20 ml/kg de la solucin i.v. inicial (2% del peso corporal) durante la primera hora de tratamiento para aumentar el volumen intravascular y por tanto el flujo sanguneo renal y la diuresis. Al segundo da, si el nio no puede ser alimentado por va oral, o tiene diarrea persistente, se administra por va i.v. solucin de lactato: solucin salina fisiolgica: glucosa en proporcin 1:2:6 que contiene 20 mEq/l de potasio a una tasa de 10 ml/kg/h hasta que inicie el tratamiento oral, habitualmente al tercer da. Por va i.m. se administra un suplemento de magnesio de 0,4 mEq/kg/da durante 7 das. En los 3 primeros das se administran vitaminas del complejo B por va parenteral a dos veces la CDR (v. tabla 1-3). Para la rehidratacin oral en los adultos es satisfactoria la solucin de la Organizacin Mundial de la

Salud que contiene 90 mEq/l de sodio, 20 mEq/l de potasio, 80 mEq/l de cloruro, 30 mEq/l de bicarbonato y 111 mM/l de glucosa, administrada en dosis repartidas a lo largo de 24 h. Tratamiento diettico: Cuando la diarrea es grave, se puede mantener al Paciente en dieta absoluta (nada por va oral) hasta 48 h. Cuando la diarrea remite (habitualmente durante las primeras 48 h), la va intravenosa se suspende y se empieza la alimentacin oral. En las etapas tempranas de la MPE, es ms fcil administrar las caloras y protenas necesarias con una frmula basada en la leche, que puede administrarse por sonda si es imprescindible. Un producto de leche entera en polvo puede enriquecerse con aceite de germen de trigo y maltodextrina de modo que contenga 100 kcal, 4 g de protenas, 5,5 g de grasas y 8,2 g de hidratos de carbono por cada 100 ml. La distribucin de la energa entre los macronutrientes es de 16% de protenas, 50% de grasa y 34% de hidratos de carbono. Esta frmula suministra tambin 2,7 mEq/kg de sodio, 5 mEq/kg de potasio, 7,3 mEq/kg de calcio, 6,2 mEq/kg de fsforo y 1,4 mEq/kg de magnesio por da. Es enriquecido para satisfacer las necesidades del nio de cinc, manganeso, cobre, yodo, flor, molibdeno y selenio. Tras 4 semanas, la frmula puede reemplazarse por leche completa ms alimentos slidos, incluidos huevos, fruta, carnes, aceite de hgado de pescado y levadura. Un grupo de nios tailandeses con MPE fueron alimentados ad libitum durante un perodo de 12 semanas. Alcanzaron su ingesta mxima de 165 kcal/kg y 6 g de protenas/kg y su mxima tasa de crecimiento despus de 3 semanas de tratamiento. Su ingesta decreci despus lentamente a 125 kcal/kg y 4 g de protenas/kg a las 12 semanas. En ese momento haban alcanzado el 90% del peso esperado segn la estatura. El hierro es importante en el tratamiento de los nios con MPE. La mayora tienen reducidos sus depsitos de hierro en la mdula sea al ingreso, y, si no se administra un suplemento de hierro, todo el contenido en la mdula sea desaparece en 4 a 6 semanas. Dado que la absorcin oral de hierro es escasa en la MPE, debe considerarse el uso i.m. o de altas dosis de hierro oral (100 a 200 mg/da de hierro elemento). El hierro i.m. incrementa inmediatamente los depsitos de hierro en la mdula sea. En los adultos con MPE, la anemia leve puede tratarse con hierro oral. La mayora de los adultos con MPE pueden tomar la frmula por boca desde el principio. Para tratar la replecin se puede utilizar una frmula comercial para la alimentacin oral (v. tabla 1-8). Pronstico La mortalidad vara en los nios entre el 5 y el 40%. Las tasas de mortalidad ms bajas se observan en nios que recibieron asistencia intensiva. La muerte en los primeros das de tratamiento suele deberse a desequilibrio electroltico, infeccin con sepsis, hipotermia o insuficiencia cardaca. El estupor, la ictericia, las petequias, los niveles de sodio bajos y la diarrea persistente son signos desfavorables. La desaparicin de la apata, el edema y la anorexia es un signo favorable. La recuperacin es ms rpida en el kwashiorkor que en el marasmo. No estn documentados del todo los efectos a largo plazo de la malnutricin en la infancia. Cuando el tratamiento es suficiente, el hgado se recupera completamente sin cirrosis subsiguiente. En algunos nios persiste la malabsorcin y la deficiencia pancretica. La inmunidad humoral est deteriorada de un modo variable y la inmunocompetencia mediada por clulas est notablemente comprometida, pero ambas vuelven a la normalidad tras el tratamiento. El grado de deterioro mental es proporcional a la duracin, la gravedad y la edad de comienzo de la malnutricin. Algunos estudios prospectivos sealan que puede persistir un grado relativamente leve de retraso mental hasta la edad escolar. En los adultos, la MPE no tratada puede producir morbididad y alguna mortalidad, pero los datos de mortalidad son escasos. Excepto cuando se produce fracaso de rganos, el tratamiento es siempre

exitoso. DEFICIENCIA DE CARNITINA El aminocido carnitina es un derivado metilado y despus modificado de la lisina; es necesario para el transporte de los acilsteres de cidos grasos de cadena larga con la coenzima A (CoA) al interior de las mitocondrias. La carnitina palmitoiltransferasa cataliza la transesterificacin del grupo acilo graso desde la CoA hacia la carnitina, la cual es transportada despus a travs de la membrana interna de la mitocondria. Una segunda transesterificacin dentro de la mitocondria regenera el acilo graso de la CoA para la -oxidacin. Los alimentos de origen animal son ricos en carnitina porque las clulas animales pueden sintetizarla. Los requerimientos humanos de carnitina se satisfacen por tanto mediante una combinacin de biosntesis endgena e ingesta diettica. Una dieta ordinaria aporta alrededor de 100 a 300 mg/da, y la biosntesis contribuye con 300 a 600 mg/da. La deficiencia de carnitina puede causar necrosis muscular, mioglobinuria, miopata por almacenamiento de lpidos, hipoglucemia, hgado graso e hiperamoniemia con molestias musculares, fatiga y confusin. La deficiencia de carnitina puede ser el resultado de una capacidad reducida para su sntesis; niveles de carnitina palmitoiltransferasa inferiores a los normales; alteracin de los mecanismos celulares para el transporte de carnitina; exceso de prdida de carnitina debido a diarrea, diuresis o hemodilisis; aumento de las necesidades de carnitina en estados de cetosis y alta demanda de -oxidacin, e ingesta insuficiente en la NPT. Algunas deficiencias son resultado de mutaciones en las enzimas necesarias para la biosntesis, el transporte o el metabolismo de la carnitina (p. ej., deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa, aciduria metilmalnica, acidemia propinica y acidemia isovalrica), y pueden corregirse administrando L-carnitina, 25 mg/kg v.o. cada 6 horas. La disminucin de la sntesis causada por una hepatopata grave puede reducir los niveles de carnitina en el organismo, tambin lo puede hacer la prdida excesiva debida a dilisis en la insuficiencia renal crnica. El tratamiento con carnitina revierte la hipoglucemia y la debilidad del msculo esqueltico, asociadas con la evidencia bioqumica de deficiencia de carnitina durante la NPT prolongada. DEFICIENCIA DE CIDOS GRASOS ESENCIALES Son cidos grasos esenciales (AGE) los cidos linoleico y araquidnico, que son cidos grasos w-6 (n-6), y el cido linolnico, el cido eicosapentaenoico y el cido docosahexaenoico, que son cidos grasos w-3 (n-3) (v. tambin cap. 1). En el organismo, el cido araquidnico puede producirse a partir de cido linoleico, y los cidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico pueden producirse a partir de cido linolnico. Los aceites vegetales, como aceite de trigo, aceite de semilla de algodn y aceite de haba de soja, son fuentes de los cidos linoleico y linolnico; los aceites de pescado son fuentes de los cidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico. Las necesidades de AGE son del 1 al 2% de las caloras dietticas para los adultos y del 3% para los lactantes, proponindose una proporcin de 10:1 para los cidos grasos w-6:w-3. Los AGE son imprescindibles para muchos procesos fisiolgicos, entre ellos mantener la integridad de la piel y la estructura de las membranas celulares y sintetizar prostaglandinas y leucotrienos. Los cidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico son importantes componentes del encfalo y la retina. Los recin nacidos alimentados con frmulas de leche descremada pobres en cido linoleico pueden tener retraso del crecimiento, trombocitopenia, alopecia y una dermatitis descamativa que se parece a la ictiosis congnita, con aumento de prdida de agua por la piel. Este sndrome se revierte mediante el suplemento de cido linoleico. Es improbable que la deficiencia se presente con dietas equilibradas, aunque la leche de vaca tiene slo alrededor del 25% de la cantidad de cido linoleico presente en la leche humana. Aunque la ingesta grasa total en muchos pases en desarrollo es muy baja, la mayor

parte de la grasa es de origen vegetal y es rica en cido linoleico con algo de cido linolnico. La deficiencia de AGE representa un peligro en la NPT prolongada libre de grasas, pero las emulsiones grasas que actualmente se usan de modo generalizado la evitan (v. Nutricin parenteral, cap. 1). Un ejemplo es la emulsin de aceite de soja al 10% que contiene unos 56 g/l de cido linoleico y 8 g/l de cido linolnico. Se ha comunicado un solo caso de deficiencia de cido linolnico, caracterizada por una neuropata perifrica y visin borrosa en una nia de 6 aos de edad con sndrome de intestino corto despus de 9 meses de tratamiento con una preparacin i.v. de lpidos que contena 77 g de linoleato y slo 0,1 g de cido linolnico/l. Los sntomas y signos se corrigieron mediante suplementos de cido linolnico. En la deficiencia de AGE temprana, los niveles plasmticos de los cidos linoleico y araquidnico son bajos, y est presente el cido 5,8,11-eicosatrienoico, un subproducto anormal de la desaturacin del cido oleico. Se ha propuesto un lmite normal superior de 0,2 para el cociente entre cido eicosatrienoico y cido eicosatetraenoico (araquidnico) en el plasma. La demostracin de la deficiencia de AGE basada en este cociente se ha observado en Pacientes con malabsorcin de grasas, traumatismos graves y quemaduras. La deficiencia de AGE representa un peligro en la NPT prolongada libre de grasas, pero las emulsiones grasas que actualmente se usan de modo generalizado la evitan (v. Nutricin parenteral, cap. 1). Un ejemplo es la emulsin de aceite de soja al 10% que contiene unos 56 g/l de cido linoleico y 8 g/l de cido linolnico. Se ha comunicado un solo caso de deficiencia de cido linolnico, caracterizada por una neuropata perifrica y visin borrosa en una nia de 6 aos de edad con sndrome de intestino corto despus de 9 meses de tratamiento con una preparacin i.v. de lpidos que contena 77 g de linoleato y slo 0,1 g de cido linolnico/l. Los sntomas y signos se corrigieron mediante suplementos de cido linolnico.

3 / DEFICIENCIA, DEPENDENCIA Y TOXICIDAD VITAMNICAS


En las sociedades tecnolgicamente avanzadas, la deficiencia de vitaminas es consecuencia sobre todo de pobreza, alimentacin caprichosa, uso incorrecto de frmacos (v. Interacciones de los frmacos con los nutrientes, cap. 1), alcoholismo crnico o alimentacin parenteral prolongada. La dependencia de las vitaminas es consecuencia de un defecto gentico en el metabolismo de la vitamina o en la unin de la coenzima relacionada con la vitamina a su apoenzima. En algunos casos, dosis de vitaminas tan elevadas como 1.000 veces las cantidades dietticas recomendadas (CDR) mejoran la funcin de la va metablica alterada. Se han identificado personas con dependencia vitamnica para vitamina D, tiamina, niacina, vitamina B 6, biotina y vitamina B12 (v. tabla 1-2). La deficiencia de vitamina B 12 y la deficiencia de cido flico se exponen en Anemias macrocticas megaloblsticas, cap. 127. El tratamiento con altas dosis de vitaminas es una causa de toxicidad vitamnica (hipervitaminosis) para las vitaminas A, D, E, C y B6, para la niacina y para el cido flico (folato). Las fuentes, las dosis teraputicas habituales y las necesidades dietticas se enumeran en las tablas 1-2, 1-3 y 1-4. DEFICIENCIA DE VITAMINA A La vitamina A (retinol) es liposoluble y se encuentra principalmente en aceites de hgado de pescado, hgado, yemas de huevo, mantequilla y nata. Las verduras de hojas verdes y las hortalizas amarillas contienen -caroteno y otros carotenoides provitamnicos que se convierten en retinal en las clulas mucosas del intestino delgado. El retinal es reducido a retinil y posteriormente esterificado. La mayor parte de la vitamina A del organismo se almacena en el hgado en forma de retinilpalmitato. Se libera a la circulacin en forma de retinol unido a una protena fijadora de retinol y a la prealbmina (transtiretina). El ismero 11-cis del retinal (aldehdo de la vitamina A) se combina con la opsina para formar rodopsina, el grupo prosttico de los pigmentos fotorreceptores en la retina. En las clulas somticas, el retinol es convertido a cido retinoico, que se combina con receptores que se unen al ADN y regulan la expresin de los genes que mantienen los tejidos epiteliales y guan la diferenciacin de otros diversos tejidos. Las equivalencias biolgicas para dietas con diferentes proporciones de retinol y -caroteno son las siguientes: 1 USP equivale a 1 UI; 1 UI equivale a 0,3 mg de retinol; 1 mg de -caroteno equivale a 0,167 mg de retinol. Otros carotenoides provitamnicos tienen la mitad de actividad del -caroteno. Los anlogos vitamnicos sintticos (retinoides) se emplean cada vez ms en dermatologa. Se est investigando el posible papel protector del -caroteno, el retinol y los retinoides contra algunos cnceres epiteliales. Etiologa La deficiencia primaria de vitamina A suele ser causada por privacin diettica prolongada. Es endmica en reas, como el sur y el este de Asia, donde el arroz, que carece de caroteno, es la dieta bsica. La deficiencia secundaria de vitamina A puede deberse a insuficiencia de conversin de caroteno en vitamina A o a interferencia en la absorcin, el almacenamiento o el transporte de vitamina A. La interferencia con la absorcin o el almacenamiento es probable en la enfermedad celaca, el espre, la fibrosis qustica, las pancreatopatas, la derivacin duodenal, la obstruccin parcial congnita del yeyuno, la obstruccin de las vas biliares, la giardiasis y la cirrosis. La deficiencia de vitamina A es comn en la

malnutricin proteicoenergtica (marasmo o kwashiorkor), principalmente porque la dieta es deficiente, pero tambin porque el almacenamiento y el transporte de vitamina A son defectuosos. Sntomas y signos La gravedad de los efectos de la deficiencia de vitamina A es inversamente proporcional a la edad. El retraso del crecimiento es un signo habitual en los nios. La ingesta o la utilizacin insuficientes de vitamina A pueden causar disminucin de la adaptacin a la oscuridad y ceguera nocturna; xerosis de la conjuntiva y la crnea; xeroftalma y queratomalacia; queratinizacin de pulmn, tracto GI y epitelios del tracto urinario; aumento de la susceptibilidad a las infecciones, y a veces la muerte. Es frecuente la hiperqueratosis folicular de la piel. Los cambios patognomnicos se limitan al ojo (v. Queratomalacia, cap. 96). El cambio ms temprano, la disfuncin de bastones, se puede detectar en la adaptometra a la oscuridad, la escotometra de bastones o la electrorretinografa (estas pruebas requieren sujetos cooperadores). La disfuncin de la retina va seguida por cambios en la estructura y la funcin de las clulas epiteliales. La xerosis de la conjuntiva bulbar consiste en sequedad, engrosamiento, formacin de arrugas y pigmentacin turbia; la crnea se vuelve xertica, infiltrada y turbia en una etapa temprana. Rpidamente sobreviene queratomalacia con licuefaccin de parte de la crnea, o de toda ella, lo que conduce a rotura, con extrusin del contenido del ojo y retraccin consecutiva del globo ocular (phthisis bulbi), o a abultamiento anterior (ectasia corneal y estafiloma anterior) y a ceguera. En la deficiencia avanzada se presentan las manchas de Bitot (placas espumosas superficiales compuestas por residuos epiteliales y secreciones en la conjuntiva bulbar expuesta); se deben muy probablemente a deficiencia de vitamina A cuando se presentan en nios pequeos que tienen otras indicaciones de deficiencia de vitamina A. En la deficiencia grave de vitamina A en los nios la mortalidad puede ser del 50% o ms. Datos de laboratorio y diagnstico La evidencia de una deplecin de vitamina A no puede obtenerse en la etapa preclnica, excepto si existe una historia de ingesta insuficiente. Los niveles plasmticos de retinol caen tras el agotamiento de los depsitos hepticos. El rango normal es de 20 a 80 mg/dl (0,7 a 2,8 m mol/l); 10 a 19 mg/dl (0,35 a 0,66 m mol/l) es bajo, y <10 mg/dl (<0,35 m mol/l) es deficiente. La media de la protena fijadora de retinol (PFR) en plasma es 47 mg/ml en varones adultos y 42 mg/ml en mujeres adultas. Hasta la edad de 10 aos, el rango es de 20 a 30 mg/ml. Los niveles plasmticos de vitamina A y PFR descienden en los estados de deficiencia y en las infecciones agudas. Deben excluirse otras causas de ceguera nocturna. La infeccin secundaria puede complicar las alteraciones corneales. El ensayo con dosis teraputicas de vitamina contribuye a hacer el diagnstico. Profilaxis La xeroftalma es la principal causa de ceguera en los nios pequeos en la mayora de los pases en vas de desarrollo, donde se aconsejan dosis profilcticas de 66.000 mg (200.000 UI) de palmitato de vitamina A en aceite por va oral una vez cada 3 a 6 meses para todos los nios de 1 a 4 aos de edad; la dosis se reduce a la mitad para los nios menores de un ao. La dieta debe incluir hortalizas de hojas verdes y frutos amarillos, como el mango y la papaya. Pan, azcar y glutamato monosdico se enriquecen con vitamina A. Para la deficiencia secundaria deben administrarse rutinariamente suplementos de vitamina A. A los lactantes sospechosos de alergia a la leche se les debe administrar suficiente vitamina A en la frmula sustitutiva. Tratamiento Se debe corregir la causa y administrar vitamina A en dosis teraputicas inmediatamente. Suele ser eficaz el palmitato de vitamina A en aceite por va oral en dosis de 20.000 mg (60.000 UI) al da durante 2 das, y una vez antes del alta del hospital a los 7 a 10 das. En presencia de vmitos o malabsorcin,

debe administrarse vitamina A hidrosoluble i.m. (las preparaciones oleosas no se usan por va i.m.). Posteriormente, se administra de 3.200 a 8.000 mg (10.000 a 25.000 UI)/da por va oral, repartidos en tres dosis, en forma de aceite de hgado de bacalao, aceite de palma roja u otro concentrado. Debe evitarse la administracin diaria de grandes dosis, especialmente en los lactantes, porque pueden resultar txicas. En el embarazo y la lactancia, las dosis profilcticas o teraputicas no deben exceder el doble de las CDR, para evitar posibles daos al feto. TOXICIDAD DE VITAMINA A La ingesta excesiva de vitamina A puede causar toxicidad aguda o crnica. La toxicidad aguda en los nios puede producirse por tomar grandes dosis (>100.000 mg o 300.000 UI); se manifiesta con aumento de la presin intracraneal y vmitos, que pueden llevar a la muerte si no se interrumpe la ingestin. Tras la interrupcin, la recuperacin es espontnea, sin dao residual; slo se han descrito dos casos mortales. A las pocas horas de ingerir varios millones de unidades de vitamina A comiendo hgado de oso o de foca polar, los exploradores del rtico experimentaron somnolencia, irritabilidad, cefalea y vmitos, con descamacin posterior de la piel. Las tabletas que contienen dosis masivas de vitamina A han inducido a veces toxicidad aguda al ingerirse durante mucho tiempo. La intoxicacin crnica en nios mayores y adultos suele aparecer tras dosis >33.000 mg (100.000 UI)/da tomadas durante meses. En lactantes a los que se administran 6.000 a 20.000 mg (20.000 a 60.000 UI)/da de vitamina A hidrosoluble, la evidencia de toxicidad puede aparecer en pocas semanas. Se han descrito defectos congnitos en hijos de mujeres que reciban cido 13-cis-retinoico (isotretinona) para ciertas enfermedades de la piel durante la gestacin (v. Frmacos durante el embarazo, cap. 249). Dosis masivas (50.000 a 120.000 mg o 150.000 a 350.000 UI) de vitamina A o sus metabolitos se administran diariamente a personas con acn globular. Aunque el tratamiento es eficaz, pone al Paciente en riesgo de toxicidad por vitamina A. Aunque el caroteno se metaboliza en el organismo a vitamina A con una velocidad lenta, la ingestin excesiva de caroteno no causa intoxicacin por vitamina A, pero produce carotinemia (niveles sanguneos de caroteno >250 mg/dl [>4,65 m mol/l]). Esta situacin suele ser asintomtica, pero puede conducir a carotenosis, en la cual la piel (pero no la esclertica) adquiere un color amarillo intenso, especialmente en las palmas de las manos y en la planta de los pies. La carotenosis tambin puede presentarse en la diabetes mellitus, el mixedema y la anorexia nerviosa, posiblemente por una nueva reduccin de la tasa de conversin de caroteno a vitamina A. Sntomas, signos y diagnstico Los signos tempranos son cabello grueso y escaso, alopecia de las cejas, piel spera y seca y labios agrietados. Ms tarde destacan la cefalea intensa, el seudotumor cerebral y la debilidad generalizada. La hiperostosis cortical y la artralgia son frecuentes, especialmente en los nios. Puede haber hepatomegalia y esplenomegalia. Los niveles de retinol plasmtico normal en ayunas oscilan desde 20 a 80 mg/dl (0,7 a 2,8 m mol/l). En la hipervitaminosis A, los niveles plasmticos en ayunas pueden superar los 100 mg/dl (3,49 m mol/l) y a veces hasta los 2.000 mg/ml (69,8 m mol/l). El diagnstico diferencial puede ser difcil, porque los sntomas son variados y abigarrados, pero entre ellos suele haber cefalea y eritema. Pronstico y tratamiento

El pronstico es excelente en adultos y nios. Los sntomas y los signos suelen desaparecer en 1 a 4 semanas tras suspender la ingestin. No obstante, el pronstico para el feto de una madre que toma dosis masivas de vitamina A es reservado. DEFICIENCIA Y DEPENDENCIA DE VITAMINA D Esta vitamina liposoluble existe principalmente en dos formas: ergocalciferol (ergosterol activado, vitamina D2), que se encuentra en la levadura irradiada, y colecalciferol (7-deshidrocolesterol activado, vitamina D3), que se forma en la piel humana por exposicin a la luz solar (radiacin ultravioleta) y se encuentra principalmente en aceites de hgado de pescado y yemas de huevo. La leche se enriquece con ambas formas. La sntesis en la piel es normalmente la fuente principal. Un microgramo de vitamina D equivale a 40 UI. La vitamina D es una prohormona con varios metabolitos activos que se comportan como hormonas. La provitamina D3 se sintetiza fotoqumicamente en la piel a partir de 7-deshidrocolesterol y se isomeriza lentamente a vitamina D3, la cual es transportada por la protena fijadora de vitamina D. En el hgado, la vitamina D3 es convertida a 25(OH)D3, la principal forma circulante. sta pasa a la circulacin enteroheptica y es reabsorbible en el intestino. Despus es hidroxilada de nuevo, sobre todo en los riones, a la forma mucho ms activa metablicamente, 1,25(OH)2D3 (1,25-dihidroxicolecalciferol, calcitriol, vitamina D hormonal). La principal funcin de la vitamina D hormonal es aumentar la absorcin de calcio en el intestino y promover la formacin y la mineralizacin del hueso. Estas funciones estn mediadas por un receptor de vitamina D que es un factor de transcripcin, el cual a su vez es el instrumento para poner en actividad un conjunto de genes que expresan la actividad biolgica de la vitamina D hormonal. La 1-hidroxilacin crtica del 25(OH)D3 est fuertemente estimulada por la hormona paratiroidea (PTH) y, con independencia de sta, por la hipofosfatemia. Las acciones de la vitamina D y sus metabolitos se resumen en la tabla 3-1.

La vitamina D se emplea para tratar la osteodistrofia renal causada por la insuficiencia renal crnica ( v. cap. 222). La enfermedad sea metablica resultante de la deficiencia de vitamina D se denomina raquitismo en los nios y osteomalacia en los adultos. Estas enfermedades se producen por factores patognicos comunes, pero son distintas en su expresin clnica y patolgica a causa de las diferencias entre los huesos en crecimiento y los huesos maduros. Etiologa Para la aparicin de una deficiencia de vitamina D en la clnica suele ser imprescindible una exposicin insuficiente a la luz solar y una ingesta diettica baja. El raquitismo no es raro en los trpicos, debido a que los lactantes estn vestidos y las mujeres y los nios estn confinados en casa. El raquitismo de

origen nutricional es raro en los Estados Unidos, pero no infrecuente entre los inmigrantes hindes en Gran Bretaa, donde la falta de luz solar, la quelacin del calcio por el consumo de sus dietas de cereales tradicionales y la escasa ingesta de leche son probablemente los causantes. En ocasiones la causa puede residir en una ingesta muy reducida de calcio o fsforo. La deficiencia de vitamina D tambin puede ser causada por defectos en la produccin de 25(OH)D3 o en la accin de la 1,25(OH)2D3 (v. tabla 3-2). La deficiencia puede presentarse en el hipoparatiroidismo (v. Hipocalcemia en Trastornos del metabolismo del calcio, cap. 12); enfermedades hereditarias, como el raquitismo hipofosfatmico familiar (resistente a la vitamina D), una enfermedad dominante ligada al cromosoma X (v. Anomalas en el transporte renal, cap. 261), y en varias otras enfermedades. Algunas enfermedades interfieren en la absorcin de la vitamina D o con la formacin de sus metabolitos activos. La deficiencia de metabolitos de la vitamina D desemboca en estados de resistencia a la vitamina D.

Raquitismo y osteomalacia pueden aparecer cuando el aporte de vitamina D es insuficiente, su metabolismo es anormal o los tejidos son resistentes a su accin. Es importante clasificar el raquitismo y la osteomalacia segn su etiologa en relacin con las manifestaciones de la enfermedad y el tratamiento eficaz. Anatoma patolgica Las alteraciones en los nios incluyen calcificacin escasa del hueso en crecimiento e hipertrofia de los cartlagos epifisarios. Las clulas del cartlago epifisario dejan de degenerar normalmente, pero el cartlago nuevo contina formndose, por lo que el espesor del cartlago epifisario aumenta irregularmente. La calcificacin cesa entonces y se acumula material osteoide alrededor de los capilares de la difisis. En la deficiencia crnica puede haber reabsorcin de hueso esponjoso de la difisis y del hueso cortical. El tratamiento suficiente con vitamina D hace posible el depsito de calcio y fosfato por medio de la degeneracin de las clulas cartilaginosas en el curso de 24 horas y la penetracin por una red vascular en 48 horas. Deja de formarse material osteoide en la difisis y se reanuda la produccin endocondrial normal de hueso neoformado. Los cambios son similares en los adultos, pero no se limitan a los extremos de los huesos largos. Sntomas y signos La osteomalacia materna puede llevar a lesiones metafisarias y a tetania del recin nacido. Los lactantes pequeos estn inquietos y duermen poco. Tienen reducida la mineralizacin del crneo (craneotabes) en zonas alejadas de las suturas. En los lactantes mayores, se retrasan la sedestacin y el gateo, as

como el cierre de las fontanelas, y existe abombamiento del crneo y ndulos costocondrales (rosario raqutico). En los nios de 1 a 4 aos se agrandan los cartlagos epifisarios en los extremos inferiores de radio, cbito, tibia y peron, aparece cifoescoliosis y se retrasa la marcha. En nios mayores y adolescentes, la marcha es dolorosa y, en casos extremos, se desarrollan deformaciones, como las piernas combadas y el genu valgum. La tetania raqutica es causada por hipocalcemia y puede acompaar a la deficiencia de vitamina D infantil y del adulto. Los datos clnicos se exponen en Hipocalcemia en Alteraciones del metabolismo del calcio, cap. 12. Las alteraciones seas, visibles en radiografas, preceden a los signos clnicos, se hacen evidentes en el tercer o cuarto mes de vida, e incluso en el momento del nacimiento si la madre es deficiente en vitamina D. Las alteraciones seas en el raquitismo son ms evidentes en los extremos inferiores del radio y el cbito. Los extremos diafisarios pierden sus contornos claros y netos, tienen forma de copa y muestran una rarefaccin moteada o en bandas. Posteriormente, la distancia entre los extremos del radio y el cbito y los huesos metacarpianos aparece aumentada porque los verdaderos extremos no estn calcificados y no se ven. Las sombras proyectadas por el tallo diafisario disminuyen de densidad, y la red formada por las laminillas se vuelve gruesa. Las deformaciones caractersticas se deben al incurvamiento de los huesos en la unin entre el cartlago y la difisis, ya que el tallo est debilitado. Cuando se inicia la curacin, aparece en la epfisis una lnea de calcificacin blanca y delgada, que se hace ms densa y gruesa a medida que avanza la calcificacin. Ms tarde se depositan sales de calcio por debajo del periostio, el tallo proyecta una sombra ms densa y las laminillas desaparecen. En los adultos, la desmineralizacin (osteomalacia) ocurre especialmente en la columna vertebral, la pelvis y las extremidades inferiores; las laminillas fibrosas se hacen visibles en las radiografas y en el crtex aparecen reas de desmineralizacin incompleta en forma de cintas (seudofracturas, lneas de Looser, sndrome de Milkman). A medida que los huesos se ablandan, el peso puede causar arqueamiento de los huesos largos, acortamiento vertical de las vrtebras y aplanamiento de la pelvis, lo cual estrecha la salida plvica. Datos de laboratorio Pueden medirse en el plasma el 25(OH)D3 y otros metabolitos de la vitamina D. En personas sanas los niveles son 25 a 40 ng/ml (62,4 a 99,8 nmol/l) para el 25(OH)D3, y de 20 a 45 pg/ml (48 a 108 pmol/l) para la 1,25(OH)2D3. En el raquitismo nutricional y la osteomalacia, los niveles de 25(OH)D3 son muy bajos, y la 1,25(OH)2D3 es indetectable. Son caractersticos un fsforo srico bajo (normal: 3 a 4,5 mg/dl [0,97 a 1,45 m mol/l]) y una fosfatasa alcalina srica alta. El calcio srico es bajo o normal, en funcin de la eficacia del hiperparatiroidismo secundario para restablecer el calcio srico a la normalidad. La PTH srica est elevada, y el calcio urinario est bajo en todas las formas de enfermedad, excepto en las que se asocian con acidosis. En el raquitismo hereditario dependiente de vitamina D, los datos de laboratorio varan (v. ms adelante). Diagnstico Una historia de ingesta insuficiente de vitamina D orienta hacia el raquitismo y ayuda a distinguirlo del escorbuto infantil y de otras enfermedades. Puede distinguirse de la sfilis congnita (que se identifica mediante la serologa y otras pruebas) y de la condrodistrofia (que se identifica por una cabeza grande, extremidades cortas, huesos gruesos y valores normales en suero de calcio, fsforo y fosfatasas). La osteognesis imperfecta, el cretinismo, la luxacin congnita de cadera, la hidrocefalia y la poliomielitis se distinguirn fcilmente. Hay que diferenciar la tetania manifiesta en el raquitismo infantil de las convulsiones debidas a otras causas. El raquitismo refractario a la vitamina D puede ser causado

por dao renal grave, o aparecer por acidosis tubular renal, hipofosfatemia familiar ligada al cromosoma X o al sndrome de Fanconi (v. Anomalas del transporte renal, cap. 261). Hay que diferenciar la osteomalacia de otras causas de descalcificacin sea generalizada (p. ej., hiperparatiroidismo, osteoporosis senil o posmenopusica, osteoporosis del hipertiroidismo, sndrome de Cushing, mieloma mltiple y atrofia por inactividad). Los cambios en los niveles sricos de calcio, fosfato, fosfatasa alcalina y 25(OH)D3, junto con los hallazgos radiolgicos, confirman el diagnstico. Profilaxis Se debe proporcionar una educacin sanitaria a las poblaciones susceptibles, que incluya el consejo diettico. La leche humana es deficiente en vitamina D y contiene en promedio slo 1,0 mg/l (40 UI/l), principalmente en forma de 25(OH)D3, mientras que la leche de vaca enriquecida contiene 10 mg/l (400 UI/l). A los lactantes criados con lactancia natural se les debe dar un suplemento de vitamina D de 7,5 mg (300 UI)/da desde el nacimiento hasta los 6 meses, en cuyo momento se dispone de una dieta ms diversificada. El enriquecimiento con vitamina D de la harina de chapati sin levadura (125 mg/kg) ha sido eficaz entre los emigrantes hindes en Gran Bretaa. Entre los adolescentes del Extremo Oriente, una sola dosis i.m. de 2,5 mg (100.000 UI) de ergocalciferol, administrada en el otoo, ha producido un considerable aumento de 25(OH)D3 en plasma que dura hasta la primavera. Tratamiento Con una ingesta suficiente de calcio y fsforo, la osteomalacia y el raquitismo no complicado pueden curarse administrando vitamina D en dosis de 40 mg (1.600 UI)/da. Los niveles sricos de 25(OH)D3 y 1,25(OH)2D3 empiezan a aumentar en 1 o 2 das. El fsforo srico aumenta aproximadamente a los 10 das. La respuesta de un nio raqutico al tratamiento con vitamina D se muestra en la figura 3-1. Durante la tercera semana pueden observarse radiogrficamente los signos de depsito de calcio y fsforo en los tejidos seos. Aproximadamente 1 mes despus del tratamiento se puede reducir la dosis gradualmente hasta el nivel de mantenimiento usual de 10 mg (400 UI)/da. Si hay tetania, la vitamina D debe suplementarse con sales de calcio i.v. durante la primera semana (v. Hipocalcemia en Alteraciones del metabolismo del calcio, cap. 12).

El raquitismo y la osteomalacia causados por defecto de la produccin de metabolitos de la vitamina D (v. tabla 3-2) no responden a las dosis habituales eficaces en el raquitismo nutricional. Algunos casos responden a dosis masivas (600 a 1.200 mg de vitamina D2 o D3 diarias), pero puede producirse toxicidad. Cuando hay un defecto de produccin de 25(OH)D3, las dosis de 50 mg/da de 25(OH)D3 elevan los niveles plasmticos y producen una mejora clnica. RAQUITISMO HEREDITARIO DEPENDIENTE DE VITAMINA D El tipo I (seudodeficiencia de vitamina D) es un sndrome autosmico recesivo caracterizado por un

raquitismo grave, niveles plasmticos normales de 25(OH)D3 y bajos de 1,25(OH)2D3, calcio srico bajo o normal, hipofosfatemia y aminoaciduria generalizada. Este trastorno es consecuencia de 1a-hidroxilasa ausente o defectuosa en los riones y responde a cantidades fisiolgicas de 1,25(OH)2D3 (1 a 25 mg/da) i.v. u oral. El tipo II existe en varias formas y se debe a mutaciones en el receptor de 1,25(OH)2D3. Este receptor, que es un factor de transcripcin para 1,25(OH)2D3, causa la expresin de diversos genes que controlan el metabolismo de intestino, rin, hueso y otras clulas. La ausencia de un receptor funcional produce un nivel alto pero ineficaz de 1,25(OH)2D3. Algunos Pacientes responden a dosis muy altas de 1,25(OH)2D3 (10 a 40 mg/da); otros no responden en absoluto. TOXICIDAD DE VITAMINA D Dosis de vitamina D de 1.000 mg (40.000 UI)/ da producen toxicidad en 1 a 4 meses en los lactantes, y dosis tan pequeas como 75 mg (3.000 UI)/da pueden causar toxicidad con el transcurso de los aos. Se han producido efectos txicos en adultos que reciban 2.500 mg (100.000 UI)/da durante varios meses. Elevados niveles de calcio srico de 12 a 16 mg/dl (3 a 4 m mol/l) son un hallazgo constante cuando aparecen sntomas txicos; los niveles normales son de 8,5 a 10,5 mg/dl (2,12 a 2,62 m mol/l). En todos los Pacientes que reciben grandes dosis de vitamina D se debera medir el calcio srico con frecuencia (al principio semanalmente, despus mensualmente). Los primeros sntomas son anorexia, nuseas y vmitos, seguidos de poliuria, polidipsia, debilidad, nerviosismo y prurito. La funcin renal se deteriora, como evidencian la baja densidad urinaria, la proteinuria, los cilindros y la azotemia. Pueden presentarse calcificaciones metastsicas, particularmente en los riones. Los niveles plasmticos de 25(OH)D3 estn elevados hasta quince veces en la toxicidad por la vitamina D, mientras que los de 1,25(OH)2D3 suelen estar dentro del rango normal. Una historia de ingesta excesiva de vitamina D es crtica para diferenciar esta patologa de todos los dems estados hipercalcmicos. La toxicidad por vitamina D se produce comnmente durante el tratamiento del hipoparatiroidismo (v. Hipocalcemia en Alteraciones del metabolismo del calcio, cap. 12) y con el uso equivocado de dosis masivas de vitaminas. En Gran Bretaa se ha observado la llamada hipercalcemia de la infancia con falta de crecimiento con una ingesta diaria de vitamina D de 50 a 75 mg (2.000 a 3.000 UI). El sndrome de Williams consiste en hipercalcemia transitoria en la infancia con la trada de estenosis artica supravalvular, retraso mental y facies de duendecillo. Los niveles de 1,25(OH)2D3 durante la fase de hipercalcemia son de 8 a 10 veces los normales. La mayora de los casos se deben a un defecto no identificado en el metabolismo de la vitamina D ms que a una ingesta excesiva. La 1,25(OH)2D3 es 100 veces ms potente que la vitamina D3. Cuando se emplea para tratar diversas enfermedades, es preciso vigilar los posibles efectos txicos del tratamiento prolongado. El tratamiento consiste en suspender la vitamina, proporcionar una dieta pobre en calcio, mantener la orina cida y administrar corticosteroides. Si se han producido lesin renal o calcificaciones metastsicas renales, stas pueden ser irreversibles. Los diurticos y la administracin forzada de lquidos no tienen utilidad. DEFICIENCIA DE VITAMINA E Vitamina E es un trmino genrico para designar compuestos que tienen un anillo 6-cromanol, una cadena lateral isoprenoide y la actividad biolgica del a-tocoferol. El grupo de la vitamina E incluye a los tocoferoles a, , g y a los d-tocoferoles, los cuales varan en la medida en que el anillo del cromanol est metilado. El d-a-tocoferol es el nico esteroismero presente en la naturaleza y el ms potente en los ensayos biolgicos (1,49 UI/mg); el dl-a-tocoferol, totalmente sinttico, est racemizado completamente y

tiene menos actividad biolgica (1,1 UI/mg) que el d-a-tocoferol. El estndar internacional es el acetato de dl-a-tocoferol (1,0 UI/mg). En general, los tocoferoles actan como antioxidantes, evitando la peroxidacin de los lpidos con cidos grasos poliinsaturados en las membranas celulares. La actividad antioxidante del a-tocoferol es similar a la de la glutatin peroxidasa, que contiene selenio (v. Selenio, cap. 4). Los niveles de tocoferol plasmticos varan en los seres humanos con los niveles de lpidos plasmticos totales, lo cual afecta a la particin entre el plasma y el tejido adiposo, el principal depsito de reserva para los tocoferoles. El nivel plasmtico normal de a-tocoferol es de 5 a 10 mg/ml (11,6 a 23,2 m mol/l). Las enfermedades causadas por la deficiencia de vitamina E varan considerablemente segn las especies. La deficiencia puede causar alteraciones de la reproduccin, anomalas de msculo, hgado, mdula sea y funcin cerebral, hemlisis de eritrocitos, embriognesis defectuosa y ditesis exudativa, un trastorno de la permeabilidad capilar. Puede presentarse distrofia de msculo esqueltico y, en ciertas especies, se acompaa de miocardiopata. En seres humanos, las principales manifestaciones de la deficiencia de vitamina E son: 1) anemia hemoltica leve asociada con aumento de hemlisis eritrocitaria y 2) enfermedad espinocerebelosa (v. en Trastornos cerebelosos y espinocerebelosos, cap. 179), la cual aparece sobre todo en nios que tienen malabsorcin de grasas debida a abetalipoproteinemia, enfermedad hepatobiliar colesttica crnica, enfermedad celaca o una anomala congnita en el metabolismo de la vitamina E. La retinopata de la prematuridad, tambin llamada fibroplasia retrolental (v. Retinopata de la prematuridad, cap. 260), puede mejorar con el tratamiento con vitamina E, al igual que algunos casos de hemorragia intraventricular y subependimaria en el recin nacido. Etiologa Los lactantes nacen en un estado de relativa deficiencia de vitamina E, con niveles plasmticos de a-tocoferol inferiores a 5 mg/ml (11,6 m mol/l). El grado de deficiencia es tanto mayor cuanto ms pequeo y ms prematuro sea el lactante. La deficiencia de vitamina E en los lactantes prematuros persiste durante las primeras semanas de vida y puede atribuirse a transferencia placentaria limitada de vitamina E, bajos niveles tisulares al nacimiento, deficiencia diettica relativa en la infancia, malabsorcin intestinal y crecimiento rpido. A medida que madura el aparato digestivo, la absorcin de vitamina E mejora y los niveles de vitamina E en sangre aumentan. La malabsorcin subyace por lo general a la deficiencia de vitamina E en nios y adultos. Tambin puede representar un papel una anomala gentica en el transporte de vitamina E. Sntomas y signos La anemia hemoltica en lactantes prematuros puede ser una manifestacin de la deficiencia de vitamina E. En ese caso un lactante tiene niveles de hemoglobina de 7 a 9 g/dl, niveles bajos de vitamina E, reticulosis e hiperbilirrubinemia. La abetalipoproteinemia (sndrome de Bassen-Kornzweig), debida a ausencia gentica de apolipoprotena B, causa una intensa malabsorcin de grasa y esteatorrea, con neuropata progresiva y retinopata en las primeras dos dcadas de la vida (v. Abetalipoproteinemia, cap. 16). Los niveles de vitamina E suelen ser indetectables. Los nios con enfermedad hepatobiliar colesttica o fibrosis qustica manifiestan el sndrome neurolgico de deficiencia de vitamina E. Sus signos son ataxia espinocerebelosa con prdida de reflejos tendinosos profundos, ataxia de tronco y extremidades, prdida del sentido de la vibracin y la postura, oftalmopleja, debilidad muscular, ptosis palpebral y disartria. En adultos con malabsorcin, la ataxia espinocerebelosa debida a deficiencia de vitamina E es sumamente rara, sin duda porque los adultos

tienen grandes reservas de vitamina E en el tejido adiposo. Los rasgos clnicos de la deficiencia de vitamina E se enumeran en la tabla 3-3.

En una rara forma gentica de deficiencia de vitamina E sin malabsorcin de grasas, el hgado parece carecer de una protena que normalmente transfiere d-a-tocoferol desde los hepatocitos a las lipoprotenas de muy baja densidad. Por ello no pueden mantenerse los niveles plasmticos normales de a-tocoferol. Datos de laboratorio y diagnstico Los lactantes prematuros deficientes en vitamina E tienen debilidad muscular, creatinuria y pigmentacin ceroide con necrosis en las biopsias musculares. Tambin se observa un aumento de hemlisis con el perxido de hidrgeno. Los niveles plasmticos de tocoferol son <4 mg/ml (<9,28 m mol/l). En los adultos, debe considerarse una deficiencia de vitamina E cuando el nivel plasmtico de tocoferol es <5 mg/ml (<11,6 m mol/l) con un aumento de susceptibilidad de los eritrocitos al perxido de hidrgeno. Si existe hiperlipidemia, el nivel de a-tocoferol est elevado, y la deficiencia se diagnostica cuando el nivel de tocoferol es <0,7 mg/g (<1,6 mmol/g) de grasa plasmtica, lo cual corresponde a <5 mg/ml (<11,6 m mol/l) en una persona normolipmica. En personas con deficiencia de vitamina E que toman una dieta exenta de creatina puede haber creatinuria excesiva y aumento de los niveles plasmticos de creatinfosfocinasa. Pueden perderse los axones mielnicos de gran dimetro en la periferia, y los cordones posteriores de la mdula espinal pueden degenerar en personas con enfermedad espinocerebelosa. Tratamiento La dosis profilctica de a-tocoferol es de 0,5 mg/kg para lactantes nacidos a trmino y de 5 a 10 mg/kg para los lactantes prematuros. En la malabsorcin que causa deficiencia manifiesta, deben administrarse de 15 a 25 mg/kg/ da de a-tocoferol por v.o. en forma de d-a-tocoferilacetato hidrosoluble (1 mg = 1,4 UI). Se necesitan dosis mucho mayores (hasta 100 mg/kg/da v.o. en dosis repartidas) para el tratamiento temprano de la neuropata o para superar el defecto de absorcin y transporte en la abetalipoproteinemia. Este tratamiento ha aliviado los sntomas en Pacientes jvenes y ha detenido la neuropata en Pacientes mayores. En la forma gentica de la deficiencia de vitamina E sin malabsorcin de grasas, las dosis masivas de a-tocoferol (100 a 200 UI/da) mejoran la deficiencia y evitan las secuelas neurolgicas. TOXICIDAD DE VITAMINA E Personas adultas han tomado cantidades relativamente grandes de vitamina E (400 a 800 mg/ da de d-a-tocoferol) durante meses o aos sin ningn dao aparente. A veces se ha presentado debilidad

muscular, fatiga, nuseas y diarrea en personas que toman de 800 a 3.200 mg/da. El efecto txico ms importante de la vitamina E a dosis >1.000 mg/da es el antagonismo de la accin de la vitamina K y la potenciacin del efecto de anticoagulantes cumarnicos orales, lo que puede conducir a hemorragia manifiesta. DEFICIENCIA DE VITAMINA K Vitamina K es un trmino genrico para los derivados de la 2-metil-1,4-naftoquinona que tienen actividad en la coagulacin sangunea. Las formas naturales estn sustituidas en posicin 3 con una cadena lateral alqulica. La vitamina K1 (filoquinona) tiene una cadena lateral de fitilo en posicin 3 y es el nico homlogo de la vitamina K que se encuentra en las plantas. La vitamina K2 designa a una familia de homlogos con 2-metil-1,4-naftoquinona sustituida en posicin 3 con cadenas laterales de isoprenilo que contienen de 4 a 13 unidades de isopreno. stas se denominan menaquinonas; un sufijo (-n) indica el nmero de unidades de isopreno en la cadena lateral. Las menaquinonas son sintetizadas por bacterias en el tracto intestinal y pueden aportar una parte de las necesidades de vitamina K. La vitamina K es esencial porque el ncleo de la 1,4-naftoquinona no puede ser sintetizado en el organismo. La vitamina K controla la formacin en el hgado de los factores de la coagulacin II (protrombina), VII (proconvertina), IX (factor Christmas, componente tromboplastnico del plasma) y X (factor Stuart). Otros factores de la coagulacin dependientes de la vitamina K son la protena C, la protena S y la protena Z; las protenas C y S son anticoagulantes. Dos protenas de la matriz sea imprescindibles para el metabolismo seo normal dependen de la vitamina K. Todas estas protenas dependientes de la vitamina K contienen el aminocido g-carboxiglutmico y todas ellas participan en reacciones que requieren calcio. La vitamina K participa en la conversin de 10-12 residuos de cido glutmico en protenas precursoras de la coagulacin (p. ej., el precursor de la protrombina) a sus formas activas (p. ej., protrombina) mediante adicin de dixido de carbono (carboxilacin; v. fig. 3-2). Esta adicin incrementa la afinidad de los residuos de cido glutmico por el calcio, lo que es esencial para la coagulacin y para la modulacin de la captacin de calcio en el hueso.

La figura 3-3 representa la reaccin de carboxilacin y el ciclo de la vitamina K, el cual es la va de recuperacin de la vitamina K. El epxido de la vitamina K, el producto de vitamina K en la reaccin de carboxilacin del glutamilo, es reciclado a vitamina K hidroquinona mediante reduccin enzimtica. Los anticoagulantes cumarnicos no bloquean la reaccin de carboxilacin; en lugar de ello, inhiben a las dos reductasas que regeneran la vitamina K hidroquinona a partir del epxido de vitamina K. La carboxilacin est inhibida porque la vitamina K hidroquinona, un sustrato esencial para la g-glutamilcarboxilasa, no se ha formado. Las dosis grandes de vitamina K (1 a 10 mg) pueden superar el bloqueo cumarnico haciendo uso de otra reductasa en el hgado para regenerar la vitamina K hidroquinona.

Las necesidades diarias de vitamina K son alrededor de 1 mg/kg. La deficiencia de vitamina K causa hipoprotrombinemia y un descenso de la concentracin de los dems factores de la coagulacin dependientes de la vitamina K, y se manifiesta con coagulacin defectuosa y hemorragia. En los recin nacidos, el aporte nutricio de vitamina K no est asegurado porque: 1) la placenta transfiere los lpidos con relativa escasez; 2) el hgado del neonato es inmaduro con respecto a la sntesis de protrombina; 3) la leche materna es pobre en vitamina K, con un contenido de slo 1 a 3 mg/l (la leche de vaca contiene 5 a 10 mg/l), y 4) el intestino del neonato es estril durante los primeros das de vida. La enfermedad hemorrgica del recin nacido, causada por una deficiencia de vitamina K, ocurre generalmente de 1 a 7 das despus del parto y puede manifestarse por hemorragia cutnea, GI, intratorcica o, en los casos peores, intracraneal. La enfermedad hemorrgica tarda, que tiene las mismas manifestaciones clnicas, ocurre de 1 a 3 meses despus del parto. Suele asociarse con malabsorcin o hepatopata. Si la madre ha tomado anticonvulsivos, antibiticos cefalospornicos o anticoagulantes cumarnicos, el riesgo de ambos tipos de enfermedad hemorrgica aumenta. La deficiencia de vitamina K en lactantes criados al pecho sigue siendo por ello una importante causa de morbididad y mortalidad en todo el mundo. La deficiencia primaria de vitamina K es rara en los adultos sanos. Los adultos estn protegidos frente a la carencia de vitamina K porque sta est ampliamente distribuida en los tejidos de plantas y animales, el ciclo de la vitamina K conserva la vitamina y la flora microbiana del intestino normal sintetiza menaquinonas. Sin embargo, la deficiencia de vitamina K puede presentarse en adultos con una ingesta diettica marginal si experimentan traumatismos, ciruga extensa o nutricin parenteral con o sin tratamiento con antibiticos de amplio espectro. Las personas con obstruccin biliar, malabsorcin o hepatopata parenquimatosa tambin tienen un riesgo ms elevado de deficiencia de vitamina K; son vulnerables a la enfermedad hemorrgica relacionada con la vitamina K los que toman ciertos frmacos, entre ellos anticonvulsivos, anticoagulantes, ciertos antibiticos (en especial las cefalosporinas), salicilatos y dosis masivas de vitamina A o E. Las personas que reciben warfarina deben intentar mantener constante la ingesta de vitamina K para evitar la fluctuacin de los niveles de protrombina. Sntomas y signos Los sntomas y signos son causados por la hipoprotrombinemia y la depresin asociada de otros factores de la coagulacin dependientes de vitamina K. El sangrado es la principal manifestacin si la causa es una ingesta diettica insuficiente o un antagonismo de la vitamina K por frmacos. En la deficiencia de vitamina K se presenta una fcil formacin de equimosis, sangrado de mucosas (especialmente epistaxis), hemorragia GI, menorragia y hematuria. Despus de traumatismos puede rezumar sangre de los lugares de puncin o las incisiones quirrgicas, y en los lactantes puede presentarse una hemorragia intracraneal con amenaza de la vida. En la ictericia obstructiva, la hemorragia -cuando se produce- suele comenzar despus del cuarto o quinto da. Puede iniciarse en forma de un lento rezumamiento de una herida quirrgica, las encas, la nariz o la mucosa GI, o ser una hemorragia masiva en el tracto GI.

Datos de laboratorio Una reduccin en la actividad de la protrombina y otros factores de la coagulacin dependientes de la vitamina K indica deficiencia o antagonismo de la vitamina K. El tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) suelen estar prolongados. El nivel de fibringeno, el tiempo de trombina, el recuento de plaquetas y el tiempo de hemorragia estn en el intervalo normal. El nivel plasmtico de filoquinona oscila entre 0,2 y 1,0 ng/ml en sujetos normales que consumen de 50 a 150 mg de filoquinona por da. La restriccin de la ingesta de vitamina K a <50 mg/da rebaja el nivel plasmtico. Sin embargo, medir los niveles plasmticos sin conocer la ingesta de vitamina K no tiene utilidad en la deteccin selectiva de la deficiencia. El indicador ms sensible de la deficiencia de vitamina K es la presencia de des-g-carboxiprotrombina (DCP) en plasma. La DCP, tambin conocida como PIVKA (Protein Induced in Vitamin K Absence or Antagonism) (protenas inducidas en ausencia o antagonismo de la vitamina K), puede medirse con los anticuerpos adecuados. Est ausente en el plasma de las personas sanas. Diagnstico El diagnstico se sospecha ante la presencia de los sntomas y los signos y una historia indicativa de la posibilidad de deficiencia de vitamina K, y se confirma cuando el TP y el TTPa estn prolongados. Un ensayo teraputico puede ayudar a excluir la patologa heptica. Si se administra 1 mg de filoquinona solubilizada con cidos grasos polioxietilados por va i.v. (tambin conocida como filoquinona inyectable), y los niveles de protrombina aumentan significativamente en 2 a 6 horas, la hepatopata es improbable. (Fitonadiona es el nombre genrico USP para las preparaciones de filoquinona utilizadas como frmaco, tanto inyectable como oral.) Otras enfermedades -como escorbuto, prpura alrgica, leucemia y trombocitopenia, que pueden producir sntomas hemorrgicos- no se caracterizan por hipoprotrombinemia. Profilaxis Para los recin nacidos se recomienda rutinariamente de 0,5 a 1 mg i.m. para prevenir la hipoprotrombinemia y reducir la incidencia de hemorragia intracraneal por el traumatismo del parto. Tambin se emplea profilcticamente cuando se contempla la posibilidad de una intervencin quirrgica. Otras alternativas son administrar fitonadiona a la madre en dosis profilcticas (2 a 5 mg/da v.o.) durante 1 semana antes de la fecha esperada del parto o solucin de fitonadiona (2 a 5 mg i.m.) de 6 a 24 horas antes del parto. Las mujeres embarazadas que toman anticonvulsivos deben recibir fitonadiona a dosis de 20 mg/da v.o. 2 semanas antes del parto para evitar la hemorragia fetal. El bajo contenido de filoquinona en la leche materna no se debe a un consumo deficiente y no puede restablecerse comiendo diariamente vegetales frescos de hojas verdes. Tratamiento La filoquinona es el preparado de eleccin y se comercializa bajo el nombre genrico de fitonadiona. Puede utilizarse para tratar la hipoprotrombinemia, en particular la causada por los anticoagulantes derivados de la cumarina o la indanediona. El bisulfito sdico de menadiona es ineficaz contra estos antagonistas porque su conversin a 4-menaquinona es muy ineficiente (1%). Siempre que sea posible, la fitonadiona se debe administrar por va s.c. o i.m. La dosis habitual en el adulto es de 10 mg i.m. En situaciones de urgencia, se deben administrar de 10 a 20 mg de fitonadiona inyectable disueltos en dextrosa al 5% o cloruro sdico al 0,9% por va i.v. a una velocidad que no exceda 1 mg/min. (Aun cuando la fitonadiona est correctamente diluida y se administre con lentitud, han ocurrido raras veces reacciones graves semejantes a la hipersensibilidad o a la anafilaxia, incluido el shock o la parada respiratoria.) Se puede repetir la dosis 6 a 8 horas despus si el TP no se ha acortado de forma satisfactoria. La respuesta suele ser detectable en 1 o 2 horas, y en la mayora de los casos este

tratamiento es eficaz en 3 a 6 horas. La fitonadiona a dosis de 5 a 20 mg est indicada para el control de la hipoprotrombinemia en casos no urgentes en Pacientes que toman anticoagulantes. Los efectos beneficiosos suelen ser evidentes en 6 a 10 horas. TOXICIDAD DE VITAMINA K La filoquinona (vitamina K1) no es txica a dosis 500 veces superiores a las CDR (0,5 mg/kg/ da). Pero la menadiona, un precursor de la vitamina K, tiene toxicidad mensurable resultante de su reaccin con los grupos sulfhidrilo; puede causar anemia hemoltica, hiperbilirrubinemia y kernicterus en los lactantes. La menadiona no debe usarse para tratar la deficiencia de vitamina K. DEFICIENCIA Y DEPENDENCIA DE TIAMINA La coenzima pirofosfato de tiamina, la forma activa de la tiamina (vitamina B 1), participa en el metabolismo de los hidratos de carbono a travs de la decarboxilacin de los a-cetocidos. La tiamina tambin acta como coenzima de la apoenzima transcetolasa en la va de los monofosfatos de pentosa para la glucosa. La deficiencia produce el beriberi, que cursa con manifestaciones neurolgicas perifricas, cerebrales, cardiovasculares y gastrointestinales. Etiologa La deficiencia primaria de tiamina se produce por una ingesta insuficiente de tiamina, particularmente en personas que se alimentan de arroz muy refinado. Al moler el arroz se quita la cscara, que contiene la mayor parte de la tiamina, pero la ebullicin antes de quitar la cscara dispersa la vitamina por todo el grano, evitando as que se pierda. La deficiencia secundaria de tiamina se produce por aumento de las necesidades, como en el hipertiroidismo, la gestacin, la lactancia y la fiebre; alteracin de la absorcin, como en las diarreas prolongadas, y alteracin de la utilizacin, como en la hepatopata grave. En el alcoholismo se produce una combinacin de disminucin de ingesta, alteracin de la absorcin y la utilizacin, mayores necesidades y, posiblemente, una deficiencia de apoenzima. Las infusiones de dextrosa frecuentes, prolongadas o muy concentradas, junto con una ingesta baja de tiamina, pueden desencadenar una deficiencia de esta ltima. Anatoma patolgica Las alteraciones neurales ms avanzadas se producen en los nervios perifricos, particularmente en las piernas. De modo caracterstico se afectan primero y ms gravemente los segmentos distales. Puede producirse degeneracin de la vaina medular en todos los tractos de la mdula espinal, especialmente en los cordones posteriores y en las races nerviosas anteriores y posteriores. Tambin se producen cambios en el asta anterior y en las clulas ganglionares posteriores. Cuando la deficiencia es grave se presentan lesiones de polioencefalitis hemorrgica. El corazn est dilatado y aumentado de tamao; las fibras musculares hinchadas, fragmentadas y vacuolizadas, con esPacios intersticiales dilatados por acumulacin de lquido. Se produce vasodilatacin y puede conducir a una pequea cantidad de edema antes de llegar a la insuficiencia cardaca con gran volumen de eyeccin. Sntomas y signos La deficiencia en una etapa temprana produce fatiga, irritabilidad, prdida de la memoria, alteraciones

del sueo, dolor precordial, anorexia, malestar abdominal y estreimiento. El sndrome de alteraciones neurolgicas perifricas debido a deficiencia de tiamina se llama beriberi seco. Esas alteraciones son bilaterales y simtricas, predominan en las extremidades inferiores y se inician con parestesias de los dedos de los pies, sensacin de quemazn en los pies (particularmente importante durante la noche), calambres musculares en las pantorrillas y dolores en las piernas. El dolorimiento de los msculos de la pantorrilla, la dificultad para ponerse de pie desde la posicin en cuclillas, una disminucin de la sensacin vibratoria en los dedos de los pies y la disestesia plantar son signos tempranos. Puede establecerse el diagnstico de neuropata perifrica leve cuando los reflejos aquleos estn ausentes. La deficiencia continuada produce abolicin del reflejo rotuliano, prdida de la sensacin vibratoria y posicional de los dedos de los pies, atrofia de los msculos de la pantorrilla y del muslo, y finalmente pie y dedos pndulos. Una vez que los signos de las piernas estn bien establecidos pueden afectarse los brazos. El beriberi cerebral (sndrome de Wernicke-Korsakoff) se produce por una deficiencia aguda grave superpuesta a la deficiencia crnica (v. Amnesias, cap. 169). La etapa inicial, llamada sndrome de Korsakoff, se caracteriza por confusin mental, afona y confabulacin. El flujo sanguneo cerebral est notablemente disminuido y la resistencia vascular aumentada. La encefalopata de Wernicke consiste en nistagmo, oftalmopleja total, coma y muerte en los casos no tratados. El beriberi cardiovascular (hmedo) (beriberi Shoshin) se presenta en la deficiencia de tiamina cuando destaca la enfermedad miocrdica. sta origina un gasto cardaco elevado con vasodilatacin y extremidades calientes. Antes de que se produzca la insuficiencia cardaca, aparece taquicardia, presin del pulso amplia, sudoracin y piel caliente, y se desarrolla acidosis lctica. Con el fallo cardaco se presentan ortopnea y edema pulmonar y perifrico; y la vasodilatacin contina, llegando a veces al shock. El beriberi infantil se produce en lactantes (habitualmente entre el segundo y cuarto mes de vida) que son alimentados con lactancia natural por madres con deficiencia de tiamina. Son caractersticas la insuficiencia cardaca, la afona y la ausencia de reflejos tendinosos profundos. Datos de laboratorio El aumento de piruvato y lactato en sangre y la disminucin de la excrecin urinaria de tiamina (<50 mg/da) son compatibles con el diagnstico de deficiencia de tiamina. La actividad de la transcetolasa eritrocitaria es menor antes y mayor tras la administracin de pirofosfato de tiamina (efecto PPT) y es un indicador sensible de reservas tisulares. Las variaciones de niveles de apoenzimas en algunos casos pueden complicar la interpretacin de la prueba. Diagnstico En la diabetes mellitus no controlada o de larga duracin y en el alcoholismo se produce una forma de polineuropata que no responde a la tiamina y que es clnicamente similar a la de su deficiencia. Otras formas de polineuropata simtrica bilateral de comienzo en las piernas son raras. Es poco probable que se deban a la deficiencia de tiamina las mononeuritis (mononeuropatas), como la citica, y las polineuropatas que se inician en otras partes del cuerpo. El diagnstico del beriberi cardiovascular es difcil cuando la deficiencia de tiamina est complicada por cardiopata hipertensiva o degenerativa, miocardiopata viral o fiebre reumtica. La respuesta teraputica a la tiamina puede ser til para establecer el diagnstico. Tratamiento

En la polineuropata leve se administran de 10 a 20 mg/da de tiamina en dosis fraccionadas durante 2 semanas, seguidas de una dieta nutritiva. La dosificacin es de 20 a 30 mg/da en la neuropata moderada o avanzada y debe continuar durante varias semanas tras la desaparicin de los sntomas. El edema y la congestin del beriberi Shoshin responden en pocas horas a 100 mg/da de tiamina i.v., lo que debe continuar durante varios das, adems del reposo en cama. La insuficiencia cardaca debida al beriberi responde escasamente a la digital y a los diurticos. En el sndrome de Wernicke-Korsakoff suele ser preciso administrar de 50 a 100 mg de tiamina i.m. o i.v. dos veces al da durante varios das, seguidos por 10 a 20 mg diarios hasta que se obtenga una respuesta teraputica. Son raras las reacciones anafilcticas a la tiamina i.v. y no tienen relacin con la dosis. La deficiencia de tiamina no se asocia en general a otras deficiencias de complejo B, y suele ser aconsejable el tratamiento con mltiples vitaminas hidrosolubles a dosis 5 a 10 veces superiores a las CDR en varias semanas. Este rgimen debe ir seguido indefinidamente por una dieta nutritiva que aporte dosis de una a dos veces las CDR. El magnesio, un cofactor de la transcetolasa, debe administrarse en forma de sulfato de magnesio (1 a 2 ml i.m. de una solucin al 50%) con tiamina para corregir la resistencia a sta y la hipomagnesemia que la acompaa con frecuencia. La hiponatremia (cap. 12) debe corregirse lentamente, porque una correccin rpida puede causar mielinlisis pontina central. La recuperacin de los problemas neurolgicos suele ser incompleta en el beriberi. En el beriberi cerebral, la mielinlisis pontina central puede ser residual. Dependencia de tiamina: Varios defectos congnitos del metabolismo responden a dosis farmacolgicas de tiamina (5 a 20 mg/da). Incluyen una anemia megaloblstica de origen desconocido, la acidosis lctica debida a baja actividad de la piruvato deshidrogenasa heptica y la cetoaciduria debida a baja actividad de las deshidrogenasas de los cetocidos ramificados. DEFICIENCIA DE RIBOFLAVINA La riboflavina (vitamina B2), en forma de flavina mononucletido o de flavina adenina dinucletido, acta como una coenzima esencial en muchas reacciones de oxidacin-reduccin involucradas en el metabolismo de los hidratos de carbono. La deficiencia conduce a lesiones orales, oculares, cutneas y genitales. La deficiencia primaria de riboflavina est asociada con el consumo insuficiente de leche y otros productos animales. Las deficiencias secundarias son ms comunes en diarreas crnicas, hepatopatas, alcoholismo crnico y situaciones postoperatorias en las cuales las infusiones de nutrientes carecen de vitaminas suplementarias o sntomas. Sntomas, signos y datos de laboratorio Los signos ms frecuentes son palidez y maceracin de la mucosa en las comisuras de la boca (estomatitis angular) y las superficies rojas de los labios (queilosis), seguida de fisuras lineales superficiales que pueden dejar cicatrices al curar. Cuando esas lesiones se infectan con Candida albicans, se producen lesiones exuberantes de color blanco grisceo (boqueras). La lengua puede tener un aspecto violceo. Las lesiones cutneas suelen afectar a los pliegues nasolabiales, las alas de la nariz, las orejas, los prpados, el escroto y los labios mayores. Estas reas se vuelven rojas, escamosas y grasientas, y se acumula material sebceo en los folculos pilosos, produciendo seborrea o piel de tiburn. Raras veces aparece neovascularizacin de la crnea y queratitis epitelial, con lagrimeo y

fotofobia. La ambliopa funcional puede responder a la riboflavina. Una excrecin urinaria <30 mg de riboflavina/g de creatinina se asocia con signos clnicos de deficiencia de riboflavina. El aumento de activacin de la glutatin reductasa eritrocitaria por la riboflavina es un signo temprano de deficiencia. Diagnstico y tratamiento Las lesiones descritas no se presentan solamente en la deficiencia de riboflavina. La queilosis puede ser consecuencia de deficiencia de vitamina B 6, ausencia de dientes o dentaduras mal ajustadas. La dermatitis seborreica y las lesiones oculares pueden producirse en diversas patologas. Por tanto, el diagnstico de la deficiencia de riboflavina no puede depender slo de la historia y la presencia de lesiones sospechosas. Pueden ser necesarias pruebas de laboratorio, la eliminacin de otras causas y un ensayo teraputico. Se administran de 10 a 30 mg/d v.o. de riboflavina en dosis fraccionadas hasta que se observa una respuesta, y despus de 2 a 4 mg/d hasta la recuperacin. La riboflavina se puede administrar por va i.m. a razn de 5 a 20 mg/d en dosis nica o fraccionada. DEFICIENCIA DE NIACINA Los derivados de la niacina (cido nicotnico) son el nicotinamida-adenina dinucletido (NAD, coenzima I) y el nicotinamida-adenina dinucletido fosfato (NADP, coenzima II), que son coenzimas en reacciones de oxidacin-reduccin. Son vitales en el metabolismo celular. Etiologa Deficiencias graves de niacina y triptfano, un precursor a partir del cual el organismo puede sintetizar niacina, son las principales causas de la pelagra. La deficiencia primaria suele presentarse en reas geogrficas donde el maz constituye la parte principal de la dieta. La niacina ligada, que se encuentra en el maz, no se asimila en el tracto intestinal a menos que haya sido tratada previamente con lcalis, como en la preparacin de tortitas. La protena del trigo tambin es deficiente en triptfano. La deficiencia puede contribuir adems al desequilibrio de los aminocidos, puesto que la pelagra es frecuente en la India entre las personas que comen un mijo con un contenido alto de leucina. La deficiencia secundaria se observa en diarreas, cirrosis y alcoholismo y asimismo tras el uso postoperatorio amplio de infusiones de nutrientes que carecen de vitaminas. La pelagra puede aparecer durante el tratamiento prolongado con isoniazida (el frmaco reemplaza a la niacinamida en el NAD), en el tumor carcinoide maligno (el triptfano es desviado para formar 5-hidroxitriptamina) y en la enfermedad de Hartnup (v. Anomalas del transporte renal, cap. 261). Sntomas y signos La pelagra se caracteriza por sntomas cutneos, de las membranas mucosas, del SNC y GI. El sndrome completo de deficiencia avanzada incluye erupcin fotosensitiva simtrica, estomatitis escarlata, glositis, diarrea y alteraciones mentales. Los sntomas pueden presentarse solos o combinados. Se han identificado cuatro tipos de lesiones cutneas, generalmente bilaterales y simtricas: Lesiones agudas que consisten en eritema seguido de vesiculacin, ampollas, costras y descamacin;

la infeccin secundaria es frecuente, sobre todo tras la exposicin a la luz solar (traumatismo actnico). Intrtrigo, tambin agudo, caracterizado por enrojecimiento, maceracin, abrasin e infeccin secundaria en las reas intertriginosas. Hipertrofia crnica, en la cual la piel est engrosada, sin elasticidad, fisurada e intensamente pigmentada sobre los puntos de presin; con frecuencia se presenta infeccin secundaria, y la lesin tiene un borde perlado netamente definido de epitelio en regeneracin cuando se inicia la curacin. Lesiones atrficas crnicas, con piel seca, descamativa, sin elasticidad y demasiado grande para la parte que cubre (lo que se observa en las pelagras de los ancianos). La distribucin de las lesiones, en los puntos con traumatismos, es ms caracterstica que su forma. La luz solar origina el collar de Casal y las lesiones de la cara en forma de mariposa. Los sntomas de las membranas mucosas afectan principalmente a la boca, pero tambin pueden implicar a la vagina y la uretra. La glositis y la estomatitis escarlata son caractersticas de la deficiencia aguda. La punta y los bordes de la lengua y la mucosa que rodea el conducto de Stenon se afectan en primer lugar. A medida que la lesin progresa, la totalidad de la lengua y las mucosas orales adquieren un color escarlata brillante, seguido de dolor bucal, aumento de salivacin y edema de la lengua. Pueden aparecer ulceraciones bajo la lengua, sobre la mucosa del labio inferior y frente a los molares. Suelen estar cubiertas con un esfacelo grisceo que contiene microorganismos de Vincent. Entre los sntomas GI, que son imprecisos en los casos tempranos, hay sensacin de quemazn en la boca, la faringe y el esfago y molestias y distensin abdominales. Ms tarde pueden presentarse naseas, vmitos y diarrea. La diarrea, frecuentemente sanguinolenta por la hiperemia del tracto GI y por la ulceracin, es grave. Los sntomas del SNC incluyen: 1) psicosis orgnica, caracterizada por deterioro de la memoria, desorientacin, confusin y confabulacin (excitacin, depresin, mana y delirio predominan en algunos Pacientes; en otros, la reaccin es paranoide), y 2) sndrome encefaloptico, caracterizado por obnubilacin de la conciencia, rigidez en rueda dentada de las extremidades y reflejos de succin y de prensin incontrolables. Es difcil diferenciar estas alteraciones del SNC de las de la deficiencia de tiamina. Diagnstico y tratamiento Es preciso distinguir la deficiencia de niacina de las dems causas de estomatitis, glositis, diarrea y demencia. El diagnstico es fcil cuando los hallazgos clnicos comprenden lesiones de la piel y la boca, diarrea, delirio y demencia. Lo ms frecuente es que el trastorno no est plenamente desarrollado, y tiene importancia una historia de dieta carente de niacina y triptfano. La excrecin urinaria de N'-metilnicotinamida (NMN) y de su piridona est disminuida. Una excrecin de NMN <0,8 mg/da indica una deficiencia de niacina. Las deficiencias mltiples de vitaminas B y protenas suelen presentarse juntas; por ello es necesaria una dieta equilibrada. Los suplementos de niacina, de 300 a 1.000 mg/da, deben administrarse por v.o. en dosis fraccionadas. En la mayora de los casos es suficiente con 300 a 500 mg. Para tratar los estados de deficiencia se usa generalmente la niacinamida, porque la niacina puede causar enrojecimiento, prurito, ardor o sensaciones de hormigueo, lo que no ocurre con la niacinamida; sin embargo, la niacinamida no posee las propiedades hipolipemiantes o vasodilatadoras de la niacina. Cuando hay que evitar el tratamiento oral debido a diarrea o falta de cooperacin del Paciente, deben inyectarse de 100 a 250 mg s.c. dos o tres veces al da. En los estados encefalopticos se recomiendan 1.000 mg v.o. ms 100 a 250 mg i.m. Tambin deben administrarse otras vitaminas del complejo B en

dosis teraputicas. DEFICIENCIA Y DEPENDENCIA DE VITAMINA B 6 La vitamina B 6 constituye un grupo de compuestos estrechamente emparentados: piridoxina, piridoxal y piridoxamina. Son metabolizados y fosforilados en el organismo a fosfato de piridoxal, el cual acta como coenzima en muchas reacciones, incluidas la decarboxilacin y la transaminacin de aminocidos, la desaminacin de hidroxiaminocidos y de cistena, la conversin de triptfano a niacina y el metabolismo de los cidos grasos. En consecuencia, el grupo de la vitamina B 6 es importante en la sangre, el SNC y el metabolismo de la piel. La vitamina B6 es importante en la eritropoyesis porque el fosfato de piridoxal es imprescindible en la formacin de cido d-aminolevulnico, el paso limitante en la biosntesis del hemo. La deficiencia primaria es rara, porque la mayora de los alimentos contienen vitamina B 6. A pesar de todo, se ha observado un brote de convulsiones en lactantes consecutivo a la destruccin involuntaria de vitamina B 6 en las frmulas de leche artificial. La deficiencia secundaria puede ser consecuencia de malabsorcin, alcoholismo, uso de anticonceptivos orales, inactivacin qumica de frmacos (p. ej., hidracida del cido isonicotnico, cicloserina, hidralazina, penicilamina), prdida excesiva y aumento de la actividad metablica. Sntomas y signos Deficiencia: El antagonista de la vitamina B6, la desoxipiridoxina, produce dermatitis seborreica, glositis, queilosis, neuropata perifrica y linfopenia. La deficiencia de vitamina B 6 puede causar convulsiones en los lactantes y anemia en los adultos (generalmente normoctica pero a veces microctica). Dependencia: Varios estados recesivos ligados al cromosoma X afectan a diferentes apoenzimas de la vitamina B 6, y producen sntomas como convulsiones, deficiencia mental, cistationinuria, anemia sideroblstica (por sobrecarga de hierro), urticaria, asma y aciduria xanturnica. Datos de laboratorio y diagnstico Hasta el momento no existe una prueba generalmente aceptada del estado de la vitamina B 6. El nivel de fosfato de piridoxal en sangre total es un indicador mejor que el nivel plasmtico. Las actividades de las transaminasas glutmico-pirvica y glutmico-oxalactica eritrocitarias estn disminuidas en la deficiencia de vitamina B 6, pero estos cambios no son diagnsticos a causa del amplio rango de valores en personas sanas. Tratamiento Deben corregirse las causas subyacentes, como el uso de frmacos inactivadores de la piridoxina (anticonvulsivos, corticosteroides, estrgenos, isoniazida, penicilamina e hidralazina) o la malabsorcin. Para la dependencia en los lactantes, las necesidades diarias (normalmente 0,4 mg) estn aumentadas muchas veces (hasta 10 mg). En caso de convulsiones dependientes de piridoxina, la dosis inicial es de 50 a 100 mg i.m. o i.v. diariamente en 1 semana seguida de dosis orales que se disminuyen progresivamente hasta 25 mg durante 1 semana. La deficiencia en los adultos suele responder a la piridoxina en dosis de 50 a 100 mg/da v.o. Las enfermedades que aumentan la demanda metablica, como hipertiroidismo y diabetes, exigen cantidades mayores que las recomendadas. En la deficiencia de piridoxina asociada con frmacos como la isoniazida pueden necesitarse 100 mg/da. Para la dependencia en los adultos, pueden ser imprescindibles cantidades diarias tan grandes como 200 a 600

mg de piridoxina. TOXICIDAD DE VITAMINA B 6 La ingestin de dosis masivas (2 a 6 g/da durante 2 a 40 meses) de piridoxina, tomadas errneamente para la tensin premenstrual, puede causar ataxia sensitiva progresiva y alteracin del sentido de la posicin y las vibraciones en las extremidades inferiores. Los sentidos del tacto, la temperatura y el dolor estn menos afectados. No se deteriora el sistema motor ni el sistema nervioso central. La recuperacin es lenta y, en algunos Pacientes, slo es parcial tras la supresin de la ingestin de piridoxina. DEFICIENCIA Y DEPENDENCIA DE BIOTINA La biotina acta como coenzima en la transferencia de dixido de carbono y, por tanto, es esencial para el metabolismo de las grasas y los hidratos de carbono. Una enzima especfica une la biotina a sus apoenzimas. Deficiencia: La clara de huevo cruda contiene un antagonista de la biotina, la avidina. El consumo prolongado de claras de huevo crudas puede conducir a dermatitis y glositis, que responden con rapidez a la administracin diaria de 150 a 300 mg de biotina. La deficiencia se ha presentado tambin en la NPT prolongada sin suplementos de biotina. Dependencia: Se han descrito retraso del desarrollo fsico y mental, alopecia, queratoconjuntivitis y defectos en la inmunidad por clulas T y clulas B en nios con deficiencias mltiples de carboxilasas dependientes de biotina. Las deficiencias pueden ser consecuencia de mutaciones en la holocarboxilasa sintetasa (enzima necesaria para unir la biotina a las cuatro carboxilasas imprescindibles para el metabolismo) o en la biotina de las mismas enzimas en el catabolismo). La excrecin urinaria de varios cidos orgnicos ayuda al diagnstico. Los nios con anomalas de holocarboxilasa sintetasa y biotinidasa responden bien a grandes dosis de biotina (5 a 20 mg) diarias. DEFICIENCIA DE CIDO PANTOTNICO El cido pantotnico es una vitamina ampliamente distribuida en los alimentos y es un componente esencial de la coenzima A, que acta como cofactor en la transferencia de acilos para muchas reacciones enzimticas. Los adultos necesitan probablemente unos 4 a 7 mg/da, que corresponden a un nivel en sangre de 100 a 180 mg/dl (4,56 a 8,21 m mol/l), pero no se han establecido las CRD. La deficiencia de cido pantotnico se observa rara vez en seres humanos. Adultos voluntarios sometidos a una dieta deficiente experimentaron malestar, molestias abdominales y quemazn en los pies asociada con parestesias, que respondieron al cido pantotnico. Pero estos sntomas inespecficos responden raras veces en la prctica clnica a la vitamina. DEFICIENCIA DE VITAMINA C La vitamina C (cido ascrbico) es esencial para la formacin de colgeno y ayuda a mantener la integridad de las sustancias de origen mesenquimatoso, como el tejido conjuntivo, el osteoide tisular y la dentina. Es esencial para la cicatrizacin de las heridas y facilita la recuperacin de las quemaduras. Esta vitamina es un potente agente reductor y es oxidada y reducida reversiblemente en el organismo, funcionando como un sistema redox en la clula. Est implicada en el metabolismo de la fenilalanina y la tirosina. Como agente reductor (con el oxgeno, el ion ferroso y un 2-cetocido), la vitamina C activa las enzimas que hidroxilan la prolina y la lisina del procolgeno a hidroxiprolina e hidroxilisina del protocolgeno. En los animales escorbticos, la elastina se hace cada vez ms deficiente en hidroxiprolina. La vitamina C protege a la reductasa del cido flico, que convierte el cido flico a cido folnico, y puede ayudar a la liberacin de cido flico libre a partir de sus formas conjugadas en los

alimentos. La vitamina C facilita la absorcin de hierro. La deficiencia grave produce el escorbuto, una enfermedad crnica con manifestaciones hemorrgicas y formacin de osteoide y dentina anormales. Etiologa En adultos, la deficiencia primaria suele deberse a idiosincrasias alimentarias o a dietas inadecuadas. Las deficiencias se presentan en las enfermedades GI, en especial cuando el Paciente est a rgimen de lcera. Embarazo, lactancia y tirotoxicosis aumentan las necesidades de vitamina C; las enfermedades inflamatorias agudas y crnicas, la ciruga y las quemaduras aumentan las necesidades de manera importante. La diarrea incrementa las prdidas fecales y la aclorhidria reduce la cantidad absorbida. El estrs por fro o calor aumenta la excrecin urinaria de vitamina C. El calor (p. ej., esterilizacin de frmulas de alimentacin artificial, cocinado) puede destruir la vitamina C de los alimentos. Anatoma patolgica La formacin de las sustancias del cemento intercelular en los tejidos conjuntivos, el hueso y la dentina es defectuosa, lo que origina capilares debilitados y subsiguiente hemorragia y defectos en el hueso y estructuras relacionadas. Las hemorragias estn organizadas de forma avascular, de modo que las heridas cicatrizan mal y se abren con facilidad. El crecimiento endocondral se detiene porque los osteoblastos dejan de formar tejido osteoide, y se producen lesiones seas. En su lugar se forma una unin fibrosa entre difisis y epfisis, y las uniones costocondrales aumentan de tamao. En este tejido fibroso estn englobados fragmentos de cartlago densamente calcificados. Las pequeas hemorragias equimticas que se producen dentro del hueso o a lo largo del mismo, o las grandes hemorragias subperisticas debidas a pequeas fracturas inmediatas a la lnea blanca en direccin a la difisis, complican estas lesiones. Sntomas y signos En los adultos, el escorbuto permanece latente durante 3 a 6 meses tras la reduccin de la vitamina C en la dieta a <10 mg/da. El escorbuto manifiesto va precedido por lasitud, debilidad, irritabilidad, prdida de peso y vagas mialgias y artralgias. Las mltiples hemorragias subungueales pueden formar una media luna cerca del extremo distal de la ua y son ms extensas que las de la endocarditis bacteriana. Las encas se vuelven hinchadas, de color prpura, esponjosas y friables; en la deficiencia extrema sangran con facilidad. Con el tiempo se producen infecciones secundarias, gangrena y aflojamiento de los dientes. Estas alteraciones afectan solamente a la enca que rodea los dientes naturales o a los que tienen races ocultas. Las cicatrices antiguas se abren, las heridas nuevas no cicatrizan y pueden producirse hemorragias en cualquier parte del cuerpo, especialmente en forma de petequias perifoliculares y equimosis en la piel de los miembros inferiores. (En ancianos, estas alteraciones no son necesariamente escorbticas.) En los adultos no se producen lesiones seas, a excepcin de la hemorragia subperistica. Otros sntomas y signos de escorbuto son la hemorragia de la conjuntiva bulbar, la neuropata femoral por hemorragia en las vainas femorales, la oliguria, el edema de las extremidades inferiores, el deterioro de la reactividad vascular y la artritis parecida a la AR. Las encas sangrantes no son el rasgo ms caracterstico del escorbuto. El folculo piloso hiperqueratsico con hiperemia o hemorragia circundante es casi patognomnico. Datos de laboratorio y diagnstico El cido ascrbico plasmtico cae desde el intervalo normal de 0,6 a 1,4 mg/dl (34 a 79 m mol/l) a <0,2 mg/dl (<11 m mol/l), a veces casi a cero. Los niveles de cido ascrbico en la capa leucoplaquetaria de la sangre centrifugada son ms significativos; los niveles normales >16 mg/108 clulas (>91 nmol/108 clulas) se reducen a <2,0 mg/108 clulas (<11,4 nmol/108 clulas). Cuando las reservas de vitamina C

estn agotadas, aparece poca cantidad en la orina tras una dosis de prueba de vitamina C. Una prueba de fragilidad capilar positiva es un hallazgo casi constante, y la anemia es frecuente. Los tiempos de hemorragia, coagulacin y protrombina son normales. En los adultos es preciso diferenciar el escorbuto de la artritis, las enfermedades hemorrgicas y la gingivitis. Los sntomas articulares se deben a sangrado alrededor de la articulacin o en su interior. La presencia de hemorragias petequiales adems de los estudios sanguneos ayudan en el diagnstico. Profilaxis y tratamiento Una dosis de vitamina C de 60 mg/da v.o. es completamente protectora. La mayora de los especialistas en nutricin creen que las dosis enormes de vitamina C (unos 10 g/da) no reducen la incidencia o la gravedad del resfriado comn (v. Enfermedades virales respiratorias, cap. 162) ni influyen sobre la evolucin de una enfermedad maligna o la arteriosclerosis. Estas dosis masivas acidifican la orina, pueden causar diarrea por los efectos osmticos, predisponen a los clculos urinarios de oxalato y promueven la sobrecarga de hierro. Para el escorbuto en los adultos, se administran 100 mg de cido ascrbico v.o. tres veces al da durante un perodo de 1 a 2 semanas, hasta la desaparicin de los sntomas, seguidos por una dieta nutritiva que aporte una a dos veces la CDR. Despus pueden administrarse las dosis de mantenimiento habituales. En los Pacientes escorbticos, las dosis teraputicas de cido ascrbico restablecen las funciones de la vitamina C en pocos das. Los signos y los sntomas suelen desaparecer en 1 a 2 semanas. La gingivitis crnica con hemorragia subcutnea extensa puede tardar algo ms en curar.

