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BJID 2006; 10 (June

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ISSN 1413-8670

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Volume 10 •

Supplement 1

August 2006

THE BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES
An Official Publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases

EDITOR Anastácio Q. Sousa

I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

PUBLISHED BY CONTEXTO

APOIO GlaxoSmithkline Brasil

August 2006
Printed in Brazil www.bjid.com.br

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BJID 2006; 10 (June)

THE BRAZILIAN SOCIETY OF INFECTIOUS DISEASES
The Brazilian Society of Infectious Diseases is conducted for scientific purposes, for the advancement and promulgation of knowledge relevant to infectious diseases.

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Second Treasurer Flávio de Queiroz Telles Filho

Federal Alagoas - Raquel Guimarães Amazonas - Eucides Batista da Silva Bahia - Fernando Badaró Ceará - Anastácio Queiroz de Sousa Distrito Federal - Dea Márcia da Silva M. Pereira Espírito Santo - Carlos Urbano Gonçalves Ferreira Jr. Goiás - Luiz Antonio Zanini Maranhão - Graça Viana Mato Grosso do Sul - Andréa L. de S. Campos Minas Gerais - Carlos Starling Pará - Helena Andrade Zeferino Brígido Paraíba - Luciana Holmes Simões Paraná - Alceu Fontana Pacheco Jr. Pernambuco - Martha Maria Romeiro F. Fonseca Piauí - Kelsen Dantas Eulálio Rio de Janeiro - J. Samuel Kierszembaum Rio Grande do Norte - Hênio G. Lacerda Rio Grande do Sul - Luciano Goldani Rondônia - André Luis de Freitas Alves Santa Catarina - Silvia Cristina C. Flores São Paulo - Hamilton Antônio Bonilha de Moraes Sergipe - Angela Maria Silva Tocantins - Hertz Ward de Oliveira

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THE BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES
An Official Publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases EDITOR Anastácio Q. Sousa Esper Georges Kallas (BR) Flávia Rossi (BR) Guido Levi (BR) Guillermo Prada (CO) Henry Masur (US) Jefrey Shaw (BR) John R. David (US) Jorge Arias (BR) José Tavares Neto (BR) Kleber Luz (BR) Marcelo Ferreira (BR) Marcos Antônio de Ávila Vitória (BR) Maria Aparecida Shikanai Yasuda (BR) Marinella Dellanegra (BR) Mark Wainberg (CA) Mauro Schechter (BR) Mitermayer Galvão dos Reis (BR) Naftale Katz (BR) Raimundo Paraná (BR) Raúl Istúriz (VE) Reinaldo Salomão (BR) Ricardo Diaz (BR) Richard Guerrant (US) Richard Locksley (US) Richard B. Roberts (US) Robert Schooley (US) Rod Hay (GB) Rodolfo Teixeira (BR) Rogério de J. Pedro (BR) Sérgio Cimerman (BR) Sérgio Coutinho (BR) Sylvia Lemos Hinrichsen (BR) Warren D. Johnson, Jr. (US) Zilton Andrade (BR)

ASSOCIATE EDITORS Adauto Castelo (BR) André Villela Lomar (BR) Antônio C. Pignatari (BR) Carlos Brites Alves (BR) Hélio Sader (BR) João Silva de Mendonça (BR) Márcio Nucci (BR) Roberto Badaró (BR) Roberto Focaccia (BR)

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The Brazilian Journal of Infectious Diseases is an official publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases and is published bimonthly by Contexto - Rua Alfredo Magalhães, 04/ Barra, 40140-140, Salvador-Bahia-Brazil. The editorial offices are at Contexto.

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CAPA: Hepatite C. Da direita para a esquerda: corte histológico 1 = hepatite auto-imune pré-tratamento; corte histológico 2 = hepatite auto-imune pós-tratamento; corte histológico 3 = fibrose pré-tratamento; corte histológico 4 = fibrose pós-tratamento.