4 / DEFICIENCIA Y TOXICIDAD DE LOS ELEMENTOS


Seis macroelementos son necesarios para seres humanos en cantidades que varan desde 0,3 a 2,0 g/da (v. cap. 14). Cuatro de ellos (sodio, potasio, calcio y magnesio) son cationes, y dos (fosfato y cloruro) son los aniones acompaantes. Nueve oligoelementos (microelementos) son necesarios para los seres humanos en pequeas cantidades (microgramos a miligramos por da): hierro, yodo, flor, cinc, cromo, selenio, manganeso, molibdeno y cobre. (Para las fuentes y las necesidades dietticas, v. tablas 1-2, 1-3 y 1-4.) Con excepcin del flor y el cromo, cada uno de esos elementos es un componente de una enzima o un sistema endocrino. Todos los oligoelementos son txicos a niveles altos, y se ha descubierto que algunos (arsnico, nquel y cromo) estn implicados en la carcinognesis. Con la excepcin de los dficit de hierro, cinc y yodo, las deficiencias de elementos no suelen presentarse espontneamente en los adultos que consumen dietas ordinarias; sin embargo, los lactantes son ms vulnerables por su rpido crecimiento y para la variacin en la ingesta. El uso de dietas sintticas para el tratamiento de errores congnitos del metabolismo, y el desarrollo de la nutricin parenteral y la dilisis renal, todos los cuales presentan riesgos yatrognicos, demuestran la importancia nutricional de los oligoelementos. Puede presentarse toxicidad por un exceso de ingesta de oligoelementos, por ejemplo, en alimentos sanos anunciados como fuente de proteccin contra enfermedades crnicas. La deficiencia o la toxicidad de los oligoelementos es causada a veces por enfermedades hereditarias. HIERRO El hierro (Fe) es un componente de la hemoglobina, la mioglobina, y de muchas enzimas en el organismo. El hierro del hemo, que se encuentra sobre todo en productos de origen animal, se absorbe mucho mejor que el hierro no hmico, que constituye ms del 85% del hierro en una dieta media. Por otra parte, la absorcin de hierro no hemo aumenta cuando se consume con protenas animales y vitamina C. Las necesidades de hierro, el metabolismo del hierro y la anemia por deficiencia de hierro se exponen en Anemias causadas por deficiencia de la eritropoyesis, captulo 127. La enfermedad por sobrecarga de hierro se expone en el captulo 128. Deficiencia: La deficiencia de hierro, que puede causar anemia, es la deficiencia nutricional ms frecuente en el mundo. Puede ser consecuencia de una ingesta insuficiente de hierro en lactantes, nias adolescentes y mujeres embarazadas. La prdida de sangre puede producir una deficiencia de hierro en cualquier persona. Todas las personas que la padecen necesitan un suplemento de hierro. Toxicidad: El exceso de hierro es txico, y causa vmitos, diarrea y lesin del intestino. El hierro puede acumularse en el organismo cuando se administra un tratamiento de hierro a una persona en cantidades excesivas o durante mucho tiempo, cuando una persona recibe transfusiones de sangre repetidas o tiene alcoholismo crnico. La enfermedad por sobrecarga de hierro (hemocromatosis) es un trastorno hereditario potencialmente mortal, aunque susceptible de tratamiento, en el cual se absorbe demasiado hierro; afecta a ms de un milln de estadounidenses. YODO La funcin primaria del yodo (I) en el organismo es proporcionar un sustrato para la sntesis de las hormonas tiroideas, tiroxina y triyodotironina, que son cruciales para el crecimiento y el desarrollo. La glndula tiroides, que pesa de 15 a 20 g, contiene el 80% de la reserva de yodo del organismo, unos 15 mg en los adultos. El yoduro, la forma inica del yodo, se absorbe rpidamente a partir del tracto GI y se distribuye en el agua extracelular. Las concentraciones plasmticas de yodo en ayunas son

aproximadamente de 1 mg/l (7,88 nmol/l). En los adultos, alrededor del 80% del yodo ingerido es captado por la glndula tiroides por medio de una bomba de yoduro dependiente de ATP (v. Sntesis y liberacin de hormonas tiroideas, cap. 8). El yoduro est presente en el suelo y el agua del mar y es oxidado por la luz solar a yodo, que se evapora hacia el aire. La concentracin de yoduro es de 50 a 60 mg/l (394 a 473 nmol/l) en el agua del mar y 0,7 mg/m3 (5,51 nmol/l) en el aire. Parte de este yoduro es devuelto al suelo y por la lluvia, pero gran parte se pierde en la estratosfera. Estos procesos explican la continua deplecin de yodo en el suelo, su ausencia de captura por las plantas y la deficiencia continuada de yodo en los seres humanos, en particular en las altitudes ms elevadas en pases donde la sal no es enriquecida con yoduro. En reas deficientes en yodo, la concentracin de yoduro en el agua potable es <2 mg/l (<15,8 nmol/l), mientras que en las reas prximas al mar el agua potable contiene de 4 a 10 mg/l (31,5 a 78,8 nmol/l). La ingesta habitual de yoduro en personas sanas es de 100 a 200 mg/da, la mayor parte procedente de la sal yodada (70 mg/g). Deficiencia: La deficiencia de yodo aparece cuando la ingesta de yoduro es <20 mg/da. En la deficiencia moderada de yodo, la glndula tiroides, bajo la influencia de la hormona estimulante del tiroides, se hipertrofia para concentrar el yoduro en la propia glndula, con resultado de un bocio coloide. La mayora de estos casos siguen siendo eutiroideos. La deficiencia grave de yodo puede conducir al mixedema endmico en los adultos y al cretinismo endmico en los lactantes. Varias perturbaciones metablicas en la sntesis de hormona tiroidea causan hipotiroidismo tanto en adultos como en nios. Pero a escala mundial, la deficiencia endmica de yodo sigue siendo todava la principal causa de hipotiroidismo. La deficiencia de yodo materna grave retrasa el crecimiento fetal y el desarrollo cerebral. El cretinismo endmico puede presentarse en forma neurolgica o en forma mixedematosa, segn la interaccin entre la deficiencia de yodo y la gentica. A los lactantes con deficiencia de yodo se les administra tiroxina (3 mg/kg/da) durante una semana ms 50 mg de yoduro para restablecer con rapidez una situacin eutiroidea. La suplementacin de yoduro es continuada. Se monitorizan los niveles de hormona estimulante del tiroides hasta que estn en el intervalo normal, o sea <5 mUI/ml. Los adultos con deficiencia reciben yoduro a una dosis de 1.500 mg/da -unas 10 veces la cantidad diaria recomendada- en varias semanas, para restablecer el contenido de yodo de la glndula exhausta y hacer posible la sntesis de tiroxina. Toxicidad: La toxicidad crnica por el yodo aparece cuando la ingesta de yoduro es 20 veces ms que las necesidades diarias, que es de 2 mg/ da. En algunas reas, en particular en Japn, los habitantes consumen incluso hasta 50 a 80 mg/ da, producindose elevados niveles plasmticos. Algunas de estas personas padecen bocios, pero la mayora siguen siendo eutiroideas. Otras presentan mixedema, y algunas desarrollan paradjicamente hipertiroidismo (fenmeno de Basedow por yodo). El aumento de captacin de yodo por el tiroides puede llevar a una inhibicin de la sntesis de hormona tiroidea (efecto Wolff-Chaikoff) y con el tiempo causa bocio o mixedema por yoduro. Con dosis de yoduro muy altas, puede presentarse sabor metlico, aumento de salivacin, irritacin gstrica y lesiones cutneas acneiformes. FLOR El fluoruro es la forma inica del flor (F), que se encuentra ampliamente difundido en la naturaleza. Los huesos y los dientes contienen la mayor parte del flor del organismo. El pescado de agua salada y el t son fuentes ricas, pero la principal fuente es el agua potable. Deficiencia: Algunos autores no consideran que el flor sea un elemento esencial porque no se ha podido inducir un estado de deficiencia reversible por el elemento solo. No obstante, el Food and Nutrition Board of the Academy of Sciences- National Research Council (NAS/NRC) considera al flor esencial para la prevencin de la caries dental y posiblemente de la osteoporosis. La fluoracin del agua

que contenga menos del nivel ideal de 1 ppm reduce significativamente la incidencia de caries dental. Toxicidad: La acumulacin de flor en exceso (fluorosis) se produce en los dientes y los huesos proporcionalmente al nivel y la duracin de la ingesta de flor. Con frecuencia se ven afectadas las comunidades con agua potable que contiene >10 ppm. La fluorosis es ms evidente en los dientes permanentes que se desarrollan durante la ingesta elevada de flor. Los dientes de leche se afectan slo cuando la ingesta es muy alta. Los cambios ms tempranos son manchas de color blanco calizo irregularmente distribuidas sobre la superficie del esmalte; estas manchas acaban tindose de color amarillo o pardo, producindose el caracterstico aspecto moteado. La fluorosis grave debilita el esmalte y produce un punteado sobre su superficie. Los cambios seos, caracterizados por osteoporosis, exostosis de la columna vertebral y genu valgum, suelen observarse slo tras perodos prolongados de alta ingesta de flor. CINC El organismo contiene de 2 a 3 g de cinc (Zn), que se encuentra principalmente en huesos, dientes, cabello, piel, hgado, msculo, leucocitos y testculos. Un tercio de los 100 mg/dl (15,3 m mol/l) de Zn se encuentra en el plasma unido dbilmente a la albmina, y unos 2/3 fijados firmemente a las globulinas. Existen ms de 100 metaloenzimas que contienen cinc, entre ellas un gran nmero de deshidrogenasas con nicotinamida adenina dinucletido (NADH), ARN y ADN polimerasas y factores de transcripcin del ADN, as como fosfatasa alcalina, superxido dismutasa y anhidrasa carbnica. La ingesta diettica de cinc por los adultos sanos vara desde 6 a 15 mg/da, y la absorcin est alrededor de un 20%. Son buenas fuentes la carne, el hgado, los huevos y los mariscos (especialmente las ostras). La CDR es de 0,2 mg/kg/da en los adultos. Deficiencia: Los signos y los sntomas de la deficiencia de cinc incluyen anorexia, retraso del crecimiento, maduracin sexual retrasada, hipogonadismo e hipospermia, alopecia, trastornos inmunolgicos, dermatitis, ceguera nocturna, alteracin del gusto (hipogeusia) y deterioro de la cicatrizacin de las heridas. Los primeros signos de deficiencia de cinc en nios con alimentacin deficiente son crecimiento inferior al ptimo, anorexia y alteracin del gusto. Las manifestaciones ms graves de la deficiencia de cinc han sido descritas en enanos iranes. Estos nios adolescentes, que consuman grandes cantidades de tiza, sufran retraso del crecimiento y la maduracin sexual y tenan anemia, hipogonadismo, hepatoesplenomegalia, piel spera y letargo mental. Tras el tratamiento con una dieta bien equilibrada que contena cantidades suficientes de cinc durante 1 ao, apareci el vello pbico, los rganos sexuales aumentaron de tamao, se reanud el crecimiento lineal y se normaliz la piel. La anemia respondi a los suplementos de hierro. Apareci deficiencia de cinc en algunos Pacientes con cirrosis, porque la capacidad para retener el cinc se pierde. Signos bioqumicos asociados con la deficiencia de cinc son niveles disminuidos de cinc plasmtico (<70 mg/dl [<10,7 m mol/l]), fosfatasa alcalina, alcohol deshidrogenasa en la retina (lo que explica la ceguera nocturna), y testosterona plasmtica, as como deterioro de la funcin de los linfocitos T, reduccin de la sntesis de colgeno (que produce mala cicatrizacin de las heridas) y disminucin de actividad de la ARN polimerasa en varios tejidos. La valoracin clnica de una deficiencia de cinc leve es difcil porque muchos signos y sntomas son inespecficos. No obstante, si una persona mal nutrida tiene un nivel plasmtico de cinc en el lmite inferior o bajo, subsiste con una dieta alta en fibra y en fitato que contiene pan integral (que reduce la absorcin de cinc), y tiene una sensacin del gusto reducida, una respuesta linfoctica a los mitgenos alterada y una funcin hormonal gonadal reducida, entonces se debe sospechar una deficiencia de cinc y se debe ensayar el tratamiento con suplementos de cinc (15 a 25 mg/da). Una deficiencia de cinc en la madre puede causar anencefalia en el feto. La deficiencia secundaria se presenta en hepatopatas, en estados de malabsorcin y durante la nutricin parenteral prolongada. Las

caractersticas pueden ser ceguera nocturna y letargia mental. La acrodermatitis enteroptica, un raro trastorno autosmico recesivo, antes mortal, es consecuencia de la malabsorcin del cinc. El defecto implica la generacin insuficiente de una protena de transporte que hace posible la absorcin de cinc en el intestino. Los sntomas suelen empezar tras el destete del lactante de la leche materna. Este trastorno se caracteriza por dermatitis psoriasiforme, prdida del cabello, paroniquias, retraso del crecimiento y diarrea. La administracin de 30 a 150 mg/da de sulfato de cinc por va oral conduce a la remisin completa. Toxicidad: Ingerir cinc en grandes cantidades (200 a 800 mg/da), por lo general al consumir alimentos cidos o beber de un contenedor galvanizado, puede causar vmitos y diarrea. Dosis de cinc que oscilan entre 100 y 150 mg/da interfieren en el metabolismo del cobre y causan hipocupremia, microcitosis eritrocitaria y neutropenia. La fiebre del humo metlico, tambin llamada escalofro de los fundidores de latn o agitacin por cinc, es un riesgo industrial causado por inhalacin de humos de xido de cinc; produce dao neurolgico. CROMO La demostracin de que el cromo (Cr) es un oligoelemento esencial en los animales se obtuvo en ratas alimentadas con una dieta basada en la levadura Torula. Las ratas desarrollaron una tolerancia anormal a la glucosa que pudo ser invertida con suplementos de levadura de cerveza, de la cual se cree que tiene un factor de tolerancia a la glucosa. Posteriormente se ha descrito que el cromo trivalente (CrCl3) es el factor activo en la levadura de cerveza. Se ha comunicado adems que el cromo formaba un complejo con la insulina que potenciaba la actividad de sta. Sin embargo, la relevancia de los estudios de la deficiencia de cromo en animales respecto a los efectos del cromo en seres humanos sigue siendo discutida. El factor de tolerancia a la glucosa nunca fue aislado ni se determin su estructura. El receptor de insulina ha sido purificado y caracterizado sin encontrar evidencia alguna de cromo como componente de sus subunidades, como una cromoprotena accesoria para la unin de la insulina, o como segundo mensajero en la mediacin del efecto de la insulina sobre las clulas. A diferencia del hierro, el cinc, el cobre, el molibdeno y el selenio, el cromo no se ha encontrado en una metaloprotena con actividad biolgica. En consecuencia, la aparente actividad biolgica del cromo para promover la tolerancia a la glucosa an no se explica. La necesidad estimada de cromo en seres humanos est alrededor de 1 mg/da, pero slo se absorbe del 1 al 3% de cromo trivalente. En Estados Unidos la ingesta de cromo oscila de 20 a 50 mg/ da, con niveles plasmticos de 0,05 a 0,50 mg/l (1,0 a 9,6 nmol/l). El Food Nutrition Board de las NAS/NRC afirma que una ingesta de cromo segura y suficiente para un adulto es de 50 a 200 mg/da. Deficiencia: La deficiencia aparente de cromo que estaba asociada con intolerancia a la glucosa y neuropata perifrica ocurri en cuatro Pacientes que reciban NPT prolongada. Tres de ellos respondieron a dosis de 150 a 250 mg de cromo trivalente con una reduccin de la neuropata perifrica y un aumento de tolerancia a la glucosa. Toxicidad: El cromo trivalente puede causar irritacin cutnea a altas dosis administradas por va parenteral, pero no es txico a las dosis ms bajas administradas por va oral. Las personas pueden estar expuestas al cromo hexavalente (CrO3) en el puesto de trabajo. Es irritante para la piel, las mucosas y el tracto GI y puede causar perforacin del tabique nasal y carcinoma pulmonar. ELENIO El selenio (Se) forma parte de la enzima glutatin peroxidasa, la cual metaboliza los hidroperxidos formados a partir de los cidos grasos poliinsaturados. El selenio tambin forma parte de las enzimas que desyodan las hormonas tiroideas. En general, el selenio funciona como un antioxidante que acta en conjuncin con la vitamina E. Los niveles plasmticos varan desde 8 a 25 mg/dl (1,0 a 3,2 m mol/l), en

funcin de la ingesta de selenio. En un estudio reciente de Pacientes con una historia de cncer escamoso o de clulas basales, 200 mg/da de selenio redujeron al parecer la mortalidad en todos los cnceres y la incidencia de cnceres de pulmn, colorrectales y prostticos. Sin embargo, no evit la aparicin de cnceres cutneos ni afect significativamente la mortalidad por todas las causas. Estos hallazgos requieren un estudio ulterior. Deficiencia: La deficiencia de selenio es rara entre los seres humanos, incluso en Nueva Zelanda y Finlandia, donde la ingesta de selenio es de 30 a 50 mg/da, comparada con los 100 a 250 mg/da en Estados Unidos y Canad. En China, donde la ingesta de selenio es, en promedio, de 10 a 15 mg/da, la deficiencia de selenio aparece asociada a la enfermedad de Keshan, una miocardiopata viral endmica que afecta a nios y mujeres jvenes en ese pas. Esta miocardiopata puede prevenirse, pero no curarse, con suplementos de selenio de 50 mg/da. Pacientes que reciban NPT prolongada desarrollaron deficiencia de selenio con hipersensibilidad y dolor muscular que respondieron a un suplemento de seleniometionina. Toxicidad: A dosis altas (>900 mg/da), el selenio produce un sndrome txico consistente en dermatitis, prdida del cabello, uas enfermas y neuropata perifrica asociada con niveles plasmticos >100 mg/dl (>12,7 m mol/l). MANGANESO El manganeso (Mn) es un componente de varios sistemas enzimticos, incluidas las glucosiltransferasas y la fosfoenolpiruvato carboxicinasa especficas de manganeso, y es esencial para la estructura del hueso normal. La ingesta vara mucho en funcin principalmente del consumo de fuentes ricas en manganeso, como cereales sin refinar, verduras de hojas verdes y t. La ingesta habitual de este elemento es de 2 a 5 mg/da, y la absorcin es del 5 al 10%. Se ha descrito un caso de deficiencia de manganeso humana en un voluntario que recibi una dieta purificada que contena 0,1 mg/da de manganeso. Desarroll dermatitis pasajera, hipocolesterolemia y un aumento de los niveles de fosfatasa alcalina. Perdi alrededor de un 60% de su reserva corporal estimada de manganeso en 2 semanas, pero no se produjeron nuevas prdidas durante otras 4 semanas con la dieta deficiente. La deficiencia de manganeso no se ha documentado en la literatura clnica. La intoxicacin por manganeso suele estar limitada a personas que trabajan en las minas y refinan el mineral; la exposicin prolongada causa sntomas neurolgicos que se asemejan al parkinsonismo o a la enfermedad de Wilson. MOLIBDENO El molibdeno (Mo) es un metal de transicin que forma xidos y es un componente de una coenzima de pterina esencial para la actividad de la xantina oxidasa, la sulfito oxidasa y la aldehdo oxidasa. La deficiencia de xantina oxidasa condicionada genticamente fue descrita en 1967 en un nio con retraso mental, convulsiones, opisttonos y luxacin del cristalino. Este trastorno era debido a la incapacidad del nio para formar la coenzima del molibdeno a pesar de la presencia de molibdeno suficiente. La toxicidad por el sulfito debida a deficiencia de molibdeno se observ en un Paciente con NPT prolongada que desarroll taquicardia, taquipnea, cefalea, nuseas, vmitos y coma. Un estudio metablico mostr altos niveles de sulfito y xantina y niveles bajos de sulfato y cido rico en sangre y orina, lo que llev al diagnstico. La administracin de molibdato amnico en dosis de 300 mg/da i.v. condujo a una recuperacin espectacular. Ambas deficiencias, la condicionada genticamente y la nutricional, son raras. La ingesta de molibdeno vara desde 100 a 500 mg/da y se obtiene principalmente

por la ingesta de vsceras, cereales integrales y legumbres. El Food and Nutrition Board del NAS/NRC establece que una ingesta de molibdeno segura y suficiente es de 75 a 250 mg/da en los adultos y 25 a 75 mg/da en nios con edades de 1 a 6 aos. COBRE El cobre (Cu) es un metal pesado cuyos iones libres son txicos. Casi todo el cobre del organismo est presente en forma de componente de las cuproprotenas, reduciendo de ese modo las concentraciones de iones cobre libres in vivo casi a cero. Los mecanismos genticos controlan los procesos mediante los cuales el cobre se incorpora a las apoprotenas y aquellos por los que se evitan las acumulaciones txicas de cobre. Casi todas las dietas diarias contienen de 2 a 3 mg de cobre, de los cuales se absorbe aproximadamente slo la mitad. Todo el cobre absorbido por encima de las necesidades metablicas se elimina a travs de la bilis, probablemente por medio de los lisosomas hepticos. Un adulto tiene en promedio unos 150 mg de cobre en el organismo, de los cuales unos 10 o 20 mg estn en el hgado. El resto se distribuye en todo el organismo. DEFICIENCIA ADQUIRIDA DE COBRE En las personas genticamente normales, las anomalas adquiridas, ambientales o dietticas, rara vez causan una deficiencia de cobre clnicamente importante. Las nicas causas descritas de esas deficiencias son el kwashiorkor, la diarrea infantil persistente, que suele asociarse con una dieta limitada a la leche, la malabsorcin grave, como en el espre, la nutricin parenteral total exenta de cobre y el exceso de ingesta de sales de cinc como suplemento diettico. Hay que dirigir el tratamiento a la causa de la deficiencia, habitualmente con la adicin de 2 a 5 mg de ion cprico diariamente. DEFICIENCIA HEREDADA DE COBRE La deficiencia heredada de cobre (sndrome de Menkes) se presenta en lactantes varones que han heredado un gen mutante ligado al cromosoma X, con una incidencia aproximada de 1 por cada 50.000 nacidos vivos. El trastorno se caracteriza por deficiencias de cobre en el hgado y el suero y, lo que es ms importante, deficiencias de cuproprotenas esenciales, como la citocromo-c oxidasa, la ceruloplasmina y la lisiloxidasa. El trastorno se caracteriza clnicamente por retraso mental grave, pelo escaso, acerado o ensortijado y algunas otras anomalas, algunas de las cuales pueden correlacionarse con deficiencias de cuproprotenas especficas. No se conoce un tratamiento claramente eficaz. El alcance de los estudios segn los cuales el histidinato de cobre prolonga la vida de los lactantes afectados, es una incgnita dada la heterogeneidad fenotpica y genotpica. TOXICOSIS POR COBRE En contacto prolongado con recipientes, tuberas o vlvulas de cobre, un alimento o bebida cidos pueden disolver cantidades de miligramos de cobre, suficientes para causar nuseas, vmitos y diarrea que cesan espontneamente. Si se ingieren cantidades de unos gramos de una sal de cobre, habitualmente como intento de suicidio, o si se aplican compresas saturadas con una solucin de una sal de cobre a grandes reas de piel quemada, la anemia hemoltica y la anuria resultantes inducidas por el cobre son generalmente mortales. Tratamiento: Si se han deglutido unos gramos de cobre, el lavado gstrico inmediato seguido de inyecciones i.m. diarias de al menos 300 mg de dimercaprol (BAL) puede evitar la muerte. La administracin oral de 1 a 4 g de penicilamina diariamente puede promover la excrecin del cobre

absorbido por la piel quemada (v. tambin la tabla 307-2 y sales de cobre en la tabla 307-3). La cirrosis infantil india, la cirrosis infantil no india y la toxicosis idioptica por cobre son probablemente trastornos idnticos en los cuales el exceso de cobre heptico causa cirrosis con cuerpos hialinos de Mallory. Todas ellas parecen ser causadas por ingerir leche que ha sido hervida o almacenada en vasijas de cobre o latn corrodas, aunque estudios recientes proponen que la toxicosis idioptica por cobre puede presentarse slo en lactantes con un defecto congnito desconocido. El tratamiento con penicilamina es muy eficaz, y se ha comunicado que algunos lactantes en la India siguen con buena salud despus de interrumpir la penicilamina. Enfermedad de Wilson (Toxicosis hereditaria por cobre) La enfermedad de Wilson es un trastorno progresivo y generalmente mortal del metabolismo del cobre que afecta a 1 de cada 30.000 personas que heredan un par mutante del gen ATP7B localizado en el cromosoma 13. Los sntomas no se presentan nunca en los portadores heterocigticos, que tienen un solo gen mutante y que parecen constituir alrededor de un 1,1% de todas las poblaciones tnicas y geogrficas estudiadas. Patogenia e historia natural La toxicosis por cobre de la enfermedad de Wilson se caracteriza, desde el nacimiento, por una concentracin media de cobre heptico 20 veces ms alta de lo normal y por deficiencia de la cuproprotena plasmtica ceruloplasmina, en promedio alrededor de un 30% de la normal. Esas concentraciones son diagnsticas de la enfermedad, pero existen en todos los lactantes durante los primeros 2 a 3 meses de la vida, lo que hace poco fiable el diagnstico antes de los 6 meses de edad. No obstante, puesto que las manifestaciones clnicas nunca se observan antes de la edad de 5 aos, los estudios para confirmar o excluir el diagnstico en los nios con riesgo significativo de enfermedad de Wilson pueden diferirse inocuamente hasta el segundo ao de vida. En alrededor de un 40 a un 50% de los Pacientes, las primeras manifestaciones de enfermedad aparecen en el hgado. La afeccin inicial puede ser un episodio de hepatitis aguda, a veces diagnosticado errneamente de mononucleosis infecciosa. Aunque el Paciente puede estar asintomtico durante aos, en cualquier momento puede desarrollarse una hepatitis, sea aguda, crnica activa o fulminante. Tanto si se produce esa afectacin como si no se produce, la patologa heptica avanza hacia la fibrosis y finalmente a cirrosis. La enfermedad de Wilson es casi con certeza el diagnstico de cualquier Paciente que presente hepatitis fulminante, anemia hemoltica con prueba de Coombs negativa, deficiencia de ceruloplasmina e hipercupruria. Aproximadamente en el 40 al 50% de los Pacientes, la enfermedad afecta en primer lugar al SNC. Aunque el cobre difunde fuera del hgado hacia la sangre y despus a los dems tejidos, slo tiene efectos desastrosos sobre el cerebro. All puede causar una enfermedad neurolgica motora caracterizada por cualquier combinacin de temblores, distona, disartria, disfagia, corea, babeo, apertura constante de la boca e incoordinacin. La toxicidad del cobre para el cerebro se manifiesta a veces en primer lugar en forma de conducta excesivamente inadecuada, deterioro brusco del rendimiento escolar o, raras veces, una psicosis indistinguible de la esquizofrenia o la enfermedad maniaco-depresiva. A medida que el cobre se desplaza desde el hgado al cerebro, parte de l se deposita siempre en la membrana de Descemet de la crnea, donde produce los anillos o semilunas de Kayser-Fleischer de color dorado o verdoso-dorado. A excepcin de la cefalea, nunca se presentan trastornos sensitivos. En un 5 a un 10% de los Pacientes, la enfermedad de Wilson puede manifestarse en primer lugar en los anillos de Kayser-Fleischer detectados durante una exploracin de la refraccin del ojo, en forma de

amenorrea o abortos repetidos o, a causa de los depsitos renales de cobre, en forma de hematuria visible o microscpica o de un nivel de cido rico en suero anormalmente bajo, resultante de una excrecin urinaria anormalmente alta. Cualquiera que sea la forma en que evolucione la enfermedad de Wilson, siempre es mortal, generalmente antes de los 30 aos de edad, habitualmente despus de aos de padecimientos, a no ser que se instaure a tiempo un tratamiento especfico ininterrumpido durante toda la vida. Diagnstico A no ser que se sospeche una enfermedad de Wilson, su diagnstico puede pasarse por alto por su rareza. Debera sospecharse en una persona menor de 40 aos con cualquiera de las situaciones siguientes: Una enfermedad heptica, neurolgica o psiquitrica sin otra explicacin. Transaminasemia asintomtica persistente sin otra explicacin. Existencia de un hermano, un primo o padres con enfermedad de Wilson. Cuando se sospecha una enfermedad de Wilson, el diagnstico puede confirmarse por lo general inequvocamente si el Paciente presenta uno de los siguientes pares de anomalas: Deficiencia de ceruloplasmina activa como oxidasa (<20 mg/dl) y exceso de cobre heptico (>250 mg/g [>3,9 mmol/g] de hgado seco) acompaados por cambios histopatolgicos compatibles con la enfermedad de Wilson. Deficiencia de ceruloplasmina y presencia de anillos de Kayser-Fleischer confirmada por un oftalmlogo usando una lmpara de hendidura. Presencia confirmada de anillos de Kayser-Fleischer y anomalas neurolgicas motoras de la clase enumerada antes. Exceso de cobre heptico e incorporacin anormalmente baja de Cu64 en la ceruloplasmina a pesar de una concentracin normal de sta (20 a 30 mg/dl). Deficiencia de ceruloplasmina y excrecin urinaria de cobre en 24 h >100 mg (>1,6 m mol/l) sin administracin de penicilamina. Nota: El diagnstico no puede basarse slo en la deficiencia de ceruloplasmina, porque la tienen alrededor del 20% de los portadores heterocigotos de la enfermedad de Wilson, pero stos nunca tienen sntomas o signos de la enfermedad. Los heterocigotos no tienen que ser tratados. El diagnstico no puede basarse slo en un exceso de cobre heptico, ya que pueden presentarse concentraciones de cobre igualmente altas en la cirrosis biliar primaria y en otros sndromes colestsicos. Tratamiento Es obligatorio un tratamiento continuo, durante toda la vida, en cualquier Paciente con un diagnstico confirmado de enfermedad de Wilson, ya sea sintomtica o asintomtica. De otro modo la muerte es segura, bien por la patologa heptica o bien por la del SNC. La monitorizacin peridica es esencial para asegurar el cumplimiento del tratamiento. Para el tratamiento de la enfermedad de Wilson se han

aprobado la penicilamina, la trientina y el acetato de cinc. Penicilamina: Es el frmaco de eleccin. La dosis habitual en Pacientes mayores de 5 aos de edad es 1 g/da v.o. en dos a cuatro dosis fraccionadas con el estmago vaco (los nios ms pequeos deben recibir 0,5 g/da). Los Pacientes tienen que recibir piridoxina en dosis nica de 25 mg/ da v.o. y deben reducir al mnimo la ingesta de alimentos ricos en cobre (p. ej., mariscos, chocolate, hgado, setas y nueces), aunque no es imprescindible un seguimiento estricto de la dieta baja en cobre. Alrededor del 20% de los Pacientes tienen una reaccin alrgica a la penicilamina en las primeras 2 a 3 semanas (p. ej., fiebre, erupcin cutnea, linfadenopata, granulocitopenia, trombocitopenia). Durante el primer mes se debe controlar la temperatura, la piel, los ganglios linfticos y el hemograma completo dos veces a la semana. Si se produce una reaccin, la penicilamina debe suprimirse hasta que la reaccin haya remitido y despus reinstaurarla a una dosis de 250 mg/da durante 1 semana, con incrementos semanales de 250 mg/da hasta alcanzar 1 g/da. Si la reaccin recurre, la desensibilizacin subsiguiente debe ir acompaada por la administracin simultnea de 20 mg/da de prednisona. Sin embargo, si aparece granulocitopenia, la penicilamina debe suprimirse y no es preciso administrar prednisona. Cuando el recuento de leucocitos aumenta a una cifra normal-baja, debe administrarse trientina en lugar de la penicilamina. Otras reacciones alrgicas se pueden superar en general y rara vez exigen que se abandone el tratamiento con penicilamina. Los sntomas neurolgicos pueden empeorar o presentarse por primera vez en las primeras semanas de tratamiento con penicilamina. Se debe advertir al Paciente sobre esta posibilidad antes de iniciar el tratamiento, aun cuando los sntomas mejoran casi siempre con el tiempo cuando se prosigue el tratamiento. Si el empeoramiento persiste se debe reemplazar la penicilamina por la trientina. La enfermedad de Wilson es compatible con una gestacin normal, siempre que la afectacin heptica sea mnima y la dosis de penicilamina se reduzca a 0,75 g/da. Si se programa una cesrea, la dosis debe reducirse otra vez a 0,5 g/da para minimizar la interferencia con la cicatrizacin de la herida. Con cualquier dosificacin que est indicada, se debe mantener la penicilamina a lo largo de todo el embarazo. Clorhidrato de trientina: Casi en un 5% de los Pacientes, la penicilamina produce una reaccin grave, habitualmente en las primerassemanas o meses de tratamiento; la ms frecuente es el sndrome nefrtico o una proteinuria excesiva de 1 a 2 g/da. Si se interrumpe la penicilamina, el tratamiento con trientina tiene que empezar inmediatamente. La dosis es en general de 1 g/da (no es preciso reducirla en el embarazo) en dos a cuatro dosis fraccionadas con el estmago vaco. La anemia sideroblstica es la nica reaccin adversa descrita de la trientina. En dos Pacientes que tenan enfermedad de Wilson y recibieron trientina a dosis de 2 y 2,25 g/da, respectivamente, la anemia, los siderocitos circulantes y el aumento de anchura de la distribucin eritrocitaria desaparecieron cuando la dosis se redujo a 1 g/da. Dimercaprol (BAL): En los Pacientes con trastornos neurolgicos que han seguido empeorando o no han mejorado sensiblemente despus de meses de cumplimiento con un tratamiento de penicilamina o trientina que ha reducido el cobre srico libre (es decir, el cobre no ceruloplasmnico) a <20 mg/dl (<3,14 m mol/l), el tratamiento con dimercaprol puede conducir a una mejora neurolgica importante, a veces espectacular. Una tanda de tratamiento consiste en 300 mg de dimercaprol inyectados en la musculatura de la nalga 5 das por semana durante 4 semanas. El primer lugar de inyeccin es el cuadrante superior externo, por ejemplo en la nalga izquierda; el segundo en la nalga derecha; el tercero 2 cm por debajo del primer lugar; el cuarto 2 cm por debajo del segundo lugar, y as sucesivamente, hasta iniciar una nueva serie en lugares desplazados 2 cm en sentido lateral o medial respecto a la serie inicial, para evitar el nervio citico. Cada tanda de 4 semanas debe ir seguida de 2 semanas de descanso, seguidas de otra tanda si la anterior fue beneficiosa. Pueden necesitarse hasta seis tandas para producir el efecto teraputico mximo. Sales de cinc: Los informes clnicos sealan que el sulfato, el acetato o el gluconato de cinc por va oral, en dosis de 100 a 150 mg de cinc elemento diarios, pueden mantener a los Pacientes en la situacin

alcanzada por un tratamiento previo suficiente con penicilamina o trientina. Por otra parte, el tratamiento con cinc puede mejorar las manifestaciones hepticas y neurolgicas en algunos Pacientes no tratados previamente. La penicilamina o la trientina no deben administrarse con cinc porque uno y otro frmaco pueden unirse al cinc, formando con ello un complejo que carece de efecto teraputico. Trasplante de hgado: Est indicado un trasplante de hgado, y puede salvar la vida, en Pacientes con enfermedad de Wilson que tienen una hepatitis fulminante como forma de presentacin inicial o como consecuencia de incumplimiento teraputico. Los Pacientes que tienen insuficiencia heptica grave que no responde a la quelacin y los tratamientos diurticos combinados tambin pueden ser candidatos para el trasplante.

5 / OBESIDAD
Acumulacin excesiva de grasa corporal. La obesidad se ha venido definiendo como un peso corporal >30% del peso ideal o deseable segn las tablas estatura-peso estndar (v. tabla 1-5). Hoy suele definirse en trminos de ndice de masa corporal (IMC): peso (en kilogramos) dividido por el cuadrado de la estatura (en metros). Epidemiologa La prevalencia de la obesidad en los Estados Unidos es alta y sigue en aumento. En la ltima dcada, la prevalencia global ascendi desde el 25 hasta el 33%, un aumento de 1/3. La prevalencia vara significativamente segn la edad, el sexo, el nivel socioeconmico y la raza (v. tambin Obesidad, cap. 275). La prevalencia es de un 35% en los hombres y un 31% en las mujeres, y es ms del doble entre las edades de 20 a 55 aos. Entre las mujeres, la obesidad est fuertemente asociada con el nivel socioeconmico, y es dos veces ms frecuente entre las que tienen un nivel socioeconmico ms bajo que entre las que tienen un nivel ms alto. Aunque la prevalencia entre hombres de raza negra y blanca no difiere significativamente, la obesidad es mucho ms comn entre las mujeres de raza negra que entre las mujeres de raza blanca, y afecta al 60% de mujeres negras de edad mediana en comparacin con un 33% de mujeres blancas. Etiologa En cierto sentido, la causa de la obesidad es simple: gastar menos energa de la que se ingiere. Pero en otro sentido es ambigua por afectar a la regulacin del peso corporal, principalmente de la grasa corporal. Todava no se comprende del todo cmo se logra esa regulacin. El peso est regulado con gran precisin. Por ejemplo, durante toda la vida una persona media consume como mnimo 60 millones de kcal. Una ganancia o prdida de 50 kg, que representa 72.000 kcal, implica un error en el peso no superior al 0,001%. Se cree que la regulacin del peso corporal no slo tiene lugar en personas de peso normal, sino tambin entre muchas personas obesas, en quienes la obesidad se atribuye a una elevacin del punto de ajuste alrededor del cual el peso resulta regulado. Los determinantes de la obesidad pueden dividirse en genticos, ambientales y reguladores. Determinantes genticos: Descubrimientos recientes han contribuido a explicar cmo los genes pueden determinar la obesidad e influir en la regulacin del peso corporal. Por ejemplo, las mutaciones del gen ob han llevado a una obesidad masiva en ratones. La clonacin del gen ob condujo a la identificacin de la leptina, una protena codificada por este gen; la leptina es producida por las clulas del tejido adiposo y acta en el control de la grasa corporal. La existencia de la leptina apoya la idea de que el peso corporal es regulado, porque la leptina sirve de seal entre el tejido adiposo y las reas del encfalo que controlan el metabolismo de la energa, el cual influye sobre el peso corporal. La medida de las influencias genticas sobre la obesidad humana se ha valorado mediante estudios en gemelos, en individuos adoptados y en familias. En los primeros estudios sobre gemelos, se calcul que la heredabilidad del IMC era muy alta, alrededor del 80%, y este valor sigue citndose con frecuencia. Los resultados en individuos adoptados y los estudios en familias, sin embargo, coinciden en una heredabilidad en torno al 33%, la cual en general se considera ms razonable que la de los estudios en gemelos. Las influencias genticas pueden ser ms importantes en la determinacin de la distribucin regional de la grasa que en la grasa corporal total, especialmente el crtico depsito de grasa visceral (v. ms adelante). Determinantes ambientales: El hecho de que las influencias genticas expliquen slo un 33% de la variacin en el peso corporal significa que el ambiente ejerce una influencia enorme. Esta influencia est

ilustrada espectacularmente por el notable aumento en la prevalencia de la obesidad en la ltima dcada. El nivel socioeconmico tiene una importante influencia sobre la obesidad, particularmente entre las mujeres. La correlacin negativa entre nivel socioeconmico y obesidad refleja una causa subyacente. Los estudios longitudinales han mostrado que educarse con un nivel socioeconmico ms bajo es un poderoso factor de riesgo de obesidad. Los factores socioeconmicos tienen importantes influencias tanto sobre la ingesta de energa como sobre el consumo energtico. Una gran ingesta de alimentos se asocia con obesidad. Durante muchos aos se crea que la obesidad estaba causada por oscuras perturbaciones metablicas y que la ingesta de alimento era normal. Sin embargo, el mtodo del agua doblemente marcada, que emplea istopos estables del hidrgeno y el oxgeno, muestra que las personas obesas tienen un gran consumo de energa, lo cual a su vez exige una ingesta de alimentos grande. Adems, esta gran ingesta de alimento suele incluir una gran ingesta de grasa, la cual predispone por s misma a la obesidad. El estilo de vida sedentario, tan prevalente en las sociedades occidentales, es otra influencia ambiental importante promotora de obesidad. La actividad fsica no slo consume energa sino que tambin controla la ingesta de alimento. Los estudios en animales indican que la inactividad fsica contribuye a la obesidad por un efecto paradjico sobre la ingesta de alimento. Aunque ste aumenta con el consumo de energa, la ingesta de alimento puede no reducirse en proporcin cuando la actividad fsica cae por debajo de un nivel mnimo; de hecho, la restriccin de la actividad puede aumentar la ingesta de alimento en algunas personas. Determinantes reguladores: El embarazo es el principal determinante de la obesidad en algunas mujeres. Aunque la mayora pesan slo un poco ms un ao despus del parto, en torno a un 15% pesan unos 5 kg ms con cada embarazo. Un aumento de clulas adiposas y de la masa de tejido adiposo durante la lactancia y la niez, y para algunas personas gravemente obesas incluso durante la edad adulta, predispone a la obesidad. Este aumento puede dar como resultado cinco veces ms clulas adiposas en personas obesas que en personas con peso normal. Ponerse a dieta reduce slo el tamao de la clula adiposa, no el nmero de stas. En consecuencia, las personas con tejido adiposo hipercelular pueden bajar a un peso normal solamente por deplecin intensa del contenido lipdico de cada clula. La dificultad de esta deplecin y los procesos asociados en la membrana celular pueden poner un lmite biolgico a su capacidad para perder peso y pueden explicar sus dificultades para descender a un peso normal. Una lesin cerebral causada por un tumor (especialmente el craneofaringioma) o una infeccin (particularmente las que afectan al hipotlamo) conducen a obesidad en un nmero de personas muy pequeo. Cualesquiera que sean los dems determinantes de la obesidad, la va comn final para el equilibrio calrico reside en la conducta mediada por el SNC. Los frmacos se han sumado hace poco tiempo a la lista de determinantes de la obesidad a causa del uso creciente de la farmacoterapia. Puede producirse ganancia de peso por las hormonas esteroides y las cuatro clases principales de frmacos psicoactivos: antidepresivos tradicionales (tricclicos, tetracclicos, inhibidores de monoaminooxidasa), benzodiacepinas, litio y frmacos antipsicticos. Limitar el uso del tratamiento farmacolgico para prevenir la ganancia de peso puede constituir un dilema teraputico importante. Los factores endocrinos han sido clsicamente considerados como importantes determinantes de obesidad. El hiperinsulinismo por neoplasias pancreticas, el hipercortisolismo de la enfermedad de Cushing, la disfuncin ovrica del sndrome del ovario poliqustico y el hipotiroidismo han sido implicados en algunas causas de obesidad, pero los determinantes endocrinos afectan slo a un pequeo nmero de personas obesas. Actualmente se cree que los factores psicolgicos, antes considerados como importantes determinantes de obesidad, se limitan principalmente a patrones alimentarios desviados. El trastorno de

la bulimia se caracteriza por el consumo de grandes cantidades de alimento en poco tiempo con una sensacin subjetiva de prdida de control durante la comida excesiva y sufrimiento despus de ella ( v. cap. 196). A diferencia de los Pacientes con bulimia nerviosa, estos Pacientes no realizan conductas compensadoras, como el vmito; por ello sus excesos al comer contribuyen a una ingesta calrica excesiva. Se cree que el trastorno de la bulimia existe en un 10 a un 20% de las personas participantes en programas de reduccin de peso. El sndrome de la alimentacin nocturna consiste en anorexia matutina, hiperfagia nocturna e insomnio. Se presenta aproximadamente en un 10% de las personas que buscan un tratamiento para la obesidad. Sntomas y signos Los sntomas y los signos de la obesidad consisten en las consecuencias inmediatas de una gran masa de tejido adiposo. Destaca entre ellos la apnea del sueo, un trastorno gravemente infradiagnosticado que se caracteriza por momentos durante el sueo en que la ventilacin cesa, a menudo hasta cien veces en una noche (v. Sndromes de apnea del sueo, cap. 173). En el sndrome de obesidad-hipoventilacin (sndrome de Pickwick), la disminucin de la ventilacin conduce a hipercapnia, un efecto reducido del CO 2 en el estmulo de la respiracin, hipoxia, cor pulmonale y riesgo de muerte prematura. La obesidad puede conducir a alteraciones ortopdicas de las articulaciones que soportan el peso y de las que no lo soportan. Los trastornos cutneos son particularmente frecuentes; el aumento de sudor y secreciones cutneas, atrapadas en los gruesos pliegues de la piel, produce un medio de cultivo propenso a la proliferacin de hongos y bacterias y a infecciones. El nivel de psicopatologa general, valorado mediante pruebas psicolgicas, no difiere entre las personas que son obesas y las que no lo son. Sin embargo, en algunas mujeres jvenes que estn en los grupos socioeconmicos medio y alto, los problemas psicolgicos estn relacionados con la obesidad. El punto de vista actual es que el intenso prejuicio y la discriminacin a que estn sometidas las personas obesas es el origen de esos problemas. Adems de los trastornos del patrn alimentario sealados antes, estos problemas incluyen el menosprecio de la propia imagen corporal, situacin en que las personas sienten que su cuerpo es grotesco y asqueroso. Estas mujeres creen que los dems las contemplan con hostilidad y desprecio, lo que las hace cohibidas y deteriora las relaciones sociales. Diagnstico La obesidad representa un extremo de una curva de distribucin de la grasa corporal sin un punto de corte fisiolgico definido. A efectos prcticos, basta la simple inspeccin: si una persona parece gorda, la persona est gorda. Para una medida ms cuantitativa de la obesidad, se emplea el ndice de masa corporal (IMC), definiendo arbitrariamente la obesidad como un IMC > 27,8 para los hombres y > 27,3 para las mujeres. Algunas distribuciones especiales de la grasa corporal son importantes en el diagnstico de ciertos trastornos, por ejemplo, la joroba de bfalo del hiperadrenocorticismo y la peculiar acumulacin de lquido en el hipotiroidismo. Reconocer el significado de la distribucin de la grasa corporal, particularmente del depsito de grasa visceral, ha hecho progresar considerablemente la comprensin de la obesidad. Esta distribucin se valora clnicamente mediante el cociente cintura/cadera, definindose la obesidad de la mitad corporal superior como de alto riesgo cuando el cociente es > 1,0 en los hombres y > 0,8 en las mujeres. El riesgo, no obstante, es directamente proporcional a la magnitud del cociente, independientemente del sexo. La superior mortalidad y morbididad de los hombres es funcin de su cociente cintura/cadera mayor.

Complicaciones Las consecuencias perjudiciales de la obesidad son considerables. Estimaciones recientes atribuyen 280.000 fallecimientos al ao en Estados Unidos a la hipernutricin, convirtindola en la segunda causa de muerte detrs del tabaco. Se cree que muchas de las alteraciones metablicas de la obesidad estn causadas por la grasa visceral abdominal, la cual conduce a un aumento de concentracin de cidos grasos libres en la vena porta y, en consecuencia, a un aclaramiento reducido de insulina por el hgado, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hipertensin. Esta secuencia de hechos lleva a diabetes, a dislipidemias y, finalmente, a arteriopata coronaria. Las complicaciones de la obesidad ponen de manifiesto una paradoja. La mayora de las personas que reciben tratamiento son mujeres, que son mucho menos susceptibles a padecer sus complicaciones que los hombres. Los hombres que necesitan tratamiento no suelen recibirlo. Pronstico y tratamiento El pronstico de la obesidad es malo; la obesidad, sin tratamiento, tiende a progresar. La mayor parte de los tratamientos permiten perder peso, pero la mayora de las personas vuelven a su peso anterior al tratamiento en 5 aos. En aos recientes, los objetivos y los mtodos de tratamiento de la obesidad han cambiado radicalmente como consecuencia de dos avances. El primero es la evidencia de que una prdida de peso modesta, 10% o tal vez incluso 5% del peso corporal, es suficiente para controlar, o cuando menos mejorar, la mayora de las complicaciones de la obesidad. Por consiguiente, no existe motivo para perseguir el tradicional objetivo de alcanzar un peso corporal ideal, lo cual slo se consigue raras veces y, si se alcanza, resulta tan difcil de mantener. La solucin del 10% se ha convertido en el objetivo de la mayor parte de los programas de tratamiento. El segundo avance, derivado del escaso mantenimiento de la prdida de peso durante el tratamiento, es cambiar el objetivo de la prdida de peso por el del mantenimiento del peso, alcanzando el mejor peso posible en el contexto de la salud general. Los programas de mantenimiento del peso pueden dividirse en las tres clases principales que se describen a continuacin. Los programas hazlo t mismo son el recurso de la mayora de las personas obesas que buscan ayuda. Un mdico puede ayudar a los Pacientes obesos familiarizndoles con esos programas. Esto incluye grupos de autoayuda, como Glotones annimos (Overeaters Anonymous) y Qutate peso con sensatez (Take Off Pounds Sensibly [TOPS]), programas comunitarios y laborales, libros y artculos de revistas, productos para perder peso y frmulas de sustitucin de comidas. Los programas no clnicos son empresas comerciales populares que tienen una estructura creada por una casa matriz y reuniones semanales dirigidas por asesores adiestrados de modo diverso, suplementados con materiales de instruccin y orientacin preparados en consulta con profesionales sanitarios. Estos programas suelen proporcionar no ms de un ao de tratamiento, y sus costes varan desde unos 12 dlares/semana para los Vigilantes del Peso (Weight Watchers) a 3.000 d- lares/6 meses de tratamiento en algunos programas. La eficacia de los programas comerciales es difcil de evaluar porque publican pocas estadsticas y tienen tasas elevadas de abandono. En cualquier caso, su fcil disponibilidad los ha hecho populares. Los mdicos pueden colaborar con los Pacientes ayudndoles a elegir programas prudentes con dietas pobres en grasas y a poner nfasis en la actividad

fsica. Los programas clnicos son proporcionados por profesionales sanitarios colegiados, a menudo formando parte de una empresa comercial para perder peso, y tambin con la prctica privada individual o de grupo. Los programas de mantenimiento del peso hacen uso de cuatro modalidades: asesoramiento diettico y nutricional, modificacin de la conducta, frmacos y ciruga. Dieta: En la actualidad, raras veces se prescribe la costumbre tradicional de ponerse a dieta; en su lugar se insiste en un cambio prolongado de los hbitos alimentarios. La mayora de los programas ensean a los Pacientes a hacer cambios graduales inocuos y prudentes en los patrones alimentarios. Los cambios incluyen un aumento de la ingesta de hidratos de carbono complejos (frutas, verduras, panes, cereales y pastas) y una ingesta reducida de grasas e hidratos de carbono. Las dietas muy bajas en caloras, que proporcionan 400 a 800 kcal/da, han perdido popularidad, pues se ha hecho evidente que los Pacientes vuelven a ganar con rapidez las grandes cantidades de peso que han perdido. Terapia de la conducta: El fundamento de la mayor parte de los programas para perder peso no clnicos (comerciales) es la terapia de la conducta. Se basa en el anlisis del comportamiento que debe cambiarse, sus antecedentes y sus consecuencias. El comportamiento primario a cambiar es el hecho de comer, con esfuerzos para hacer ms lento el ritmo de comer. Lo siguiente es un esfuerzo para cambiar los antecedentes del acto de comer, desde los relativamente remotos (p. ej., ir a comprar comida) hasta los ms inmediatos (p. ej., tener a mano en casa alimentos de alto contenido energtico). El tercer paso consiste en reforzar estos comportamientos. El autocontrol, llevando un registro detallado, se emplea para determinar qu conductas deben modificarse y reforzarse. La educacin nutricional es cada vez ms importante en esos programas, como tambin las medidas para aumentar la actividad fsica. La terapia cognitiva est aplicndose para superar actitudes autodestructivas y de mala adaptacin ante la reduccin del peso entre las personas obesas, y para ensear a estar prevenido ante las recadas en los fallos habituales en cualquier programa de mantenimiento del peso. Frmacos: Los numerosos beneficios de una prdida de peso, incluso modesta, y la dificultad de mantener dicha prdida, han vuelto a encender el inters en la farmacoterapia de la obesidad, especialmente desde que los frmacos ms recientes tienen menos potencial de abuso que los utilizados en los aos 70. Sin embargo, el hallazgo reciente de una valvulopata cardaca generalizada en Pacientes que recibieron fenfluramina sola o en combinacin con fentermina (conocida a menudo como fen-fen) ha significado la muerte de la farmacoterapia para la obesidad. La fenfluramina debe dejar de utilizarse, y no se sabe con claridad qu efecto tendr la desgraciada revelacin sobre la prescripcin de frmacos supresores del apetito. La subitramina ha sido aprobada hace poco tiempo como supresor del apetito, pero la experiencia con ella es reducida. Otros frmacos de libre dispensacin son por lo general inofensivos, dudosamente eficaces y lo mejor es evitarlos. Ciruga: En personas con obesidad muy grave (IMC > 40) y en las que tienen una obesidad menos grave y complicaciones serias o amenazadoras para la vida, los procedimientos quirrgicos son el tratamiento de eleccin. Pueden dar por resultado grandes prdidas de peso que suelen mantenerse bien durante > 5 aos. Las operaciones ms comunes, la gastroplastia en banda vertical y la derivacin gstrica, reducen radicalmente el volumen del estmago mediante la creacin de una bolsa gstrica de un volumen no mayor de 25 ml. La prdida de peso tras la ciruga es rpida al principio, y se hace gradualmente ms lenta a lo largo de un perodo de 2 aos. Es directamente proporcional a la magnitud de la obesidad y suele variar entre 40 y 60 kg. La prdida de peso va acompaada por una intensa mejora en las complicaciones mdicas e igualmente en el estado de nimo, la autoestima, la imagen corporal, los niveles de actividad y la eficacia interpersonal y profesional. En manos experimentadas, la mortalidad preoperatoria y operatoria suele ser < 1%, y las complicaciones operatorias < 10%.

6 / RELACIONES HIPOTALMICO-HIPOFISARIAS
Ya no se considera a la glndula pituitaria (hipfisis) como la glndula regidora. El hipotlamo es la va final comn que recibe la informacin aferente de prcticamente las dems reas del SNC y dirige las aferencias a la hipfisis. El hipotlamo modula las actividades de los lbulos anterior y posterior de la hipfisis de dos formas distintas. Las neurohormonas sintetizadas en el hipotlamo llegan a la adenohipfisis (glndula pituitaria anterior) directamente a travs del sistema vascular portal especializado y regulan la sntesis y la secrecin de las seis principales hormonas peptdicas de la adenohipfisis. Las hormonas de la adenohipfisis regulan a su vez las glndulas endocrinas perifricas (tiroides, suprarrenales y gnadas), as como el crecimiento y la lactacin. No existe una conexin nerviosa directa entre el hipotlamo y la adenohipfisis. En cambio, la neurohipfisis (glndula pituitaria posterior) contiene axones con orgenes en las neuronas localizadas en el hipotlamo. Estos axones sirven como lugares de almacenamiento para dos hormonas peptdicas sintetizadas en el hipotlamo, las cuales actan en la periferia regulando el equilibrio hdrico, la eyeccin de leche y la contraccin uterina. Existe un lbulo intermedio situado entre los lbulos anterior y posterior en algunas especies y durante el desarrollo fetal en los seres humanos, pero sus clulas estn dispersas por todo el tejido de los lbulos anterior y posterior en los seres humanos adultos, en quienes no es reconocible una glndula intermedia especfica. Prcticamente todas las hormonas producidas por el hipotlamo y la hipfisis son secretadas de una forma pulstil o en salvas, entremezclando perodos cortos de inactividad y actividad. Adems, algunas hormonas (p. ej., la hormona adrenocorticotrpica [ACTH], la hormona del crecimiento [GH] y la prolactina) tienen ritmos circadianos o diurnos determinados con aumento de secrecin durante horas concretas del da; otras hormonas (p. ej., la hormona luteinizante [LH] y la hormona estimulante del folculo [FSH] durante el ciclo menstrual) tienen ritmos de duracin mensual con evidencia de ciclos circadianos superpuestos. CONTROLES HIPOTALMICOS Cuando las hormonas liberadoras e inhibidoras llegan a la adenohipfisis a travs del sistema vascular portal, se unen a receptores especficos de la membrana celular e inician secuencias de pasos metablicos, estimulando o inhibiendo la liberacin de hormonas hipofisarias hacia la circulacin general. Hasta ahora se han identificado seis neurohormonas hipotalmicas de importancia fisiolgica (v. tabla 6-1). Con la excepcin de la amina bigena dopamina, todas son pptidos pequeos. Algunas de ellas se producen en la periferia tanto como en el hipotlamo, y tambin tienen una funcin en sistemas paracrinos locales, especialmente en el tracto GI. Estas neurohormonas pueden controlar la liberacin de ms de una hormona hipofisaria, pero son especficas en sus efectos. La regulacin de la mayora de las hormonas de la adenohipfisis es funcin de seales estimuladoras positivas procedentes del hipotlamo; slo la prolactina est sobre todo bajo un control inhibidor (v. ms adelante).

La hormona liberadora de tirotropina (TRH) estimula la sntesis y la secrecin tanto de la hormona estimulante del tiroides (TSH) como de la prolactina. Se desconoce si la liberacin de prolactina por la TRH es fisiolgica. En situaciones patolgicas, la TRH tambin puede estimular la produccin y la

liberacin de la GH. La hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), tambin conocida como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), estimula fisiolgicamente tanto la secrecin de la LH como la de la FSH, y de forma pulstil cuando se administra por va exgena. Cuando se administra GnRH exgena en forma de infusin continua, la liberacin de LH y FSH resultan estimuladas al principio, pero son inhibidas enseguida por la regulacin a la baja de los receptores hipofisarios de la GnRH por la propia hormona. Esta observacin ha llevado al desarrollo de agonistas de la GnRH de accin prolongada que son clnicamente tiles cuando una castracin mdica pudiera estar justificada. Los anlogos de la GnRH se emplean con eficacia para suprimir la secrecin de andrgenos en hombres con carcinoma de prstata, para suprimir la secrecin de esteroides ovricos en mujeres con endometriosis ( cap. 239) y leiomiomas uterinos, y para suprimir la secrecin de esteroides gonadales en nios con pubertad precoz verdadera (v. Pubertad precoz, cap. 275). En ciertas situaciones, la GnRH pulstil puede estimular tambin la liberacin de prolactina. La somatostatina ejerce un control negativo tanto sobre la sntesis como sobre la secrecin de GH y TSH. La liberacin de GH es estimulada por la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) e inhibida por la somatostatina, con una tasa de produccin de GH dependiente de la potencia relativa de esos dos estmulos. La somatostatina puede tambin inhibir la secrecin de insulina. La hormona liberadora de corticotropina (CRH) estimula la liberacin de ACTH de la hipfisis (v. ms adelante). La dopamina es el principal regulador de la prolactina e inhibe su sntesis y su liberacin. Cuando se secciona el tallo hipofisario (que conecta la hipfisis con el hipotlamo), la secrecin de prolactina aumenta, mientras que la secrecin de todas las dems hormonas de la adenohipfisis disminuye. En ciertas circunstancias, la dopamina puede inhibir tambin la liberacin de LH, FSH y TSH. El pptido intestinal vasoactivo (VIP) est presente tambin en las neuronas en el hipotlamo y estimula la liberacin de prolactina in vitro e in vivo. Como ocurre en el caso de la TRH, se desconoce si el VIP es un factor importante para la liberacin fisiolgica de prolactina. Muchas anomalas hipotalmicas, incluidas las neoplasias, la encefalitis y otras lesiones inflamatorias, pueden alterar la secrecin de las neurohormonas hipotalmicas y afectar en consecuencia a la funcin hipofisaria. Los sndromes clnicos producidos por esa clase de lesiones aparecen en forma de trastornos de la funcin hormonal hipofisaria y se exponen en detalle en los captulos 7 y 229. Dado que las diversas neurohormonas se sintetizan en diferentes centros intrahipotalmicos, en algunos trastornos pueden verse afectados solamente uno o varios neuropptidos. En el sndrome de Kallmann, por ejemplo, una deficiencia de la GnRH hipotalmica conduce a hipogonadismo (v. Hipogonadismo masculino, cap. 269). No obstante, las lesiones hipotalmicas pueden reducir la secrecin de todas las neurohormonas hipotalmicas, produciendo un panhipopituitarismo secundario con hiperprolactinemia y galactorrea (por disminucin de la liberacin de dopamina). Las lesiones hipotalmicas pueden producir tambin hipersecrecin de neurohormonas y pueden ser responsables de algunos casos de la pubertad precoz y del sndrome de Cushing. FUNCIN DE LA HIPFISIS ANTERIOR Las clulas del lbulo anterior (el cual constituye el 80% del peso de la hipfisis y procede de una evaginacin del ectodermo oral) sintetizan y liberan varias hormonas proteicas necesarias para el crecimiento y el desarrollo normales y adems estimulan la actividad de varias glndulas diana. La hormona adrenocorticotropa (ACTH), tambin denominada corticotropina, es un polipptido de cadena simple con 39 aminocidos. La actividad biolgica reside en los 20 aminocidos N-terminales. La CRH es el agente primario que estimula la liberacin de ACTH, y sta induce a la corteza suprarrenal a

secretar cortisol y varios andrgenos dbiles. El cortisol y otros corticosteroides circulantes en el plasma (incluidos los esteroides administrados mdicamente) ejercen una inhibicin por retroalimentacin de la secrecin de CRH y ACTH. El eje CRH-ACTH-cortisol representa un papel central en la respuesta al estrs. En ausencia de ACTH, la corteza suprarrenal se atrofia y la secrecin de cortisol prcticamente cesa. Varias hormonas peptdicas derivan de un precursor comn, la proopiomelanocortina (POMC), que origina la ACTH, la -lipotropina (-LPH), las hormonas estimulantes de los melanocitos a y (MSH), las encefalinas y las endorfinas. La POMC est presente en el lbulo anterior y en las clulas derivadas del lbulo intermedio, as como en el hipotlamo, pero las hormonas activas formadas a partir de la POMC difieren en cada lugar donde la POMC est presente en funcin del procesamiento enzimtico. As, la ACTH y la -LPH (con una pequea cantidad de procesamiento adicional para formar la a-LPH y la -endorfina) son las hormonas predominantes sintetizadas en el lbulo anterior. Casi toda la -LPH es escindida para formar a-LPH y -endorfina, y la ACTH es escindida para formar el pptido del lbulo intermedio anlogo a corticotropina (correspondiente a los aminocidos 18-39 de la ACTH) y a-MSH (correspondiente a los aminocidos 1-13 de la ACTH) en las clulas derivadas del lbulo intermedio. Adems, la formacin de POMC por las clulas del lbulo intermedio parece estar regulada principalmente por la dopamina y la serotonina, mientras que la CRH es el agente regulador importante en el lbulo anterior. La POMC y la MSH pueden causar hiperpigmentacin de la piel y slo son importantes clnicamente en trastornos en los que los niveles de ACTH estn notablemente elevados (p. ej., enfermedad de Addison y sndrome de Nelson). Las encefalinas y las endorfinas se consideran opioides endgenos y se unen y activan a los receptores opioides distribuidos por todo el SNC. Las hormonas glucoproteicas hipofisarias (hormona estimulante del tiroides [TSH], hormona luteinizante [LH] y hormona estimulante del folculo [FSH]) y la hormona placentaria gonadotropina corinica humana estn formadas por subunidades a y . Las subunidades a de todas estas hormonas son idnticas, mientras que las secuencias de las subunidades difieren. La TSH regula la estructura y la funcin de la glndula tiroidea y estimula la sntesis y la liberacin de las hormonas tiroideas. La sntesis y la secrecin de TSH estn controladas por la accin estimuladora de la hormona hipotalmica TRH y por la accin retroestimulante supresora de la hormona tiroidea circulante desde la periferia. La sntesis y la secrecin de la LH y de la FSH son estimuladas por una nica neurohormona hipotalmica, GnRH (o LHRH), y puede ser inhibida por los estrgenos. En las mujeres, la LH y la FSH son imprescindibles para estimular el desarrollo del folculo ovrico y la ovulacin, como se expone en el captulo 234. En los varones, la FSH acta sobre las clulas de Sertoli y es esencial para la espermatognesis, y la LH acta sobre las clulas de Leydig del testculo estimulando la biosntesis de testosterona. Estas acciones se exponen en el captulo 269. La hormona del crecimiento humana (GH) es un polipptido de cadena simple estructuralmente similar a la hormona placentaria somatotropina corinica humana, tambin llamada lactgeno placentario humano, y tiene menos parecido con la prolactina. La GHRH es el principal estimulador y la somatostatina es el principal inhibidor de la sntesis y de la secrecin de GH. Las principales acciones de la GH son la estimulacin del crecimiento somtico y la regulacin del metabolismo. El crecimiento est mediado en gran parte por la somatomedina C (tambin llamada factor de crecimiento I anlogo a insulina [IGF-I]), cuya sntesis es controlada por la GH. Aunque el IGF-I est presente en muchos tejidos, el hgado es la principal fuente de la hormona. Los efectos metablicos de la GH son bifsicos. La GH ejerce efectos insulnicos inmediatos, aumentando la captacin de glucosa en el msculo y la grasa, estimulando la captacin de aminocidos y la sntesis proteica en hgado y msculo, e inhibiendo la liplisis en el tejido adiposo. Varias horas despus de la administracin de GH, estos efectos desaparecen y se producen los efectos metablicos ms profundos de la GH. Estos efectos ms tardos, que persisten con elevaciones prolongadas de la GH plasmtica, son de tipo antiinsulnico. La captacin y el consumo de glucosa estn inhibidos, causando elevacin de la glucemia, y la liplisis aumenta, originando una elevacin plasmtica de los cidos grasos libres. La GH, que se eleva durante el ayuno, es importante en la adaptacin del organismo a la carencia de alimento. Junto con el cortisol, la adrenalina y el glucagn, la GH mantiene la glucemia para el consumo del SNC y moviliza la grasa como sustrato metablico alternativo. Los niveles de hormona de crecimiento descienden con la edad y pueden explicar en parte la prdida de masa y de potencia muscular que aparecen con el envejecimiento

(sarcopenia). Las clulas lactotropas que producen prolactina constituyen alrededor del 30% de las clulas de la adenohipfisis. La hipfisis duplica su tamao durante la gestacin en gran parte por la hipertrofia y la hiperplasia de las clulas lactotropas. En los seres humanos, la principal funcin de la prolactina es la produccin de leche. La liberacin de prolactina se produce tambin con el estrs y la actividad sexual. Aunque la prolactina tiene muchos otros efectos en otras especies, no se ha aclarado si tiene algunas otras acciones fisiolgicas importantes en seres humanos. La prolactina es la hormona que ms frecuentemente producen en exceso los tumores hipofisarios. FUNCIN DE LA HIPFISIS POSTERIOR La hipfisis posterior secreta hormona antidiurtica (ADH, vasopresina) y oxitocina. Ambas hormonas son pptidos que contienen nueve aminocidos y se sintetizan en clulas independientes en los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo. Cada hormona peptdica se sintetiza formando parte de una protena precursora grande y permanece unida a una porcin de esta ltima, denominada neurofisina, con la cual es transportada a lo largo de los axones y almacenada en grnulos secretores de las terminaciones nerviosas en la hipfisis posterior. La ADH y la oxitocina se secretan en respuesta a impulsos nerviosos, se disocian de sus neurofisinas y son eliminadas rpidamente de la circulacin con vidas medias de unos 10 min. No se conoce ningn efecto fisiolgico de las neurofisinas. La ADH y la oxitocina se sintetizan mediante precursores proteicos codificados por genes de copia nica localizados cerca uno de otro en el cromosoma 20. La prohormona para la ADH, denominada propresofisina o vasopresina-neurofisina II, contiene cuatro residuos, incluido un pptido seal en el extremo aminoterminal, seguido por la vasopresina, su neurofisina asociada, y un pptido glucosilado denominado copeptina en su extremo carboxiterminal. La prohormona para la oxitocina es similar, a excepcin de que carece del residuo de copeptina y termina con un residuo de histidina. Se supone que las prohormonas son escindidas por enzimas proteolticas en el interior de los grnulos neurosecretores para producir la hormona activa y las neurofisinas correspondientes. La principal accin de la ADH consiste en la promocin de la conservacin del agua por el rin. A concentraciones altas causa tambin vasoconstriccin. Al igual que la aldosterona, la ADH desempea una funcin importante en el mantenimiento de la homeostasis de los lquidos y de la hidratacin vascular y celular. El principal estmulo de la liberacin de ADH es el aumento de la presin osmtica del agua corporal, que es detectado por osmorreceptores situados en el hipotlamo. La deplecin de la volemia, percibida por barorreceptores situados en la aurcula izquierda, las venas pulmonares, el seno carotdeo y el cayado artico, es el segundo estmulo principal para la secrecin de ADH; las seales de deplecin del volumen vascular son transmitidas al SNC por los nervios vago y glosofarngeo. Otros estimulantes de la liberacin de ADH son el dolor, el estrs, la emesis, la hipoxia, el ejercicio, la hipoglucemia, los agonistas colinrgicos, los -bloqueantes adrenrgicos, la angiotensina y las prostaglandinas. El alcohol, los a-bloqueantes y los glucocorticoides inhiben la secrecin de ADH. La diabetes inspida es el resultado de la falta de ADH (diabetes inspida central) o bien de una incapacidad del rin para responder normalmente a la ADH (diabetes inspida nefrgena). Estas enfermedades se exponen con ms amplitud en los captulos 7 y 229. La hipofisectoma (extirPacin quirrgica de la hipfisis) no suele provocar diabetes inspida permanentemente, porque un grupo de neuronas que contienen ADH terminan en la eminencia media del hipotlamo y siguen siendo funcionales. Para prevenir la diabetes inspida slo es preciso un pequeo nmero de neuronas funcionantes que contengan vasopresina. Las dos dianas principales de la oxitocina son las clulas mioepiteliales de la mama, que rodean los alvolos de la glndula mamaria, y las clulas musculares lisas del tero. En respuesta a la oxitocina estimulada por la succin de la mama, las clulas mioepiteliales se contraen y la leche se desplaza desde los alvolos a los grandes senos galactforos para su eyeccin (es decir, el reflejo del chorro de leche de las madres lactantes). La oxitocina estimula la contraccin de las clulas del msculo liso

uterino, y la sensibilidad uterina a la oxitocina aumenta durante toda la gestacin, pero la concentracin plasmtica aumenta agudamente durante el parto. No est claro cul es el papel de la oxitocina en la iniciacin del parto. No se ha identificado el estmulo de la secrecin de oxitocina en los varones.

7 / TRASTORNOS HIPOFISARIOS
La estructura y la funcin hipofisarias y las relaciones entre el hipotlamo y la hipfisis se exponen en el captulo 6. Los Pacientes con trastornos hipotalmico-hipofisarios presentan alguna combinacin de 1) sntomas o signos de presencia de una masa (p. ej., cefaleas, defectos del campo visual) o 2) hipersecrecin o hiposecrecin de una o ms hormonas hipofisarias. Pueden afectarse tambin las funciones de otras hormonas hipotalmicas. Los sntomas de hiposecrecin o hipersecrecin hipofisaria son las quejas ms frecuentes de los Pacientes que presentan neoplasias hipofisarias o hipotalmicas, pero los sntomas pueden tener otras causas. Tambin debe sospecharse la presencia de una masa que afecte al hipotlamo o la hipfisis si en una radiografa del crneo la silla turca aparece aumentada de tamao, o si los sntomas o signos neurolgicos indican compresin del quiasma ptico (en especial la hemianopsia bilateral). Si no existen trastornos endocrinos o visuales, el sndrome de agrandamiento de la silla turca puede corresponder al sndrome de la silla turca vaca. El diagnstico puede confirmarse mediante TC o RMN. Las funciones hipofisarias en Pacientes con sndrome de la silla turca vaca suelen ser normales. El Paciente tpico con este sndrome es una mujer (>80%), obesa (aproximadamente 75%) e hipertensa (30%) y puede tener hipertensin intracraneal benigna (10%) y rinorrea de lquido cefalorraqudeo (10%). Puede haber cefaleas y defectos del campo visual. A veces los Pacientes tienen pequeos tumores hipofisarios coexistentes que secretan hormona del crecimiento, prolactina o ACTH. Con un diagnstico aislado de silla turca vaca no se precisa tratamiento. TRASTORNOS DEL LBULO ANTERIOR HIPOSECRECIN DE HORMONAS HIPOFISARIAS DEL LBULO ANTERIOR La hiposecrecin puede ser generalizada (hipopituitarismo) o causada por una prdida selectiva de una o ms hormonas hipofisarias. El hipopituitarismo infantil (enanismo hipofisario) se expone en el captulo 269. Hipopituitarismo generalizado en el adulto Sndromes de deficiencia endocrina debidos a una prdida parcial o completa de la funcin adenohipofisaria. Las causas frecuentes de hipopituitarismo se enumeran en la tabla 7-1. Obsrvese que la reduccin de la secrecin de hormona luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH) puede ser causada por una secrecin excesiva de prolactina y conducir a un hipogonadismo secundario.

Sntomas y signos Los sntomas y signos del hipopituitarismo guardan relacin con la causa subyacente y con las hormonas especficas que faltan. La forma de comienzo suele ser insidiosa y puede no ser identificada

como anormal por el Paciente, aunque a veces es sbita o espectacular. Se afirma a menudo que las gonadotropinas suelen perderse en primer lugar, seguidas de la hormona de crecimiento (GH) y finalmente de la hormona estimulante del tiroides (TSH) y de la ACTH, pero no est claro que esta secuencia sea correcta. La deficiencia de ADH es rara en la enfermedad hipofisaria primaria, pero es comn en las lesiones del tallo y del hipotlamo. La funcin de las glndulas diana disminuir cuando todas las hormonas sean deficitarias (panhipopituitarismo). La falta de LH y FSH en las mujeres conduce a amenorrea, regresin de los caracteres sexuales secundarios y a infertilidad. En las mujeres ovariectomizadas o posmenopusicas los sntomas son los tpicos de su estado agonadal. La falta de gonadotropinas en los varones produce impotencia, atrofia testicular, regresin de los caracteres sexuales secundarios y disminucin de la espermatognesis con la consiguiente infertilidad. La deficiencia de GH no suele ser detectable clnicamente en los adultos. La deficiencia de TSH conduce a hipotiroidismo, y la de ACTH a hipofuncin suprarrenal con la consiguiente fatiga, hipotensin e intolerancia al estrs y a la infeccin. Las personas con deficiencias de ACTH no presentan la hiperpigmentacin caracterstica de la insuficiencia suprarrenal primaria. En el sndrome de Sheehan, que afecta a mujeres, puede no desarrollarse la lactacin posparto como consecuencia de necrosis hipofisaria por la hipovolemia y el shock producidos en el perodo del periparto inmediato. La Paciente puede presentar fatiga y prdida del vello pbico y axilar. Las deficiencias de hormonas hipofisarias (aisladas) selectivas suelen identificarse en nios o adolescentes que dejan de crecer o alcanzan la pubertad. La apopleja hipofisaria es un sntoma complejo causado por infarto hemorrgico o bien de la glndula hipofisaria normal o, con mayor frecuencia, un tumor. Los sntomas agudos pueden incluir cefalea intensa, rigidez de nuca, fiebre y alteraciones visuales. Es posible que aparezcan bruscamente grados variables de hipopituitarismo, y el Paciente puede presentarse con colapso vascular por la deficiente secrecin de ACTH y cortisol. El LCR suele ser hemorrgico y la RMN confirmar la hemorragia. Diagnstico Es preciso establecer con certeza la existencia de hipopituitarismo antes de comprometer al Paciente en un tratamiento de reposicin hormonal para toda la vida. Debe buscarse la evidencia de anomalas estructurales hipofisarias y de deficiencias hormonales. Las radiografas de la silla turca y la exploracin formal del campo visual pondrn de manifiesto los tumores. El procedimiento de eleccin en el diagnstico de los adenomas hipofisarios es la TC o la RMN de alta resolucin con medios de contraste. Si no se dispone de TC de alta resolucin se puede emplear la politomografa de la silla turca. La tomografa por emisin de positrones es un instrumento de investigacin utilizado en unos pocos centros especializados. La angiografa cerebral slo est indicada cuando otras tcnicas radiogrficas sealan la posibilidad de anomalas vasculares o aneurismas periselares. La proyeccin lateral focal en la radiografa simple de la silla turca sigue siendo un procedimiento razonable de deteccin selectiva para los macroadenomas hipofisarios con un dimetro >10 mm cuando no se tiene acceso a los centros neurorradiolgicos modernos. Cuando se sospecha un panhipopituitarismo, la evaluacin inicial debe dirigirse a detectar deficiencias de TSH y ACTH, porque ambas patologas son potencialmente peligrosas para la vida. Evaluacin de la funcin tiroidea: Los niveles de tiroxina (T 4), triyodotironina (T3) y TSH se pueden determinar mediante radioinmunoensayo. Todos los niveles deben estar bajos, puesto que los niveles elevados indican una anomala primaria de la glndula tiroides (v. cap. 8). La administracin de 200 a 500 mg de hormona liberadora de tirotropina (TRH) sinttica por va i.v. a lo largo de 15 a 30 seg puede ayudar a diferenciar a los Pacientes con una disfuncin hipotalmica de los que tienen una disfuncin hipofisaria intrnseca. Los niveles mximos de TSH en respuesta a la TRH se observan por lo general 30 min despus de la inyeccin. Puede observarse un retraso en la elevacin de los niveles de TSH en Pacientes con enfermedad hipotalmica. Por desgracia, algunos Pacientes con enfermedad hipofisaria primaria tendrn tambin este tipo de respuesta de TSH anormal. Otros Pacientes con enfermedad hipofisaria pueden no tener aumento alguno de los niveles de TSH en respuesta a la TRH.

Evaluacin de la secrecin de ACTH: Algunos Pacientes con hiposuprarrenalismo presentan niveles basales de cortisol srico dentro del intervalo normal, pero tienen una reserva hipofisaria disminuida, con respuestas menores de las normales a una o varias de las pruebas que estimulan el eje ACTH-suprarrenales. El mtodo ms fiable para evaluar la ACTH (as como la GH y la prolactina) es la prueba de tolerancia a la insulina. Se administra insulina regular a una dosis de 0,1 U/kg de peso corporal por va i.v. a lo largo de 15 a 30 seg y se obtienen muestras de sangre venosa para determinar GH, cortisol y glucosa en el tiempo cero (antes de la administracin de insulina) y 20, 30, 45, 60 y 90 min despus. Si los resultados de la prueba no muestran una disminucin de los niveles de glucosa srica de al menos un 50% a niveles <40 mg/dl (<2,22 m mol/l), entonces debe repetirse la prueba. (Precaucin: Esta prueba es peligrosa en Pacientes con panhipopituitarismo grave confirmado o diabetes mellitus y en ancianos y est contraindicada en presencia de cardiopata isqumica o epilepsia. Durante la prueba debera estar presente un mdico.) Habitualmente slo se presenta sudacin, taquicardia y nerviosismo transitorios. Si el Paciente se queja de palpitaciones, pierde la consciencia o padece un ataque convulsivo, la prueba debe interrumpirse enseguida con la administracin de solucin de glucosa al 50% por va i.v. Una prueba de tolerancia a la insulina por s sola no servir para diferenciar entre la insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) y la secundaria (hipopituitarismo). Las pruebas para hacer esta distincin y evaluar el eje hipotalmico-hipofisario-suprarrenal se describen en Datos de laboratorio, en Enfermedad de Addison, captulo 9. Evaluacin de los niveles de prolactina: Los niveles de prolactina no estn descendidos en todos los Pacientes con hipopituitarismo. De hecho, pueden existir niveles elevados en trastornos hipotalmicos, lo que libera a las hormonas lactotrficas de los efectos inhibidores de la dopamina. La hiperprolactinemia resultante suele asociarse con hipogonadotropismo e hipogonadismo secundario. Evaluacin de los niveles de GH: En los adultos no se recomienda la deteccin selectiva rutinaria de la deficiencia de la GH, porque no es costumbre someterles a tratamiento, aun cuando se detecte, a no ser en caso de baja estatura y cuando el cierre de las epfisis no haya tenido lugar. Los niveles normales de factor de crecimiento I anlogo a insulina (IGF-1) indican que no existe deficiencia de GH; por otra parte, los valores bajos no demuestran que exista deficiencia de GH. Las determinaciones de GH suelen ser tiles en los nios, pero slo si se realizan despus de algunos de los diversos estmulos de provocacin existentes. Dado que las respuestas son generalmente anormales en Pacientes con una funcin tiroidea o suprarrenal reducida, la exploracin slo debe llevarse a cabo tras un tratamiento de reposicin suficiente. La prueba de tolerancia a la insulina es tal vez el estmulo ms eficaz para la liberacin de GH. Menos peligrosas, pero tambin menos fiables, son las pruebas de liberacin de GH que utilizan una infusin de arginina (500 mg/kg por va i.v. a lo largo de 30 min), levodopa oral (500 mg para los adultos; 10 mg/kg para los nios), el sueo o 20 min de ejercicio intenso. La clonidina (4 mg/ kg v.o.) es otro potente estimulador de la secrecin de GH, y parece prometedor como alternativa a la insulina. Los efectos secundarios consisten slo en somnolencia y una mnima cada de la PA. Generalmente, cualquier determinacin de la GH >10 ng/ml o cualquier respuesta >5 ng/ml tras un estmulo bastan para excluir una deficiencia de GH. Los aumentos de la GH <5 ng/ml o los niveles <10 ng/ml son difciles de interpretar. La respuesta considerada normal se define de forma arbitraria; todas las pruebas de provocacin de la secrecin de GH producen a veces resultados errneos. Dado que no existe ninguna prueba aislada que sea eficaz al 100% en la provocacin de la liberacin de GH, en ausencia de respuesta de la GH deben realizarse al menos dos pruebas diferentes. En general, los niveles de GH sern mximos de 30 a 90 min despus de la administracin de insulina y del comienzo de la infusin de arginina, de 30 a 120 min tras la levodopa, de 60 a 120 min despus de iniciar el sueo y la clonidina y despus de 20 min de ejercicio intenso. No se ha establecido la utilidad de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) exgena

para evaluar la secrecin de GH. En personas normales, una dosis de 1 mg/kg de GHRH por va i.v. a lo largo de 15 a 30 seg produce una liberacin de GH mxima, aunque variable, y normalmente alcanza un pico unos 60 min despus de la inyeccin de GHRH. Esta variabilidad de la capacidad de respuesta hipofisaria a la GHRH concuerda con la hiptesis de que la secrecin intermitente de somatostatina hipotalmica es la responsable de modular la excrecin de la GH hipofisaria. Se supone que la ausencia o los reducidos aumentos de GH en respuesta a la GHRH identificarn a las personas con deficiencia de GH, pero no est claro si el patrn de respuesta llegar a distinguir la enfermedad hipotalmica primaria de la enfermedad hipofisaria. En los nios con deficiencia de GH presumiblemente secundaria a la deficiencia de GHRH, se han descrito respuestas de la GH sumamente variables. Debe destacarse que las pruebas de provocacin tal vez no pueden detectar defectos ms sutiles en la regulacin de la liberacin de GH. Por ejemplo, en los nios de baja estatura secundaria a disfuncin secretora de GH, las pruebas de provocacin para la liberacin de GH suelen ser normales. Sin embargo, las determinaciones seriadas de los niveles de GH durante 12 a 24 h indican que estos nios tienen una secrecin de GH integrada a lo largo de 12 o 24 h anormalmente baja. Evaluacin de los niveles sricos de LH y FSH: La determinacin de estas hormonas en el estado basal es muy til para la evaluacin del hipopituitarismo en las mujeres posmenopusicas que no toman estrgenos, en las cuales las concentraciones de gonadotropinas circulantes son normalmente altas (>30 mUI/ml). La determinacin de los niveles basales de LH y FSH tiene menos utilidad en otros Pacientes. Aunque los niveles de gonadotropinas son bajos en el panhipopituitarismo, existe solapamiento con los intervalos normales para LH y FSH. Ambas hormonas deberan aumentar en respuesta a la hormona liberadora de gonadotropina sinttica (GnRH) a una dosis de 100 mg por va i.v., con un pico de LH alrededor de los 30 min y un pico de FSH 40 min despus de la administracin de GnRH. Sin embargo, en la disfuncin hipotalmico-hipofisaria las respuestas a la GnRH pueden ser normales, reducidas o nulas. Los aumentos normales de LH y FSH en respuesta a la GnRH son bastante variables. La administracin exgena de GnRH no fue til para distinguir los trastornos hipotalmicos primarios de los trastornos hipofisarios primarios. Evaluacin de varias hormonas: La exploracin de la reserva hipofisaria para varias hormonas simultneamente es el mtodo ms eficiente para evaluar la funcin hipofisaria. Se pueden administrar insulina (insulina regular 0,1 UI/kg), TRH (200 mg) y GnRH (100 mg) conjuntamente por va i.v. durante 15 a 30 seg. Durante los 180 min siguientes se determinan glucosa, cortisol, GH, TSH, prolactina, LH, FSH y ACTH a intervalos frecuentes. Alternativamente puede administrarse insulina sola seguida de la administracin simultnea de TRH y GnRH 120 min despus. Se ha propuesto administrar a la vez GHRH (1 mg/kg) y hormona liberadora de corticotropina (1 mg/kg) por va i.v. con TRH y GnRH, y que ya no es imprescindible que la insulina forme parte de una prueba combinada de la funcin de la hipfisis anterior. La utilidad de estas hormonas liberadoras en la exploracin hipofisaria sigue sin estar establecida. En todo caso, las respuestas normales son iguales a las descritas anteriormente. Diagnstico diferencial El panhipopituitarismo tiene que diferenciarse tambin de otros muchos trastornos, como la anorexia nerviosa, la hepatopata crnica, la distrofia miotnica y la enfermedad autoinmunitaria glandular. En la anorexia nerviosa (que se presenta generalmente en mujeres) los rasgos clnicos suelen ser diagnsticos. Consisten en caquexia, ideacin anormal respecto a los alimentos y la imagen corporal y en la conservacin de los caracteres sexuales secundarios a pesar de la amenorrea. Los niveles basales de GH y cortisol estn generalmente elevados. Dado que las lesiones hipotalmicas pueden alterar los centros que controlan el apetito, es razonable evaluar radiogrficamente la silla turca en Pacientes con sospecha de padecer anorexia nerviosa (v. tambin Anorexia nerviosa, cap. 196). A menudo se sospecha hipopituitarismo en varones con una hepatopata alcohlica y hemocromatosis cuando la atrofia testicular se combina con debilidad general. Sin embargo, en la mayora de los casos es posible identificar la enfermedad primaria subyacente, y el hipopituitarismo puede excluirse mediante pruebas de laboratorio. En estas enfermedades es raro encontrar signos morfolgicos de disfuncin

hipofisaria amplia en la autopsia. Las personas con miotona distrfica sufren debilidad muscular progresiva, desarrollan precozmente calvicie y cataratas y tienen rasgos faciales que sugieren un envejecimiento acelerado; los hombres pueden desarrollar atrofia testicular. Se excluye el hipopituitarismo mediante pruebas endocrinas. En la enfermedad autoinmunitaria poliglandular son frecuentes las deficiencias hormonales de dos o ms glndulas endocrinas. Si stas son glndulas diana de la hipfisis, suele ser preciso considerar una causa hipofisaria. Las determinaciones de las hormonas hipofisarias pertinentes documentarn qu funcin hipofisaria es normal a no ser que una hipofisitis linfocitaria forme parte del sndrome ( v. tambin cap. 11). Tratamiento El tratamiento se orienta a la reposicin de las hormonas de las glndulas diana hipofuncionantes, como se expone en los captulos correspondientes de esta seccin y en otras partes de este Manual. El tratamiento de la deficiencia de GH en los adultos es innecesario. Cuando el hipopituitarismo se debe a un tumor hipofisario, el tratamiento especfico tiene que dirigirse al tumor adems de al reemplazamiento hormonal. Existe controversia sobre el tratamiento apropiado para esta clase de neoplasias. Si el tumor es de tamao pequeo y no secreta prolactina, la mayora de los autores recomienda la extirPacin transesfenoidal de la neoplasia. La mayora de los endocrinlogos considera que la bromocriptina debe ser el tratamiento inicial de los prolactinomas, cualquiera que sea su tamao (v. Galactorrea, ms adelante). Hay algunas pruebas de que las personas con macroadenomas (>2 cm) con niveles circulantes de prolactina extremadamente altos requieren tratamiento quirrgico o irradiacin adems de la bromocriptina. Tambin puede emplearse la irradiacin de la hipfisis con supervoltaje. En los tumores de mayor tamao y con extensin supraselar, puede no ser posible la reseccin de toda la neoplasia, sea por va transesfenoidal o por va transfrontal, y puede estar justificada una irradiacin coadyuvante mediante supervoltaje. Tanto el tratamiento quirrgico como la irradiacin pueden ir seguidos de la prdida de otras funciones hormonales hipofisarias. Los Pacientes irradiados pueden perder la funcin endocrina lentamente, a lo largo de aos, y tambin presentar problemas visuales relacionados con la fibrosis del quiasma ptico. Por consiguiente, debe evaluarse el estado hormonal posterior al tratamiento a intervalos frecuentes, con preferencia a los 3 y 6 meses y una vez al ao desde entonces. La profundidad de esa evaluacin debe someterse a discusin, pero tiene que incluir la valoracin de la funcin tiroidea y la suprarrenal, como tambin una valoracin radiogrfica de la silla turca y una exploracin del campo visual. En la apopleja hipofisaria, el tratamiento quirrgico inmediato est justificado si aparecen bruscamente alteraciones del campo visual o paresias oculomotoras o si la somnolencia evoluciona a coma por compresin del hipotlamo. Aunque el tratamiento mdico con corticosteroides a dosis altas y el sostenimiento general pueden bastar en algunos casos, por regla general debe emprenderse inmediatamente la descompresin transesfenoidal del tumor, a menudo hemorrgico. Deficiencias selectivas de hormonas hipofisarias Las deficiencias selectivas de hormonas hipofisarias pueden representar una etapa temprana en el desarrollo de un hipopituitarismo ms generalizado. En estos Pacientes es preciso observar la aparicin de signos de otras deficiencias de hormonas hipofisarias, y debe evaluarse radiogrficamente la silla turca a intervalos regulares en busca de signos de un tumor hipofisario. La deficiencia aislada de GH es responsable de muchos casos de enanismo hipofisario (v. cap. 269). Aunque una forma dominante autosmica de deficiencia completa de GH est asociada con una delecin del gen estructural de la GH, estos defectos parecen explicar slo una minora de los

casos. La involucin comn de la GH relacionada con la edad representa un papel en la sarcopenia. La deficiencia aislada de gonadotropina se produce en varones y mujeres y es preciso distinguirla del hipogonadismo primario. Por lo general existe un hbito eunucoide. Los Pacientes con hipogonadismo primario tienen niveles elevados de LH y FSH, mientras que los que tienen deficiencia de gonadotropina presentan niveles bajos o indetectables. Aunque la mayora de los casos de hipogonadismo hipogonadotrfico implican deficiencias tanto de LH como de FSH, en casos raros est disminuida slo la secrecin de una de las gonadotropinas. La deficiencia aislada de la gonadotropina tiene que ser diferenciada de la amenorrea hipogonadotrfica secundaria al ejercicio, a la dieta o a estrs psicolgico. Aunque la historia puede servir de ayuda, el diagnstico diferencial puede ser imposible en algunos casos. En el sndrome de Kallmann, la carencia especfica de GnRH suele estar asociada con defectos en la lnea media facial, como anosmia, ceguera para el color y labio o paladar hendidos (v. Hipogonadismo masculino, cap. 269). Los estudios embriolgicos muestran que las neuronas de la GnRH se desarrollan originariamente en el epitelio de la placoda olfatoria y migran hacia la regin septal-preptica del hipotlamo al principio del desarrollo. Al menos en algunos casos, los defectos gnicos, localizados en el cromosoma X en la forma del trastorno ligada con ese cromosoma, y denominada KALIG-1 (Kallmann's syndrome interval gene 1), se han encontrado en las protenas de adhesin que facilitan esa migracin neuronal. La deficiencia aislada de ACTH es una entidad clnica rara. Los sntomas de debilidad, hipoglucemia, prdida de peso y disminucin del vello axilar y pbico sugieren el diagnstico. Los niveles plasmticos y urinarios de esteroides son bajos y aumentan hasta valores normales tras el tratamiento con ACTH. No hay signos clnicos o de laboratorio de otras deficiencias hormonales. La deficiencia aislada de TSH es probable cuando existen rasgos clnicos de hipotiroidismo, los niveles plasmticos de TSH no estn elevados y no hay otras deficiencias de hormonas hipofisarias. Los niveles plasmticos de TSH determinados mediante inmunoanlisis no siempre son inferiores a los normales, lo que sugiere que la TSH secretada es biolgicamente inactiva. La administracin de TSH bovina aumentar los niveles de hormona tiroidea (v. tambin Hipotiroidismo, cap. 8). La deficiencia aislada de prolactina se ha observado raras veces en mujeres que dejan de producir leche despus del parto. Los niveles basales de prolactina son bajos y no aumentan en respuesta a estmulos de provocacin como la TRH. HIPERSECRECIN DE HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS (Hiperpituitarismo) Las hormonas adenohipofisarias que se secretan con mayor frecuencia en exceso son la GH (como en la acromegalia y el gigantismo), la prolactina (como en la galactorrea) y la ACTH (como en el tipo hipofisario del sndrome de Cushing, v. tambin Sndrome de Cushing, cap. 9). Gigantismo y acromegalia Sndromes de secrecin excesiva de GH (hipersomatotropismo) debidos casi siempre a un adenoma hipofisario de clulas somatotrficas. Muchos adenomas secretores de GH contienen una forma mutante de la protena Gs, que es un regulador estimulante de la adenililciclasa. Las mutaciones de la protena Gs en las clulas somatotrficas soslayan la necesidad de GHRH para el estmulo de la secrecin de GH. Tambin se han descrito algunos casos de tumores ectpicos productores de GHRH, especialmente en el pncreas y el

pulmn. Sntomas y signos Excepcionalmente, la hipersecrecin de GH se inicia en la infancia, antes del cierre de las epfisis, y conduce a un crecimiento exagerado del esqueleto denominado gigantismo hipofisario. El exceso de GH puede empezar en cualquier edad, pero lo ms frecuente es que comience entre la tercera dcada de la vida y la quinta. En los nios, la velocidad del crecimiento aumenta, pero con muy pocas deformidades seas. Sin embargo, se produce tumefaccin de los tejidos blandos y engrosamiento de los nervios perifricos. Tambin existe con frecuencia un retraso de la pubertad, o hipogonadismo hipogonadotrpico, que determina un hbito eunucoide. Cuando la hipersecrecin de GH se inicia despus del cierre de las epfisis, la manifestacin clnica ms temprana es la tosquedad de los rasgos faciales y la tumefaccin de los tejidos blandos en manos y pies. El aspecto del Paciente cambia, y necesita anillos, guantes y zapatos mayores. Las fotografas del Paciente son importantes para describir el curso de la enfermedad. El aumento de dimensiones de las partes acras es el origen del trmino acromegalia. En los adultos con acromegalia se producen tambin otros cambios. El vello corporal grueso aumenta, y la piel se hace gruesa y con frecuencia se oscurece. El tamao y la funcin de las glndulas sebceas y las glndulas sudorparas aumenta, de tal modo que los Pacientes se quejan de sudacin excesiva y olor corporal desagradable. La hipertrofia de la mandbula conduce a su protrusin (prognatismo) y a maloclusin de los dientes. La proliferacin cartilaginosa de la laringe produce una voz profunda y ronca. La lengua est casi siempre engrosada y llena de surcos. En la acromegalia de larga duracin, el crecimiento de las costillas produce un trax en tonel. La proliferacin de los cartlagos articulares se produce tempranamente, y el cartlago articular experimenta posiblemente necrosis y erosin. Son frecuentes los sntomas articulares y puede presentarse artritis degenerativa invalidante. Son frecuentes las neuropatas perifricas debidas a compresin de los nervios por el tejido fibroso adyacente, como tambin la proliferacin fibrosa endoneural. Las cefaleas son comunes a causa del tumor hipofisario. Si existe extensin supraselar que comprima el quiasma ptico puede aparecer hemianopsia bitemporal. Corazn, hgado, riones, bazo, tiroides, paratiroides y pncreas son tambin de tamao superior al normal. Se presenta afectacin cardaca en torno a 1/3 de los Pacientes, lo que duplica el riesgo de muerte por cardiopata. Hasta 1/3 de los Pacientes padecen hipertensin. Aumenta de dos a tres veces el riesgo de evolucin maligna, sobre todo en el tracto GI. La GH aumenta la reabsorcin tubular de fosfato, que conduce a una hiperfosfatemia leve. Casi en la mitad de los casos de acromegalia, y tambin en el gigantismo, se produce un deterioro de la tolerancia a la glucosa, pero slo se presenta diabetes mellitus importante aproximadamente en un 10% de los Pacientes. En algunas mujeres la acromegalia se presenta con galactorrea, asociada en general con la hiperprolactinemia (v. ms adelante). Sin embargo, puede llevarse a cabo la lactancia si slo hay exceso de la GH, porque la propia hormona es un factor lactognico potente. En asociacin con tumores secretores de GH suele presentarse disminucin de la secrecin de gonadotropinas. Ya se seal que la inmadurez sexual es frecuente en el gigantismo. Alrededor de 1/3 de los varones con acromegalia desarrollan impotencia, y casi todas las mujeres padecen irregularidades menstruales o amenorrea. Diagnstico Puede hacerse un diagnstico a partir de los hallazgos clnicos caractersticos descritos antes. Las radiografas del crneo ponen de manifiesto engrosamiento de la cortical, agrandamiento de los senos frontales, aumento de tamao de la silla turca y erosin de la misma. Las radiografas de las manos muestran falanges terminales en forma de ovillo y engrosamiento de los tejidos blandos. La tolerancia a la glucosa suele ser anormal, y generalmente los niveles de fosfato srico estn elevados. Los niveles plasmticos de GH determinados por radioinmunoensayo estn elevados caractersticamente en la acromegalia y son el medio ms sencillo de valorar la hipersecrecin de GH.

La sangre debe obtenerse en condiciones basales antes del desayuno; en las personas normales los niveles basales de GH son <5 ng/ml. Las elevaciones pasajeras de GH son normales y tienen que ser diferenciadas de la hipersecrecin patolgica. La respuesta a una carga de glucosa sigue siendo el estndar para diagnosticar la acromegalia. La secrecin hormonal en las personas normales resulta inhibida a <5 ng/ml 90 min despus de la administracin oral de 75 g de glucosa. Los niveles entre 5 y 10 ng/ml no son concluyentes, y los valores ms altos apoyan el diagnstico de exceso de GH. La mayora de los Pacientes acromeglicos presentan valores considerablemente superiores. Los niveles plasmticos basales de GH tambin son importantes en la monitorizacin de la respuesta al tratamiento. En todos los Pacientes con sospecha de acromegalia debe medirse el factor I de crecimiento anlogo a la insulina (IGF-I), tambin llamado somatomedina C; caractersticamente, los valores de IGF-I son muy elevados (tres a diez veces) en los acromeglicos. Estos valores se pueden utilizar tambin para monitorizar la respuesta al tratamiento. Los niveles de IGF-I en los adultos oscilan normalmente entre 125 y 460 ng/ml (400 a 2.000 UI/l) y disminuyen con la edad. Si no hay un tumor visible en la TC o la RMN, la secrecin excesiva de GH hipofisaria puede ser debida a un tumor ectpico productor de cantidades excesivas de GHRH. La demostracin de la GHRH elevada en el plasma puede confirmar este diagnstico. Tratamiento En general est indicado el tratamiento ablativo mediante ciruga o radioterapia. Actualmente se prefiere la reseccin transesfenoidal del tumor, pero las opciones varan en diferentes centros. Se usa la radiacin con supervoltaje mediante estereotaxia, administrando unos 5.000 cGy a la hipfisis, pero los niveles de GH pueden no descender a la normalidad en varios aos. El tratamiento con protones acelerados (radiacin con partculas pesadas) permite la administracin de grandes dosis de radiacin (equivalentes a 10.000 cGy) a la hipfisis; sin embargo, existe un riesgo mayor de lesin de nervios craneales y del hipotlamo, y esa clase de tratamiento slo es accesible en pocos centros. Es frecuente el desarrollo de hipopituitarismo varios aos despus de la irradiacin. Dado que la lesin por radiacin es acumulativa, el tratamiento con un haz de protones no debe utilizarse despus de una irradiacin gamma convencional. Est indicado un enfoque combinado de ciruga/radiacin en Pacientes con una afectacin extraselar progresiva por un tumor hipofisario y en aquellos en los que no es posible resecar la totalidad del tumor. Despus de la extirPacin quirrgica del tumor, si los niveles de GH tras la prueba de tolerancia a la glucosa caen a <2 ng/ml, es probable que se haya producido una curacin, mientras que los niveles >10 ng/ml indican la necesidad de continuar el tratamiento. La acromegalia mal controlada se asocia con hipertensin, insuficiencia cardaca y una tasa de fallecimientos doble que en los controles. Sin embargo, los niveles de GH <5 ng/ml estn asociados con una mortalidad igual a la de los controles. En general, el tratamiento mdico est indicado si la ciruga y la radioterapia estn contraindicadas o fracasaron en procurar una curacin, o mientras se espera que acte la radioterapia. En estos casos, el mesilato de bromocriptina (hasta 15 mg/da v.o.) en dosis fraccionadas puede reducir eficazmente los niveles de GH en un pequeo porcentaje de los Pacientes. Un anlogo de la somatostatina de accin prolongada, la octretida, inhibe la secrecin de GH eficazmente en Pacientes refractarios a la bromocriptina, la ciruga o la irradiacin, pero tiene que ser inyectado por va s.c. Dada su facilidad de administracin y su costo ms bajo comparado con la octretida, debe intentarse generalmente la bromocriptina en primer lugar. Galactorrea Produccin de leche en varones, o en mujeres que no estn criando al pecho un lactante. Etiologa

Los prolactinomas son los tumores hipofisarios secretores ms frecuentes en ambos sexos y producen cantidades excesivas de prolactina. La mayora de los tumores en las mujeres son microadenomas (<10 mm de dimetro), pero un pequeo porcentaje son macroadenomas (>10 mm) en el momento del diagnstico. La frecuencia de los microadenomas es muy inferior en los varones, tal vez por su identificacin ms tarda. La hiperprolactinemia y la galactorrea tambin pueden ser causadas por la ingestin de ciertos frmacos, como fenotiacinas, algunos antihipertensivos (especialmente a-metildopa) y opiceos. El hipotiroidismo primario puede causar hiperprolactinemia y galactorrea, puesto que los niveles elevados de TRH estimulan el aumento de secrecin de TSH y prolactina. No est claro por qu la hiperprolactinemia se asocia con hipogonadotropismo e hipogonadismo. En la tabla 7-2 se enumeran las causas de hiperprolactinemia.

Sntomas y signos En la mujeres, la amenorrea suele estar asociada con galactorrea. Se han descrito tres subgrupos del sndrome galactorrea-amenorrea: 1) galactorrea-amenorrea persistente despus del embarazo (sndrome de Chiari-Frommel), 2) galactorrea-amenorrea no asociada con el embarazo (sndrome de Ahumada-Del Castillo) y 3) galactorrea-amenorrea causada por un adenoma cromfobo de la hipfisis (sndrome de Forbes-Albright). Estas distinciones no tienen utilidad clnica, dado que los dos primeros sndromes pueden asociarse a tumores hipofisarios. Los varones con tumores hipofisarios secretores de prolactina se quejan caractersticamente de cefaleas o problemas visuales. Alrededor de 2/3 de los hombres afectados sealan prdida de la libido y de la potencia sexual. Como se ha indicado, el aumento de prolactina lleva de algn modo a niveles disminuidos de LH y FSH y a hipogonadismo. Las mujeres con galactorrea-amenorrea presentan habitualmente sntomas de deficiencia estrognica, como sofocos y dispareunia. Sin embargo, la produccin de estrgenos puede ser normal, y se han observado signos de exceso de andrgenos en algunas mujeres hiperprolactinmicas. Por otra parte, la hiperprolactinemia puede asociarse con otras alteraciones del ciclo menstrual adems de la amenorrea, como la ovulacin infrecuente u oligoovulacin y la disfuncin del cuerpo lteo. Diagnstico El primer objetivo diagnstico es la confirmacin de la hiperprolactinemia en condiciones basales. En general, los niveles basales de prolactina parecen tener una correlacin con el tamao del tumor hipofisario y pueden utilizarse para el seguimiento de los Pacientes en el curso del tiempo. Los niveles sricos de gonadotropina y estradiol estn o bien bajos o en el intervalo normal en las mujeres hiperprolactinmicas. El hipotiroidismo primario se descarta fcilmente en ausencia de aumento de TSH. Aunque puede utilizarse una radiografa simple de la silla turca en proyeccin lateral focal para excluir las neoplasias hipofisarias de mayor tamao, el mtodo de eleccin para identificar los microadenomas es la TC o la RMN. La exploracin del campo visual est indicada en todos los Pacientes con

macroadenomas y en cualquier Paciente que opte por el simple tratamiento mdico o la vigilancia. Tratamiento El tratamiento de los tumores hipofisarios asociados a hiperprolactinemia es objeto de discusin. Los Pacientes con niveles de prolactina <100 ng/ml y con imgenes de TC o RMN normales, o los que presentan slo microadenomas, pueden tratarse con bromocriptina y estar bajo vigilancia. El tratamiento con bromocriptina se recomienda incluso en los casos sin tumor, porque las mujeres con hiperprolactinemia suelen presentar hipoestrogenismo y parecen tener un mayor riesgo de osteoporosis. Se debe recomendar la bromocriptina en las mujeres que proyectan un embarazo y en las que padecen una galactorrea molesta. Dado que hay menos de un 5% de Pacientes con microadenomas que presentan algn aumento en el tamao del tumor, los estrgenos exgenos pueden administrarse a Pacientes con hipoestrogenismo. La monitorizacin peridica de los niveles de prolactina y la evaluacin radiogrfica de la silla turca estn indicadas en todos los Pacientes con hiperprolactinemia. Se discute la amplitud de esa vigilancia. Se debe evaluar a los Pacientes al menos trimestralmente y repetir la TC o la RMN anualmente al menos 2 aos ms. Si no hay un aumento de los niveles basales de prolactina, la frecuencia de las radiografas de la silla turca puede reducirse. Los Pacientes con macroadenomas deben ser tratados generalmente con bromocriptina o ciruga slo despus de una exploracin minuciosa de la funcin hipofisaria y una consulta con un endocrinlogo, un neurocirujano y un radioterapeuta. La mayora de los endocrinlogos consideran la bromocriptina como el tratamiento de eleccin inicial. Si los niveles de prolactina descienden y los sntomas y signos de compresin por el tumor ceden, no se necesita ningn otro tratamiento. La bromocriptina suele emplearse tambin con algn xito para reducir el tamao del tumor antes del tratamiento quirrgico. Existen algunas pruebas de que la bromocriptina sola es suficiente en los Pacientes con macroadenomas <2 cm de dimetro y niveles de prolactina circulante sumamente altos. La radioterapia slo debe utilizarse en los Pacientes con enfermedad progresiva que no responden a otras formas de tratamiento. El principal problema de la irradiacin es que el hipopituitarismo suele producirse varios aos despus del tratamiento. Despus del tratamiento de un macroadenoma est indicada una monitorizacin frecuente (al menos anual) de la funcin endocrina y la evaluacin de la silla turca durante el resto de la vida del Paciente. ENFERMEDADES DE LA NEUROHIPFISIS DIABETES INSPIDA (Diabetes inspida central; diabetes inspida sensible a la vasopresina) Trastorno temporal o crnico del sistema neurohipofisario debido a una deficiencia de vasopresina (ADH), caracterizado por la excrecin de cantidades excesivas de orina muy diluida (pero por lo dems normal) y por una sed excesiva. En esta exposicin, a la diabetes inspida central o sensible a la vasopresina (ADH), que es un trastorno hipotalmico-hipofisario, la denominamos diabetes inspida (DI), para distinguirla de la diabetes inspida nefrgena (DIN), en la cual el rin es resistente a la ADH ( v. cap. 229). La poliuria puede deberse a una DI (deficiencia de ADH), a una DIN o a una ingesta compulsiva o habitual (psicgena) de agua (supresin fisiolgica de la ADH, denominada tambin polidipsia primaria o diabetes inspida dipsgena). Etiologa y fisiopatologa La DI puede ser completa o parcial, permanente o temporal. Todas las lesiones anatomopatolgicas

asociadas con la DI afectan a los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo o a la porcin principal del tallo hipofisario. La destruccin simple del lbulo posterior de la hipfisis ocasiona una DI temporal y no mantenida. El lbulo posterior es el principal lugar de almacenamiento y liberacin de ADH, pero esta hormona es sintetizada en el hipotlamo. La hormona recin sintetizada puede continuar liberndose a la circulacin siempre que estn intactos los ncleos hipotalmicos y parte del tracto neurohipofisario. Para evitar una DI central slo tienen que seguir intactas alrededor de un 10% de las neuronas neurosecretoras. La DI puede ser primaria, en la cual existe una notable disminucin de los ncleos hipotalmicos del sistema neurohipofisario, o secundaria (adquirida), causada por diversas lesiones anatomopatolgicas, como hipofisectoma, traumatismos craneales, especialmente fracturas de la base del crneo, neoplasias supraselares e intraselares (primarias o metastsicas), histiocitosis con clulas del tipo de Langerhans (enfermedad de Hand-Schller-Christian), granulomas (sarcoidosis o tuberculosis), lesiones vasculares (aneurisma y trombosis) e infecciones (encefalitis o meningitis). Las anomalas del gen de la vasopresina en el cromosoma 20 son responsables de las formas dominantes autosmicas de la DI primaria, pero muchos casos de DI primaria se consideran idiopticos. Sntomas y signos El comienzo puede ser insidioso o brusco y presentarse a cualquier edad. En la DI primaria los nicos sntomas son polidipsia y poliuria. En las formas adquiridas de la DI tambin existen los sntomas y signos de las lesiones asociadas. El Paciente puede ingerir enormes cantidades de lquido y excretar grandes volmenes (3 a 30 l/da) de orina muy diluida (densidad habitualmente <1,005 y osmolalidad <200 mOsm/l). Casi siempre existe nicturia en la DI y en la DIN. Rpidamente pueden presentarse deshidratacin e hipovolemia si las prdidas urinarias no se reponen continuamente. Diagnstico Es preciso diferenciar la DI de otras causas de poliuria (v. tabla 7-3). Todas las pruebas de la DI se fundan en el principio de que una osmolalidad plasmtica en aumento en personas normales conducir a una excrecin reducida de orina con una osmolalidad aumentada.

La prueba de restriccin de agua es el mtodo ms sencillo y fiable para diagnosticar la DI, pero slo debe realizarse manteniendo al Paciente bajo una supervisin constante. En los Pacientes con DI esta prueba puede ser peligrosa, mientras que los individuos con una ingesta de agua compulsiva pueden ser incaPaces de abstenerse de beber si no se les impide hacerlo. La prueba se inicia por la maana y consiste en pesar al Paciente, obtener una muestra de sangre venosa para determinar las concentraciones de electrlitos y la osmolalidad y medir la osmolalidad urinaria. Se recoge cada hora la orina evacuada y se determina su densidad o (mejor) su osmolalidad. Se mantiene la deshidratacin hasta que: 1) aparezca hipotensin ortosttica y taquicardia postural, 2) se haya perdido un 5% o ms del peso corporal inicial o 3) la concentracin urinaria no aumente ms de 0,001 en densidad o 30 mOsm/l en las muestras emitidas consecutivamente. En este momento se determinan de nuevo los

electrlitos y la osmolalidad del suero y se inyectan 5 UI de vasopresina acuosa por va s.c. Se recoge orina por ltima vez a los 60 min de la inyeccin para determinar la densidad o la osmolalidad y se da por terminada la prueba. Se considera que la respuesta es normal cuando la osmolalidad urinaria mxima tras la deshidratacin (a menudo >1,020 de densidad o 700 mOsm/l) supera la osmolalidad plasmtica y no aumenta ms de un 5% adicional tras la inyeccin de vasopresina. Por lo general, los Pacientes con DI no son caPaces de concentrar la orina hasta una osmolalidad superior a la del plasma ni de aumentar la osmolalidad de la orina en >50% tras la inyeccin de vasopresina. Los Pacientes con DI parcial suelen ser caPaces de concentrar la orina por encima de la osmolalidad plasmtica, pero presentan un aumento de la osmolalidad urinaria >9% tras la administracin de vasopresina. Los Pacientes con DIN no son caPaces de concentrar la orina hasta una osmolalidad superior a la del plasma y no presentan una respuesta adicional a la administracin de vasopresina. Se ha utilizado tambin la infusin de solucin salina hipertnica como prueba para la DI. Sin embargo, esta prueba es peligrosa en los Pacientes que no toleran una sobrecarga salina (p. ej., los que tienen una reserva cardaca limitada) y no puede interpretarse en Pacientes con diuresis salina. Por consiguiente, esta prueba no es recomendable. La determinacin de las concentraciones de ADH circulante mediante radioinmunoensayo es tal vez el mtodo ms directo para diagnosticar la DI. Sin embargo, la prueba es difcil de realizar y no est disponible habitualmente. Adems, la restriccin de agua es tan exacta que hace innecesaria la determinacin directa de la ADH. Los niveles plasmticos de vasopresina son diagnsticos tanto tras la deshidratacin como tras la infusin de solucin salina hipertnica. Diagnstico diferencial La ingesta compulsiva (psicgena) de agua puede plantear un difcil problema de diagnstico diferencial. Los Pacientes pueden ingerir y excretar hasta 6 l/da de lquido y suelen presentar alteraciones emocionales. A diferencia de los Pacientes con DI y DIN, no suelen tener nicturia ni les despierta la sed por la noche. La polidipsia ocasiona un aumento de la ingesta de agua y una inhibicin de la ADH endgena con la consiguiente poliuria. Dado que la ingesta crnica de agua reduce la tonicidad medular en el rin, se produce tambin una resistencia a la ADH. Aunque algunos Pacientes tienen una respuesta normal a la restriccin de agua, en otros la osmolalidad urinaria aumenta hasta niveles hipertnicos pero inferiores a los mximos, es decir, una respuesta similar a la de los Pacientes con DI parcial. En contraste con stos, un individuo con una ingesta de agua compulsiva (psicgena), al igual que un Paciente con DIN, no presentar una respuesta adicional a la vasopresina exgena tras la restriccin de agua. La ingestin continuada de grandes volmenes de agua en esta situacin puede conducir a una hiponatremia peligrosa para la vida (v. Hiponatremia, cap. 12). Tras una restriccin prolongada de la ingesta de lquidos a 2 l/d o menos, se establece la capacidad de concentracin normal, aunque pueden ser necesarias varias semanas para ello. Tratamiento Tratamiento hormonal: La DI central puede tratarse mediante reposicin hormonal, pero este tratamiento debe ir precedido o acompaado de un tratamiento especfico de la causa orgnica de la DI. Sin un tratamiento apropiado de la DI, puede llegar a producirse una lesin renal permanente. Dado que la vasopresina es un pptido pequeo, es ineficaz cuando se administra por va oral. Puede administrarse vasopresina acuosa por va s.c. o i.m. en dosis de 5 a 10 U para obtener una respuesta antidiurtica que suele durar 6 h o menos. Este frmaco tiene por ello poco uso en el tratamiento crnico, pero puede utilizarse en el tratamiento inicial de Pacientes inconscientes y en personas con DI sometidas a tratamiento quirrgico. Puede administrarse tambin vasopresina sinttica de 2 a 4 veces al da en forma de nebulizacin nasal, adaptando la dosis y el intervalo a cada Paciente. El DDAVP (acetato de desmopresina, 1-deamino-8-d-arginina-vasopresina), un anlogo sinttico de la

arginina-vasopresina, tiene una actividad antidiurtica que dura de 12 a 24 h en la mayora de los Pacientes y puede administrarse por va intranasal, s.c. o i.v. El acetato de desmopresina es el preparado de eleccin tanto en adultos como en nios y est disponible como solucin intranasal en dos formas. Un frasco de gotas con un catter nasal calibrado que tiene la ventaja de suministrar dosis graduadas desde 5 hasta 20 mg, pero es difcil de usar, y un frasco nebulizador que suministra 10 mg de desmopresina en 0,1 ml de lquido y es ms fcil de usar, pero suministra una cantidad constante. Es imprescindible establecer en cada Paciente la duracin de la accin de una dosis administrada, porque la variacin entre individuos es grande. La duracin de la accin puede establecerse mediante el control en el tiempo de los volmenes y la osmolalidad de la orina. La dosis nocturna es la mnima necesaria para evitar la nicturia. Las dosis de la maana y de la tarde deben ajustarse por separado. El intervalo de dosis habitual en adultos es de 10 a 40 mg, y la mayora de los adultos necesitan 20 mg/d repartidos en dos dosis. En los nios de 3 meses a 12 aos de edad, el intervalo de dosis habitual es de 5 a 30 mg/d. La sobredosificacin puede ocasionar retencin de lquidos y reduccin de la osmolalidad plasmtica, que conducen a veces a convulsiones en los nios pequeos. En estos casos puede utilizarse furosemida para inducir la diuresis. Algunos mdicos recomiendan retrasar la administracin de la desmopresina a una o dos veces por semana para permitir la diuresis de cualquier exceso de agua que pueda haberse acumulado por la antidiuresis continuada. La cefalea puede ser un efecto secundario molesto, pero suele desaparecer si se reduce la dosis. En casos infrecuentes, el acetato de desmopresina puede causar un ligero aumento de la PA. La absorcin en la mucosa nasal puede ser inconstante, especialmente en presencia de una infeccin de las vas respiratorias superiores o una rinitis alrgica. Cuando no resulta apropiada la aplicacin intranasal del acetato de desmopresina, el frmaco puede administrarse por va s.c. utilizando 1/10 de la dosis intranasal. El acetato de desmopresina puede utilizarse por va i.v. en situaciones agudas. La lipresina (lisina-8-vasopresina, un agente sinttico) se administra mediante un nebulizador nasal, segn las necesidades, a intervalos de 3 a 8 h. El tanato oleoso de vasopresina puede administrarse por va i.m. a una dosis de 0,3 a 1 ml (1,5 a 5 U) y puede controlar los sntomas durante unas 96 horas. Tratamiento no hormonal: Existen al menos dos tipos de frmacos tiles para reducir la poliuria: 1) diversos diurticos, principalmente las tiazidas, y 2) frmacos liberadores de ADH, como la clorpropamida, la carbamazepina y el clofibrato. Estos frmacos han sido especialmente tiles en la DI parcial y evitan las reacciones de hipersensibilidad y las posibles consecuencias vasculares de la ADH exgena. Paradjicamente, las tiazidas reducen la diuresis en la DI parcial y completa y en la DIN, principalmente como consecuencia de la reduccin del volumen de lquido extracelular y el aumento de la reabsorcin en el tbulo proximal. La diuresis puede disminuir en un 25 a un 50% durante la administracin diaria de las dosis habituales de tiazidas (p. ej., 15 a 25 mg/kg de clorotiazida). Tambin puede ser til restringir la ingesta de sal, porque disminuye la diuresis al reducir la carga de solutos. La clorpropamida, la carbamazepina y el clofibrato pueden reducir o suprimir la necesidad de vasopresina en algunos Pacientes con DI parcial cuando existe ADH residual. Ninguno de esos frmacos es eficaz en la DIN. La clorpropamida (3 a 5 mg/kg v.o. 1 o 2 veces al da) no slo causa cierta liberacin de ADH, sino que adems potencia la accin de la ADH sobre el rin. El clofibrato (500 a 1.000 mg v.o. dos veces al da) o la carbamazepina (100 a 400 mg v.o. dos veces al da) se recomiendan slo en los adultos. Dado que los efectos de la clorpropamida, la carbamazepina y el clofibrato difieren de los de las tiazidas, el empleo de uno de esos frmacos con un diurtico puede presentar efectos teraputicamente aditivos y complementarios entre s. Sin embargo, la hipoglucemia puede ser un efecto secundario importante del tratamiento con clorpropamida. Adems se han observado alteraciones hematolgicas, como anemia aplsica, con la carbamazepina, as como una asociacin del clofibrato con procesos malignos en roedores. Estas reacciones adversas obligan a utilizar esos frmacos con precaucin. Los inhibidores de las prostaglandinas, como la indometacina (1,5 a 3,0 mg/kg/d v.o. en dosis fraccionadas), pueden tener una eficacia moderada en la reduccin de la diuresis (en general no ms de 10 a 25%), tal vez a travs de una disminucin del flujo sanguneo renal y de la tasa de filtracin glomerular. Junto con la indometacina, la restriccin de la ingesta de sodio y un diurtico tiacdico contribuyen a reducir en mayor medida la diuresis en la DIN.

8 / TRASTORNOS TIROIDEOS
Son trastornos tiroideos el bocio eutiroideo, el sndrome del enfermo eutiroideo, el hipertiroidismo, el hipotiroidismo, la tiroiditis y los cnceres tiroideos. La exposicin de la sntesis y la fisiologa de las hormonas tiroideas y de las pruebas de laboratorio de la funcin tiroidea son prerrequisitos para una comprensin completa de estos trastornos. Sntesis y liberacin de las hormonas tiroideas En la figura 8-1 se muestra el esquema general de la biosntesis de las hormonas tiroideas. El yoduro, que se ingiere en los alimentos y el agua, es concentrado de forma activa por la glndula tiroides, convertido a yodo orgnico por la peroxidasa tiroidea e incorporado a la tirosina en la tiroglobulina intrafolicular contenida en el coloide de la superficie de la clula basal de la clula folicular del tiroides. Las tirosinas son yodadas en un lugar (monoyodotirosina) o en dos (diyodotirosina) y se acoplan para formar las hormonas activas (diyodotirosina + diyodotirosina (r) tetrayodotironina [tiroxina, T 4]; diyodotirosina + monoyodotirosina (r) triyodotironina [T 3]). Otra fuente de T3 en el interior de la glndula tiroides es el producto de la monodesyodacin del anillo externo de la T 4 por una selenoenzima: la 5'-desyodasa tipo I (5'-D-I). La tiroglobulina, una glucoprotena que contiene T 3 y T 4 en su matriz, es captada por el folculo en forma de gotitas de coloide por las clulas tiroideas.

Los lisosomas que contienen proteasas separan T 3 y T 4 de la tiroglobulina originando la liberacin de T 3 y T4 libres. Las yodotirosinas (monoyodotirosina y diyodotirosina) son tambin liberadas a partir de la tiroglobulina, pero slo llegan al torrente circulatorio en cantidades muy pequeas. El yodo es separado de ellas por las desyodasas intracelulares, y este yodo es utilizado por la glndula tiroides. La T3 y la T4 que libera el tiroides mediante protelisis pasan al torrente circulatorio, donde se unen a protenas sricas fijadoras de hormona tiroidea para su transporte. La principal protena srica fijadora de hormona tiroidea es la globulina transportadora de tiroxina (TBG), que tiene una alta afinidad pero una baja capacidad para T4 y T 3. La TBG responde en condiciones normales del 75% de las hormonas ligadas aproximadamente. Otras protenas transportadoras de hormonas tiroideas -como la prealbmina transportadora principalmente de tiroxina, denominada tambin transtiretina, que tiene alta afinidad pero baja capacidad para la T 4, y la albmina, que tiene baja afinidad pero alta capacidad para T 4 y T 3- dan cuenta del resto de las hormonas tiroideas sricas ligadas. Alrededor del 0,03% de la T 4 srica total y un 0,3% de la T3 srica total estn libres y en equilibrio con las hormonas ligadas. Para los tejidos perifricos slo estn disponibles la T 4 y la T3 libres para la accin hormonal del tiroides. Todas las reacciones necesarias para la formacin de T 3 y T 4 son influidas y controladas por la hormona estimulante del tiroides hipofisaria (TSH), llamada tambin tirotropina, que estimula las clulas foliculares

en la glndula tiroides. La TSH se une a su receptor en la membrana plasmtica tiroidea en la superficie externa de la clula folicular y activa la enzima adenililciclasa, aumentando as la formacin de 3':5'-adenosina monofosfato cclico (AMPc), el nucletido mediador de los efectos intracelulares de la TSH. La secrecin hipofisaria de TSH es controlada por un mecanismo de retroaccin negativo modulado por la concentracin circulante de T 4 y T 3 libres y por la conversin de T4 en T3 en las clulas tirotrpicas hipofisarias. La T 3 es la yodotironina metablicamente activa. El aumento de los niveles de hormonas tiroideas libres (T 4 y T 3) inhibe la secrecin hipofisaria de TSH, mientras que la disminucin de los niveles de T 4 y T 3 produce un aumento de la liberacin de TSH por la hipfisis. La secrecin de TSH est influida tambin por la hormona liberadora de tirotropina (TRH), un pptido de 3 aminocidos sintetizado en el hipotlamo. La TRH, liberada hacia el sistema portal situado entre el hipotlamo y la hipfisis, se une a un receptor de TRH especfico en las clulas tirotrpicas de la hipfisis anterior y origina la liberacin posterior de TSH. La regulacin exacta de la sntesis y la liberacin de TRH no se han aclarado, aunque ciertamente las hormonas tiroideas desempean una funcin. En torno al 20% de la T 3 circulante es producida por el tiroides. El 80% restante es producido por la monodesyodacin del anillo externo de la T 4 (5'-D-I), sobre todo en el hgado. Tambin se produce monodesyodacin del anillo interno de la T4 (5-desyodasa [5D-III]) en el hgado y en localizaciones extrahepticas para producir 3,3',5'-T 3 (T3 inversa o rT 3). Esta yodotironina tiene una actividad metablica mnima, pero est presente en el suero humano normal y en cantidades insignificantes en la tiroglobulina. Alrededor del 99% de la rT 3 circulante se origina por desyodacin del anillo interno de la T 4 en los tejidos perifricos. Los niveles de rT 3 aumentan en muchas situaciones en las que los niveles sricos de T 3 disminuyen por la reduccin de actividad del anillo externo 5'-D-I (p. ej., hepatopatas y nefropatas crnicas, afecciones agudas y crnicas, inanicin y dietas deficientes en hidratos de carbono). Este aumento de rT 3 se produce sobre todo por una disminucin de actividad del anillo externo (5'-D-I), la cual reduce considerablemente el aclaramiento de rT 3. Estos estados de enfermedad crnica, por tanto, conducen a una disminucin de la produccin de la hormona activa, T 3, y a un aumento de los niveles sricos de rT 3 debido a una disminucin de su aclaramiento. La disminucin de la produccin de T3 podra ser una respuesta adaptativa a la enfermedad. Efectos de las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas tienen dos efectos fisiolgicos principales: 1) aumentan la sntesis de protenas prcticamente en todos los tejidos del organismo. (La T 3 y la T4 penetran en las clulas, donde la T 3, que se obtiene de la circulacin y por la conversin de T 4 en T3 dentro de la clula, se une a receptores nucleares individuales e influye sobre la formacin de ARNm.) 2) La T 3 incrementa el consumo de O 2 mediante el aumento de actividad de la Na + , K+ -ATPasa (bomba de Na), sobre todo en los tejidos responsables del consumo basal de O 2 (es decir, hgado, rin, corazn y msculo esqueltico). El aumento de actividad de la Na+ , K+ -ATPasa es secundario al incremento de la sntesis de esta enzima; por consiguiente, el aumento del consumo de O 2 probablemente tambin est relacionado con la fijacin nuclear de hormonas tiroideas. No obstante, no se ha descartado un efecto directo de la T 3 sobre la mitocondria. Se cree que la T 3 es la hormona tiroidea activa, aunque la misma T 4 pueda ser biolgicamente activa. Pruebas de laboratorio de la funcin tiroidea Determinacin de la hormona estimulante del tiroides (TSH) srica: Medir la TSH srica es la mejor manera de determinar la disfuncin del tiroides. Unos resultados normales de la prueba excluyen esencialmente el hipertiroidismo o el hipotiroidismo, con la excepcin de un hipertiroidismo secundario a un adenoma hipofisario secretor de TSH y de algunos Pacientes con hipotiroidismo central debido a enfermedad del hipotlamo y/o la hipfisis. Estas patologas se exponen brevemente ms adelante. El

nivel srico de TSH define tambin los sndromes de hipertiroidismo subclnico (TSH srica inhibida) y de hipotiroidismo subclnico (TSH srica aumentada), ambos asociados con niveles normales en suero de T4, T 4 libre, T3 y T 3 libre. Los recientes ensayos de TSH en suero que utilizan la metodologa del ensayo inmunomtrico son mucho ms sensibles y exactos que el ensayo de primera generacin que utiliza el radioinmunoensayo. Esta sensibilidad permite la diferenciacin entre los niveles extremadamente bajos o indetectables encontrados en el hipertiroidismo verdadero y los niveles inferiores a los normales encontrados en determinados Pacientes, como por ejemplo Pacientes con el sndrome del enfermo eutiroideo (v. ms adelante). Los ensayos inmunomtricos de segunda generacin (IEMA, IFMA e ICMA) tienen una sensibilidad funcional de 0,01 a 0,02 mU/l. Los ensayos de tercera generacin (algunos ICMA) tienen una sensibilidad funcional de 0,01 a 0,02 mU/l. Los ensayos de cuarta generacin en desarrollo tienen una sensibilidad funcional de 0,001 a 0,002 mU/l. Determinacin de la T4 total en suero: La T4 total en suero se determina con mayor frecuencia mediante ensayo inmunomtrico que utiliza marcado isotpico (IRMA) o no isotpico, como una enzima (ensayo inmunoenzimomtrico [IEMA]), un fluorforo (ensayo inmunofluoromtrico [IFMA]) o un compuesto quimioluminiscente (ensayo inmunoquimioluminomtrico [ICMA]). Los ensayos inmunomtricos miden la T4 total, tanto la hormona ligada como la hormona libre, aunque casi toda la T 4 est ligada a protenas. Estos ensayos son sencillos, baratos y rpidos. La T 4 total es una medida directa de la T 4, no afectada por contaminacin de yodo no ligado a la T 4. No obstante, los cambios en los niveles de protenas sricas transportadoras producen cambios correspondientes en la T 4 total, aun cuando la T4 libre fisiolgicamente activa no se modifique. Por tanto, un Paciente puede ser normal fisiolgicamente pero tener un nivel anormal de T 4 total en el suero. Es muy frecuente que la globulina transportadora de tiroxina (TBG) aumente en el embarazo, en el tratamiento con estrgenos o anticonceptivos orales y en la fase aguda de la hepatitis infecciosa. La TBG tambin puede estar disminuida genticamente por una anomala ligada al cromosoma X. La TBG est disminuida principalmente por los esteroides anablicos, como la testosterona, y por cantidades excesivas de corticosteroides. Tambin puede estar disminuida genticamente. Por ltimo, las dosis grandes de frmacos como la difenilhidantona y la aspirina y sus derivados desplazan a la T 4 de sus lugares de fijacin en la TBG, produciendo con ello resultados falsamente bajos del nivel srico de T4 total. Determinacin directa de la T 4 libre: Dado que las hormonas tiroideas libres estn disponibles para los tejidos perifricos, determinar directamente la T 4 libre en el suero evita los peligros de la interpretacin de los niveles de T 4 total, que estn influidos por el nivel de protenas de fijacin. As, los niveles de T 4 libre en suero diagnostican con ms exactitud la funcin tiroidea verdadera que la T 4 total. La determinacin directa del nivel de T 4 libre en suero se valora con mayor exactitud mediante dilisis de equilibrio, la cual es engorrosa, cara, tcnicamente exigente y no est disponible en la mayora de los laboratorios comerciales. Este mtodo separa la hormona ligada de la libre. El parmetro estndar (piedra de toque) de la determinacin de la T 4 libre en suero es la dilisis de equilibrio durante toda la noche del suero que contiene T4-I125; el porcentaje de T 4 libre se calcula determinando las cuentas totales en el dializado divididas por la T 4-I125 total aadida al suero y multiplicadas por la concentracin de T4 total. Est disponible una versin simplificada en forma de reactivos listos para usar; la T 4 libre se determina en el dializado mediante inmunoensayo. Estimacin indirecta de la T4 libre: Estas determinaciones son fcilmente accesibles, son ms sencillas y coinciden extremadamente bien con los mtodos para medir directamente la T 4 libre

mencionados antes. Los mtodos basados en ndices requieren dos pruebas independientes, una que determina la T4 total en suero y otra que mide el cociente de fijacin de la hormona tiroidea o la captacin de resina de T 3. El ndice de T 4 libre se calcula entonces utilizando las concentraciones de T 4 total y de TBG, el cociente de fijacin de hormona tiroidea o la captacin de resina con T 3. El ndice es directamente proporcional al nivel de T 4 libre. Los mtodos de inmunoensayo son estandarizados frente a una determinacin directa de T 4 libre mediante dilisis de equilibrio, por lo cual los resultados se expresan en unidades absolutas (ng/dl o pmol/l). Los dos mtodos utilizados ms comnmente son un inmunoensayo en dos pasos y uno en un paso que utiliza un anlogo de la T 4. Estos ensayos no estn completamente libres de la influencia de las protenas de fijacin o de sustancias presentes en el suero que puedan originar falsos aumentos o disminuciones de los niveles de T 4 libre. Determinacin de T 3 total y T3 libre en suero: Dado que la T 3 est firmemente ligada a la TBG (aunque 10 veces menos que la T 4), pero no a la transtiretina, los niveles de T 3 total srica medidos por los mismos mtodos descritos antes para la T 4 total estarn influidos por las alteraciones en el nivel de TBG srica y por los frmacos que afectan a la fijacin a la TBG. Los niveles de T 3 libre en el suero se determinan con los mismos mtodos directo e indirecto descritos anteriormente para la T 4. Prueba de la hormona liberadora de tirotropina (TRH): Se determina la TSH srica antes y despus de una inyeccin i.v. de 500 mg de TRH sinttica. En condiciones normales se produce un rpido aumento de los niveles de TSH de 5 a 25 mU/ml, alcanzando un mximo a los 30 min y restablecindose la normalidad hacia los 120 min. El aumento es exagerado en el hipotiroidismo primario. La prueba de TRH puede ser til para diferenciar el hipotiroidismo hipofisario del hipotalmico. Los Pacientes con un hipotiroidismo secundario a una deficiencia hipofisaria tienen una respuesta de TSH nula o disminuida a la TRH. Los Pacientes con un trastorno hipotalmico que tienen una reserva deficiente de TRH y una reserva hipofisaria normal liberan habitualmente cantidades normales de TSH en respuesta a la TRH, aunque la liberacin puede ser tarda y prolongada, ocasionando un desplazamiento en el tiempo de liberacin. En el hipertiroidismo, la liberacin de TSH permanece inhibida, incluso en respuesta a TRH en inyeccin, como consecuencia de los efectos inhibidores de la T 4 y la T3 libres elevadas sobre las clulas tirotropas hipofisarias. En cualquier caso, con los ensayos de TSH ms modernos, la prueba de TRH se necesita raras veces para diagnosticar la disfuncin tiroidea porque la TSH srica basal es proporcional a la respuesta de TSH a la TRH. Determinacin de autoanticuerpos tiroideos: En casi todos los Pacientes con tiroiditis de Hashimoto se muestran autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y, con menos frecuencia, contra la tiroglobulina, y los autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea se detectan habitualmente en los Pacientes con enfermedad de Graves. Esas dos clases de anticuerpos se determinan comnmente mediante enzimoinmunoensayos; una prueba de autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea ha sustituido a la antigua prueba de aglutinacin con eritrocitos tratados con tanino para autoanticuerpos antimicrosmicos (M) tiroideos. Un autoanticuerpo dirigido contra el receptor de TSH de la clula folicular tiroidea (TRAb) causa el hipertiroidismo en la enfermedad de Graves. Para determinar los TRAb se utilizan dos mtodos generales. Los ensayos de unin-inhibicin de TSH determinan la capacidad de la IgG srica para inhibir la unin de TSH-I125 a receptores de TSH solubilizados. El ensayo del anticuerpo estimulante del tiroides mide la capacidad de esas IgG para estimular la generacin de AMPc o la captacin de I125 en diferentes sistemas biolgicos, por ejemplo, cultivos en monocapa de clulas tiroideas aisladas, clulas foliculares de rata cultivadas (FRTL-5) o clulas tiroideas obtenidas de tejido humano o porcino. Por ltimo, se pueden detectar anticuerpos contra T 4 y T 3 en Pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune y pueden afectar a las determinaciones de T 4 y T 3, pero casi siempre carecen de importancia clnica. Determinacin de la tiroglobulina: El tiroides es la nica fuente de esta glucoprotena yodada de alto

peso molecular, la cual se detecta fcilmente en Pacientes normotiroideos y suele estar elevada en Pacientes con bocio no txico y txico. La utilidad principal de la tiroglobulina srica est en la evaluacin de Pacientes despus de una tiroidectoma casi total o total, con o sin ablacin por I 131, para el cncer tiroideo diferenciado. Los valores de tiroglobulina srica normales o elevados indican la presencia de tejido tiroideo residual normal o maligno en Pacientes que reciben dosis supresoras de TSH de l-tiroxina o tras la interrupcin de la l-tiroxina. El principal problema del ensayo inmunomtrico actual y de los mtodos de inmunoensayo en la determinacin de la tiroglobulina srica es la presencia de anticuerpos de tiroglobulina, lo cual suele conducir a una infravaloracin de la tiroglobulina srica. Prueba de captacin de yodo radiactivo: Esta prueba tiene inconvenientes de coste, tiempo y molestias para el Paciente. El istopo de eleccin es el I 123, que expone al Paciente a una radiacin dbil en rpida desaparicin. Es valiosa para el diagnstico diferencial del hipertiroidismo, que se estudia ms adelante. La captacin de I123 por el tiroides vara ampliamente con la ingestin de yodo y ser baja en los Pacientes expuestos a un exceso de yodo. Puede ser til para calcular la dosis de I 131 en el tratamiento del hipertiroidismo. Gammagrafa tiroidea: La gammagrafa con radioyodo o tecnecio-99m no es una exploracin de rutina. Es til para determinar anomalas estructurales del tiroides y para evaluar el bocio nodular tiroideo, especialmente un ndulo solitario, y para determinar su estado funcional, es decir, si es caliente o fro. BOCIO EUTIROIDEO (Bocio simple, difuso no txico o nodular no txico) Agrandamiento de la glndula tiroides pero sin evidencia clnica o de laboratorio de disfuncin tiroidea, a no ser que la etiologa sea la deficiencia de yodo (bocio endmico [coloide]). El bocio eutiroideo es la causa ms frecuente de agrandamiento tiroideo y se observa sobre todo en la pubertad, durante el embarazo y en la menopausia. Otras muchas causas son, entre otras, los defectos intrnsecos de la produccin de hormona tiroidea y, en los pases en vas de desarrollo deficientes en yodo, la ingesta de productos bocigenos de los alimentos, los cuales contienen sustancias antitiroideas que inhiben la sntesis de la hormona. Muchos frmacos, como el cido aminosaliclico y el litio, e incluso el yodo en dosis grandes, pueden reducir la sntesis de hormona tiroidea. La deficiencia de yodo no est presente en Estados Unidos, pero sigue siendo la causa ms frecuente de bocio en todo el mundo. Pueden producirse pequeas elevaciones compensadoras de la TSH, que evitan el hipotiroidismo, pero la estimulacin de la TSH conduce a la formacin del bocio. Los ciclos recurrentes de estimulacin e involucin pueden producir bocios nodulares no txicos. Sin embargo, se desconoce la verdadera etiologa de la mayora de los bocios no txicos en reas con yodo suficiente. Sntomas, signos y diagnstico En las etapas iniciales, el diagnstico se basa en la presencia de un bocio blando, simtrico y liso. Puede haber antecedentes de ingesta escasa de yodo o de ingestin de alimentos bocigenos, pero no en Estados Unidos. La captacin tiroidea de yodo radiactivo puede ser normal o alta, con resultados normales en la gammagrafa tiroidea. Los resultados de las pruebas de la funcin tiroidea suelen ser normales. En la etapa tarda pueden aparecer mltiples ndulos y quistes. Deben determinarse los anticuerpos tiroideos para descartar la tiroiditis de Hashimoto como causa del bocio eutiroideo. En el bocio endmico, la TSH srica puede estar ligeramente elevada y la T 4 srica puede ser normal en el

lmite inferior o ligeramente baja, pero la T 3 est normal o est ligeramente aumentada. Tratamiento En las reas deficientes en yodo, la suplementacin de la sal con yodo, la administracin anual de aceite yodado y la yodacin del agua, las cosechas o el pienso de los animales eliminar el bocio por deficiencia de yodo. Si se est consumiendo un producto bocigeno, debe interrumpirse su ingesta. En otros casos, la supresin del eje hipotalmico-hipofisario con hormona tiroidea bloquear la estimulacin por la TSH, la cual representa el papel principal en la formacin de bocio. Las dosis completas supresoras de la TSH de l-tiroxina son tiles en los Pacientes ms jvenes, es decir, de 100 a 150 mg/da v.o. en funcin de la TSH srica. La l-tiroxina est contraindicada en los Pacientes mayores con bocio nodular no txico, porque estos bocios disminuyen rara vez de tamao y pueden albergar reas de autonoma produciendo una tirotoxicosis artificial. Los bocios grandes requieren a veces un tratamiento quirrgico o I 131 para evitar su interferencia con la respiracin o la deglucin o para corregir problemas estticos. SNDROME DEL ENFERMO EUTIROIDEO Sndrome caracterizado por pruebas de funcin tiroidea anormales en Pacientes clnicamente eutiroideos que padecen una enfermedad sistmica no tiroidea grave. Pacientes con diversas enfermedades no tiroideas agudas o crnicas pueden presentar pruebas de funcin tiroidea anormales, por lo general secundarias a una disminucin de la conversin perifrica de la T 4 en T3, a disminucin del aclaramiento de la T 3 inversa originada a partir de la T4 y a disminucin de la fijacin de las hormonas tiroideas a la TBG. Como ejemplo de las situaciones que se asocian con frecuencia a este sndrome se pueden citar la enfermedad aguda y crnica, el ayuno, la inanicin, la malnutricin proteicocalrica, los traumatismos quirrgicos generales, el infarto de miocardio, la insuficiencia renal crnica, la cetoacidosis diabtica, la anorexia nerviosa, la cirrosis, las lesiones trmicas y la sepsis. La interpretacin de las anomalas de las pruebas de funcin tiroidea que se observan en el sndrome del enfermo eutiroideo se ve an ms dificultada por 1) los efectos de diversos frmacos, como los medios de contraste ricos en yodo y la amiodarona, que reducen an ms la conversin perifrica de la T 4 a T3, y 2) frmacos como la dopamina y los corticosteroides, que reducen la secrecin hipofisaria de TSH con el resultado de bajos niveles de TSH en suero y la subsiguiente disminucin de la secrecin tiroidea de T 4. Los Pacientes son eutiroideos, y los rasgos clnicos y de laboratorio se han denominado sndrome del enfermo eutiroideo (SEE). Las anomalas de la funcin tiroidea caractersticas del SEE son una disminucin de la T3 total en suero, un aumento de la T3 inversa en suero, una captacin de resina de T 3 normal o aumentada, una T 4 total en suero normal o disminuida y niveles variables de TSH srica. Diagnstico y tratamiento El dilema diagnstico radica en establecer si el Paciente presenta un hipotiroidismo o un SEE. El indicador ms sensible de un hipotiroidismo debido a una insuficiencia primaria de la glndula tiroides es una elevacin notable de la TSH srica. En cambio, los Pacientes con SEE presentan niveles de TSH inhibidos, normales o ligeramente elevados en funcin del curso de la enfermedad. Tambin sugiere un hipotiroidismo coexistente con una enfermedad sistmica aguda o crnica la presencia de una concentracin srica de T 3 inversa baja o en el lmite inferior de la normalidad. Un diagnstico diferencial ms difcil es el del hipotiroidismo central. Los niveles sricos de cortisol pueden ayudar en el diagnstico porque estarn elevados en los Pacientes con el SEE y bajos o en el lmite de la normalidad en los Pacientes con enfermedad hipotlamo-hipofisaria.

La alteracin del metabolismo de la T4 en la enfermedad aguda tambin puede ocultar el diagnstico de laboratorio de un hipertiroidismo al reducir el nivel de la T 3 total en suero. Por consiguiente, el mdico tiene que apoyarse con frecuencia en un juicio clnico basado en una historia y una exploracin clnica meticulosas al intentar interpretar las anomalas de las pruebas de la funcin tiroidea en un Paciente grave agudo o crnico. Salvo en el caso de una fuerte sospecha de disfuncin tiroidea, las pruebas de la funcin tiroidea no deben solicitarse en los Pacientes de la UCI. El tratamiento es el del trastorno subyacente. HIPERTIROIDISMO (Tirotoxicosis) Situacin clnica que abarca varias enfermedades especficas, caracterizada por hipermetabolismo y niveles sricos elevados de las hormonas tiroideas libres. Sigue existiendo un cierto grado de controversia sobre el uso de los trminos hipertiroidismo y tirotoxicosis. Algunos autores prefieren usar el de tirotoxicosis para la situacin clnica que incluye al hipertiroidismo (despus definido como el aumento de la sntesis y la secrecin de hormona tiroidea) como una de las causas. En este captulo se emplean como sinnimos hipertiroidismo y tirotoxicosis. Etiologa El hipertiroidismo puede ser el resultado de un aumento de la sntesis y la secrecin de las hormonas tiroideas (T4 y T 3) por la glndula tiroides, causado por estimulantes de la glndula en la sangre circulante o por hiperfuncin tiroidea autnoma. Tambin puede ser causado por una liberacin excesiva de la hormona tiroidea desde la glndula tiroides a la circulacin perifrica sin aumento de sntesis de las hormonas. Esto se origina con frecuencia por alteraciones destructivas en el tiroides secundarias a diversas causas de tiroiditis. La ltima causa principal de hipertiroidismo es la ingestin voluntaria o accidental de cantidades excesivas de hormona tiroidea, denominada tirotoxicosis facticia.

Las causas del hipertiroidismo pueden estudiarse en funcin de la captacin de yodo radiactivo por el tiroides y de la presencia o ausencia de estimulantes tiroideos circulantes (v. tablas 8-1 y 8-2).

Enfermedad de Graves (bocio difuso txico): La enfermedad de Graves se caracteriza por hipertiroidismo y una o ms de las siguientes caractersticas: bocio, exoftalmos y mixedema pretibial. La enfermedad de Graves es la causa ms frecuente de hipertiroidismo, es una enfermedad autoinmune y tiene un curso crnico con remisiones y recadas. La causa de la enfermedad es un anticuerpo dirigido contra el receptor de TSH tiroideo, el cual produce una estimulacin continua de la glndula para que sintetice y secrete cantidades excesivas de T 4 y T 3. La enfermedad de Graves (y la tiroiditis de Hashimoto) se asocia a veces a otros trastornos autoinmunitarios, como diabetes mellitus dependiente de insulina, vitligo, encanecimiento prematuro, anemia perniciosa, enfermedades del colgeno y sndrome de deficiencia poliglandular. Se conoce mal la patogenia de la oftalmopata infiltrativa (presente en la enfermedad de Graves), pero se observa con mayor frecuencia en el hipertiroidismo activo. Tambin puede presentarse al comienzo del hipertiroidismo o tan tardamente como de 15 a 20 aos despus, y con frecuencia empeora o mejora independientemente del curso clnico del hipertiroidismo. La oftalmopata infiltrativa puede ser consecuencia de inmunoglobulinas dirigidas contra antgenos especficos situados en los msculos extrnsecos del ojo y contra los fibroblastos orbitarios. Los anticuerpos son diferentes de los que inician el hipertiroidismo del tipo de la enfermedad de Graves. La oftalmopata tpica en presencia de una funcin tiroidea normal se denomina enfermedad de Graves eutiroidea. Secrecin inadecuada de TSH: Todos los Pacientes con hipertiroidismo tienen niveles sricos de TSH prcticamente indetectables, con la excepcin de los Pacientes con un tumor de la hipfisis anterior secretor de TSH o los que tienen resistencia hipofisaria a la hormona tiroidea. En ambas situaciones la TSH es biolgicamente ms activa que la TSH normal, y el aumento de la subunidad a de la TSH en la sangre es un marcador de un tumor hipofisario secretor de TSH. Mola de la gestacin, coriocarcinoma e hiperemesis gravdica: Estas tres patologas implican niveles sricos elevados de gonadotropina corinica humana, que es un estimulante tiroideo dbil. La gonadotropina corinica humana es mxima durante el primer trimestre del embarazo y produce un moderado aumento de la T4 libre en el suero y una disminucin en la TSH srica que se observa a veces al principio del embarazo. Las cifras de la gonadotropina corinica humana suelen ser ms altas en las mujeres con una mola de la gestacin y en Pacientes con coriocarcinoma, pero suelen ser normales en la mujeres con hiperemesis gravdica. Se ha sugerido recientemente que el aumento de actividad estimulante del tiroides en el suero de Pacientes con esas patologas es causado por niveles aumentados de asialogonadotropina corinica humana, que parece ser un estimulante tiroideo ms potente. Bocio solitario txico o bocio multinodular txico (enfermedad de Plummer): El bocio multinodular txico es ms frecuente en la edad avanzada. Hace muy poco tiempo se han descrito en un ndulo solitario mutaciones puntuales en el receptor de TSH, las cuales conducen a una estimulacin tiroidea continua. Al menos en algunos Pacientes, este hallazgo podra explicar la patogenia de los ndulos

hiperfuncionantes. Hipertiroidismo dominante autosmico no autoinmune: Este trastorno, que es un sndrome de hipertiroidismo dominante autosmico familiar, se manifiesta durante la infancia. La etiologa consiste en mutaciones en el gen del receptor de TSH, que producen activacin constitutiva del receptor y una estimulacin continua del tiroides para que sintetice y libere hormonas tiroideas en exceso. Bocio inducido por litio: La administracin de litio puede inducir bocio con hipotiroidismo o sin l, especialmente en Pacientes con tiroiditis de Hashimoto, tal vez debido a su efecto inhibidor sobre la liberacin de yoduro procedente del tiroides. Aunque los Pacientes que toman litio tambin pueden desarrollar un hipertiroidismo, se ha sugerido hace poco que esta asociacin es aleatoria y no se debe a la administracin de litio. Enfermedad inflamatoria (tiroiditis): Los tipos de tiroiditis son: la tiroiditis linfocitaria silente, la tiroiditis subaguda y la tiroiditis de Hashimoto (las tres se exponen en Tiroiditis, ms adelante). La tiroiditis linfocitaria espordica es poco comn, y los informes iniciales del aumento de su frecuencia en el Medio Oeste de Estados Unidos se han mezclado con la ingestin de carne picada contaminada con tiroides de ganado vacuno. El hipertiroidismo se produce por alteraciones destructivas en la glndula y liberacin de la hormona almacenada, no por un aumento de la sntesis. La radioterapia del cuello con dosis altas para una enfermedad maligna no tiroidea puede causar una tiroiditis dolorosa y un hipertiroidismo transitorio. La incidencia de hipotiroidismo permanente tras ese tipo de radioterapia es alta, y debe evaluarse la funcin tiroidea (TSH srica) a intervalos de 6 a 12 meses. Aos despus de la radioterapia puede presentarse una oftalmopata de Graves. Se ha descrito que la amiodarona y el interfern a inducen una amplia variedad de trastornos funcionales del tiroides; el comentario queda fuera del objetivo de esta revisin. Por otra parte, ambos frmacos pueden inducir tiroiditis con hipertiroidismo, y los Pacientes que reciben esos frmacos deben ser monitorizados estrictamente. Tirotoxicosis facticia: Los Pacientes que padecen este trastorno ingieren voluntaria o accidentalmente cantidades excesivas de hormona tiroidea, lo que provoca hipertiroidismo en ausencia de bocio. En contraste con todas las dems causas de hipertiroidismo, la tiroglobulina srica no est elevada y est casi siempre baja o en el lmite inferior de la normalidad. Hipertiroidismo causado por ingestin de yodo: La ingestin de yodo es la principal causa de un hipertiroidismo con una baja captacin de yodo radiactivo por el tiroides, que se considera como el hipertiroidismo verdadero, es decir, aumento de la sntesis y la liberacin de excesiva hormona tiroidea por parte del tiroides. Es el que se observa ms frecuentemente en Pacientes con un bocio nodular no txico subyacente (especialmente ancianos) a quienes se administran frmacos que contienen yodo (p. ej., amiodarona o expectorantes que contienen yodo) o que estn sometidos a estudios radiolgicos o cardacos que emplean medios de contraste ricos en yodo. Dado que la captacin de yodo radiactivo por el tiroides es inversamente proporcional a la ingesta de yodo, una baja captacin de yodo radiactivo se explica con facilidad. El trastorno es mucho ms frecuente en reas del mundo con una ingesta baja o marginal de yodo procedente del ambiente (Europa occidental), pero puede producirse en Estados Unidos, donde la ingesta de yodo es suficiente. Sin embargo, la etiologa del hipertiroidismo inducido por yodo no est aclarada, pero puede ser debida al aporte de un exceso de yodo a pequeas reas autnomas en el tiroides. El hipertiroidismo suele persistir mientras exista un exceso de yodo en la circulacin y es ms difcil de controlar que otras causas de hipertiroidismo. Cncer tiroideo metastsico: La hiperproduccin de hormona tiroidea se presenta raras veces a partir de un carcinoma folicular metastsico funcionante, especialmente hacia los pulmones. Estruma ovrico: En raras ocasiones, los teratomas ovricos contienen suficiente tejido tiroideo como

para originar un hipertiroidismo verdadero, pero la localizacin est en la pelvis y la captacin de yodo radiactivo por el tiroides estar inhibida. Sntomas y signos La mayor parte de los sntomas y signos del hipertiroidismo son iguales en todos los tipos salvo algunas excepciones, como la oftalmopata infiltrativa (frecuente) y la dermopata (poco frecuente), las cuales son manifestaciones autoinmunitarias de la enfermedad de Graves y no se observan por otras causas. La presentacin clnica del hipertiroidismo puede ser espectacular o poco perceptible. Los signos y sntomas ms frecuentes son los siguientes: bocio, taquicardia, presin del pulso ampliada, piel caliente, fina y hmeda, temblor, signos oculares (v. ms adelante), fibrilacin auricular, nerviosismo y aumento de actividad, aumento de la sudacin, hipersensibilidad al calor, palpitaciones, fatiga, aumento del apetito, prdida de peso, insomnio, debilidad y deposiciones frecuentes (a veces con diarrea). Muchos sntomas del hipertiroidismo son similares a los del exceso adrenrgico. Las personas de edad avanzada, en especial las que padecen un bocio nodular txico, pueden tener una presentacin atpica con un hipertiroidismo sin sntomas de nerviosismo u oculto (v. cap. 293). Los signos oculares que se observan en los Pacientes con hipertiroidismo consisten en mirada fija, aumento de la apertura ocular, retraccin palpebral y grados leves de inyeccin conjuntival. Estos signos oculares se deben en gran parte a estimulacin adrenrgica excesiva y suelen remitir con un tratamiento eficaz. La oftalmopata infiltrativa es una evolucin ms grave y es especfica de la enfermedad de Graves. Se caracteriza por dolor orbitario, lagrimeo, irritacin, fotofobia, aumento del tejido retroorbitario, exoftalmos e infiltracin linfocitaria de los msculos extrnsecos del ojo que pueden producir una debilidad de los msculos oculares que conduce frecuentemente a una diplopa. La dermopata infiltrativa, tambin denominada mixedema pretibial (un trmino desconcertante, porque mixedema sugiere hipotiroidismo), se caracteriza por una infiltracin drmica sin fvea por una sustancia fundamental proteincea, habitualmente en el rea pretibial. Ocurre rara vez en ausencia de la oftalmopata de Graves. En sus etapas iniciales la lesin suele ser muy pruriginosa y eritematosa y posteriormente pasa a ser carnosa. Al igual que la oftalmopata puede aparecer aos antes o despus del hipertiroidismo. En la mola de la gestacin, el coriocarcinoma y la hiperemesis gravdica, el hipertiroidismo es transitorio, y la funcin tiroidea normal se reanuda cuando se evaca la mola de la gestacin, se trata apropiadamente el coriocarcinoma y la hiperemesis gravdica desaparece. Los Pacientes con bocio nodular txico no presentan ninguna de las manifestaciones autoinmunitarias ni los anticuerpos circulantes que se observan en la enfermedad de Graves. Por ltimo, en contraste con la enfermedad de Graves, que puede remitir espontneamente, el bocio solitario txico y el bocio multinodular no suelen hacerlo. La tormenta o crisis tiroidea se caracteriza por la aparicin brusca de los sntomas ms floridos de hipertiroidismo, con algunos sntomas exacerbados y signos atpicos. Entre ellos se presentan fiebre, intensa debilidad, consuncin muscular, intranquilidad extrema con grandes oscilaciones emocionales, confusin, psicosis o incluso coma y hepatomegalia con ictericia leve. El Paciente puede presentar colapso cardiovascular y shock. La tormenta tiroidea, que es rara en los nios, se debe a un hipertiroidismo no tratado o insuficientemente tratado y puede ser desencadenado por infecciones, traumatismos, intervenciones quirrgicas, embolia, acidosis metablica o toxemia del embarazo o del parto. La tormenta tiroidea es una urgencia que pone en peligro la vida y requiere un tratamiento inmediato y especfico (v. tabla 8-3).

Los aumentos de la T3 srica suelen ser algo superiores en comparacin con la T 4 en el hipertiroidismo, debido probablemente al aumento de la secrecin tiroidea de T 3 y tambin al aumento de la conversin perifrica de T4 en T3. En algunos Pacientes hipertiroideos slo se eleva la T 3; este trastorno se denomina toxicosis por T3. La toxicosis por T 3 puede presentarse en cualquiera de los trastornos habituales que producen hipertiroidismo, como la enfermedad de Graves, el bocio multinodular y el ndulo tiroideo solitario funcionante de manera autnoma. Si la toxicosis por T 3 no se trata, el Paciente suele desarrollar las anomalas de laboratorio tpicas del hipertiroidismo, es decir, elevacin de la T 4 y la captacin de I123. Esto sugiere que la toxicosis por T 3 es una manifestacin temprana del hipertiroidismo ordinario y debe ser tratada como tal. Las diversas formas de tiroiditis tienen con frecuencia una fase hipertiroidea. Algunas de ellas se han comentado antes y sern estudiadas con ms amplitud en el apartado Tiroiditis. Diagnstico El diagnstico del hipertiroidismo suele ser fcil y se basa en una historia clnica y una exploracin fsica cuidadosas, un alto ndice de sospecha y determinaciones sistemticas de las pruebas funcionales de las hormonas tiroideas. Una determinacin de la TSH es la mejor prueba inicial, porque la TSH siempre est inhibida en los Pacientes hipertiroideos, excepto si la etiologa es un tumor hipofisario secretor de TSH o una resistencia hipofisaria a la hormona tiroidea. Despus debe determinarse la T 4 libre y, si es normal, la T3 srica (v. ms atrs). Despus de los estudios de confirmacin en el laboratorio, suele ser posible diagnosticar clnicamente las principales causas de hipertiroidismo. Sin embargo, la etiologa no siempre es evidente, y estn indicados nuevos estudios. Un enfoque para diferenciar las causas del hipertiroidismo consiste en obtener una captacin de yodo radiactivo tiroideo utilizando I 123. En casi todas las situaciones en las que el hipertiroidismo se debe a una hiperproduccin de la hormona, la captacin de yodo radiactivo por el tiroides est elevada. La tirotoxicosis por T3 es difcil de diagnosticar porque la T 3 no suele determinarse al evaluar la funcin tiroidea a no ser que el Paciente tenga una TSH srica inhibida y niveles de T 4 libre normales. Los criterios para establecer el diagnstico son los siguientes: 1) indicios de sntomas y signos de hipertiroidismo, 2) un nivel normal de T 4 libre y 3) un nivel de TSH srica inhibido.

En la enfermedad de Graves, el anticuerpo contra el receptor de TSH tiroideo se puede determinar mediante el desplazamiento de la TSH marcada con I125 obtenida a partir de membranas de clulas tiroideas purificadas o mediante la estimulacin de la generacin de AMPc por clulas tiroideas en cultivo (ensayo del anticuerpo tiroestimulante). La determinacin de los anticuerpos al receptor de TSH no suele ser imprescindible, salvo durante el primer trimestre del embarazo para predecir la posible presencia de enfermedad de Graves neonatal; los anticuerpos al receptor de la TSH atraviesan fcilmente la placenta para estimular al tiroides del feto. Aunque estos anticuerpos pueden disminuir durante el tratamiento farmacolgico antitiroideo de los Pacientes en remisin de la enfermedad de Graves, este enfoque se emplea rara vez para predecir la remisin. La mayora de los Pacientes con enfermedad de Graves tienen anticuerpos circulantes contra la peroxidasa tiroidea, pero muchos menos Pacientes tienen anticuerpos antitiroglobulina. Dado que en la mayora de los laboratorios se pueden medir fcilmente estos anticuerpos, pueden ayudar a determinar si el hipertiroidismo tiene una causa autoinmunitaria. La secrecin inapropiada de TSH es infrecuente, y el diagnstico se confirma cuando el hipertiroidismo se presenta con concentraciones circulantes elevadas de T 4 y T 3 libres y niveles de TSH srica normales o elevados. Un ndulo caliente aislado concentra todo el I 123 con supresin en el resto del tiroides en la gammagrafa, y en Pacientes con ndulos mltiples se encuentran varias zonas de aumento y disminucin de la captacin de I 123. Tratamiento Existe una serie de tratamientos para el hipertiroidismo, segn su etiologa. Yodo: A dosis farmacolgicas, el yodo inhibe la liberacin de T 3 y T 4 en unas horas y tambin la organificacin del yodo, un efecto transitorio, desde algunos das a una semana (fenmeno de escape). El yodo se utiliza en el tratamiento de urgencia de la tormenta tiroidea, en los Pacientes hipertiroideos sometidos a tratamiento quirrgico de urgencia por causas no tiroideas y (dado que reduce tambin la vascularizacin de la glndula) para la preparacin preoperatoria de los Pacientes hipertiroideos sometidos a una tiroidectoma subtotal. El yodo no se utiliza generalmente para el tratamiento habitual del hipertiroidismo. La dosis usual es de 2 a 3 gotas de una solucin saturada de yoduro potsico v.o. 3-4/d (300 a 600 mg/d) o 0,5 g de yoduro sdico en 1 litro de solucin de cloruro sdico al 0,9% en inyeccin lenta i.v. cada 12 h. Las complicaciones del tratamiento con yodo consisten en inflamacin de las glndulas salivares, conjuntivitis y erupciones cutneas. Adems, puede observarse la induccin de un hipertiroidismo transitorio (fenmeno de Jod-Basedow) en Pacientes con bocios no txicos tras la administracin de frmacos o medios de contraste yodados. Paradjicamente, esto ltimo es til en la preparacin rpida de los Pacientes para operaciones del tiroides cuando fracasan los procedimientos estndar. El ipodato sdico y el cido iopanoico aportan el exceso de yodo y son inhibidores potentes de la conversin de T 4 en T3. La combinacin de esos agentes con dexametasona, tambin un potente inhibidor de la conversin de T4 en T3, puede aliviar los sntomas de hipertiroidismo y restablecer a la normalidad la concentracin de T3 srica en una semana. Propiltiouracilo y metimazol: Son frmacos antitiroideos que reducen la organificacin del yoduro y entorpecen la reaccin de acoplamiento. Aunque los resultados publicados son diversos, al parecer del 16 al 40% de los Pacientes con enfermedad de Graves permanecern en remisin despus de interrumpir una tanda de tratamiento de 1 a 2 aos con uno y otro frmaco. La vuelta al tamao normal, o una disminucin notable del tamao de la glndula, el restablecimiento de un nivel normal de la TSH srica y un hipertiroidismo menos grave antes del tratamiento son buenos signos pronsticos de remisin prolongada de la enfermedad de Graves. Sigue estando sujeto a discusin el uso simultneo

del tratamiento con frmacos antitiroideos y l-tiroxina para mejorar la tasa de remisin en Pacientes con la enfermedad de Graves. Dado que el bocio nodular txico entra rara vez en remisin, el tratamiento farmacolgico antitiroideo slo se emplea en la preparacin para un tratamiento quirrgico o con I 131. El propiltiouracilo (pero no el metimazol) en dosis altas inhibe tambin la conversin de T 4 en T3. La dosis inicial habitual de propiltiouracilo es de 100 a 150 mg v.o. cada 8 h, y la de metimazol de 15 a 30 mg v.o. diarios. Cuando el Paciente alcanza el estado eutiroideo, se reduce la dosis a la cantidad mnima eficaz, generalmente de 100 a 150 mg de propiltiouracilo al da en dos o tres dosis fraccionadas o de 10 a 15 mg de metimazol al da. En general puede conseguirse un control en unos 3 meses. Puede alcanzarse un control ms rpido aumentando la dosis de propiltiouracilo a 450-600 mg/d. Las dosis de propiltiouracilo de esta magnitud o superiores (800-1.200 mg/d) se reservan generalmente para los Pacientes ms graves, incluyendo los que presentan una tormenta tiroidea. Pueden administrarse dosis de mantenimiento durante uno o ms aos en funcin de las circunstancias clnicas. El carbimazol, que se utiliza ampliamente en Europa, se convierte rpidamente en metimazol in vivo. La dosis inicial habitual es similar a la del metimazol; la dosis de mantenimiento es de 10 a 15 mg/d. Los efectos adversos de estos frmacos consisten en reacciones alrgicas, nuseas, prdida del gusto y, en <1% de los Pacientes, una agranulocitosis reversible. Si el Paciente es alrgico a uno de los frmacos, es aceptable pasar al otro, pero es posible que exista una sensibilidad cruzada. En caso de que se produzca una agranulocitosis, es inaceptable el cambio a otro frmaco, y se debe pasar a un tratamiento ms definitivo, como el yodo radiactivo o la ciruga. Es difcil establecer cul es el frmaco preferible. El metimazol tiene una duracin de accin ms prolongada y se puede administrar una vez al da, lo cual puede mejorar el cumplimiento por parte del Paciente. Adems, cuando el metimazol se utiliza a dosis <40 mg/d, la agranulomatosis es menos frecuente; con el propiltiouracilo la agranulocitosis puede aparecer a cualquier dosis. El propiltiouracilo es el frmaco antitiroideo de eleccin si debe administrarse durante el embarazo y la lactancia, ya que atraviesa la placenta y pasa a la leche materna en menor cantidad que el metimazol. No obstante, el metimazol se ha utilizado con xito en mujeres embarazadas y en las que cran al pecho sin ninguna complicacin para el feto o el lactante. Tambin se prefiere el propiltiouracilo para el tratamiento de la tormenta tiroidea, porque las dosis empleadas (800 a 1.200 mg/d) bloquean parcialmente la conversin de T4 en T3. Bloqueantes -adrenrgicos: Los sntomas y signos de hipertiroidismo debidos a una estimulacin adrenrgica pueden responder a los bloqueantes . El propranolol ha sido el ms utilizado. En la tabla 8-4 se indican los fenmenos que mejoran con el propranolol y los que no mejoran. El propranolol no es tan til para la mirada fija y la retraccin palpebral como se haba pensado, y ello sugiere que ambos son efectos predominantemente de tipo a (o al menos una combinacin de efectos a y ).

El propranolol est indicado en la tormenta tiroidea (v. tabla 8-3). Reduce rpidamente la frecuencia cardaca, por lo general a las 2 o 3 h cuando se administra por va oral y en unos minutos cuando se emplea por va i.v. El propranolol est indicado tambin para el tratamiento inmediato de una taquicardia aparecida en otras formas de hipertiroidismo (incluida la tiroiditis) y en especial en los Pacientes de edad avanzada sin antecedentes de insuficiencia cardaca congestiva, ya que habitualmente se requieren varias semanas para lograr un alivio con los frmacos antitiroideos. Los bloqueantes del canal del calcio pueden ser tiles para controlar las taquiarritmias en Pacientes en los que los bloqueantes estn contraindicados. Para mayor informacin respecto al tratamiento con propranolol, ver captulo 199.

Yoduro sdico radiactivo (I 131): sta es la forma de tratamiento ms frecuente en Estados Unidos para los Pacientes con hipertiroidismo. No se ha demostrado que el radioyodo produzca un aumento de la incidencia de tumores, leucemia, cncer tiroideo o defectos en los hijos de mujeres que quedaron embarazadas posteriormente. El yodo radiactivo se recomienda como tratamiento de eleccin de la enfermedad de Graves y en el bocio nodular txico en todos los Pacientes, incluidos los nios. La dosis de I 131 es difcil de calibrar y no se puede predecir la respuesta de la glndula. Al administrar la cantidad de I 131 suficiente para producir un eutiroidismo, alrededor del 25% de los Pacientes se volvern hipotiroideos 1 ao despus, y esta incidencia continuar creciendo cada ao. Por consiguiente, la mayora de estos Pacientes se harn hipotiroideos. Por otro lado, si se emplean dosis ms bajas, hay una incidencia mayor de recidivas del hipertiroidismo. Tratamiento quirrgico: El tratamiento quirrgico est indicado en los Pacientes ms jvenes cuya enfermedad de Graves ha recurrido despus de tandas de frmacos antitiroideos y que rechazan el tratamiento con I 131, en los Pacientes que no pueden tolerar otros frmacos debido a hipersensibilidad u otros problemas, en Pacientes con bocios muy grandes y en algunos Pacientes ms jvenes con adenoma txico y bocio multinodular. El tratamiento quirrgico puede llevarse a cabo en Pacientes de edad avanzada con bocios nodulares gigantes. La ciruga ofrece buenas perspectivas de recuperacin de una funcin normal. Las recidivas postoperatorias varan entre el 2 y el 9%; el riesgo de hipotiroidismo es directamente proporcional a la extensin del tratamiento quirrgico. La parlisis de las cuerdas vocales y el hipoparatiroidismo son complicaciones poco frecuentes, pero difciles de tratar. Deben administrarse 3 gotas de solucin saturada de yoduro potsico v.o. 3/d (aproximadamente de 300 a 500 mg/d) durante 2 semantes de la operacin para reducir la vascularizacin de la glndula. Tambin es preciso administrar propiltiouracilo o metimazol, ya que el Paciente debe estar eutiroideo antes de administrar el yoduro. Como ya se seal antes, la adicin de dexametasona y medios de contraste yodados se puede utilizar para restablecer el estado de eutiroidismo con rapidez. Los procedimientos quirrgicos son ms difciles en los Pacientes en los que se ha practicado anteriormente una tiroidectoma o un tratamiento con yodo radiactivo. Tormenta tiroidea: En la tabla 8-3 se muestra un rgimen de tratamiento para la tormenta tiroidea. Dermopata y oftalmopata infiltrativas: En la dermopata infiltrativa de la enfermedad de Graves, los corticosteroides tpicos pueden aliviar a veces el prurito. La dermopata suele remitir espontneamente despus de meses o aos. La oftalmopata debe ser tratada conjuntamente por el endocrinlogo y el oftalmlogo y puede requerir AINE, corticosteroides, radiacin de la rbita y ciruga. HIPERTIROIDISMO SUBCLNICO Ausencia de sntomas, o sntomas mnimos, de hipertiroidismo con concentraciones normales de T 4 y T 3 libres en suero y concentraciones sricas bajas de TSH. El hipertiroidismo subclnico es mucho menos frecuente que el hipotiroidismo subclnico (v. ms adelante), pero se ha asociado con un aumento de incidencia de fibrilacin auricular en los ancianos. No est claro que el tratamiento antitiroideo est indicado en esas circunstancias y se necesitan nuevos estudios. Las pruebas prospectivas de la funcin tiroidea deben monitorizarse cuidadosamente y debe establecerse el tratamiento si se presenta la ms mnima elevacin de los valores de la T 4 y la T3 libres en el suero o una fibrilacin auricular. HIPOTIROIDISMO

(Mixedema) Respuesta clnica caracterstica a la deficiencia de hormona tiroidea en el adulto. El hipotiroidismo primario, que es la forma ms frecuente, consiste probablemente en una enfermedad autoinmunitaria que suele producirse como consecuencia de una tiroiditis de Hashimoto y suele estar asociada con un bocio duro o, en el proceso evolutivo posterior, con una glndula tiroides fibrtica y retrada con poca o ninguna funcin. La segunda forma ms frecuente es el hipotiroidismo posteraputico, especialmente despus de un tratamiento del hipertiroidismo con yodo radiactivo o ciruga. El hipotiroidismo que aparece durante el sobretratamiento con propiltiouracilo, metimazol y yoduro, desaparece al terminar el tratamiento. En las mujeres ancianas es habitual la presencia de un hipotiroidismo leve. La mayora de los Pacientes con bocios distintos del de Hashimoto son eutiroideos o tienen hipertiroidismo, pero en el bocio endmico puede presentarse un hipotiroidismo bocigeno. La deficiencia de yodo reduce la hormonognesis tiroidea; se libera TSH, la glndula tiroidea aumenta de tamao bajo el estmulo de la TSH y atrapa el yodo con avidez y se produce un bocio. Si la deficiencia de yodo es grave, el Paciente se hace hipotiroideo, pero esta enfermedad prcticamente ha desaparecido en Estados Unidos desde la introduccin de la sal yodada. El cretinismo endmico es la causa ms frecuente de hipotiroidismo congnito en las regiones gravemente deficientes en yodo y es la principal causa de deficiencia mental en todo el mundo. Algunos defectos enzimticos muy infrecuentes pueden alterar la sntesis de la hormona tiroidea y causar hipotiroidismo con bocio (v. tambin Bocios congnitos, cap. 269). El hipotiroidismo secundario se produce cuando existe una insuficiencia en el eje hipotalmico-hipofisario debido a deficiencia de secrecin de TRH en el hipotlamo o a la ausencia de secrecin de TSH en la hipfisis. Sntomas y signos En general, los sntomas y signos del hipotiroidismo primario contrastan llamativamente con los del hipertiroidismo y pueden ser muy poco perceptibles y de comienzo insidioso. La expresin facial es tosca, la voz es ronca y el habla lenta; la tumefaccin facial y la hinchazn periorbitaria se deben a infiltracin con los mucopolisacridos cido hialurnico y condroitinsulfato; la intolerancia al fro puede ser muy intensa; se observa ptosis palpebral debida a disminucin del estmulo adrenrgico; el pelo es ralo, spero y seco, y la piel spera, seca, escamosa y gruesa. El aumento de peso es moderado y se debe en gran parte a la disminucin del metabolismo de los alimentos y a retencin de lquido. Los Pacientes son olvidadizos y presentan otros signos de deterioro intelectual, con un cambio gradual de la personalidad. Algunos parecen deprimidos. Puede producirse una clara psicosis (locura del mixedema). A menudo existe carotenemia, especialmente apreciable en las palmas de las manos y las plantas de los pies, que se debe al depsito de caroteno en las capas epidrmicas ricas en lpidos. El depsito de sustancia fundamental proteincea en la lengua puede producir macroglosia. Hay bradicardia debida a la disminucin de la estimulacin hormonal tiroidea y adrenrgica. El corazn parece agrandado, en parte por la dilatacin, pero sobre todo como consecuencia de la acumulacin de un lquido seroso con un alto contenido proteico en el saco pericrdico. Tambin pueden observarse derrames pleurales o abdominales. Los derrames pericrdicos y pleurales aparecen lentamente y rara vez causan problemas respiratorios o hemodinmicos. Generalmente los Pacientes presentan estreimiento, que puede ser grave. Son frecuentes las parestesias de las manos y los pies, que en general se deben al sndrome del tnel carpiano o tarsiano causado por depsito de sustancia fundamental proteincea en los ligamentos que rodean la mueca y el tobillo, que producen compresin nerviosa. Los reflejos pueden ser muy tiles para el diagnstico debido a la contraccin brusca y al tiempo de relajacin prolongado. Las mujeres con

hipotiroidismo suelen desarrollar menorragias, en contraste con la hipomenorrea del hipertiroidismo. Con frecuencia se observa hipotermia. A menudo hay anemia, en general normoctica y normocrmica de etiologa desconocida, pero puede ser hipocrmica a causa de la menorragia, y a veces macroctica por la anemia perniciosa o la reduccin de la absorcin de cido flico asociadas. En general la anemia no suele ser grave (Hb >9 g/dl). Cuando se corrige el estado hipometablico, la anemia remite, necesitando a veces para ello de 6 a 9 meses. El coma mixedematoso es una complicacin del hipotiroidismo que pone en peligro la vida del Paciente. Sus caractersticas son las siguientes: antecedentes de hipotiroidismo de larga duracin, coma con hipotermia extrema (temperaturas de 24 a 32,2 oC), arreflexia, convulsiones, retencin de CO 2 y depresin respiratoria. La hipotermia grave puede pasar inadvertida a menos que se utilicen termmetros especiales de registro de temperaturas bajas. Es imperativo efectuar un diagnstico rpido basado en la valoracin clnica, la historia y la exploracin fsica, ya que existe peligro de muerte inminente. Los factores desencadenantes son la exposicin al fro, la enfermedad, las infecciones, los traumatismos y los frmacos inhibidores del SNC. Diagnstico Es importante diferenciar el hipotiroidismo secundario del primario; aunque el hipotiroidismo secundario es infrecuente, suele afectar a otros rganos endocrinos influidos por el eje hipotalmico-hipofisario. En una mujer con un hipotiroidismo conocido, los indicios de un hipotiroidismo secundario son una historia de amenorrea ms que de menorragia y algunas diferencias sugerentes en la exploracin fsica. En el hipotiroidismo secundario, la piel y el pelo son secos, pero no tan speros, se suele observar despigmentacin cutnea, la macroglosia no es tan llamativa, las mamas estn atrficas, el corazn es pequeo y no presenta acumulacin de derrames serosos en el saco pericrdico, la PA es baja y con frecuencia se observa hipoglucemia debida a la insuficiencia suprarrenal o la deficiencia de hormona del crecimiento asociadas. La evaluacin de laboratorio pone de manifiesto un nivel bajo de TSH circulante en el hipotiroidismo secundario (aunque la TSH srica puede ser normal en el inmunoensayo, pero con reduccin de bioactividad), mientras que en el hipotiroidismo primario no hay inhibicin de la hipfisis intacta por retroalimentacin y los niveles sricos de TSH estn elevados. La TSH srica es la prueba ms sencilla y ms sensible para el diagnstico del hipotiroidismo primario. El colesterol srico suele estar alto en el hipotiroidismo primario, pero lo est menos en el secundario. Otras hormonas hipofisarias y sus correspondientes hormonas en los tejidos diana pueden estar bajas en el hipotiroidismo secundario. La prueba de la TRH (v. Pruebas de laboratorio de la funcin tiroidea, ms atrs) puede ser til para diferenciar el hipotiroidismo secundario a una insuficiencia hipofisaria del causado por una insuficiencia hipotalmica. En este ltimo se libera TSH en respuesta a la TRH. La determinacin de los niveles sricos totales de T 3 en el hipotiroidismo merece especial atencin. Adems de los hipotiroidismos primario y secundario existen otros trastornos caracterizados por disminucin de los niveles circulantes totales de T 3; entre ellos se incluyen la disminucin de la TBG srica, el efecto de algunos frmacos (v. ms atrs) y el sndrome del enfermo eutiroideo debido a enfermedad aguda y crnica, inanicin y dietas pobres en hidratos de carbono (v. ms atrs el comentario sobre el sndrome del enfermo eutiroideo). En el hipotiroidismo ms grave estn reducidos tanto los niveles sricos de T 3 como los de T 4. Sin embargo, muchos Pacientes con hipotiroidismo primario (TSH srica elevada, T 4 srica baja) pueden tener niveles circulantes normales de T 3 causados probablemente por una estimulacin sostenida de TSH del tiroides hipofuncionante, con resultado de una sntesis y secrecin preferente de la hormona T 3 biolgicamente activa.