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Diaz Roberto Focaccia Rodrigo Angerami* Umbeliana Barbosa Oliveira Venâncio Avancini* * Revisores não participantes da reunião de consenso.L. Gonçales Norma de Paula Cavalheiro Ricardo S.bjid.br .Pavan* Marta Heloísa Lopes* Neiva S.com. www. Vigani Ana Teresa Rodrigues Viso André Cosme de Oliveira Antonio Alci Barone Edgard DeBortholi Edson Abdala Evaldo Stanislau Affonso de Araújo Evandro S. 10 (June) 5 I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) Coordenação Organização Evaldo Stanislau Affonso de Araújo Sociedade Brasileira de Infectologia – Comitê de Hepatites João Silva de Mendonça Roberto Focaccia Fernando Lopes G.BJID 2006. Grupo de Consenso Aline G. Junior Evaldo Stanislau Affonso de Araújo. de Melo Fátima Mitiko Tengan Fernando Lopes Gonçales Jr João Silva de Mendonça José Carlos Fonseca José Fernando de Castro Figueiredo* Marcel Cerqueira* Marcelo Simão Ferreira Maria Helena P.

Ana Teresa Rodriguez Viso (HC-FMUSP) História Natural da Hepatite B Aguda e Crônica Professor João Silva de Mendonça (HSPE) Dra. Gonçales (UNICAMP) Professor Fernando Lopes Gonçales Jr.André Cosme de Oliveira (HC-FMUSP) Professor Marcel C. Genótipos e Mutantes do VHB Professora Neiva S. 10 (June) I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) Histórico das Hepatites B e Delta Dr. Edgard DeBortholi Santos (IIER) Professor Roberto Focaccia (IIER) Dra. Machado (HC-FMUSP) Indicações para o Transplante Hepático e Manuseio Pré e Pós-transplante na Hepatite B Professor Edson Abdala (HC-FMUSP) Professora Fátima Mitiko Tengan (HC-FMUSP) Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de ReAgudizações (Flare) Professor Roberto Focaccia (IIER) Dra. (UNICAMP) Aconselhamento a Doadores e Infecção Oculta pelo VHB Professor José Fernando de Castro Figueiredo (FMUSP – Ribeirão Preto) Dr. Rodrigo Nogeuira Angerami (UNICAMP) Mensuração do HBV DNA Professor João Silva de Mendonça (HSPE) Professor Ricardo S. L.com.br . Diaz (UNIFESP) Anatomia Patológica da Hepatite B Professor Venâncio Avancini Ferreira Alves (HC-FMUSP) Professor Evandro Sobroza de Mello (HC-FMUSP) História Natural e Manuseio do Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B Dr. Gonçales Jr.Aline Gonzalez Vigani (UNICAMP) Marcadores Sorológicos da Hepatite B e sua Interpretação Professora Norma de Paula Cavalheiro (HC-FMUSP) Professora Neiva S. José Carlos Ferraz da Fonseca (AM) Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Saúde Professora Fátima Mitiko Tengan (HC-FMUSP) Professor Evaldo Stanislau Affonso de Araújo (HC-FMUSP) Patogenia da Hepatite B e Delta Professor Antônio Alci Barone (HC-FMUSP) Dra. (UNICAMP) Tratamento da Hepatite D Professor José Carlos Ferraz da Fonseca (AM) Co-Infecção: HIV-VHB Dr.6 BJID 2006.C. Gonçales (UNICAMP) Perfis Sorológicos Anômalos. Umbeliana Barbosa Oliveira (IIER) Terapia da Hepatite B Crônica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia Professor Evaldo Stanislau Affonso de Araújo (HC-FMUSP) Professor Antônio Alci Barone (HC-FMUSP) Abordagem Terapêutica Sequencial dos Pacientes com Hepatite B Crônica Submetidos a Tratamento Prévio Professor Fernando L.bjid. L.Maria Helena Postal Pavan (UNICAMP) Professor Marcelo Simão Ferreira (UF-Uberlândia) Prevenção da Hepatite B e Delta Professora Marta Heloísa Lopes (HC-FMUSP) Abreviaturas de Instituições DMIP: Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias HC FMUSP: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo LIM 47: Laboratório de Investigação Médica 47 FMUSP: Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo IIER: Instituto de Infectologia Emílio Ribas HSPE: Hospital do Servidor Público Estadual UNICAMP: Universidade de Campinas www.