Tratamiento Se dispone de diversos preparados de hormona tiroidea para el tratamiento de reposicin, entre ellos preparados de T 4 sinttica (l-tiroxina); triiodotironina (liotironina), combinaciones de ambas, y tiroides desecado animal. Se prefieren los preparados sintticos de T 4 (l-tiroxina); la dosis media de mantenimiento es de 75 a 125 mg/d v.o., pero las dosis iniciales tienen que ser mucho ms bajas, especialmente en los ancianos, en los Pacientes con cardiopatas y en los que padecen hipotiroidismo de larga duracin o grave (con la excepcin del coma mixedematoso). La absorcin es muy constante y en torno a un 70% de la dosis. La T 3 se genera a partir de la T 4 en los tejidos perifricos. En general, la dosis de mantenimiento puede reducirse en los ancianos y aumentarse en las mujeres embarazadas. Tambin puede ser preciso aumentar la dosis si se administran simultneamente frmacos que reducen la absorcin de la T3 o aumentan su excrecin biliar. Para las dosis medias en lactantes y nios pequeos, ver Hipotiroidismo, captulo 269. La dosis utilizada debe ser la mnima que restablezca los niveles de TSH srica a la normalidad (aunque este criterio no puede utilizarse en Pacientes con hipotiroidismo secundario). La T3 (liotironina sdica) no debe utilizarse sola para la sustitucin a largo plazo, ya que su rpido recambio metablico requiere que se tome dos veces al da. La administracin de cantidades de reposicin estndar de T3 (25 a 50 mg/d) produce unos niveles de T 3 en suero rpidamente crecientes hasta entre 300 y 1.000 ng/dl (4,62 a 15,4 nmol/l) en 2 a 4 h debido a su absorcin casi completa; estos niveles vuelven a la normalidad en 24 h. Por consiguiente, al valorar los niveles sricos de T 3 en Pacientes con esta pauta, el mdico debe tener en cuenta cundo se administr la hormona. Adems, los Pacientes que reciben T 3 son qumicamente hipertiroideos al menos durante varias horas al da y estn expuestos por ello a mayores riesgos cardacos. Se observan patrones similares de los niveles de T 3 srica cuando se toman por va oral mezclas de T 3 y T4, aunque los niveles sricos mximos de T 3 son algo inferiores dado que se administra menos T 3. Las pautas de reposicin con preparados sintticos de T 4 reflejan un patrn diferente en la respuesta de la T 3 srica. Los aumentos de T 3 en suero se producen gradualmente, y los niveles normales se mantienen cuando se han administrado dosis suficientes de T 4. Las preparaciones de tiroides desecado de origen animal contienen cantidades variables de T 3 y T 4 y no deben prescribirse a no ser que el Paciente se haya encontrado bien con esta medicacin durante aos. El coma mixedematoso se trata con una dosis inicial grande de T 4 (200 a 500 mg i.v.) o T3 (40 mg i.v.). La dosis de mantenimiento de T 4 es de 50 a 100 mg/d i.v., y la de T3 de 10 a 20 mg/d i.v. hasta que pueda administrarse T 4 por va oral. Tambin se administran corticosteroides, puesto que la posibilidad de un hipotiroidismo central no puede descartarse inicialmente. El Paciente no debe ser recalentado con rapidez, debido al peligro de las arritmias cardacas. La hipoxemia es frecuente, por lo que debe medirse la PaO2 al comienzo del tratamiento. Si existe compromiso de la ventilacin alveolar se requiere asistencia ventilatoria mecnica inmediata. La afeccin desencadenante debe tratarse rpida y adecuadamente y se deben administrar los lquidos de reposicin cuidadosamente, dado que los Pacientes hipotiroideos no excretan el agua apropiadamente. Por ltimo, todos los frmacos deben administrarse con precaucin, dado que sern metabolizados ms lentamente que en las personas normales. HIPOTIROIDISMO SUBCLNICO Ausencia de sntomas, o bien sntomas mnimos, que sugieren hipotiroidismo con concentraciones

sricas normales de T 4 y T 3 libres y concentraciones sricas de TSH elevadas. La disfuncin tiroidea subclnica ha llegado a ser un diagnstico relativamente frecuente a lo largo de los ltimos aos debido a que se dispone ahora fcilmente de ensayos sensibles de la TSH srica. El hipotiroidismo subclnico es especialmente frecuente en mujeres ancianas, en particular en las que padecen una tiroiditis de Hashimoto subyacente, que llegan hasta un 15% en algunas series de casos. En todos los Pacientes con hipotiroidismo subclnico deben determinarse los anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea. En los Pacientes con anticuerpos positivos se recomienda el tratamiento con l-tiroxina porque presentan un mayor riesgo de evolucin a un hipotiroidismo manifiesto. Si no existen anticuerpos positivos, el tratamiento con l-tiroxina es ms discutible, pero podra ser aconsejable incluso en presencia de sntomas sugestivos de hipotiroidismo. En todo caso, la funcin tiroidea debe monitorizarse estrictamente para determinar si est desarrollndose un hipotiroidismo ms grave. TIROIDITIS Inflamacin del tiroides. TIROIDITIS LINFOCITARIA SILENTE Trastorno subagudo que se presenta con mayor frecuencia en mujeres durante el perodo del posparto. Este trastorno explica la mayora de los casos de disfuncin tiroidea del posparto (v. tambin Enfermedad tiroidea, cap. 251). Se presenta casi en el 5 al 10% de las mujeres en el perodo del posparto. Aunque la etiologa de la tiroiditis linfocitaria silente no est clara, los datos recientes indican que es una enfermedad autoinmune. Sntomas y signos La tiroiditis linfocitaria silente se caracteriza por un grado variable de agrandamiento tiroideo, ausencia de sensibilidad dolorosa en el tiroides y una fase hipertiroidea autolimitada de varias semanas, seguida a menudo por un hipotiroidismo transitorio debido a la deplecin de los depsitos de hormona tiroidea, pero habitualmente con recuperacin final del estado eutiroideo (como se seala ms adelante en el caso de la tiroiditis subaguda dolorosa). La fase hipertiroidea puede ser corta o pasar inadvertida, y a muchas mujeres se les diagnostica este trastorno cuando se hacen hipotiroideas, lo cual a veces es permanente. Diagnstico A menudo la tiroiditis linfocitaria silente pasa sin ser diagnosticada. Slo se diagnostican algunos Pacientes durante la fase hipotiroidea, porque el hipotiroidismo puede ser leve o de corta duracin, o puede no producirse en absoluto. Las biopsias ponen de manifiesto una infiltracin linfocitaria como la que se observa en la tiroiditis de Hashimoto, pero sin folculos linfoides ni cicatrizacin. Los autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y, con menor frecuencia, los anticuerpos antitiroglobulina son casi siempre positivos durante el embarazo y el perodo posparto. Por ello, este trastorno parecera ser una variante de la tiroiditis de Hashimoto (v. ms adelante). Los niveles sricos elevados de T 4 y T 3 y la inhibicin de la TSH de la tiroiditis linfocitaria silente se presentan asociados con una captacin tiroidea de yodo radiactivo muy baja. Estos hallazgos de laboratorio son similares a los que se observan en Pacientes con tiroiditis subaguda, tirotoxicosis facticia e hipertiroidismo inducido por yodo. El recuento leucocitario y la VSG son normales. No se

producen signos oculares ni mixedema pretibial. Tratamiento y pronstico Dado que la tiroiditis linfocitaria silente es un trastorno transitorio y autolimitado que dura pocos meses, el tratamiento es conservador y suele requerir slo un bloqueante , como el propranolol, durante la fase hipertiroidea (v. ms atrs, en Hipertiroidismo). Estn contraindicados los frmacos antitiroideos, el tratamiento quirrgico y el yodo radiactivo. La fase transitoria de hipotiroidismo puede requerir tratamiento de reposicin con hormona tiroidea. La mayora de los Pacientes recuperan la funcin tiroidea normal, aunque algunos Pacientes pueden mantenerse hipotiroideos permanentemente; en consecuencia, se debe volver a valorar la funcin tiroidea en 6 a 12 meses. Este trastorno recurrir casi siempre tras los embarazos subsiguientes. TIROIDITIS SUBAGUDA (Tiroiditis granulomatosa, de clulas gigantes o de De Quervain) Enfermedad inflamatoria aguda del tiroides causada probablemente por un virus. Con frecuencia existe historia de una enfermedad viral de VRS previa. Los estudios histolgicos demuestran menos infiltracin linfocitaria de la glndula tiroidea que en la tiroiditis de Hashimoto y la tiroiditis silente, pero existe una infiltracin caracterstica de clulas gigantes, leucocitos polimorfonucleares y disgregacin folicular. Sntomas, signos y pronstico Los rasgos clnicos consisten en la aparicin de un dolor de garganta (en realidad, una cervicalgia) con hipersensibilidad progresiva en el cuello y fiebre baja (37,8 a 38,3 oC). Es caracterstico que la cervicalgia se desplace de un lado a otro del cuello y se asiente en un rea, con frecuente irradiacin a la mandbula y los odos. Suele confundirse con dolor dental, faringitis u otitis y se agrava con la deglucin o al girar la cabeza. El hipertiroidismo es frecuente en la fase inicial de la enfermedad debido a la liberacin hormonal desde los folculos disgregados. Hay ms lasitud y postracin que en otros trastornos tiroideos. En la exploracin fsica, el tiroides est aumentado de tamao de forma asimtrica y es duro y doloroso a la palPacin. La tiroiditis subaguda evoluciona espontneamente, remitiendo por lo general en pocos meses; a veces es recurrente y puede conducir a un hipotiroidismo permanente cuando hay una destruccin folicular extensa. Diagnstico Los datos de laboratorio en la fase inicial de la enfermedad consisten en un aumento de T 4 y T 3, una disminucin de la TSH y de la captacin de yodo radiactivo tiroideo (a menudo nula) y una VSG alta. Al cabo de varias semanas, el tiroides est deplecionado de los depsitos de T 4 y T 3 y se instaura un hipotiroidismo transitorio acompaado por una disminucin de la T 4 y la T3, una elevacin de la TSH y una recuperacin de la captacin de yodo radiactivo por el tiroides. Durante la evolucin de la enfermedad pueden estar presentes anticuerpos tiroideos dbilmente positivos. Tratamiento

El tratamiento consiste en dosis altas de aspirina o AINE. En los casos ms graves y prolongados se recomiendan los corticosteroides (p. ej., 30 a 40 mg de prednisona diarios), reduciendo gradualmente la dosis a lo largo de 6 sem, lo que suprimir todos los sntomas en 24 a 48 h. El tratamiento debe interrumpirse cuando la captacin tiroidea de yodo radiactivo vuelva a ser normal o alcance niveles elevados. TIROIDITIS DE HASHIMOTO (Tiroiditis linfocitaria crnica; estruma de Hashimoto; tiroiditis autoinmune) Inflamacin crnica del tiroides con infiltracin linfocitaria de la glndula causada por factores autoinmunes. Se cree que este trastorno es la causa ms frecuente de hipotiroidismo primario en Estados Unidos. Su prevalencia es ms alta en las mujeres que en los varones (8:1), y su incidencia aumenta con la edad. Son habituales los antecedentes familiares de trastornos tiroideos, y la incidencia es mayor en los Pacientes con alteraciones cromosmicas, como los sndromes de Turner, Down y Klinefelter. Los estudios histolgicos ponen de manifiesto una extensa infiltracin de linfocitos en el tiroides, con folculos linfoides. Sntomas y signos Los Pacientes refieren un aumento de tamao indoloro de la glndula o una sensacin de plenitud en la garganta. En la exploracin se aprecia un bocio no doloroso a la palPacin, liso o nodular, duro y de consistencia ms gomosa que el tiroides normal; muchos Pacientes presentan hipotiroidismo al ser examinados por primera vez. Son frecuentes otras formas de enfermedad autoinmunitaria, como anemia perniciosa, AR, LES y sndrome de Sjgren. Pueden coexistir otros trastornos endocrinos autoinmunitarios, como enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal), hipoparatiroidismo y diabetes mellitus dependiente de insulina. El sndrome de Schmidt es la enfermedad de Addison y un hipotiroidismo secundario a la tiroiditis de Hashimoto ( v. tambin cap. 11). Puede haber una mayor incidencia de neoplasias tiroideas, en especial de carcinoma papilar y linfoma tiroideo (v. tambin Neoplasia endocrina mltiple, tipo IIA, cap. 10). Diagnstico Los datos de laboratorio en la fase inicial de la enfermedad consisten en una T 4 y una TSH normales y ttulos elevados de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea, y con menos frecuencia anticuerpos antitiroglobulina. La captacin de yodo radiactivo en el tiroides puede estar aumentada, quiz debido a un defecto de organificacin del yoduro en conjuncin con una glndula que contina atrapando yodo. En la fase ms avanzada, el Paciente presenta hipotiroidismo con disminucin de la T 4, disminucin de la captacin de yodo radiactivo y aumento de la TSH. Tratamiento El tratamiento de la tiroiditis de Hashimoto suele requerir la reposicin de hormonas tiroideas durante toda la vida del Paciente para reducir el tamao del bocio y tratar el hipotiroidismo. A veces el hipotiroidismo es transitorio. La dosis oral media de reposicin con l-tiroxina es de 75 a 150 mg/d. CNCERES DE TIROIDES

Hay cuatro tipos generales de cncer de tiroides: papilar (que incluye la forma mixta papilar-folicular), folicular, medular (slido, con estruma amiloide) e indiferenciado y anaplsico (raro). La mayora de los ndulos tiroideos son benignos, y los cnceres de tiroides, por lo general, no tienen una malignidad alta y son compatibles con una esperanza de vida normal si se tratan adecuadamente. Generalmente el Paciente o el mdico detectan una masa en el cuello, por lo dems asintomtica. En casos excepcionales, las metstasis de un cncer tiroideo de tamao pequeo pueden producir sntomas de presentacin a causa de un agrandamiento de ganglios linfticos, sntomas pulmonares o una lesin sea destructiva. La sospecha de cncer aumenta con los siguientes factores: 1) edad (los jvenes son ms susceptibles); 2) sexo, si el Paciente es un varn (hay ms mujeres con cncer de tiroides, en proporcin 2:1, pero las mujeres tienen ms enfermedades tiroideas, en una proporcin aproximada de 8:1; en consecuencia, un hombre con un ndulo debe despertar mayor sospecha); 3) un ndulo solitario (las lesiones multinodulares suelen ser benignas a no ser que exista un ndulo fro dominante en la gammagrafa tiroidea); 4) un ndulo fro en la gammagrafa de captacin isotpica tiroidea (los ndulos calientes rara vez son cancerosos); 5) antecedentes de exposicin a radiaciones en la cabeza, el cuello o el trax, especialmente en la lactancia y la niez (p. ej., por un agrandamiento tmico o amigdalar, para el acn o por un linfoma); 6) signos radiogrficos de calcificaciones psamomatosas punteadas finas (carcinoma papilar) o de calcificaciones homogneas densas (carcinoma medular); 7) aumento de tamao reciente o rpido, y 8) consistencia con dureza ptrea. La biopsia por aspiracin con aguja es el mejor enfoque diagnstico para diferenciar los ndulos benignos de los malignos, siempre que se disponga de un anatomopatlogo y un citlogo experimentados en esa clase de biopsias. CARCINOMA PAPILAR El carcinoma papilar es la enfermedad tiroidea maligna ms frecuente (60 a 70% de todos los cnceres tiroideos). Afecta a las mujeres con una frecuencia dos o tres veces mayor que a los hombres. Es ms frecuente en los Pacientes jvenes, pero es ms maligno en los ancianos. Es ms comn en Pacientes con antecedentes de exposicin a radiaciones y se disemina por va linftica. Pueden encontrarse restos tiroideos aberrantes que son en realidad metstasis ocultas con un aspecto histolgico benigno. Estos cnceres bien diferenciados pueden ser dependientes de la TSH y evolucionar a bocios secundarios en una tiroiditis de Hashimoto. Muchos carcinomas papilares contienen elementos foliculares, pero esto no altera la biologa bsica del tumor. Tratamiento El tratamiento de los tumores pequeos (<1,5 cm) encapsulados localizados en un lbulo suele consistir en la lobectoma y la istmectoma, aunque algunos especialistas recomiendan un tratamiento quirrgico ms amplio. Se administra hormona tiroidea a dosis supresoras de la TSH para reducir al mnimo las posibilidades de recidiva o producir una regresin de los posibles restos microscpicos de carcinoma papilar; el tratamiento quirrgico es casi siempre curativo. Los tumores grandes (>1,5 cm) o con una extensin difusa suelen requerir una tiroidectoma total o casi total con gammagrafas de radioyodo postoperatorias y ablacin subsiguiente del tejido tiroideo residual administrando dosis apropiadamente grandes de I 131 cuando el Paciente est hipotiroideo. Alternativamente, puede administrarse TSH recombinante (todava no disponible) durante los 2 das previos al I 131 para la deteccin gammagrfica de tejido tiroideo o cncer residual, evitando de ese modo que el Paciente se haga hipotiroideo antes de la gammagrafa diagnstica. Puede ser necesario un tratamiento repetido cada 6 o 12 meses para conseguir la ablacin del tejido tiroideo restante. Despus del tratamiento se administran dosis de supresin de la TSH, y es til la determinacin de la tiroglobulina srica para la deteccin de la enfermedad recurrente o persistente.

CARCINOMA FOLICULAR El carcinoma folicular representa alrededor del 15% de los cnceres de tiroides y es ms frecuente en los ancianos. Es ms maligno que el carcinoma papilar y se disemina por va hematgena con metstasis a distancia. A veces se asocia tambin a antecedentes de exposicin a radiaciones y es ms frecuente en las mujeres que en los varones. Tratamiento El tratamiento del carcinoma folicular de cualquier tamao requiere una tiroidectoma casi total, con ablacin postoperatoria del tejido tiroideo residual con yodo radiactivo, de forma similar a la del tratamiento del carcinoma papilar. Las metstasis parecen ser ms sensibles al tratamiento con yodo radiactivo que las del carcinoma papilar. El tratamiento debe ir seguido por dosis de supresin de la TSH de l-tiroxina y determinaciones de la tiroglobulina srica. CARCINOMA ANAPLSICO El carcinoma anaplsico representa el 10% o menos de los cnceres tiroideos y se presenta sobre todo en Pacientes ancianos y en las mujeres con una frecuencia ligeramente ms alta que en los varones. El tumor se caracteriza por un agrandamiento rpido y doloroso, y aproximadamente un 80% de los Pacientes fallecen en el plazo de 1 ao despus del diagnstico. El agrandamiento rpido de la glndula tiroides puede sugerir tambin un linfoma tiroideo, en especial si se asocia a concentraciones elevadas de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y tiroiditis de Hashimoto. CARCINOMA MEDULAR El carcinoma medular (slido) puede aparecer en forma espordica (por lo general unilateral) o en forma familiar (con frecuencia bilateral), que se transmite como rasgo dominante autosmico. Anatomopatolgicamente se observa una proliferacin de clulas parafoliculares (clulas C), que producen cantidades excesivas de calcitonina, una hormona que puede reducir el calcio y el fosfato (PO4) sricos, pero que raras veces est presente en concentraciones suficientemente altas como para alterar los niveles de Ca y PO4 sricos. Tambin existen depsitos de amiloide caractersticos que se tien con rojo Congo. Sntomas y signos La forma de presentacin habitual es la de un ndulo tiroideo asintomtico, aunque en la actualidad muchos casos se diagnostican en los estudios de deteccin de familias afectadas por los sndromes de neoplasias endocrinas mltiples de los tipos IIA o IIB antes de que aparezca un tumor palpable ( v. cap. 10). El carcinoma medular puede tener una forma de presentacin bioqumica espectacular cuando se asocia a la produccin ectpica de otras hormonas o pptidos, como ACTH, polipptido intestinal vasoactivo, prostaglandinas, calicrenas y serotonina. Este tumor es uno de los componentes del sndrome de Sipple, que se caracteriza por un carcinoma medular de tiroides, un feocromocitoma y un hiperparatiroidismo (v. Neoplasia endocrina mltiple, tipo IIA, cap. 10). No siempre se encuentran los tres trastornos en un mismo Paciente. El feocromocitoma se observa en el 50 al 75% de los casos; el hiperparatiroidismo en el 50%. Otros signos que no se asocian de forma regular a este sndrome son los trastornos del ectodermo neural, como los neuromas mucosos, el megacolon, el pectus excavatum, una musculatura poco desarrollada y el aspecto marfanoide, con brazos y dedos largos. Cuando se dan esas alteraciones asociadas, el sndrome se clasifica como neoplasia endocrina mltiple, tipo IIB; en este

subgrupo no hay hiperparatiroidismo. Las metstasis se diseminan por va linftica a los ganglios cervicales y mediastnicos, pero puede haber tambin metstasis hepticas, pulmonares y seas. La supervivencia a largo plazo es frecuente en los Pacientes con carcinoma medular y neoplasia endocrina mltiple, tipo IIA, con >2/3 de Pacientes vivos a los 10 aos. El carcinoma medular de tipo espordico tiene peor pronstico. Diagnstico Las gammagrafas con istopos muestran un ndulo no funcionante (fro) que no concentra el yodo radiactivo. En las radiografas puede observarse un conglomerado de calcificaciones densas y homogneas. La mejor prueba para el carcinoma medular es la presencia de una elevada concentracin srica de calcitonina, puesto que es excepcional que la concentracin sea normal. Una prueba de provocacin con calcio (15 mg/kg i.v. a lo largo de 4 h) o pentagastrina (0,5 mg/kg i.v. en 5 seg) determina una secrecin de calcitonina excesiva. Las cifras exactas de calcitonina varan en los distintos laboratorios. El carcinoma medular hereditario puede diagnosticarse actualmente mediante la deteccin de mutaciones puntuales somticas en el protooncogn ret en el cromosoma 10, que est presente en casi todos estos Pacientes. Tratamiento Est indicada una tiroidectoma total, aun en ausencia de una afectacin bilateral manifiesta. Tambin se lleva a cabo una diseccin ganglionar. Si existe hiperparatiroidismo, es preciso extirpar las paratiroides hiperplsicas o adenomatosas. Cuando hay un feocromocitoma suele ser bilateral, y por ello se prefiere la va abdominal anterior para el tratamiento quirrgico. Dado el peligro de provocar una crisis hipertensiva duran te la operacin, los feocromocitomas deben identificarse y extirparse antes de la tiroidectoma (v. tambin Feocromocitoma, cap. 9). Dada la incidencia familiar del carcinoma medular, es importante el estudio sistemtico de los familiares mediante anlisis cromosmico para detectar mutaciones en el protooncogn ret y determinar peridicamente las concentraciones de la calcitonina srica basales y bajo estmulo. Los familiares en los que se detecta un nivel elevado de calcitonina sin una anomala tiroidea palpable deben someterse a tiroidectoma, puesto que existe una mayor probabilidad de curacin en esa fase. Algunos especialistas recomiendan el tratamiento quirrgico en los familiares que tienen valores normales basales de calcitonina srica y estimulados, pero que tienen la mutacin ret del protooncogn. CNCER TIROIDEO INDIFERENCIADO Es una forma especialmente virulenta de carcinoma tiroideo. Aparece en ancianos y tiene una histopatologa variable, que incluye clulas fusiformes, escamosas y anaplsicas. Aunque el pronstico es malo, se aboga por un enfoque teraputico reciente que consiste en administrar quimioterapia y radiacin antes de la tiroidectoma y otro ciclo despus del tratamiento quirrgico. Este enfoque teraputico ha producido algunas remisiones prolongadas. CNCER TIROIDEO INDUCIDO POR RADIACIONES La radiacin interna hacia el tiroides procedente de los istopos radiactivos liberados tras las explosiones de las bombas atmicas (Japn e islas Marshall) y el accidente del reactor de Chernobyl dieron por resultado un notable aumento del riesgo de cncer tiroideo, especialmente en los nios. Adems, se ha

producido cncer de tiroides por irradiacin externa de cabeza, cuello o parte superior del trax administrada hace tiempo para tratar diversos trastornos menores, como amigdalitis recidivante, adenoiditis, acn, tia de la cabeza y timomegalia, y tambin de procesos graves como la enfermedad de Hodgkin y la leucemia. Al aplicar estos tratamientos se irradiaba al mismo tiempo el tiroides. Aunque se ignoraba en aquella poca, las dosis relativamente bajas de radiacin durante la lactancia y la niez aumentan el riesgo de aparicin de neoplasias tiroideas benignas y malignas. Puede aparecer una anomala tiroidea unos 5 aos despus de la exposicin, pero el Paciente sigue teniendo un riesgo elevado al menos durante los 30 a 40 aos posteriores a la exposicin. Probablemente no ms de 1/3 de los individuos irradiados presentan una neoplasia tiroidea; la mayora de ellas son benignas. Sin embargo, aproximadamente el 7% del grupo irradiado presentan un carcinoma tiroideo; la mayora de ellos son papilares o foliculares-papilares mixtos y son generalmente de crecimiento lento y relativamente poco agresivo. Los tumores son con frecuencia multicntricos, y la gammagrafa tiroidea no siempre refleja las reas de afectacin. En muchos casos se han observado focos microscpicos de cncer en reas consideradas clnicamente normales. La evaluacin inicial de todos los Pacientes sometidos a irradiacin externa o interna de la glndula tiroides debe incluir una gammagrafa tiroidea con I 123, a veces una ecografa del tiroides y una exploracin de la glndula en busca de cualquier anomala palpable. Si no se detecta anomala alguna, muchos mdicos recomiendan dosis de hormona tiroidea reductoras de la TSH con el objetivo de inhibir la funcin tiroidea y la secrecin de tirotropina para disminuir la probabilidad de aparicin de una neoplasia tiroidea. Una anomala gammagrfica o ecogrfica en ausencia de una anomala palpable requiere enjuiciar clnicamente hasta qu punto es necesario realizar una biopsia por aspiracin con aguja, si se requiere un perodo de tratamiento supresor con hormona tiroidea o si debe realizarse un tratamiento quirrgico. Debe efectuarse adems una determinacin de autoanticuerpos tiroideos durante la evaluacin inicial, puesto que el agrandamiento difuso o irregular de la glndula puede deberse a una tiroiditis de Hashimoto (linfocitaria). El cuello se debe examinar una vez al ao. No es preciso repetir sistemticamente la gammagrafa. Cuando se requiere una intervencin quirrgica, el tratamiento de eleccin es la tiroidectoma casi total, seguida de una ablacin del tejido tiroideo residual con radioyodo, en caso de encontrar un cncer, en funcin del tamao, la anatomopatologa y la invasividad. La intervencin tiene que ser practicada por un cirujano de probada experiencia en ciruga tiroidea, dados los riesgos que entraa un procedimiento de esa clase, como el hipoparatiroidismo y la lesin del nervio larngeo recurrente.

9 / TRASTORNOS DE LAS GLNDULAS SUPRARRENALES


La corteza suprarrenal produce andrgenos, glucocorticoides (p. ej., cortisol) y mineralcorticoides (p. ej., aldosterona). La fisiologa del sistema hipfiso-suprarrenal se describe en los captulos 6 y 7. A continuacin se exponen los diversos sndromes clnicos producidos por la hipofuncin o la hiperfuncin de la corteza suprarrenal. HIPOFUNCIN CORTICOSUPRARRENAL La hipofuncin corticosuprarrenal puede ser primaria (enfermedad de Addison) o secundaria. ENFERMEDAD DE ADDISON (Insuficiencia corticosuprarrenal primaria o crnica) Enfermedad de curso insidioso y generalmente progresivo, debida a una hipofuncin corticosuprarrenal. Etiologa e incidencia Alrededor del 70% de los casos de enfermedad de Addison en Estados Unidos se deben a una atrofia idioptica de la corteza suprarrenal, probablemente causada por procesos autoinmunes. Los casos restantes son consecuencia de una destruccin de la glndula suprarrenal por granulomas (p. ej., tuberculosos; la tuberculosis se ha hecho cada vez ms frecuente, especialmente en los pases en vas de desarrollo), tumores, amiloidosis o necrosis inflamatoria. La hipofuncin corticosuprarrenal puede ser causada tambin por la administracin de frmacos, por motivos no endocrinos, que bloquean la sntesis de esteroides, como por ejemplo el ketoconazol (un producto antifngico). La incidencia de la hipofuncin corticosuprarrenal en la poblacin general es aproximadamente de 4:100.000. La enfermedad de Addison se presenta en todas las edades, con incidencia prcticamente igual en ambos sexos, y tiende a manifestarse clnicamente durante una situacin de estrs metablico o un traumatismo. Fisiopatologa Las principales hormonas producidas por la corteza suprarrenal son el cortisol (hidrocortisona), la aldosterona y la deshidroepiandrosterona (DHEA). Los adultos secretan aproximadamente 20 mg de cortisol, 2 mg de corticosterona (que tiene una actividad similar) y 0,2 mg de aldosterona al da. Aunque la corteza suprarrenal produce normalmente cantidades considerables de andrgenos (principalmente DHEA y androstendiona), la principal actividad de stos tiene lugar tras su conversin en testosterona y dihidrotestosterona. En la enfermedad de Addison existe un aumento de la excrecin de Na y una disminucin de la excrecin de K, principalmente por la orina, que es isotnica, y tambin en el sudor, la saliva y el tracto GI. Se producen en la sangre concentraciones bajas de Na y Cl y una concentracin alta del K srico. La incapacidad para concentrar la orina, combinada con las alteraciones del equilibrio electroltico, produce deshidratacin grave, hipertonicidad del plasma, acidosis, disminucin del volumen circulatorio, hipotensin y colapso circulatorio. La deficiencia de cortisol contribuye a la hipotensin y produce alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las protenas y una gran sensibilidad a la insulina. En ausencia de cortisol, se forma una cantidad insuficiente de hidratos de carbono a partir de las protenas y se produce hipoglucemia y una disminucin del glucgeno heptico. La consecuencia es la debilidad, debida en parte a deficiencia de la funcin neuromuscular. La resistencia a las infecciones, los traumatismos y otras formas de estrs est disminuida a causa de la reduccin de la secrecin de las glndulas

suprarrenales. La debilidad del miocardio y la deshidratacin originan una reduccin del gasto cardaco y puede producirse un colapso circulatorio. Los niveles de cortisol disminuidos en la sangre conducen a un aumento de la produccin de ACTH por la hipfisis y a un incremento de los niveles sanguneos de -lipotropina, la cual tiene actividad estimulante de los melanocitos y produce la hiperpigmentacin de la piel y de las membranas mucosas caracterstica de la enfermedad de Addison. Sntomas y signos Los sntomas iniciales son debilidad, fatiga e hipotensin ortosttica. La pigmentacin suele estar aumentada, con la excepcin de la insuficiencia suprarrenal secundaria a una insuficiencia hipofisaria. Este aumento de la pigmentacin (hiperpigmentacin) se caracteriza por un color bronceado difuso de las partes expuestas y no expuestas del cuerpo, especialmente en los puntos de presin (prominencias seas), pliegues cutneos, cicatrices y superficies extensoras. Son frecuentes las eflides negras sobre la frente, la cara, el cuello y los hombros, reas de vitligo y una coloracin azulada negruzca de las arolas mamarias y de las mucosas de los labios, boca, recto y vagina. A menudo se producen anorexia, nuseas, vmitos y diarrea. Es posible observar disminucin de la tolerancia al fro, con hipometabolismo. Pueden aparecer mareos y sncope. El ECG puede presentar disminucin de voltaje e intervalos PR y QT alargados. El EEG muestra un enlentecimiento generalizado del ritmo a. El comienzo gradual y la naturaleza inespecfica de los sntomas iniciales suele llevar a un diagnstico inicial incorrecto de neurosis. La prdida de peso, la deshidratacin, la hipotensin y el pequeo tamao del corazn son caractersticos de las etapas tardas de la enfermedad de Addison. Una crisis suprarrenal se caracteriza por una astenia profunda, dolores intensos en el abdomen, la espalda o las piernas, colapso vascular perifrico y, finalmente, claudicacin renal con azoemia. La temperatura corporal puede ser inferior a la normal, aunque a menudo existe una intensa hipertermia debida a una infeccin. La crisis se desencadena la mayora de las veces por una infeccin aguda (especialmente con septicemia), traumatismos, procedimientos quirrgicos y prdida de Na debida a sudacin excesiva durante pocas de calor. Datos de laboratorio Los niveles anormales de los electrolitos sricos, como un Na bajo (<130 mEq/l), un K alto (>5 mEq/l), un HCO3 bajo (15 a 20 mEq/l) y un BUN elevado, junto con el cuadro clnico caracterstico, sugieren la presencia de enfermedad de Addison (v. tabla 9-1). Los niveles de renina y ACTH en plasma aumentan. Cuando la insuficiencia suprarrenal es causada por una produccin insuficiente de ACTH por la hipfisis, los niveles de electrlitos suelen ser normales.

La insuficiencia suprarrenal puede diagnosticarse demostrando la falta de aumento de los niveles de cortisol en plasma, o de la excrecin de cortisol libre en la orina, tras la administracin de ACTH. La excrecin de cortisol libre urinario en ausencia de estimulacin con ACTH exgeno no es un ndice fiable de la capacidad funcional corticosuprarrenal, dado que la excrecin basal no diferencia suficientemente entre un valor normal en el lmite inferior de la normalidad y un valor anormalmente bajo. Una

determinacin aislada de cortisol plasmtico o una excrecin de cortisol libre en orina de 24 h no tienen utilidad y pueden llevar a confusin al diagnosticar la insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, si el Paciente est gravemente estresado o en shock, una nica determinacin del cortisol plasmtico disminuida es sumamente indicativa. Un nivel elevado de ACTH en plasma en asociacin con un nivel bajo de cortisol plasmtico tiene valor diagnstico. Prueba diagnstica de la insuficiencia suprarrenal: La prueba se realiza mediante la inyeccin i.v. de 5 a 250 mg de cosintropina (tetracosctido). El nivel de cortisol plasmtico normal previo a la inyeccin oscila desde 5 a 25 mg/dl (138 a 690 nmol/l) y se duplica en 30 a 90 min, con un mnimo de 20 mg/dl (552 nmol/l). Los Pacientes con enfermedad de Addison tienen valores bajos o normales que no aumentan con el estmulo. Distincin entre insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria: La mayora de los casos de insuficiencia suprarrenal secundaria son causados por la destruccin de la hipfisis. Por tanto, la TC o la RMN de la silla turca pueden ser tiles para excluir un tumor o la atrofia de la hipfisis. El sndrome de la silla turca vaca (v. cap. 7), sin embargo, no est asociado invariablemente con insuficiencia hipofisaria, por lo cual, aun cuando haya alteraciones de la imagen hipofisaria, las pruebas funcionales deben realizarse. En los Pacientes con la enfermedad primaria de la glndula suprarrenal, el nivel de ACTH en plasma es alto (50 pg/ml). Los Pacientes con insuficiencia hipofisaria o con deficiencia aislada de ACTH tienen un nivel de ACTH bajo. Si no se dispone de la determinacin de ACTH, hay que realizar una prueba con metirapona. Los niveles de cortisol plasmtico se reducen mediante el bloqueo de la 11-hidroxilacin de los precursores del cortisol con metirapona. En las personas normales, la disminucin del cortisol estimula un aumento de la secrecin de ACTH y conduce a un aumento de la produccin de precursores del cortisol, en especial el 11-desoxicortisol (el compuesto S), que se excreta en la orina en forma de su metabolito, el tetrahidro-S. El mtodo mejor y ms sencillo es administrar 30 mg/kg de metirapona v.o. a medianoche con un poco de alimento para evitar la irritacin gstrica. El cortisol plasmtico a las 8 de la maana siguiente debe ser <10 mg/dl (<276 nmol/l) y el 11-deoxicortisol cortisol plasmtico debe ser de 7 a 22 mg/dl (0,2 a 0,6 m mol/l). En los Pacientes que no responden a la metirapona tiene que realizarse una prueba con cosintropina. Los Pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria tendrn niveles bajos de ambos esteroides y no respondern a la cosintropina; los Pacientes con hipopituitarismo respondern a la cosintropina, pero no a la metirapona. Puede ser imprescindible saturar al Paciente con ACTH de accin prolongada a dosis de 20 UI i.m. 2/d durante 3 das antes de realizar la prueba de la cosintropina a fin de prevenir la insuficiencia de la respuesta suprarrenal debida a atrofia en los Pacientes con insuficiencia hipofisaria. La saturacin es aconsejable si se produce una respuesta insuficiente, pero clara, a la metirapona. La respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRH) puede utilizarse para diferenciar entre la insuficiencia hipotalmica y la hipofisaria. Tras la administracin de 100 mg de CRH (o 1 mg/kg) por va i.v., la respuesta normal es una elevacin de la ACTH plasmtica de 30 a 40 pg/ml; los Pacientes con insuficiencia hipofisaria no responden, mientras que los Pacientes con enfermedad hipotalmica s suelen hacerlo. Los niveles plasmticos y urinarios de cortisol se determinan habitualmente mediante radioinmunoensayo. Diagnstico El diagnstico se sospecha por los sntomas y signos y se confirma mediante las pruebas de laboratorio en la forma anteriormente descrita. Recurdese que muchos Pacientes con algn grado de funcin suprarrenal pero con reserva limitada parecen encontrarse bien hasta que el estrs desencadena la insuficiencia suprarrenal aguda. La enfermedad de Addison suele sospecharse tras el hallazgo de la hiperpigmentacin, aunque en algunos Pacientes sta puede ser mnima. En las etapas tempranas de la enfermedad, la debilidad, aunque es llamativa, mejora con el reposo, a diferencia de las alteraciones neuropsiquitricas, que a

menudo empeoran ms por la maana que despus de la actividad diaria. La mayora de las miopatas pueden diferenciarse por su distribucin y por la ausencia de pigmentacin y por los datos de laboratorio caractersticos. Los Pacientes con hipoglucemia debida a hipersecrecin de insulina pueden tener sntomas en cualquier momento, suelen experimentar un aumento del apetito, con ganancia de peso, y su funcin suprarrenal es normal. Los Pacientes con insuficiencia suprarrenal desarrollan hipoglucemia tras el ayuno debido a su reducida capacidad para realizar la neoglucognesis. Es preciso diferenciar el Na srico bajo del de los Pacientes edematosos con una cardiopata o una hepatopata (en particular los que toman diurticos), de la hiponatremia dilucional del sndrome de secrecin inapropiada de ADH y de la rara nefritis con prdida de sal. Es improbable que esos Pacientes presenten hiperpigmentacin, hiperpotasemia y aumento del BUN, que son caractersticas de la insuficiencia suprarrenal. Debe tenerse en cuenta una posible hiperpigmentacin debida a un carcinoma broncgeno, ingestin de metales pesados como hierro o plata, afecciones cutneas crnicas o hemocromatosis. No debera existir confusin con la pigmentacin caracterstica de las mucosas bucal y rectal que se observa en el sndrome de Peutz-Jeghers. El vitligo se asocia frecuentemente con la hiperpigmentacin, lo que puede ser un indicador til de la enfermedad de Addison, aunque otras enfermedades pueden causar esa asociacin. Pronstico Con un tratamiento de reposicin continuado, el pronstico es excelente, y un Paciente con enfermedad de Addison debera poder llevar una vida completamente normal. Tratamiento Adems del tratamiento adecuado de las complicaciones infecciosas (p. ej., tuberculosis), deben tratarse los trastornos siguientes. Insuficiencia suprarrenal aguda: El tratamiento debe instaurarse inmediatamente en cuanto se haya hecho un diagnstico provisional de insuficiencia corticosuprarrenal. Si el Paciente est gravemente enfermo, la confirmacin mediante una prueba de respuesta a la ACTH debe posponerse hasta que el Paciente se haya recuperado. Se inyectan 100 mg de hidrocortisona en forma de ster hidrosoluble (generalmente el succinato o el fosfato) por va i.v. en 30 seg, seguidos de una infusin de 1 litro de solucin de dextrosa al 5% en cloruro sdico al 0,9% con 100 mg de ster de hidrocortisona a lo largo de 2 h. Se sigue administrando solucin de cloruro sdico al 0,9% hasta que estn corregidas la deshidratacin y la hiponatremia. Durante la rehidratacin puede descender el K srico, lo que exige una reposicin cuidadosa. El tratamiento con hidrocortisona se administra de forma continuada hasta una dosis total de >300 mg en 24 h. No son necesarios los mineralcorticoides cuando se administra hidrocortisona a dosis altas. Se puede esperar un restablecimiento de la PA y una mejora general en una hora tras la dosis inicial de hidrocortisona. Pueden ser precisos frmacos vasopresores hasta que se manifieste plenamente el efecto de la hidrocortisona. Se puede administrar una infusin i.v. de bitartrato de metaraminol, 100 mg en 500 ml de solucin de cloruro sdico con una velocidad ajustada para mantener la PA. (Atencin: En una crisis addisoniana aguda, un retraso en la instauracin del tratamiento con corticosteroides puede llevar a la muerte al Paciente, en especial si existe hipoglucemia o hipotensin.) A lo largo del segundo perodo de 24 h suelen administrarse 150 mg de hidrocortisona si el Paciente ha mejorado apreciablemente, y 75 mg al tercer da. Posteriormente se administran dosis diarias de mantenimiento por va oral con hidrocortisona (30 mg) y acetato de fludrocortisona (0,1 mg), como se describe en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal crnica, ms adelante. La recuperacin depende del tratamiento de la causa subyacente (p. ej., infeccin, traumatismo, estrs metablico) y de un tratamiento suficiente con hidrocortisona. La identificacin de los Pacientes con enfermedad de Addison no es difcil. Sin embargo, un nmero importante de Pacientes con reserva corticosuprarrenal limitada que parecen estar sanos experimentan una insuficiencia corticosuprarrenal aguda cuando se encuentran bajo estrs. El shock y la

fiebre pueden ser los nicos signos observados. El tratamiento no debe retrasarse hasta que el diagnstico sea seguro, sino que es preciso administrar hidrocortisona como se describi antes. Los requerimientos de sodio y agua pueden ser considerablemente menores que en los Pacientes con deficiencia total. Tratamiento de las complicaciones: Estas complicaciones son, entre otras, la hiperpirexia y las reacciones psicticas. Una fiebre >40,6 oC en la boca acompaa a veces al proceso de rehidratacin. Excepto en presencia de una cada de la PA, pueden administrarse antipirticos (p. ej., aspirina 600 mg) por va oral con precaucin cada 30 min hasta que la temperatura comience a descender. Si se presentan reacciones psicticas tras las primeras 12 h de tratamiento, la dosis de hidrocortisona debe reducirse a la mnima posible que sea compatible con el mantenimiento de la PA y con una buena funcin cardiovascular. Insuficiencia suprarrenal crnica: Una hidratacin normal y la ausencia de hipotensin ortosttica son criterios de un tratamiento de reposicin suficiente. La idoneidad de la reposicin con mineralcorticoides se comprueba tambin por el restablecimiento de los niveles elevados de renina plasmtica a la normalidad. Suelen administrarse 20 mg de hidrocortisona v.o. por la maana y 10 mg por la tarde. Puede ser necesaria una dosificacin diaria de 40 mg. Deben evitarse las dosis nocturnas porque pueden producir insomnio. En condiciones normales, la hidrocortisona se secreta en cantidades mximas en las primeras horas de la maana y mnimamente por la noche. Tambin se recomienda administrar adems fludrocortisona, 0,1 a 0,2 mg v.o. una vez al da. Este mineralcorticoide sustituye a la aldosterona, que normalmente secretan las personas sanas. A menudo es necesario reducir la dosis inicial de fludrocortisona a 0,05 mg cada dos das a causa del edema maleolar, pero el Paciente suele adaptarse y despus puede tomar las dosis mayores. La fludrocortisona produce hipertensin en algunos Pacientes. Esto debe tratarse reduciendo la dosis e iniciando un tratamiento de la hipertensin sin frmacos diurticos. Por lo dems, el restablecimiento de un nivel normal de la renina es la mejor prueba de la suficiencia del tratamiento con fludrocortisona. Existe una tendencia a administrar dosis demasiado bajas de fludrocortisona y a utilizar demasiado poco los frmacos hipotensores modernos. Las enfermedades intercurrentes (p. ej., infecciones) deben considerarse potencialmente graves, y el Paciente debe duplicar su dosis de hidrocortisona hasta que se encuentre bien. Si las nuseas y los vmitos impiden el tratamiento oral, hay que procurar atencin mdica inmediatamente e iniciar el tratamiento parenteral. A los Pacientes que viajan a zonas donde no se dispone fcilmente de asistencia mdica, o que residan en ellas, se les debe instruir en la autoadministracin de la hidrocortisona parenteral. Diabetes mellitus y enfermedad de Addison coexistentes: En esta manifestacin frecuente de un sndrome de deficiencia poliglandular, la dosis de hidrocortisona no debe ser >30 mg/d; de otro modo, las necesidades de insulina aumentan. En este sndrome suele ser difcil controlar del todo la hiperglucemia. En caso de coexistencia de tirotoxicosis y enfermedad de Addison, debe administrarse enseguida el tratamiento definitivo de la insuficiencia suprarrenal sin esperar a los resultados del tratamiento de la enfermedad tiroidea. Despus de una suprarrenalectoma bilateral por hiperfuncin corticosuprarrenal, carcinoma de mama o hipertensin, se debe mantener al Paciente con 20 a 30 mg/d v.o. de hidrocortisona. Adems, debe administrarse un mineralcorticoide en la forma antes descrita. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA Hipofuncin suprarrenal debida a falta de ACTH. La insuficiencia suprarrenal secundaria puede producirse en el panhipopituitarismo, en la insuficiencia aislada de la produccin de ACTH, en Pacientes en tratamiento con corticosteroides o tras la interrupcin de un tratamiento de esa clase. El panhipopituitarismo (v. Trastornos del lbulo anterior, cap. 7) se produce con gran frecuencia en mujeres con el sndrome de Sheehan, pero tambin puede presentarse secundariamente a adenomas cromfobos, craneofaringiomas en personas jvenes y en diversos tumores, granulomas y, raras veces, en infecciones o traumatismos que llevan a una destruccin de tejido hipofisario. Los Pacientes que han tomado corticosteroides durante >4 sem, o que han interrumpido su uso tras un perodo de semanas a meses, pueden tener una insuficiencia de la secrecin

de ACTH durante un estrs metablico que estimule a las suprarrenales a producir cantidades suficientes de corticosteroides, o pueden tener unas suprarrenales atrficas que no responden a la ACTH. Estos problemas pueden persistir hasta 1 ao despus de haber interrumpido el tratamiento con corticosteroides. La suficiencia del eje hipotalmico-hipofisario-suprarrenal durante un tratamiento prolongado con corticosteroides se puede determinar mediante la inyeccin de 5 a 250 mg de cosintropina por va i.v. Treinta minutos despus de la inyeccin, el nivel de cortisol plasmtico debe ser >20 mg/dl (>552 nmol/l). La deficiencia aislada de ACTH es idioptica y extremadamente rara. Sntomas y signos Los Pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria no estn hiperpigmentados como lo estn los que tienen enfermedad de Addison. Tienen niveles de electrlitos relativamente normales. Por lo general, la hiperpotasemia y el BUN elevados no estn presentes, debido a la secrecin de aldosterona casi normal en estos Pacientes. Puede presentarse hiponatremia por un mecanismo dilucional. Sin embargo, las personas con hipopituitarismo tienen depresin de la funcin tiroidea y gonadal, y pueden sobrevenir hipoglucemia y coma en caso de existir una insuficiencia suprarrenal secundaria sintomtica. Diagnstico Las pruebas para el diagnstico diferencial de la insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria se han expuesto anteriormente en Enfermedad de Addison. El buen funcionamiento del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en tratamientos a largo plazo con corticosteroides puede determinarse con la inyeccin i.v. de 5 a 250 mg de cosintropina. El nivel plasmtico de cortisol deber ser, 30 min despus, superior a 20 mg/dl (>552 m mol/l). La presencia de una masa hipofisaria o de atrofia de la hipfisis apoya fuertemente un diagnstico de insuficiencia suprarrenal secundaria. Tratamiento El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria es similar al de la enfermedad de Addison. Cada caso vara en cuanto al tipo y grado de las deficiencias de hormonas corticosuprarrenales concretas. Generalmente no se requiere fludrocortisona, ya que se produce aldosterona. Estos Pacientes evolucionan mejor con las dosis ms bajas de hidrocortisona que los Pacientes con insuficiencia primaria. Durante una afeccin febril aguda o despus de un traumatismo, los Pacientes que reciben corticosteroides para trastornos no endocrinos pueden necesitar dosis suplementarias para aumentar su produccin de hidrocortisona endgena. En el panhipopituitarismo deben tratarse adecuadamente las dems deficiencias hipofisarias (v. Trastornos del lbulo anterior, cap. 7). HIPERFUNCIN CORTICOSUPRARRENAL La hipersecrecin de una o varias hormonas corticosuprarrenales produce sndromes clnicos diferentes. La produccin excesiva de andrgenos causa el virilismo suprarrenal, la hipersecrecin de glucocorticoides produce el sndrome de Cushing y el exceso de secrecin de aldosterona origina un hiperaldosteronismo (aldosteronismo). Estos sndromes suelen tener rasgos que se solapan. La hiperfuncin suprarrenal puede ser compensadora, como en la hiperplasia suprarrenal congnita, o puede deberse a una hiperplasia adquirida, a adenomas o a adenocarcinomas (v. tambin Hiperplasia suprarrenal congnita, cap. 269). VIRILISMO SUPRARRENAL (Sndrome suprarrenogenital) Cualquier sndrome, congnito o adquirido, en el cual la secrecin excesiva de andrgenos

suprarrenales causa una virilizacin . Sntomas y signos Los efectos dependen del sexo y de la edad del Paciente al comienzo de la enfermedad y son ms perceptibles en las mujeres que en los varones. En las mujeres adultas, el virilismo suprarrenal es causado por una hiperplasia suprarrenal o un tumor suprarrenal. En ambos casos, los sntomas y signos consisten en hirsutismo, calvicie, acn, voz grave, hipertrofia del cltoris, disminucin de tamao de las mamas y aumento de la musculatura. La libido puede aumentar. El hirsutismo (v. caps. 116 y 235) puede ser el nico signo en los casos leves. Diagnstico y tratamiento La TC o la RMN de la suprarrenal son tiles para descartar un tumor como causa del virilismo. Si no se encuentra un tumor, se puede obtener informacin importante mediante una biopsia por aspiracin con aguja fina bajo gua radiogrfica o ecogrfica. La hiperplasia suprarrenal virilizante tarda es una variante de la hiperplasia suprarrenal congnita, y ambas son causadas por un defecto en la hidroxilacin de los precursores del cortisol. La deshidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEA-S) aumentan en la orina, la excrecin de pregnantriol suele elevarse y el cortisol libre urinario est reducido. En el plasma aumenta la DHEA, el DHEA-S, la 17-hidroxiprogesterona, la testosterona y la androstendiona. El diagnstico se confirma mediante la supresin de la excrecin urinaria de DHEA-S y pregnantriol con 0,5 mg de dexametasona v.o. cada 6 h. El tratamiento recomendado es la dexametasona en dosis de 0,5 a 1,0 mg v.o. al acostarse, pero incluso estas dosis pequeas pueden producir signos del sndrome de Cushing en algunos Pacientes. Tambin puede utilizarse cortisol (25 mg/d) o prednisona (5 a 10 mg/d). A pesar de que la mayora de los sntomas y signos de virilismo desaparecen, el hirsutismo y la calvicie lo hacen ms desPacio, la voz sigue siendo grave y la fertilidad puede deteriorarse. En contraste con el caso de la hiperplasia suprarrenal, la administracin de dexametasona no suprime la secrecin andrognica, o slo lo hace parcialmente, en los adenomas o en los adenocarcinomas virilizantes. El emplazamiento del tumor puede determinarse con la TC. El tratamiento requiere una suprarrenalectoma. El tumor secreta en algunos casos cantidades excesivas de andrgenos y de cortisol, causando un sndrome de Cushing con supresin de la secrecin de ACTH y atrofia de la suprarrenal del lado opuesto. Si ste es el caso, la hidrocortisona debe administrarse en los perodos preoperatorio y postoperatorio como se describe ms adelante. En el sndrome del ovario poliqustico (Stein-Leventhal) pueden observarse hirsutismo y virilizacin leves con hipomenorrea y elevacin de la testosterona plasmtica. SNDROME DE CUSHING Conjunto de anomalas clnicas debidas a exposicin crnica a cantidades excesivas de cortisol (el principal corticoide suprarrenal) o de corticoides afines. Etiologa La hiperfuncin de la corteza suprarrenal puede ser dependiente de la ACTH o ser independiente de la regulacin de la ACTH, por ejemplo, produccin de cortisol por un adenoma o un carcinoma corticosuprarrenal. La administracin teraputica de cantidades suprafisiolgicas de cortisol exgeno o de los anlogos sintticos afines suprime la funcin corticosuprarrenal e imita la hiperfuncin independiente de la ACTH. La hiperfuncin de la corteza suprarrenal dependiente de la ACTH puede deberse a: 1) hipersecrecin de ACTH por la hipfisis; 2) secrecin de ACTH por un tumor no hipofisario,

como un carcinoma microcelular del pulmn (sndrome de la ACTH ectpica), o 3) administracin de ACTH exgena. Mientras que el trmino sndrome de Cushing se ha aplicado al cuadro clnico resultante del exceso de cortisol, con independencia de su causa, la hiperfuncin de la corteza suprarrenal causada por un exceso de ACTH hipofisaria se ha denominado frecuentemente enfermedad de Cushing, con el significado de una anomala fisiolgica concreta. Los Pacientes con enfermedad de Cushing pueden tener un adenoma basfilo o un adenoma cromfobo de la hipfisis. Sntomas y signos Entre las manifestaciones clnicas se encuentra la facies de luna llena con un aspecto pletrico. Existe una obesidad del tronco con almohadillas grasas prominentes supraclaviculares y del dorso del cuello (joroba de bfalo), y las extremidades distales y los dedos suelen ser muy delgados. Existe atrofia y debilidad musculares. La piel es delgada y atrfica, con mala cicatrizacin de las heridas y facilidad de produccin de hematomas. Aparecen estras purpreas en el abdomen. Son frecuentes la hipertensin, los clculos renales, la osteoporosis, la intolerancia a la glucosa, una reducida resistencia a las infecciones y las perturbaciones psiquitricas. El cese del crecimiento lineal es caracterstico en los nios. Las mujeres suelen tener irregularidades menstruales. En los tumores suprarrenales, el aumento de la produccin de andrgenos, adems de cortisol, puede conducir a hipertricosis, calvicie temporal y otros signos de virilismo en las mujeres. Diagnstico En condiciones normales, el cortisol plasmtico es de 5 a 25 mg/dl (138 a 690 nmol/l) en las primeras horas de la maana (6,00 a 8,00) y disminuye gradualmente a <10 mg/dl (<276 nmol/l) por la tarde (desde las 18,00 en adelante). Los Pacientes con el sndrome de Cushing suelen tener niveles elevados del cortisol matutino y ausencia del descenso diurno normal en la produccin de cortisol, por lo que los niveles de cortisol plasmtico vespertinos son superiores a los normales y la produccin de cortisol est elevada. Las muestras aisladas de cortisol plasmtico pueden ser difciles de interpretar a causa de la secrecin episdica, que produce un amplio margen de valores normales. El cortisol plasmtico puede estar elevado falsamente en Pacientes con aumentos congnitos de la globulina fijadora de corticosteroides, pero la variacin diurna es normal en esos Pacientes. El cortisol libre urinario, la mejor determinacin de la excrecin urinaria (normal, de 20 a 100 mg/24 h [55,2 a 276 nmol/24 h]), se eleva a >120 mg/24 h (>331 nmol/24 h) en los Pacientes con Cushing y slo est mnimamente aumentado en los Pacientes obesos, en quienes es <150 mg/24 h (<414 nmol/24 h). La prueba de la dexametasona se ha utilizado tradicionalmente en la deteccin selectiva del sndrome de Cushing. Se administra 1 mg de dexametasona por va oral a las 11 o las 12 de la noche y se determina el cortisol plasmtico a las 7 o las 8 de la maana siguiente. La mayora de los individuos normales suprimen el cortisol plasmtico matutino a 5 mg/dl ( 138 nmol/l) despus esta prueba, mientras que casi todos los Pacientes con sndrome de Cushing no hipofisario tendrn un ttulo de cortisol matutino de 9 mg/dl (248 nmol/l) como mnimo y mantendrn su base de cortisol plasmtico en su valor original. La administracin oral de 0,5 mg de dexametasona cada 6 h durante 2 d (dosis baja) a sujetos normales conduce a la inhibicin de la secrecin de ACTH. En consecuencia, el cortisol libre urinario disminuir por lo general a un 50% o menos del nivel previo al tratamiento; en cualquier caso a <10 mg/24 h (<27,6 nmol/24 h) al segundo da. En los Pacientes con enfermedad de Cushing, la secrecin de ACTH hipofisaria es relativamente resistente a la supresin, por lo tanto el cortisol libre urinario no descender de una forma normal. Cuando la dosis oral de dexametasona se aumenta a 2 mg cada 6 h durante 2 d (dosis alta), el cortisol libre urinario descender por lo general al menos un 50% desde los valores basales en Pacientes con enfermedad de Cushing, la cual es dependiente de la ACTH hipofisaria. En los Pacientes con tumores suprarrenales, la produccin de cortisol es independiente de la ACTH, por lo cual la dexametasona no tendr un efecto supresor. En los Pacientes con el sndrome de la ACTH

ectpica, la produccin de ACTH por un tumor no hipofisario es casi siempre independiente de la dexametasona; por ello los esteroides urinarios siguen inalterados. La prueba de la dexametasona diferencia una anomala hipofisaria de las dems formas del sndrome de Cushing. Una variante ms precisa consiste en administrar 1 mg/h de dexametasona en infusin i.v. durante 7 h. Los Pacientes con enfermedad de Cushing reducen su nivel de cortisol plasmtico al menos en 7 mg/dl (193 nmom/l) a la 7. h. Los Pacientes con tumores suprarrenales o con el sndrome de la ACTH ectpica no responden. La supresin con dexametasona resulta bloqueada por la rifampicina, y por tanto las pruebas de este tipo no tienen utilidad en Pacientes que reciben el frmaco. Para determinar la etiologa del sndrome de Cushing resulta til realizar por la noche la prueba de la metirapona. Los Pacientes con enfermedad de Cushing dependiente de la hipfisis tienen un notable aumento de 11-desoxicortisol plasmtico, pero los Pacientes con tumores suprarrenales o sndrome de la ACTH ectpica no muestran ese aumento. Es preciso determinar la cantidad total de esteroides producida (puesto que la metirapona bloquea la 11-hidroxilacin del cortisol). Por consiguiente, se determinan los niveles de cortisol total y de 11-desoxicortisol para comprobar si ha tenido lugar un aumento de los esteroides totales, y no solamente que el 11-desoxicortisol haya reemplazado al cortisol en el plasma. Menos til en la evaluacin de Pacientes con sndrome de Cushing es la prueba de estimulacin con ACTH. La infusin de 50 U de ACTH a lo largo de un perodo de 8 h produce un aumento del cortisol urinario de dos a cinco veces en los Pacientes con enfermedad de Cushing, cuyas suprarrenales presentan hiperplasia bilateral y una capacidad de respuesta superior debido al exceso crnico de ACTH endgena. Aproximadamente en un 50% de los casos de adenoma suprarrenal, la estimulacin con ACTH producir un claro aumento, a veces intenso, del cortisol plasmtico y urinario. Los carcinomas suprarrenales no responden por lo general a la ACTH. Los microadenomas hipofisarios suelen poder visualizarse con la TC, pero la RMN es mejor, especialmente con una tcnica de alta resolucin intensificada con gadolinio. Algunos microadenomas son difciles de visualizar incluso con esas modalidades. En algunos casos no se encuentra ninguna anomala histolgica en la hipfisis a pesar de una clara evidencia de hiperproduccin de ACTH. Diagnstico diferencial Si la prueba de la dexametasona sugiere como causa un tumor suprarrenal o el sndrome de la ACTH ectpica, entonces puede tomarse una decisin mediante el nivel de ACTH plasmtico. ste estar notablemente elevado en el sndrome de la ACTH ectpica (habitualmente >200 pg/ml), pero ser demasiado bajo como para poder medirlo en un sndrome de Cushing debido a un tumor suprarrenal, excepto en los raros casos en que un tumor suprarrenal produce ACTH. Los Pacientes con enfermedad de Cushing suelen tener niveles plasmticos de ACTH moderadamente elevados (75 a 200 pg/ml). Los resultados de las pruebas de laboratorio que inclinan hacia la produccin ectpica de ACTH como causa del sndrome de Cushing son: alcalosis hipopotasmica con un K srico <3,0 mEq/l y HCO 3 >30 mEq/l, cortisol >200 mg/dl (>5.520 nmol/l) a las 9 de la maana y excrecin de cortisol libre urinario >450 mg/24 h (>1.242 nmol/24 h). La prueba de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) (v. ms atrs, Datos de laboratorio, en Enfermedad de Addison) diferencia generalmente entre la hiperfuncin corticosuprarrenal asociada con la secrecin de la ACTH ectpica y los tumores suprarrenales hipersecretores, en los que no se produce ninguna respuesta, y la forma hipofisaria de la enfermedad de Cushing, en la cual la respuesta es normal o est aumentada. Sin embargo, esta prueba es desorientadora en ocasiones, dada la gran superposicin de las respuestas normales y anormales. Es muy valiosa si se combina con un resultado positivo de la prueba de supresin con dexametasona. Una vez establecida la hiperfuncin suprarrenal, la evaluacin del Paciente con enfermedad de Cushing debe incluir tambin una TC y, preferentemente, una RMN para diagnosticar un tumor hipofisario. Si la

presencia o la localizacin de un tumor hipofisario es dudosa, resulta til explorar simultneamente el nivel de la ACTH en plasma procedente de los dos senos petrosos inferiores antes y despus de administrar 1 mg/kg de peso corporal de CRH. Normalmente se obtiene la misma respuesta en ambos lados; el seno que drena un adenoma tiene un nivel de ACTH ms alto antes de la estimulacin que en el lado libre de tumor y una respuesta superior a la CRH. En los Pacientes con ACTH ectpica ambos lados estn iguales y no responden a la CRH. Adems, es preciso buscar cuidadosamente los signos de una neoplasia productora de ACTH no hipofisaria. La gammagrafa suprarrenal, tras ingerir el Paciente colesterol marcado con yodo radiactivo, puede diferenciar una hiperplasia de un carcinoma o un adenoma; sin embargo, la TC de la regin suprarrenal (la RMN no es mejor que la TC en este caso) es el procedimiento de eleccin si las pruebas bioqumicas sugieren la presencia de un tumor suprarrenal. Los procedimientos y los criterios diagnsticos son los mismos en nios y en adultos, a excepcin de la preferencia por la RMN en las mujeres embarazadas para evitar la exposicin del feto a la radiacin. Hiperfuncin corticosuprarrenal en hepatopatas: En algunos Pacientes con hepatopata crnica, en especial la asociada con el alcoholismo, puede presentarse un cuadro clnico similar al sndrome de Cushing. Las pruebas de laboratorio muestran un alto nivel de cortisol plasmtico, con una variacin diurna reducida. Las tasas de secrecin de cortisol son normales. El aumento de los niveles de cortisol plasmtico son en parte consecuencia de una disminucin de la capacidad del hgado para oxidar el cortisol a su metabolito activo, la cortisona, pero la persistencia de los niveles elevados de cortisol en plasma tambin implica una disminucin de sensibilidad del mecanismo de retroalimentacin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales, el cual debera reducir la secrecin de ACTH, pero no lo hace. Una mejora de la funcin heptica puede corregir la anomala. Pueden ser de utilidad los bloqueantes de la actividad de los corticosteroides, como por ejemplo el ketoconazol. Tratamiento El tratamiento se dirige a corregir la hiperfuncin de la hipfisis o la corteza suprarrenal; el enfoque necesario depende de la anomala subyacente. Al principio debe apoyarse el estado general del Paciente con la administracin adecuada de K y una alta ingesta proteica. Si las manifestaciones clnicas son graves, puede ser razonable bloquear la secrecin esteroidea con aminoglutetimida (250 mg v.o. 2/d) o con ketoconazol (400 mg/d aumentando a un mximo de 1.200 mg/d). Cuando la hipfisis es la fuente de una secrecin de esteroides excesiva, el abordaje estndar es realizar una exploracin transesfenoidal de la hipfisis y extirpar el tumor, si se encuentra alguno. Este procedimiento quirrgico es exigente y debe llevarse a cabo slo en centros experimentados. La operacin tiene xito aproximadamente en un 70% de los casos y da los mejores resultados en los microadenomas <1 cm de dimetro. Alrededor de un 20% de los tumores recidivan, y es ms probable que recurran los de mayor tamao que los pequeos. La reoperacin de un tumor recurrente suele tener xito. El embarazo no es una contraindicacin para la operacin. Si no se encuentra un tumor, algunos mdicos realizan una hipofisectoma, pero la mayora creen que el paso siguiente es la irradiacin con supervoltaje de la hipfisis, aplicando 40 a 50 Gy. En los nios, la irradiacin de la hipfisis puede reducir la secrecin de la hormona de crecimiento y a veces causar una pubertad precoz. En centros especiales suele tener xito la irradiacin con un haz de partculas pesadas que suministra alrededor de 100 Gy. La respuesta a la irradiacin puede necesitar varios meses. La suprarrenalectoma bilateral se reserva para los Pacientes con hiperfuncin corticosuprarrenal de origen hipofisario que no responden a la exploracin hipofisaria (con posible adenomectoma) ni a la irradiacin; el resultado suele ser el restablecimiento de la funcin hipofisaria a la normalidad. La suprarrenalectoma exige la reposicin de los esteroides durante el resto de la vida del Paciente, en la misma forma que la necesaria para la insuficiencia suprarrenal primaria. Tambin existe un grave riesgo de aparicin del sndrome de Nelson, que se presenta en un 5 a un 10% de los Pacientes sometidos a suprarrenalectoma por enfermedad de Cushing. El riesgo es menor en Pacientes sometidos a irradiacin de la hipfisis y es muy bajo en Pacientes >35 aos de edad en el

momento de la operacin. En el sndrome de Nelson, la hipfisis contina expandindose, y causa un notable aumento en la secrecin de ACTH y de hormona b estimulante de los melanocitos, lo que produce una intensa hiperpigmentacin. Aunque la irradiacin puede detener el crecimiento continuado de la hipfisis en estos Pacientes, muchos necesitan tambin una hipofisectoma. Las indicaciones de la hipofisectoma son las mismas que para cualquier tumor hipofisario: un aumento de tamao tal que el tumor comprima las estructuras vecinas, produciendo defectos del campo visual, presin sobre el hipotlamo u otras complicaciones. A menudo se realiza sistemticamente una irradiacin tras la hipofisectoma. Los tumores corticosuprarrenales se extirpan quirrgicamente. Los Pacientes tienen que recibir suplementos de cortisol durante los perodos quirrgico y postoperatorio, puesto que las cortezas suprarrenales no tumorales estarn atrficas o inhibidas. Los adenomas benignos se pueden extirpar con xito por va laparoscpica. En casos de hiperplasia suprarrenal multinodular puede ser imprescindible la suprarrenalectoma bilateral. Incluso tras una presunta suprarrenalectoma total, se presenta una nueva proliferacin funcionante en torno a un tercio de los Pacientes. Cuando es posible, el tratamiento del sndrome de la ACTH ectpica consiste en la extirPacin del tumor no hipofisario productor de ACTH. Por lo dems, en la mayora de los casos el tumor est diseminado y no puede ser extirpado. Los inhibidores de las suprarrenales, como la metirapona en dosis de 250 mg cuatro veces al da, combinada con aminoglutetimida en dosis de 250 mg dos veces al da v.o., aumentando a un mximo no superior a 2 g/d; o mitotano (o,p'-DDD) en dosis de 0,5 g cuatro veces al da v.o., aumentando a una dosis mxima total de 8 a 12 g/d, llegarn a controlar generalmente las alteraciones metablicas graves (p. ej., hipopotasemia) producidas por la hiperfuncin de la corteza suprarrenal. Cuando se emplea el mitotano, deben aadirse al tratamiento 20 mg/d de cortisol para proteger al Paciente contra la abolicin completa de la secrecin de corticosteroides. Por otra parte, el ketoconazol (400 a 1.200 mg/d) bloquea probablemente mejor la sntesis de esteroides, aunque conlleva un riesgo de toxicidad heptica y, como el mitotano, puede causar sntomas addisonianos. Otra posibilidad consiste en bloquear los receptores de corticosteroides con mifepristona (RU 486). Esta sustancia aumenta el nivel de cortisol plasmtico, pero bloquea sus efectos. Los tumores causantes del sndrome de la ACTH ectpica responden a veces a los anlogos de la somatostatina de accin prolongada, como la octretida a dosis de 100 a 125 mg por va subcutnea tres veces al da. La administracin de octretida durante >2 aos requiere un seguimiento cuidadoso, puesto que puede asociarse a una gastritis leve, formacin de clculos biliares, colangitis, ictericia y malabsorcin de vitamina B 12. HIPERALDOSTERONISMO (Aldosteronismo) Sndrome clnico producido por un exceso de secrecin de aldosterona. La aldosterona es el mineralcorticoide ms potente producido por las suprarrenales. Causa retencin de Na y prdida de K. La aldosterona causa en el rin la transferencia de Na desde la luz del tbulo distal hacia las clulas tubulares en intercambio con K e hidrgeno. El mismo efecto se produce en las glndulas salivares, las glndulas sudorparas y las clulas de la mucosa intestinal y en los intercambios entre los lquidos intracelulares y extracelulares. La secrecin de aldosterona es regulada por el mecanismo de renina-angiotensina y en menor medida por la ACTH. La renina, una enzima proteoltica, se almacena en las clulas yuxtaglomerulares del rin. La reduccin del volumen y el flujo sanguneo en las arteriolas renales aferentes induce la secrecin de renina. La renina causa en el hgado la transformacin del angiotensingeno (una globulina a 2) en angiotensina I, un polipptido de 10 aminocidos, el cual es convertido a angiotensina II (un polipptido de 8 aminocidos). La angiotensina II origina la secrecin de aldosterona y, en menor medida, la secrecin de cortisol y de desoxicorticosterona. La retencin de Na y agua producida por el aumento de la secrecin de aldosterona aumenta el volumen sanguneo y reduce la secrecin de renina. La aldosterona se determina mediante radioinmunoensayo.

Aldosteronismo primario (Sndrome de Conn) El aldosteronismo primario se debe a un adenoma, generalmente bilateral, de las clulas glomerulares de la corteza suprarrenal o, con menor frecuencia, a un carcinoma o a una hiperplasia suprarrenal. Los adenomas son sumamente raros en los nios, pero el sndrome forma parte a veces del cuadro en el carcinoma o en la hiperplasia suprarrenal de la infancia. El cuadro clnico tambin es imitado por la hiperplasia suprarrenal congnita por deficiencia de la 11-b-hidroxilasa. En los nios, la hiperpotasemia y el hiperaldosteronismo del sndrome de Bartter se diferencian del sndrome de Conn por la ausencia de hipertensin. Sntomas y signos La hipersecrecin de aldosterona puede ocasionar hipernatremia, hiperclorhidria, hipervolemia y una alcalosis hipopotasmica que se manifiesta por episodios de debilidad, parestesias, parlisis pasajeras y tetania. Son frecuentes una hipertensin diastlica y una nefropata hipopotasmica con poliuria y polidipsia. La excrecin de aldosterona con una ingesta alta de Na (>10 g/d) suele ser >200 mg/d si existe un tumor. La restriccin de Na origina retencin de K. Se presentan a veces trastornos de la personalidad, hiperglucemia y glucosuria. En muchos casos, la nica manifestacin es una hipertensin leve o moderada. Diagnstico Una prueba til consiste en administrar espironolactona a dosis de 200 a 400 mg/d v.o., porque revierte las manifestaciones de la enfermedad, incluida la hipertensin, en el curso de 5 a 8 sem. (Esta reversin se produce rara vez en Pacientes con hipertensin no debida a un aumento de la aldosterona.) Es til la determinacin de la renina plasmtica para el diagnstico, y suele realizarse por la maana con el Paciente acostado, administrando 80 mg de furosemida v.o. y repitiendo la determinacin de renina despus de que el Paciente haya estado de pie durante 3 h. En las personas normales habr un notable aumento de la renina en la posicin erecta, mientras que no ocurrir en el Paciente con hiperaldosteronismo. Alrededor de un 20% de los Pacientes con hipertensin esencial, que no tienen necesariamente un hiperaldosteronismo, presentan una renina baja que no responde a la bipedestacin. Pueden ser tiles las determinaciones de aldosterona plasmtica, ya sea en la periferia o bien despus de un cateterismo de las venas suprarrenales. El diagnstico depende, por tanto, de la demostracin de un aumento de secrecin de aldosterona en orina y sangre, de una expansin del esPacio extracelular, como demuestra la falta de aumento de la renina plasmtica en bipedestacin, y de las anomalas del K sealadas. En estos casos la TC descubre a menudo un pequeo adenoma. La RMN no mejora la capacidad diagnstica. En la tabla 9-2 se muestran las principales diferencias entre los aldosteronismos primario y secundario.

Tratamiento Una vez realizado el diagnstico de aldosteronismo primario, deben explorarse ambas glndulas en busca de posibles adenomas mltiples. Puede ser imprescindible disecar la glndula para demostrar la

presencia del tumor. El pronstico es bueno en el aldosteronismo manifiesto cuando se puede delimitar un adenoma solitario. En esos casos puede ser posible la extirPacin por va laparoscpica. Tras la extirPacin de un adenoma productor de aldosterona todos los Pacientes tienen una reduccin de la PA; la remisin completa se produce en un 50 a 70% de los casos. Si hay hiperplasia suprarrenal e hiperaldosteronismo, alrededor del 70% de los casos siguen siendo hipertensos, aunque hay una disminucin de la PA en la mayora de los enfermos. El hiperaldosteronismo en estos Pacientes se puede controlar generalmente con espironolactona, empezando con 300 mg/d y disminuyendo a una dosis de mantenimiento, generalmente unos 100 mg/d, en el curso de un mes, o canrenato potsico, empezando por 200 mg/d y reduciendo progresivamente la dosis a lo largo de 3 meses hasta una dosis de mantenimiento de unos 100 mg/d. Es necesario un tratamiento antihipertensivo adicional aproximadamente en la mitad de los Pacientes (v. cap. 199). Rara vez es necesaria la suprarrenalectoma bilateral. En el aldosteronismo normopotasmico son difciles el diagnstico y la confirmacin, y la exploracin quirrgica puede ser infructuosa. Aldosteronismo secundario El aldosteronismo secundario, un aumento de la produccin de aldosterona por la corteza suprarrenal causado por estmulos originados fuera de la glndula, es similar al trastorno primario y est relacionado con la hipertensin y los trastornos edematosos (p. ej., insuficiencia cardaca, cirrosis con ascitis, sndrome nefrtico). Se cree que el aldosteronismo secundario presente en la fase acelerada de la hipertensin se debe a la hipersecrecin de renina secundaria a la vasoconstriccin renal. El hiperaldosteronismo tambin se observa en la hipertensin debida a una enfermedad obstructiva de la arteria renal (p. ej., ateroma, estenosis). Este hiperaldosteronismo es causado por la reduccin del flujo sanguneo en el rin afectado. La hipovolemia, que es frecuente en los trastornos edematosos, en especial durante el tratamiento diurtico, estimula el mecanismo de la renina-angiotensina, con hipersecrecin de aldosterona. Las tasas de secrecin pueden ser normales en la insuficiencia cardaca, pero el flujo sanguneo y el metabolismo hepticos estn reducidos, de modo que los niveles circulantes de la hormona son altos. FEOCROMOCITOMA Tumor de clulas cromafines que secreta catecolaminas, causando hipertensin. Aproximadamente en un 80% de los casos, los feocromocitomas se encuentran en la mdula suprarrenal, pero tambin asientan en otros tejidos derivados de la cresta neural (v. Anatoma patolgica, ms adelante). Los localizados en la mdula suprarrenal aparecen por igual en ambos sexos, son bilaterales en el 10% de los casos (20% en nios) y suelen ser benignos (95%). Los tumores extrasuprarrenales suelen ser ms malignos (30%). Aunque los feocromocitomas pueden presentarse en todas las edades, la incidencia mxima est entre la 3. dcada y la 5.. Anatoma patolgica Los feocromocitomas varan en tamao, pero en promedio son slo de 5 a 6 cm de dimetro. Suelen pesar de 50 a 200 g, pero se han descrito tumores de varios kilos de peso. Rara vez son lo bastante grandes como para ser palpados o causar sntomas debidos a presin u obstruccin. El tumor suele consistir en un nido de clulas cromafines bien encapsulado con aspecto maligno en el examen microscpico. Las clulas pueden tener muchas formas abigarradas, con ncleos picnticos, grandes o mltiples. Independientemente del aspecto histolgico, el tumor puede considerarse benigno si no ha invadido la cpsula y no se encuentran metstasis. Adems de en las suprarrenales, se pueden hallar tumores en los paraganglios de la cadena simptica, en el retroperitoneo a lo largo del trayecto de la aorta, en el cuerpo carotdeo, en el rgano de Zuckerkandl (situado en la bifurcacin de la aorta), en el aparato GU, en el encfalo, en el saco pericrdico y en quistes dermoides. Los feocromocitomas forman parte del sndrome de neoplasia endocrina mltiple tipo IIA (sndrome de

Sipple) y pueden asociarse a carcinoma medular tiroideo y a adenomas paratiroideos (v. cap. 10). Se ha descrito un sndrome de tipo III que incluye feocromocitoma, neuromas de las mucosas (oral y ocular) y carcinoma medular del tiroides. Existe un grado de asociacin importante (10%) con la neurofibromatosis (enfermedad de Von Recklinghausen) y pueden encontrarse junto con hemangiomas, como en la enfermedad de Von Hippel-Lindau. Sntomas y signos El rasgo ms prominente es la hipertensin, que puede ser paroxstica (45%) o permanente (50%) y falta raras veces (5%). Alrededor del 1/1.000 de los Pacientes hipertensos tienen un feocromocitoma. La hipertensin se debe a la secrecin de una o ms de las hormonas catecolamnicas o de sus precursores: noradrenalina, adrenalina, dopamina o dopa. Los sntomas y signos comunes son: taquicardia, diaforesis, hipotensin postural, taquipnea, rubor, piel fra y pegajosa, cefalea intensa, angina, palpitaciones, nuseas, vmitos, dolor epigstrico, trastornos visuales, parestesias, estreimiento y una sensacin de muerte inminente. Los ataques paroxsticos pueden provocarse por la palPacin del tumor, por cambios de postura, compresin o masaje del abdomen, induccin de anestesia, una emocin intensa, frmacos b-bloqueantes o la miccin si el tumor se encuentra en la vejiga. La exploracin fsica, con la excepcin del hallazgo comn de la hipertensin, suele ser normal, salvo si se lleva a cabo durante una crisis paroxstica. La gravedad de la retinopata y de la cardiomegalia es a menudo menos notable de lo que sera de esperar por el grado de hipertensin presente. Diagnstico Los principales productos metablicos urinarios de la adrenalina y la noradrenalina son las metanefrinas, el cido vanililmandlico (VMA) y el cido homovanlico (HVA). Las personas normales excretan slo cantidades muy pequeas de esas sustancias en la orina. Los valores normales en 24 h son los siguientes: adrenalina y noradrenalina libres <100 mg (<582 nmol), metanefrina total <1,3 mg (<7,1 mmol), VMA <10 mg (<50 mmol) y HVA <15 mg (<82,4 mmol). En el feocromocitoma y en el neuroblastoma, la excrecin urinaria de adrenalina y noradrenalina y sus productos metablicos aumentan de manera intermitente. Por lo dems, la excrecin de estos compuestos tambin puede estar elevada en el coma, la deshidratacin o en los estados de estrs extremo, en Pacientes que estn en tratamiento con alcaloides de la rauwolfia, metildopa o catecolaminas, o tras la ingestin de alimentos que contienen grandes cantidades de vainilla, en especial si existe insuficiencia renal. Todos estos compuestos pueden determinarse en la misma muestra de orina. Los mtodos para la deteccin del VMA y las metanefrinas se fundan en la conversin a vanilina, la extraccin de la vanilina en tolueno y la determinacin espectrofotomtrica final de la vanilina a 360 mm. Las catecolaminas (principalmente la adrenalina y la noradrenalina) se miden por fluorometra despus de extraccin y adsorcin en gel de almina. En la evaluacin de los resultados anormales hay que tener en cuenta las interferencias procedentes de frmacos anlogos a la adrenalina, hipertensivos (p. ej., metildopa) y otros frmacos que producen fluorescencia (p. ej., tetraciclinas y quinina). Tambin se dispone de tcnicas de cromatografa lquida de alto rendimiento, y asimismo de procedimientos radioenzimticos, aunque generalmente como instrumentos de investigacin. Los niveles de catecolaminas en plasma carecen en general de utilidad a no ser que la muestra de sangre se obtenga durante una crisis paroxstica o tras la administracin farmacolgica de glucagn, que provoca la liberacin de catecolaminas, o de clonidina, que reduce los niveles de catecolaminas en las personas normales (v. ms adelante). Como consecuencia de sus estados hipercinticos, estos Pacientes pueden parecer hipertiroideos a

pesar de ser eutiroideos. El volumen sanguneo est restringido y puede elevar falsamente los niveles de Hb y el Hto. Puede existir hiperglucemia, glucosuria o una diabetes manifiesta, con niveles plasmticos elevados de cidos grasos libres y glicerol. Los niveles plasmticos de insulina son inapropiadamente bajos para los niveles de glucosa plasmtica recogidos simultneamente. Tras la extirPacin del feocromocitoma puede presentarse hipoglucemia, en especial si el Paciente estaba tratado con frmacos hipoglucemiantes orales. Las pruebas de provocacin con histamina o tiramina son peligrosas y no deben utilizarse. El glucagn (0,5 a 1 mg inyectado rpidamente por va i.v.) llegar a provocar una elevacin de la PA >35/25 mm Hg en 2 min en los Pacientes normotensos con feocromocitoma. Es preciso tener disponible mesilato de fentolamina para suprimir cualquier crisis hipertensiva. Si un Paciente con feocromocitoma est hipertenso, la inyeccin i.v. de 5 mg de fentolamina causar una cada de la PA >35/25 mm Hg en el curso de 2 min. Se producen resultados positivos falsos en Pacientes con uremia, ictus e hipertensin maligna y en los que toman determinados frmacos, como los diurticos, tal vez por una disminucin del volumen plasmtico, y las fenotiacinas, posiblemente por bloquear la recaptacin de las catecolaminas; las fenotiacinas tambin pueden causar una crisis hipertensiva. Se ha desarrollado una modificacin de esta prueba que aprovecha la inhibicin de la liberacin de insulina por las catecolaminas. Se inicia una infusin i.v. con suero dextrosa al 10% (2 ml/min) 30 min antes de la inyeccin de fentolamina. (Se toman dos muestras de sangre para la determinacin de glucosa e insulina antes de la inyeccin.) Tras la administracin de fentolamina se mide la PA a intervalos de 30 seg durante 3 min, y se obtiene sangre de nuevo. Existe un feocromocitoma si hay una cada de la PA 35/25 mm Hg, un descenso de la glucosa >18 mg/dl (>1 m mol/l) o una elevacin de la insulina >13 mU/ml (>90 pmol/l). Se ha descrito una prueba que utiliza clonidina por v. o. Se administran al Paciente 0,3 mg de clonidina 48 h despus de interrumpir la administracin de todos los frmacos que actan sobre el sistema nervioso simptico. Se extrae sangre para determinaciones de catecolaminas plasmticas antes de administrar la clonidina y 3 h despus. La respuesta normal es una disminucin de los valores plasmticos de la noradrenalina hasta la normalidad (<400 pg/ml [<2.364 pmol/l]) y una cada mnima del 40% desde los valores basales. Los Pacientes con feocromocitoma mantienen valores elevados. Los intentos de localizacin radiolgica de los tumores deben limitarse a varias proyecciones de trax y abdomen. La TC y la RMN pueden ser tiles, con o sin contraste. Tambin se ha utilizado con xito la tomografa de emisin con positrones. La pielografa i.v. con tomografa de las reas perirrenales debe utilizarse slo si no se dispone de las modalidades anteriores. La flebografa, la aortografa y la insuflacin de gas en el retroperitoneo estn contraindicadas, ya que pueden inducir una crisis paroxstica grave o mortal. Mediante determinaciones repetidas de la concentracin de catecolaminas en el plasma (obtenido por cateterismo de la vena cava) se ha logrado, aunque es potencialmente peligrosa, la localizacin del nivel del tumor. Recientemente se han utilizado radiofrmacos para localizar los feocromocitomas con tcnicas gammagrficas. La I 131-metayodobencilguanidina (MIBG) es el compuesto ms estudiado; se inyectan 0,5 mCi por va i.v. y se obtienen gammagrafas del Paciente en los das 1, 2 y 3. El tejido suprarrenal normal capta rara vez ese istopo, pero lo hacen el 90% de los feocromocitomas. Tratamiento La extirPacin quirrgica del tumor es el tratamiento de eleccin. Por lo general se puede retrasar la operacin hasta que el Paciente se restablezca y recupere un estado fsico ptimo mediante el uso de una combinacin de bloqueantes adrenrgicos a y b (fenoxibenzamina, 40 a 160 mg/d, y propranolol, 30 a 60 mg/d, respectivamente, v.o. en dosis fraccionadas). En las crisis hipertensivas antes de la operacin o en el curso de ella puede emplearse la infusin de camsilato de trimetafn o de nitroprusiato sdico. Cuando se usan frmacos bloqueantes adrenrgicos suele iniciarse en primer lugar la administracin de compuestos a. Cuando se sospecha o se confirma la presencia de tumores bilaterales (como en un Paciente con neoplasia endocrina mltiple, v. cap. 10), debe administrarse suficiente hidrocortisona (100 mg i.v. dos veces diarias), antes del tratamiento quirrgico y durante el mismo, para evitar la insuficiencia

de glucocorticoides. La metirosina puede emplearse sola o combinada con un bloqueador a-adrenrgico (fenoxibenzamina); la dosis ptima eficaz de metirosina, 1 a 4 g/d en dosis fraccionadas, debe administrarse al menos 5 a 7 d antes de la operacin. El labetalol, un frmaco con propiedades bloqueantes tanto a-adrenrgicas como b-adrenrgicas, se puede administrar por va oral, empezando con 200 mg/d en dosis fraccionadas. En raras ocasiones, el labetalol agrava la hipertensin en Pacientes con feocromocitoma. El cirujano debe utilizar un abordaje abdominal anterior, incluso si el tumor se ha localizado en el rea renal, de modo que pueda hacerse una bsqueda de otros feocromocitomas. Es preciso monitorizar continuamente la PA mediante un catter intraarterial e igualmente la presin venosa central para evitar una disminucin de la volemia. La anestesia debe inducirse con un frmaco no arritmgeno, como el tiobarbiturato, y continuar con enflurano. Durante la ciruga, los paroxismos de la hipertensin se deben controlar con inyecciones i.v. directas de fentolamina, 1 a 5 mg, o una infusin de nitroprusiato (bastarn generalmente de 2 a 4 mg/kg/h), y las taquiarritmias con 0,5 a 2 mg i.v. de propranolol. La ectopia ventricular debe tratarse con lidocana, 50 a 100 mg administrados en infusin i.v. rpida, seguidos de una infusin con 2 a 4 mg/min segn las necesidades. Si es preciso un relajante muscular, el frmaco de eleccin es el pancuronio, que no libera histamina. Debe evitarse el uso preoperatorio de atropina. Antes de la extirPacin del tumor es preciso administrar una o dos unidades de sangre (500 a 1.000 ml) en previsin de la probable prdida operatoria. Si la PA ha estado bien controlada antes de la operacin, se recomienda una dieta rica en sal para aumentar el volumen sanguneo. En cualquier momento que se presente hipotensin, se debe iniciar una infusin con 4 a 12 mg/l con levarterenol. Algunos Pacientes cuya hipotensin responde poco al levarterenol pueden beneficiarse aadiendo hidrocortisona, 100 mg por va i.v. El feocromocitoma metastsico maligno debe tratarse con bloqueantes a-adrenrgicos y b-adrenrgicos y con metirosina. Este ltimo frmaco inhibe la tirosina hidroxilasa, que cataliza la primera transformacin en la biosntesis de catecolaminas. De ese modo se reducen los niveles de VMA y la PA. La PA debe ser controlada; esto puede hacerse incluso cuando el tumor siga creciendo y llegue finalmente a ser la causa de la muerte. La combinacin de la quimioterapia con ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina es el mejor tratamiento para las metstasis. La I 131-MIBG se ha utilizado para tratar las metstasis grandes. La radioterapia puede reducir el dolor seo, pero por lo general es ineficaz. MASAS SUPRARRENALES NO FUNCIONANTES Lesiones de las glndulas suprarrenales que ocupan espacio y carecen de actividad hormonal. Los adenomas suprarrenales, que se detectan mediante TC o RMN del abdomen, son las ms frecuentes de esas masas. En los recin nacidos, una hemorragia suprarrenal espontnea puede producir grandes masas en las suprarrenales que simulan un neuroblastoma o un tumor de Wilms. En los adultos, una hemorragia suprarrenal masiva bilateral puede ser la consecuencia de una enfermedad tromboemblica o una coagulopata. Los quistes suprarrenales benignos se observan en ancianos y pueden deberse a degeneracin qustica, accidentes vasculares, infecciones bacterianas o infestaciones parasitarias (Equinococcus). Las suprarrenales pueden resultar infectadas por microorganismos de la tuberculosis por va hematgena que causan masas suprarrenales. El raro carcinoma suprarrenal no funcionante produce un proceso retroperitoneal difuso e infiltrante. La masa suprarrenal no funcionante ms frecuente es un adenoma (55%), seguida por los tumores metastsicos (30%). Los quistes y los lipomas constituyen la mayor parte del resto. Sntomas, signos y tratamiento Las masas suprarrenales no funcionantes suelen encontrarse casualmente durante pruebas que se realizan por otros motivos. En todos los casos de tumores de las suprarrenales, la insuficiencia

suprarrenal se observa raras veces a no ser que ambas glndulas estn afectadas. Los adenomas suprarrenales pequeos (<2 cm) no suelen ser funcionantes, no producen ningn sntoma y no requieren ningn tratamiento especial, pero deben tenerse en observacin, vigilando si hay crecimiento y desarrollo de funcin secretora. Si existe una posibilidad de enfermedad metastsica, la biopsia con aguja fina puede servir para hacer el diagnstico. Si el tumor es slido, de origen suprarrenal y >6 cm, debe extirparse, porque la biopsia no puede diferenciar los tumores benignos de los malignos en todos los casos. Los principales signos de hemorragia suprarrenal masiva bilateral son: dolor abdominal, un descenso progresivo del hematcrito, signos de insuficiencia suprarrenal aguda y presencia de masas en la TC o en la RMN. La tuberculosis de las suprarrenales puede causar calcificaciones y una insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison). El carcinoma suprarrenal no funcionante suele manifestarse como una enfermedad metastsica y no es susceptible de tratamiento quirrgico, aunque el mitotano puede proporcionar un control quimioterpico cuando se emplea en asociacin con corticosteroides exgenos de mantenimiento.

10 / SNDROMES DE NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE (MEN)


(Adenomatosis endocrina mltiple; adenomatosis endocrina familiar) Grupo de enfermedades familiares genticamente distintas caracterizadas por hiperplasia adenomatosa y formacin de tumores malignos en varias glndulas endocrinas. Se han identificado tres sndromes distintos: cada uno de ellos se hereda como un rasgo dominante autosmico con un alto grado de penetrancia, una expresividad variable y un pleiotropismo importante. No se conoce del todo la relacin entre la anomala gentica y la patogenia de los diversos tumores. Los sntomas y signos pueden observarse tan tempranamente como en la primera dcada de la vida o tan tardamente como en la novena, segn el tipo de los tumores endocrinos presentes. El tratamiento correcto incluye la identificacin temprana de los individuos afectados en una familia, la extirpacin quirrgica de los tumores cuando sea posible y una deteccin bioqumica selectiva regular de esos individuos. Aunque generalmente se considera que los diversos sndromes son entidades distintas, se ha observado a veces un solapamiento importante (v. tabla 10-1).

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO I (MEN-I) (Adenomatosis endocrina mltiple tipo I; sndrome de Wermer) Sndrome caracterizado por tumores de las glndulas paratiroides, las clulas de los islotes pancreticos y la hipfisis. El gen causante del MEN-I ha sido identificado recientemente en el cromosoma 11 y parece tener la funcin de un gen supresor de tumores. Sntomas y signos Los rasgos clnicos del sndrome MEN-I dependen del patrn de afectacin tumoral en el paciente individual. Existe hiperparatiroidismo al menos en un 90% de los pacientes afectados. La hipercalcemia asintomtica es la manifestacin ms frecuente; en torno a un 25% de los pacientes tienen signos de nefrolitiasis o nefrocalcinosis. En contraste con los casos espordicos de hiperparatiroidismo, es ms frecuente encontrar una hiperplasia difusa o adenomas mltiples que adenomas solitarios. Se han descrito tumores de clulas de los islotes pancreticos en el 30 al 75% de los pacientes afectados. Alrededor de un 40% de estos tumores se originan en la clula b, secretan insulina y se asocian con hipoglucemia en ayunas. En un 60% aproximadamente de los casos, los tumores de clulas de los islotes proceden de elementos celulares no b. Los tumores de clulas b son ms frecuentes en pacientes menores de 40 aos, y los de clulas no b en los mayores de 40 aos. La gastrina es la hormona secretada con mayor frecuencia por los tumores de clulas no b y se asocia con ulceraciones ppticas complicadas y resistentes al tratamiento ( sndrome de Zollinger-Ellison, v. Tumores endocrinos, cap. 34). Ms del 50% de los pacientes afectados por un MEN-I tienen enfermedad ulcerosa pptica; en la mayora de los casos las lceras son mltiples o de localizacin atpica y, consecuentemente, la incidencia de hemorragia, perforacin y obstruccin es alta. La hipersecrecin extrema de cido gstrico en estos pacientes puede asociarse con inactivacin de la lipasa pancretica y conducir a diarrea y esteatorrea. Aunque antes se pensaba que se originaban slo en el pncreas en los pacientes con MEN, en informes recientes se han identificado tambin gastrinomas duodenales. Cuando

los pacientes que presentan inicialmente un sndrome de Zollinger-Ellison son evaluados con ms detalle, se llega a demostrar que de un 20 a un 60% tienen el sndrome MEN-I. En otros casos, los tumores de clulas de islotes no b se han asociado con una diarrea secretora grave que conduce a deplecin de lquidos y electrlitos. Este complejo, que se designa como sndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (WDHA [Watery Diarrhea Hypokalemia, and Achlorhydria]; clera pancretico, v. Vipoma, cap. 34), se ha atribuido al polipptido intestinal vasoactivo en algunos pacientes, aunque pueden contribuir otras hormonas o secretagogos intestinales, como las prostaglandinas. Muchos pacientes con tumores de clulas de los islotes pancreticos tienen niveles aumentados de polipptido pancretico, el cual demostr finalmente ser de utilidad para diagnosticar el sndrome MEN-I, pero las manifestaciones clnicas asociadas con hiperproduccin de esa hormona no se han definido con claridad. En algunos pacientes con tumores de clulas no b se ha sealado tambin hipersecrecin de glucagn, somatostatina, cromogranina y calcitonina, secrecin ectpica de ACTH (con produccin de sndrome de Cushing) y secrecin de hormona liberadora de hormona de crecimiento (con acromegalia clnicamente manifiesta). Tanto los tumores de clulas b como los de clulas no b suelen ser de origen multicntrico, y con frecuencia existen adenomas mltiples o hiperplasia difusa de las clulas de los islotes. Aproximadamente en un 30% de los pacientes, los tumores de clulas de los islotes son malignos, con metstasis locales o a distancia, pero si estos tumores forman parte de un sndrome MEN-I suelen seguir un curso ms benigno que los carcinomas espordicos de clulas de los islotes. La incidencia de malignidad parece ser superior en los tumores de clulas no b. Se han observado tumores hipofisarios en el 50 a 65% de los pacientes con el sndrome MEN-I. Alrededor de un 25% de estos tumores secretan hormona de crecimiento o bien esta hormona y prolactina. Las personas afectadas tienen una acromegalia, que es clnicamente indistinguible de la forma espordica de la enfermedad. Los informes sealan que del 25 al 90% de los tumores secretan prolactina. Alrededor de un 3% secretan ACTH, producindose una enfermedad de Cushing. La mayora de los restantes no son funcionantes. La expansin local del tumor puede causar alteraciones visuales y cefaleas, as como un hipopituitarismo. En los Pacienes con el sndrome MEN-I se han descrito con menor frecuencia adenomas e hiperplasia adenomatosa del tiroides y las glndulas suprarrenales. Ambos son rara vez funcionantes, y su importancia dentro del sndrome MEN-I es dudosa. En casos aislados de sndrome MEN-I se han descrito tumores carcinoides originados en el intestino anterior embrionario. Tambin pueden asociarse lipomas mltiples subcutneos y viscerales. Diagnstico Alrededor del 40% de los casos descritos presentaban tumores de las paratiroides, el pncreas y la hipfisis. Son posibles casi todas las combinaciones de tumores y complejos de sntomas descritos antes. Un paciente con un familiar afectado que manifieste cualquiera de los rasgos tpicos del sndrome corre el riesgo de presentar los dems tumores asociados. Se ha descrito que la edad de comienzo oscila entre 4 y 81 aos, pero el diagnstico es ms frecuente de la tercera dcada a la quinta. En ciertas familias concretas, la deteccin selectiva gentica mediante el anlisis del polimorfismo de longitud de los fragmentos de restriccin del ADN puede confirmar actualmente el estado de portador con una exactitud del 99,5%. La deteccin peridica de portadores genticos debe realizarse anualmente, empezando a la edad de 15 aos, y debe incluir lo siguiente: revisin de la historia clnica del paciente para detectar sntomas sugerentes de enfermedad ulcerosa pptica, diarrea, nefrolitiasis, hipoglucemia e hipopituitarismo; exploracin fsica para identificar defectos del campo visual y rasgos de acromegalia y lipomas subcutneos y determinacin en suero de Ca, hormona paratiroidea intacta, gastrina y prolactina. Deben realizarse tambin otras pruebas de laboratorio y una TC o RMN de la silla turca cuando est indicado. El diagnstico de un tumor pancretico de clulas b secretor de insulina se establece demostrando la

presencia de hipoglucemia en ayunas junto con un nivel plasmtico de insulina elevado. El diagnstico de un tumor pancretico de clulas no b secretor de gastrina se establece demostrando niveles basales elevados de gastrina plasmtica, una respuesta exagerada de gastrina a la infusin de Ca y una elevacin paradjica del nivel de gastrina tras la infusin de secretina. Un nivel basal elevado de polipptido pancretico o gastrina, o una respuesta exagerada de esas hormonas a una comida estndar, pueden ser el signo ms temprano de afectacin pancretica en pacientes con el sndrome MEN-I. El diagnstico de acromegalia se establece cuando se presentan niveles elevados de hormona de crecimiento que no se inhiben con la administracin de glucosa o por niveles elevados de somatomedina C (tambin denominada factor de crecimiento I similar a la insulina o IGF-I). Tratamiento El tratamiento de la lesiones paratiroideas e hipofisarias es principalmente quirrgico. Los tumores de clulas de los islotes son ms difciles de tratar, puesto que las lesiones son habitualmente pequeas y difciles de localizar y son frecuentes las lesiones mltiples. Si no es posible encontrar un tumor aislado, puede ser necesaria una pancreatectoma total para controlar suficientemente el tumor. El diazxido puede ser un coadyuvante teraputico til en el tratamiento de la hipoglucemia, mientras que la estreptozocina y otros frmacos citotxicos pueden mejorar los sntomas al reducir la carga tumoral. El tratamiento de los tumores de clulas no b secretores de gastrina es complicado. En todos los pacientes debe hacerse un intento de localizar y extirpar el tumor. Si esto es imposible, el tratamiento con omeprazol, un bloqueante de la bomba de protones, proporcionar en muchos casos un alivio sintomtico de la enfermedad ulcerosa pptica. Tambin pueden ser tiles los bloqueantes de receptores H2, pero son menos eficaces. Desde que se dispone de estos frmacos apenas es ya necesaria la gastrectoma, que antes constitua en estos pacientes el nico tratamiento para las lceras resistentes al tratamiento. NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO IIA (MEN-IIA) (MEN-II; adenomatosis endocrina mltiple tipo II; sndrome de Sipple) Sndrome caracterizado por la presencia de carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. Estudios genticos recientes han conseguido obtener un mapa de los defectos genticos en la MEN-IIA, la MEN-IIB, el carcinoma medular familiar del tiroides y la enfermedad de Hirschsprung (v. ms adelante) en la regin pericentromrica del cromosoma 10 y han identificado mutaciones en un gen especfico del receptor de la tirosina cinasa, ret, indicando que este gen dominante es responsable de las anomalas asociadas con esas enfermedades. Sntomas y signos Los rasgos clnicos de la MEN-IIA dependen del tipo de tumor presente. Casi todos los pacientes con el sndrome MEN-IIA tienen un carcinoma medular de tiroides (v. Cnceres tiroideos, cap. 8). El feocromocitoma est presente aproximadamente en el 50% de los pacientes de familias con MEN-IIA, y en algunas familias el feocromocitoma es responsable del 30% de los fallecimientos. Comparada con los casos espordicos de feocromocitoma (v. cap. 9), la variedad familiar incluida en el sndrome MEN-IIA se inicia con hiperplasia de la mdula suprarrenal y es multicntrica y bilateral en > 50% de los casos; los feocromocitomas de localizacin extrasuprarrenal son raros en el sndrome MEN-IIA. Los feocromocitomas de este sndrome suelen producir adrenalina, y esta secrecin elevada de adrenalina es la nica anomala temprana en el curso de la enfermedad. La crisis hipertensiva secundaria al feocromocitoma es una presentacin frecuente, y muchas de las familias descritas reciben asistencia mdica por primera vez despus de que se han diagnosticado feocromocitomas bilaterales en

el caso en cuestin. La hipertensin en los pacientes con feocromocitomas en el sndrome MEN-IIA es ms a menudo paroxstica que sostenida, en contraste con el caso habitual espordico. Los feocromocitomas son casi siempre benignos, pero se ha sealado una tendencia a la recidiva local en alguna de las familias descritas. El hiperparatiroidismo es menos frecuente que el carcinoma medular de tiroides o el feocromocitoma. Aproximadamente el 25% de los pacientes afectados en familias con MEN-IIA tienen signos clnicos de hiperparatiroidismo (que puede ser de larga evolucin), con hipercalcemia, nefrolitiasis, nefrocalcinosis o insuficiencia renal. En otro 25%, sin signos clnicos o bioqumicos de hiperparatiroidismo, la hiperplasia paratiroidea se observa accidentalmente durante el tratamiento quirrgico de un carcinoma medular de tiroides. Al igual que en el sndrome MEN-I, el hiperparatiroidismo afecta con frecuencia a varias glndulas en forma de hiperplasia difusa o adenomas mltiples. Aunque los tumores de clulas de los islotes pancreticos no forman parte del sndrome MEN-IIA, se ha descrito una asociacin de tumores de clulas de los islotes (con frecuencia no funcionantes) con feocromocitomas bilaterales (a menudo familiares) en pacientes sin otras manifestaciones del sndrome MEN-IIA. Se ha descrito tambin un aumento de incidencia de la enfermedad de Hirschsprung, un trastorno congnito que afecta a la motilidad intestinal, en nios de al menos una familia con MEN-IIA. Caractersticas clnicas tpicas del sndrome MEN-I, como el sndrome de Zollinger-Ellison, pueden presentarse en raras ocasiones con el sndrome MEN-IIA. Diagnstico Dado que el feocromocitoma puede ser asintomtico en pacientes con el sndrome MEN-IIA, puede ser difcil excluirlo con certeza. La determinacin de las catecolaminas libres en una muestra de orina de 24 h con anlisis especfico de la adrenalina es el mtodo ms sensible para establecer el diagnstico de MEN-IIA. La excrecin de cido vanililmandlico suele ser normal al principio de la enfermedad. La TC o la RMN son tiles para localizar el feocromocitoma o establecer la presencia de lesiones bilaterales. Es improbable que una gammagrafa con I 131-metayodobencilguanidina proporcione mayor informacin. El carcinoma medular de tiroides se diagnostica mediante la determinacin de la calcitonina plasmtica despus de una infusin estimulante de pentagastrina y Ca. En la mayora de los pacientes con lesiones tiroideas palpables, los niveles basales de calcitonina estn elevados; estos niveles basales pueden ser normales al principio de la enfermedad, y en el carcinoma medular slo puede diagnosticarse por una respuesta exagerada al Ca y la pentagastrina. El hiperparatiroidismo se diagnostica por la hipercalcemia, la hipofosfatemia y el aumento de la concentracin de parathormona intacta. La deteccin selectiva gentica del sndrome MEN-IIA puede llevarse a cabo actualmente con un alto grado de exactitud. En los portadores de genes identificados se recomienda la tiroidectoma profilctica en la lactancia o la primera infancia porque el carcinoma medular de tiroides es finalmente mortal si se deja sin tratar. La deteccin selectiva anual del hiperparatiroidismo y el feocromocitoma debe empezar en la primera infancia y continuar indefinidamente. Debe revisarse la historia del paciente en busca de sntomas sugestivos de un feocromocitoma (cefalea paroxstica, sudoracin o palpitaciones) y clico renal. Se debe controlar la PA y realizar los estudios de laboratorio descritos antes. En los pacientes que no han sido sometidos a una tiroidectoma profilctica, el diagnstico temprano del carcinoma de tiroides sigue siendo importante, de modo que el tumor pueda ser extirpado mientras todava est localizado en el tiroides. Tratamiento En un paciente que presenta un feocromocitoma y un carcinoma medular de tiroides o un

hiperparatiroidismo, el feocromocitoma debe ser extirpado en primer lugar, puesto que, incluso si es asintomtico, aumenta considerablemente el riesgo del tratamiento quirrgico para el tratamiento del carcinoma medular de tiroides o del hiperparatiroidismo. La quimioterapia no ha sido eficaz para tratar el carcinoma medular de tiroides residual o metastsico, pero la radioterapia puede prolongar la supervivencia. NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO IIB (MEN-IIB) (MEN-III; adenomatosis endocrina mltiple, tipo IIB; sndrome de los neuromas de mucosas) Sndrome caracterizado por neuromas mltiples de las mucosas, carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma, que se asocia a menudo con un hbito corporal marfanoide. Aunque alrededor de un 50% de los casos descritos eran ms bien espordicos que familiares, no est claro que en todos los casos descritos se estudiara selectivamente a las familias en forma completa. Por consiguiente, se desconoce la verdadera incidencia del sndrome MEN-IIB espordico. A diferencia de MEN-I y MEN-IIA, el hiperparatiroidismo se presenta rara vez en el sndrome MEN-IIB. Como se ha descrito antes para el sndrome MEN-IIA, los estudios genticos han identificado mutaciones en el oncogn ret del cromosoma 10 en los pacientes con MEN-IIB. Sntomas y signos El rasgo distintivo del sndrome MEN-IIB es la presencia de neuromas de las mucosas en la mayora de los pacientes afectados, si no en todos ellos. Los neuromas aparecen como pequeos abultamientos brillantes dispersos en los labios, la lengua y la mucosa interna de las mejillas. Tambin se afectan frecuentemente los prpados, las conjuntivas y las crneas. Son caractersticos los prpados engrosados e hipertrofiados de forma difusa. Las anomalas GI relacionadas con la alteracin de la motilidad (estreimiento, diarrea y, a veces, megacolon) son frecuentes y se cree que son la consecuencia de una ganglioneuromatosis intestinal difusa. Aunque los neuromas, las caractersticas faciales y los trastornos GI estn presentes en una edad temprana, el sndrome no se suele identificar hasta que aparece el carcinoma medular de tiroides o el feocromocitoma en una poca ms tarda de la vida. Adems del hbito corporal marfanoide, son frecuentes las anomalas esquelticas de la columna vertebral (lordosis, cifosis, escoliosis), pies cavos y pies zambos equinovaros. Alrededor de la mitad de los casos descritos presentan el sndrome completo con neuromas de las mucosas, feocromocitomas y carcinoma medular de tiroides. Menos de un 10% tienen slo neuromas y feocromocitomas, mientras que los restantes tienen neuromas y un carcinoma medular de tiroides sin feocromocitoma. El carcinoma medular de tiroides y el feocromocitoma se asemejan a los trastornos correspondientes en el sndrome MEN-IIA; ambos tienden a ser bilaterales y multicntricos. Sin embargo, el carcinoma medular de tiroides tiende a ser especialmente agresivo en el sndrome MEN-IIB y puede presentarse en nios muy pequeos. Diagnstico y tratamiento Las implicaciones respecto al diagnstico, la deteccin selectiva en la familia y el tratamiento son las mismas que las descritas antes para el sndrome MEN-IIA. La deteccin gentica del sndrome MEN-IIB puede realizarse actualmente con un alto grado de exactitud. Se recomienda la tiroidectoma profilctica en la lactancia o la primera infancia en todos los portadores de genes identificados, y todos los pacientes afectados deben someterse a una tiroidectoma total tan pronto como se establezca el diagnstico. Si existe un feocromocitoma, debe ser extirpado antes de la tiroidectoma.

11 / SNDROMES DE DEFICIENCIA POLIGLANDULAR


(Sndromes poliglandulares autoinmunes; sndromes de deficiencia poliendocrina) Hipofuncin simultnea de varias glndulas endocrinas. Etiologa y patogenia La deficiencia endocrina puede ser causada por una infeccin, un infarto o un tumor que destruyen la totalidad de una glndula endocrina o gran parte de ella. Sin embargo, la actividad de una glndula endocrina disminuye ms a menudo como consecuencia de una reaccin autoinmunitaria que produce inflamacin, infiltracin linfocitaria y destruccin parcial o completa de la glndula. La enfermedad autoinmune que afecta a una glndula va seguida frecuentemente de un deterioro de otras glndulas, lo que conduce a una insuficiencia endocrina mltiple. Se han descrito dos patrones principales de insuficiencia (v. tabla 11-1).

En el tipo I, el comienzo suele producirse en la infancia o antes de los 35 aos. El ms frecuente es el hipoparatiroidismo (79%), seguido de la insuficiencia corticosuprarrenal (72%). La insuficiencia gradual aparece tras la pubertad en el 60% de las mujeres y alrededor de un 15% de varones. Es frecuente la candidiasis mucocutnea crnica. La diabetes mellitus se produce rara vez. Este patrn puede asociarse con los tipos de HLA A3 y A 28 o con un locus situado en el cromosoma 21. La herencia responde habitualmente a un patrn recesivo autosmico. En el tipo II, la insuficiencia glandular se produce generalmente en los adultos, con una incidencia mxima a los 30 aos de edad. Afecta siempre a la corteza suprarrenal y con frecuencia a la glndula tiroides (sndrome de Schmidt) y a los islotes pancreticos, originando diabetes mellitus insulinodependiente (DMID). Existen frecuentemente anticuerpos contra las glndulas diana, en especial contra las enzimas corticosuprarrenales con citocromo P-450. No est claro su papel en el deterioro fsico de la glndula. Algunos Pacientes tienen anticuerpos estimulantes del tiroides y presentan al principio sntomas y signos de hipertiroidismo. La destruccin de la glndula es sobre todo una consecuencia de la autoinmunidad mediada por clulas, ya sea a causa de una reduccin de la funcin de las clulas T supresoras o bien por algn tipo de lesin mediada por clulas T. Es frecuente, adems, una disminucin de la inmunidad mediada por clulas T sistmicas, que se manifiesta en una respuesta escasa de las pruebas cutneas a antgenos estndar, como la candidina (procedente de Candida), la tricofitina (procedente de Trichophyton) y la tuberculina. Se encuentra tambin una reactividad reducida aproximadamente en un 30% de los familiares de primer grado con funcin endocrina normal. Se ha sugerido que los tipos de HLA especficos caractersticos del tipo II se asocian con una susceptibilidad a ciertos virus que inducen la reaccin destructiva. Existe un grupo adicional, el tipo III, presente en los adultos, que no afecta a la corteza suprarrenal, pero incluye al menos dos de las siguientes alteraciones: deficiencia tiroidea, DMID, anemia perniciosa, vitligo y alopecia. Dado que el rasgo distintivo del patrn tipo III es la ausencia de insuficiencia corticosuprarrenal, puede ser que se trate simplemente de un cajn de sastre de enfermedades

combinadas que lo convierten en el tipo II si aparece una insuficiencia suprarrenal. Sntomas, signos y diagnstico El aspecto clnico de los Pacientes con sndromes de deficiencia poliglandular es la suma de los cuadros de las deficiencias individuales. No existe una sucesin especfica en la aparicin de la destruccin de cada glndula en particular. La determinacin de los niveles de anticuerpos circulantes contra las glndulas endocrinas o sus componentes no parece ser de utilidad, porque los anticuerpos de esa clase pueden persistir durante aos sin que el Paciente presente una insuficiencia endocrina. Sin embargo, detectar la presencia de anticuerpos es til en algunas situaciones, por ejemplo para diferenciar la tuberculosis autoinmune del hipoadrenalismo tuberculoso y para determinar la causa del hipotiroidismo. Las deficiencias endocrinas mltiples pueden indicar una insuficiencia hipotalmico-hipofisaria. En casi todos los casos, los niveles plasmticos elevados de las hormonas trficas hipofisarias pondrn de manifiesto la naturaleza perifrica del defecto; no obstante, se han descrito tambin casos raros de insuficiencia hipotalmico-hipofisaria formando parte del sndrome de tipo II. Tratamiento El tratamiento de cada deficiencia glandular concreta se comenta en otras partes del Manual; no obstante, la interaccin de deficiencias mltiples (p. ej., insuficiencia corticosuprarrenal combinada con diabetes mellitus) puede complicar el tratamiento. Los Pacientes con hipofuncin de una glndula endocrina deben ser observados a lo largo de un perodo de varios aos para detectar la aparicin de otras deficiencias. La deficiencia gonadal no responde al tratamiento con hormonas gonadotrpicas, y la candidiasis mucocutnea suele ser resistente al tratamiento. A algunos Pacientes pueden resultarles beneficiosas dosis inmunosupresoras de ciclosporina A si se administran al comenzar la evolucin de la insuficiencia endocrina.

12 / METABOLISMO DEL AGUA, LOS ELECTRLITOS, LOS MINERALES Y EL EQUILIBRIO ACIDOBSICO


El volumen de los lquidos corporales, la concentracin de los electrlitos y el equilibrio acidobsico se mantienen normalmente dentro de lmites muy estrechos a pesar de las amplias variaciones en la ingesta diettica, la actividad metablica y las exigencias ambientales. La homeostasis de los lquidos corporales se conserva sobre todo por la accin de los riones y est controlada por diversos mecanismos fisiolgicos interrelacionados. Este captulo resume muchos aspectos de esos mecanismos en estado de salud, de sus respuestas a las exigencias de la homeostasis y el diagnstico y tratamiento de varios trastornos comnmente presentes de los lquidos, los electrlitos y el equilibrio acidobsico. METABOLISMO DEL AGUA Y DEL SODIO Agua El contenido de agua corporal total (ACT) es en promedio un 60% del peso corporal en los hombres jvenes. El tejido graso tiene un contenido de agua menor; as, la fraccin del ACT es en promedio algo inferior en las mujeres (55%) y es considerablemente ms baja en las personas obesas y en los ancianos. Alrededor de 2/3 del ACT es intracelular y 1/3 es extracelular. En torno a 3/4 del lquido extracelular (LEC) reside en el espacio intersticial y en los tejidos conjuntivos que rodean las clulas, mientras que 1/4 es intravascular. Ingesta: La cantidad de agua ingerida puede variar considerablemente de un da a otro. La ingestin est influida en gran parte por la costumbre, los factores culturales, el acceso a las bebidas y la sed. El margen de volumen de agua que puede ingerirse est determinado por la capacidad del rin para concentrar y diluir la orina. Un adulto medio con funcin renal normal necesita de 400 a 500 ml de agua para excretar una carga de solutos diaria en una orina de concentracin mxima. Adems del agua ingerida, se forman de 200 a 300 ml/d de agua mediante el catabolismo tisular, reduciendo as a un mnimo muy bajo (200 a 300 ml/d) la ingesta de agua imprescindible para evitar la insuficiencia renal. Sin embargo, se necesita una ingesta diaria de agua de 700 a 800 ml para igualar las prdidas de agua totales y permanecer en equilibrio hdrico (v. ms adelante). Una ingesta crnica <700 a 800 ml producir un aumento de la osmolalidad y un estmulo de la sed. Si la carga de soluto fuera excretada en una orina con dilucin mxima se acercara a un volumen de 25 litros. Una ingesta crnica >25 litros de agua al da llevara con el tiempo a una prdida de la homeostasis de los lquidos corporales y a una disminucin de la osmolalidad plasmtica. Prdidas: Las prdidas insensibles de agua debidas a la evaporacin se producen por el aire espirado y la piel, y constituyen entre 0,4 y 0,5 ml/h/kg de peso corporal o unos 650 a 850 ml/24 h en un adulto medio de 70 kg. Cuando hay fiebre pueden perderse de 50 a 75 ml/d adicionales por cada grado centgrado de elevacin de la temperatura sobre la normal. Las prdidas por el sudor son generalmente insignificantes, pero en los climas ms clidos pueden ser importantes si hay fiebre. Las prdidas de agua por el tracto GI tambin son despreciables en condiciones de salud, pero pueden ser importantes en las diarreas graves o los vmitos prolongados. Osmolalidad Existen importantes diferencias en la composicin inica del lquido intracelular (LIC) y el LEC. El principal catin intracelular es el potasio (K), con una concentracin media de 140 mEq/l. La concentracin de K extracelular, aunque es muy importante y est estrictamente regulada, es muy inferior, de unos 3,5 a 5 mEq/l. El principal catin extracelular es el sodio (Na + ), con una concentracin media de 140 mEq/l. La concentracin intracelular de Na + es mucho ms baja, de unos 12 mEq/l. Estas diferencias son mantenidas por la bomba de iones Na + , K+ -ATPasa localizada en la

prctica totalidad de las membranas celulares. Esta bomba consumidora de energa acopla el movimiento del Na + hacia fuera de la clula con el movimiento del K hacia el interior de la clula utilizando la energa almacenada en el ATP. El movimiento del agua entre los compartimientos intracelular y extracelular est controlado en gran parte por la osmolalidad de cada uno de los departamentos, porque la mayora de las membranas celulares son sumamente permeables al agua. En condiciones normales, la osmolalidad del LEC (290 mOsm/kg de agua) es aproximadamente igual a la del LIC. Por tanto, la osmolalidad plasmtica es una gua prctica y precisa de la osmolalidad intracelular. La osmolalidad de los lquidos corporales se puede calcular aproximadamente mediante la siguiente frmula: Osmolalidad plasmtica (mOsm/kg) = [Glucosa] 2 [(Na+ ) srico] + -----------18 [BUN] + -------2,8

donde la (Na+ ) srica est expresada en mEq/l y la concentracin de glucosa y el BUN en m g/dl. Como seala esta frmula, la concentracin de Na + es el principal determinante de la osmolalidad plasmtica. Por consiguiente, la hipernatremia indica generalmente hipertonicidad plasmtica y celular (deshidratacin). La hiponatremia suele indicar hipotonicidad plasmtica y celular. Normalmente la osmolalidad plasmtica no se ve afectada demasiado por las concentraciones de glucosa o BUN. Sin embargo, la hiperglucemia o una azoemia importante pueden elevar la osmolalidad plasmtica en algunas situaciones. En una hiperglucemia intensa, la osmolalidad del LEC aumenta y supera a la del LIC, puesto que la glucosa atraviesa lentamente las membranas celulares en ausencia de insulina, lo que produce un movimiento de agua que sale de las clulas hacia el LEC. La concentracin de Na + disminuye proporcionalmente a la dilucin del LEC, descendiendo 1,6 mEq/l por cada 100 m g/dl (5,55 m mol/l) de incremento en el nivel de glucosa plasmtica por encima del normal. Este trastorno se ha denominado hiponatremia por desplazamiento, puesto que no ha tenido lugar ningn cambio neto del agua corporal total (ACT). No est indicado ningn tratamiento especfico, porque la concentracin de Na+ volver a ser normal en cuanto la concentracin plasmtica de glucosa disminuya. A diferencia de la glucosa, la urea penetra con facilidad en las clulas; dado que la concentracin intracelular de urea es igual a la concentracin extracelular, no se produce ningn cambio importante del volumen celular. En la azoemia, por consiguiente, aunque aumenta la osmolalidad plasmtica, la tonicidad, u osmolalidad plasmtica efectiva, no cambia. Por ltimo, los cambios que se presentan en la osmolalidad plasmtica pueden ser la consecuencia de errores en la determinacin del Na + srico. Puede existir una seudohiponatremia plasmtica con una osmolalidad plasmtica normal en la hiperlipidemia o en casos de hiperproteinemia extrema, puesto que los lpidos o las protenas ocupan parte del espacio en el volumen de la muestra obtenida para el anlisis. Los mtodos ms recientes de determinacin de los electrlitos plasmticos con electrodos inicos selectivos soslayan este problema. La osmolalidad plasmtica se puede determinar directamente. Existe un hiato osmolar cuando la osmolalidad plasmtica medida supera la calculada mediante la frmula anterior en >10 mOsm/l. La presencia de un aumento del hiato osmolar puede deberse a una o ms sustancias osmticamente activas medidas en el plasma. La tabla 12-1 recoge algunas de las causas ms frecuentes de un aumento del hiato osmolar. Cuando se encuentra este aumento deben realizarse inmediatamente ms pruebas de laboratorio especficas para determinar la causa e iniciar el tratamiento especfico.

El volumen de ACT est regulado por la sed, la secrecin de hormona antidiurtica (ADH) y los riones. Los osmorreceptores situados en el hipotlamo anterolateral son estimulados por la elevacin de la osmolalidad plasmtica y estimulan a los centros de la sed adyacentes. El estmulo de la sed produce la percepcin consciente de la sed y aumenta en consecuencia la ingesta de agua. Los osmorreceptores responden asimismo a la hiperosmolalidad mediante la induccin de la liberacin de ADH por la hipfisis posterior. La secrecin de ADH causa a su vez un aumento de la reabsorcin de agua en la nefrona distal al aumentar la permeabilidad de este segmento de la nefrona, por lo dems relativamente impermeable al agua. La osmolalidad del LEC se mantiene normalmente dentro de unos lmites estrechos. Un aumento de un 2% produce sed y liberacin de ADH. Adems del aumento de la osmolalidad plasmtica, puede tener lugar una estimulacin no osmtica de la liberacin de ADH. En casos de grave deplecin del volumen, se secreta ADH para preservar el LEC con independencia de la osmolalidad plasmtica. En esta situacin, el agua se retiene a expensas de la osmolalidad plasmtica. Sodio Dado que el sodio (Na + ) es el principial catin osmticamente activo en el compartimiento del LEC, los cambios en el contenido total de Na + del organismo van seguidos de cambios correspondientes en el volumen del LEC. Cuando el contenido total de Na + es bajo, el volumen del LEC resulta deplecionado. Esta deplecin del volumen del LEC es detectada por los barorreceptores situados en las aurculas del corazn y las venas torcicas y causa un aumento de la retencin renal de Na + . Cuando el contenido total de Na+ es alto, aparece una sobrecarga de la volemia. Los receptores de presiones altas localizados en el seno carotdeo y el aparato yuxtaglomerular detectan la sobrecarga y aumentan la natriuresis para que la volemia pueda ajustarse a la normalidad. El contenido total de Na+ del organismo est regulado por un equilibrio entre la ingesta diettica y la excrecin renal del Na + . Una deplecin de Na+ importante no se produce a no ser que existan prdidas de Na anormales renales o extrarrenales -por la piel o el tracto GI-, combinadas con una ingesta insuficiente de Na + . Los defectos de la conservacin renal del Na + tambin pueden originarse por una nefropata primaria, por insuficiencia suprarrenal o por un tratamiento diurtico. Anlogamente se produce una sobrecarga de Na + si hay un desequilibrio entre la ingesta y la excrecin, pero dada la gran capacidad excretora de Na + de los riones normales, una sobrecarga de Na + implica por lo general una excrecin renal de Na + defectuosa. La excrecin renal de Na+ puede ajustarse con amplitud de acuerdo con la ingesta de Na + . El control de la excrecin renal de Na + se inicia con el ajuste del flujo sanguneo renal y la TFG. La cantidad de Na + transportada a la nefrona para su reabsorcin es directamente proporcional a la TFG. Por consiguiente, puede haber una retencin de Na+ secundaria a la insuficiencia renal. Igualmente, la disminucin del flujo sanguneo renal, como en la insuficiencia cardaca, reducir la TFG y la carga de Na + filtrada, con produccin de edemas. El eje renina-angiotensina-aldosterona es probablemente el principal mecanismo regulador de la excrecin de sal. En los estados de deplecin de la volemia, la TFG y el aporte de Na + a la nefrona distal

disminuyen, causando liberacin de renina por las clulas arteriolares aferentes del aparato yuxtaglomerular. El angiotensingeno (sustrato de la renina) es escindido enzimticamente por la renina para formar el polipptido inactivo angiotensina I. La angiotensina I es escindida una vez ms por la enzima conversora de angiotensina (ECA) a la hormona activa angiotensina II. sta aumenta la reabsorcin de Na + mediante una disminucin de la carga de Na + filtrada y potenciando la reabsorcin de Na + en el tbulo proximal. La angiotensi-na II estimula tambin a las clulas de la corteza suprarrenal a secretar el mineralocorticoide aldosterona. La aldosterona eleva la reabsorcin de Na + por medio de efectos directos sobre el asa de Henle, el tbulo distal y el tbulo colector. Las alteraciones de la regulacin del eje renina-angiotensina-aldosterona conducen a diversos trastornos del volumen de lquido y los electrlitos. La actuacin farmacolgica sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona sigue siendo el pilar principal del tratamiento de muchos de esos trastornos. Recientemente se han identificado varios factores natriurticos, entre ellos una sustancia anloga a la ouabana que induce la natriuresis por inhibicin de la Na + , K+ -ATPasa. Tambin se ha identificado un segundo grupo de pptidos natriurticos auriculares (PNA). Los PNA circulantes activos parecen contener 28 aminocidos y se derivan del extremo C-terminal de un pptido precursor. Los PNA se encuentran en los grnulos secretores del tejido auricular del corazn y parecen ser liberados en respuesta a aumentos agudos de la presin inducidos por la PA, a la carga de sal y a la expansin del volumen del LEC y a otras causas de distensin auricular. Se han descrito niveles elevados de PNA en el plasma en Pacientes con sobrecarga de volumen del LEC, aldosteronismo primario, insuficiencia cardaca, insuficiencia renal, cirrosis con ascitis y en algunos Pacientes con hipertensin esencial. A la inversa, se ha observado disminucin de los niveles plasmticos de PNA en algunos Pacientes con sndrome nefrtico y un supuesto aumento del volumen efectivo del LEC circulante. Los PNA antagonizan in vitro los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II e inhiben la accin conservadora del Na + de la aldosterona. Cuando se infunden PNA en animales o en seres humanos, los efectos son variables. La infusin de niveles fisiolgicos de PNA induce una leve natriuresis en seres humanos, pero tambin reduce los niveles plasmticos de la angiotensina II, la aldosterona y la actividad de la renina plasmtica. Dosis mayores de PNA aumentan la natriuresis y elevan la TFG a pesar de la cada del flujo plasmtico renal y de la PA. Los PNA parecen representar un papel importante en la regulacin del volumen del LEC, el metabolismo del Na + y la PA. Sin embargo, sigue sin aclararse su plena significacin fisiolgica, fisiopatolgica y teraputica. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL AGUA Y DEL SODIO Aunque los trastornos del equilibrio del agua y del Na + suelen presentarse juntos, es til considerarlos por separado. Equilibrio del agua: El agua corporal total (ACT) est distribuida entre el LIC (2/3) y el LEC (1/3). Los dficits o los excesos puros de agua se distribuyen entre el LIC y el LEC aproximadamente en la misma proporcin. En consecuencia, los signos clnicos de alteracin del volumen del LEC no suelen ser llamativos en los trastornos puros del ACT; en lugar de ello, los signos estn relacionados por lo general con los cambios de la osmolalidad del LEC. Dado que la concentracin de Na + srico es el principal determinante de la osmolalidad del LEC, en la hiponatremia se produce hiperhidratacin, mientras que en la hipernatremia se produce deshidratacin. El trmino deshidratacin se suele usar para referirse a un dficit combinado de Na + y de ACT, pero es una mejor descripcin de la deplecin relativamente pura de ACT. Hiperhidratacin es la mejor descripcin de un aumento relativamente puro del ACT. Equilibrio del sodio: Dado que el Na + est restringido sobre todo al LEC, los dficits o los excesos del contenido total de Na + del organismo se caracterizan respectivamente por signos de deplecin o de

sobrecarga del volumen del LEC. La concentracin srica de Na + no se modifica necesariamente con los dficits o los excesos del Na+ corporal total. La determinacin del estado del volumen del LEC se apoya exclusivamente en la exploracin fsica. La presin venosa central (PVC) se puede calcular sumando 5 mm Hg a la altura de la pulsacin venosa de la yugular interna por encima del segundo espacio intercostal con la cabeza y el tronco del Paciente elevados 30 mientras descansa en decbito supino. La PVC puede medirse directamente utilizando un catter venoso central situado en la aurcula derecha o la vena cava superior. La PVC normal es de 1 a 8 cm de H2O (1 a 6 mm Hg). Esta determinacin indica de forma fiable el estado del volumen intravascular, salvo si el Paciente tiene taponamiento pericrdico, disfuncin de la vlvula tricspide, insuficiencia ventricular izquierda aguda o insuficiencia cardaca derecha pura. Si estos trastornos estn presentes, la presin capilar pulmonar de enclavamiento valora con ms precisin la presin de llenado del ventrculo izquierdo y el volumen intravascular efectivo. La presin capilar pulmonar de enclavamiento es normalmente de 6 a 13 cm H 2O (5 a 10 mm Hg). Adems de un aumento de la PVC, el exceso de volumen del LEC tambin causa edema. En un adulto medio de 70 kg tiene que acumularse un aumento del LEC de unos 3 litros antes de que el edema pueda detectarse en la exploracin fsica. Si se descartan las causas locales de edema, como obstruccin venosa o linftica, la presencia de edema es un signo fiable de exceso de Na + . Las manifestaciones adicionales de exceso de Na + , como el edema pulmonar, dependen en gran parte del estado cardaco y de la distribucin del LEC entre los espacios vascular e intersticial. Contraccin del volumen de lquido extracelular Disminucin del volumen del LEC causada por una disminucin neta del contenido total de sodio corporal. Patogenia Las prdidas de Na + del organismo estn siempre combinadas con prdidas de agua. Por consiguiente, el resultado final de la deplecin de Na + es una deplecin del volumen del LEC. Que la concentracin de Na+ plasmtico aumente, disminuya o permanezca constante con deplecin del volumen depende en gran parte de la va de la prdida de volumen (p. ej., GI, renal) y del tipo de lquido de reposicin ingerido por la persona o que se le administra. Otros factores que pueden afectar tambin a la concentracin plasmtica de Na+ en una deplecin de volumen son, entre otros, la secrecin de ADH o la disminucin del aporte de soluto al tbulo distal, cuyo resultado es la retencin de agua. En la tabla 12-2 se enumeran las causas frecuentes de una deplecin del volumen del LEC.

Sntomas, signos y diagnstico La deplecin de volumen del LEC debe sospecharse en los Pacientes con historia de ingesta lquida

insuficiente (especialmente en Pacientes comatosos o desorientados), vmitos, diarrea (o prdidas GI yatrognicas, p. ej., aspiracin nasogstrica, ileostoma o colostoma), tratamiento diurtico, sntomas de diabetes mellitus y enfermedad renal o suprarrenal. A veces se obtiene tambin una historia reciente de prdida de peso. En una deplecin leve del volumen del LEC, los nicos signos pueden ser la disminucin de turgencia de la piel y de la tensin intraocular. La sequedad de las mucosas no suele ser fiable, especialmente en los ancianos y en los Pacientes que respiran por la boca. Son signos ms fiables la hipotensin ortosttica (disminucin de la presin sistlica en >10 mm Hg al ponerse de pie) y la taquicardia y una PVC baja, aunque la hipotensin ortosttica puede presentarse en Pacientes encamados sin deplecin de volumen del LEC. Cuando el volumen del LEC ha disminuido aproximadamente en un 5% o ms, la taquicardia y/o la hipotensin ortostticas estn generalmente presentes. Una deplecin grave del volumen del LEC puede producir desorientacin y un shock manifiesto. Unos riones funcionalmente normales responden a la deplecin del volumen del LEC con una retencin de Na + . Cuando la deplecin del volumen es lo bastante grave como para producir una disminucin del volumen de orina, la concentracin de Na + urinario suele ser <10 a 15 mEq/l; la fraccin de excrecin de Na+ (Na+ urinario/Na + srico dividido por creatinina urinaria/creatinina srica) suele ser <1%, y la osmolalidad de la orina suele estar elevada. Si adems de la deplecin del volumen del LEC existe alcalosis metablica, la concentracin urinaria de Na + puede ser alta y, por ello, engaosa como medida del estado del volumen; en este caso, una concentracin baja del cloruro (Cl) urinario (<10 mEq/l) indica de modo ms fiable una deplecin del volumen del LEC. Si las prdidas de Na + son debidas a nefropata, diurticos o insuficiencia suprarrenal, la concentracin urinaria de Na + es generalmente >20 mEq/l. Datos de laboratorio como el hematcrito aumentan a menudo en la deplecin de volumen, pero son difciles de interpretar a no ser que se conozcan los valores basales. Una deplecin importante del volumen de LEC produce con frecuencia aumentos leves o moderados en los niveles plasmticos de BUN y creatinina (azoemia prerrenal; cociente BUN/creatinina >20:1). Tratamiento La deplecin del volumen del LEC leve o moderada puede corregirse aumentando la ingesta oral de Na + y agua si el Paciente est consciente y no tiene disfuncin GI. Hay que corregir la causa subyacente a la deplecin de volumen mediante la interrupcin de los diurticos o tratando la diarrea. Cuando la deplecin de volumen es grave y se asocia con hipotensin, o cuando no es posible la administracin oral de lquidos, la primera opcin es el suero salino i.v. (v. ms adelante las precauciones descritas). Cuando la excrecin renal de agua es normal, el dficit de Na + y agua puede reemplazarse sin peligro con solucin salina al 0,9%. Cuando existe un trastorno asociado en el metabolismo del agua, los lquidos de reposicin se modifican en la forma que se expone en las secciones siguientes. Cuando la deplecin del volumen del LEC se debe a trastornos metablicos como la cetoacidosis diabtica o la enfermedad de Addison, o est complicada por ellas, debe prestarse atencin a la correccin de estos problemas adems de a la reposicin del volumen. (V. tambin caps. 9 y 13.) Expansin del volumen de lquido extracelular Aumento del volumen del LEC causado por un aumento neto del contenido total de sodio del organismo asociado con formacin de edema. Patogenia Dado que el Na + est en gran medida limitado al LEC, los aumentos del contenido de Na + total del organismo se reflejan en incrementos subsiguientes del volumen del LEC. Los aumentos del volumen intravascular suelen conducir a incrementos inmediatos en la excrecin renal de Na + y agua. Por consiguiente, el mantenimiento de una sobrecarga del volumen del LEC y la formacin de edema

implican un secuestro de lquido en el espacio intersticial. El movimiento de los lquidos entre los espacios intersticial e intravascular es una funcin de las fuerzas de Starling en los capilares. Un aumento de la presin hidrosttica capilar, como ocurre en la insuficiencia cardaca; una disminucin de la presin onctica plasmtica, como ocurre en el sndrome nefrtico, o una combinacin de ambos, como ocurre en la cirrosis heptica grave, producen un movimiento neto de lquido hacia el espacio intersticial y la formacin de edema. En esas enfermedades, la deplecin de volumen subsiguiente conduce a un aumento de la retencin de Na + por los riones y al mantenimiento de un estado de sobrecarga. Las causas frecuentes de sobrecarga de volumen se enumeran en la tabla 12-3.

Sntomas, signos y diagnstico Los sntomas iniciales de sobrecarga de volumen del LEC son bastante inespecficos y pueden presentarse antes de una formacin manifiesta de edema. Entre ellos estn la ganancia de peso y la debilidad. Cuando la sobrecarga de volumen es causada por insuficiencia del ventrculo izquierdo, pueden presentarse tambin tempranamente disnea de esfuerzo, reduccin de la tolerancia al ejercicio, ortopnea y disnea paroxstica nocturna. En los comienzos de la formacin de edema son frecuentes sntomas como los ojos hinchados al levantarse por la maana y los zapatos apretados al final del da. En la insuficiencia cardaca los edemas suelen presentarse en partes declives y pueden acompaarse de una multitud de hallazgos fsicos, como estertores pulmonares, PVC elevada, ritmo de galope en S 3 y corazn agrandado con edema pulmonar y/o derrames pleurales en la radiografa del trax. El edema se limita con frecuencia a las extremidades inferiores y se asocia con ascitis en la cirrosis heptica. Suelen existir signos asociados con la cirrosis, como angiomas vasculares, ginecomastia, eritema palmar y atrofia testicular. En contraste, el edema suele ser difuso en el sndrome nefrtico y a veces va acompaado de anasarca generalizado con derrames pleurales y ascitis. El edema periorbitario se observa con frecuencia, pero no de forma constante, en el sndrome nefrtico. Tratamiento El tratamiento inicial debe orientarse a la correccin de la causa subyacente a la expansin de volumen del LEC. Es preciso tratar la disfuncin ventricular izquierda, la isquema miocrdica y las arritmias cardacas. El uso de la digital, los agentes inotrpicos y la reduccin de la poscarga para mejorar la funcin cardaca pueden disminuir o evitar la necesidad de diurticos a travs del aumento del aporte de sodio a los riones y reduciendo de ese modo la retencin de Na + renal. El tratamiento de las causas subyacentes al sndrome nefrtico es variable y depende de la histopatologa renal especfica presente. Varias de las causas subyacentes al sndrome nefrtico no responden al tratamiento; no obstante, a menudo puede reducirse el nivel de proteinuria mediante un inhibidor de la ECA. Los inhibidores de la ECA tienen que emplearse siempre con precaucin en Pacientes con deterioro renal que necesitan ser monitorizados por empeoramiento de la insuficiencia renal e hiperpotasemia. Los diurticos son de gran utilidad en la sobrecarga de volumen del LEC. Los diurticos del asa, como

la furosemida, inhiben la reabsorcin de Na + en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Los diurticos tiazdicos inhiben la reabsorcin de Na + en el tbulo distal. Tanto los diurticos del asa como las tiazidas conducen a una prdida de K, que puede ser problemtica en algunos Pacientes. Los diurticos ahorradores de K, como la amilorida, el triamtereno y la espironolactona, inhiben la reabsorcin de Na + en la parte distal de la nefrona y en el tbulo colector. Cuando se usan solos, tienen unos efectos natriurticos moderados. El triamtereno y la amilorida se han utilizado conjuntamente con una tiazida para prevenir la prdida de K. La resistencia a los diurticos es un hecho corriente; el origen es con frecuencia multifactorial. En la mayora de los casos, las principales causas que contribuyen a la resistencia son el tratamiento insuficiente de la etiologa subyacente a la sobrecarga del volumen, el incumplimiento por parte del Paciente (especialmente respecto a la restriccin diettica de sal), la deplecin de volumen del LEC y la insuficiencia renal. Las dosis escalonadas de diurticos del asa suelen tener xito en la promocin de la diuresis. Tambin ha resultado til combinar un diurtico del asa y una tiazida para tratar a los Pacientes resistentes a la diuresis con uno u otra por separado. Una vez corregida la sobrecarga de volumen mediante la natriuresis, el mantenimiento de la euvolemia requiere restriccin del Na+ diettico (principalmente por medio del ajuste de los hbitos dietticos), a no ser que pueda eliminarse totalmente la enfermedad subyacente. Suele ser difcil determinar la ingesta de Na + por medio de la historia clnica, pero puede monitorizarse con xito midiendo el Na + urinario en una muestra de orina de 24 h una vez alcanzado el estado estacionario (es decir, en ausencia de cambios de peso o cambios recientes de la dosis de diurticos). Las dietas con un contenido de 2 a 3 g/d de Na + se toleran muy bien y actan razonablemente en todos los casos de sobrecarga de volumen, salvo en los muy graves. Generalmente se utilizan sales de potasio como sustitutos de la sal para ayudar a los Pacientes a tolerar la dieta baja en sal; sin embargo, se debe tener precaucin, especialmente en el caso de los Pacientes que reciben diurticos ahorrado-res de K o inhibidores de la ECA y en los que tienen insuficiencia renal, porque puede producirse una hiperpotasemia potencialmente mortal. Hiponatremia Disminucin de la concentracin de sodio plasmtico por debajo de 136 mEq/l causada por un exceso de agua en proporcin a los solutos. Incidencia, etiologa y patogenia La hiponatremia es el ms frecuente de los trastornos electrolticos, con una incidencia de hasta un 1% de los Pacientes que ingresan en el hospital. La hiponatremia se ha descrito en ms de un 50% de los Pacientes hospitalizados con SIDA. La hiponatremia refleja un exceso de ACT en relacin con el contenido total de Na + corporal. Dado que este contenido se refleja en el estado del volumen del LEC, es til clasificar las causas de hiponatremia con las de hipovolemia, volumen del LEC normal e hipervolemia. En la tabla 12-4 se resumen las principales causas de hiponatremia.

Las prdidas de lquido renales que llevan a una hiponatremia pueden producirse en la deficiencia de mineralocorticoides, en el tratamiento diurtico, la diuresis osmtica o la nefropata con prdida de sal. Esta clase de nefropata abarca un grupo de nefropatas intrnsecas, vagamente definido, con disfuncin principalmente intersticial (tubular). Tales enfermedades son la nefritis intersticial, la enfermedad qustica medular, la obstruccin parcial del tracto urinario y, a veces, la nefropata poliqustica. Generalmente las causas renales de hiponatremia hipovolmica se pueden diferenciar de las causas extrarrenales por medio de la historia clnica. Los Pacientes con prdidas renales continuas de lquidos se diferencian de aquellos con prdidas de lquido extrarrenales porque tienen una concentracin de Na + urinario inadecuadamente alta (>20 mEq/l). Una excepcin a esto se presenta en la alcalosis metablica (como ocurre en los vmitos prolongados), donde se pierden con la orina grandes cantidades de HCO 3 que fuerzan a una excrecin de Na + para mantener la electroneutralidad. En la alcalosis metablica, la concentracin de Cl urinario diferencia muchas veces el origen renal o extrarrenal de la deplecin de volumen (v. Alcalosis metablica, ms adelante). Los diurticos pueden producir tambin hiponatremia hipovolmica. Los diurticos tiazdicos, en particular, afectan a la capacidad de dilucin de los riones a la vez que aumentan la excrecin de Na + . Una vez que se presenta la deplecin de volumen, la liberacin no osmtica de ADH puede causar retencin de agua y empeorar la hiponatremia. La hipopotasemia concomitante desplaza Na + hacia el interior de la clula y potencia la liberacin de ADH, agravando con ello la hiponatremia. Este efecto de las tiazidas puede durar hasta 2 sem tras la interrupcin del tratamiento; por otra parte, la hiponatremia suele responder a la reposicin del K y el dficit de volumen junto con una prudente restriccin de la ingesta de agua hasta que desaparezca el efecto del frmaco. Los Pacientes ancianos pueden ser especialmente susceptibles a la hiponatremia inducida por las tiazidas, especialmente si existe un defecto preexistente de la excrecin renal de agua. En raras ocasiones, esos Pacientes pueden desarrollar una hiponatremia grave, peligrosa para la vida, pocas semanas despus del inicio del uso del diurtico tiazdico, como consecuencia de una natriuresis exagerada y de un deterioro subyacente de la capacidad de dilucin de la orina. Los diurticos del asa causan hiponatremia con una frecuencia mucho menor. Existen muchas causas posibles de hiponatremia en el SIDA debido a los mltiples sistemas orgnicos afectados en esa enfermedad. La hiponatremia puede originarse por la administracin de lquidos hipotnicos en caso de deterioro de la funcin renal o bien por la liberacin no osmtica de vasopresina debida a deplecin del volumen intravascular, con o sin administracin coincidente de frmacos que reducen la excrecin renal de agua. Adems, la insuficiencia suprarrenal se ha hecho cada vez ms frecuente en los Pacientes con SIDA como consecuencia de adrenalitis por citomegalovirus, infeccin por micobacterias o interferencia con la sntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides renales debida a ketoconazol. Por ltimo, el sndrome de secrecin inapropiada de ADH (SIADH) puede presentarse en Pacientes con SIDA debido a infecciones coexistentes pulmonares o del SNC. La hiponatremia hipovolmica se caracteriza por deficiencias de agua y de Na + , aunque proporcionalmente se haya perdido ms Na + que agua. La hiponatremia puede presentarse cuando las

prdidas de lquido como las que se producen por vmitos prolongados, diarrea grave o secuestro de lquidos en el tercer espacio son repuestas con la ingestin de agua libre o tratadas con lquido i.v. hipotnico. Tambin se producen prdidas importantes del LEC con la liberacin no osmtica de ADH, que causa retencin de agua por los riones y el mantenimiento de la hiponatremia o un nuevo empeoramiento de la misma. La hiponatremia hipovolmica puede producirse por prdidas de lquido tanto extrarrenales como renales. Las prdidas extrarrenales son las GI y las del tercer espacio. Pueden secuestrarse volmenes de lquido sorprendentemente grandes en la pancreatitis, la peritonitis y la obstruccin del intestino delgado, o prdidas en las quemaduras graves de grandes reas de la superficie corporal. La respuesta renal normal a la prdida de volumen es la conservacin del Na + . En las causas de hipovolemia extrarrenales se produce tpicamente una concentracin urinaria de Na + <10 mEq/l. La hiponatremia euvolmica se produce cuando aumenta el ACT y no existe un cambio importante del contenido total de Na + corporal. La polidipsia primaria slo puede causar hiponatremia si la ingesta de agua desborda la capacidad de los riones para excretarla. Dado que los riones normales pueden excretar hasta 25 litros de orina/d, la hiponatremia debida exclusivamente a la polidipsia se produce slo por la ingestin de grandes cantidades de agua o por defectos de la capacidad de dilucin renal. Esto suele ocurrir slo en casos de psicosis o en Pacientes con grados ms moderados de polidipsia e insuficiencia renal. La hiponatremia dilucional puede ser tambin el resultado de una ingesta de agua excesiva sin retencin de Na + en presencia de insuficiencia renal, enfermedad de Addison, mixedema o secrecin no osmtica de ADH (p. ej., por estrs, estados postoperatorios y frmacos como clorpropamida o tolbutamida, opiceos, barbitricos, vincristina, clofibrato y carbamazepina). La hiponatremia postoperatoria ocurre hasta en un 4,5% de los Pacientes como consecuencia de una combinacin de liberacin de ADH no osmtica y administracin excesiva de lquidos hipotnicos despus de la ciruga. Ciertos frmacos, como la ciclofosfamida, los AINE y la clorpropamida, potencian el efecto renal de la ADH endgena, mientras que otros, como la oxitocina, tienen un efecto directo anlogo al de la ADH sobre el rin. Una deficiencia de excrecin de agua es comn a todos esos trastornos. La hiponatremia hipervolmica se caracteriza por un aumento del contenido total de Na + corporal y tambin del ACT. Diversos trastornos edematosos, como la insuficiencia cardaca y la cirrosis heptica, se asocian con hiponatremia hipervolmica. La hiponatremia ocurre raras veces en el sndrome nefrtico, pero debe tenerse presente la seudohiponatremia debida a la interferencia en la determinacin del Na+ por los lpidos elevados. En cada uno de estos trastornos, la disminucin del volumen circulante efectivo conduce a la liberacin de ADH y angiotensina II. La hiponatremia, si existe, es el resultado del efecto antidiurtico de la ADH sobre el rin, as como del deterioro de la excrecin renal de agua por la angiotensina. La disminucin de la TFG y la estimulacin de la sed potencian tambin el desarrollo de hiponatremia. Adems de la hiponatremia y el edema, las concentraciones de Na + bajas (<10 mEq/l) y la alta osmolalidad urinaria (en relacin con el plasma) se producen generalmente en ausencia de diurticos. Efectos sobre el SNC: Experimentalmente, el contenido de agua celular del cerebro est elevado tanto en la hiponatremia aguda como en la crnica; sin embargo, como consecuencia de la disminucin del contenido de electrlitos de la clula cerebral, el aumento del contenido de agua del cerebro es menor del que sera de esperar para el grado de osmolalidad plasmtica. En la hiponatremia aguda, las clulas cerebrales no pueden ajustar su tonicidad con normalidad y se produce hinchazn. Por ello, los sntomas de disfuncin del SNC son ms frecuentes y la mortalidad es considerablemente mayor en la hiponatremia aguda que en la crnica. El sndrome de secrecin inadecuada de ADH (SIADH) est definido por una orina diluida en un grado inferior en presencia de hipoosmolalidad e hiponatremia plasmticas. Adems, el diagnstico se apoya en la ausencia de deplecin o sobrecarga de volumen, estrs emocional o dolor y diurticos u otros frmacos que estimulan la secrecin de ADH y en la presencia de funcin cardaca, heptica, renal, suprarrenal y tiroidea normales. La SIADH se asocia con multitud de trastornos (v. tabla 12-5).

Aunque el SIADH se atribuye clsicamente a una liberacin sostenida de ADH, se han identificado varias pautas anormales de liberacin de ADH mediante radioinmunoensayo. En algunos Pacientes, la liberacin de ADH es irregular y aparentemente independiente del control osmtico. En otro gran subgrupo, los niveles de ADH varan adecuadamente con la osmolalidad plasmtica, pero el umbral osmtico para la liberacin de ADH es anormalmente bajo (un reajuste del osmostato). Un pequeo subgrupo de Pacientes parecen tener un grado de liberacin de ADH constante a un nivel bajo; dentro del margen normal de la osmolalidad plasmtica, la liberacin de ADH es adecuada, pero cuando el plasma se hace hipoosmtico la liberacin de ADH no se inhibe. Otro pequeo subgrupo de Pacientes no pueden alcanzar la dilucin mxima de la orina o excretar una carga de agua, pero tienen una liberacin de ADH normal. Estos Pacientes tienen un sndrome de antidiuresis inadecuada en lugar de un SIADH y slo pueden identificarse mediante la determinacin de los niveles de ADH en plasma. Sntomas y signos Los sntomas de hiponatremia se presentan generalmente cuando la osmolalidad plasmtica efectiva desciende a 240 mOsm/kg con independencia de la causa subyacente. La tasa de descenso, sin embargo, puede ser tan importante como la magnitud absoluta del mismo; los sntomas pueden aparecer con osmolalidades plasmticas algo ms elevadas si el cambio tiene lugar con rapidez. Las manifestaciones de hiponatremia pueden ser poco perceptibles y consisten sobre todo en cambios de la situacin mental, como alteracin de la personalidad, letargo y confusin. Cuando la hiponatremia va acompaada de alteraciones en el contenido total de Na + corporal, tambin existen signos de deplecin o sobrecarga de volumen (v. ms atrs Contraccin del volumen de lquido extracelular y Expansin del volumen de lquido extracelular). Cuando el Na + plasmtico cae por debajo de 115 mEq/l, puede producirse estupor, hiperexcitabilidad neuromuscular, convulsiones, coma prolongado y muerte. Raras veces, la mejora inicial en respuesta al tratamiento puede ir seguida de sntomas neurolgicos tardos que culminan en coma, estado vegetativo persistente o muerte. Se han observado diversos cambios anatmicos, como edema cerebral, herniacin de la amgdala cerebelosa y lesiones desmielinizantes (tanto pontinas como extrapontinas). Se han descrito cambios neuropatolgicos de mielinlisis pontina central asociados con la hiponatremia, especialmente en Pacientes con alcoholismo, malnutricin u otras afecciones debilitantes crnicas. Se discute la relacin de la mielinlisis con la rapidez y el grado de correccin de la hiponatremia o con la anoxia (v. Tratamiento, ms adelante). Pruebas recientes indican que las mujeres premenopusicas que tienen ciclos menstruales pueden ser especialmente susceptibles a un edema cerebral grave en asociacin con hiponatremia aguda, tal vez debido a inhibicin de la Na + , K+ -ATPasa cerebral por los estrgenos y la progesterona que produce la disminucin de la salida de solutos de las clulas cerebrales. Las secuelas descritas son el infarto hipotalmico y de la hipfisis posterior y la herniacin del tallo enceflico en los casos graves. Pronstico

La mortalidad es considerablemente mayor en la hiponatremia aguda que en la crnica debido a los efectos sobre el SNC, como se coment antes. La presencia de afecciones debilitantes tambin parece tener una influencia sobre la supervivencia en la hiponatremia. As, la mortalidad aumenta cuando la hiponatremia est asociada con alcoholismo, cirrosis heptica o procesos malignos. Tratamiento El tratamiento de la hiponatremia leve y asintomtica (es decir, Na + plasmtico >120 mEq/l) es sencillo, en especial si es posible identificar la causa subyacente y suprimirla. As, en Pacientes con hiponatremia inducida por tiazidas, la supresin del diurtico y la reposicin de las deficiencias de Na + y/o K puede bastar. Anlogamente, si una hiponatremia leve es consecuencia de la administracin inadecuada de lquidos por va parenteral en un Paciente con dificultad para la excrecin de agua, puede ser suficiente con interrumpir simplemente el tratamiento con lquidos hipotnicos. La presencia de hiponatremia, hiperpotasemia e hipotensin debe sugerir una insuficiencia suprarrenal y puede requerir la administracin i.v. de glucocorticoides (100 a 200 mg de hidrocortisona en 1 litro de solucin de dextrosa al 5% en solucin salina al 0,9% a lo largo de 4 h para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda, v. tambin Tratamiento en Enfermedad de Addison, cap. 9). Cuando la funcin suprarrenal es normal, pero la hiponatremia est asociada con deplecin de volumen del LEC e hipotensin, la administracin de solucin salina al 0,9% suele corregir la hiponatremia y tambin la hipotensin. Si el trastorno subyacente responde con lentitud o la hiponatremia es intensa (es decir, Na + plasmtico <120 mEq/l), es muy eficaz la restriccin de la ingestin de agua a no ms de 500 a 1.000 ml/24 h. La mayora de los Pacientes en los que la hiponatremia dilucional se asocia con una expansin de volumen del LEC debida a la retencin renal de Na + (p. ej., insuficiencia cardaca, cirrosis o sndrome nefrtico) tienen pocos sntomas relacionados con la hiponatremia. En estos casos suele tener xito la restriccin de agua combinada con el tratamiento de la enfermedad subyacente. En Pacientes con insuficiencia cardaca, el captopril, un inhibidor de la ECA, junto con un diurtico del asa, puede corregir la hiponatremia refractaria al tratamiento. El captopril y otros inhibidores de la ECA tambin pueden ser eficaces en estados de expansin del volumen del LEC caracterizados por aumento de actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona, en especial el sndrome nefrtico. Si est presente un SIADH, es necesaria una intensa restriccin, de un 25 a un 50%, de agua de mantenimiento. La duracin de la restriccin depende del xito del tratamiento del proceso patolgico subyacente. Cuando la enfermedad subyacente deja de ser susceptible de tratamiento, como en el caso de un cncer pulmonar metastsico, y la intensa restriccin de agua es inaceptable para el Paciente, puede ser til la demeclociclina (900 a 1.200 m g/d); sin embargo, la demeclociclina se ha asociado con insuficiencia renal aguda en Pacientes con cirrosis heptica. Aunque la disfuncin renal suele ser reversible tras la supresin de la demeclociclina, el frmaco debe evitarse en Pacientes con cirrosis y utilizarse con precaucin en otras situaciones. El tratamiento de la hiponatremia es ms discutido cuando se presentan sntomas de intoxicacin acuosa grave (es decir, convulsiones) o la hiponatremia es intensa (Na + plasmtico <115 mEq/l; osmolalidad efectiva <230 mOsm/l). La discusin se refiere principalmente al ritmo y al grado de correccin de la hiponatremia. Cuando la hiponatremia es intensa pero asintomtica, la restriccin rigurosa de la ingesta de agua suele ser inofensiva y suficiente, aunque algunos expertos recomiendan la administracin de solucin salina hipertnica. Se dispone de solucin salina hipertnica (3%) con un contenido de 513 mEq Na + /l para el tratamiento de la hiponatremia grave con sntomas (como en el caso de las convulsiones generalizadas). Debido a la posibilidad de desencadenar secuelas neurolgicas adicionales (en particular la mielinlisis pontina central, v. ms adelante), la solucin salina hipertnica debe utilizarse con gran precaucin en situacin de hiponatremia. Los especialistas coinciden en que la hipercorreccin de la hiponatremia es peligrosa; debe evitarse la hipernatremia e incluso la

normonatremia. Muchos especialistas recomiendan que el Na + plasmtico no se incremente con una rapidez superior a 1 mEq/l/h y que el aumento absoluto no sea mayor de 10 mEq/l/24 h. Lo que sigue es un trmino medio razonable: se infunden lentamente por va i.v. 250 ml de solucin salina hipertnica (3%) y se determina el sodio srico 10 h despus. Si los valores siguen siendo demasiado bajos la cantidad puede repetirse, manteniendo el aumento del Na + srico dentro de los 10 mEq/l/24 h. En los Pacientes con una expansin coincidente del volumen del LEC (incluidos los que tienen un SIADH), la administracin de un diurtico del asa como la furosemida puede combinarse con solucin salina isotnica ms KCl para reponer las prdidas de K inducidas por el diurtico. En la hiponatremia hipervolmica que no responde a los diurticos puede ser imprescindible la hemofiltracin intermitente o continua para controlar el volumen del LEC mientras se corrige la hiponatremia con solucin salina hipertnica i.v. La secuela neurolgica ms importante consecutiva a una correccin demasiado rpida de la hiponatremia es la mielinlisis pontina central (desmielinizacin de la protuberancia basal central). La desmielinizacin puede afectar tambin a otras reas del encfalo. En pocas semanas o meses pueden aparecer una tetraparesia, as como debilidad de la parte inferior de la cara y la lengua. La lesin puede extenderse en direccin dorsal y afectar a los tractos sensitivos y dejar al Paciente con un sndrome de bloqueo (un estado consciente y sensible en el que el Paciente, debido a una parlisis motora generalizada, no puede comunicarse, excepto tal vez mediante movimientos oculares convenidos). El dao suele ser permanente, y pueden sobrevenir complicaciones sistmicas. Si el Na + se repone con demasiada rapidez (p. ej., cuando se administran grandes volmenes de solucin salina fisiolgica a un Paciente quemado), la induccin de hiponatremia con lquido hipotnico a veces puede mitigar el desarrollo de la mielinlisis pontina central. Hipernatremia Elevacin de la concentracin plasmtica de sodio por encima de 145 mEq/l causada por un dficit de agua en proporcin al soluto. La hipernatremia de los recin nacidos se expone en Problemas metablicos del recin nacido, captulo 260. Incidencia, patogenia y etiologa La hipernatremia es menos frecuente que la hiponatremia, y se presenta en <1% de los Pacientes ingresados en un hospital de cuidados intensivos; sin embargo, la hipernatremia en un Paciente adulto est entre los trastornos electrolticos ms graves, con una mortalidad descrita del 40 al 60%. Dado que el Na+ es el principal determinante de la osmolalidad del LEC, la hipernatremia implica hiperosmolalidad del compartimiento del LEC. La hipertonicidad del LEC en relacin con el LIC determina un movimiento del agua, que sale del espacio intracelular hasta que la tonicidad celular aumenta hasta la del LEC. Las elevaciones del BUN tambin conducen a hiperosmolalidad del LEC, pero puesto que el BUN atraviesa libremente las membranas celulares, esto no conlleva un movimiento de salida de agua del compartimiento del LIC o los sntomas asociados. Generalmente se produce hipernatremia cuando se pierde agua corporal y no se repone suficientemente. Las prdidas de agua pueden ser aisladas o pueden tener lugar en conjuncin con prdidas de Na + . Por tanto, la hipernatremia puede estar asociada con deplecin de volumen del LEC, con euvolemia o con sobrecarga de volumen del LEC. Con independencia del estado del volumen, la hipernatremia implica habitualmente o bien un deterioro del mecanismo de la sed o bien un acceso limitado al agua. La gravedad de los procesos patolgicos subyacentes que suelen conducir a una incapacidad para beber se considera responsable en parte de la alta mortalidad que se observa en la hipernatremia. En la tabla 12-6 se enumeran las causas ms

frecuentes de hipernatremia.

La hipernatremia asociada con una deplecin del volumen aparece en las prdidas de Na + acompaadas de una prdida relativamente mayor de agua corporal. Las causas extrarrenales comunes son la mayora de las que originan hiponatremia y deplecin de volumen del LEC (v. ms atrs). Puede presentarse hipernatremia o hiponatremia en una prdida de volumen intensa segn las cantidades relativas de sal y de agua perdidas y la cantidad de agua bebida antes de la presentacin. Las causas renales de hipernatremia y deplecin de volumen incluyen el tratamiento con diurticos del asa. Los diurticos del asa inhiben la reabsorcin de Na + en la porcin concentradora de la nefrona y pueden aumentar el aclaramiento de agua. La diuresis osmtica puede conducir tambin a un deterioro de la capacidad concentradora renal debido a la presencia de una sustancia hipertnica en la luz del tbulo distal. El glicerol, el manitol, y a veces la urea, pueden causar diuresis osmtica con hipernatremia resultante. La causa ms frecuente de la hipernatremia debida a diuresis osmtica es posiblemente la hiperglucemia presente junto al coma hiperglucmico-hiperosmolar en los Pacientes diabticos. Dado que la glucosa no penetra en las clulas en ausencia de insulina, la hiperglucemia deshidrata an ms el LIC. El grado de hiperosmolalidad puede resultar amortiguado por la reduccin artificial del Na + plasmtico resultante del movimiento del agua que sale de las clulas hacia el LEC (v. ms atrs, Osmolalidad). Una enfermedad renal intrnseca como la insuficiencia renal crnica tambin puede impedir la formacin de una orina de concentracin mxima y predispone a la hipernatremia. Cuando existe un dficit exclusivo de agua, la hipernatremia se produce sin alteraciones del equilibrio del Na+ . Las causas extrarrenales de prdidas acuosas, como la sudacin excesiva, conducen a alguna prdida de Na + , pero dado que el sudor es hipotnico, se puede producir hipernatremia antes que una hipovolemia importante. Un dficit puro de agua ocurre tambin en la diabetes inspida central o nefrgena. La diabetes inspida hipofisaria o central es un defecto de la produccin o la liberacin de ADH por la hipfisis posterior. Al igual que en la diabetes inspida, los Pacientes con diabetes inspida central no pueden excretar normalmente una orina concentrada. Dado que el mecanismo de la sed est intacto, en la diabetes inspida central aparece una hipernatremia grave slo cuando el acceso al agua llega a estar restringido. El defecto de la concentracin en la diabetes inspida central es normalmente sensible a la administracin exgena de ADH (p. ej., vasopresina, 1-desamino-8-d-arginina-vasopresina y otros, v. Trastornos del lbulo posterior, cap. 7). La diabetes inspida nefrgena causa un defecto en la capacidad concentradora de la orina a pesar de la presencia de niveles suficientes del ADH circulante. Como ocurre en la diabetes inspida central, los Pacientes con diabetes inspida nefrgena no pueden concentrar la orina adecuadamente. La sed evita una hipernatremia grave en los Pacientes que tienen acceso al agua, pero a diferencia de la diabetes inspida central no existe respuesta a la ADH exgena (v. Diabetes inspida nefrgena, cap. 229).

La hipernatremia esencial o hipodipsia primaria se presenta a veces en nios con lesin cerebral y en ancianos gravemente enfermos. Se caracteriza por un deterioro del mecanismo de la sed y un desencadenamiento osmtico de la liberacin de ADH. La liberacin no osmtica de ADH parece mantenerse intacta y estos Pacientes estn generalmente euvolmicos. La hipernatremia se asocia tambin con sobrecarga de volumen. Generalmente, la hipernatremia se produce por una ingesta de Na + exageradamente elevada asociada con un acceso limitado al agua. Un ejemplo es la administracin excesiva de Na + HCO3 hipertnico durante la RCP o en la acidosis lctica. La hipernatremia tambin puede producirse por la administracin de suero salino hipertnico o por hiperalimentacin. La hipernatremia es especialmente frecuente en los ancianos. Los motivos pueden ser la dificultad de obtener agua, la alteracin del mecanismo de la sed, el deterioro de la capacidad de concentracin renal (debido a los diurticos o a la prdida de nefronas que acompaa al envejecimiento o por otras nefropatas) y al aumento de las prdidas insensibles. La liberacin de ADH est potenciada en respuesta a los estmulos osmticos, pero disminuye debido a los cambios de volumen y presin en la ancianidad. Adems, algunos Pacientes ancianos tienen una alteracin de la produccin de angiotensina II, lo cual puede contribuir directamente a deteriorar el mecanismo de la sed, la liberacin de ADH y la capacidad de concentracin del rin. En los ancianos es especialmente frecuente la hipernatremia, tanto en el perodo postoperatorio como en los Pacientes que reciben alimentacin por sonda, nutricin parenteral u otras soluciones hipertnicas. Sntomas y signos El sntoma principal de la hipernatremia es la sed. La falta de sed en los Pacientes conscientes con hipernatremia indica un deterioro del mecanismo de la sed. Los Pacientes con dificultades para comunicarse pueden ser incaPaces de manifestar que tienen sed y obtener con ello acceso al agua. Los principales signos de hipernatremia son consecuencia de disfuncin del SNC debida a contraccin de volumen de las clulas cerebrales. Se puede producir confusin, excitabilidad neuromuscular, crisis convulsivas o coma; el dao cerebrovascular con hemorragia subcortical o subaracnoidea y las trombosis venosas son hallazgos frecuentes en la autopsia de Pacientes fallecidos por hipernatremia grave. Experimentalmente, las sustancias activas osmticamente en el lquido intracelular del SNC se elevan en respuesta a la hipernatremia crnica. Por tanto, el grado de deshidratacin de las clulas cerebrales y los sntomas resultantes del SNC son menos graves en la hipernatremia crnica que en la aguda. Cuando la hipernatremia se produce en asociacin con alteraciones del equilibrio del Na + , se presentan los sntomas tpicos de deplecin o sobrecarga del volumen (v. ms atrs, Contraccin de volumen del lquido extracelular y Expansin de volumen del lquido extracelular). En los Pacientes con defectos de concentracin renal se excreta caractersticamente un gran volumen de orina hipotnica. Cuando las prdidas son extrarrenales, la va de la prdida de agua suele ser manifiesta (p. ej., vmitos, diarrea, sudacin excesiva) y la concentracin urinaria de Na + es baja. Diagnstico Una prueba de restriccin de agua puede servir para diferenciar varios estados poliricos. Puesto que esta prueba puede originar una hiperosmolalidad peligrosa, slo debe llevarse a cabo con una monitorizacin estricta de las concentraciones de los electrlitos, la osmolalidad sangunea y urinaria y el estado de la volemia. La ingesta de agua se limita hasta que el Paciente pierde de un 3 a un 5% del peso corporal o hasta que tres determinaciones consecutivas de la osmolalidad urinaria con intervalos de una hora estn separadas un 10% entre s. Se debe tener cuidado para evitar una deshidratacin excesiva.

Una vez alcanzada la osmolalidad urinaria mxima se inyectan por va s.c. 5 U de vasopresina acuosa y al cabo de 1 h se determina la osmolalidad urinaria. La respuesta normal a la restriccin de agua es una elevacin de la osmolalidad urinaria a >800 mOsm/l con poco o ningn aumento ulterior por la accin de la vasopresina. En una diabetes inspida central completa, la osmolalidad urinaria mxima con restriccin de agua es <300 mOsm/l; esta osmolalidad aumenta considerablemente tras la administracin de vasopresina. En la diabetes inspida central parcial, la osmolalidad urinaria mxima oscila entre 300 y 800 mOsm/l tras la restriccin de agua; se calcula en >10% el aumento de la osmolalidad urinaria previsible con la vasopresina. En la diabetes inspida nefrgena, la osmolalidad urinaria mxima con la restriccin de agua es de 300 a 500 mOsm/l; la osmolalidad cambia muy poco en respuesta a la vasopresina. Adems, en la diabetes inspida nefrgena los niveles plasmticos de ADH obtenidos tras la restriccin de agua son bastante altos (>5 pg/ml). Los Pacientes con polidipsia primaria tienen respuestas similares a la restriccin de agua y a la administracin de vasopresina debido a la atenuacin del gradiente de concentracin de la mdula renal. Estos Pacientes pueden diferenciarse de los que tienen diabetes inspida nefrgena por la presencia de niveles plasmticos de ADH inhibidos que se obtiene tras la restriccin de agua (<5 pg/ml). Pronstico La mortalidad de la hipernatremia aguda es considerablemente mayor que la de la hipernatremia crnica. La mortalidad de la hipernatremia, en general, sigue siendo alta debido a los efectos de la hiperosmolalidad en el SNC y a la gravedad de la enfermedad subyacente necesaria que cause una imposibilidad para responder a la satisfaccin de la sed. Tratamiento La reposicin del agua es el principal objetivo del tratamiento. El agua es eficaz administrada por boca en los Pacientes que estn conscientes y en ausencia de una disfuncin GI de importancia. En la hipernatremia grave o en los Pacientes que no pueden beber por los vmitos continuos o por alteraciones del estado mental se prefiere la hidratacin por va i.v. Aunque a la mayora de los Pacientes se les puede administrar solucin de dextrosa al 5%, una infusin demasiado rpida puede producir glucosuria, aumentando con ello la excrecin de agua libre de sales, y una elevacin de la hipertonicidad. Si las alteraciones de la volemia son lo bastante graves como para producir shock, puede ser necesario administrar coloides y solucin salina al 0,9% para aumentar el volumen del LEC antes de que se administre solucin salina hipotnica y agua libre para corregir la hipernatremia. Si la duracin de la hipernatremia es <24 h, debe corregirse en 24 h. Sin embargo, si la hipernatremia es crnica o de duracin desconocida, debe corregirse a lo largo de ms de 48 h y la osmolalidad se debe reducir a un ritmo no mayor de 2 mOsm/l/h para evitar el edema cerebral causado por exceso de solutos en el cerebro. La cantidad de agua necesaria para reponer el dficit existente se puede calcular mediante la frmula siguiente: Dficit de agua libre = ACT x [(Na+ plasmtico/140) - 1] donde el ACT se expresa en litros y se calcula multiplicando el peso en kg por 0,6; el Na + plasmtico se expresa en mEq/l. Esta frmula asume un contenido total de Na + corporal constante. En los Pacientes con deplecin del contenido total de Na+ corporal (es decir, en la deplecin de volumen), el dficit de agua libre es superior al calculado mediante la frmula. En Pacientes con hiponatremia y sobrecarga de volumen (exceso de contenido total del Na + corporal), se puede administrar un diurtico del asa y reemplazar las prdidas urinarias sumadas al dficit de agua existente con solucin de dextrosa al 5%. Debe administrarse KCl en funcin de la concentracin

plasmtica de K. En la diabetes inspida central, la administracin de ADH corrige la prdida renal de agua. El tipo y la va de administracin de la ADH dependen de la gravedad de la hipernatremia y del estado clnico del Paciente. Cuando la hipernatremia es moderada y el Paciente est consciente, se puede administrar desmopresina (1-desamino-8-d-arginina-vasopresina sinttica), de 10 a 20 ml cada 12 a 24 h por va intranasal. La vasopresina acuosa se usa con menor frecuencia, dada la preocuPacin sobre sus potenciales efectos secundarios -como el vasospasmo coronario- mediados a travs del receptor V1. Por otra parte, la corta duracin de la accin de la vasopresina acuosa por va subcutnea puede ser ventajosa y permite una reduccin ms controlada del Na + plasmtico en los Pacientes gravemente afectados, especialmente cuando el dficit de agua es grande. El tratamiento prolongado de la diabetes inspida central con vasopresina y otros frmacos (p. ej., clorpropamida) se expone en el captulo 7. En la diabetes inspida nefrgena adquirida, el mejor enfoque de tratamiento consiste en suprimir la causa subyacente. Deben corregirse la hipopotasemia y la hipercalcemia; debe suprimirse el litio, la demeclociclina y otras causas posibles de ausencia de respuesta a la ADH. Algunas veces, la supresin del litio no elimina con rapidez la diabetes inspida nefrgena. Se ha descrito que la amilorida reduce en parte la poliuria latente debida a la diabetes inspida nefrgena inducida por el litio. La administracin de un diurtico tiazdico tambin es til junto con una restriccin moderada de Na + . Adems de los diurticos pueden ser tiles los AINE, especialmente en las variedades congnitas de la diabetes inspida nefrgena. En los Pacientes con hipernatremia e hipovolemia, especialmente en los diabticos con coma hiperglucmico no cetsico, se puede administrar solucin salina al 0,45% para reponer el Na + y el agua libre. Si existe una acidosis grave (pH <7,20), el suero salino al 0,45% puede sustituirse con una solucin hipotnica de Na+ HCO3. Los Pacientes con una diabetes hiperosmolar suelen responder a pequeas dosis de insulina. Debe administrarse insulina regular por va i.v. o i.m. hasta que la glucemia disminuya a 250 m g/dl (13,88 m mol/l) en las primeras horas de tratamiento. El nivel de la glucemia debe monitorizarse con frecuencia durante el tratamiento para evitar una cada demasiado rpida de la glucemia o una hipoglucemia. Las altas dosis de insulina necesarias para tratar la cetoacidosis diabtica no suelen ser necesarias en Pacientes con un coma hiperglucmico-hiperosmolar no cetsico y pueden ser realmente perjudiciales, puesto que se asocian con un descenso demasiado rpido de la glucosa plasmtica y edema cerebral. METABOLISMO DEL POTASIO El potasio (K) es el catin intracelular ms abundante. Slo alrededor de un 2% del K corporal total es extracelular. Dado que la mayora del K intracelular est en el interior de las clulas musculares, el K total corporal es aproximadamente proporcional a la masa corporal magra. Un adulto medio de 70 kg tiene en torno a 3.500 mEq de K. El K es el principal determinante de la osmolalidad intracelular. La proporcin entre las concentraciones de K del lquido intracelular y el extracelular influye fuertemente sobre la polarizacin de la membrana celular, la cual a su vez repercute sobre importantes procesos celulares, como la conduccin de los impulsos nerviosos y la contraccin de la clula muscular (incluida la miocrdica). As, alteraciones relativamente pequeas en la concentracin de K plasmtico pueden tener manifestaciones clnicas importantes. En ausencia de alteraciones metablicas graves, el nivel plasmtico de K proporciona una valoracin clnica razonable del contenido total de K corporal. Suponiendo constante el pH plasmtico, una disminucin de la concentracin plasmtica de K desde 4 a 3 mEq/l indica un dficit de K total de 100 a 200 mEq. Un descenso de K plasmtico <3 mEq/l indica un dficit total de unos 200 a 400 mEq. En muchos estados patolgicos, la concentracin plasmtica de K se convierte en una gua poco fiable del contenido total de K corporal porque los procesos involucrados producen desplazamientos de K hacia

dentro y hacia fuera de las clulas. Equilibrio interno del potasio Son numerosos los factores que afectan al movimiento del K entre los compartimientos del lquido intracelular y extracelular. Entre los ms importantes est el nivel de insulina circulante. El K se desplaza al interior de las clulas en presencia de insulina, reduciendo de ese modo la concentracin plasmtica de K. Cuando falta la insulina circulante, como en la cetoacidosis diabtica, el K sale de las clulas, elevando as el K plasmtico, incluso cuando existe una deficiencia de K corporal total. La estimulacin del sistema nervioso simptico afecta tambin al movimiento transcelular del K. Los agonistas b-adrenrgicos, en especial los agonistas selectivos b2, promueven la captacin celular de K, mientras que un bloqueo b-adrenrgico o un estmulo de los agonistas a parecen estimular el movimiento de K al exterior de las clulas. El K plasmtico puede afectar tambin de manera importante al pH plasmtico. La acidosis metablica aguda facilita el movimiento del K hacia fuera de las clulas y al LEC. La alcalosis metablica aguda estimula la transferencia de K en la direccin opuesta. Sin embargo, los cambios de la concentracin plasmtica de HCO 3 pueden ser ms importantes que los cambios del pH a este respecto. As, la acidosis causada por la acumulacin de cidos minerales (hiato no aninico, acidosis hiperclormica) es ms probable que muestre una elevacin del K plasmtico debida a desplazamientos transcelulares. Al contrario, la acidosis metablica por acumulacin de cidos orgnicos (aumento de acidosis por el hiato aninico) no causa hiperpotasemia. Por ello, la hiperpotasemia que suele acompaar a la cetoacidosis diabtica es resultado de la deficiencia de insulina y de la hipertonicidad del LEC, ms que de la acidosis por s misma. La acidosis y la alcalosis respiratoria agudas parecen tener menos efecto sobre la concentracin plasmtica de potasio que las alteraciones metablicas. En cualquier caso, la concentracin plasmtica de K debe interpretarse siempre en el contexto del pH plasmtico (y de la concentracin de HCO 3). Equilibrio externo de potasio La ingesta diettica de K vara normalmente entre 40 y 150 mEq/d. En estado estacionario las prdidas fecales son relativamente constantes y pequeas (en torno al 10% de la ingesta). La excrecin urinaria est regulada para aproximarse a la ingesta de K, de modo que el equilibrio se mantenga. Sin embargo, cuando la carga de K se ingiere de forma rpida, aparece en la orina slo un 50% de la carga a lo largo de las horas siguientes. La elevacin del K plasmtico se reduce al mnimo mediante la transferencia de la mayor parte de la carga de K restante hacia el compartimiento intracelular. Si la ingesta elevada contina, la excrecin renal aumenta debido probablemente a la secrecin de aldosterona estimulada por el K. Adems, la absorcin de K a partir de las heces parece estar bajo cierto grado de regulacin y puede disminuir un 50% en caso de exceso de K crnico. Cuando la ingesta diettica de K disminuye, el K intracelular sirve de nuevo como amortiguador frente a las oscilaciones amplias de la concentracin plasmtica de K. La conservacin renal del K se desarrolla en forma relativamente lenta en respuesta a las disminuciones del K de la dieta, y es mucho menos eficiente que la capacidad de los riones para conservar el Na + . Una excrecin urinaria de K de 10 mEq/24 h representa una capacidad de conservacin renal de K prxima a la mxima y, por consiguiente, implica una importante deplecin de K. El K plasmtico se filtra libremente en el glomrulo. La mayor parte del K filtrado es reabsorbido en el tbulo proximal y el asa de Henle. El K es secretado hacia el filtrado en el tbulo distal y el tbulo colector. La excrecin renal neta de K est regulada principalmente por los cambios en la secrecin de K en el segmento distal de la nefrona. La secrecin distal de K es regulada por la aldosterona, el estado acidobsico y la tasa de flujo urinario en la nefrona distal, y por la polaridad de la membrana. Los niveles altos de aldosterona circulante conducen a un aumento de la secrecin de K y a caliuresis. La deficiencia o la inhibicin de la aldosterona reduce la secrecin de K en la nefrona distal y causa la conservacin del K. La acidosis aguda dificulta la excrecin de K, mientras que la acidosis crnica y la alcalosis aguda conducen a caliuresis (v. Alteraciones del metabolismo acidobsico, ms adelante). El aumento del aporte de Na + a la nefrona distal y las altas tasas de flujo urinario en la nefrona distal favorecen la

secrecin de K. La reabsorcin de Na + en la nefrona distal aumenta la negatividad elctrica luminal, un factor que favorece an ms la secrecin de K. Por tanto, el aumento de oferta de Na + a la nefrona distal, como ocurre con una alta ingesta de Na + o en el tratamiento con diurticos del asa, estn asociados con una elevada excrecin de K. Determinacin de laboratorio La determinacin de laboratorio de la concentracin plasmtica de K es generalmente exacta. Los mtodos ms antiguos que utilizaban la fotometra de llama han sido sustituidos en gran parte por la determinacin con electrodos especficos de los iones. Se dispone actualmente de tcnicas colorimtricas ms modernas para la determinacin rpida del K plasmtico a la cabecera del Paciente. Estas ltimas son razonablemente exactas y, aunque no sustituyen a las determinaciones del laboratorio clnico, son de utilidad, especialmente en una UCI, por la rpida disponibilidad de los resultados. Varios estados patolgicos conducen a valores errneos de la concentracin de K. Concentraciones falsamente bajas del K srico (seudohipopotasemia) se producen a veces en Pacientes de leucemia mieloide con un recuento leucocitario extremadamente elevado (>10 5/m l) si la muestra de sangre se deja sedimentar a temperatura ambiente antes de ser procesada, debido a la captacin de K plasmtico por los leucocitos anormales de la muestra. La seudohipopotasemia puede evitarse con una separacin inmediata del plasma o el suero en las muestras de sangre obtenidas para la determinacin de los electrlitos. Tambin puede producirse una concentracin srica de K falsamente elevada (seudohiperpotasemia), muy frecuentemente causada por hemlisis y salida del K intracelular de los eritrocitos de la muestra. Por este motivo, el personal que realiza la puncin venosa debe tener cuidado para no aspirar la sangre con rapidez a travs de una aguja de estrecho calibre o de no agitar excesivamente las muestras de sangre. La seudohiperpotasemia puede producirse por una trombocitosis (recuento de plaquetas >106/m l) debida a la liberacin de K de las plaquetas durante la coagulacin. En los casos de seudohiperpotasemia, el K plasmtico (sangre no coagulada), al contrario que el K srico, ser normal. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL POTASIO Hipopotasemia Disminucin de la concentracin de potasio srico por debajo de 3,5 mEq/l, causada por un dficit en los depsitos de potasio corporales totales o por un desplazamiento anormal del potasio al interior de las clulas. Etiologa y patogenia La hipopotasemia puede estar causada por una disminucin de la ingesta de K, pero habitualmente se debe a prdidas excesivas de K en la orina o el tracto GI. Las prdidas gastrointestinales anormales de K se producen en la diarrea crnica e incluyen las debidas al abuso crnico de laxantes o a una derivacin intestinal. Otras causas de prdidas gastrointestinales de K son la pica de yeso, los vmitos y la aspiracin gstrica. En raras ocasiones, el adenoma velloso del colon puede causar una prdida masiva de K por el tracto GI. Las prdidas gastrointestinales de K pueden complicarse con prdidas renales de K producidas por alcalosis metablica y estimulacin de la aldosterona debida a la deplecin de volumen. Tambin puede causar hipopotasemia el desplazamiento transcelular de K al interior de las clulas. Esto puede producirse en la glucognesis durante la NPT o la hiperalimentacin enteral o tras la administracin de insulina. La estimulacin del sistema nervioso simptico, en especial la de los agonistas b2, como el albuterol o la terbutalina, puede producir hipopotasemia debida a captacin celular de K. Anlogamente, en Pacientes con tirotoxicosis se presenta a veces hipopotasemia intensa por un

exceso de estimulacin simptica b-adrenrgica (parlisis peridica tirotxica hipopotasmica). La parlisis peridica familiar es una rara enfermedad autosmica dominante caracterizada por episodios transitorios de hipopotasemia intensa que se creen debidos a bruscos desplazamientos anormales de K hacia dentro de las clulas (v. Hiperpotasemia, ms adelante). Los episodios se asocian frecuentemente con grados variables de parlisis. Se desencadenan caractersticamente por una comida abundante en hidratos de carbono o por el ejercicio extenuante, pero se han descrito variantes sin esos rasgos. Diversos trastornos pueden causar prdidas excesivas renales de K. Puede producirse caliuresis en el exceso de esteroides suprarrenales debido a los efectos directos de los mineralocorticoides sobre la secrecin de K en la nefrona distal. El sndrome de Cushing, el hiperaldosteronismo primario, los raros tumores secretores de renina, el aldosteronismo sensible al tratamiento con glucocorticoides (un raro trastorno heredado) y la hiperplasia suprarrenal congnita pueden causar hipopotasemia por el exceso de formacin de mineralocorticoides. La inhibicin de la enzima 11- b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11-b-HSDH) evita la conversin del cortisol, que tiene alguna actividad mineralocorticoide, en cortisona, que carece de ella. Sustancias como el cido glicirretnico (que se encuentra en el regaliz y el tabaco de mascar) inhibe la 11-b -HSDH, producindose altos niveles circulantes de cortisol y prdida excesiva renal de K. El sndrome de Liddle (v. tambin cap. 229) es un raro trastorno autosmico dominante caracterizado por hipertensin grave e hipopotasemia. El sndrome de Liddle es causado por una reabsorcin de Na + desenfrenada en la nefrona distal debida a una de las diversas mutaciones detectadas en los genes que codifican las subunidades de canales de Na + en los epitelios. La reabsorcin inadecuadamente alta de Na+ causa tanto hipertensin como derroche renal de K. El sndrome de Bartter (v. tambin cap. 229) es un trastorno infrecuente de causa dudosa caracterizado por una prdida excesiva de K y Na + , produccin excesiva de renina y aldosterona y tensin normal. Finalmente, la prdida excesiva renal de K puede ser causada por muchas enfermedades congnitas y adquiridas del tbulo renal, como, por ejemplo, la acidosis tubular renal y el sndrome de Fanconi, sndrome infrecuente que causa prdida renal de K, glucosa, fosfato, cido rico y aminocidos. Los diurticos son, con mucho, los frmacos ms comnmente utilizados que producen hipopotasemia. Los diurticos que pierden K bloquean la reabsorcin de Na + proximal a la nefrona distal; incluyen las tiazidas, los diurticos del asa y los diurticos osmticos. La espironolactona, la amilorida y el triamtereno bloquean la reabsorcin de Na + en el tbulo distal y el conducto colector y no se asocian por ello con prdida excesiva de K. Al inducir diarrea, los laxantes, especialmente si se abusa de ellos, pueden causar hipopotasemia. El abuso subrepticio de diurticos y/o laxantes es una causa frecuente de hipopotasemia persistente, particularmente entre los Pacientes obsesionados con la prdida de peso y entre los profesionales sanitarios que tienen acceso a las medicaciones prescritas. Otros frmacos que pueden causar hipopotasemia son la anfotericina B, las penicilinas antiseudomnicas (como la carbenicilina) y la penicilina a dosis altas. Por ltimo, la hipopotasemia se ha observado en la intoxicacin por teofilina, tanto aguda como crnica. Sntomas, signos y diagnstico La hipopotasemia grave (con un K plasmtico <3 mEq/l) puede producir debilidad muscular y conducir a parlisis e insuficiencia respiratoria. Otras disfunciones musculares consisten en calambres, fasciculaciones, leo paraltico, hipoventilacin, hipotensin, tetania y rabdomilisis. La hipopotasemia persistente puede dificultar la capacidad concentradora del rin, produciendo poliuria con polidipsia secundaria. Suele existir alcalosis metablica, aunque la hipopotasemia tambin se produce en la acidosis metablica, como en la diarrea o la acidosis tubular renal. Generalmente la hipopotasemia no afecta a la TFG, ni al equilibrio de agua, ni al Na + . Sin embargo, puede producirse un estado parecido a

la diabetes inspida nefrgena con grave deplecin de K. Los efectos cardacos de la hipopotasemia suelen ser mnimos en tanto los niveles plasmticos de K no sean <3 mEq/l. La hipopotasemia puede producir contracciones ventriculares y auriculares prematuras, taquiarritmias ventriculares y auriculares y bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado. Los Pacientes con una cardiopata preexistente importante, y/o los que reciben digital, corren el riesgo de presentar anomalas de la conduccin cardaca incluso por una hipopotasemia muy leve. En la figura 12-1 se muestran los cambios caractersticos de depresin del segmento ST, aumento de amplitud de la onda U y una onda T de menos amplitud que la onda U (en la misma derivacin).

El diagnstico de hipopotasemia se hace fundndose en un nivel plasmtico o srico de K <3,5 mEq/l (v. Metabolismo del potasio, ms atrs). Profilaxis y tratamiento En la mayora de los Pacientes que reciben diurticos no es imprescindible la reposicin rutinaria del K. Sin embargo, evitar la hipopotasemia es particularmente importante en los Pacientes que reciben digital, en los Pacientes asmticos que reciben agonistas 2 y en los diabticos no dependientes de insulina. Estos Pacientes deben recibir la mnima dosis efectiva de un diurtico con una duracin de accin moderada; se debe restringir la ingesta diettica de Na + (<2 g/d) y monitorizar estrictamente el K plasmtico tras la iniciacin del tratamiento. Una vez comprobada una concentracin de K estable, se necesita una monitorizacin menos frecuente, a no ser que se aumente la dosis o aparezcan sntomas de hipopotasemia u otros problemas. Si se presenta hipopotasemia est indicada la suplementacin con K y el diurtico debe interrumpirse si es posible. La adicin de 100 m g/d de triamtereno o de 25 mg de espironolactona 4/d puede ser til en algunos Pacientes que se hacen hipopotasmicos con el tratamiento diurtico, pero debe evitarse en Pacientes con insuficiencia renal, diabetes u otra enfermedad renal intersticial asociada con hipopotasemia debida a hipoaldosteronismo hiporreninmico (acidosis tubular renal tipo 4). La deficiencia de K debe corregirse con gran cuidado en los Pacientes con insuficiencia renal. La correccin de la causa subyacente puede bastar cuando la hipopotasemia es leve. Cuando el dficit y la hipopotasemia son ms intensos (K plasmtico <3 mEq/l), o cuando es imprescindible un tratamiento continuado con agentes que producen deplecin de K, se puede administrar KCl v.o. (cloruro potsico al 10%). Generalmente, 20 a 80 mEq/d, adems de las prdidas actuales de K, administrados en dosis fraccionadas a lo largo de varios das, corrigen el dficit de K. Por otra parte, la necesidad de los suplementos de K puede continuar durante varias semanas en el caso de la realimentacin tras una inanicin prolongada. Se dispone de diversos suplementos orales de K. El cloruro potsico en solucin administrado por v.o. se tolera mal en dosis superiores a 25 a 50 mEq a causa de su sabor amargo. Se ha descrito que los preparados de K con cubierta entrica producen ulceracin del intestino delgado. Los preparados de cloruro potsico impregnados con cera parecen ser inocuos y se toleran bien. El sangrado GI puede ser an menos frecuente con los preparados de cloruro potsico microencapsulado. Se dispone de varios preparados que contienen 8 o 10 mEq/cpsula.

Cuando la hipopotasemia es intensa y produce sntomas, o no responde al tratamiento oral, es preciso reponer el K por va parenteral. El ritmo de correccin de la hipopotasemia est limitado por la demora en la disponibilidad del potasio en su transferencia hacia las clulas. En los casos de dficit de K con una concentracin de K plasmtico alta, como en la cetoacidosis diabtica, es preciso esperar hasta que el K plasmtico empiece a disminuir antes de administrar K por va i.v. Aun cuando el dficit de K sea intenso, rara vez es necesario administrar >80 a 100 mEq de potasio sobre las prdidas continuadas en un perodo de 24 h. Las modernas y precisas bombas de infusin i.v. han reducido el riesgo de administrar soluciones de KCl sumamente concentradas. Por lo dems, en la mayora de las situaciones no es preciso que las concentraciones de potasio de las soluciones i.v. sean mayores de 60 mEq/l, y las tasas de infusin no deben exceder los 10 mEq/h. A veces puede ser necesario administrar soluciones de KCl i.v. con ms rapidez para evitar una hipopotasemia grave y progresiva. La infusin de >40 mEq/h de cloruro potsico slo debe llevarse a cabo con monitorizacin cardaca continua y determinaciones horarias del K plasmtico para evitar una hiperpotasemia grave y/o una parada cardaca. Las soluciones de glucosa no son una opcin ideal para administrar KCl, porque la elevacin subsiguiente del nivel de insulina plasmtica del Paciente podra conducir a un empeoramiento transitorio de la hipopotasemia con agravamiento de los sntomas, especialmente en los Pacientes digitalizados. Finalmente, cuando la hipopotasemia se asocia a hipomagnesemia, generalmente es necesario corregir la deficiencia de magnesio, detener la prdida renal de K y facilitar su reposicin (v. Hipomagnesemia, ms adelante). Hiperpotasemia Aumento de la concentracin de potasio srico por encima de 5,5 mEq/l (potasio plasmtico superior a 5,0) causada por un exceso de los depsitos de potasio corporal total o un movimiento anormal de salida de potasio de las clulas. Etiologa y patogenia Dado que los riones excretan normalmente las cargas de K en funcin del tiempo, una hiperpotasemia sostenida suele implicar una disminucin de la excrecin renal de K. La hiperpotasemia tambin puede ser causada por el movimiento transcelular del K hacia fuera de las clulas en estados de acidosis metablica, hiperglucemia en presencia de una deficiencia de insulina, ejercicio moderadamente intenso, especialmente en presencia de un bloqueo , intoxicacin digitlica, lisis tumoral aguda, hemlisis intravascular aguda o rabdomilisis. La parlisis peridica familiar hiperpotasmica es un raro trastorno heredado debido a una salida brusca del K de las clulas desencadenado generalmente por el ejercicio. La hiperpotasemia por un exceso del K corporal total es particularmente frecuente en los estados oligricos (en especial en la insuficiencia renal aguda) y se asocia con la rabdomilisis, las quemaduras, las hemorragias en los tejidos blandos o el tracto GI y con la insuficiencia suprarrenal, la cual se identifica cada vez ms en los Pacientes con SIDA (v. ms atrs, Hiponatremia). En la insuficiencia renal crnica, la hiperpotasemia es infrecuente hasta que la TFG desciende por debajo de 10 a 15 ml/min, salvo si la ingesta diettica de K es excesiva o existe otra fuente de exceso de carga de K, como un tratamiento con K oral o parenteral, hemorragia GI, lesin de los tejidos o hemlisis. Otras causas posibles de hiperpotasemia en la insuficiencia renal crnica son el hipoaldosteronismo hiporreninmico (acidosis tubular renal tipo 4), los inhibidores de la ECA, los diurticos ahorradores de K, el ayuno (supresin de la secrecin de insulina), los frmacos bloqueantes y los AINE. Si se ingiere suficiente KCl por va oral o se administra por va parenteral, puede producirse una hiperpotasemia grave incluso con una funcin renal normal. No obstante, la hiperpotasemia yatrognica se observa con ms frecuencia en Pacientes con algn grado de deterioro renal. Otros frmacos que pueden limitar la eliminacin renal de K, y producir con ello una hiperpotasemia, son la ciclosporina, el litio, la heparina y la trimetoprima. Sntomas, signos y diagnstico Aunque a veces se produce parlisis flccida, la hiperpotasemia suele ser asintomtica hasta que

sobreviene la toxicidad cardaca (v. fig. 12-1). Los primeros cambios observados en el ECG con una hiperpotasemia progresiva (K plasmtica >5,5 mEq/l) son un acortamiento del intervalo QT y ondas T altas, simtricas y afiladas. La hiperpotasemia progresiva (K plasmtico >6,5 mEq/l) produce arritmias nodales y ventriculares, ensanchamiento del complejo QRS, alargamiento del intervalo PR y desaparicin de la onda P. Finalmente, el complejo QRS degenera a un patrn de onda sinusal y se inicia la asistolia o la fibrilacin. En la parlisis peridica familiar hiperpotasmica aparece frecuentemente debilidad durante los ataques y puede evolucionar a una parlisis manifiesta. El diagnstico de hiperpotasemia se hace con un nivel plasmtico o srico de K >5,5 mEq/l (en plasma >5,0 mEq/l) (v. ms atrs, Metabolismo del potasio). Tratamiento La hiperpotasemia leve (con un K plasmtico <6 mEq/l) puede responder a una ingesta de K reducida o a la interrupcin de frmacos como los diurticos ahorradores de K, los bloqueantes b, los AINE o los inhibidores de la ECA. La adicin de un diurtico del asa puede potenciar tambin la excrecin renal de K. Un K plasmtico >6 mEq/l exige un tratamiento ms intervencionista. Sin embargo, en la insuficiencia renal aguda o crnica, especialmente en presencia de hipercatabolismo o de lesin tisular, el tratamiento se debe iniciar cuando el nivel de K plasmtico supera los 5 mEq/l. Si no existen anomalas en el ECG y el K plasmtico no est muy aumentado (<6 mEq/l), se puede administrar sulfonato sdico de poliestireno en sorbitol (15 a 30 g en 30 a 70 ml de sorbitol al 70% v.o. cada 4 a 6 h). El sulfonato Na + de poliestireno acta como una resina de intercambio catinico y elimina el K a travs de la mucosa GI. El sorbitol se administra con la resina para asegurar el trnsito a travs del tracto GI. Los Pacientes que no pueden tomar medicamentos orales debido a leo u otros motivos pueden recibir dosis similares mediante un enema de retencin. Se elimina alrededor de 1 mEq de K por gramo de resina administrado. El tratamiento con resina acta con lentitud y a menudo no logra reducir el K plasmtico de manera importante en los estados hipercatablicos. Dado que el K se intercambia por Na+ cuando se emplea el sulfonato Na + de poliestireno, puede presentarse una sobrecarga de Na + , sobre todo en Pacientes oligricos con sobrecarga preexistente de la volemia. En urgencias como la toxicidad cardaca o si el nivel plasmtico de K es >6 mEq/l, deben llevarse a cabo inmediatamente las tres medidas que siguen en sucesin rpida sin esperar a repetir las cifras plasmticas de K despus de cada una de ellas: 1. Administracin i.v. de 10 a 20 ml de gluconato de calcio al 10% (o de 5 a 10 ml de gluceptato clcico al 22%) a lo largo de 5 a 10 minutos. Se debe tener cuidado al administrar calcio a Pacientes que toman digital, dado el riesgo de desencadenar arritmias relacionadas con la hipopotasemia. Si el ECG ha empeorado hasta la aparicin de ondas sinusales o de asistolia, el gluconato clcico puede administrarse en infusin i.v. rpida (5 a 10 ml en 2 min). 2. Administracin i.v. de 5 a 10 U de insulina regular en forma de pulso i.v. seguido inmediatamente por la infusin rpida de 50 ml de glucosa al 50%. Esto debe ir seguido de solucin de dextrosa al 10% a 50 ml/h para evitar la hipoglucemia. El efecto sobre el K plasmtico aparece en 15 min. 3. Inhalacin de una dosis alta de un agonista , como el albuterol (10 a 20 mg) a lo largo de 10 min (concentracin 5 mg/ml). Esto ha demostrado ser eficaz y seguro para tratar la hiperpotasemia. El comienzo de la accin tiene lugar antes de unos 30 min. La duracin del efecto es de 2 a 4 h. Nota: En este algoritmo se ha omitido a propsito el Na + HCO3. Recientemente se ha cuestionado la

eficacia de la administracin emprica de Na + HCO3 para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda que pone en peligro la vida del Paciente. Adems de las estrategias ya mencionadas para reducir el K mediante su desplazamiento hacia las clulas, las medidas para eliminar K del organismo deben llevarse a cabo al comenzar el tratamiento de la hiperpotasemia grave o con sntomas. La eliminacin de K puede realizarse a travs del tracto GI mediante la administracin del sulfonato sdico de poliestireno o mediante hemodilisis. Esta ltima debe instaurarse con prontitud, tras las medidas de urgencia, en los Pacientes con insuficiencia renal o si el tratamiento de urgencia es ineficaz. La dilisis peritoneal es relativamente ineficiente para la eliminacin del K, pero puede ser beneficiosa para el Paciente con acidosis, en especial si es probable que se presente una sobrecarga de volumen con el Na + HCO3. METABOLISMO DEL CALCIO El calcio (Ca) es necesario para el funcionamiento correcto de numerosos procesos intracelulares y extracelulares, como la contraccin muscular, la conduccin nerviosa, la liberacin de hormonas y la coagulacin sangunea. Adems, el ion Ca representa un papel singular en la sealizacin intracelular y est implicado en la regulacin de muchas enzimas. Por consiguiente, es esencial mantener la homeostasis del Ca. Las concentraciones de Ca, tanto extracelulares como intracelulares, estn estrechamente reguladas por el transporte bidireccional de Ca a travs de la membrana plasmtica de las clulas y por las membranas de orgnulos intracelulares como las del retculo endoplasmtico, las del retculo sarcoplsmico de las clulas musculares y las de las mitocondrias. El transporte de Ca fuera del citoplasma de las clulas hacia esos diversos compartimientos y el alto grado de unin del Ca a las protenas mantiene la concentracin de Ca ionizado en el citoplasma en el intervalo micromolar (es decir, menor que 1/1.000 de la concentracin de Ca plasmtico). Dado que el Ca existe en el citosol en concentraciones tan bajas, es singularmente apropiado para actuar como un segundo mensajero intracelular. En el msculo esqueltico, los aumentos transitorios en la concentracin citoslica de Ca originan la interaccin entre el Ca y las protenas fijadoras de Ca, troponina C y calmodulina, e inician la contraccin muscular. El acoplamiento excitacin-contraccin en el msculo cardaco y en el msculo liso tambin es Ca-dependiente. La concentracin intracelular de Ca regula otros procesos celulares diferentes mediante la accin de proteincinasas y la fosforilacin de enzimas. El Ca est tambin involucrado en la accin de otros mensajeros intracelulares, como el adenosina monofosfato cclico (AMPc) y el inositol 1,4,5-trifosfato, y de esta forma es mediador de la respuesta celular a numerosas hormonas, como adrenalina, glucagn, vasopresina, secretina y colecistocinina. A pesar de sus importantes funciones intracelulares, en torno al 99% del Ca corporal est en el hueso, donde se encuentra sobre todo constituyendo complejos con otros iones en forma de cristales de hidroxiapatita. Aproximadamente un 1% del Ca seo es libremente intercambiable con el LEC y, por consiguiente, est disponible para amortiguar los cambios en el equilibrio del Ca. Los niveles normales de Ca plasmtico total oscilan desde 8,8 a 10,4 m g/dl (2,20 a 2,60 m mol/l). Alrededor del 40% del Ca total en la sangre est unido a las protenas plasmticas, principalmente a la albmina. El 60% restante comprende el Ca ionizado y el Ca en forma de complejo con fosfato y citrato. El Ca total (es decir, el Ca unido a protenas, el Ca en forma de complejo y el Ca ionizado) es el que suele determinarse en el laboratorio clnico como Ca plasmtico. En un caso ideal debera determinarse el Ca ionizado o el Ca libre, puesto que sta es la forma fisiolgicamente activa del Ca en el plasma. Se sabe que el Ca ionizado ha sido siempre difcil de medir y todava no se determina de manera rutinaria. Sin embargo, el Ca ionizado puede medirse actualmente con electrodos ion-especficos, lo que es til a veces en Pacientes en los que se sospechan alteraciones importantes de la unin del Ca plasmtico a las protenas. La fraccin de Ca ionizado se valora por lo general a partir del Ca plasmtico total. El Ca ionizado es

aproximadamente un 50% del Ca plasmtico total y vara de 4,7 a 5,2 m g/dl (1,17 a 1,3 m mol/l). En la unin del Ca a las protenas influyen los cambios del pH. La acidosis se asocia con un aumento del Ca ionizado debido a la disminucin de la unin a protenas, mientras que la alcalosis se asocia con disminucin de Ca ionizado por un aumento de unin a las protenas. Las alteraciones de la concentracin de protenas plasmticas influyen tambin sobre la fraccin de Ca ionizado. En la hipoalbuminemia, por ejemplo, la determinacin del Ca plasmtico suele estar baja, pero dado que sta refleja sobre todo los niveles bajos de la fraccin de Ca unido a protenas, el Ca ionizado puede estar normal. La concentracin de Ca plasmtico total puede corregirse en funcin del nivel de albmina utilizando la aproximacin de que el Ca plasmtico total medido disminuir o aumentar 0,8 m g/dl (0,20 m mol/l) por cada g/dl de disminucin o aumento de la albmina. As, un Paciente con una albmina de 2,0 g/dl (normal, 4,0) tendra una reduccin en el Ca plasmtico medido de 1,6 m g/dl (2 x 0,8 m g/dl) slo por la hipoalbuminemia. En este caso, los lmites del intervalo de los valores de Ca plasmtico aceptables se reduciran en 1,6 m g/dl (0,40 m mol/l); alternativamente, el Ca plasmtico del Paciente puede aumentarse con el mismo factor y compararse con los intervalos normales para el Ca plasmtico citados antes. Por desgracia, este y otros algoritmos para predecir el Ca ionizado suelen ser inexactos. En consecuencia, el Ca plasmtico ionizado debe determinarse directamente siempre que se sospeche una anomala del Ca ionizado, aunque exista un Ca plasmtico total normal. Los aumentos de las protenas plasmticas, como ocurre en el mieloma mltiple, elevan el Ca plasmtico total a expensas de la fraccin unida a las protenas. Dado que las paraprotenas fijan el Ca plasmtico de forma imprevisible, para orientar las decisiones clnicas se debe medir directamente el Ca plasmtico ionizado. El mantenimiento de los depsitos de Ca del organismo y de la concentracin plasmtica de Ca dependen en ltimo trmino de la ingesta diettica de Ca, de la absorcin de Ca en el tracto GI y de la excrecin renal de Ca. En una dieta equilibrada se ingieren unos 1.000 mg diarios de Ca. Alrededor de 200 m g/d se pierden en la luz del tracto GI con la bilis y otras secreciones. En funcin de la concentracin de 1,25-dihidroxivitamina D, de 200 a 400 mg de Ca se absorben diariamente a partir del intestino. Los 800 a 1.000 mg restantes (20 a 25 mmol) aparecen en las heces. El equilibrio neto del Ca se mantiene mediante la excrecin renal del Ca, que es en promedio de 200 m g/d (5 mmol/d). Regulacin del metabolismo del calcio El metabolismo del Ca y el fosfato (PO 4- , v. ms adelante) estn ntimamente relacionados. La regulacin del Ca y el fosfato est influida considerablemente por los niveles circulantes de hormona paratiroidea (PTH), vitamina D y, en menor medida, por la hormona calcitonina. Las concentraciones de Ca y fosfato inorgnico tambin se relacionan por la capacidad de ambos para reaccionar qumicamente entre s para formar fosfato clcico. Se calcula que el producto de las concentraciones de Ca y PO 4 (en mEq/l) in vivo es normalmente 60. Cuando el producto de solubilidad de Ca y PO 4 es mayor de 70, el riesgo de precipitacin de cristales de fosfato clcico en los tejidos blandos est muy aumentado. La precipitacin en el tejido vascular es especialmente preocupante, porque puede conducir a una enfermedad vascular arteriosclertica precipitada. La PTH es un polipptido de 84 aminocidos secretado por las glndulas paratiroides. Tiene varias acciones, pero quiz la ms importante es la defensa contra la hipocalcemia. Las clulas paratiroideas detectan los descensos del Ca plasmtico, presumiblemente por medio de un receptor de Ca, e incrementan la expresin del gen de la PTH y la liberacin de PTH preformada hacia la circulacin. El Ca plasmtico aumenta al cabo de minutos debido a varias acciones de la PTH, como aumentar la absorcin renal e intestinal de Ca y movilizar rpidamente Ca y PO 4 a partir del hueso (reabsorcin sea). La excrecin renal de Ca es generalmente paralela a la excrecin de Na + y est influida por los mismos factores que regulan el transporte de Na + en el tbulo proximal. Sin embargo, la PTH potencia la reabsorcin de Ca en el tbulo distal independientemente del Na + . La PTH reduce tambin la reabsorcin renal de PO 4 y aumenta as las prdidas renales de PO 4. Estas prdidas evitan que se sobrepase la solubilidad del fosfato clcico en el plasma cuando los niveles de Ca aumentan en respuesta a la PTH.

La PTH influye tambin sobre el metabolismo de la vitamina D. La vitamina D incrementa el porcentaje de Ca diettico absorbido en el intestino. La enzima 1-a-hidroxilasa convierte a la vitamina D en su forma ms activa, 1,25-dihidroxicolecalciferol [1,25(OH) 2D3] en el rin. La 1,25(OH) 2D3 facilita el transporte de Ca en el intestino, en parte porque media en la sntesis de protenas fijadoras de Ca de la mucosa. La PTH potencia la absorcin de Ca intestinal por medio de un aumento en la formacin de 1,25(OH) 2D3. A pesar de este efecto sobre la absorcin de Ca a partir del tracto GI, los aumentos prolongados de la secrecin de PTH conducen generalmente a una nueva reabsorcin sea al inhibir la funcin de los osteoblastos y estimular la actividad de los osteoclastos. Ambas hormonas funcionan in vivo como importantes reguladores del crecimiento seo y de la remodelacin sea (v. Deficiencia y dependencia de vitamina D, cap. 3). La exploracin de la funcin paratiroidea incluye la determinacin de los niveles circulantes de PTH mediante radioinmunoensayo y la determinacin de la excrecin de AMPc total y nefrgeno en la orina. En la actualidad ya apenas se mide el AMPc urinario, ya que se dispone de forma generalizada de ensayos exactos de la PTH. Deben elegirse siempre los ensayos de la molcula de PTH intacta con preferencia sobre los dems. Los antiguos ensayos del extremo carboxiterminal eran difciles de interpretar en Pacientes con insuficiencia renal. La calcitonina es una hormona polipeptdica de 32 aminocidos secretada por las clulas C tiroideas. La calcitonina tiende a disminuir la concentracin plasmtica de Ca facilitando la captacin celular, la excrecin renal y la formacin de hueso. Los efectos de la calcitonina sobre el metabolismo seo son mucho ms dbiles que los de la PTH o la vitamina D. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL CALCIO Hipocalcemia Disminucin de la concentracin de calcio plasmtico total por debajo de 8,8 m g/dl (2,20 m mol/l) en presencia de una concentracin normal de protenas plasmticas. La hipocalcemia en los recin nacidos se expone en Problemas metablicos en el recin nacido, captulo 260. Etiologa y patogenia La hipocalcemia tiene una serie de causas. Algunas se enumeran a continuacin: 1. El hipoparatiroidismo es el resultado de una deficiencia o ausencia de PTH. Se caracteriza por hipocalcemia e hiperfosfatemia y suele asociarse con tetania crnica. El hipoparatiroidismo suele ser consecuencia de la extirPacin accidental o de la lesin de varias glndulas paratiroides durante la tiroidectoma. El hipoparatiroidismo transitorio es frecuente despus de una tiroidectoma subtotal. El hipoparatiroidismo permanente se produce en menos del 3% de las tiroidectomas realizadas por manos expertas. Las manifestaciones de la hipocalcemia suelen iniciarse unas 24 a 48 h despus de la operacin, pero pueden presentarse por primera vez tras varios meses o aos. La deficiencia de PTH es ms frecuente tras una tiroidectoma radical por cncer o como consecuencia de una operacin sobre las propias paratiroides (paratiroidectoma subtotal o total). Los factores de riesgo de una hipocalcemia grave tras una paratiroidectoma subtotal son la hipercalcemia preoperatoria, la extirPacin quirrgica de un adenoma voluminoso y una fosfatasa alcalina elevada. El hipoparatiroidismo idioptico es una enfermedad poco frecuente en la cual las glndulas paratiroides estn ausentes o atrofiadas. Puede aparecer espordicamente, o bien como un trastorno hereditario. Las glndulas paratiroides faltan a veces, en asociacin con aplasia del timo y anomalas de

las arterias que se originan en los arcos branquiales (sndrome de DiGeorge). Otras formas hereditarias son el sndrome de hipoparatiroidismo gentico ligado al cromosoma X, la enfermedad de Addison y la candidiasis mucocutnea (v. cap. 11). El seudohipoparatiroidismo constituye un grupo de trastornos caracterizados, no por deficiencia de PTH, sino por resistencia del rgano diana a su accin. Se han descrito formas autosmicas dominantes as como recesivas. Los Pacientes con seudohipoparatiroidismo tipo I (osteodistrofia hereditaria de Albright) suelen estar hipocalcmicos, pero pueden tener concentraciones plasmticas de Ca normales. El sello caracterstico de este sndrome es una insuficiencia del rin para desarrollar la respuesta fosfatrica normal o el aumento del AMPc urinario tras la administracin de PTH. La orina contiene AMPc filtrado y tambin AMPc generado en el rin. El ajuste del AMPc urinario para el componente no nefrognico conduce a una medida ms especfica del efecto de la PTH sobre el rin. Por ello, la produccin nefrognica de AMPc permite determinar mejor si existe una respuesta correcta a la PTH. Muchos de estos Pacientes presentan una deficiencia de la protena reguladora GSa, estimuladora de la unin al nucletido de guanina. En familias con seudohipoparatiroidismo tipo I se han encontrado mutaciones del gen que codifica esta importante protena mensajera intracelular. Las anomalas asociadas son: baja estatura, facies redonda, retraso mental con calcificacin de los ganglios basales, huesos metacarpianos y metatarsianos acortados, as como un hipotiroidismo leve y otras anomalas endocrinas poco perceptibles. Algunos miembros de las familias afectadas con mutaciones en la protena GSa tienen muchos de los rasgos de la enfermedad, pero no tienen hipoparatiroidismo, un trastorno que se describe a veces como seudo-seudohipoparatiroidismo. El seudohipoparatiroidismo tipo II es an menos frecuente. En estos Pacientes, la PTH no eleva el Ca plasmtico o el PO 4 urinario, pero la respuesta del AMPc nefrognico a la PTH exgena es normal. 2. La deficiencia de vitamina D es una causa importante de hipocalcemia. La deficiencia de vitamina D puede ser consecuencia de una ingesta diettica insuficiente o de una disminucin de la absorcin debida a enfermedad hepatobiliar o a malabsorcin intestinal. Tambin puede producirse por alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, como ocurre con ciertos frmacos (difenilhidantona, fenobarbital y rifampicina) o por falta de exposicin de la piel a la luz solar. Esta ltima es una causa importante de deficiencia adquirida de vitamina D en climas nrdicos, entre los individuos que llevan vestidos que los cubren completamente (p. ej., mujeres musulmanas en Inglaterra). El raquitismo de tipo I dependiente de vitamina D es un trastorno autosmico recesivo en el cual existe una deficiencia de la enzima 1-a-hidroxilasa necesaria para convertir 25(OH)D 3 en 1,25(OH) 2D3. En el raquitismo de tipo II dependiente de vitamina D, los rganos diana no pueden responder a la 1,25(OH) 2D3. La deficiencia de vitamina D est asociada con hipocalcemia e hipofosfatemia intensa. Puede producirse debilidad y dolor muscular y deformidades seas tpicas (v. Deficiencia y dependencia de la vitamina D, cap. 3). 3. La enfermedad tubular renal -incluido el sndrome de Fanconi debido a nefrotoxinas como los metales pesados y la acidosis tubular renal- puede causar una grave hipocalcemia debida a la prdida anormal renal de Ca y a una disminucin de la conversin renal a vitamina D. El cadmio, en particular, causa hipocalcemia por lesin de las clulas del tbulo proximal y por interferencia en la conversin a vitamina D. Tambin puede producirse osteomalacia debida a la enfermedad tubular renal, pero es posible que se deba principalmente a la acidosis crnica asociada. 4. La insuficiencia renal puede conducir a hipocalcemia por disminucin de formacin de 1,25(OH) 2D3 a causa de dao celular renal directo, as como por la hiperfosfatemia debida a la reduccin de la secrecin renal de fosfato. 5. La deplecin de magnesio presente en la malabsorcin intestinal o en la deficiencia diettica puede causar hipocalcemia. La deficiencia relativa de PTH y la resistencia del rgano terminal a su accin que aparece en la deplecin de magnesio conduce a concentraciones plasmticas <1,0 mEq/l (<0,5 m mol/l); la replecin del magnesio aumenta los niveles de PTH y la conservacin renal del Ca.

6. La pancreatitis aguda causa hipocalcemia cuando el Ca resulta quelado por los productos lipolticos liberados desde el pncreas inflamado. 7. La hipoproteinemia de cualquier causa puede reducir la fraccin plasmtica de Ca unido a las protenas. La hipocalcemia debida a una disminucin de la unin a las protenas es asintomtica. Dado que la fraccin de Ca ionizado no se altera, esta entidad se ha denominado hipocalcemia facticia. 8. La formacin aumentada de hueso con una ingesta de Ca insuficiente puede causar hipocalcemia. Esta situacin existe particularmente tras la correccin quirrgica del hiperparatiroidismo en los Pacientes con ostetis fibrosa qustica grave y se ha denominado sndrome del hueso hambriento. 9. El shock sptico puede asociarse con una hipocalcemia debida a la supresin de la liberacin de PTH y de la conversin de 25(OH)D3 a 1,25(OH)2D3. 10. La hiperfosfatemia causa tambin hipocalcemia por uno o varios mecanismos insuficientemente conocidos. Pacientes con insuficiencia renal y retencin subsiguiente de fosfato son particularmente propensos a esta forma de hipocalcemia. 11. Los frmacos asociados con hipocalcemia son los utilizados generalmente para tratar la hipercalcemia (v. Hipercalcemia, ms adelante); los anticonvulsivos (difenilhidantona, fenobarbital) y la rifampicina, que alteran el metabolismo de la vitamina D; la transfusin de productos sanguneos tratados con citrato y tambin los agentes de contraste radiogrfico que contienen el agente quelante inico divalente etilendiaminotetraacetato. 12. Aunque sera de esperar que una secrecin excesiva de calcitonina pudiera causar hipocalcemia, se producen rara vez niveles bajos de Ca plasmtico en Pacientes con grandes cantidades circulantes de calcitonina procedentes de un carcinoma medular del tiroides. Sntomas y signos La hipocalcemia es frecuentemente asintomtica. La presencia de hipoparatiroidismo la sugieren a menudo las manifestaciones clnicas de una enfermedad subyacente (p. ej., cataratas, calcificacin de los ganglios basales y candidiasis crnica en el hipoparatiroidismo idioptico). Las manifestaciones clnicas de hipocalcemia se deben a una alteracin del potencial de la membrana celular. Los sntomas se producen principalmente por la irritabilidad neuromuscular. Los calambres musculares que afectan a la espalda y a las piernas son una queja frecuente en Pacientes con hipocalcemia. Una hipocalcemia insidiosa y de desarrollo lento puede producir una leve encefalopata difusa y debe sospecharse en cualquier Paciente con demencia, depresin o psicosis no explicadas. Tras una hipocalcemia prolongada puede desarrollarse a veces papiledema y cataratas. Una hipocalcemia intensa con un Ca plasmtico <7 m g/dl (<1,75 m mol/l) puede causar tetania, laringospasmo o convulsiones generalizadas. La tetania se produce caractersticamente por una hipocalcemia grave. Tambin puede producirse por una reduccin de la fraccin ionizada del Ca plasmtico sin una hipocalcemia intensa, como ocurre en la alcalosis grave. La tetania se caracteriza por sntomas sensitivos que consisten en parestesias de los labios, la lengua, las manos y los pies, espasmo carpopedal, que puede ser prolongado y doloroso, molestias musculares generalizadas y espasmo de la musculatura facial. La tetania puede ser manifiesta, con sntomas espontneos, o latente, que requiere pruebas de provocacin para desencadenarse. La tetania latente existe generalmente a concentraciones de Ca plasmtico

disminuidas menos intensamente: 7 a 8 m g/dl (1,75 a 2,20 m mol/l). Los signos de Chvostek y Trousseau se exploran con facilidad a la cabecera del Paciente para poner de manifiesto la tetania latente. El signo de Chvostek es una sacudida involuntaria de los msculos faciales provocada por un golpe ligero sobre el nervio facial inmediatamente por delante del conducto auditivo externo. Est presente hasta en un 10% de individuos sanos y suele estar ausente en la hipocalcemia crnica. El signo de Trousseau es el desencadenamiento de un espasmo carpopedal por reduccin del aporte sanguneo a la mano con un torniquete o un manguito de PA inflado 20 mm Hg por encima de la PA sistlica aplicado al antebrazo durante 3 min. El signo de Trousseau aparece tambin en estados de alcalosis, hipomagnesemia, hipopotasemia e hiperpotasemia, y aproximadamente en un 6% de personas sin alteraciones electrolticas identificables. La tetania latente puede hacerse manifiesta con una nueva reduccin del Ca ionizado por hiperventilacin o por la administracin de Na + HCO3 o diurticos que producen deplecin de Ca, como la furosemida. Una hipopotasemia concomitante puede enmascarar todas las manifestaciones de la tetania por hipocalcemia. En Pacientes con hipocalcemia intensa a veces aparecen arritmias o bloqueo cardaco. El ECG en la hipocalcemia muestra tpicamente una prolongacin de los intervalos QT C y ST. Tambin pueden observarse cambios en la repolarizacin, como aguzamiento o inversin de la onda T. Con la hipocalcemia crnica se asocian otras muchas anomalas, como piel seca y escamosa, uas quebradizas y pelo spero. Se presentan a veces infecciones por Candida en la hipocalcemia, pero con mayor frecuencia en Pacientes con hipoparatiroidismo idioptico. Las cataratas oculares se observan a veces en casos de hipocalcemia de larga duracin, pero no son reversibles con la correccin del Ca plasmtico. Diagnstico La hipocalcemia se diagnostica con un nivel de Ca plasmtico total <8,8 m g/dl (<2,20 m mol/l). Cuando existe tetania, el Ca plasmtico total suele ser 7 m g/dl ( 1,75 m mol/l), a no ser que exista alcalosis. Las anomalas caractersticas de la alcalosis metablica y respiratoria se comentan ms adelante en Metabolismo acidobsico. La deficiencia de PTH se caracteriza por Ca plasmtico bajo, PO 4 plasmtico alto y fosfatasa alcalina normal. Aunque en el hipoparatiroidismo el Ca urinario es bajo, resulta relativamente alto si se tiene en cuenta la carga filtrada de Ca en orina. Dado que la hipocalcemia es el principal estmulo de la secrecin de PTH, sta debera estar elevada en la hipocalcemia. Sin embargo, en el hipoparatiroidismo, la PTH intacta es inadecuadamente baja para el nivel de Ca plasmtico. Con menor frecuencia, la PTH es indetectable e indica el diagnstico de hipoparatiroidismo idioptico, el cual se hace manifiesto en la infancia y puede asociarse con enfermedad de Addison, esteatorrea y candidiasis ( v. cap. 11). Existe hiperfosfatemia cuando la hipocalcemia es consecuencia de un hipoparatiroidismo o una insuficiencia renal. Las dos enfermedades se diferencian fcilmente por la presencia de azoemia intensa en la insuficiencia renal. El seudohipoparatiroidismo tipo I se puede distinguir por la presencia de hipocalcemia a pesar de unos niveles normales a elevados de PTH circulante. El diagnstico puede sospecharse ante la frecuente existencia de varias anomalas esquelticas coexistentes, como baja estatura y metacarpianos primero, cuarto y quinto acortados. Los Pacientes con seudohipoparatiroidismo carecen tpicamente de las respuestas renales normales a la PTH. A pesar de la presencia de PTH circulante, no existe fosfaturia. Las pruebas de provocacin mediante inyeccin de extracto de paratiroides o de la PTH recombinante humana, pronto disponible, no elevan el AMPc plasmtico o nefrognico. En el seudohiperparatiroidismo tipo II, el extracto de paratiroides eleva el AMPc nefrognico, pero no induce fosfaturia ni eleva la concentracin de Ca plasmtico. Antes de hacer el diagnstico de seudohipoparatiroidismo de tipo II es preciso descartar la deficiencia de vitamina D.

En la osteomalacia o el raquitismo pueden existir las anomalas tpicas. El nivel de PO 4 plasmtico suele estar moderadamente reducido y la fosfatasa alcalina est elevada, reflejando el aumento de movilizacin de Ca a partir del hueso. La determinacin de la 25(OH)D 3 y la 1,25(OH)2D3 pueden ayudar a distinguir entre la deficiencia de vitamina D y los estados de dependencia de la vitamina D. El raquitismo hipofosfatmico familiar se identifica por la prdida renal de PO 4 asociada. Tratamiento La tetania hipocalcmica grave aguda se trata inicialmente con infusin i.v. de sales de Ca. Puede administrarse gluconato clcico i.v., 10 ml de solucin al 10% a lo largo de 10 min. La respuesta puede ser espectacular, pero en ocasiones slo dura unas pocas horas. Puede ser necesario repetir las infusiones o aadir una infusin continua con 20 a 30 ml de gluconato clcico al 10% en 1 litro de solucin de dextrosa al 5% a lo largo de las 12 a 24 h siguientes. Las infusiones de Ca son peligrosas en los Pacientes que reciben digital y deben administrarse con lentitud y slo con monitorizacin ECG continua. El cloruro clcico no debe utilizarse si se dispone de alternativas como el gluconato Ca, porque el primero puede causar tromboflebitis grave y necrosis tisulares si se extravasa. Igualmente est contraindicada la inyeccin i.m. de cualquier preparado de calcio, debido a la necrosis tisular que produce. Cuando la tetania se debe a hipomagnesemia, puede responder pasajeramente a la administracin de Ca o K, pero slo se alivia permanentemente con la replecin de Mg (v. Hipomagnesemia, ms adelante). En el hipoparatiroidismo transitorio tras la tiroidectoma o la paratiroidectoma parcial, el Ca oral suplementario puede ser suficiente para evitar la hipocalcemia. Sin embargo, sta puede ser particularmente grave y prolongada despus de una paratiroidectoma subtotal en los Pacientes con insuficiencia renal crnica o una nefropata en fase terminal. Puede ser imprescindible una administracin parenteral prolongada de Ca para evitar una hipocalcemia grave en el postoperatorio; tal vez haya que suplementar hasta con 1 g de Ca elemento/d durante 5 a 10 d antes de que el Ca y la vitamina D por v. o. sean bastantes para mantener niveles suficientes de Ca en la sangre. En estas situaciones, una fosfatasa alcalina plasmtica elevada puede ser un signo de captacin rpida de Ca hacia el hueso. Suelen ser precisas grandes cantidades de Ca parenteral hasta que los niveles de fosfatasa alcalina empiecen a disminuir. En la hipocalcemia crnica generalmente basta con administrar Ca y suplementos ocasionales de vitamina D por v. o. El Ca se puede dar en forma de gluconato clcico (90 mg de calcio elemento por 1 g) o de carbonato clcico (400 mg de calcio elemento por 1 g) para aportar 1 a 2 g de Ca elemento por da. Aunque puede ser suficiente cualquier preparado de vitamina D, los compuestos hidroxilados como el calcitriol [1,25(OH) 2D3] y los anlogos seudohidroxilados en posicin 1, como el dihidrotaquisterol, ofrecen la ventaja de un comienzo ms rpido de la accin y de una eliminacin ms rpida del organismo. El calcitriol es especialmente til en la insuficiencia renal, porque no requiere transformacin metablica renal. Los Pacientes con hipoparatiroidismo suelen responder al calcitriol a dosis de 0,5 a 2 m g/da v.o. El seudohipoparatiroidismo puede controlarse a veces slo con suplementos orales de Ca. Tambin se observa un beneficio con el calcitriol, pero se necesitan dosis ms altas, de 1 a 3 m g/da. En cualquier caso, el tratamiento con vitamina D no ser eficaz a no ser que se proporcione suficiente Ca diettico o suplementado (1 a 2 g de calcio elemento por da) y fosfato. La toxicidad por vitamina D con sntomas graves de hipocalcemia puede ser una grave complicacin del tratamiento con anlogos de la vitamina D. Debe vigilarse frecuentemente la concentracin plasmtica de Ca: semanalmente al principio y despus a intervalos de 1 a 3 meses despus de que los niveles de Ca se hayan estabilizado. La dosis de mantenimiento de calcitriol o dihidrotaquisterol suele reducirse con el tiempo. En los Pacientes con insuficiencia renal hay que combinar el tratamiento de la hipocalcemia con la restriccin diettica de PO 4 y agentes fijadores de PO 4, como el carbonato clcico, para evitar la hiperfosfatemia y las calcificaciones metastsicas. Se ha producido acumulacin de aluminio en el hueso

en la osteomalacia grave, o en el cerebro, causando la demencia de la dilisis, tras el empleo intensivo de fijadores de PO 4 que contienen aluminio en Pacientes sometidos a dilisis. Por consiguiente, los compuestos que contienen aluminio deben evitarse en los Pacientes con insuficiencia renal, y de un modo especial en los sometidos a dilisis prolongada. A pesar del uso de fijadores de PO 4, se debe insistir siempre en una restriccin diettica de PO 4. La administracin de vitamina D es potencialmente peligrosa en la insuficiencia renal y debe limitarse a los Pacientes con sntomas de osteomalacia no relacionados con el aluminio o con un hipoparatiroidismo secundario mientras el Ca plasmtico sea Ca <11 m g/dl (<2,75 m mol/l) o a Pacientes con hipocalcemia tras una paratiroidectoma. La eficacia y la duracin relativamente corta de la accin del calcitriol lo convierten en el frmaco de eleccin en esos Pacientes. Aunque el calcitriol oral suele administrarse junto con Ca oral para suprimir el hipoparatiroidismo secundario, los resultados han sido variables en los Pacientes con una nefropata terminal. En esos Pacientes puede ser ms til la forma parenteral del calcitriol para prevenir el hiperparatiroidismo secundario, dado que los niveles plasmticos ms altos que se alcanzan con el 1,25(OH)2D3 inhiben directamente la liberacin de PTH. Una osteomalacia simple responde a niveles tan bajos como 0,25 a 0,5 m g/d de calcitriol oral, mientras que la correccin de una hipocalcemia posparatiroidectoma puede requerir una administracin prolongada de hasta 2 mg de calcitriol y 2 g de calcio por da. La osteoporosis causada por el aluminio suele presentarse en Pacientes con nefropata en fase terminal sometidos a dilisis que han tomado grandes cantidades de fijadores de PO 4 que contienen aluminio. En estos Pacientes, la eliminacin del aluminio con desferoxamina es imprescindible antes de que mejoren las lesiones seas con el calcitriol. El raquitismo por deficiencia de vitamina D responde a cantidades tan pequeas como 10 mg (400 UI/d) de vitamina D2 o D3; si existe una osteomalacia manifiesta se administran 125 m g/d (5.000 UI/d) de vitamina D2 o D3 durante 6 a 12 sem y despus se reducen a 10 m g/d (400 UI/d). Durante las etapas iniciales es deseable un tratamiento adicional con 2 g calcio/d. En Pacientes con raquitismo u osteomalacia debidos a falta de exposicin a la luz solar, puede ser suficiente el tratamiento con aumento de exposicin a la luz solar o a la lmpara ultravioleta. El raquitismo dependiente de vitamina D tipo I responde a dosis fisiolgicas de calcitriol de 0,25 a 1,0 m g/d v.o. Los Pacientes con raquitismo dependiente de vitamina D tipo II no responden a ninguna forma de vitamina D [se ha sugerido para esta entidad el trmino ms comprensible de resistencia hereditaria a la 1,25(OH)2D]. El tratamiento del raquitismo dependiente de vitamina D tipo II vara en funcin de la gravedad de las lesiones seas y de la hipocalcemia. En los casos ms graves se precisan hasta 6 mg/kg de peso corporal o un total de 30 a 60 m g/d de calcitriol, adems de hasta 3 g de calcio elemento diarios. El tratamiento con vitamina D exige la monitorizacin de los niveles plasmticos de Ca; aunque puede producirse hipercalcemia, responde en general con rapidez al ajuste de la dosis de vitamina D. Hipercalcemia Aumento de la concentracin de calcio plasmtico total por encima de 10,4 m g/dl (2,60 m mol/l). Etiologa y patogenia La hipercalcemia suele ser el resultado de una reabsorcin sea excesiva. Las principales causas de hipercalcemia se enumeran en la tabla 12-7 y se describen a continuacin.

El hiperparatiroidismo primario es un trastorno generalizado debido a una secrecin excesiva de hormona paratiroidea por una o ms glndulas paratiroides. El hiperparatiroidismo primario es probablemente la causa ms frecuente de hipercalcemia en la poblacin general. La incidencia del hiperparatiroidismo aumenta con la edad y es mayor en las mujeres posmenopusicas. Se presenta con gran frecuencia tres o ms dcadas tras la irradiacin del cuello. Existen formas familiares y espordicas. Las formas familiares debidas a adenoma paratiroideo se producen en asociacin con otros tumores endocrinos (v. cap. 10). El examen histolgico muestra un adenoma paratiroideo aproximadamente en el 90% de los Pacientes, aunque a veces es difcil distinguir un adenoma de la glndula normal. Aproximadamente un 7% de los casos se deben a hiperplasia de dos o ms glndulas. El cncer de paratiroides se produce raras veces en un 3% de los casos. El sndrome de hipercalcemia hipocalcirica familiar se transmite como un rasgo dominante autosmico. Se caracteriza por hipercalcemia persistente, a menudo desde una edad temprana, niveles elevados de PTH e hipocalciuria. Este sndrome, que se asocia con hiperplasia paratiroidea, se considera a veces un trastorno de la deteccin del Ca por la glndula paratiroides. El hiperparatiroidismo secundario aparece cuando la hipocalcemia crnica, que est causada por un trastorno como la insuficiencia renal o los sndromes de malabsorcin intestinal, estimulan un aumento de la secrecin de PTH. Una vez que llega a establecerse el hiperparatiroidismo secundario, puede haber hipercalcemia o, menos frecuentemente, normocalcemia. La sensibilidad de la paratiroides al Ca puede estar disminuida a causa de la pronunciada hiperplasia glandular y de la elevacin del punto de ajuste del Ca (es decir, la cantidad de Ca necesaria para reducir la secrecin de PTH). El hiperparatiroidismo terciario es el resultado de una hipersecrecin autnoma de PTH con independencia de la concentracin plasmtica de Ca. El hiperparatiroidismo terciario se presenta generalmente en Pacientes con una nefropata avanzada e hiperparatiroidismo secundario de larga evolucin. La hipercalcemia en los Pacientes hospitalizados se debe muy a menudo a procesos malignos. Aunque los tumores malignos pueden causar hipercalcemia por varios mecanismos diferentes, la elevacin del Ca plasmtico se produce en todos ellos como consecuencia de la reabsorcin sea. Los cnceres hematolgicos -con mucha frecuencia los mielomas, pero tambin ciertos linfomas y linfosarcomascausan hipercalcemia mediante la elaboracin de un grupo de citocinas que estimulan a los osteoclastos a reabsorber el hueso, con produccin de lesiones osteolticas y/u osteopenia difusa. Con gran frecuencia, la hipercalcemia de la malignidad es causada por tumores cancerosos slidos con metstasis seas. El cncer de mama con metstasis seas constituye >50% de los Pacientes con hipercalcemia asociada a procesos malignos. En estos Pacientes, la hipercalcemia es el resultado de la elaboracin local de citocinas o prostaglandinas activadoras de los osteoclastos y/o reabsorcin sea directa por las clulas tumorales metastsicas. La hipercalcemia humoral de los tumores malignos se produce con mucha frecuencia asociada a diversos carcinomas de clulas escamosas, carcinomas de clulas renales, cncer de mama o cncer ovrico. Muchos casos se atribuyeron al principio a una produccin ectpica de PTH, puesto que, en la hipercalcemia humoral de los tumores malignos, la hipercalcemia se presenta sin metstasis seas

detectables; sin embargo, los datos ms recientes han establecido que los tumores malignos no paratiroideos producen raras veces PTH. Los ensayos obtienen niveles de PTH indetectables o intensamente inhibidos en la mayora de los Pacientes, a pesar de la presencia de hipofosfatemia, fosfaturia y niveles elevados de AMPc nefrognico. En varios tumores asociados con hipercalcemia humoral se ha aislado un pptido afn a la PTH que se une a los receptores de PTH en el hueso y en el rin e imita muchos de los efectos de la hormona. El pptido es de mayor tamao que la PTH, pero se parece a la hormona nativa en su secuencia N-terminal. Aunque la prevalencia y la identidad de esos pptidos an no se ha establecido en diversos tumores, parece ser que la principal causa de la hipercalcemia humoral de los tumores malignos es una reabsorcin sea por osteoclastos, la cual est mediada por un pptido afn a la PTH y/o por otros factores elaborados por el tumor. Aunque las concentraciones plasmticas de 1,25(OH) 2D3 son bajas en la mayora de los Pacientes con tumores slidos, los niveles plasmticos aumentados de 1,25(OH) 2D3 pueden causar rara vez hipercalcemia en asociacin con un linfoma o un leiomioblastoma. La vitamina D exgena a dosis farmacolgicas produce una reabsorcin excesiva de hueso y asimismo un aumento de la reabsorcin intestinal de Ca e hipercalciuria (v. Toxicidad de la vitamina D, cap. 3). La sarcoidosis se asocia con hipercalcemia hasta en un 20% de los Pacientes y con hipercalciuria hasta en un 40%. La hipercalcemia y la hipercalciuria se han descrito tambin en otras enfermedades granulomatosas, como tbc, lepra, beriliosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis. En la sarcoidosis, la hipercalcemia y la hipercalciuria parecen deberse a una conversin no regulada de 25(OH)D 3 a 1,25(OH)2D3 presumiblemente a causa de la expresin de la enzima 1-a-hidroxilasa en las clulas mononucleares de los granulomas sarcoideos. Anlogamente, se han descrito niveles plasmticos elevados de 1,25(OH) 2D3 en Pacientes hipercalcmicos con tbc, silicosis y linfoma. Otros mecanismos seran responsables de la hipercalcemia en algunos casos, puesto que se han descrito niveles de 1,25(OH)2D3 disminuidos en algunos Pacientes con hipercalcemia asociada con lepra, linfoma de clulas T o leucemia. La inmovilizacin, particularmente si es completa, y el reposo prolongado en cama, pueden producir una hipercalcemia debida a una aceleracin de la reabsorcin sea. La hipercalcemia aparece en el curso de das a semanas desde el comienzo del reposo en cama en Pacientes sometidos a yesos ortopdicos o a traccin, y en los que tienen lesiones vertebrales o trastornos neurolgicos. La regresin de la hipercalcemia tiene lugar inmediatamente al reemprender el soporte de peso. La hipercalcemia idioptica de la infancia se debe a un grupo de trastornos genticos infrecuentes; todos ellos se asocian con aumento de la reabsorcin intestinal de Ca y pueden ser el resultado de toxicidad por vitamina D o aumento de sensibilidad a la vitamina D. Un enriquecimiento reducido de vitamina D de la leche puede conducir a una disminucin de este trastorno, pero todava se presentan casos asociados con la intoxicacin materna por la vitamina, hiperparatiroidismo neonatal e hipocalciuria hipercalcmica familiar. En el sndrome de la leche y los alcalinos se ingieren cantidades excesivas de Ca y lcalis absorbibles, generalmente durante el tratamiento de la lcera pptica, originndose hipercalcemia, insuficiencia renal y alcalosis metablica. La disponibilidad del tratamiento con bloqueantes H 2 para la enfermedad ulcerosa pptica ha reducido en gran parte la incidencia de este sndrome. Cuando se sospecha un sndrome de la leche y los alcalinos, est justificada una nueva evaluacin para descartar otras causas de hipercalcemia y sntomas de enfermedad ulcerosa pptica, como en el hiperparatiroidismo que se presenta con un tumor del tipo Zollinger-Ellison ( v. cap. 10). La ingestin crnica de dosis altas de carbonato clcico, generalmente para prevenir la osteoporosis, especialmente si est asociada a un tratamiento diurtico con tiazidas, se ha descrito que causa una grave hipercalcemia en algunos Pacientes.

Sntomas, signos y diagnstico En la hipercalcemia leve, muchos Pacientes estn asintomticos. El trastorno se descubre con frecuencia accidentalmente en un anlisis de rutina de laboratorio. Las manifestaciones clnicas de la hipercalcemia son estreimiento, anorexia, nuseas y vmitos, dolor abdominal e leo. El deterioro del mecanismo de concentracin renal conduce a poliuria, nicturia y polidipsia. La elevacin del Ca plasmtico >12 m g/dl (>3,00 m mol/l) est asociada con labilidad emocional, confusin, delirio, psicosis, estupor y coma. La afectacin neuromuscular puede causar una importante debilidad de los msculos esquelticos. Las convulsiones son raras. La hipercalciuria con nefrolitiasis es frecuente. Con menor frecuencia, la hipercalcemia prolongada o grave puede producir insuficiencia renal aguda reversible o lesin renal irreversible debida a nefrocalcinosis (precipitacin de sales de Ca en el interior del parnquima renal). La lcera pptica y la pancreatitis tambin pueden asociarse con el hiperparatiroidismo, pero la relacin entre estas patologas y la hipercalcemia sigue siendo oscura. La hipercalcemia grave se asocia con acortamiento del intervalo QT C en el ECG y pueden presentarse arritmias cardacas, especialmente en Pacientes que toman digital. Una hipercalcemia que supere 18 m g/dl (4,50 m mol/l) puede conducir a shock, insuficiencia renal y muerte. El hiperparatiroidismo grave o de duracin prolongada conduce a veces a lesiones seas de ostetis fibrosa qustica, especialmente en Pacientes en dilisis prolongada con hiperparatiroidismo secundario. En este trastorno, el aumento de la actividad osteoclstica debida a la sobreestimulacin por la PTH causa rarefaccin del hueso con degeneracin fibrosa y formacin de quistes y ndulos fibrosos. La exploracin radiogrfica muestra tpicamente quistes seos con aspecto de sal y pimienta del crneo y una reabsorcin subperistica del hueso en las falanges y en la parte distal de las clavculas. El hiperparatiroidismo primario suele caracterizarse por hipercalcemia, hipofosfatemia y reabsorcin sea excesiva. Aunque la hipercalcemia asintomtica es la presentacin ms frecuente, la nefrolitiasis tambin es comn, especialmente cuando la hipercalciuria es de larga duracin. En el sndrome de hipercalcemia hipocalcirica familiar, la hipercalcemia suele ser asintomtica, la funcin renal est bien conservada y la nefrolitiasis es infrecuente. Sin embargo, se presenta a veces una pancreatitis grave. Los sntomas pueden estar tambin presentes en lactantes gravemente enfermos familiares de personas afectadas. La causa subyacente a la hipercalcemia suele ser manifiesta a partir de la historia y los hallazgos clnicos asociados. La evidencia radiogrfica de la enfermedad sea puede sugerir el diagnstico por la demostracin de lesiones osteolticas u osteoblsticas o de las lesiones caractersticas del hiperparatiroidismo. Datos de laboratorio En el hiperparatiroidismo, el Ca plasmtico es rara vez >12 m g/dl (3,00 m mol/l), pero el Ca plasmtico ionizado est casi siempre elevado. Un nivel de PO 4 plasmtico bajo sugiere alguna forma de hiperparatiroidismo, especialmente cuando se asocia con un aclaramiento elevado de PO 4 (es decir, una reabsorcin tubular de PO 4 deprimida) e hipercloremia leve (con o sin acidosis). En presencia de insuficiencia renal es difcil distinguir el hiperparatiroidismo primario del secundario. Un Ca plasmtico alto y un PO4 plasmtico normal sugieren un hiperparatiroidismo primario, especialmente en el Paciente no dializado. La presencia de un PO 4 elevado sugiere hiperparatiroidismo secundario.

Cuando el hiperparatiroidismo conduce a un aumento del recambio seo, la fosfatasa alcalina suele estar aumentada. El nivel de PTH intacta suele estar elevado, pero se interpreta mejor conjuntamente con la concentracin de Ca ionizado. En los Pacientes con hiperparatiroidismo la PTH est elevada inadecuadamente (es decir, en ausencia de hipocalcemia). La PTH est inhibida en Pacientes con la mayora de las dems causas de hipercalcemia (v. ms atrs comentario de la hormona paratiroidea en Metabolismo del calcio). La hipercalcemia humoral de los tumores malignos puede asociarse con disminucin de PO 4, alcalosis metablica e hipoalbuminemia. Sin embargo, el diagnstico se hace por la presencia del pptido afn a la PTH. Un Ca plasmtico >12 m g/dl (3,00 m mol/l) suele indicar la presencia de tumores u otra causa de hipercalcemia al lado del hiperparatiroidismo. Se sospecha un mieloma ante el sndrome de anemia, azoemia e hipercalcemia. Este diagnstico se confirma mediante examen de la mdula sea o por la presencia de una gammapata monoclonal indicada por la presencia de una sola especie de inmunoglobulinas o de cadenas ligeras libres en el plasma o la orina mediante inmunoelectroforesis. La hipercalcemia hipocalcirica familiar se distingue del hiperparatiroidismo primario por la edad temprana de aparicin, la incidencia frecuente de hipermagnesemia y la presencia de hipercalcemia sin hipercalciuria en otros miembros de la familia. La fraccin de excrecin de Ca (proporcin de aclaramiento de Ca respecto al aclaramiento de creatinina) es baja (<1%) en los Pacientes con hipercalcemia hipocalcirica familiar; est casi siempre elevada (1 a 4%) en el hiperparatiroidismo primario. La hipercalciuria se encuentra en la mayora de los dems trastornos que causan hipercalcemia, excepto en el sndrome de la leche y los alcalinos, el tratamiento con tiazidas y la insuficiencia renal. La PTH intacta puede estar elevada o normal en la hipercalcemia hipocalcirica familiar, tal vez como reflejo de la alteracin de la regulacin por retroalimentacin de las glndulas paratiroideas. La hipercalcemia idioptica de la infancia se reconoce por la combinacin de niveles de PTH inhibidos, hipercalciuria y, en algunos Pacientes gravemente afectados, anomalas somticas del sndrome de Williams (p. ej., estenosis artica supravalvular, retraso mental y facies de duendecillo). El sndrome de la leche y los alcalinos se identifica por la historia y por una combinacin de hipercalcemia, alcalosis metablica y, a veces, azoemia con hipocalciuria. Cuando se interrumpe la ingestin de Ca y lcalis, el nivel plasmtico de Ca vuelve rpidamente a la normalidad, aunque la insuficiencia renal puede persistir si existe nefrocalcinosis. En otras causas endocrinas de hipercalcemia, como en la tirotoxicosis o la enfermedad de Addison, los hallazgos de laboratorio tpicos del trastorno subyacente ayudan a establecer el diagnstico (v. caps. 8 y 9). La PTH circulante suele elevarse en los Pacientes con hiperparatiroidismo y est suprimida en los Pacientes con toxicidad por vitamina D, en el sndrome de la leche y los alcalinos y en la sarcoidosis. La mayor parte de los Pacientes con hipercalcemia humoral por tumores malignos tienen una PTH suprimida o indetectable. Dado que muchos de estos Pacientes tendrn fosfaturia, hipofosfatemia y una elevada excrecin de AMPc urinario, el hallazgo adicional de una PTH suprimida servir para distinguir a estos Pacientes de los que tienen hiperparatiroidismo primario. En la hipercalcemia asociada con sarcoidosis, otras enfermedades granulomatosas y algunos linfomas, los niveles de 1,25(OH) 2D3 pueden estar elevados. Tratamiento El tratamiento de la hipercalcemia depende de la presencia de sntomas, de la gravedad de elevacin del Ca y de la causa subyacente. Cuando los sntomas son leves y el Ca plasmtico es <11,5 m g/dl (<2,88 m mol/l), la correccin del trastorno subyacente suele bastar. Cuando el Ca plasmtico es superior a 15

g/dl (3,75 m mol/l), o cuando existen signos clnicos graves de hipercalcemia, es imprescindible un tratamiento directo para reducir el Ca plasmtico.
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Solucin salina y furosemida: El pilar principal del tratamiento en los Pacientes con una funcin renal relativamente normal es aumentar la excrecin renal de Ca mediante expansin del volumen extracelular con solucin salina i.v. y la administracin de furosemida. El objetivo es obtener un volumen de orina de 3 l/d como mnimo. Los Pacientes hipercalcmicos suelen tener un dficit de volumen preexistente y debe reponerse antes de iniciar la diuresis con infusin de solucin salina al 0,9%. Durante el tratamiento diurtico para la hipercalcemia, se debe permitir a los Pacientes un acceso libre al agua. El volumen eliminado por orina debe reemplazarse con solucin salina al 0,9% i.v. con KCl suficiente para prevenir la hipopotasemia. Durante el tratamiento deben monitorizarse cuidadosamente la ingesta de lquido, la diuresis y los electrlitos plasmticos. Aunque no existe ningn mtodo completamente satisfactorio para corregir la hipercalcemia grave en los Pacientes con insuficiencia renal, tal vez el mtodo ms seguro y fiable sea la hemodilisis inmediata con lquido de dilisis de baja concentracin de Ca o exento de Ca. Fosfatos i.v.: Un enfoque de tratamiento ms peligroso es la administracin i.v. de fosfato disdico y monopotsico. No se debe administrar ms de 0,5 a 1,0 g por va i.v. en 24 h; generalmente sern suficientes 1 o 2 dosis a lo largo de 2 d para reducir el Ca plasmtico durante 10 a 15 d. La disminucin del Ca plasmtico con este tipo de tratamiento se asocia con calcificacin de tejidos blandos y puede presentarse una insuficiencia renal aguda. El PO 4 i.v. slo debe utilizarse cuando la hipercalcemia constituye una amenaza para la vida y es refractaria a otros mtodos y cuando no se puede realizar la hemodilisis inmediata. La infusin i.v. de sulfato sdico es incluso ms peligrosa y menos eficaz que la infusin de fosfato y no debe utilizarse. Mitramicina: La mitramicina (Plicamycin) en dosis de 25 mg/kg i.v. en 50 ml de solucin de dextrosa al 5% a lo largo de 3 a 6 h es extraordinariamente eficaz en Pacientes con metstasis esquelticas o hipercalcemia humoral de los tumores malignos. La mitramicina reduce el Ca plasmtico durante 12 a 36 h. Sin embargo, su utilidad es limitada en el tratamiento prolongado, dada la toxicidad del frmaco, la duracin variable de la accin (de varios das a 3 sem) y porque produce un efecto de rebote de la hipercalcemia que puede ser rpido y grave. La mitramicina puede causar trombocitopenia, defecto cualitativo de las plaquetas (ditesis hemorrgica con un recuento de plaquetas normal), hepatotoxicidad y lesin renal. Su potencial de toxicidad puede reducirse manteniendo un intervalo entre las dosis de 72 h como mnimo. En Pacientes con anomalas de la hematopoyesis o de la funcin heptica o renal son preferibles otros frmacos. Si es preciso utilizar la mitramicina en esa clase de Pacientes, puede ser aconsejable reducir la dosis a 12,5 mg/kg. La mitramicina puede reemplazarse por nitrato de galio o bien por difosfonatos cuando la eficacia y la seguridad a largo plazo de estos frmacos ms recientes est firmemente establecida. Calcitonina (tirocalcitonina): La calcitonina es una hormona peptdica de accin rpida secretada por las clulas parafoliculares del tiroides (clulas C), en respuesta a la hipercalcemia. Parece ser que la calcitonina reduce el Ca plasmtico mediante inhibicin de la actividad osteoclstica y con ello la liberacin de Ca procedente del hueso. Se dispone de un preparado comercial de calcitonina de salmn que resulta muy til en el tratamiento de la enfermedad de Paget. Se ha sugerido que la administracin de calcitonina de salmn (4 a 8 UI/kg s.c. cada 12 h) y prednisona (30 a 60 m g/da v.o. fraccionada en tres dosis) puede controlar la grave hipercalcemia asociada con los procesos malignos, incluso en Pacientes con nefropata en quienes no es aconsejable el tratamiento primario con solucin salina i.v. Su utilidad en el tratamiento de la hipercalcemia asociada con los procesos malignos se ve limitada por la breve duracin de la accin y la falta de respuesta hasta en un 25% de los Pacientes. Sin embargo, la combinacin de calcitonina de salmn y prednisona puede controlar el Ca plasmtico incluso durante varios meses en algunos Pacientes con tumores malignos. Si la calcitonina deja de actuar, puede interrumpirse su administracin durante 2 d (al mismo tiempo que se contina con prednisona) y reanudar despus el tratamiento.

Corticosteroides: La adicin de prednisona, 20 a 40 m g/d v.o. controlar eficazmente la hipercalcemia en la mayora de los Pacientes con toxicidad por vitamina D, hipercalcemia idioptica de la infancia y sarcoidosis. Algunos Pacientes con mieloma, linfoma, leucemia o cncer de mama metastsico responden con 40 a 60 m g/d de prednisona. Sin embargo, dado que la respuesta a los glucocorticoides necesita varios das y que ms del 50% de los Pacientes con hipercalcemia debida a esos tumores no responden a los glucocorticoides, suele ser necesario otro tratamiento. Nitrato de galio: Se ha descrito que el nitrato de galio reduce el Ca plasmtico eficazmente en la hipercalcemia asociada a metstasis seas, hipercalcemia humoral de los tumores malignos y cncer de paratiroides. Parece ser que el nitrato de galio inhibe la reabsorcin sea por los osteoclastos. La duracin media de la normocalcemia en el tratamiento con galio es de unas 2 sem. La infusin de nitrato de galio est indicada tras el fracaso de la solucin salina y los diurticos del asa en el control de la hipercalcemia asociada con los tumores malignos, aunque su eficacia con el uso repetido no se ha establecido y el tratamiento prolongado requiere una evaluacin ulterior. Parece tener pocos efectos adversos aparte de la hipocalcemia, la hipofosfatemia y la nefrotoxicidad. El nitrato de galio puede causar insuficiencia renal aguda y no debe utilizarse en Pacientes con deterioro renal grave o simultneamente con otros frmacos nefrotxicos. Adems, el galio debe administrarse solamente a Pacientes con un volumen intravascular normal. Deben monitorizarse con frecuencia las concentraciones plasmticas de creatinina, Ca y PO4. Bisfosfonatos: Los bisfosfonatos, que actan inhibiendo la reabsorcin sea por los osteoclastos, se utilizan en la actualidad ampliamente como tratamiento de primera lnea en unin con la solucin salina y la furosemida en la hipercalcemia asociada a los procesos malignos. El etidronato disdico ha estado disponible en Estados Unidos durante varios aos como tratamiento eficaz para controlar la reabsorcin sea en la enfermedad de Paget. Su uso en la hipercalcemia asociada a tumores malignos estuvo limitado por la toxicidad renal. El palmidronato y el clodronato parecen ser ms seguros. Ambos se administran en forma de infusin i.v. y reducen las concentraciones plasmticas de Ca a lo largo de 5 a 7 d. Los efectos secundarios son fiebres y mialgias pasajeras. A veces puede aparecer leucopenia, hipocalcemia con sntomas e hipofosfatemia. Fosfato de cloroquina: El fosfato de cloroquina, 500 m g/d v.o., puede inhibir la sntesis de la 1,25(OH)2D3 y reducir los niveles de Ca plasmtico en Pacientes con sarcoidosis. Es obligatoria la vigilancia oftalmolgica de rutina durante la administracin crnica de cloroquina, puesto que puede presentarse lesin de la retina relacionada con la dosis. Tratamiento quirrgico: En el hiperparatiroidismo, el tratamiento es quirrgico si la enfermedad es sintomtica o progresiva. El resultado de la ciruga depende de la extirPacin con xito de todo el tejido funcionante en exceso. Es preciso extirpar todas las glndulas adenomatosas. El tejido paratiroideo restante tambin suele extirparse, dado que es normalmente muy difcil localizar las glndulas paratiroides durante la exploracin quirrgica subsiguiente. Para evitar un hipoparatiroidismo secundario, suele reimplantarse una pequea porcin de glndula paratiroides de aspecto normal en el vientre del msculo esternocleidomastoideo o por va subcutnea en el antebrazo. Tambin se ha llevado a cabo a veces la crioconservacin de tejido paratiroideo para hacer posible un trasplante autlogo ulterior si se presenta un hipoparatiroidismo persistente. Las glndulas paratiroideas anormalmente funcionantes pueden encontrarse en localizaciones inhabituales en el cuello y el mediastino, y requieren un cirujano experimentado para encontrarlas. Cuando un cirujano experto lleva a cabo la exploracin de las paratiroides por primera vez, son habituales unas tasas de curacin del 90% y es innecesaria la localizacin preoperatoria de rutina del tejido paratiroideo. En estos Pacientes, la TC de alta resolucin, con biopsia guiada por TC o sin ella, y el inmunoensayo del drenaje venoso tiroideo parecen ser ms sensibles y especficos que la ecografa de alta resolucin, la angiografa por sustraccin digital o la gammagrafa con talio 201-tecnecio 99. El tecnecio 99 sestamibi, un nuevo agente radioisotpico para estudio de las paratiroides, es ms sensible y especfico que otros agentes ms antiguos, y se emplea cada vez ms.

Las indicaciones de la ciruga en Pacientes con un hiperparatiroidismo primario leve y asintomtico estn pendientes de aclaracin. Los datos indican que los Pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomtico pueden tratarse de forma conservadora en ausencia de hipercalcemia progresiva u otras complicaciones; sin embargo, la preocuPacin respecto a una enfermedad sea subclnica, la hipertensin y la longevidad subsiste. Cuando el hiperparatiroidismo es leve no se necesitan precauciones postoperatorias especiales. El nivel plasmtico de Ca desciende a un valor inmediatamente inferior al normal en 24 a 48 h tras la operacin. En los Pacientes con ostetis fibrosa qustica grave, la carga con 10 a 20 g de calcio elemento en los das anteriores a la ciruga puede atenuar la hipocalcemia sintomtica prolongada que puede presentarse tras la operacin. Aun cuando reciban Ca en el perodo preoperatorio, estos Pacientes necesitan grandes dosis de Ca y vitamina D hasta que se reponga el calcio seo (v. ms atrs, Hipocalcemia). En el sndrome de hipercalcemia hipocalcirica familiar, a pesar de que la hiperplasia se encuentra de manera consistente, la respuesta a la paratiroidectoma subtotal no es satisfactoria. Dado que las manifestaciones clnicas son evidentes en la hipercalcemia hipocalcirica familiar, es poco frecuente que se precise otro tratamiento especfico que no sea el de la necesidad ocasional de medidas para reducir el calcio descritas arriba. No obstante, si se diesen la pancreatitis o el hiperparatiroidismo primario neonatal, la intervencin de eleccin sera la paratiroidectoma total. METABOLISMO DEL FOSFATO El fsforo es uno de los elementos ms abundantes en el cuerpo humano. La mayor parte del fsforo en el cuerpo constituye un complejo con el oxgeno en forma de fosfato (PO 4). Alrededor del 85% de los 500 a 700 g de PO 4 que presenta aproximadamente el organismo estn contenidos en el hueso, donde es un importante constituyente de la hidroxiapatita cristalina. En los tejidos blandos el PO 4 se encuentra sobre todo en el compartimiento intracelular. Es parte integrante de varios compuestos orgnicos, como los cidos nucleicos y los fosfolpidos de la membrana celular. El PO 4 tambin est ntimamente implicado en el metabolismo energtico aerobio y anaerobio. El 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) de los eritrocitos representa un papel crucial en el suministro de O 2 a los tejidos. El PO4 inorgnico es un importante anin intracelular, pero tambin est presente en el plasma. La concentracin de PO 4 inorgnico en el plasma normal oscila entre 2,5 y 4,5 m g/dl (0,81 a 1,45 m mol/l). El PO4 es hasta un 50% ms alto en los lactantes y un 30% superior en los nios, debido posiblemente a sus mayores requerimientos de fosfato para el crecimiento. La dieta estadounidense tpica contiene alrededor de 800 a 1.500 mg de PO 4. Esta cantidad se presenta en las heces con cifras variables en funcin del nmero de compuestos que fijan PO 4 (principalmente Ca) en la dieta. Como en el caso del Ca, la absorcin gastrointestinal del PO 4 tambin es facilitada por la vitamina D. La excrecin renal de PO 4 equivale aproximadamente a la absorcin GI para mantener el equilibrio neto del PO 4. La deplecin de PO4 puede presentarse en diversos estados patolgicos y conduce a la conservacin del PO 4 por los riones. El PO4 seo funciona como un depsito, el cual puede amortiguar los cambios en el PO 4 plasmtico e intracelular. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL FOSFATO Hipofosfatemia Disminucin de la concentracin de fosfato plasmtico por debajo de 2,5 m g/dl (0,81 m mol/l).

Incidencia, etiologa y patogenia Se observa hipofosfatemia en un 2% de los Pacientes hospitalizados, pero es ms prevalente en ciertas poblaciones, por ejemplo, en los alcohlicos, en quienes se observa hasta en un 10% de los Pacientes hospitalizados. Las situaciones clnicas comunes de hipofosfatemia grave son la fase de recuperacin de la cetoacidosis diabtica, el alcoholismo agudo y las quemaduras graves. Tambin puede presentarse hipofosfatemia en los Pacientes que reciben nutricin parenteral total y en la alcalosis respiratoria crnica grave. La hipofosfatemia tiene numerosas causas, pero una hipofosfatemia clnicamente importante ocurre en relativamente pocas situaciones. La hipofosfatemia crnica se produce muy a menudo por una disminucin de la reabsorcin renal de PO 4 y no se asocia con deplecin del PO 4 intracelular. Entre las causas estn el hiperparatiroidismo, otras alteraciones hormonales, como el sndrome de Cushing y el hipotiroidismo, trastornos electrolticos, como la hipomagnesemia y la hipopotasemia, la intoxicacin por teofilina y la administracin crnica de diurticos. La hipofosfatemia crnica grave suele ser consecuencia de un balance de PO 4 negativo prolongado. Las causas son la inanicin o la malabsorcin crnicas, especialmente si se combinan con vmitos y diarreas copiosos o ingestin crnica de grandes cantidades de aluminio fijador de PO 4, habitualmente en forma de anticidos. Estos ltimos son especialmente propensos a producir deplecin de PO 4 cuando se combinan con una disminucin de la ingesta diettica y prdidas de PO 4 por dilisis en Pacientes con una nefropata en fase terminal. La hipofosfatemia aguda con un fsforo plasmtico <1 m g/dl (0,32 m mol/l) es causada muy a menudo por desplazamientos transcelulares de PO 4, que coinciden frecuentemente con hipofosfatemia crnica y deplecin de PO4. Sntomas, signos y diagnstico Aunque la hipofosfatemia suele ser asintomtica, en la deplecin crnica grave puede aparecer anorexia, debilidad muscular y osteomalacia. Puede haber graves alteraciones neuromusculares, incluso encefalopata progresiva, coma y muerte. La debilidad muscular de la hipofosfatemia grave puede ir acompaada de rabdomilisis, especialmente en el alcoholismo agudo. Las alteraciones hematolgicas de la hipofosfatemia grave incluyen anemia hemoltica, disminucin de la liberacin del O 2 de la hemoglobina y deterioro de la funcin de los leucocitos y las plaquetas. Tratamiento El tratamiento es emprico y est dictado por la causa subyacente y la gravedad de la hipofosfatemia. En la deplecin crnica de PO 4 leve a moderada se puede usar fosfato sdico o potsico oral, pero suelen tolerarse mal debido a la diarrea. La ingestin de 1 litro de leche pobre en grasa o descremada proporcionar 1 g de PO 4 y es ms aceptable. Si es posible, debe intentarse la eliminacin de la causa de la hipofosfatemia, como la interrupcin de los anticidos fijadores de PO 4 y de los diurticos, o la correccin de la hipomagnesemia. La reposicin oral de PO4 suele bastar en los Pacientes asintomticos, aun cuando la concentracin plasmtica sea tan baja como 1,5 a 2 m g/dl (0,48 a 0,65 m mol/l). El fosfato oral puede administrarse en dosis de hasta 3 g/d en tabletas que contienen fosfato sdico o potsico. Sin embargo, se debe administrar PO 4 parenteral cuando el PO4 plasmtico cae por debajo de 0,5 mEq/l (0,16 m mol/l); cuando existe rabdomilisis, hemlisis o sntomas del SNC, o cuando la reposicin oral no es factible debido a una enfermedad subyacente. En estos Pacientes, la administracin i.v. de fosfato potsico (en forma de mezcla tamponada de K2HPO4 y KH2PO4) es relativamente segura siempre que la funcin renal est

bien conservada. La dosis parenteral usual es 2 mg/kg administrados por va i.v. a lo largo de 6 h. Los alcohlicos pueden necesitar 1 g/d en el curso de la nutricin parenteral. En la cetoacidosis diabtica pueden necesitarse hasta 3 g de PO 4 o ms en las primeras 24 h; el suplemento de PO 4 se suspende al reanudar la ingestin oral. En todo caso, pero particularmente cuando se administra el PO 4 por va i.v. o a Pacientes con deterioro de la funcin renal, los niveles plasmticos de Ca y PO 4 deben monitorizarse durante el tratamiento. En la mayora de los casos no se deben administrar ms de 7,0 mg/kg (unos 500 mg para un adulto de 70 kg) a lo largo de 6 h. La hipocalcemia, la hiperfosfatemia, la calcificacin metastsica y la hiperpotasemia pueden evitarse con una monitorizacin estricta y evitando tasas ms rapidas de administracin de PO4. En Pacientes con deterioro de la funcin renal deben utilizarse generalmente preparados de fosfato sdico (y no los de fosfato potsico). Hiperfosfatemia Aumento de la concentracin de fosfato plasmtico por encima de 4,5 m g/dl (1,46 m mol/l). Incidencia, etiologa y patogenia La hiperfosfatemia se produce generalmente por una disminucin de la excrecin renal de PO 4. Una insuficiencia renal avanzada (TFG <20 ml/min) conduce a una reduccin de la excrecin suficiente para causar un aumento del PO4 plasmtico. Los defectos en la excrecin renal del PO 4 en ausencia de insuficiencia renal tambin se presentan en el seudohipoparatiroidismo y en el hipoparatiroidismo. Tambin se puede observar hiperfosfatemia en una administracin oral excesiva de PO 4 y a veces con el uso exagerado de enemas que contienen fosfato. La hiperfosfatemia se produce tambin a veces como consecuencia del desplazamiento transcelular de PO4 hacia el espacio extracelular. Esto sucede con gran frecuencia en la cetoacidosis diabtica (a pesar de la deplecin de PO 4 corporal total), en las lesiones por aplastamiento y en la rabdomilisis no traumtica, as como en las infecciones sistmicas y en el sndrome de lisis tumoral. La hiperfosfatemia representa tambin un papel crtico en la aparicin de hiperparatiroidismo secundario y en la osteodistrofia renal en Pacientes sometidos a dilisis crnica. Sntomas, signos y diagnstico La mayora de los Pacientes con hiperfosfatemia estn asintomticos, aunque si existe una hipocalcemia concomitante puede haber sntomas de sta, incluso tetania. Las calcificaciones de los tejidos blandos son comunes en los Pacientes con insuficiencia renal crnica, especialmente si el producto Ca x PO 4 en el plasma pasa de 70 (en mEq/l) de forma crnica. Tratamiento El pilar principal del tratamiento de la hiperfosfatemia en Pacientes con insuficiencia renal crnica es la reduccin de la ingesta de PO4. sta suele llevarse a cabo evitando los alimentos que contienen cantidades altas de PO 4 y con el uso de anticidos fijadores de PO 4 tomados con las comidas. Con ese fin, hace tiempo se prescriban grandes cantidades de anticidos que contenan aluminio a los Pacientes en dilisis para tomarlos con las comidas. Como consecuencia de los peligros de la osteomalacia relacionada con el aluminio, el carbonato clcico ha sustituido a otras sales como fijador de PO 4 de primera eleccin. METABOLISMO DEL MAGNESIO

El magnesio (Mg) es el cuarto catin ms abundante en el organismo. Un adulto de 70 kg tiene unos 2.000 mEq de Mg. Alrededor del 50% est secuestrado en el hueso y no es fcilmente intercambiable con otros compartimientos. El LEC contiene en torno al 1% del Mg total corporal. El resto reside en el compartimiento intracelular. La concentracin normal del Mg en el plasma oscila entre 1,4 y 2,1 mEq/l (0,70 a 1,05 m mol/l). El mantenimiento de la concentracin plasmtica de Mg es en gran medida una funcin de la ingesta diettica y de una conservacin renal e intestinal sumamente eficiente. A los 7 d de iniciar una dieta deficiente en Mg, la excrecin renal y fecal de Mg descienden aproximadamente a 1 mEq/24 h (0,5 mmol/24 h). Alrededor del 70% del Mg plasmtico es ultrafiltrado por el rin; el resto est unido a las protenas. Como en el caso del Ca, la unin del Mg a las protenas depende del pH. La concentracin plasmtica de Mg y el contenido de Mg corporal total o el intracelular no estn relacionados estrictamente. No obstante, una hipomagnesemia plasmtica grave puede reflejar una disminucin de los depsitos corporales de Mg. Una amplia diversidad de las enzimas son activadas por el Mg o dependen de l. El Mg se necesita para todos los procesos enzimticos que involucran al ATP y tambin lo precisan muchas de las enzimas implicadas en el metabolismo de los cidos nucleicos. El Mg se necesita para la actividad del cofactor pirofosfato de tiamina y al parecer estabiliza la estructura de macromolculas como el ADN y el ARN. El Mg est tambin ntimamente relacionado con el metabolismo del Ca y el K, pero en una forma insuficientemente conocida. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL MAGNESIO Hipomagnesemia Concentracin plasmtica de magnesio inferior a 1,4 mEq/l (0,70 m mol/l). Una hipomagnesemia grave suele considerarse equivalente a una deplecin de Mg. Sin embargo, la concentracin plasmtica de Mg, incluso si se determina el ion Mg libre, puede no ser un reflejo del estado de los depsitos de Mg intracelulares u seos. Los trastornos asociados con la deficiencia de Mg son complicados y suelen acompaarse de mltiples alteraciones metablicas y nutricionales. Etiologa y patogenia La deplecin de Mg suele ser consecuencia de una ingesta insuficiente as como de un deterioro de la absorcin renal o intestinal. Se ha descrito en asociacin con la alimentacin parenteral prolongada, generalmente combinada con la prdida de lquidos corporales por aspiracin gstrica o diarreas; en la lactancia (la cual aumenta el requerimiento de Mg); en situaciones de conservacin renal anormal del Mg, como la hipersecrecin de aldosterona, ADH u hormona tiroidea, en la hipercalcemia, en la acidosis diabtica y en el tratamiento con cisplatino o con diurticos. La deficiencia de Mg clnicamente importante se asocia con mayor frecuencia a: 1) sndromes de malabsorcin de cualquier etiologa, en los cuales el aumento de Mg en las heces es probablemente proporcional al nivel de esteatorrea, ms que a una deficiencia de lugares intestinales absortivos propiamente dichos; 2) malnutricin proteico-calrica (p. ej., en el kwashiorkor); 3) enfermedad paratiroidea, en la cual se produce hipomagnesemia tras la extirPacin de un tumor paratiroideo, en especial si existe una ostetis fibrosa grave (se supone que el Mg transferido al hueso en rpida

mineralizacin y la deficiencia de Mg pueden explicar la resistencia de la hipocalcemia a la correccin con vitamina D en algunos Pacientes con hipoparatiroidismo); 4) alcoholismo crnico, en el cual la hipomagnesemia se debe probablemente tanto a la ingesta insuficiente como a la excesiva excrecin renal, y 5) diarrea crnica. Sntomas y signos Partiendo de la deplecin experimental de Mg en voluntarios humanos, las manifestaciones clnicas de la deficiencia de Mg son anorexia, nuseas, vmitos, letargia, debilidad, alteracin de la personalidad, tetania (p. ej., signos de Trousseau o de Chvostek positivos o espasmo carpopedal espontneo) y temblores y fasciculaciones musculares. Los signos neurolgicos, en especial la tetania, se correlacionan con el desarrollo concomitante de hipocalcemia e hipopotasemia. Se encuentran potenciales miopticos en la electromiografa, pero tambin son compatibles con la hipocalcemia o la hipopotasemia. Aunque no se observa experimentalmente, es probable que la hipomagnesemia grave pueda producir convulsiones tnico-clnicas generalizadas, especialmente en nios. Datos de laboratorio La hipomagnesemia suele estar presente cuando la deplecin de Mg es grave. La hipocalcemia y la hipocalciuria son frecuentes en Pacientes con esteatorrea, alcoholismo u otras causas de deficiencia de Mg. Puede haber hipopotasemia con aumento de excrecin urinaria de K y alcalosis metablica. As, una hipocalcemia y una hipopotasemia inexplicadas deben sugerir la posibilidad de una deplecin de Mg. Tratamiento El tratamiento con sales de Mg (sulfato o cloruro) est indicado cuando la deficiencia de Mg produce sntomas o est asociada con una hipomagnesemia persistente intensa <1 mEq/l (<0,5 m mol/l). En estos casos es posible un dficit cercano a 12 a 24 mg/kg. En Pacientes con una funcin renal intacta se debe administrar aproximadamente el doble del dficit calculado, puesto que en torno al 50% del Mg administrado se excretar en la orina. Se administra generalmente la mitad de la dosis en las primeras 24 h, y el resto a lo largo de los 4 d siguientes. La administracin parenteral se reserva para los Pacientes que tienen una hipomagnesemia grave sintomtica o que no pueden tolerar frmacos orales. Cuando es preciso reponer el Mg por va parenteral, se dispone de una solucin de sulfato de magnesio (MgSO 4) al 10% (1 g/10 ml) para uso i.v., y de una solucin al 50% (1 g/2 ml) para uso i.m. Durante el tratamiento con Mg debe monitorizarse frecuentemente el nivel de Mg plasmtico, en especial cuando el Mg se administra por va parenteral o a Pacientes con insuficiencia renal. El tratamiento se contina hasta alcanzar un nivel de Mg plasmtico normal. En una hipomagnesemia grave con sntomas (p. ej., convulsiones generalizadas, Mg <1 mEq/l [0,5 m mol/l]), se pueden administrar de 2 a 4 g de MgSO 4 por va i.v. a lo largo de 5 a 10 min. Si las convulsiones persisten, la dosis puede repetirse hasta un total de 10 g a lo largo de las 6 h siguientes. Si las convulsiones cesan, se pueden infundir 10 g en 1 litro de solucin de dextrosa al 5% en 24 h, seguidos de hasta 2,5 g cada 12 h para reponer el dficit en los depsitos de Mg totales y prevenir nuevas cadas del Mg plasmtico. Cuando el Mg plasmtico es <1 mEq/l (<0,5 m mol/l), pero los sntomas son menos graves, el MgSO 4 se puede administrar i.v. en solucin de dextrosa al 5% a una tasa de 1 g/h en forma de infusin lenta hasta unas 10 h. En los casos de hipomagnesemia menos intensos, la replecin gradual puede lograrse con la administracin de dosis parenterales menores a lo largo de 3 a 5 d hasta que el nivel de Mg plasmtico sea normal (v. tambin el uso del MgSO 4 en Preeclampsia y eclampsia, cap. 252). Los Pacientes hipocalcmicos que tambin tienen una deplecin de Mg con hipomagnesemia resultante, requieren generalmente una replecin de Mg adems de la administracin de Ca.

Hipermagnesemia Concentracin de magnesio plasmtico superior a 2,1 mEq/l (1,05 m mol/l). La hipermagnesemia con sntomas es bastante infrecuente, pero cuando se presenta suele hacerlo en Pacientes con insuficiencia renal tras la ingestin de frmacos que contienen Mg, como los anticidos o los purgantes. A las concentraciones plasmticas de Mg de 5 a 10 mEq/l (2,5 a 5 m mol/l), el ECG muestra prolongacin del intervalo PR, ensanchamiento del complejo QRS y aumento de amplitud de la onda T. Los reflejos tendinosos profundos desaparecen cuando el nivel plasmtico de Mg se acerca a los 10 mEq/l (5,0 m mol/l); con una hipermagnesemia creciente aparecen hipotensin, depresin respiratoria y narcosis. Puede producirse parada cardaca cuando los niveles sanguneos de Mg exceden los 12 a 15 mEq/l (6,0 a 7,5 m mol/l). Tratamiento El tratamiento de la toxicidad grave por Mg consiste en el soporte circulatorio y respiratorio, con administracin i.v. de 10 a 20 ml de gluconato clcico al 10%. Este ltimo puede contrarrestar muchos de los cambios inducidos por el Mg, incluso la depresin respiratoria. La administracin i.v. de furosemida puede aumentar la excrecin de Mg si la funcin renal es suficiente y se mantiene el estado de la volemia. La hemodilisis puede ser valiosa en la hipermagnesemia grave, puesto que una fraccin relativamente grande del Mg sanguneo (alrededor del 70%) es ultrafiltrable. Si la hipermagnesemia se asocia con compromiso hemodinmico, y la hemodilisis no es prctica, queda la opcin de la dilisis peritoneal. METABOLISMO ACIDOBSICO La concentracin sangunea del ion hidrgeno (H + ) se mantiene dentro de lmites muy estrechos. La concentracin de H+ en el plasma arterial oscila entre 37 y 43 nmol/l (37 x 10-6 a 43 x 10-6 mEq/l). El mantenimiento de H + en tasas tan bajas es esencial para la funcin celular normal, a causa de la gran reactividad entre el H + y otros compuestos, especialmente protenas. El pH (logaritmo negativo de la concentracin de H+ ) es una medida mucho menos incmoda de las concentraciones fisiolgicas de H + y se utiliza ampliamente en medicina clnica. El pH de la sangre arterial normal oscila entre 7,37 y 7,43. La funcin pulmonar y la funcin renal mantienen el pH sanguneo dentro de ese intervalo. En respuesta a las alteraciones del equilibrio acidobsico aparecen pronto cambios respiratorios en la ventilacin por minuto y el pH sanguneo se altera con rapidez por el cambio de la concentracin de cido carbnico a travs de los cambios de la P CO2 en la sangre. Los riones modifican la excrecin renal de equivalentes de cido o de base y alteran en ltimo trmino la concentracin plasmtica de HCO 3- para modificar el pH sanguneo. Las adaptaciones renales a los cambios en el equilibrio acidobsico se producen a lo largo de varios das, mientras que los cambios impulsados por la respiracin tienen lugar generalmente en minutos a horas. Tanto la funcin pulmonar como la funcin renal actan compensando las alteraciones del equilibrio acidobsico para mantener el pH sanguneo dentro de los mrgenes normales. Las fluctuaciones amplias de la concentracin de H + se evitan tambin mediante la presencia de varios tampones del pH. Estos tampones son cidos dbiles que existen en equilibrio con sus correspondientes bases conjugadas al pH fisiolgico. Los tampones responden a los cambios en la [H + ] mediante un desplazamiento de las concentraciones del tampn y la base conjugada correspondiente para amortiguar el cambio del pH. Los fosfatos, el amoniaco, las protenas, incluida la hemoglobina, y el hueso poseen capacidad para tamponar el pH, pero el principal tampn del pH en la sangre, y el que es ms relevante

para las alteraciones acidobsicas clnicas, es el sistema bicarbonato/cido carbnico. La enzima anhidrasa carbnica convierte rpidamente el cido carbnico en la sangre a CO 2 y agua. La presin parcial del CO2 gaseoso (PCO2) se mide fcilmente en las muestras de sangre y es directamente proporcional al contenido sanguneo de CO 2; por consiguiente, la P CO2 se emplea para representar la concentracin de cido en el sistema. La concentracin de base en el sistema se puede determinar directamente mediante la determinacin de la concentracin de HCO 3-. Las concentraciones plasmticas de bicarbonato y CO 2 y el pH estn relacionados qumicamente entre s mediante la ecuacin de Henderson-Hasselbalch: HCO3pH = 6,1 + log ---------------------0,03 x P CO2 donde 6,1 es el pKa (logaritmo negativo de la constante de disociacin del cido para el cido carbnico) y 0,03 relaciona la P CO2 con la cantidad de CO 2 disuelta en el plasma. Aunque es incmoda y algo difcil de utilizar a la cabecera del Paciente, la ecuacin de Henderson-Hasselbalch representa una relacin funcional muy importante. Predice que la proporcin de HCO 3- a CO2 disuelto determina el pH sanguneo, ms que sus concentraciones actuales. Este sistema tampn es de importancia fisiolgica porque ambos mecanismos para regular el pH, pulmonar y renal, funcionan mediante el ajuste de esa proporcin. La P CO2 puede modificarse con rapidez con los cambios de la respiracin por minuto, mientras que la concentracin plasmtica de [HCO 3-] puede modificarse regulando su excrecin por los riones. Las alteraciones clnicas del metabolismo acidobsico se definen clsicamente en trminos del sistema tampn HCO3-/CO2. Los aumentos o disminuciones de HCO 3- se denominan alcalo-sis o acidosis metablica, respectivamente. Los aumentos o disminuciones de la P CO2 se denominan acidosis o alcalosis respiratoria, respectivamente. Las alteraciones acidobsicas simples incluyen la alteracin primaria y tambin una compensacin esperada. Por ejemplo, en la acidosis metablica existe una cada primaria de la concentracin plasmtica de HCO 3- y un descenso secundario de la P CO2 debido a la compensacin respiratoria. La tabla 12-8 muestra los cambios primarios en las cuatro alteraciones acidobsicas simples y la compensacin esperada.

Las alteraciones acidobsicas mixtas son trastornos ms complejos en los cuales coexisten dos o ms alteraciones primarias. Los mecanismos compensadores tambin existen en las alteraciones acidobsicas mixtas. stas se identifican generalmente cuando para una alteracin primaria dada se presenta una compensacin menor o mayor que la prevista. Los nomogramas hacen posible la representacin grfica simultnea del pH, el HCO 3- y la PCO2 y simplifican considerablemetne la identificacin de los trastornos mixtos. Es preciso dirigir el tratamiento a cada una de las alteraciones primarias. La determinacin del pH, la P CO2 y el HCO3- en sangre arterial, junto con la identificacin del

proceso patolgico subyacente, suelen bastar para resolver correctamente la mayora de las alteraciones acidobsicas en la clnica. Las alteraciones acidobsicas pueden afectar considerablemente al transporte de O 2 y a la oxigenacin de los tejidos. Los cambios agudos de la concentracin de H + influyen rpidamente sobre la curva de disociacin de la oxihemoglobina (efecto Bohr); la acidemia desplaza la curva hacia la derecha (disminucin de la afinidad de la Hb por el oxgeno; facilitacin de la liberacin de oxgeno hacia los tejidos), la alcalemia desplaza la curva hacia la izquierda (aumento de la afinidad de la Hb por el O 2; disminucin de la liberacin de O 2 hacia los tejidos). Sin embargo, cuando la acidosis o la alcalosis son crnicas, estos efectos agudos sobre la unin Hb-O 2 se modifican por cambios de desarrollo ms lento en las concentraciones eritrocitarias de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). As, las elevaciones crnicas del ion H+ inhiben la formacin del 2,3-DPG (con resultado de un aumento de la afinidad de la Hb por el O 2), y la depresin crnica del ion H + aumenta el 2,3-DPG (con resultado de una disminucin de la afinidad de la Hb por el O 2). Estos cambios agudos en el transporte del O 2 y en la oxigenacin tisular pueden desempear un papel en la produccin de los sntomas del SNC de la alcalemia aguda, pero su importancia clnica en la acidosis es dudosa. Los riones representan un papel importante en la regulacin de la concentracin de HCO 3- del LEC. Prcticamente la totalidad del HCO3- plasmtico es filtrado por el glomrulo. Grandes cantidades de ion H+ son secretadas en la luz del tbulo proximal renal en intercambio por Na + . Por cada ion H + secretado, sale un ion HCO 3- hacia el LEC. De este modo, tiene lugar una reabsorcin neta del HCO 3- filtrado. Dado que el pH del lquido que abandona el tbulo proximal es aproximadamente de 6,5, la mayora del HCO 3filtrado es reabsorbida en el tbulo proximal. En el tbulo distal, la secrecin de ion H + depende en parte de la reabsorcin de Na+ mediada por la aldosterona. La reabsorcin de HCO 3- puede continuar en la nefrona distal a favor de un fuerte gradiente cuando el pH urinario puede disminuir en este segmento de la nefrona a valores tan bajos como 4,5 a 5,0. En toda la nefrona, el ion H + secretado es amortiguado por los tampones urinarios, como el PO 4 (cido titulable) y el amoniaco. De esta forma, el HCO 3- filtrado se reabsorbe activamente y puede generarse nuevo HCO 3- para reemplazar el perdido en las reacciones amortiguadoras del organismo. Dado que el Na + filtrado se reabsorbe, sea en asociacin con Cl o mediante intercambio catinico con el ion H + o en menor medida con K, el Na+ total reabsorbido se aproxima a la suma del Cl reabsorbido y el ion H + secretado. As pues, existe una relacin funcional inversa entre la reabsorcin de Cl y la secrecin de ion H + , que depende mucho del nivel de reabsorcin de Na + presente. La reabsorcin renal de HCO3- tambin est influida por los depsitos corporales de K. Existe una relacin recproca general entre el contenido de K intracelular y la secrecin de ion H + . As, la deplecin de K est asociada con aumento de la secrecin de ion H + y la generacin asociada de HCO 3-, lo que conduce a un aumento de HCO 3- en el LEC y a alcalosis metablica. Finalmente, la reabsorcin renal de HCO3- est influida por la PCO2 y el estado del balance de cloruro. El aumento de la P CO2 lleva a un aumento de la reabsorcin de HCO 3-. La deplecin de Cl lleva a un aumento de la reabsorcin de Na + y a la generacin de HCO 3- por el tbulo proximal. Aunque la deplecin de Cl se puede producir experimentalmente sin deplecin de volumen del LEC, en situaciones clnicas la deplecin de Cl es sinnima generalmente de la deplecin de volumen del LEC. TRASTORNOS DEL METABOLISMO ACIDOBSICO Acidosis metablica

Trastorno con pH arterial bajo, concentracin plasmtica de HCO 3- reducida y, generalmente, hiperventilacin alveolar compensadora que conduce a una disminucin de la P CO2. Etiologa y patogenia La acidosis metablica se produce cuando existe un proceso que conduce a la eliminacin de equivalentes de cido en el organismo. Si la carga de cido desborda la capacidad respiratoria, resultar una acidemia (pH arterial <7,35). La acidosis metablica puede deberse a un aumento de la produccin de cidos o a la administracin exgena de cidos. Hiato aninico: El clculo del hiato aninico suele ser til en el diagnstico diferencial en la acidosis metablica (v. tabla 12-9). El hiato aninico se calcula restando la suma de las concentraciones de Cl y HCO3- de la concentracin plasmtica de Na + . Las protenas plasmticas cargadas negativamente explican la mayor parte del hiato aninico; las cargas de otros cationes (K, Ca y Mg) y aniones (PO 4, sulfato y aniones orgnicos) plasmticos tienden a equilibrarse. El intervalo aceptado para el hiato aninico normal es de 12 4 mEq/l. Por otra parte, este intervalo se basa en los rangos normales de las concentraciones de electrlitos medidas con los mtodos utilizados en los aos setenta. Actualmente la mayora de los laboratorios clnicos emplean tcnicas diferentes; en consecuencia, el intervalo normal del hiato aninico ha disminuido y puede ser tan bajo como de 5 a 11 mEq/l. Al valorar el hiato aninico, los mdicos deben tener en cuenta su particular intervalo de referencia de laboratorio.

Cuando se aade un cido al LEC, el HCO 3- lo tampona rpidamente segn la reaccin siguiente: HA + HCO 3- (r) H2CO3 + A- (r) CO 2 + 2O + ACuando la acidosis metablica se debe a la acumulacin de cidos no medidos, como el sulfato en la insuficiencia renal, los cuerpos cetnicos en la cetoacidosis diabtica o alcohlica, o el lactato o los agentes txicos exgenos como el etilenglicol o los salicilatos, el hiato aninico est elevado. Si el anin cido es el cloruro, resultar una acidosis metablica hiperclormica. Dado que el cloruro forma parte de la frmula para calcular el hiato aninico, la acidosis metablica hiperclormica no producir aumento del hiato aninico. Las prdidas renales o extrarrenales de HCO 3- producen acidosis metablica hiperclormica (hiato no aninico), puesto que los mecanismos renales retienen cloruro en un intento para conservar el volumen del LEC. Cuando se produce un aumento del hiato aninico, se puede inferir la presencia de una o ms sustancias que comnmente conducen a la acidosis. En la tabla 12-9 se enumeran las causas de acidosis metablica con aumento del hiato aninico que se encuentran con mayor frecuencia. En la acidosis diabtica, la ausencia de insulina (y el exceso de glucagn) conduce a la produccin metablica

de cetocidos -los cidos acetoactico y b-hidroxibutrico- y de cido actico por el hgado. Estos cetocidos explican la acidosis, as como los aniones no medidos. Tambin suele producirse cetoacidosis en la ingestin crnica de alcohol junto con una dieta escasa, debido a la ingesta pobre en hidratos de carbono y a la inhibicin de la gluconeognesis por el alcohol. El diagnstico de cetoacidosis se confirma por la presencia de cetocidos en el plasma. Los cetocidos se detectan generalmente mediante la reaccin con el nitroprusiato. El nitroprusiato reacciona con los cidos acetoactico y actico, pero no con el cido b-hidroxibutrico. En el alcoholismo, la cetoacidosis es causada predominantemente por el cido b-hidroxibutrico. A veces los Pacientes con cetoacidosis diabtica tienen tambin una mayor proporcin de cido b-hidroxibutrico debido a un aumento del cociente entre el nicotinamida-adenina dinucletido reducido y el oxidado (NADH/NAD). Como los mtodos habituales de medir los cuerpos cetnicos no miden el cido b-hidroxibutrico, la prueba del nitroprusiato estndar puede subestimar el grado de cetosis en esos Pacientes. Otra causa frecuentemente observada de acidosis metablica con aumento del hiato aninico es el cido lctico, que se produce en el metabolismo anaerobio del cido pirvico. A travs de las vas glucolticas fisiolgicas se producen normalmente niveles bajos de cido lctico a partir de la glucosa; sin embargo, cuando existe un aumento de la produccin de lactato o una disminucin de su consumo, el lactato puede acumularse. La hipoperfusin de los tejidos que tiene lugar en el shock conduce a un aumento de la produccin de lactato y tambin a una disminucin de su consumo, y es la causa ms frecuente de acidosis lctica. La disfuncin heptica debida a una mala perfusin heptica o a lesin hepatocelular tambin pueden producir acidosis lctica debido a la disminucin de la conversin del lactato nuevamente en glucosa. El alcoholismo puede causar asimismo acumulacin de lactato por un mecanismo similar. La acidosis lctica se produce igualmente en ciertos tumores malignos, en la diabetes mellitus y en el SIDA, y asimismo de manera idioptica. La insuficiencia renal es tambin una causa de aumento del hiato aninico en la acidosis metablica. Al disminuir la funcin renal se acumulan varias sustancias en el plasma, como PO 4, sulfatos, urato e hipurato. Dado que en otras formas de acidosis metablica con aumento del hiato aninico existen a veces grados variables de uremia, un aumento del hiato aninico slo debe atribuirse a insuficiencia renal tras una bsqueda minuciosa de otras causas. La sobredosis de diversas sustancias tambin causa acidosis metablica con aumento del hiato aninico. En la intoxicacin por salicilatos, metanol o etilenglicol, la interferencia con el metabolismo intermediario normal y la acumulacin de aniones orgnicos exgenos causa acidosis metablica. La identificacin inmediata es crucial para minimizar el dao de los rganos en esos Pacientes. Cuando existe acidosis con un hiato aninico normal debe sospecharse un deterioro de la excrecin renal de ion H+ . El deterioro de la excrecin renal de cidos puede deberse a una nefropata intrnseca, como la acidosis tubular renal (ATR), o a una nefropata intersticial, o a una respuesta a prdidas de volumen extrarrenales y de HCO3-. En la ATR se produce alguno de los diferentes defectos tubulares renales especficos de la reabsorcin de HCO 3- o de la secrecin de ion H + , o ambas cosas. La TFG no suele estar afectada. La ATR proximal (tipo 2, ATR con prdida de bicarbonato) es consecuencia de un defecto en la reabsorcin de HCO 3- en el tbulo proximal. La ATR proximal se presenta en asociacin con glucosuria, fosfaturia y aminoaciduria en nios con el sndrome de Fanconi. Este sndrome se presenta tambin raras veces en adultos con mieloma mltiple y con el uso de tetraciclina caducada de fecha. Se necesitan grandes dosis de HCO 3- para corregir la acidemia en estos Pacientes, porque debido a que el tbulo distal funciona normalmente, los Pacientes con ATR proximal pueden acidificar su orina. La ATR distal (tipo 1, clsica) es consecuencia de un defecto en el mecanismo de acidificacin de la nefrona distal. Existen formas primarias, pero son ms frecuentes las formas adquiridas. La ATR distal puede presentarse secundariamente a anemia de clulas falciformes, hipercalcemia, toxicidad por anfotericina B, toxicidad por tolueno (inhalacin de pegamentos o pinturas) o toxicidad por litio. Una ATR mucho ms comn en adultos es el hipoaldosteronismo hiporreninmico (ATR tipo 4). La ATR tipo 4 acompaa a menudo a la diabetes mellitus y a la nefropata intersticial. La ATR tambin se presenta debido al dao tubulointersticial causado por la nefropata de los analgsicos, la pielonefritis crnica y la uropata obstructiva. El deterioro de la secrecin renal de cido tambin puede presentarse en la insuficiencia renal aguda o en la crnica avanzada, por lo que una acidosis con hiato aninico normal

tambin se produce a veces por una insuficiencia renal aislada. Las prdidas extrarrenales de HCO 3- y de volumen tienen lugar principalmente a travs del tracto GI. Las prdidas excesivas de lquido GI debidas a diarrea prolongada, adenoma velloso del colon o drenaje de lquido biliar, pancretico o intestinal, pueden producir acidosis metablica, particularmente en presencia de insuficiencia renal. En una derivacin del tracto urinario, como en la ureterosigmoidostoma, el Cl de la orina es intercambiado por HCO 3- en el colon y tambin es absorbido el amoniaco urinario. Debido a los problemas con las ITU crnicas y los tumores del asa sigmoidea, la ureterosigmoidostoma se realiza raramente. Los Pacientes con una ureteroileostoma (conductos ileales) o en quienes se ha construido una vejiga ortotpica tienen muchos menos problemas de acidosis metablica, en especial si la funcin renal no est deteriorada. Sin embargo, puede presentarse acidosis metablica si la disfuncin del asa o la vejiga producen retencin urinaria. Sntomas, signos y diagnstico Los principales sntomas y signos de acidosis suelen estar enmascarados por los de la enfermedad subyacente y son difciles de separar de ellos. La acidosis leve puede ser asintomtica o ir acompaada de una lasitud vaga, nuseas y vmitos. El hallazgo ms caracterstico en la acidosis metablica grave (pH <7,20, HCO3- <10 mEq/l) es el aumento de la ventilacin, que se produce como parte de la compensacin respiratoria. Al principio existen aumentos poco apreciables de la profundidad de la ventilacin. Despus puede observarse una mayor frecuencia respiratoria y ventilacin con los labios fruncidos (respiracin de Kussmaul). Tambin puede haber signos de deplecin de volumen del LEC, especialmente en Pacientes con cetoacidosis diabtica o prdidas de volumen GI. La acidosis grave puede causar shock circulatorio debido al deterioro de la contractilidad del miocardio y la respuesta vascular perifrica a las catecolaminas; tambin se produce con frecuencia una obnubilacin progresiva. Datos de laboratorio En la acidosis metablica el pH arterial es <7,35 y el HCO 3- es <21 mEq/l. En ausencia de enfermedad respiratoria la PCO2 es <40 mm Hg debido a la compensacin respiratoria. En la acidosis metablica simple se puede esperar que la P CO2 disminuya aproximadamente 11 a 13 mm Hg por cada 10 mEq/l de reduccin en el HCO 3- plasmtico. Un descenso de la P CO2 mayor o menor que el esperado sugiere la coexistencia de alcalosis respiratoria primaria o de acidosis respiratoria u otra alteracin metablica primaria, respectivamente. Cuando la funcin renal es normal y no existe deplecin del volumen, el pH urinario puede caer por debajo de 5,5, con acidosis grave. Un pH urinario con una reduccin inferior a la mxima implica disfuncin renal debida a insuficiencia renal aguda o crnica, enfermedad tubulointersticial o acidosis tubular renal. En la cetoacidosis diabtica existe casi siempre hiperglucemia; en la mayora de los casos se puede confirmar la cetonemia mediante la prueba del nitroprusiato. Es preciso tener cuidado al interpretar los resultados de la prueba del nitroprusiato en los casos en los que los niveles de cido b-hidroxibutrico pueden estar elevados, porque el nitroprusiato no detecta el cido -hidroxibutrico. La intoxicacin por etilenglicol debe sospecharse en los Pacientes con una acidosis inexplicada y cristales de oxalato en la orina. Hiatos aninicos particularmente altos (20 a 40 mEq/l) se presentan tpicamente en la intoxicacin por etilenglicol y metanol. Los niveles de ambas sustancias se pueden determinar en el plasma y a veces son tiles cuando el diagnstico no es obvio a partir de la historia clnica y otros hallazgos. La intoxicacin por salicilatos se caracteriza por alcalosis respiratoria poco despus de la ingestin y por acidosis metablica ms tarda en la evolucin. Se puede recurrir a la determinacin de los niveles de salicilato para ayudar en el diagnstico. La toxicidad est sealada por

concentraciones plasmticas >30 m g/dl (>2,17 m mol/l). Dado que la deplecin de volumen acompaa a la acidosis, es frecuente una azoemia leve (BUN 30 a 60 m g/dl [10,7 a 21,4 mmol urea/l]). Las elevaciones mayores del BUN, especialmente asociadas a hipocalcemia e hiperfosfatemia, sugieren la insuficiencia renal como causa de la acidosis. La hipocalcemia puede presentarse tambin en asociacin con shock sptico. Las alteraciones en el K plasmtico durante la acidosis se comentan en otro apartado (v. ms atrs Metabolismo del potasio). La hiperpotasemia es relativamente infrecuente en la acidosis lctica a no ser que vaya acompaada de insuficiencia renal y/o un aumento del catabolismo tisular. Tratamiento El tratamiento directo de la acidemia con HCO 3- resulta tal vez intuitivo, pero el bicarbonato sdico no est claramente indicado en ciertas circunstancias. Cuando la acidosis metablica es producida por cidos inorgnicos (es decir, acidosis con hiato aninico hiperclormico o normal), el HCO 3 es necesario para tratar la alteracin acidobsica. Sin embargo, cuando la acidosis se produce por acumulacin de cidos orgnicos (es decir, acidosis con aumento del hiato aninico), como en la acidosis lctica, la cetoacidosis o los sndromes de intoxicacin sealados en la tabla 12-9, el papel del Na + HCO3 es discutible. Los mdicos contrarios al tratamiento con Na + HCO3 insisten en que la mortalidad de cada una de esas patologas est relacionada ms estrechamente con la gravedad de los procesos de la enfermedad subyacente que con el grado de acidemia. Otros argumentos contra el uso del tratamiento alcalino son la posibilidad de sobrecarga de Na + y de volumen, la hipopotasemia, la acidosis del SNC, la hipercapnia y la alcalosis por exceso. A la inversa, es conocido que la acidosis se asocia a diversos efectos cardiovasculares perjudiciales, como la reactividad disminuida a los agentes presores. Los Pacientes acidticos son especialmente vulnerables a nuevos descensos del pH por cambios bastante insignificantes de la concentracin plasmtica de HCO 3-. Los autores que proponen el tratamiento con Na+ HCO3 sealan que la acidosis con aumento del hiato aninico tambin se presenta con frecuencia asociada a insuficiencia renal y acidosis tubular renal, trastornos en los que el tratamiento con Na + HCO3 no se discute. Independientemente de si se administra Na + HCO3, es preciso identificar la causa subyacente a la acidosis y tratarla siempre que sea posible. A pesar de estas y otras controversias, la mayora de los especialistas siguen recomendando un uso prudente del bicarbonato sdico i.v. en el tratamiento de la acidosis metablica grave (pH <7,20). Esta clase de tratamiento se puede administrar aadiendo cantidades variables de bicarbonato sdico (44 a 88 mEq) a solucin de dextrosa al 5% o bien a solucin salina hipotnica (0,45%), segn la situacin clnica y las alteraciones asociadas del agua y el volumen. El objetivo del tratamiento con HCO 3- es elevar el pH sanguneo a 7,20 y el HCO 3- plasmtico 8 o 10 mEq/l. La cantidad de Na+ HCO3 necesaria puede calcularse mediante la frmula Na+ HCO3 necesario [mEq] = [(HCO 3-) deseado - (HCO 3-) observado] x 0,4 x peso corporal [kg] Cuando existe insuficiencia renal, y cantidades incluso moderadas de Na + HCO3 amenazan producir sobrecarga de volumen, puede estar indicada la hemofiltracin (combinada con bicarbonato i.v.) o la hemodilisis contra un lquido dializador aadido con HCO 3-. El dicloroacetato potencia la oxidacin del lactato y ha sido propuesto como alternativa al Na + HCO3 en el tratamiento de la acidosis lctica. Sin embargo, ensayos controlados han mostrado escasos beneficios con su uso. Un control ms especfico de la acidosis metablica depende de la causa subyacente. El tratamiento de la acidosis lctica es sobre todo de mantenimiento. Si es posible, debe buscarse y contrarrestarse la causa del aumento en la generacin de lactato (o de la disminucin del aclaramiento del lactato). El

control de la cetoacidosis diabtica se describe en otro apartado (v. Diabetes mellitus, cap. 13). La intoxicacin con metanol o etilenglicol es una urgencia mdica por la toxicidad de los metabolitos de esos compuestos. El tratamiento especfico incluye etanol i.v. para inhibir su metabolismo y dar tiempo para el aclaramiento por los riones. La hemodilisis se necesita si existe disfuncin renal o en caso de intoxicacin grave. El tratamiento de la acidosis tubular renal y de la acidosis debida a nefropata crnica requiere el uso de Na + HCO3. El tratamiento de estos trastornos se comenta ms ampliamente en el captulo 229. Alcalosis metablica Situacin con pH arterial elevado, aumento de la concentracin plasmtica de HCO 3- y generalmente hipoventilacin alveolar compensadora que produce un aumento de la P CO2. Etiologa y patogenia La alcalosis metablica se produce por una prdida de cido o una ganancia de lcalis netas en el LEC. Si la alcalosis sobrepasa la capacidad tamponadora del pH sanguneo se produce alcalemia (pH arterial >7,45). La prdida de secreciones gstricas de contenido cido a travs de vmitos prolongados o aspiracin nasogstrica, las prdidas excesivas de cido por la orina o las heces y el movimiento transcelular de iones H + hacia el interior de las clulas conducen a una prdida neta de cidos del LEC. Una ganancia neta de lcalis puede producirse con la administracin excesiva aguda o crnica de lcalis, especialmente en Pacientes con insuficiencia renal o una grave deplecin de volumen. Cualquiera que sea la causa, los riones tienden a corregir con rapidez la alcalosis mediante la excrecin rpida del exceso de HCO 3-. Para que aparezca una alcalosis metablica tienen que existir factores que inhiban la excrecin renal de HCO 3-. La infusin de Na + HCO3 puede causar alcalosis metablica slo si la infusin es rpida y se administra una gran carga de HCO3-. La alcalosis se produce porque la administracin de lcalis supera a la excrecin de HCO 3-; suele ocurrir tras la administracin de Na + HCO3 en la RCP. La administracin crnica de un exceso de lcalis puede causar tambin alcalosis metablica. El sndrome de la leche y los alcalinos se produce por la ingestin crnica de cantidades excesivas de carbonato clcico. Los hallazgos son hipercalcemia, nefrocalcinosis, insuficiencia renal y alcalosis metablica. Se cree que la alcalosis metablica en ese sndrome se debe a la dificultad de la excrecin de HCO 3- relacionada con la insuficiencia renal (v. ms atrs Hipocalcemia). Si no existe una ingestin excesiva de lcalis, la alcalosis metablica implica un defecto en la excrecin renal de HCO3-. La deplecin de volumen, la deficiencia de K y/o el exceso de mineralocorticoides son las situaciones clnicas ms frecuentes que inhiben la excrecin renal de HCO 3-. En la tabla 12-9 se enumeran los trastornos que conducen comnmente a la alcalosis metablica. Tal vez el ms frecuente e importante de esos trastornos es la contraccin de volumen del LEC. La deplecin de volumen (o la deplecin de cloruro) conduce a liberacin de renina y aldosterona, lo cual causa una vida reabsorcin renal de Na + en la nefrona distal. Esto lleva a una prdida subsiguiente de ion H+ y de K, que pueden mantener o empeorar la alcalosis. La prdida de HCl gstrico por un drenaje nasogstrico o por vmitos prolongados produce al principio una alcalosis metablica debida a la prdida neta de cido. La alcalosis se mantiene por la prdida concomitante de Cl (y de volumen) y por el desarrollo de una hipopotasemia. El uso excesivo de laxantes tambin puede causar alcalosis metablica a travs de la prdida de cido y de volumen procedente del tracto GI. El abuso subrepticio de laxantes debe sospecharse en Pacientes, por lo dems normales, con hipopotasemia y alcalosis

metablica persistente, especialmente en los que estn preocupados por perder peso. Cuando la hipoventilacin (hipercapnia) dura ms de unos pocos das, los mecanismos renales compensan la acidosis respiratoria mediante la retencin de HCO 3-. Cuando la hipercapnia se corrige con rapidez, muy frecuentemente con la ventilacin mecnica, puede producirse alcalosis metablica (alcalosis metablica poshipercpnica). Este trastorno responde generalmente a la correccin de la ventilacin por minuto a un nivel ms apropiado para el Paciente. A pesar del retorno a la ventilacin adecuada la alcalosis suele persistir hasta que se reponga el Cl (volumen). Los diurticos son una causa frecuente tanto de estados sensibles como resistentes al Cl (v. tabla 12-9). Los diurticos pueden causar una contraccin aguda de volumen del LEC e hipermineralocorticoidismo, los cuales son sensibles a la administracin de Cl (volumen). Sin embargo, puede presentarse un estado resistente al Cl en un tratamiento diurtico continuo debido a las altas prdidas urinarias de Cl y a la deplecin concomitante de K. La alcalosis metablica resistente al Cl se puede definir funcionalmente como una alcalosis metablica que no responde a la administracin de Cl (volumen). La deficiencia grave de Mg o K puede causar aumento de la excrecin renal de ion H + y una alcalosis subsiguiente que no responde a la reposicin del volumen hasta que se corrigen las deficiencias electrolticas. En los estados de exceso persistente de esteroides suprarrenales, se produce alcalosis por la reabsorcin de Na + en el tbulo distal mediada por los mineralocorticoides. La reabsorcin de Na + en el tbulo distal conduce a una expansin del volumen del LEC y a una secrecin persistente de iones H + y K. Las causas del aumento de actividad mineralocorticoide son, entre otras, el hiperaldosteronismo primario, el sndrome o la enfermedad de Cushing, los tumores secretores de renina, la estenosis de la arteria renal y los defectos enzimticos congnitos suprarrenales. El cido glicirretnico inhibe la conversin enzimtica del cortisol en metabolitos menos activos. Como el cortisol tiene actividad mineralocorticoide intrnseca, la ingestin de sustancias que contienen cido glicirretnico, como el regaliz y algunos tipos de tabaco de mascar, puede imitar un hipermineralocorticoidismo. Finalmente, los sndromes de Bartter y Gitelman son raros trastornos hereditarios asociados con niveles elevados de renina y de aldosterona y alcalosis metablica hipopotasmica. El sndrome de Gitelman puede distinguirse del sndrome de Bartter por la presencia de hipomagnesemia e hipocalciuria. El sndrome de Gitelman se presenta sobre todo en adultos jvenes, mientras que el sndrome de Bartter es ms comn en la niez temprana, con prdidas renales de sal y deplecin de volumen. Sntomas, signos y diagnstico Las manifestaciones clnicas ms frecuentes de la alcalosis metablica son la irritabilidad y la hiperexcitabilidad neuromuscular, quiz debidas a hipoxia por un desplazamiento transitorio de la curva de disociacin de la oxihemoglobina hacia la izquierda. La alcalemia conduce a un aumento de unin del calcio ionizado a las protenas, a pesar de que el Ca plasmtico est inalterado; la alcalemia grave puede hacer que el Ca ionizado disminuya lo suficiente como para provocar tetania (v. ms atrs Hipocalcemia). Dado que la hipocalcemia suele acompaar a la alcalosis metablica, tambin puede haber signos de deplecin de K concomitante, como debilidad muscular, espasmos, leo y poliuria. Debe sospecharse la presencia de alcalosis metablica cuando la historia o la exploracin fsica indican deplecin de volumen, prdida de volumen GI crnica o alguna de las situaciones clnicas enumeradas en la tabla 12-9. Datos de laboratorio El diagnstico clnico de la alcalosis metablica requiere la determinacin del HCO 3- plasmtico y el pH

arterial. El pH arterial es >7,45 y el HCO 3- >40 mEq/l en la alcalosis metablica primaria (elevaciones menos llamativas del HCO 3- plasmtico pueden deberse a la compensacin de una acidosis respiratoria crnica). Debido a la hipoventilacin compensadora pueden producirse aumentos de la P CO2 tan altos como 50 a 60 mm Hg, especialmente en Pacientes con una insuficiencia renal leve. En la alcalosis metablica simple se puede esperar que la P CO2 aumente aproximadamente 6 a 7 mm Hg por cada 10 mEq/l de incremento en el HCO3- plasmtico. Un aumento de la P CO2 superior o inferior al esperado sugiere la coexistencia de acidosis respiratoria primaria, o de alcalosis respiratoria u otra alteracin metablica primaria, respectivamente. Adems del aumento de HCO 3- plasmtico, el patrn electroltico tpicamente presente en la alcalosis metablica incluye hipocloruremia, hipopotasemia y, a veces, hipomagnesemia. Cuando la alcalosis metablica se asocia con deplecin de volumen del LEC, el Cl urinario est casi siempre bajo (<10 mEq/l), mientras que el Na + urinario puede superar los 20 mEq/l en las fases iniciales. A la inversa, la alcalosis asociada con un exceso primario de esteroides suprarrenales y expansin de volumen se caracteriza por un alto nivel de cloruro en la orina. El pH urinario en la alcalosis metablica es alcalino excepto en presencia de una grave deplecin de K, en este caso puede producirse aciduria paradjica. Tratamiento Cuando es leve, la alcalosis metablica no suele requerir ningn tratamiento especfico. El tratamiento ms eficaz es la correccion del defecto subyacente que causa el deterioro de la excrecin renal de HCO3-. La alcalosis metablica suele remitir cuando los dficits de cloruro (y de volumen) del LEC son repuestos con solucin salina oral o i.v. En el estado poshipercpnico, la alcalosis metablica persistente responde tambin a la administracin de Cl, con frecuencia en forma de soluciones de Na + Cl o KCl. El ClNa+ debe administrarse con precaucin, o evitarse, en los Pacientes propensos a una sobrecarga de volumen. En estos Pacientes el KCl suele ser una alternativa segura, a no ser que exista un deterioro renal grave. La solucin diluida de HCl tambin es eficaz, pero puede producir una hemlisis brusca. Tambin es eficaz el cloruro amnico oral, pero debe evitarse en Pacientes con hepatopata. En la deficiencia grave de K, o en Pacientes con hipermineralocorticoidismo, la alcalosis es resistente al Cl y no puede corregirse hasta que haya sido repuesto el K. Es preciso instaurar un tratamiento ms especfico de la causa subyacente. Los sndromes de Bartter y de Gitelman son frecuentemente difciles de tratar; la correccin de la hipopotasemia es el pilar principal del tratamiento. La inhibicin del eje renina-angiotensina-aldosterona con inhibidores de la ECA ha obtenido un xito limitado. Acidosis respiratoria Situacin con pH arterial bajo, hipoventilacin que produce una P CO2 elevada y generalmente un aumento compensador de la concentracin plasmtica de HCO 3-. Etiologa y patogenia La acidosis respiratoria se produce en la depresin del centro respiratorio (debida a frmacos, anestesia, enfermedad neurolgica, sensibilidad anormal al CO 2), en anomalas del fuelle torcico (poliomielitis, miastenia grave, sndrome de Guillain-Barr, lesiones por aplastamiento del trax), reduccin intensa del rea de la superficie alveolar para el intercambio de gases (trastornos caracterizados por desequilibrio ventilacin/perfusin como la EPOC, neumona grave, edema pulmonar, asma o neumotrax) y obstruccin larngea o traqueal. El contenido sanguneo de CO2 es una funcin de las tasas de produccin y de eliminacin de CO 2. La produccin vara con el porcentaje de caloras que se obtienen a partir de los hidratos de carbono,

mientras que la tasa de ventilacin alveolar controla la eliminacin de CO 2 por el pulmn. La presin parcial del CO 2 gaseoso (PCO2) es directamente proporcional a la cantidad total de CO 2 contenida en una solucin de sangre. Cualquier aumento en la P CO2 debido a un aumento de produccin de CO 2 es controlado rpidamente por un aumento de la ventilacin alveolar. Anlogamente, una disminucin de la ventilacin alveolar produce retencin de CO 2 en los pulmones y origina una acidosis respiratoria. La acidosis respiratoria se asocia con frecuencia con alteraciones neurolgicas. Esta clase de alteraciones puede exacerbarse con el desarrollo de acidosis en el LCR o de acidosis intracelular cerebral, hipoxemia concurrente y alcalosis metablica. Sntomas, signos y diagnstico La alteracin ms caracterstica es la encefalopata metablica con cefalea y somnolencia que evolucionan a estupor y coma. Por lo general se desarrolla lentamente a medida que avanza la insuficiencia respiratoria, pero la encefalopata abrupta, plenamente desarrollada, puede ser desencadenada por sedantes, una infeccin pulmonar o una alta fraccin de O 2 en el aire inspirado (FIO2 ) en Pacientes con una insuficiencia respiratoria avanzada. Tambin pueden presentarse asterixis y mioclono multifocal. A veces se produce dilatacin de las vnulas retinianas y papiledema como consecuencia del aumento de la presin intracraneal. La encefalopata puede ser reversible si no se presenta dao cerebral por la hipoxia. Datos de laboratorio En la acidosis respiratoria aguda, el pH bajo se debe a una elevacin aguda de la P CO2. El HCO3- puede estar normal o ligeramente aumentado. Un aumento brusco de la P CO2 se asocia con un incremento del HCO3- plasmtico no superior a 3 o 4 mEq/l debido al sistema de tamponamiento celular. Cuando la compensacin renal se ha desarrollado completamente, como en la acidosis respiratoria crnica, el descenso del pH es amortiguado, debido a la retencin renal de HCO 3- y al aumento del HCO3plasmtico. La elevacin compensadora esperada en el HCO 3- plasmtico es aproximadamente de 3 a 4 mEq/l por cada 10 mm Hg de incremento en la P CO2 (v. tabla 12-8). Un aumento del HCO 3- plasmtico superior o inferior al esperado indica la coexistencia de alcalosis metablica primaria o de acidosis metablica primaria, respectivamente. Tratamiento Es preciso que el tratamiento corrija la alteracin pulmonar subyacente. La insuficiencia respiratoria grave con hipoxemia intensa suele requerir ventilacin asistida mecnicamente. Deben evitarse los sedantes (narcticos, hipnticos), excepto si son imprescindibles para facilitar la ventilacin mecnica. Aunque la mayora de los Pacientes con retencin crnica de CO 2 e hipoxia toleran un aumento moderado de la FIO2, algunos responden con un descenso importante del volumen minuto respiratorio y una nueva elevacin de la P CO2. Se supone que estos Pacientes se han adaptado a la hipercapnia crnica, por lo cual su principal estmulo respiratorio es la hipoxemia. En consecuencia se debe administrar la concentracin de O 2 mnima necesaria para elevar la PaO2 a niveles aceptables (>50 mm Hg). Esto se puede realizar administrando el O 2 con mascarilla, empezando con una concentracin de O2 a un 24%. Debe monitorizarse estrictamente la P CO2; si empieza a aumentar, y en especial si se asocia con alteraciones neurolgicas o evidencia de inestabilidad hemodinmica, es preciso considerar la ventilacin asistida mecnicamente. Si se emplea la ventilacin mecnica en Pacientes con insuficiencia respiratoria crnica, la P CO2 debe reducirse lentamente, en especial si existe una compensacin renal bien establecida o una alcalosis

metablica concomitante, la cual se identifica por un HCO 3- alto y un pH normal o alcalino. La reduccin rpida de la P CO2 puede causar una alcalosis grave (v. ms atrs Alcalosis metablica). El desplazamiento resultante de la curva de disociacin de la oxihemoglobina hacia la izquierda y la vasoconstriccin cerebral pueden llevar a convulsiones y a la muerte. Estas consecuencias neurolgicas sern evitables proporcionando suficiente O 2 inspirado, rebajando la P CO2 con ms lentitud y corrigiendo los dficits de K y Cl. En la acidosis respiratoria que coexiste con alcalosis metablica primaria o con acidosis metablica primaria, como ocurre con todas las alteraciones acidobsicas mixtas, el tratamiento correcto reside en la identificacin y el tratamiento correctos de cada alteracin acidobsica primaria. Alcalosis respiratoria Situacin con pH arterial elevado, hiperventilacin que produce una P CO2 baja y generalmente una disminucin compensadora de la concentracin plasmtica de HCO 3-. Etiologa y patogenia Las causas frecuentes de hiperventilacin son la ansiedad (sndrome de hiperventilacin), el exceso de ventilacin en Pacientes con ventilacin asistida, trastornos primarios del SNC, salicilismo, cirrosis heptica, coma heptico, hipoxemia, fiebre, dolor y septicemia por bacterias gramnegativas. La hiperventilacin, que lleva a una prdida excesiva de CO 2 en el aire espirado, conduce a alcalosis respiratoria. A medida que descienden la P CO2 plasmtica y la PCO2 del tejido cerebral, aumentan el pH plasmtico y el cerebral. Se origina vasoconstriccin cerebral, y pueden producirse hipoxia cerebral y los sntomas caractersticos de la hiperventilacin. Sntomas, signos y diagnstico La frecuencia y la profundidad de la ventilacin suelen aumentar notablemente, en especial cuando la alcalosis respiratoria se debe a trastornos cerebrales o metablicos. El patrn de ventilacin del sndrome inducido por la ansiedad vara desde respiraciones profundas y suspirosas a una ventilacin sostenida, manifiestamente rpida y profunda. Los Pacientes suelen quejarse de ansiedad y falta de aliento y dolor torcico. Sorprendentemente estos Pacientes no suelen ser conscientes de su modo de respirar. La principal queja es a veces la incapacidad para recuperar el aliento o tomar suficiente aire, a pesar de estar producindose una ventilacin excesiva sin dificultades. Pueden presentarse tetania, parestesias periorales, acroparestesias, vrtigo o aturdimiento y sncope. En estos Pacientes, los sntomas se pueden reproducir a menudo mediante hiperventilacin voluntaria. Los niveles sanguneos de lactato y piruvato aumentan y el Ca ionizado disminuye. En todas las situaciones, el diagnstico de hiperventilacin se confirma por una PCO2 baja. Datos de laboratorio En la alcalosis respiratoria aguda, el rpido descenso de la P CO2 a 20 a 25 mm Hg se asocia con una cada en el HCO3- plasmtico no mayor de 3 a 4 mEq/l debido al tamponamiento celular. En la alcalosis respiratoria crnica se puede esperar que el HCO 3- plasmtico disminuya aproximadamente en 4 a 5 mEq/l por cada 10 mm Hg de reduccin de la P CO2 (v. tabla 12-8). Un descenso superior o inferior al esperado en el HCO3- plasmtico sugiere la coexistencia de acidosis metablica primaria o de alcalosis metablica primaria, respectivamente.

Tratamiento El principal tratamiento de la alcalosis respiratoria debida a la ansiedad es tranquilizar al Paciente. La reinspiracin del CO 2 espirado de una bolsa de papel suele ser til si es posible calmar al Paciente lo suficiente como para ponerle una bolsa en la cara. No deben utilizarse bolsas de plstico porque pueden causar asfixia. Por lo dems, se puede lograr el mismo resultado en cualquier sitio sin necesidad de buscar una bolsa de papel o sentirse cohibido. Se puede decir a la persona que retenga la respiracin tanto como pueda, que tome un poco de aire y deje de respirar todo el tiempo posible y repita esta secuencia de 6 a 10 veces. Otras medidas se dirigen a aliviar la ansiedad ( v. cap. 187). La hiperventilacin con respiradores mecnicos puede corregirse reduciendo la ventilacin por minuto o aadiendo espacio muerto. Cuando la hiperventilacin se debe a hipoxemia son adecuados la administracin de O2 y el tratamiento dirigido a la correccin del intercambio anormal de gas pulmonar. La correccin de la alcalosis respiratoria aumentando la concentracin del CO 2 inspirado mediante la reinspiracin puede ser peligrosa en Pacientes con alteraciones del SNC, dado que esos sntomas pueden estar asociados con un pH bajo del LCR. La P CO2 debe ajustarse con lentitud en estos Pacientes para evitar el desequilibrio entre el pH del LCR y el pH perifrico. El tratamiento del salicilismo se comenta en el captulo 263.

13 / TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO.


DIABETES MELLITUS Sndrome caracterizado por una hiperglucemia que se debe a un deterioro absoluto o relativo de la secrecin y/o la accin de la insulina. (Para la diabetes gestacional, v. Diabetes mellitus, cap. 251.) Los Pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo I, tambin conocida como DM insulinodependiente (DMID) o diabetes de comienzo juvenil, pueden desarrollar cetoacidosis diabtica (CAD). Los Pacientes con DM tipo II, tambin conocida como DM no insulinodependiente (DMNID), pueden desarrollar coma hiperglucmico hiperosmolar no cetsico (CHHNC). Las complicaciones microvasculares tardas son la retinopata, la nefropata y las neuropatas perifrica y autonmica. Las complicaciones macrovasculares incluyen la arteriopata aterosclertica coronaria y perifrica. Clasificacin y patogenia Las caractersticas generales de los principales tipos de DM se detallan en la tabla 13-1.

DM tipo I. Aunque puede presentarse en cualquier edad, la DM tipo I aparece con mayor frecuencia en la infancia o la adolescencia y es el tipo predominante de DM que se diagnostica antes de la edad de 30 aos. Este tipo de diabetes representa del 10 al 15% del total de casos de DM y se caracteriza clnicamente por hiperglucemia y tendencia a la CAD. El pncreas produce escasa o ninguna insulina. Alrededor del 80% de los Pacientes con DM tipo I tienen fenotipos HLA especficos asociados con anticuerpos detectables en el suero contra citoplasma de las clulas de los islotes y anticuerpos contra la superficie de esas clulas (los anticuerpos contra la decarboxilasa del cido glutmico y contra la insulina se encuentran en similar proporcin de casos). En estos Pacientes, la DM tipo I se debe a una destruccin selectiva, mediada por la inmunidad y condicionada genticamente de >90% de las clulas b secretoras de insulina. Los islotes pancreticos presentan insulitis, que se caracteriza por una infiltracin de linfocitos T acompaada con macrfagos y linfocitos B y con la prdida de la mayora de las clulas b , sin afectacin de las clulas a secretoras de glucagn. Se cree que los mecanismos inmunitarios mediados por clulas representan el principal papel en la destruccin de las clulas b. Los anticuerpos presentes en el momento del diagnstico suelen hacerse indetectables tras unos pocos aos. Pueden ser principalmente una respuesta a la destruccin de las clulas b, pero algunos son citotxicos para las clulas b y pueden contribuir a su desaparicin. La presentacin clnica de la DM tipo I puede ocurrir en algunos Pacientes aos despus del comienzo insidioso del proceso autoinmune subyacente. La deteccin selectiva de estos anticuerpos est incluida

en numerosos estudios preventivos en curso. En las poblaciones de raza blanca existe una fuerte asociacin entre la DM tipo I diagnosticada antes de los 30 aos y fenotipos HLA-D especficos (HLA-DR3, HLA-DR4 y HLA-DR3/HLA-DR4). Se cree que uno o ms genes portadores de la susceptibilidad a la DM tipo I estn localizados en el locus HLA-D o cerca de l en el cromosoma 6. Los alelos especficos HLA-DQ parecen estar ms ntimamente relacionados con los riesgos de una DM tipo I o su proteccin frente a sta que los antgenos HLA-D, y los datos indican que la susceptibilidad gentica a la DM tipo I es probablemente polignica. Slo de un 10 a un 12% de los nios recin diagnosticados con DM tipo I tienen un familiar en primer grado con la enfermedad, y el porcentaje de concordancia para la DM tipo I en gemelos monocigotos es 50%. As pues, adems del antecedente gentico, los factores ambientales afectan a la presentacin de la DM tipo I. Esta clase de factores ambientales pueden ser virus (los virus de la rubola congnita, la parotiditis y los virus Coxsackie B pueden provocar el desarrollo de una destruccin autoinmunitaria de clulas b) y la exposicin a la leche de vaca en lugar de la leche materna en la lactancia (una secuencia especfica de la albmina procedente de la leche de vaca puede presentar reaccin cruzada con protenas de los islotes). La geografa puede tener un papel en la exposicin a la enfermedad, ya que la incidencia de DM tipo I es particularmente alta en Finlandia y Cerdea. DM tipo II. La DM tipo II suele ser el tipo de diabetes que se diagnostica en Pacientes >30 aos, pero tambin se presenta en nios y adolescentes. Se caracteriza clnicamente por hiperglucemia y resistencia a la insulina. La CAD es rara. Aunque muchos Pacientes son tratados con dieta, ejercicio y frmacos orales, algunos necesitan insulina en forma intermitente o persistente para controlar la hiperglucemia sintomtica y prevenir el CHHNC. El porcentaje de concordancia para la DM tipo II en gemelos monocigotos es >90%. La DM tipo II se asocia comnmente con obesidad, especialmente de la mitad superior del cuerpo (visceral/abdominal), y suele presentarse tras un perodo de ganancia de peso. El deterioro de la tolerancia a la glucosa asociado con el envejecimiento est estrechamente correlacionado con la ganancia de peso normal. Los Pacientes con DM tipo II con obesidad visceral/abdominal pueden tener niveles de glucosa normales despus de perder peso. La DM tipo II forma parte del grupo heterogneo de trastornos en los cuales la hiperglucemia se debe a un deterioro de la respuesta secretora insulnica a la glucosa y tambin a una disminucin de la eficacia de la insulina en el estmulo de la captacin de glucosa por el msculo esqueltico y en la restriccin de la produccin heptica de glucosa (resistencia a la insulina). Por lo dems, la resistencia a la insulina es un hecho frecuente, y muchos Pacientes con resistencia a la insulina no llegan a desarrollar una diabetes porque el organismo la compensa mediante un aumento conveniente de la secrecin de insulina. La resistencia a la insulina en la variedad comn de la DM tipo II no es el resultado de alteraciones genticas en el receptor de insulina o el transportador de glucosa. Sin embargo, los efectos intracelulares posreceptor determinados genticamente representan probablemente una funcin. La hiperinsulinemia resultante puede conducir a otros trastornos frecuentes, como obesidad (abdominal), hipertensin, hiperlipidemia y arteriopata coronaria ( sndrome de resistencia a la insulina). Los factores genticos parecen ser los principales determinantes de la aparicin de la DM tipo II, aunque no se ha demostrado asociacin alguna entre la DM tipo II y fenotipos HLA especficos o anticuerpos citoplsmicos de las clulas de los islotes. (Una excepcin es un subgrupo de adultos no obesos que tienen anticuerpos anticitoplsmicos de las clulas de los islotes detectables, los cuales son portadores de uno de los fenotipos HLA y pueden desarrollar con el tiempo una DM tipo II.) En la DM tipo II, los islotes pancreticos conservan una proporcin de clulas b en relacin a las clulas a que no se altera de una forma constante, y la masa de clulas b normales parece estar conservada en la mayora de los Pacientes. En la autopsia de un alto porcentaje de Pacientes con DM tipo II se encuentra un amiloide en los islotes pancreticos producido por el depsito de amilina, pero su relacin con la patogenia de la DM tipo II no est bien establecida. Antes de aparecer la diabetes, los Pacientes suelen perder la respuesta secretora inicial de insulina a la glucosa y pueden secretar cantidades relativamente grandes de proinsulina. En la diabetes establecida, aunque los niveles plasmticos de insulina en ayunas pueden ser normales o incluso estar aumentados

en los Pacientes con DM tipo II, la secrecin de insulina estimulada por la glucosa est claramente disminuida. El descenso de los niveles de insulina reduce la captacin de glucosa mediada por la insulina y deja de limitar la produccin de glucosa heptica. La hiperglucemia puede ser no slo una consecuencia, sino tambin una causa de un mayor deterioro de la tolerancia a la glucosa en el Paciente diabtico ( toxicidad de la glucosa), porque la hiperglucemia reduce la sensibilidad a la insulina y eleva la produccin de glucosa en el hgado. Una vez que mejora el control metablico del Paciente, la dosis de insulina o de frmaco hipoglucemiante se puede reducir generalmente. Algunos casos de DM tipo II se producen en adolescentes jvenes no obesos ( diabetes de inicio en la madurez en personas jvenes, en ingls maturity-onset diabetes of the young o MODY ) con una herencia autosmica dominante. Muchas familias con MODY tienen una mutacin en el gen de la glucocinasa. En estos Pacientes se han demostrado alteraciones en la secrecin de insulina y en la regulacin de la glucosa heptica. Insulinopatas. Algunos casos raros de DM, con las caractersticas de la DM tipo II, son el resultado de una transmisin heterocigtica de un gen defectuoso que conduce a la secrecin de una insulina que no se une normalmente al receptor insulnico. Estos Pacientes tienen niveles de insulina inmunorreactiva plasmtica considerablemente elevados, asociados con respuestas de la glucosa plasmtica a la insulina exgena normales. Diabetes atribuida a una enfermedad pancretica. La pancreatitis crnica, particularmente en los alcohlicos, se asocia a menudo a diabetes. Estos Pacientes pierden tanto islotes secretores de insulina como islotes secretores de glucagn. En consecuencia pueden estar moderadamente hiperglucmicos y sensibles a dosis bajas de insulina. Dada la falta de una contrarregulacin efectiva (insulina exgena que no es antagonizada por el glucagn) padecen a menudo de una rpida aparicin de hipoglucemia. En Asia, frica y el Caribe se observa con frecuencia DM en Pacientes jvenes intensamente malnutridos con una grave deficiencia de protenas y una enfermedad pancretica; estos Pacientes no tienen tendencia a la CAD, pero pueden necesitar insulina. Diabetes asociada a otras enfermedades endocrinas. La DM tipo II puede ser secundaria a sndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario o somatostatinoma. La mayora de estos trastornos se asocian a resistencia a la insulina perifrica o heptica. Muchos Pacientes se harn diabticos en cuanto disminuya tambin la secrecin de insulina. La prevalencia de la DM tipo I es mayor en ciertas enfermedades endocrinas autoinmunitarias, por ejemplo, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Addison idioptica. Diabetes resistente a la insulina asociada a la acantosis nigricans (sndromes de resistencia a la insulina tipos A y B). Existen dos raros sndromes debidos a una notable resistencia a la insulina en el receptor insulnico asociados a la acantosis nigricans. La acantosis nigricans es una hiperpigmentacin aterciopelada del cuello, las axilas y la ingle y probablemente es la manifestacin cutnea de una hiperinsulinemia intensa y crnica. El tipo A se debe a alteraciones genticas en el receptor insulnico. El tipo B es producido por anticuerpos circulantes contra el receptor insulnico y puede asociarse con otras manifestaciones de enfermedad autoinmunitaria. Diabetes lipoatrfica. Es ste un raro sndrome en el cual la DM resistente a la insulina se asocia con una desaparicin simtrica extensa o prcticamente completa del tejido adiposo subcutneo. Se ha relacionado con alteraciones genticas en el receptor de insulina. Diabetes inducida por toxinas de las clulas b. El vacor, un raticida utilizado con frecuencia en Corea en los intentos de suicidio, es citotxico para los islotes humanos y puede causar DM tipo I en los supervivientes. La estreptozocina puede inducir diabetes experimental en las ratas, pero rara vez causa

diabetes en los seres humanos. Sntomas y signos La DM tiene varias formas de presentacin iniciales. La DM tipo I se presenta generalmente con hiperglucemia sintomtica o CAD. La DM tipo II puede presentarse con hiperglucemia o CHHNC, pero se diagnostica con frecuencia en Pacientes asintomticos durante una exploracin mdica de rutina o cuando el Paciente presenta manifestaciones clnicas de una complicacin tarda. Despus del comienzo agudo de una DM tipo I suele existir una notable secrecin de insulina. Los Pacientes con una DM tipo I pueden disfrutar de un perodo de luna de miel caracterizado por una larga fase de niveles de glucosa casi normales sin ningn tratamiento. Hiperglucemia sintomtica. Se produce poliuria seguida de polidipsia y prdida de peso cuando los niveles elevados de glucosa plasmtica causan una glucosuria intensa y una diuresis osmtica que conduce a deshidratacin. La hiperglucemia puede causar tambin visin borrosa, fatiga y nuseas y llevar a diversas infecciones fngicas y bacterianas. En la DM tipo II, la hiperglucemia sintomtica puede persistir das o semanas antes de que se busque atencin mdica; en las mujeres, la DM tipo II con hiperglucemia sintomtica suele asociarse con prurito debido a candidiasis vaginal. Complicaciones tardas. Las complicaciones tardas aparecen tras varios aos de hiperglucemia mal controlada. Los niveles de glucosa estn aumentados en todas las clulas, a excepcin de donde existe una captacin de glucosa mediada por la insulina (sobre todo en el msculo), producindose un aumento de la glicosilacin y de la actividad de otras vas metablicas, que puede ser causada por las complicaciones. La mayora de las complicaciones microvasculares pueden retrasarse, prevenirse o incluso invertirse mediante un control estricto de la glucemia, es decir, consiguiendo niveles de glucosa en ayunas y posprandiales prximos a la normalidad, que se reflejan en concentraciones casi normales de hemoglobina glucosilada (Hb A1C). Una enfermedad microvascular como la aterosclerosis puede producir sntomas de arteriopata coronaria, claudicacin, erosin de la piel e infecciones. Aunque la hiperglucemia puede acelerar la aterosclerosis, los muchos aos de hiperinsulinemia que preceden a la aparicin de la diabetes (con resistencia a la insulina) pueden representar el principal papel iniciador. Sigue siendo frecuente la amputacin de un miembro inferior por vasculopata perifrica grave, claudicacin intermitente y gangrena. El antecedente de una retinopata simple (las alteraciones iniciales de la retina que se observan en la exploracin oftalmoscpica o en fotografas de la retina) no altera la visin de manera importante, pero puede evolucionar a edema macular o a una retinopata proliferativa con desprendimiento o hemorragia de la retina, que pueden causar ceguera. Alrededor de un 85% del total de diabticos desarrollan con el tiempo algn grado de retinopata (v. Retinopata diabtica, cap. 99). La nefropata diabtica aparece aproximadamente en 1/3 de los Pacientes con DM tipo I y en un porcentaje menor de Pacientes con DM tipo II. En los primeros, la TFG puede aumentar inicialmente con la hiperglucemia. Tras unos 5 aos de padecer una DM tipo I puede presentarse una albuminuria clnicamente detectable (300 mg/l) que no tiene explicacin por otra enfermedad del tracto urinario. La albmina anuncia una disminucin progresiva de la TFG con una alta probabilidad de desarrollar una nefropata de fase terminal en 3 a 20 aos (mediana, 10 aos). La albuminuria es casi 2,5 veces ms alta en los Pacientes con DM tipo I con PA diastlica >90 mm Hg que en los que tienen PA diastlica <70 mm Hg. Por consiguiente, tanto la hiperglucemia como la hipertensin aceleran la evolucin a la nefropata en fase terminal. La nefropata diabtica suele ser asintomtica hasta que se desarrolla la nefropata en fase terminal, pero puede originar un sndrome nefrtico. La albuminuria y la nefropata pueden prevenirse o retrasarse con el captopril, un inhibidor de la ECA. A la vez que un tratamiento enrgico de la hipertensin evita el deterioro de la funcin renal, los inhibidores de la ECA han demostrado sumar beneficios sobre otras clases de antihipertensivos. De hecho, los inhibidores de la ECA evitan la proteinuria en diabticos hipertensos y no hipertensos. Datos recientes indican que esos frmacos tambin previenen la retinopata.

La neuropata diabtica se presenta frecuentemente como una polineuropata distal, simtrica, de predominio sensitivo que causa dficit sensitivos que se inician y suelen caracterizarse por una distribucin en calcetines y guantes. La polineuropata diabtica puede causar entumecimiento, hormigueos y parestesias en las extremidades y, con menor frecuencia, dolor e hiperestesia intensa y debilitante de localizacin profunda. Los reflejos aquleos suelen estar disminuidos o abolidos. Es preciso descartar otras causas de polineuropata ( v. cap. 183). Las mononeuropatas dolorosas y agudas que afectan a los pares craneales III, IV y VI, as como a otros nervios, como el femoral, pueden aumentar en semanas o meses, se presentan con mayor frecuencia en los diabticos de edad avanzada y se atribuyen a infartos nerviosos. La neuropata del sistema autnomo se presenta principalmente en diabticos con polineuropata y puede causar hipotensin postural, trastornos de la sudacin, impotencia y eyaculacin retrgrada en los varones, deterioro de la funcin vesical, retardo del vaciamiento gstrico (a veces con un sndrome posgastrectoma), disfuncin esofgica, estreimiento o diarrea y diarrea nocturna. La disminucin de la frecuencia cardaca en respuesta a la maniobra de Valsalva, o al pasar a la bipedestacin, y la ausencia de variacin de la frecuencia cardaca durante la ventilacin profunda son signos de neuropata autonmica en los diabticos. Las lceras de los pies y los problemas articulares son causas importantes de patologa en la DM. La principal causa predisponente es la polineuropata diabtica; la denervacin sensitiva dificulta la percepcin de los traumatismos por causas tan comunes como los zapatos mal ajustados o las piedrecillas. Las alteraciones de la sensibilidad propioceptiva conducen a un modo anormal de soportar el peso y a veces al desarrollo de articulaciones de Charcot. El riesgo de infeccin por hongos y bacterias aumenta debido a la disminucin de la inmunidad celular causada por la hiperglucemia y los dficit circulatorios originados por la hiperglucemia crnica. Son muy frecuentes las infecciones cutneas perifricas y las aftas orales y vaginales. El proceso inicial puede ser una infeccin mictica que lleva a lesiones interdigitales, grietas, fisuras y ulceraciones exudativas que facilitan una invasin bacteriana secundaria. Muchas veces los Pacientes con lceras de pie infectadas no sienten dolor a causa de la neuropata y no tienen sntomas sistmicos hasta una fase posterior con una evolucin desatendida. Las lceras profundas, y en especial las lceras asociadas con algn grado detectable de celulitis, exigen hospitalizacin inmediata, dado que puede aparecer toxicidad sistmica e incaPacidad permanente. Debe descartarse la osteomielitis mediante gammagrafa sea. El desbridamiento quirrgico temprano es una parte esencial del tratamiento, pero a veces es imprescindible la amputacin. Diagnstico En los Pacientes asintomticos, la DM se confirma cuando se cumple el criterio diagnstico para la hiperglucemia en ayunas recomendado por el National Diabetes Data Group (NDDG): concentracin de glucosa en plasma (o suero) 140 mg/dl ( 7,77 m mol/l) despus de una noche en ayunas en dos ocasiones en un adulto o un ni Do. Recientemente, la American Diabetes Association recomienda que los niveles de glucosa plasmtica en ayunas >126 mg/dl (>6,99 m mol/l) se consideren diagnsticos de DM. Una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) puede ser til para diagnosticar la DM tipo II en Pacientes cuya glucosa en ayunas est entre 115 y 140 mg/dl (6,38 y 7,77 m mol/l) y en los que estn en una situacin clnica que podra tener relacin con una DM no diagnosticada (p. ej., polineuropata, retinopata). Por otra parte, diversos trastornos distintos de la DM, como el efecto de los frmacos, y el proceso de envejecimiento normal pueden causar anomalas en la PTOG. El NDDG recomienda tambin criterios para el diagnstico del deterioro de la tolerancia a la glucosa en los Pacientes que no cumplen los criterios diagnsticos para la DM. Los Pacientes con deterioro de la tolerancia a la glucosa pueden tener un mayor riesgo de hiperglucemia en ayunas o sintomtica, pero en muchos casos el trastorno no progresa o remite. En la tabla 13-2 se indican los criterios diagnsticos del

NDDG.

Tratamiento Consideraciones generales. El ensayo clnico sobre la DMID Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) confirm que la hiperglucemia es responsable de la mayora de las complicaciones microvasculares de la diabetes a largo plazo. Demostr una proporcionalidad lineal entre los niveles de HbA1C (v. ms adelante) y la frecuencia con que se desarrollan las complicaciones. Otros estudios han sugerido que una HbA 1C <8% es el umbral por debajo del cual pueden evitarse la mayor parte de las complicaciones. Por tanto, el tratamiento para la DM tipo I debe tender a intensificar el control metablico para reducir la HbA1C y a evitar al mismo tiempo los episodios hipoglucmicos. Por lo dems, el tratamiento tiene que ser individualizado y debe modificarse cuando las circunstancias hagan inaceptable cualquier riesgo de hipoglucemia (p. ej., en Pacientes con una esperanza de vida corta y en los que padecen una enfermedad cerebrovascular o cardaca) o cuando el Paciente presenta un mayor riesgo de hipoglucemia (p. ej., en los Pacientes indisciplinados o que padecen una neuropata del sistema nervioso autnomo). La dieta para conseguir una reduccin de peso es de gran importancia en Pacientes con sobrepeso con DM tipo II. Si no se logra una mejora de la hiperglucemia mediante la dieta, debe iniciarse una prueba con un frmaco oral. La educacin del Paciente, junto con la dieta y el ejercicio, es esencial para asegurar la eficacia del tratamiento prescrito, para identificar los signos que exigen buscar atencin mdica inmediata y para cuidar adecuadamente los pies. En cada visita mdica debe valorarse al Paciente en busca de sntomas o signos de complicaciones, incluyendo una revisin de los pies y los pulsos perifricos y la sensibilidad en pies y piernas, y una prueba de albuminuria. La evaluacin peridica de laboratorio incluye un perfil lipdico, niveles de BUN y creatinina en suero, ECG y una evaluacin oftalmolgica completa anual (v. Retinopata diabtica, cap. 99). Dado que los diabticos tienen un aumento de riesgo de insuficiencia renal aguda, las exploraciones radiolgicas que requieren la inyeccin i.v. de medios de contraste deben llevarse a cabo slo si son absolutamente imprescindibles y slo si el Paciente est bien hidratado. La hipercolesterolemia o la hipertensin aumentan los riesgos de complicaciones tardas especficas y requieren atencin especial y un tratamiento adecuado (v. caps. 15 y 199). Aunque los bloqueantes b-adrenrgicos (p. ej., el propranolol) se pueden utilizar inocuamente en la mayora de los diabticos, estos frmacos pueden enmascarar los sntomas b-adrenrgicos de la hipoglucemia inducida por la insulina y pueden dificultar la respuesta contrarreguladora normal. Por ello, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del calcio suelen ser los frmacos de eleccin. Monitorizacin de la glucosa plasmtica. Todos los Pacientes deben aprender a vigilar la glucosa por s mismos, y a los Pacientes en tratamiento insulnico se les debe ensear a ajustar sus dosis de insulina en consecuencia. Los niveles de glucosa pueden explorarse con analizadores domsticos de uso fcil que utilizan una gota de sangre del pulpejo de un dedo. Para obtener la muestra de sangre del extremo

del dedo se recomienda una lanceta accionada por un resorte. La frecuencia de la determinacin se decide individualmente. Los Pacientes diabticos en tratamiento insulnico tericamente deben medir su glucosa plasmtica diariamente antes de las comidas, 1 o 2 h despus de comer y al acostarse. Sin embargo, en la prctica pueden obtenerse de dos a cuatro medidas al da en momentos diferentes, de modo que pueda hacerse una valoracin global aproximadamente tras una semana de tratamiento. La mayora de los mdicos determinan peridicamente la hemoglobina glucosilada (HbA 1C) para valorar el control de la glucosa plasmtica durante el mes a los 3 meses precedentes. La HbA 1C es el producto estable de la glucosilacin no enzimtica de la cadena b de la hemoglobina por la glucosa plasmtica y se forma a velocidades que aumentan con los niveles crecientes de glucosa plasmtica. En la mayora de los laboratorios, el nivel normal de HbA 1C est alrededor del 6%; en los diabticos poco controlados el nivel oscila entre el 9 y el 12%. La HbA 1C no es una prueba especfica para diagnosticar la diabetes; sin embargo, una HbA 1C elevada suele indicar la existencia de diabetes. Otra prueba es el nivel de fructosamina. La fructosamina se forma mediante una reaccin qumica de la glucosa con las protenas plasmticas y refleja el control de la glucosa en un perodo previo de 1 a 3 sem. Por consiguiente, esta determinacin puede sealar un cambio en el control antes que la HbA 1C y suele ser de utilidad cuando se aplica un tratamiento intensivo y en ensayos clnicos de corta duracin. A los Pacientes con DM tipo I se les debe ensear a realizar la prueba de cuerpos cetnicos en orina con las tiras reactivas disponibles en el mercado y recomendarles su empleo siempre que aparezcan sntomas de resfriado, gripe u otra afeccin intercurrente, nuseas, vmitos o dolor abdominal, poliuria o si encuentran un nivel de glucosa plasmtica inesperadamente alto en la automonitorizacin. Se recomiendan las pruebas de cuerpos cetnicos en todas las muestras de orina de los Pacientes con DM tipo I que presenten fluctuaciones intensas, rpidas y persistentes en su grado de hiperglucemia. Insulina. Se suele preferir la insulina humana al iniciar el tratamiento insulnico porque es menos antignica que las variedades obtenidas de animales (v. tambin el comentario sobre la resistencia a la insulina, ms adelante). No obstante, en la mayora de los Pacientes en tratamiento insulnico, incluidos los que reciben preparados de insulina humana, aparecen niveles detectables de anticuerpos a la insulina, por lo general muy bajos. La insulina se suministra generalmente en preparados que contienen 100 U/ml (insulina 100 U) y se inyecta por va s.c. con jeringas de insulina desechables. Los Pacientes que se inyectan dosis 50 U prefieren generalmente las jeringas de 1/2 ml porque su lectura es ms fcil y facilitan la medida exacta de dosis ms pequeas. Un dispositivo para inyectar mltiples dosis de insulina, llamado comnmente pluma o bolgrafo de insulina, est diseado para utilizar un cartucho que contiene las dosis para varios das. La insulina debe conservarse refrigerada, pero nunca congelada; no obstante, la mayora de los preparados de insulina son estables a temperatura ambiente durante meses, lo que facilita su uso en el trabajo y en los viajes. Los preparados de insulina se clasifican como de accin corta (accin rpida), accin intermedia o accin prolongada. En la tabla 13-3 se indican los datos habituales del comienzo de la accin, el momento de accin mxima y la duracin de la accin de los preparados de uso corriente; estos datos deben utilizarse slo como orientaciones aproximadas, porque existe una variacin considerable entre las distintas personas y con diferentes dosis del mismo preparado en el mismo Paciente. El factor esencial que determina el comienzo y la duracin de la accin de un preparado de insulina es la velocidad de absorcin de la insulina a partir del lugar de inyeccin.

Las insulinas de accin rpida son: la insulina regular, que es un preparado de cristales de insulina-cinc suspendidos en solucin; la insulina regular es la nica preparacin de insulina que puede administrarse i.v. La insulina Lispro, una forma de insulina regular que est preparada mediante ingeniera gentica con la sustitucin de un aminocido, proporciona una absorcin ms rpida de la insulina y por ello puede administrarse con el alimento. La insulina Semilente es una insulina de accin rpida ligeramente ms lenta, que contiene microcristales de insulina-cinc en un tampn de acetato. Insulinas de accin intermedia son la neutra protamina Hagedorn, que contiene una mezcla estequiomtrica de insulina regular e insulina protamina-cinc, y la insulina Lente, que contiene un 30% de insulina Semilente y un 70% de insulina Ultralente en un tampn de acetato. La insulina protamina-cinc contiene insulina que est cargada negativamente, combinada con un exceso de protamina de esperma de pescado cargada positivamente. La insulina Ultralente contiene grandes cristales de cinc e insulina en un tampn de acetato. Las mezclas de preparados insulnicos con diferentes comienzos y duraciones de la accin se administran casi siempre en una sola inyeccin extrayendo dosis medidas de dos preparados en la misma jeringa inmediatamente antes del uso. Los fabricantes recomiendan que la Semilente se mezcle slo con Lente o Ultralente para mantener la misma solucin tampn. Sin embargo, con frecuencia se extraen dosis individuales de insulina regular e insulina neutra protamina Hagedorn o insulina Lente en la misma jeringa para combinar insulina de accin rpida y de accin intermedia en una sola inyeccin. Tambin se dispone de un preparado que contiene una mezcla con un 70% de insulina neutra protamina Hagedorn y 30% de insulina regular humana semisinttica (Novolin 70/30 o Humulina 70/30), pero su proporcin fija de insulina de accin intermedia y de accin rpida puede limitar su uso. La insulina protamina-cinc debe inyectarse siempre por separado, ya que contiene un exceso de protamina. Iniciacin del tratamiento insulnico en los adultos. En el ensayo clnico DCCT, los Pacientes con DM tipo I recibieron una dosis total media de unas 40 U de insulina al da. Dado que los Pacientes con DM tipo II son resistentes a la insulina, necesitan cantidades mayores. As, los que tienen una intensa hiperglucemia y son obesos pueden empezar con unas 40 U de insulina al da. La dosis total diaria inicial puede dividirse de modo que 1/2 se administre antes del desayuno, 1/4 antes de cenar y 1/4 al acostarse. Debido a la intensa resistencia a la insulina, los Pacientes con DM tipo II pueden necesitar el doble de esa dosis y a menudo ms. Despus de elegir la dosis inicial, los ajustes de las cantidades, tipos de insulina y ritmo temporal se hacen en funcin de las determinaciones de la glucosa plasmtica. Se ajusta la dosis para mantener la glucosa plasmtica preprandial entre 80 y 150 mg/dl (4,44 y 8,33 m mol/l). Los incrementos de la dosis de insulina se restringen generalmente a un 10% cada vez y los efectos se valoran a lo largo de unos 3 d antes de hacer cualquier nuevo incremento. Si existe amenaza de hipoglucemia estn indicados ajustes ms rpidos de la insulina regular. Inicio del tratamiento insulnico en los nios. Los nios que en una fase temprana de la DM tipo I presentan una hiperglucemia moderada pero sin cetonuria o acidosis pueden comenzar con una sola inyeccin subcutnea diaria de 0,3 a 0,5 U/kg de insulina de accin intermedia sola. Los nios que presentan hiperglucemia y cetonuria pero no estn en acidosis o deshidratados pueden comenzar con 0,5 a 0,7 U/kg de insulina de accin intermedia y ser suplementados despus con inyecciones subcutneas de 0,1 U/kg de insulina regular a intervalos de 4 a 6 h. Las dosis de insulina suelen ajustarse para mantener niveles de glucosa plasmtica preprandiales entre 80 y 150 mg/dl (4,44 y 8,33 m mol/l) o a veces entre 80 y 120 mg/dl (4,44 y 6,66 m mol/l). Pautas de insulina. El objetivo del tratamiento insulnico es controlar las oleadas hiperglucmicas despus de las comidas y proporcionar los niveles basales que sostienen el metabolismo normal de la

glucosa. Es preciso que las pautas sean siempre individualizadas, y algunos diabticos llegarn a conseguir un control estricto con pautas sumamente personalizadas. El enfoque debe incluir en todo caso: 1. Insulina de accin intermedia al acostarse. Esto ayuda a controlar la produccin de glucosa heptica nocturna. Empezar el da con niveles matutinos de glucosa ms bajos mejorar la tolerancia a la glucosa a lo largo de todo el da. La insulina al acostarse se asocia con una menor ganancia de peso que la insulina sola durante el da. La insulina al acostarse es tambin una forma razonable de iniciar el tratamiento insulnico en Pacientes con DM tipo II que no estn controlados slo con frmacos orales. 2. Insulina mixta antes del desayuno. Suele realizarse una mezcla aproximada de un 30% de insulina de accin rpida y un 70% de insulina de accin intermedia. La mayora de los Pacientes tendrn necesidad aproximadamente de la mitad de la dosis diaria de insulina antes de desayunar. 3. Insulina regular antes de comida y cena. Para obtener un control estricto, la insulina suplementaria de accin rpida debe administrarse antes de las comidas. En el caso de la insulina regular o la Semilente, la dosis debe administrarse de 15 a 30 min antes de la comida, y con una comida en el caso de la Lispro. Mltiples inyecciones subcutneas de insulina. Estn destinadas para mantener niveles de glucosa plasmtica normales o casi normales a lo largo de todo el da en Pacientes con DM tipo II. Esta clase de tratamiento puede aumentar los riesgos de episodios frecuentes y graves de hipoglucemia. Los Pacientes deben estar muy motivados, conocer la DM, estar informados de las dudas sobre riesgos y beneficios, ser caPaces de automonitorizarse la glucosa y ser supervisados por un mdico experto en su utilizacin. En una pauta tpica de inyecciones de insulina subcutneas mltiples, en torno al 25% de la dosis diaria total se administra en forma de insulina de accin intermedia al acostarse, con dosis adicionales de insulina de accin rpida administradas antes de cada comida (una pauta de 4 dosis). Los Pacientes con DM tipo I pueden necesitar insulina de accin intermedia o prolongada por la maana para dar cobertura a lo largo del da. El Paciente ajusta la dosis diaria en funcin de la automonitorizacin de la glucosa antes de cada comida y al acostarse; el nivel de glucosa plasmtica entre las 2 y las 4 de la madrugada se valora al menos una vez a la semana. Infusin continua de insulina subcutnea. Esta modalidad de tratamiento insulnico intensivo en Pacientes con DM tipo I emplea una pequea bomba de infusin alimentada con pilas que suministra una infusin subcutnea continua de insulina de accin rpida por medio de una pequea aguja, introducida generalmente en la pared abdominal. La bomba se programa para infundir insulina a un ritmo basal seleccionado, suplementado por aumentos de infusin manuales o programados antes de cada comida. El Paciente mide los niveles de glucosa varias veces al da para ajustar la dosis. El control alcanzable con este mtodo es superior al que se obtiene con inyecciones mltiples. En el tratamiento con una bomba los episodios hipoglucmicos son frecuentes, especialmente mientras se establece el control metablico. Sin embargo, una vez establecido ste, las bombas no se asocian con hipoglucemia ms que las inyecciones mltiples. Los implantes de bombas y el suministro de insulina experimentales al sistema portal han demostrado ser superiores. Sin embargo, la aguja permanente aumenta el riesgo de infecciones en los lugares en que se coloca. Tratamiento insulnico de la diabetes inestable. Los diabticos inestables son Pacientes con una DM tipo I que presentan oscilaciones rpidas y frecuentes de los niveles de glucosa sin causa aparente. La diabetes inestable es muy frecuente en Pacientes sin caPacidad de secrecin de insulina residual. Los procesos metablicos por medio de los cuales la insulina influye sobre los niveles plasmticos de glucosa, cidos grasos libres unidos a albmina y cuerpos cetnicos estn regulados normalmente por desplazamientos del equilibrio entre los efectos de la insulina y los efectos antagnicos del glucagn (en el hgado) y el sistema nervioso autnomo adrenrgico. Estos mecanismos contrarreguladores estn regulados independientemente y se activan normalmente durante el ayuno, el ejercicio y otros estados que requieren proteccin contra la hipoglucemia. Las dosis de insulina tienen que ser suficientes para

hacer frente a un sbito aumento de los mecanismos contrarreguladores y para evitar el rpido desarrollo de hiperglucemia e hipercetonemia sintomticas, pero esto produce muchas veces excesos transitorios de la insulina plasmtica. Muchos de estos Pacientes mejoran cuando cambian a una pauta modificada de insulina con inyecciones subcutneas mltiples, que proporciona la mayor parte de la insulina diaria en forma de insulina de accin rpida en dosis diarias ajustadas antes de cada comida, con algo de insulina de accin intermedia por la maana, antes de la cena o al acostarse. La finalidad no es mantener el nivel diurno de glucosa plasmtica en el intervalo normal o casi normal, sino estabilizar las fluctuaciones en un intervalo que evite la hiperglucemia o la hipoglucemia sintomtica. Complicaciones del tratamiento insulnico. La hipoglucemia (v. ms adelante) puede presentarse por un error al dosificar la insulina, una comida ligera u omitida o un ejercicio no planeado (se ensea generalmente a los Pacientes a reducir su dosis de insulina o a aumentar su ingesta de hidratos de carbono antes de un ejercicio programado). Se ensea a los Pacientes a identificar los sntomas de hipoglucemia, que suelen responder con rapidez a la ingestin de azcar. Todos los diabticos deben llevar consigo caramelos, terrones de azcar o tabletas de glucosa. Una tarjeta, un brazalete o un collar de identificacin indicativos de que el Paciente es un diabtico tratado con insulina ayudan a identificar la hipoglucemia en las urgencias. Los familiares prximos deben saber cmo administrar glucagn con un dispositivo de inyeccin fcil de usar. El personal mdico de urgencias, tras confirmar la hipoglucemia con un glucmetro, debe iniciar el tratamiento con una inyeccin nica rpida (bolo) de 25 ml de solucin de glucosa al 50% seguida de infusin i.v. continua de glucosa. El fenmeno del alba describe la tendencia normal de la glucosa plasmtica a aumentar en las primeras horas de la maana, antes del desayuno; la tendencia suele ser exagerada en Pacientes con DM tipo I y en algunos Pacientes con DM tipo II. Los niveles de glucosa en ayunas se elevan por un aumento de la produccin heptica de glucosa, el cual puede ser secundario a la oleada de hormona de crecimiento que se produce a medianoche. En algunos Pacientes con DM tipo I, la hipoglucemia nocturna puede ir seguida por un notable aumento de la glucosa plasmtica en ayunas con una elevacin en plasma de los cuerpos cetnicos (fenmeno de Somogyi). Por tanto, el fenmeno del alba y el fenmeno de Somogyi se caracterizan por hipoglucemia matutina, pero el ltimo se debe a una hiperglucemia de rebote (contrarregulacin). La frecuencia con que ocurre realmente el fenmeno de Somogyi es objeto de discusin. Cuando se sospecha su existencia, el Paciente debe despertarse entre las 2 y las 4 de la madrugada para monitorizar los niveles de glucemia. Si se administra insulina de accin intermedia al acostarse, suele ser posible evitar los fenmenos del alba y de Somogyi. Las reacciones alrgicas locales en el lugar de las inyecciones de insulina son menos frecuentes con las insulinas porcina y humana purificadas. Estas reacciones pueden producir dolor y quemazn inmediatos, seguidos tras varias horas de eritema, prurito e induracin locales, persistiendo esta ltima a veces durante das. La mayora de las reacciones desaparecen espontneamente despus de semanas de inyeccin continuada de insulina y no necesitan ningn tratamiento especfico, aunque a veces se utilizan antihistamnicos. La alergia generalizada a la insulina (por lo general a la molcula de insulina) es rara, pero puede presentarse cuando se interrumpe el tratamiento y se reinicia tras un plazo de meses o aos. Estas reacciones pueden producirse con cualquier tipo de insulina, incluso con la insulina humana biosinttica. Los sntomas suelen aparecer poco despus de una inyeccin y pueden consistir en urticaria, angioedema, prurito, broncospasmo y, en algunos casos, colapso circulatorio. Puede bastar un tratamiento con antihistamnicos, aunque a veces se necesita utilizar adrenalina y corticosteroides por va i.v. Si es preciso continuar con el tratamiento insulnico despus de estabilizarse la situacin del Paciente, deben llevarse a cabo pruebas cutneas con un conjunto de preparados de insulina purificados y una desensibilizacin realizada por un mdico experimentado. La resistencia a la insulina es un aumento de las necesidades de insulina 200 U/d y se asocia con aumentos notables de la caPacidad de unin de la insulina plasmtica. La mayora de los Pacientes

tratados con insulina durante 6 meses desarrollan anticuerpos a la insulina. La antigenicidad relativa de los preparados de insulina purificados es bovina > porcina > humana, pero los factores genticos influyen tambin sobre la respuesta individual. Los anticuerpos fijadores de insulina circulantes pueden modificar la farmacocintica de la insulina libre, pero el tratamiento no suele verse afectado desfavorablemente. En los Pacientes con resistencia a la insulina, el cambio a una insulina purificada porcina o humana puede reducir las necesidades. La remisin puede ser espontnea, o puede ser inducida en algunos Pacientes con DM tipo II que pueden interrumpir el tratamiento insulnico durante 1 a 3 meses. La prednisona puede reducir las necesidades de insulina en el plazo de 2 sem; el tratamiento suele iniciarse con unos 30 mg 2 veces al da y se reduce progresivamente a medida que disminuyen las necesidades. La atrofia o la hipertrofia de la grasa local en los lugares de inyeccin es relativamente rara y suele mejorar al cambiar a insulina humana e inyectarla directamente en el rea afectada. No se necesita ningn tratamiento especfico de la hipertrofia grasa local, pero los lugares de inyeccin deben cambiarse en forma rotatoria. Frmacos antidiabticos orales. Estos frmacos se utilizan en la DM tipo II, pero no en la DM tipo I, porque en ese tipo de Pacientes no pueden prevenir la hiperglucemia sintomtica ni la CAD. Los frmacos hipoglucemiantes orales son las sulfonilureas. Los frmacos antihiperglucmicos son las biguanidas, los inhibidores de la a-glucosidasa y los sensibilizadores a insulina (tiazolidindionas [glitazonas]). En la tabla 13-4 se exponen las caractersticas de los frmacos antidiabticos orales.

Sulfonilureas. Las sulfonilureas reducen la glucosa plasmtica fundamentalmente estimulando la secrecin de insulina. Los efectos secundarios al potenciar la sensibilidad a la insulina perifrica y heptica pueden ser debidos a una disminucin de la toxicidad de la glucosa y tambin del aclaramiento de la insulina. Las sulfonilureas difieren en la potencia y la duracin de su accin (v. tabla 13-4). Todas las sulfonilureas son metabolizadas en el hgado, pero slo la tolbutamida y la tolazamida son inactivadas exclusivamente por el hgado. Alrededor del 30% de la clorpropamida se excreta normalmente en la orina, y el principal metabolito heptico de acetohexamida es sumamente activo y se excreta en la orina; ambos frmacos conllevan un aumento de riesgo de hipoglucemia prolongada en Pacientes con deterioro de la funcin renal y en los ancianos. Las sulfonilureas de 2. generacin (como glipizida y gliburida) son unas 100 veces ms potentes que las de 1. generacin, se absorben con rapidez y se metabolizan sobre todo en el hgado. Clnicamente, las sulfonilureas de 2. generacin son similares en eficacia. Las reacciones alrgicas y otros efectos secundarios (p. ej., ictericia colesttica) son relativamente infrecuentes. La acetohexamida puede utilizarse en los Pacientes alrgicos a otras sulfonilureas. La clorpropamida y la acetohexamida no deben utilizarse en Pacientes con deterioro de la funcin renal. Adems, la clorpropamida no debe utilizarse en Pacientes ancianos, porque puede potenciar la accin de la hormona antidiurtica, llevando a menudo a un deterioro del estado mental, el cual, en un Paciente anciano, no suele identificarse como un efecto inducido por frmacos. Para el tratamiento inicial muchos especialistas prefieren las sulfonilureas de accin ms corta, y la

mayora no recomiendan utilizar una combinacin de sulfonilureas diferentes. El tratamiento se inicia a una dosis baja, que se ajusta despus de varios das hasta que se obtiene una respuesta satisfactoria o se ha alcanzado la dosis mxima recomendada. Alrededor de un 10 a un 20% de los Pacientes no responden a un ensayo de tratamiento (fracasos primarios), y es frecuente que los Pacientes que no responden a una sulfonilurea no respondan tampoco a otras. De los Pacientes que responden al principio, un 5 a un 10% al ao experimentan fracasos secundarios. En estos casos puede aadirse insulina al tratamiento con sulfonilurea. La hipoglucemia es la complicacin ms importante del tratamiento con sulfonilureas. La hipoglucemia puede aparecer en Pacientes tratados con cualquiera de las sulfonilureas, pero se presenta con mayor frecuencia con las de accin prolongada (gliburida, clorpropamida). La hipoglucemia inducida por las sulfonilureas puede ser grave y persistir, o recurrir durante das despus de interrumpir el tratamiento, incluso cuando aparece en Pacientes tratados con tolbutamida, cuya duracin de accin habitual es de 6 a 12 h. Recientemente se ha descrito una tasa de mortalidad del 4,3% en Pacientes hospitalizados con hipoglucemia inducida por sulfonilureas. Por tanto, todos los Pacientes tratados con sulfonilureas que presentan una hipoglucemia deben ser hospitalizados porque, incluso si responden rpidamente al tratamiento inicial de la hipoglucemia, tienen que ser estrictamente monitorizados durante 2 o 3 d. La mayora de estos Pacientes pueden no necesitar ms el tratamiento con sulfonilureas. Frmacos antihiperglucmicos. La metformina (una biguanida) se ha utilizado como tratamiento principal en Pacientes con DM tipo II durante ms de 30 aos en la mayor parte del mundo. Ha sido aprobada recientemente para su uso en Estados Unidos. Acta reduciendo la produccin de insulina por el hgado y puede incrementar la sensibilidad a la insulina en los Pacientes que pierden peso. Es igualmente eficaz que una sulfonilurea como monoterapia (cuando se emplea sola rara vez causa hipoglucemia) y se comporta sinrgicamente en el tratamiento combinado con sulfonilureas. La metformina estimula tambin la prdida de peso y reduce los niveles de lpidos. A diferencia de la fenformina, la metformina rara vez causa una acidosis lctica grave. Los efectos secundarios GI son frecuentes, pero a menudo pasajeros, y pueden prevenirse si el frmaco se toma con las comidas y si la dosis se aumenta gradualmente (en 500 mg/sem hasta 2,5 g). La metformina est contraindicada en los Pacientes con nefropatas y hepatopatas o alcoholismo. Tambin est contraindicada para los Pacientes con acidosis lctica, y en la mayora de los casos debe restringirse durante la hospitalizacin de los casos agudos. La acarbosa es un inhibidor de la a-glucosidasa que inhibe competitivamente la hidrlisis de los oligosacridos y monosacridos. Esto retarda la digestin de los hidratos de carbono y la subsiguiente absorcin en el intestino delgado, producindose una menor elevacin posprandial de los niveles de glucemia. Dado que este mecanismo de accin difiere del de otros hipoglucemiantes orales, puede emplearse en el tratamiento combinado con otros agentes orales. Los efectos secundarios GI son muy frecuentes, pero suelen ser pasajeros. Hay que tomar el frmaco con las comidas, y la dosis debe aumentarse gradualmente desde 25 mg hasta 50 a 100 mg en cada comida. Las tiazolidindionas son frmacos sensibilizadores a la insulina que mejoran la sensibilidad a la insulina en el msculo esqueltico e inhiben la produccin de la glucosa heptica. El nico frmaco de esta clase disponible en Estados Unidos es la troglitazona. Ha sido aprobada recientemente para su empleo en el tratamiento de Pacientes con DM tipo II que precisan insulina y tiene efectos moderados en la reduccin de los niveles plasmticos de glucosa y triglicridos. Este frmaco se administra una vez al da y tiene una hepatotoxicidad posiblemente intrnseca. Se debe informar a los Pacientes que disminuyan su dosis diaria de insulina al iniciar el tratamiento. Tratamiento diettico. En los diabticos tratados con insulina, el tratamiento diettico se dirige a limitar las variaciones en el ritmo temporal, las cantidades y la composicin de las comidas que podran hacer inadecuada la pauta de insulina y dar lugar a hipoglucemia o a una hiperglucemia posprandial intensa. Todos los Pacientes tratados con insulina necesitan un tratamiento diettico detallado que incluya la prescripcin de la ingesta calrica diaria total, orientacin sobre las proporciones de hidratos de carbono, grasas y protenas en sus dietas e instrucciones sobre cmo distribuir las caloras entre las distintas comidas y refrigerios. Un dietista profesional puede dar forma al plan diettico y ensear al

Paciente a cubrir sus necesidades individuales. La flexibilidad, no obstante, ayuda a mantener la motivacin del Paciente. Existen publicaciones de la American Diabetes Association y de otras fuentes para la planificacin de la dieta y la educacin de los Pacientes. Las listas intercambiables que proporcionan informacin sobre el contenido de hidratos de carbono, grasas, protenas y caloras de las raciones individuales se emplean para traducir la prescripcin diettica en un plan de alimentacin, el cual debe contener alimentos que gusten al Paciente, siempre que no exista un motivo especfico para excluir un alimento concreto. Los alimentos con valores de intercambio similares (es decir, caloras y contenidos similares de hidratos de carbono, protenas y grasas) pueden tener efectos diferentes sobre la hiperglucemia posprandial en todos los diabticos. No obstante, las listas de intercambio son tiles para reducir la variacin en la cantidad y la composicin de los desayunos, almuerzos, cenas y refrigerios habituales del Paciente. En los Pacientes con DM tipo II obesos, los objetivos del tratamiento diettico son perder peso y controlar la hiperglucemia. La dieta debe satisfacer las necesidades mnimas diarias de protenas (0,9 g/kg) y estar diseada para inducir una prdida de peso gradual y sostenida (alrededor de 1 kg/sem) hasta alcanzar y mantener el peso corporal ideal. Un dietista puede colaborar en el desarrollo de una dieta que vaya a seguir el Paciente. Aumentar la actividad fsica en los Pacientes con DM tipo II obesos y sedentarios es deseable y puede reducir con el tiempo la resistencia a la insulina. Los diabticos con hipertensin deben tratarse con inhibidores de la ECA, los cuales han demostrado ser ms protectores frente a la arteriopata coronaria que los bloqueantes del canal de Ca. Tratamiento de la diabetes durante la hospitalizacin. Los Pacientes diabticos ingresados en hospitales tienen comnmente enfermedades que agravan la hiperglucemia, por ejemplo una infeccin o una arteriopata coronaria. El reposo en cama y una dieta regular tambin pueden agravar la hiperglucemia. A la inversa, si el Paciente padece anorexia o tiene vmitos, o si la ingesta de alimento es reducida, la continuacin de los frmacos puede producir hipoglucemia. El clculo tradicional de las necesidades de insulina con una regla deslizante no debe ser la nica intervencin, porque es ms bien reactiva que proactiva en la correccin de la hiperglucemia. Tambin puede ser empleado incorrectamente cuando la hiperglucemia refleja la gluconeognesis heptica en respuesta a una hipoglucemia no corregida previamente. Los Pacientes con DM tipo II que estn hospitalizados suelen encontrarse bien sin ningn cambio en los frmacos. Los frmacos hipoglucemiantes pueden interrumpirse durante una afeccin aguda asociada con disminucin de la ingesta de alimento o una que tenga tendencia a causar hipoglucemia. Puede aadirse insulina si los niveles plasmticos de glucosa continan siendo altos. En los Pacientes con DM tipo I, la insulina (NPH o Lente) debe seguir administrndose a un 50 a 70% de la dosis diaria fraccionada en dos o tres veces. La insulina regular suplementaria puede administrarse con arreglo a la escala deslizante. En Pacientes que reciben nutricin parenteral total o parcial, la hiperglucemia se debe tratar con una infusin de insulina i.v. continua o con dosis fraccionadas de insulina de accin intermedia. La glucemia debe medirse cuatro veces al da antes de las comidas. Control de los diabticos durante las intervenciones quirrgicas . Las intervenciones quirrgicas (incluidos el estrs emocional previo, los efectos de la anestesia general y el traumatismo de la intervencin) pueden aumentar notablemente la glucosa plasmtica en los diabticos e inducir CAD en los Pacientes con DM tipo I. En los Pacientes que reciben normalmente una o dos inyecciones diarias de insulina, puede administrarse 1/3 a 1/2 de la dosis matutina habitual en la maana anterior a la operacin e iniciar una infusin i.v. de glucosa al 5%, ya sea en solucin de cloruro sdico al 0,9% o bien en agua a un ritmo de 1 litro (50 g de glucosa) a lo largo de 6 a 8 h. Tras la operacin se comprueban la glucosa y los cuerpos cetnicos en el plasma. A no ser que est indicado un cambio en la dosis, se repite la dosis preoperatoria de insulina cuando el Paciente se haya recuperado de la anestesia y se contina con la infusin de glucosa. La glucosa y los cuerpos cetnicos plasmticos se monitorizan a intervalos de 2 a 4 h y se administra insulina regular cada 4 a 6 h segn las necesidades para mantener un nivel de glucosa plasmtica entre 100 y 250 mg/dl (5,55 y 13,88 m mol/l). Esta pauta se mantiene hasta que el Paciente

pueda reanudar las tomas orales y una pauta de 1 o 2 dosis de insulina. Algunos mdicos prefieren no administrar la insulina subcutnea el da de la operacin y aadir de 6 a 10 U de insulina regular a 1 litro de glucosa al 5% en solucin de cloruro sdico al 0,9% o en agua e infundirla inicialmente a un ritmo de 150 ml/h en la maana de la operacin segn el nivel de glucosa plasmtica. Esta pauta se mantiene a lo largo de la recuperacin, ajustando la insulina en funcin de los niveles plasmticos de glucosa obtenidos posteriormente en la sala de recuperacin a intervalos de 2 a 4 h. La insulina no es necesaria en los diabticos que han mantenido un nivel de glucosa plasmtica satisfactorio con la dieta sola o en combinacin con una sulfonilurea antes de la operacin. Las sulfonilureas deben suspenderse de 2 a 4 d antes de la operacin, y debe medirse la glucosa plasmtica antes y despus de la operacin y cada 6 h mientras los Pacientes reciban lquidos por va i.v. CETOACIDOSIS DIABTICA Acidosis metablica por acumulacin de cuerpos cetnicos debida a niveles de insulina intensamente disminuidos. La cetoacidosis diabtica (CAD) se debe a una disponibilidad de insulina claramente deficiente, que causa una transicin desde la oxidacin y el metabolismo de la glucosa a la oxidacin y el metabolismo de los lpidos (v. ms adelante). En los Pacientes con DM tipo I, la CAD es desencadenada comnmente por una omisin del tratamiento insulnico o una infeccin aguda, un traumatismo o un infarto que hacen insuficiente el tratamiento insulnico habitual. Aunque los Pacientes con DM tipo II tienen raras veces CAD, muchos de ellos pueden tener formacin de cuerpos cetnicos y acidosis (habitualmente leve) causados por una disminucin de la ingesta de alimento y una notable disminucin de la secrecin de insulina debida a la hiperglucemia intensa y crnica (toxicidad de la glucosa). Estos Pacientes no suelen necesitar insulina una vez corregido el episodio metablico agudo. En la CAD, la hiperglucemia intensa origina diuresis osmtica, prdidas urinarias excesivas de agua, Na y K y contraccin de volumen con acidosis que conducen a un aumento de la sntesis y la liberacin de cuerpos cetnicos en el hgado. Los principales cuerpos cetnicos, cido acetoactico y cido b-hidroxibutrico, son cidos orgnicos fuertes; la hipercetonemia induce una acidosis metablica y una compensacin respiratoria y los intensos aumentos en la excrecin urinaria de los cidos acetoactico y b-hidroxibutrico fuerzan prdidas adicionales de Na y K. La acetona derivada de la descarboxilacin espontnea del cido acetoactico se acumula en el plasma y es lentamente eliminada por la respiracin; la acetona es un anestsico para el SNC, pero la causa del coma en la CAD se desconoce. La cetognesis anormal en la CAD se debe a la prdida del efecto modulador normal de la insulina sobre los cidos grasos libres (AGL) liberados a partir del tejido adiposo y sobre la oxidacin de los AGL y la cetognesis en el hgado. Los niveles de AGL y la captacin de stos por el hgado estn considerablemente aumentados. En el hgado, la insulina regula normalmente la oxidacin de los AGL y la cetognesis mediante la inhibicin indirecta del transporte de los derivados de los AGL de cadena larga a travs de la membrana mitocondrial interna hacia el interior de la matriz mitocondrial. El glucagn estimula en el hgado el transporte del ster del CoA con el cido graso de cadena larga y la oxidacin y la cetognesis en las mitocondrias, y en la CAD desaparece el efecto antagnico normal de la insulina. La proporcin plasmtica entre el cido b-hidroxibutrico y el cido acetoactico es normalmente de 3:1 y suele estar aumentada en la CAD, alcanzando a veces la proporcin de 8:1. Las tiras y tabletas reactivas disponibles comercialmente reaccionan con el cido acidoactico (y dbilmente con la acetona), pero no reaccionan con el cido b-hidroxibutrico. Por consiguiente, las tiras reactivas pueden subestimar considerablemente la cantidad de cuerpos cetnicos presentes.

Sntomas y signos Los sntomas iniciales son poliuria, nuseas, vmitos y, especialmente en los nios, dolor abdominal. La letargia o somnolencia es de aparicin frecuentemente ms tarda. En los Pacientes no tratados puede progresar a coma. Un pequeo porcentaje de Pacientes se presentan en coma. En los Pacientes sin historia de DM tipo I puede no pensarse al principio en una CAD, porque el Paciente puede no mencionar espontneamente una historia de poliuria. La CAD puede confundirse con un abdomen agudo quirrgico en los nios por el dolor abdominal intenso y la presencia de leucocitosis. En una CAD sin complicaciones la temperatura del Paciente suele ser normal o baja. Generalmente existen signos de deshidratacin y algunos Pacientes estn hipotensos. Puede haber respiracin de Kussmaul (un patrn caracterstico de respiraciones profundas y lentas) y puede detectarse acetona en el aliento. Diagnstico El diagnstico requiere confirmar la existencia de hiperglucemia, hipercetonemia y acidosis metablica. Sin embargo, est justificado un diagnstico de presuncin a la cabecera del Paciente si la orina o la sangre son fuertemente positivas para glucosa y cuerpos cetnicos. El nivel inicial de glucosa plasmtica suele ser de 400 a 800 mg/dl (22,2 a 44,4 m mol/l), pero puede ser ms bajo. El pH y el bicarbonato plasmticos estn disminuidos y el hiato aninico calculado est aumentado. El Na srico inicial suele estar ligeramente disminuido, mientras que el K srico inicial habitualmente est elevado o en el lmite superior de la normalidad. Los niveles de K 4,5 mEq/l indican una intensa deplecin de K y se requiere asistencia rpida. El BUN inicial est con frecuencia aumentado hasta el grado esperado en la azoemia prerrenal. Es caracterstica una elevacin de la amilasa srica, pero es raro que la CAD se asocie con pancreatitis. Es preciso realizar una bsqueda minuciosa de una posible infeccin susceptible de ser tratada. Tratamiento Los principales objetivos del tratamiento son: 1) expansin rpida del volumen de lquido, 2) correccin de la hiperglucemia y la hipercetonemia, 3) prevencin de la hipopotasemia durante el tratamiento y 4) identificacin y tratamiento de cualquier infeccin bacteriana asociada. En la mayora de los Pacientes (en los que tienen un pH plasmtico >7) no es necesaria la correccin rpida del pH con la administracin de bicarbonato y esa forma de tratamiento conlleva riesgos importantes de inducir alcalosis e hipopotasemia. Es necesaria una estrecha supervisin mdica durante el tratamiento de la CAD, puesto que es imprescindible realizar frecuentes valoraciones clnicas y de laboratorio y ajustes adecuados. La tasa de mortalidad est en torno al 10%; la hipotensin o el coma en el momento del ingreso afectan desfavorablemente al pronstico. Las principales causas de muerte son el colapso circulatorio, la hipopotasemia y la infeccin. El edema cerebral agudo, una rara complicacin con frecuencia mortal, se presenta principalmente en los nios y menos a menudo en adolescentes y adultos jvenes. No se ha demostrado que el tratamiento de la CAD modifique el riesgo de forma importante. Algunos mdicos creen que debe evitarse la reduccin rpida de la glucosa plasmtica (>50 mg/dl/h [>2,78 m mol/l/h]) para minimizar los cambios osmticos rpidos. Algunos Pacientes tienen sntomas premonitorios (p. ej., cefalea de aparicin brusca, disminucin rpida del nivel de conciencia), pero en otros la manifestacin inicial es una parada respiratoria aguda. Se han utilizado la hiperventilacin, los corticosteroides y el manitol, pero suelen ser ineficaces tras la aparicin de la parada respiratoria; no obstante, se han descrito casos aislados de recuperacin, frecuentemente con dficit neurolgicos persistentes. Expansin del volumen de lquido. En los adultos se administra una infusin rpida de solucin de cloruro sdico al 0,9% (p. ej., 1 litro a lo largo de 30 min) y despus se reduce a 1 l/h aproximadamente si la PA es estable y la diuresis es suficiente. El dficit de lquido suele ser de 3 a 5 litros y el dficit de agua es superior al dficit de los electrlitos. Cuando la PA est estable y la diuresis es suficiente, se utiliza habitualmente solucin de cloruro sdico al 0,45% suplementada con K para suministrar agua libre

e iniciar la reposicin de K. El dficit de K suele ser de 3 a 5 m mol/l de LEC. En la mayora de los Pacientes el K srico inicial est en el lmite superior de la normalidad o est elevado y el comienzo de la reposicin de K (20 a 40 mmol/h) puede retrasarse 2 h, utilizando como gua determinaciones sricas horarias. Dado que la insulina desplazar K al interior de las clulas, en los Pacientes cuyo K inicial sea 4,5 mEq/l a pesar de la acidosis metablica existente, la reposicin de K debe iniciarse tan pronto como la diuresis sea suficiente. Es preciso monitorizar estrictamente el K srico. (V. tambin caps. 12 y 259.) Insulina. La administracin i.v. inicial de 10 a 20 U de insulina regular va seguida por la infusin i.v. continua de 10 U/h en solucin de cloruro sdico al 0,9%. Este tratamiento es suficiente en la mayora de los adultos, pero otros necesitan dosis significativamente ms altas. En la mayora de los nios se utiliza una inyeccin i.v. inicial de insulina regular (0,1 U/kg), seguida de una infusin i.v. continua de insulina regular en solucin de cloruro sdico al 0,9% a un ritmo de 0,1 U/kg/h; la infusin de insulina debe ajustarse en funcin de la respuesta al tratamiento. Se debe monitorizar la glucosa plasmtica cada hora para valorar la eficacia de las pautas de insulina y hacer los ajustes adecuados para inducir un descenso gradual de la glucosa plasmtica. Los niveles de cuerpos cetnicos se corregirn en varias horas si se administra insulina en dosis suficientes para reducir la glucosa plasmtica. El pH y el bicarbonato en el plasma suelen mejorar en gran parte en 6 a 8 h, pero el restablecimiento de un nivel de bicarbonato plasmtico normal puede llevar 24 h. Cuando la glucosa plasmtica desciende a 250-300 mg/dl (13,88 a 16,65 m mol/l), se aade glucosa al 5% a los lquidos i.v. para reducir el riesgo de hipoglucemia. La dosis de insulina puede reducirse entonces, pero la infusin i.v. continua de insulina regular debe mantenerse hasta que el plasma y la orina sean negativos de manera persistente para los cuerpos cetnicos. El Paciente puede cambiar despus a insulina regular s.c. cada 4-6 h. Cualquier omisin del tratamiento insulnico durante las primeras 24 h tras la recuperacin de la CAD puede conducir a la reaparicin de la hipercetonemia. Se pueden administrar lquidos por v.o., si el Paciente lo tolera. CETOACIDOSIS ALCOHLICA Cetoacidosis que va acompaada con hiperglucemia leve y ausencia de un nivel de alcoholemia elevado. Este sndrome se atribuye a los efectos combinados de la abstinencia alcohlica y la inanicin sobre la secrecin endgena de insulina y sobre los estmulos que aumentan la liberacin de cidos grasos libres (AGL) y a la cetognesis en Pacientes que tienen probablemente un deterioro subyacente de la secrecin de insulina. Algunos alcohlicos crnicos estn predispuestos a episodios de vmitos intensos y dolor abdominal. La historia caracterstica es la de una borrachera que termina en vmitos y est causada por la interrupcin de la ingestin de alcohol o alimentos durante 24 h. Durante este perodo de inanicin los vmitos continan y aparece dolor abdominal intenso, lo que induce al Paciente a buscar asistencia mdica. El grado de hiperglucemia (p. ej., glucosa plasmtica <150 mg/dl [<8,33 m mol/l]) convierte claramente en improbable una CAD. Se encuentran signos de pancreatitis en la mayora de los Pacientes y muchos presentan un deterioro de la tolerancia a la glucosa o DM tipo II tras la recuperacin del episodio agudo. El tratamiento se inicia con una infusin i.v. de glucosa al 5% en solucin de cloruro sdico al 0,9% con adicin de tiamina y otras vitaminas hidrosolubles y con reposicin de K segn las necesidades. La cetoacidosis y los sntomas GI suelen responder con rapidez. (El uso de insulina es adecuado en los Pacientes en quienes existe cualquier duda de una CAD atpica.) COMA HIPERGLUCMICO HIPEROSMOLAR NO CETSICO Sndrome caracterizado por hiperglucemia, deshidratacin extrema e hiperosmolaridad plasmtica que conducen a un deterioro de la conciencia, acompaado a veces con convulsiones.

El coma hiperglucmico hiperosmolar no cetsico (CHHNC) es una complicacin de la DM tipo II y tiene una tasa de mortalidad superior al 50%. Suele presentarse tras un perodo de hiperglucemia sintomtica en el cual la ingesta de lquido es insuficiente para prevenir la deshidratacin extrema producida por la diuresis osmtica inducida por la hiperglucemia. El factor desencadenante puede ser la coexistencia de una infeccin aguda o alguna otra circunstancia (p. ej., Paciente anciano que vive solo). Sntomas, signos y diagnstico En algunos Pacientes el suceso desencadenante es una infeccin, en especial una neumona o una sepsis por gramnegativos; pero el CHHNC tambin puede presentarse cuando los Pacientes con una DM tipo II no diagnosticada o descuidada reciben frmacos que deterioran la tolerancia a la glucosa (p. ej., glucocorticoides) o tienen un aumento de prdida de lquidos (p. ej., por diurticos). Tambin puede inducirse un CHHNC con la dilisis peritoneal o la hemodilisis, la alimentacin con sonda y con las grandes cargas de glucosa i.v. Los rasgos constantes y diagnsticos del CHHNC son alteraciones del SNC, hiperglucemia extremada, deshidratacin e hiperosmolaridad, acidosis metablica leve sin hipercetonemia intensa y azoemia prerrenal (o insuficiencia renal crnica preexistente). El estado de la conciencia en el momento de la presentacin vara desde la obnubilacin mental al coma. En contraste con la CAD pueden producirse crisis convulsivas focales o generalizadas. Puede presentarse hemipleja transitoria. La glucosa plasmtica suele ser del orden de los 1.000 mg/dl (55,5 m mol/l) (muy superior a la mayora de los casos de CAD). La osmolalidad srica calculada al ingreso es de unos 385 mOsm/kg, mientras que el nivel normal est alrededor de 290 mOsm/kg ( v. cap. 12). Los niveles iniciales de bicarbonato plasmtico estn ligeramente disminuidos (17 a 22 m mol/l) y el plasma no suele ser muy positivo para los cuerpos cetnicos. Los niveles de Na y K sricos suelen ser normales, pero el BUN y los niveles de creatinina srica estn notablemente aumentados. El dficit medio de lquido es de 10 litros y el colapso circulatorio agudo es el acontecimiento comn terminal en el CHHNC. La trombosis in situ generalizada es un hallazgo frecuente en la autopsia y en algunos casos se ha observado hemorragia atribuida a coagulacin intravascular diseminada o dedos aparentemente gangrenosos. Tratamiento El objetivo inmediato del tratamiento es la expansin rpida del volumen intravascular reducido, a fin de estabilizar la PA y mejorar la circulacin y la diuresis. El tratamiento se inicia con la infusin de 2 a 3 litros de solucin de cloruro sdico al 0,9% a lo largo de 1 a 2 h. Si esto estabiliza la PA y la circulacin y restablece una buena diuresis, entonces la infusin i.v. puede cambiarse a solucin de cloruro sdico al 0,45% para suministrar agua adicional. El ritmo de infusin de la solucin de cloruro sdico al 0,45% tiene que ser ajustado en concordancia con valoraciones frecuentes de la PA, el estado cardiovascular y el equilibrio entre entrada y salida de lquidos. La reposicin de K suele iniciarse aadiendo 20 m mol/l de potasio en forma de fosfato al litro inicial de la solucin de cloruro sdico al 0,45% infundido i.v., siempre que la diuresis sea suficiente y el ritmo inicial resultante de la infusin de K no supere los 20 a 40 mmol/h. El tratamiento con insulina no debe exagerarse y puede ser innecesario, porque una hidratacin suficiente reducir generalmente los niveles de glucosa plasmtica. Los Pacientes con CHHNC suelen ser muy sensibles a la insulina y las dosis grandes pueden desencadenar descensos bruscos de la glucosa plasmtica. Una reduccin demasiado rpida de la osmolalidad puede originar un edema cerebral. Sin embargo, muchos Pacientes obesos con DM tipo II con un CHHNC necesitan dosis de insulina mayores para reducir su intensa hiperglucemia. Si se administra insulina, debe aadirse glucosa al 5% a los lquidos i.v. cuando la glucosa plasmtica llegue aproximadamente a 250 mg/dl (13,88 m

mol/l) para evitar la hipoglucemia. Tras la recuperacin del episodio agudo, los Pacientes pasan generalmente a las dosis ajustadas de insulina regular s.c. a intervalos de 4 a 6 h. Muchos Pacientes que son tratados eficazmente del CHHNC con insulina al principio pueden mantener el control de la glucosa con la dieta o con hipoglucemiantes orales. HIPOGLUCEMIA Nivel de glucosa plasmtica anormalmente bajo que conduce a sntomas de estimulacin del sistema nervioso simptico o de disfuncin del SNC. Para las principales causas de hipoglucemia clnica, ver tabla 13-5.

Fisiopatologa El cerebro depende de la glucosa plasmtica como su principal substrato metablico en la mayora de las situaciones. La barrera hematoenceflica excluye los cidos grasos libres (AGL) ligados a la albmina plasmtica, y la velocidad del transporte de cuerpos cetnicos al cerebro es demasiado lenta para satisfacer sus requerimientos de energa, a no ser que los niveles plasmticos normales de cuerpos cetnicos en ayunas estn notablemente aumentados. La glucosa plasmtica est regulada normalmente para mantener un nivel que asegure el transporte de glucosa hacia el cerebro a velocidades suficientes. La insulina no regula la actividad de la glucosa en el cerebro. Los centros situados en el SNC monitorizan los niveles de glucosa plasmtica y reaccionan a una posible deficiencia aumentando con rapidez la actividad del sistema nervioso adrenrgico y produciendo una liberacin de adrenalina. Son respuestas endocrinas adicionales el aumento de la secrecin de hormona de crecimiento y de cortisol y la disminucin de la secrecin de insulina. La produccin heptica de glucosa aumenta y el consumo de glucosa por los tejidos no nerviosos disminuye. La estimulacin adrenrgica y el glucagn (v. ms adelante) representan papeles esenciales en la respuesta aguda a la hipoglucemia, mientras que la secrecin de hormona de crecimiento y cortisol es tarda y menos crtica; pero las deficiencias crnicas de estas hormonas pueden deteriorar la respuesta contrarreguladora normal a la hipoglucemia. Si se desarrolla una deficiencia profunda de glucosa en el SNC, la actividad de los centros cerebrales superiores disminuye para reducir las necesidades energticas cerebrales. Si la hipoglucemia en los Pacientes inconscientes no se trata con rapidez, pueden aparecer convulsiones y dficit neurolgicos irreversibles, o incluso la muerte. El glucagn es una hormona polipeptdica secretada por las clulas a, que se encuentra casi exclusivamente en los islotes pancreticos en los seres humanos. A los niveles plasmticos fisiolgicos, los efectos del glucagn estn restringidos al hgado, donde el glucagn aumenta agudamente la glucogenlisis heptica y la liberacin de glucosa al plasma; tambin estimula la gluconeognesis y activa el sistema que transporta los AGL de cadena larga al interior de las mitocondrias en el hgado para la oxidacin y la cetognesis. Raros casos aislados de hipoglucemia neonatal persistente se han

atribuido a una deficiencia relativa de glucagn asociado con una hiperinsulinemia relativa. Clasificacin La hipoglucemia puede ser inducida por frmacos (la causa ms frecuente) o no inducida por frmacos. Hipoglucemia inducida por frmacos. La insulina, el alcohol y las sulfonilureas dan cuenta de la mayor parte de los Pacientes hospitalizados con hipoglucemia (v. ms atrs, en Complicaciones del tratamiento con insulina y con frmacos antidiabticos orales). La hipoglucemia alcohlica se caracteriza por deterioro de la conciencia, estupor o coma en un Paciente con un nivel de alcoholemia significativamente elevado, y se debe principalmente a la hipoglucemia. La oxidacin del alcohol en el hgado incrementa el cociente citoslico entre nicotinamida adenina dinucletido reducido y oxidado e inhibe la liberacin de glucosa en el hgado al inhibir el consumo de los principales substratos gluconeognicos plasmticos (lactato, alanina) para la sntesis de glucosa, producindose una cada de la glucosa plasmtica que estimula un aumento de los niveles de AGL y cuerpos cetnicos en el plasma y acidosis metablica. El sndrome se presenta en individuos que ingieren alcohol despus de ayunar durante un tiempo suficientemente largo como para que su produccin de glucosa heptica dependa de la gluconeognesis. La hipoglucemia alcohlica requiere un tratamiento inmediato. Puede ser inducida por niveles de alcoholemia muy inferiores al lmite legal para conducir vehculos: de 100 mg/dl (22 nmol/l). Habitualmente se produce una mejora inmediata del nivel de conciencia y una resolucin consecutiva de la acidosis metablica tras una infusin i.v. rpida de 50 ml de glucosa al 50% seguida de glucosa al 5% en solucin de cloruro sdico al 0,9% i.v. (suele aadirse tiamina). Otros frmacos que causan hipoglucemia con menor frecuencia son los salicilatos (muy frecuentemente en los nios), el propranolol, la pentamidina, la disopiramida y la hipoglicina A, la cual se encuentra en la fruta tropical akee inmadura (causante de la llamada enfermedad de los vmitos de Jamaica). Posiblemente la quinina es una causa en Pacientes con paludismo por P. falciparum. Hipoglucemia no inducida por frmacos. Se incluyen aqu la hipoglucemia en ayunas, caracterizada por manifestaciones del SNC, habitualmente durante el ayuno o el ejercicio fsico, y la hipoglucemia reactiva, caracterizada por sntomas adrenrgicos que slo se presentan cuando son provocados por una comida. La hipoglucemia reactiva suele asociarse con disminuciones menos intensas y ms breves de la glucosa plasmtica que la hipoglucemia en ayunas. Algunos trastornos que causan hipoglucemia sintomtica se presentan caractersticamente en la niez o la lactancia, mientras que otras se presentan con mayor frecuencia en la edad adulta. Las causas de hipoglucemia en ayunas que suelen diagnosticarse en la lactancia o la niez son deficiencias hereditarias de las enzimas hepticas que restringen la liberacin de la glucosa heptica (deficiencias de glucosa-6-fosfatasa, fructosa-1,6-difosfatasa, fosforilasa, piruvato-carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa o glucgeno sintetasa). Los defectos hereditarios en la oxidacin de los cidos grasos, como el causado por deficiencia de carnitina sistmica, y los defectos hereditarios en la cetognesis (deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa) causan hipoglucemia en ayunas al restringir el grado en el cual los tejidos no nerviosos pueden obtener su energa de los AGL y los cuerpos cetnicos plasmticos durante el ayuno o el ejercicio. Esto determina una tasa de captacin de glucosa anormalmente alta por los tejidos no nerviosos en esas patologas. La hipoglucemia cetsica en los lactantes y los nios se caracteriza por episodios recurrentes de hipoglucemia en ayunas con niveles plasmticos elevados de AGL y cuerpos cetnicos, niveles de lactato generalmente normales y niveles plasmticos de alanina bajos. En los lactantes y los nios pequeos normales, el tiempo de ayuno necesario para que el nivel de glucosa plasmtica sea anormalmente bajo es mucho ms corto que el de los adultos; en los Pacientes con hipoglucemia cetsica este perodo es an ms reducido y se atribuye a un defecto cuantitativo en la caPacidad de movilizar substratos para la gluconeognesis heptica. La nesidioblastosis se caracteriza por una proliferacin difusa de las clulas secretoras de insulina procedentes del epitelio del conducto pancretico y microadenomas pancreticos en esas clulas; es una causa infrecuente de hipoglucemia

del ayuno en los lactantes y una causa sumamente rara en los adultos. El adenoma o el carcinoma de clulas insulares (insulinoma) es una causa infrecuente y generalmente curable de hipoglucemia en ayunas y se diagnostica con mayor frecuencia en los adultos. Puede presentarse como una anomala aislada o formando parte de un sndrome de neoplasia endocrina mltiple (NEM) tipo I (v. cap. 10 y Tumores endocrinos, cap. 34). Los carcinomas representan slo un 10% de los tumores de clulas de los islotes secretores de insulina. La hipoglucemia en los Pacientes con adenomas de clulas insulares es consecuencia de una secrecin incontrolada de insulina, la cual puede estar determinada clnicamente por el ayuno y el ejercicio. Aunque los niveles absolutos de insulina plasmtica pueden no estar muy elevados, pueden estarlo de modo inadecuadamente elevado en el contexto de la hipoglucemia y el ayuno prolongado. La hipoglucemia puede ser causada tambin por tumores grandes no secretores de insulina, con gran frecuencia tumores mesenquimatosos malignos del retroperitoneo o el trax. El tumor secreta un factor de crecimiento anormal similar a la insulina (IGF-II grande), que no se une a sus protenas fijadoras plasmticas. Este aumento del IGF-II libre desarrolla hipoglucemia por medio del IGF-I o los receptores insulnicos. La hipoglucemia se corrige cuando el tumor es extirpado total o parcialmente y suele recurrir si el tumor vuelve a crecer. Una hepatopata extensa puede causar hipoglucemia en ayunas. (Las formas de cirrosis distintas de la cardaca rara vez causan hipoglucemia.) La hipoglucemia autoinmune se presenta rara vez en individuos no diabticos y el mecanismo de la hipoglucemia en este trastorno no se conoce. Los Pacientes con diabetes resistente a la insulina debida a anticuerpos al receptor insulnico y acantosis nigricans desarrollan a veces anticuerpos al receptor de insulina que imitan los efectos de la insulina y causan hipoglucemia en ayunas. La hipoglucemia en ayunas aparece ocasionalmente en Pacientes con insuficiencia renal crnica; no suele ser identificable una causa especfica. La aparicin de una nefropata en diabticos tratados con insulina puede causar hipoglucemia por disminuir la degradacin renal de la insulina y los requerimientos de insulina. La caquexia y el shock endotxico pueden causar hipoglucemia en ayunas en cualquier edad. El hipopituitarismo con deficiencia de hormona de crecimiento y de cortisol puede causar hipoglucemia en ayunas. La enfermedad de Addison (deficiencia corticosuprarrenal primaria) causa raras veces hipoglucemia en individuos no diabticos, a no ser que estn en inanicin, pero se presenta con mayor frecuencia en Pacientes con DM tipo I, en los cuales su aparicin causa muchas veces hipoglucemia y reduce las necesidades de insulina. En la intolerancia hereditaria a la fructosa, en la galactosemia y en la sensibilidad a la leucina de la infancia, componentes alimentarios especficos provocan hipoglucemia reactiva. En la intolerancia hereditaria a la fructosa y en la galactosemia, la deficiencia hereditaria de una enzima heptica causa una inhibicin aguda de la produccin heptica de glucosa cuando se ingiere fructosa o galactosa. La leucina provoca una respuesta secretora exagerada de insulina a una comida e hipoglucemia reactiva en los Pacientes con sensibilidad a la leucina en la infancia. La hipoglucemia reactiva asociada con DM tipo II de comienzo temprano se caracteriza por sntomas adrenrgicos que se presentan 4 a 5 h despus de comer y estn asociados con un nivel de glucosa plasmtica anormalmente bajo tras un perodo inicial de hiperglucemia posprandial. Esto se atribuye a un ascenso diferido y exagerado de la insulina plasmtica. Algunos mdicos ponen en duda su existencia. La hipoglucemia alimentaria es otra forma de hipoglucemia reactiva que se presenta en Pacientes que han sido sometidos antes a procedimientos quirrgicos del tracto GI superior (gastrectoma, gastroyeyunostoma, vagotoma, piloroplastia) y da lugar a una entrada y una absorcin rpidas de la glucosa en el intestino, provocando una respuesta insulnica excesiva a una comida. Esto puede ocurrir de 1 a 3 h despus de la comida. En Pacientes que no han tenido operaciones GI son muy raros los casos de hipoglucemia alimentaria idioptica.

Sntomas y signos La hipoglucemia tiene dos patrones distintos: 1) Los sntomas adrenrgicos son sudacin, nerviosismo, temblor generalizado, desmayos, palpitaciones y hambre atribuidos a un aumento de la actividad simptica y a liberacin de adrenalina (pueden presentarse en Pacientes suprarrenalectomizados). 2) Las manifestaciones del SNC son confusin, conducta inapropiada (que puede confundirse con la embriaguez), alteraciones visuales, estupor, coma y crisis convulsivas. El coma hipoglucmico causa comnmente una temperatura corporal anormalmente baja. Los sntomas adrenrgicos suelen comenzar con descensos agudos de la glucosa plasmtica, menos intensos que los que causan las manifestaciones del SNC, pero los niveles plasmticos a los que aparecen los sntomas de uno y otro tipo varan notablemente entre unos Pacientes y otros. Diagnstico Tanto si el Paciente presenta manifestaciones inexplicables del SNC como si manifiesta sntomas adrenrgicos no explicados, el diagnstico exige demostrar que los sntomas se producen en asociacin con un nivel bajo de glucosa plasmtica y se corrigen elevando sta. Un nivel de glucosa plasmtica anormalmente bajo se define como <50 mg/dl (<2,78 m mol/l) en varones o <45 mg/dl (<2,5 m mol/l) en mujeres (por debajo de los lmites inferiores observados en hombres y mujeres normales tras un ayuno de 72 h) y <40 mg/dl (<2,22 m mol/l) en lactantes y nios. (V. tambin Hipoglucemia, cap. 260.) La mayora de los casos de hipoglucemia se producen en Pacientes tratados con insulina o una sulfonilurea o que han ingerido recientemente alcohol, y el diagnstico en esta clase de Pacientes rara vez supone un problema. La exploracin inicial consiste en una prueba rpida de glucemia en cualquier Paciente con deterioro inexplicado de la consciencia (o con convulsiones). Si se encuentra un nivel de glucemia anormalmente bajo, se infunde glucosa inmediatamente (v. Tratamiento, ms adelante); la pronta mejora de las manifestaciones del SNC con el aumento de la glucemia (que ocurre en la mayora de los Pacientes) confirma el diagnstico de hipoglucemia en ayunas o inducida por frmacos. Debe reservarse una parte de la muestra inicial de sangre en forma de plasma congelado para determinar los niveles plasmticos iniciales de insulina, proinsulina y pptido C o para realizar una deteccin selectiva de frmacos cuando sea necesario. Se debe determinar el lactato y el pH sanguneo y explorar los cuerpos cetnicos plasmticos. Las diferentes causas pueden distinguirse mediante las pruebas de laboratorio. Los Pacientes con tumores pancreticos secretores de insulina (insulinomas, carcinomas de clulas insulares) suelen tener aumentados los niveles de proinsulina y pptido C en forma paralela a los niveles de insulina. Debe esperarse un aumento del nivel de pptido C en los Pacientes que toman una sulfonilurea, pero debe ser detectable un alto nivel del frmaco. Los Pacientes con hipoglucemia inducida por inyecciones de insulina exgena (casi siempre profesionales sanitarios y familiares de un diabtico) tienen niveles de proinsulina normales y niveles de pptido C inhibidos. En los raros casos de hipoglucemia autoinmune, la insulina libre plasmtica durante un episodio hipoglucmico suele estar considerablemente elevada, el pptido C plasmtico suprimido y son fcilmente detectables los anticuerpos a insulina en el plasma. Diferenciar la hipoglucemia autoinmune de una administracin subrepticia de insulina requiere estudios especiales. Los Pacientes con un insulinoma difieren de los que presentan otras causas de hipoglucemia en ayunas en que buscan con frecuencia ayuda mdica por episodios de confusin o inconsciencia bruscos que han ocurrido durante aos y pueden haberse hecho ms frecuentes. Los episodios se producen caractersticamente >6 h despus de la ltima comida o despus de un ayuno nocturno y son desencadenados a veces por el ejercicio (p. ej., andar deprisa antes de tomar el desayuno). Pueden resolverse de forma espontnea, pero es frecuente encontrar en los antecedentes una mejora rpida cuando el Paciente recibi lquido o hidratos de carbono. Un nivel alto de insulina plasmtica (>6 mU/ml) [>42 pmol/l]) con hipoglucemia sugiere claramente un tumor secretor de insulina si es posible descartar

el uso subrepticio de insulina o de una sulfonilurea. Si no son aparentes otras causas de los sntomas episdicos del SNC, se hospitaliza al Paciente y se le somete a ayuno. Se monitorizan los niveles plasmticos de glucosa, insulina, proinsulina y pptido C. En un plazo de 48 h el 79% de los Pacientes con insulinomas presentan sntomas y el 98% los presentan en 72 h. Se interrumpe el ayuno a las 72 h o cuando aparezcan sntomas. Un diagnstico de presuncin de un tumor secretor de insulina est justificado si el ayuno reproduce los sntomas del Paciente, los cuales responden rpidamente a la administracin de glucosa y se asocian con un nivel anormalmente bajo de la glucosa plasmtica y un nivel plasmtico de insulina inapropiadamente alto. Rara vez son necesarios otros procedimientos diagnsticos (como, p. ej., la infusin i.v. de tolbutamida) y slo deben utilizarse en centros de referencia especializados. Los insulinomas suelen ser demasiado pequeos para ser detectados mediante radiografas estndar o TC. Los Pacientes con un diagnstico de presuncin deben ser enviados a un centro de referencia para evaluacin por mdicos experimentados antes de cualquier operacin. La hipoglucemia alimentaria slo debe tenerse en cuenta en Pacientes que han sido sometidos antes a procedimientos quirrgicos GI y tienen sntomas adrenrgicos posprandiales que se corrigen selectivamente mediante la ingestin de hidratos de carbono. La relacin entre los sntomas y el nivel plasmtico de glucosa se valora mediante la monitorizacin domiciliaria de la glucosa plasmtica (p. ej., 1 a 2 h despus de comer y siempre que se presenten sntomas). La prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) no tiene validez para el diagnstico de la hipoglucemia alimentaria. Tratamiento La ingestin oral de glucosa o sacarosa suele ser suficiente para aliviar los sntomas adrenrgicos agudos y los sntomas tempranos del SNC. A los Pacientes tratados con insulina o con una sulfonil-urea se les aconseja beber un vaso de zumo de fruta o agua con tres cucharaditas de azcar de mesa aadidas y ensear a los familiares a aplicar ese tratamiento si ellos presentan sbitamente confusin o conducta inapropiada; tambin sienta bien un vaso de leche. A los Pacientes tratados con insulina se les recomienda que lleven consigo en todo momento terrones de azcar, caramelos o tabletas de glucosa. En los Pacientes tratados con sulfonilureas, especialmente con las de accin prolongada, como la clorpropamida, la hipoglucemia puede recurrir a lo largo de muchas horas o incluso das si la ingesta oral es insuficiente. Cuando no se dispone de glucosa oral o sta es insuficiente, puede utilizarse la glucosa o el glucagn i.v. (v. ms adelante). La inyeccin i.v. de 50 a 100 ml de glucosa al 50% seguida de glucosa al 10% (puede necesitarse glucosa al 20 o al 30%) puede ser imprescindible en caso de sntomas graves o cuando el Paciente no puede tomar glucosa por va oral. Los niveles de glucemia se monitorizan a los pocos minutos de iniciar la infusin de glucosa al 10% y posteriormente con frecuencia mediante un analizador de glucosa y se ajusta el ritmo de la infusin para mantener un nivel de glucosa plasmtica normal. En los nios con manifestaciones del SNC, el tratamiento se inicia mediante la infusin de glucosa al 10% a un ritmo de 3 a 5 mg/kg/min, y el ritmo se ajusta para restablecer con rapidez un nivel de glucosa plasmtica normal y mantenerlo. En general, los pediatras no recomiendan el uso de un bolo i.v. de glucosa al 50% o el uso de lquidos i.v. que contengan >10% de glucosa en lactantes y nios porque pueden tener efectos osmticos pronunciados y, en algunos Pacientes, puede inducir una intensa hiperglucemia y una notable estimulacin de la secrecin de insulina. (V. Hipoglucemia en el cap. 260 para el tratamiento de la hipoglucemia en recin nacidos y lactantes.) Un tumor mesenquimatoso no secretor de insulina responde con frecuencia a la extirPacin quirrgica. Por otra parte, el Paciente puede estar libre de sntomas de hipoglucemia durante perodos relativamente largos (a veces de aos) ingiriendo frecuentemente hidratos de carbono al acostarse y durante la noche. Cuando la extirPacin quirrgica de la mayor parte del tumor no es factible, o cuando el tumor vuelve a crecer a un tamao grande con recurrencia de la hipoglucemia en ayunas, puede ser imprescindible una gastrostoma para la alimentacin continua con las enormes cantidades de hidratos

de carbono necesarias da y noche. El glucagn se emplea para tratar las reacciones hipoglucmicas graves cuando la glucosa oral es insuficiente y no se dispone de glucosa i.v. Es til sobre todo en las urgencias que se producen lejos de los centros clnicos. El glucagn se suministra en un envase que contiene polvo que es preciso reconstituir con el diluyente. La dosis usual de glucagn en los adultos es de 0,5 a 1 U administrada por va subcutnea, intramuscular o i.v.; en los nios es de 0,025 a 0,1 mg/kg (dosis mxima, 1 mg). Cuando el glucagn es eficaz, las manifestaciones de hipoglucemia suelen remitir en 10 a 25 min. Si el Paciente no responde a 1 U de glucagn en 25 min, es improbable que sean eficaces nuevas inyecciones, por lo cual no se recomiendan. Los principales efectos secundarios son nuseas y vmitos. La eficacia del glucagn depende crticamente de la magnitud de los depsitos de glucgeno; el glucagn tiene poco efecto sobre la glucosa plasmtica en Pacientes que han estado ayunando o estn hipoglucmicos durante un perodo prolongado. Un tumor de clulas insulares secretoras de insulina requiere tratamiento quirrgico. La mayora de las veces se encuentra un insulinoma nico y su enucleacin es curativa, pero el tumor (o todos los tumores en el 14% de los casos con insulinomas mltiples) puede no ser localizado, lo que conduce a una segunda operacin o a una pancreatectoma parcial a ciegas. Antes de la operacin, para inhibir la secrecin de insulina, puede utilizarse el diazxido y la octretida (un octapptido de accin prolongada anlogo a la somatostatina). Los Pacientes con un carcinoma de clulas insulares secretoras de insulina tienen mal pronstico. La hipoglucemia provocada por la ingestin de fructosa, galactosa o leucina se trata eliminando o limitando la sustancia responsable. La hipoglucemia alimentaria que se presenta tras una operacin GI o que es idioptica se controla con comidas pequeas frecuentes con un contenido elevado de protenas y bajo de hidratos de carbono.

14 /PORFIRIAS
Grupo de trastornos causados por deficiencias de las enzimas de la va biosinttica del hemo. Se producen niveles anormalmente elevados de porfirinas o sus precursores (p. ej., cido d-aminolevulnico [ALA] y porfobilingeno [PBG]), se acumulan en los tejidos y se excretan en la orina y las heces. Las manifestaciones patolgicas son producidas casi en su totalidad por los efectos sobre el sistema nervioso y la piel. Va de la biosntesis del hemo El hemo, un pigmento que contiene hierro, es el componente funcional no proteico de las hemoprotenas, las cuales se encuentran en todos los tejidos. La va biosinttica del hemo se ilustra en la figura 14-1. Las ocho enzimas diferentes que impulsan los pasos secuenciales en esta va estn numeradas de 1 a 8 en la figura 14-1 y se describen brevemente a continuacin. La primera enzima y las tres ltimas se encuentran en las mitocondrias; las enzimas intermedias estn presentes en el citosol. 1. La ALA sintasa, la primera enzima de la va biosinttica del hemo, cataliza la condensacin de glicina y succinil-coenzima A para formar ALA. La enzima est localizada en la membrana interna de las mitocondrias y requiere piridoxal-5'-fosfato como cofactor. Genes independientes codifican las ALA-sintasas eritroides y no eritroides. 2. La ALA-deshidratasa, una enzima citoslica, convierte dos molculas de ALA en un monopirrol, el PBG, con eliminacin de dos molculas de agua. El plomo inhibe la actividad de la ALA-deshidratasa desplazando al cinc (el metal esencial para la actividad enzimtica) de la enzima. El inhibidor ms potente de la enzima es la succinilacetona, un anlogo estructural del ALA, que se encuentra en la orina y la sangre de los Pacientes con tirosinemia hereditaria. 3. La PBG-desaminasa cataliza la condensacin de cuatro molculas de PBG para producir un tetrapirrol lineal, el hidroximetilbilano (HMB). Hay dos isoenzimas de la PBG desaminasa; una est presente exclusivamente en las clulas eritroides, mientras que la otra se encuentra en clulas no eritroides. Las dos isoformas de la PBG-desaminasa son codificadas por distintos ARN mensajeros (ARNm) que son transcritos a partir de un solo gen mediante transcripcin alternada, corte y acoplamiento. 4. La uroporfiringeno III cosintetasa cataliza la formacin de uroporfiringeno III a partir del HMB. Esto implica una reordenacin intramolecular que invierte la orientacin del anillo D (el anillo pirrlico situado en el extremo derecho de la molcula de HMB mostrada en la fig. 14-1) seguida del cierre de un macrociclo para formar uroporfiringeno III. Cuando esta enzima es deficitaria, el HMB puede experimentar el cierre espontneo del macrociclo sin la inversin del anillo D, llevando a la formacin de uroporfiringeno I. 5. La uroporfiringeno descarboxilasa, una enzima citoslica, cataliza 4 descarboxilaciones consecutivas de las cadenas laterales carboximetlicas del uroporfiringeno III (una porfirina octocarboxlica) para producir heptacarboxilporfirina, hexacarboxilporfirina, pentacarboxilporfirina y, finalmente, coproporfiringeno III (una porfirina tetracarboxlica). Esta enzima puede metabolizar tambin el uroporfiringeno I a coproporfiringeno I. 6. La coproporfiringeno oxidasa, una enzima mitocondrial en las clulas de los mamferos, cataliza la eliminacin del grupo carboxilo y de dos hidrgenos de los grupos propinicos de los anillos pirrlicos A y B del coproporfiringeno III para formar grupos vinilos en esas posiciones, formando

protoporfiringeno. Esta enzima no puede metabolizar el coproporfiringeno I. 7. La protoporfiringeno oxidasa media en la oxidacin de protoporfiringeno IX a protoporfirina IX, catalizando la eliminacin de seis tomos de hidrgeno del ncleo del protoporfiringeno. 8. La ferroquelatasa cataliza la introduccin del hierro en la porfirina, lo que representa el paso final en la va biosinttica del hemo. La enzima no es especfica del hierro y puede catalizar la introduccin de algunos otros metales, como el cinc. Los intermediarios de la va se conservan en el interior de las clulas y por ello slo se excretan normalmente en cantidades pequeas. Ellos difieren notablemente unos de otros en el tamao de la molcula, la solubilidad y otras propiedades. El ALA, el PBG y los porfiringenos (las hexahidroporfirinas, es decir, las porfirinas en estado reducido qumicamente) son incoloros y no fluorescentes. La protoporfirina, el intermediario final en la va, es el nico producto intermediario que es una porfirina oxidada. Las porfirinas en estado oxidado son de color rojizo y fluorescen cuando son expuestas a una luz ultravioleta de longitud de onda larga. Los porfiringenos que difunden hacia el lquido extracelular experimentan una autooxidacin y son excretados principalmente en forma de porfirinas. No obstante, pueden excretarse en la orina cantidades apreciables de coproporfiringeno no oxidado. Las molculas de ALA, PBG, uroporfirina y las porfirinas heptacarboxlicas, hexacarboxlicas y pentacarboxlicas son hidrosolubles y se excretan sobre todo en la orina. La coproporfirina (una porfirina tetracarboxlica) se excreta en la orina y la bilis. La harderoporfirina (una porfirina tricarboxlica) y la protoporfirina (una porfirina dicarboxlica) son escasamente solubles en agua y por ello no pueden ser excretadas por los riones. Si stas se acumulan en la mdula sea o el hgado, aparecen en el plasma, son captadas por el hgado y se excretan en la bilis y las heces. Control de la biosntesis del hemo El hemo es sintetizado en cantidades mximas por la mdula sea, donde es incorporado en la hemoglobina, que es una protena transportadora de oxgeno, y en el hgado, donde la mayora es incorporado a los citocromos, que son protenas transportadoras de electrones. Los ms abundantes en el hgado son los citocromos P-450, enzimas que metabolizan los frmacos y muchos otros productos qumicos extraos al organismo y endgenos ( v. cap. 43). La biosntesis del hemo est controlada de manera distinta en el hgado y en la mdula sea. La biosntesis del hemo en el hgado tiene una velocidad limitada y est regulada principalmente por la primera enzima, la ALA-sintasa (v. fig. 14-1, enzima 1). Esta actividad enzimtica en las clulas hepticas es normalmente muy baja, pero aumenta espectacularmente mediante induccin de la sntesis de la enzima cuando el hgado produce ms hemo. La sntesis de la enzima est tambin bajo un sensible control por retroalimentacin por el contenido de hemo libre en las clulas y disminuye cuando el contenido de hemo libre es alto. Ciertos frmacos y hormonas inducen a los hepatocitos a producir ms ALA-sintasa, hemo y citocromo P-450. En la mdula sea, el hemo se produce en los eritroblastos y los reticulocitos que todava contienen mitocondrias, mientras que los eritrocitos circulantes carecen de mitocondrias y no pueden formar hemo. La biosntesis del hemo en las clulas eritroides est regulada, al menos en parte, por el proceso de captacin de hierro en las clulas. La mdula sea puede expresar las formas especficas de las clulas eritroides de algunas enzimas de la va. La ALA-sintasa eritroide-especfica est regulada por un elemento sensible al hierro del ARNm, y esto explica en parte la regulacin especfica de tejido de la sntesis de hemo para la formacin de hemoglobina. Etiologa y patogenia Los genes correspondientes a las ocho enzimas de la va biosinttica del hemo han sido clonados y secuenciados y se han identificado sus localizaciones cromosmicas (v. tabla 14-1). En la forma

eritroide-especfica de la ALA-sintasa se han encontrado mutaciones en algunos casos de anemia sideroblstica ligada al cromosoma X. Las porfirias y otros trastornos afines estn asociados con deficiencias de las otras siete enzimas, y se han caracterizado detalladamente mutaciones de los genes para esas enzimas. Aunque cada tipo de porfiria hereditaria se asocia con la deficiencia de una enzima concreta, es probable que existan diferentes mutaciones en el gen correspondiente a esa enzima, salvo en el caso de que la deficiencia de la enzima proceda de un individuo de la misma familia. Por consiguiente, estas enfermedades son heterogneas desde el punto de vista molecular.

Cuando una enzima de la sntesis de hemo es deficiente, su substrato y otros precursores del hemo pueden acumularse en la mdula sea o el hgado. Estos precursores aparecen despus en exceso en la sangre, son transportados a otros tejidos y se excretan en la orina y las heces. Algunas porfirias, en especial las que incrementan los precursores iniciales ALA y PBG, lesionan los nervios y conducen a diversos sntomas, como dolor abdominal y debilidad muscular, la cual puede incluso evolucionar a parlisis. Se han postulado mecanismos para las alteraciones neurolgicas, tales como los efectos del exceso de intermediarios de la va del hemo, o la deficiencia de la sntesis de hemo, en el sistema nervioso. No se ha demostrado que el ALA y otros productos de la va biosinttica del hemo sean neurotxicos, y la deficiencia de hemo en el sistema nervioso tampoco se ha probado. Por tanto, la causa exacta sigue siendo oscura. Las porfirias que elevan la cantidad de porfirinas como la uroporfirina, la coproporfirina y la protoporfirina en los tejidos y en el plasma originan fotosensibilidad. Cuando se iluminan las porfirinas a longitudes de onda de unos 400 nm en presencia de O 2, generan una forma del oxgeno inestable cargada, denominada oxgeno singlete, que puede daar los tejidos. La piel es particularmente susceptible porque es el tejido ms expuesto a la luz. Clasificacin Las porfirias se clasifican con ms precisin en funcin de las deficiencias enzimticas especficas. Otras clasificaciones se basan en las manifestaciones clnicas principales; stas son de utilidad clnica pero pueden solaparse. Las porfirias agudas causan sntomas neurolgicos que son generalmente intermitentes. Las porfirias cutneas causan fotosensibilidad de la piel. La porfiria intermitente aguda, la porfiria por deficiencia de ALA-deshidratasa, la coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata constituyen el grupo de las porfirias agudas. La porfiria cutnea tarda, la coproporfiria hereditaria, la porfiria variegata, la protoporfiria eritropoytica, la porfiria eritropoytica congnita y la porfiria hepatoeritropoytica congnita constituyen el grupo de las porfirias cutneas. En las porfirias hepticas y eritropoyticas, el exceso de precursores se origina principalmente en el hgado y en la mdula sea, respectivamente. En este captulo se comentan en primer lugar las tres porfirias ms frecuentes en el orden que ocupan las enzimas deficientes en la va de la biosntesis del hemo (v. tambin tabla 14-2). Las porfirias menos prevalentes se exponen por separado y con mayor brevedad, tambin en el orden de las enzimas

deficientes en la va biosinttica del hemo.

Pruebas de laboratorio Los sntomas de las porfirias se parecen a los de muchas otras enfermedades. Algunas pruebas de laboratorio son sensibles y especficas para diagnosticar las porfirias, y los resultados son intensamente anormales cuando esas enfermedades estn en actividad. Sin embargo, es preciso elegir e interpretar correctamente las pruebas para obtener una informacin diagnstica especfica cuando se sospecha la presencia de una porfiria. Lo mejor es apoyarse en unas pocas pruebas sensibles y especficas para la deteccin selectiva (v. tabla 14-3). En la mayora de las situaciones, las pruebas selectivas para una porfiria aguda pueden limitarse a la determinacin de ALA y PBG en la orina. La prueba de Watson-Schwartz es cualitativa y todava se utiliza ampliamente para detectar el exceso de PBG urinario. Un mtodo mucho ms preferible para la deteccin rpida del exceso de PBG en orina es utilizar una tcnica que emplea una resina de intercambio aninico colocada en una jeringa de plstico. El mtodo cuantitativo de la columna inica de Mauzerall y Granick debe utilizarse para verificar los resultados positivos de una prueba selectiva para el PBG y detectar el exceso de ALA. Cuando se sospecha la presencia de una porfiria cutnea se puede determinar la porfirina en el plasma. Las determinaciones de las enzimas eritrocitarias son una segunda lnea de pruebas que no se llevan a cabo rutinariamente a no ser que una de las pruebas de deteccin selectiva sea anormal. Las determinaciones de las porfirinas urinarias, fecales y eritrocitarias se consideran ms bien como pruebas de segunda lnea; esas pruebas carecen de especificidad (es decir, son tambin anormales en otros trastornos) y por ello no son muy prcticas para la deteccin selectiva (v. tabla 14-3).

PORFIRIAS MS FRECUENTES Las tres porfirias ms frecuentes son la porfiria intermitente aguda, la porfiria cutnea tarda y la protoporfiria eritropoytica, las cuales se deben a deficiencias de las enzimas tercera, quinta y octava de la va biosinttica del hemo, respectivamente. Estas enfermedades son distintas y difieren considerablemente en sus sntomas, enfoques diagnsticos y tratamientos. La tabla 14-2 compara las principales caractersticas de estas tres enfermedades. La porfiria intermitente aguda y la porfiria cutnea tarda comparten caractersticas con algunas porfirias menos frecuentes. PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA (Porfiria aguda intermitente; porfiria sueca; pirroloporfiria) Trastorno autosmico dominante, es la porfiria aguda ms frecuente en la mayora de los pases y se

debe a una deficiencia de PBG-desaminasa (HBM-sintasa). La actividad de la PBG-desaminasa (v. fig. 14-1, enzima 3) es generalmente alrededor de un 50% de la normal en todos los tejidos de los Pacientes con porfiria intermitente aguda (PIA). La mayora de los Pacientes que heredan este rasgo nunca desarrollan sntomas y se dice que tienen PIA latente. Incidencia La PIA se encuentra en todas las razas, pero es algo ms frecuente en el norte de Europa. La prevalencia de la PIA y las dems porfirias agudas en Estados Unidos y en la mayora de los dems pases est probablemente alrededor de 5/100.000. La prevalencia puede ser ms alta en poblaciones psiquitricas. El trastorno se manifiesta clnicamente despus de la pubertad y ms comnmente en mujeres que en varones; en algunas mujeres, los ataques se producen durante la segunda mitad del ciclo menstrual. Se han descrito unos pocos casos homocigticos de PIA con sntomas que empiezan en la niez. Factores desencadenantes El trastorno se desencadena por factores externos, como hormonas, frmacos y la dieta. Entre los muchos frmacos implicados estn los barbituratos, otros frmacos anticonvulsivos y antibiticos sulfonamdicos (v. tabla 14-4). Tambin pueden desencadenar los sntomas las dietas bajas en caloras y bajas en hidratos de carbono, las cantidades grandes de alcohol y la progesterona y esteroides afines. La mayora de los frmacos y las hormonas que son perjudiciales en sta y en otras porfirias agudas inducen la ALA-sintasa heptica y las enzimas de los citocromos P-450. En ocasiones est implicado el estrs debido a infecciones, as como otras afecciones, tratamientos quirrgicos y problemas psicolgicos. Un ataque suele deberse a mltiples factores, algunos de los cuales son a menudo inidentificables.

Sntomas y signos Los sntomas se presentan en forma de ataques, que evolucionan a lo largo de horas o das y pueden prolongarse durante das, semanas o incluso ms tiempo. Los sntomas se deben a los efectos sobre el sistema nervioso; la piel no est afectada. El dolor abdominal, el sntoma ms frecuente, puede ser tan grave que se considere errneamente como un abdomen quirrgico agudo. Otros sntomas abdominales son nuseas, vmitos, estreimiento y diarrea. Puede aparecer distensin del abdomen debida a leo paraltico. Las manifestaciones abdominales son debidas a los efectos sobre los nervios viscerales. La vejiga puede afectarse de forma anloga y se ha observado retencin de orina, incontinencia, disuria y polaquiuria. Dado que no existe inflamacin, el dolorimiento a la presin y al soltar la presin sobre el abdomen no son destacados, y la temperatura corporal es normal o ligeramente aumentada. Por consiguiente, los hallazgos en una

exploracin fsica pueden ser insignificantes comparados con la intensidad de los sntomas. Es frecuente la presencia de taquicardia, hipertensin, diaforesis y nerviosismo; estos sntomas pueden deberse a los efectos sobre el sistema nervioso autnomo y a niveles excesivos de catecolaminas en la sangre. La neuropata motora es frecuente, especialmente en los ataques graves o prolongados, e indica un dao a los axones de los nervios motores. La debilidad muscular suele iniciarse en los hombros y los brazos y puede afectar a todas las neuronas motoras, incluidas las de los pares craneales. Pueden producirse parlisis graves, insuficiencia respiratoria y, rara vez, la muerte. Puede haber temblores y convulsiones. Otras manifestaciones del SNC son sntomas psiquitricos, como agitacin y alucinaciones. La secrecin inadecuada de ADH, debida presumiblemente a afectacin del hipotlamo, puede originar retencin de agua e hiponatremia y puede contribuir a las crisis convulsivas. La recuperacin de un ataque puede producirse en unos pocos das, pero la intensa debilidad muscular puede persistir durante meses o aos, especialmente si el diagnstico y el tratamiento se retrasan. La hipertensin puede persistir y estar asociada con deterioro renal. Las anomalas crnicas del hgado son frecuentes y existe un aumento de riesgo inexplicado de carcinoma hepatocelular. Diagnstico Los ataques con sntomas graves abdominales y neurolgicos imitan muchas otras enfermedades ms frecuentes. Por ello, la PIA y otras porfirias agudas se sospechan y se descartan con ms frecuencia que se confirman. Los niveles de ALA y PBG en orina o plasma son muy altos durante los ataques (el PBG urinario oscila generalmente entre 50 y 200 mg/d [221 a 884 mmol/d], intervalo de referencia de 0 a 4 mg/d [0 a 17,7 mmol/d]; y el de ALA 20 a 100 mg/d [145,2 a 726,2 mmol/d], intervalo de referencia de 0 a 7 mg/d [0 a 53,4 mmol/d]) y siguen siendo altos en Pacientes con ataques repetidos. Aumentos de esa magnitud son virtualmente diagnsticos de una de las porfirias agudas, mientras que unos resultados normales en el momento de los sntomas o cerca de l excluye ciertamente las porfirias agudas. El ALA y el PBG son incoloros. Sin embargo, el PBG en solucin concentrada forma uroporfirina por un mecanismo no enzimtico y adems se degrada a sustancias llamadas porfobilinas. El ALA que es hiperproducido en el hgado puede ser metabolizado a porfirinas en otros tejidos. La orina puede ser de color rojizo o pardo debido al exceso de porfirinas o porfobilinas, respectivamente, en especial despus de la exposicin a la luz. Pero dado que muchas otras sustancias en la orina cambian de color en reposo, un diagnstico no puede basarse sencillamente en el color de la orina. Las porfirinas fecales suelen estar normales o ligeramente aumentadas, lo cual distingue esta enfermedad de la coproporfiria hereditaria y de la porfiria variegata. La uroporfirina urinaria y la coproporfirina y la protoporfirina eritrocitaria pueden estar aumentadas, pero esos hallazgos no son especficos. En contraste con la porfiria variegata, las porfirinas plasmticas son normales o slo estn ligeramente aumentadas en la PIA. El intento de aumentar el PBG con fines diagnsticos mediante una carga de glicina o la administracin de un frmaco inductor como el fenobarbital puede ser peligroso y no es definitivo. La PBG-desaminasa eritrocitaria es alrededor de un 50% de la normal en la mayora de los Pacientes con PIA. Este hallazgo ayuda a confirmar el diagnstico en Pacientes con aumento del PBG urinario o plasmtico. Sin embargo, la determinacin de PBG-desaminasa eritrocitaria no es de utilidad como primera prueba en los Pacientes gravemente enfermos con sospecha de tener una PIA, por varias razones: 1) Los intervalos para Pacientes con PIA e individuos normales se superponen en parte. 2) La actividad de la enzima es alta en los eritrocitos jvenes y disminuye durante los 120 d de plazo vital de los eritrocitos circulantes. Por consiguiente, la enzima puede estar aumentada falsamente cuando concurre la existencia de hemlisis o cuando otro motivo de aumento de la eritropoyesis origina que los eritrocitos sean, en promedio, ms jvenes de lo normal. 3) Algunas mutaciones causantes de PIA estn en una regin particular del gen de la PBG-desaminasa (dentro o cerca del 1. de sus 15 exones) de tal modo que la forma de la enzima especfica de las clulas eritroides es normal, mientras que la enzima es deficiente en todos los tejidos no eritroides, incluido el hgado. 4) Las diferencias metodolgicas entre laboratorios pueden influir en la especificidad de la prueba, y los problemas en el procesamiento y el transporte pueden conducir a valores falsamente bajos. 5) La enzima no es deficiente en las dems porfirias agudas, la cuales son tambin importantes a considerar cuando se sospecha una PIA. 6) Un valor bajo de la PBG-desaminasa eritrocitaria en un Paciente con sntomas que sugieren porfiria no confirma que los sntomas se deban a la porfiria, porque la enzima puede estar baja en una PIA

clnicamente latente, as como en una PIA activa. Determinar la PBG-desaminasa eritrocitaria es til en la deteccin selectiva de familiares de los Pacientes una vez que en el caso ndice de la familia se haya confirmado que tiene un valor bajo de la enzima. A diferencia de los Pacientes con sntomas recientes, los familiares con valores bajos de PBG-desaminasa eritrocitaria, pero que nunca tuvieron sntomas, es improbable que experimenten un aumento del PBG urinario. Durante la deteccin selectiva de familiares de los Pacientes se debe medir tanto la PBG-desaminasa eritrocitaria como el PBG urinario, porque ninguna de las dos pruebas puede detectar por s sola de un modo fiable a todos los portadores del rasgo gentico. Los estudios del ADN son los medios ms sensibles y especficos para detectar a los familiares que han heredado una mutacin asociada con la PIA, pero esos estudios slo son posibles si se ha identificado previamente la mutacin exacta en el caso ndice. El diagnstico in utero es posible, pero est indicado rara vez debido a la favorable perspectiva de la mayora de los individuos con deficiencia de PBG-desaminasa. Tratamiento, prevencin y pronstico El tratamiento de todas las porfirias agudas es en esencia idntico. Los ataques agudos suelen exigir hospitalizacin para el tratamiento de los sntomas (v. ms adelante). Se observa a los Pacientes en busca de complicaciones neurolgicas. Los ataques graves se tratan con hemo, que slo puede administrarse por va intravenosa. La pauta estndar es de 3 mg/kg de peso corporal diariamente durante 4 d. El hemo es captado en el hgado, donde suprime la sntesis de la enzima ALA-sintasa limitante de la velocidad y reduce inmediatamente los niveles sanguneos y urinarios de ALA y PBG. Los sntomas remiten generalmente en varios das. Si se retrasa el tratamiento con hemo, el dao nervioso es ms avanzado y la recuperacin es ms lenta y puede ser incompleta. En Estados Unidos se dispone de hemo para administracin i.v. en forma de hematina liofilizada (hidrxido de hemo) para ser reconstituida con agua estril. La hematina es inestable cuando se reconstituye de ese modo, y se forman con rapidez productos de degradacin, que causan con frecuencia flebitis en el lugar de la infusin y un efecto anticoagulante transitorio. En consecuencia, se recomienda generalmente que la hematina sea estabilizada reconstituyndola con albmina humana (para formar albuminato de hemo). El arginato de hemo es un producto del hemo que es estable en forma de solucin concentrada y se diluye con solucin salina estril para uso i.v.; se comercializa en algunos otros pases, pero no en Estados Unidos. Rara vez el albuminato y el arginato de hemo estn asociados con la flebitis, y tampoco causan efectos coagulantes. El tratamiento con hemo debe iniciarse pronto, pero slo despus de haber confirmado el ataque de porfiria con un intenso aumento del PBG urinario. Despus de al menos varios das de tratamiento con hemo, el diagnstico es ms difcil, debido a la reduccin inmediata de los niveles de PBG. Es importante el tratamiento de los sntomas. El dolor se controla con analgsicos narcticos. Las nuseas, los vmitos, la ansiedad y la intranquilidad se tratan con dosis pequeas a moderadas de una fenotiazina. (Tras la recuperacin, raras veces est indicado el tratamiento continuado con fenotiazina.) Para el insomnio se puede utilizar el hidrato de cloral. Probablemente las benzodiacepinas de accin corta en dosis bajas son seguras para una sedacin suave. (Sin embargo, los barbituratos y muchos otros frmacos no lo son.) La distensin vesical puede necesitar un sondaje. Deben suspenderse los frmacos nocivos (v. tabla 14-4), y se deben identificar y corregir si es posible otros factores que contribuyen al ataque. La ingesta oral se tolera mal, o incluso est contraindicada, a causa de la distensin y el leo; puede ser necesaria la glucosa i.v. (300 g/d) o una nutricin parenteral ms completa. La hospitalizacin puede no ser imprescindible en Pacientes con ataques recurrentes constantemente leves.

Algunos Pacientes con porfirias agudas desarrollan dolor crnico y otros sntomas continuos. En esos Pacientes, el tratamiento con hemo y la carga de hidratos de carbono no son eficaces. El tratamiento de las crisis convulsivas crea problemas porque prcticamente todos los frmacos anticonvulsivos (excepto los bromuros y tal vez la gabapentina) pueden exacerbar las porfirias agudas. Las convulsiones durante los ataques pueden ser una consecuencia directa de la porfiria, o pueden ser secundarias a la hiponatremia. En algunos Pacientes coexisten la porfiria y las convulsiones idiopticas. Si se piensa que las convulsiones estn relacionadas con un ataque agudo, los frmacos anticonvulsivos pueden interrumpirse cuando se produzca la recuperacin. Los b-bloqueantes pueden controlar la taquicardia y la hipertensin en los ataques de porfiria aguda, pero pueden ser peligrosos en Pacientes hipovolmicos, en quienes el aumento de la secrecin de catecolaminas puede ser un importante mecanismo compensador. La prevencin de los ataques porfricos es importante, tiene que ser individualizada e incluye lo siguiente: 1) Debe investigarse sistemticamente a los miembros de la familia para detectar los rasgos latentes y adoptar medidas preventivas. 2) Deben evitarse los frmacos nocivos (v. tabla 14-4). 3) Deben evitarse las dietas estrictas e incluso los perodos de inanicin cortos (p. ej., en un postoperatorio o durante enfermedades intercurrentes). Los regmenes dietticos para la obesidad deben procurar una prdida de peso gradual durante los perodos de remisin clnica de la porfiria. 4) El tratamiento con hemo puede prevenir muchas veces los ataques recurrentes, pero no existe una pauta estndar. Los estudios actuales indican que puede ser efectiva una sola infusin de hemo una o dos veces por semana. 5) Los frecuentes ataques premenstruales se pueden prevenir con un anlogo de la hormona liberadora de gonadotropina y reposicin de estrgenos a dosis bajas, pero este uso est todava en fase de investigacin. Los anticonceptivos orales se usan a veces con xito, pero existe el riesgo de que la progestina llegue a exacerbar la porfiria. Dado que la ovariectoma es irreversible, no debe entrar en consideracin para la prevencin de los ataques cclicos salvo que exista otra indicacin clnica. El pronstico de los Pacientes con deficiencia de PBG-desaminasa es excelente. La gran mayora nunca desarrolla sntomas, especialmente si tienen concentraciones urinarias normales de precursores de las porfirinas. Aunque estos individuos son menos sensibles a los frmacos inductores que los Pacientes con sntomas porfricos previos y ALA y PBG persistentemente elevados, deben adoptar las mismas precauciones que los que han tenido ataques porfricos. La PIA latente no debe considerarse como un riesgo para la salud que limite el acceso de la persona a los seguros sanitarios y de vida. El pronstico de los Pacientes que padecen ataques ha mejorado en los ltimos 20 aos. Los ataques de porfiria son actualmente pocas veces mortales debido al diagnstico ms temprano, a un mejor tratamiento y a la identificacin y supresin de los factores incitantes. Aunque en algunos Pacientes se producen ataques de porfiria recurrentes e invalidantes, estos ataques no ocurren durante toda la vida adulta, y la evolucin de la enfermedad pocas veces es progresiva. PORFIRIA CUTNEA TARDA (Porfiria sintomtica; porfiria cutnea sintomtica; porfiria idiosincrsica) La ms frecuente de todas las porfirias, debida a una deficiencia de uroporfiringeno descarboxilasa. La marca especfica de la porfiria cutnea tarda (PCT) es la fotosensibilidad, con formacin crnica de ampollas en la piel expuesta a la luz solar. La mayora de los Pacientes con PCT no parecen tener mutaciones en el gen de la uroporfiringeno descarboxilasa (v. fig. 14-1, enzima 5). La enzima est considerablemente disminuida, pero slo en el hgado, en estos Pacientes, a los que a veces se asigna una PCT tipo I. Probablemente la deficiencia de la enzima heptica es adquirida, aunque no se ha establecido el mecanismo y todava se considera posible que tenga una base gentica. Una minora de

Pacientes (hasta un 20%) tienen una deficiencia hereditaria de uroporfiringeno descarboxilasa tal que la enzima est en una proporcin aproximadamente la mitad de la normal en todos los tejidos desde el nacimiento. Aunque se dice que estas personas tienen PCT tipo II, no difieren clnicamente de las personas con el tipo I, salvo en que la aparicin de los sntomas puede ser ms temprana y otros familiares pueden haber estado afectados por el mismo trastorno. En los tipos I y II son importantes los mismos factores desencadenantes y el tratamiento es idntico. Antes de que los tipos I y II de PCT se manifiesten clnicamente, la actividad de la uroporfiringeno descarboxilasa tiene que ser mucho menor de la normal en el hgado. Adems de la deficiencia de la enzima, la oxidacin de sus sustratos (uro-, hepta-, hexa- y pentacarboxilporfiringeno) a sus correspondientes uroporfirinas puede ser un mecanismo coadyuvante en la PCT.

Epidemiologa Aunque probablemente la PCT es la ms frecuente de todas las porfirias, su prevalencia no se ha calculado de manera fiable. La enfermedad se ha identificado en todo el mundo y en todas las razas. Es ms frecuente en los varones, pero su frecuencia en las mujeres ha aumentado por el consumo creciente de anticonceptivos orales, estrgenos en la posmenopausia y alcohol. En algunas reas, proporciones tan grandes como un 80% de los casos se asocian con infeccin crnica por hepatitis C. Factores desencadenantes Los factores que contribuyen a la PCT son en su mayor parte diferentes de los que exacerban la porfiria intermitente aguda. Son entre otros el hierro (en cantidades normales o aumentadas), el alcohol, el virus de la hepatitis C, los estrgenos y a veces los hidrocarburos clorados (p. ej., hexaclorobenceno). Tal vez est asociado el tabaco. Una asociacin menos comn es la del VIH. Estos factores, en especial unidos al hierro, pueden originar formas del oxgeno lesivas para el hgado que inactivan la uroporfiringeno descarboxilasa u oxidan su substrato. Se acumulan cantidades masivas de porfirinas en el hgado y son transportadas en el plasma sanguneo hacia la piel. Sntomas y signos Aparecen vesculas y ampollas en las reas expuestas a la luz solar, como la cara, los brazos y el dorso de las manos. La piel, especialmente la de las manos, es tambin friable y vulnerable al menor traumatismo. Sigue la formacin de costras y cicatrices. La cicatrizacin es lenta y va seguida a menudo de hiperpigmentacin e hipopigmentacin, hipertricosis (especialmente facial) y alteraciones seudoesclerodrmicas. Suele producirse lesin heptica y puede deberse en parte a las porfirinas, a infeccin crnica por el virus de la hepatitis C o al exceso de alcohol. La histopatologa del hgado presenta frecuentemente siderosis, transformacin adiposa, necrosis y cambios inflamatorios crnicos. Con el tiempo aparecen cirrosis y carcinoma hepatocelular. En la PCT los depsitos de hierro son normales o estn aumentados. Las personas heterocigotas u homocigotas para la PCT pueden estar predispuestas al desarrollo de la enfermedad.

Diagnstico Las lesiones crnicas ampollosas y costrceas sobre las reas expuestas al sol son caractersticas de la PCT. La biopsia cutnea apoya el diagnstico de la PCT, pero no es especfica. Otras porfirias (en especial la porfiria variegata) pueden causar lesiones idnticas. Ciertos frmacos y agentes fotosensibilizantes desconocidos pueden causar una seudoporfiria en la cual las lesiones se parecen a las de la PCT, pero con un aumento de las porfirinas. El anlisis de las porfirinas es esencial para el diagnstico: todas las porfirias que causan lesiones cutneas tendrn unas porfirinas plasmticas elevadas. En la PCT, las porfirinas aumentan tambin en la orina y en menor medida en las heces con un patrn caracterstico. Las porfirinas en la orina son en su mayor parte uroporfirinas y porfirinas heptacarboxlicas, con aumentos menores de la coproporfirina y de las porfirinas con 5 y 6 carboxilos. En el suero o en la orina pueden detectarse pequeas cantidades de isocoproporfirinas, pero en las heces stas suelen ser las porfirinas dominantes en la excrecin; el aumento de la isocoproporfirina fecal (o un aumento del cociente isocoproporfirina/coproporfirina) es virtualmente diagnstico de PCT. Esas infrecuentes porfirinas tetracarboxlicas se originan cuando se acumula porfiringeno pentacarboxlico a causa de la deficiencia de la uroporfiringeno descarboxilasa y despus es metabolizado parcialmente por la coproporfiringeno oxidasa para producir isocoproporfiringeno. La PCT tipo II se detecta mediante el hallazgo de uroporfiringeno descarboxilasa disminuida en los eritrocitos junto con el patrn de exceso de porfirinas caracterstico de la PCT. Esta enzima debe determinarse antes de practicar una flebotoma, porque el aumento de la eritropoyesis puede aumentar la enzima en los eritrocitos y hacer ms difcil la deteccin de una deficiencia. El hallazgo de una cantidad reducida de la enzima no modifica el tratamiento. Se han descrito familias con herencia aparente de una PCT con una uroporfiringeno descarboxilasa normal; esto se denomina a veces PCT tipo III, pero se desconoce la naturaleza del defecto gentico. Tratamiento La PCT es la porfiria ms fcil de tratar. El tratamiento inicial consiste en identificar los factores desencadenantes y evitarlos en la medida de lo posible, aunque el beneficio clnico obtenido es muy variable. La flebotoma suele ser eficaz en la induccin de remisiones clnicas, y es el tratamiento ms ampliamente recomendado. Se extraen aproximadamente 400 ml de sangre cada 1 a 2 sem, y generalmente slo se necesitan cinco o seis flebotomas. Esta medida depleciona el hgado de hierro haciendo al Paciente ligeramente deficiente en hierro. La flebotoma se interrumpe cuando el nivel de ferritina srica (una medida de los depsitos de hierro corporal) desciende un poco por debajo de la normalidad. Una flebotoma excesiva puede causar anemia. Existen pruebas fehacientes de que los beneficios de la flebotoma son consecuencia de la disminucin de los depsitos de hierro en el organismo. Las porfirinas urinarias y plasmticas disminuyen gradualmente con el tratamiento, retrasndose, pero en forma paralela respecto al descenso de la ferritina. La piel mejora y con el tiempo se normaliza. Tras la remisin es innecesario continuar el tratamiento o mantener un nivel de ferritina bajo. Slo es necesaria una nueva flebotoma si hay una recurrencia. La abstinencia de alcohol ayuda a mantener la remisin. Un tratamiento con estrgenos puede reanudarse tras la flebotoma cuando puede beneficiar la salud, como en las mujeres posmenopusicas, y no suele causar una recurrencia. Cuando la flebotoma no es factible, una opcin til es la cloroquina o la hidroxicloroquina en dosis de la mitad de una tableta estndar correspondiente a 125 o 100 mg v.o., respectivamente, dos veces a la semana. Estos frmacos eliminan el exceso de porfirinas del hgado. Las dosis ms altas eliminan las porfirinas con demasiada rapidez, causando un empeoramiento transitorio de la porfiria y lesin del hgado. La pauta de dosis bajas puede interrumpirse despus de lograrse la remisin. Es probable que la eficacia del tratamiento con cloroquina y con flebotoma sea parecida. Tanto la PCT familiar como la no familiar responden a la flebotoma y a la cloroquina a dosis bajas, pero

no otros tipos de porfiria. Por consiguiente, es importante un diagnstico exacto antes de iniciar el tratamiento. El diagnstico y el tratamiento de la PCT son difciles en Pacientes con una nefropata terminal concurrente. Los niveles plasmticos de porfirinas suelen ser mucho ms elevados porque es escasa o no existe la excrecin renal de las porfirinas, y stas dializan mal. Dada la gran elevacin de los niveles de porfirinas, las lesiones cutneas pueden ser mucho ms graves. El diagnstico se establece principalmente midiendo las porfirinas plasmticas y fecales. La flebotoma suele estar contraindicada a causa de la anemia (debida generalmente a deficiencia de eritropoyetina), y la cloroquina y la hidroxicloroquina no son eficaces. El tratamiento de reposicin con eritropoyetina puede estimular la eritropoyesis, movilizar el exceso de hierro, apoyar la flebotoma y provocar la remisin de la PCT en estos Pacientes. PROTOPORFIRIA ERITROPOYTICA (Protoporfiria; protoporfiria eritroheptica) Trastorno dominante autosmico, la forma ms frecuente de porfiria eritropoytica y probablemente la tercera forma ms frecuente de porfiria, debida a una deficiencia de ferroquelatasa. En la protoporfiria eritropoytica (PPE), una deficiencia de ferroquelatasa (v. fig. 14-1, enzima 8) origina un agregado de porfirinas en la mdula sea y los eritrocitos. Este agregado pasa al plasma y es excretado por el hgado hacia la bilis y las heces. La enfermedad se caracteriza por la aparicin de fotosensibilidad cutnea en la infancia, que se manifiesta principalmente por dolor, enrojecimiento y tumefaccin inmediatamente despus de la exposicin a la luz solar. La prevalencia de la PPE no ha sido calculada de un modo fiable. No existe predileccin racial o sexual. Una forma bovina de PPE es autosmica recesiva. Se han encontrado muchas mutaciones diferentes en el gen de la ferroquelatasa en diferentes familias con PPE. La gravedad de la PPE vara considerablemente de unos Pacientes a otros; esta variacin se produce incluso dentro de una misma familia en la cual muchas personas heredan la misma mutacin, pero tienen poco o ningn aumento de la protoporfirina en los eritrocitos. Por consiguiente, la variacin en la gravedad de la PPE no se explica del todo por la naturaleza de las diferentes mutaciones. En lugar de ello, puede deberse a un rasgo gentico que conduce a una expresin del gen de la ferroquelatasa normal heredado a partir del otro progenitor. En consecuencia, los Pacientes con manifestaciones clnicas de PPE pueden tener actividades de ferroquelatasa inferiores a la mitad de la actividad normal que sera de esperar simplemente por la herencia autosmica dominante. Sntomas y signos Los sntomas suelen iniciarse al principio de la vida. Las sensaciones de quemazn dolorosa, el prurito, el eritema y la tumefaccin que pueden parecerse al angioedema aparecen en seguida tras la exposicin a la luz solar (a veces en el curso de minutos). Estos sntomas no son caractersticos de otras porfirias. La piel correosa y engrosada en el dorso de las manos, la leve cicatrizacin y los cambios en las uas pueden producirse con la frecuente exposicin al sol, pero las ampollas y las cicatrices graves son infrecuentes. Dado que son mayores las molestias que el dao objetivo de la piel, la enfermedad puede pasar sin ser reconocida incluso en Pacientes con sntomas intensos. Los Pacientes pueden desarrollar clculos biliares que contienen protoporfirina, lo que refleja la alta concentracin de la protoporfirina en la bilis. La enfermedad puede presentarse tambin con anomalas leves, sin explicacin, detectadas en las pruebas de la funcin heptica. Una hepatopata crnica, aunque infrecuente, puede ser grave. La insuficiencia heptica se produce pocas veces, pero puede progresar con rapidez. La disfuncin heptica progresiva en la PPE se asocia con concentraciones crecientes de protoporfirina en hgado, plasma y

eritrocitos, y un empeoramiento de la fotosensibilidad. El dao heptico se debe en parte a los efectos txicos y colestsicos de las grandes cantidades de protoporfirina sobre el hgado. Si se presenta tambin una afeccin heptica simultnea, la insuficiencia heptica puede ser reversible. De lo contrario, el tratamiento suele ser ineficaz y puede ser imprescindible un trasplante de hgado. Las graves lesiones por fotosensibilidad se parecen a quemaduras (especialmente tras la exposicin a las luces del quirfano) e incluso puede producirse la neuropata en la hepatopata protoporfrica avanzada. Diagnstico Debe sospecharse una PPE en los Pacientes que se quejan de fotosensibilidad cutnea de aparicin temprana en la vida, pero que no tienen ampollas ni formacin de cicatrices. Es frecuente una historia familiar negativa. Las concentraciones de protoporfirinas en eritrocitos y plasma estn notablemente aumentadas, pero no las porfirinas urinarias. El aumento de las protoporfirinas eritrocitarias es inespecfico; puede producirse en la deficiencia de hierro, en la intoxicacin saturnina, en muchos trastornos eritrocitarios, en todas las porfirias recesivas autosmicas y a veces en las porfirias agudas dominantes autosmicas. Por lo dems, el aumento de los niveles plasmticos de porfirinas slo ocurre rara vez en patologas distintas de las porfirias que causan sensibilidad cutnea. En todos los trastornos distintos de la PPE en los cuales las protoporfirinas eritrocitarias estn aumentadas, incluidas algunas otras porfirias, el exceso de protoporfirina en las clulas rojas est formando un complejo con el cinc, mientras que en la PPE la protoporfirina est exenta de cinc. Las protoporfirinas-cinc y las protoporfirinas exentas de cinc no se miden por separado en la mayora de los laboratorios. Dado que se dice a veces (incorrectamente) que la intoxicacin por plomo est asociada con aumentos de la protoporfirina eritrocitaria libre, puede no estar claro si un informe de la concentracin de protoporfirina eritrocitaria libre se refiere a una protoporfirina exenta de metal o a protoporfirina que forma parte de un complejo con el cinc. En la PPE pueden producirse aumentos notables de las protoporfirinas en las heces. Determinar las protoporfirinas en los eritrocitos, el plasma y las heces puede ser de utilidad en la deteccin selectiva de la enfermedad en los familiares de los Pacientes. La deteccin de una mutacin hereditaria de la ferroquelatasa en los familiares puede ser factible si se ha identificado la mutacin exacta en un caso ndice. Tratamiento y pronstico La fotosensibilidad se trata evitando la luz solar. El b-caroteno, cuando se toma en cantidades suficientes para causar un tono ligeramente amarillento de la piel, es especialmente eficaz para tratar esta porfiria; 120 a 180 mg/d v.o. mejoran la tolerancia a la luz solar en muchos Pacientes. El nivel srico recomendado de b-caroteno es de 600 a 800 mg/dl; los efectos beneficiosos aparecen normalmente 1 a 3 meses despus de comenzar el tratamiento. La protoporfirina excretada en la bilis puede ser reabsorbida en parte por el intestino y ser devuelta, a travs de la sangre, hacia el hgado. Se han administrado con cierto xito resinas y otros agentes fijadores para interrumpir esta circulacin enteroheptica. Los frmacos nocivos en las porfirias hepticas no parecen empeorar las porfirias eritropoyticas, pero se evitan por precaucin. La deficiencia de hierro podra contribuir a un deterioro de la actividad de la ferroquelatasa y debe ser tratada. A diferencia de las porfirias hepticas, la evolucin de la PPE es estable a lo largo del tiempo, y existen pocos cambios en los niveles de protoporfirina en el plasma y los eritrocitos, salvo si se presentan complicaciones hepticas. El tratamiento de la insuficiencia heptica protoporfrica es complicado y puede requerir un trasplante de hgado. PORFIRIAS MENOS FRECUENTES DEFICIENCIA DE CIDO DELTA-AMINOLEVULNICO DESHIDRATASA

(Porfiria deficiente en ALA-deshidratasa) Trastorno recesivo autosmico, la porfiria ms rara, que aparece por una deficiencia de ALA-deshidratasa. Se han descrito varias mutaciones diferentes en el gen de la ALA-deshidratasa (v. fig. 14-1, enzima 2) en Pacientes no emparentados. La enfermedad fue descrita por primera vez en Alemania, pero probablemente se produce en todos los pases. Causa sntomas neurolgicos y a veces anemia. Los sntomas y signos se parecen a los de las porfirias agudas, pero tambin incluyen hemlisis y anemia. Los sntomas pueden iniciarse en la lactancia o en la edad adulta. El ALA y la coproporfirina III urinarios y la protoporfirina-cinc eritrocitaria estn notablemente aumentados. En ste y otros trastornos en los que se acumula ALA, su exceso puede metabolizarse a coproporfirina III en tejidos distintos del tejido de origen del exceso de ALA. La excrecin fecal de porfirinas est normal o escasamente elevada. Los Pacientes con porfiria por deficiencia de ALA-deshidratasa (PAD) muestran poca actividad de ALA-deshidratasa en los eritrocitos o en clulas no eritroides, mientras que sus padres presentan alrededor de un 50% de la actividad enzimtica. El diagnstico se hace con el hallazgo de un exceso de ALA y coproporfirinas en la orina y una deficiencia de ALA-deshidratasa en los eritrocitos. Hay que descartar otras causas de esta deficiencia enzimtica, como la intoxicacin por el plomo y la tirosinemia. Estos trastornos tambin pueden presentar sntomas (dolor abdominal, leo y neuropata motora) que son sorprendentemente similares a los de las porfirias agudas. En la intoxica