Maria Helena Postal Pavan 36 Anatomia Patológica da Hepatite B Evandro Sobroza de Mello. Norma de Paula Cavalheiro 53 Terapia da Hepatite B Crônica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia Evaldo Stanislau Affonso de Araújo. André Cosme de Oliveira 2 6 Histórico das Hepatites B e D José Carlos Ferraz da Fonseca Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Saúde Fátima Mitiko Tengan. Diaz. Umbeliana Barbosa Oliveira 15 História Natural da Hepatite B Aguda e Crônica João Silva de Mendonça.BJID 2006. 29 Aconselhamento a Doadores e Infecção Oculta pelo VHB José Fernando de Castro Figueiredo. Gonçales. L. Machado.Roberto Focaccia. Edgard DeBortholi Santos.com. João Silva de Mendonça 67 Co-Infecção HIV-VHB Marcelo Simão Ferreira. C.br . Aline Gonzalez Vigani 19 Marcadores Sorológicos da Hepatite B e sua Interpretação Neiva S. Rodrigo Nogueira Angerami 63 Tratamento da Hepatite D José Carlos Ferraz da Fonseca 32 Mensuração do HBV DNA Ricardo S. Evaldo Stanislau Affonso de Araújo 46 Indicações para o Transplante Hepático e Manuseio Pré e Pós-Transplante na Hepatite B Edson Abdala. Venâncio Avancini Ferreira Alves 72 Prevenção da Hepatite B e Delta Marta Heloísa Lopes www. L. Antônio Alci Barone 50 Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de Re-Agudizações (Flare) Roberto Focaccia.bjid. Fátima Mitiko Tengan 11 Patogenia da Hepatite B e Delta Ana Teresa Rodriguez Viso. Fernando Lopes Gonçales Jr. Genótipos e Mutantes do VHB Neiva S. 57 Abordagem Terapêutica Seqüencial dos Pacientes com Hepatite B Crônica Submetidos a Tratamento Prévio Fernando Lopes Gonçales Jr. Antônio Alci Barone 23 Perfis Sorológicos Anômalos. Gonçales. 10 (June) 7 THE BRAZILIAN BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES August 2006 Volume 10 • Supplement 1 1 Apresentação Evaldo Stanislau Affonso de Araújo 40 H i s t ó r i a N a t u r a l e M a n u s e i o d o Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B Marcel C.

com. review process. they can also register a proper login and password. the abstracts will be available to be consulted. they need to ask the permission to our office). After he comments in a specific form. the main author will receive a login and a password. Immediately after the submission of the article. There are the rules for publishing in the Journal). past publications. the main author will receive a login and a password. Index Listing (The visitors can check the status of the BJID in the medicus indexa round the world. Immedialely after the submission of the article. he could access the entire article. Also. With them. The reviewer will receive a message with a login an a password. The aim of this site is to familiarize visitors with BJID' contents by providing online subscriptions. Full instructions for authors are provided in English and Portuguese.br . The visitors can be addressed directly to the sponsor they want by a link) About us (This section inform the visitors about the production staff of the Journal. including spaces for advertising) Editors (This section includes all the editorial board of BJID) Subscriptions (In this section. following the specific rules described in this section. and extend the BJID´s instructions for authors to infectious-disease specialists worldwide. www. it will be available the full text of last volumes 1997 to 2003 in pdf format) Sponsors (This space is reserved to the advertising board of the BJID and the institutions that support the Journal. This new website is divided into the following sections: Home (A new design was established for BJID. with which the author will be able to consult the status of the article. submission process. it will be sent to the author automatically. we will include a service to check the impact of each article published in BJID) Abstracts (The visitors have free access to the abstracts of the current year. the address. they can also register a proper login and password. If other authors want to check the status of their article via on-line. Brazil) since 1997. the authors now can consult the review process of the submitted articles via on-line. phone number. the visitor could subscribe the BJID online) Instructions to Authors (This section is in Portuguese and in English. If the visitors would like the full text. The BJID is published bi-monthly by Contexto Publishing (Salvador/BA. The authors now can consult the review process of the submitted articles via on-line. 9 (June) 185 BJID on line The Brazilian Journal of Infectious Diseases (BJID) is now present in a new Web Site: www. In a nearly future. e-mail. The BJID is an official publication of The Brazilian Society of Infectious Diseases and it is a vehicle for original publications in this field.BJID 2005. and the contacts of the BJID) Links (Interesting links about infectious diseases and institutions) This website reserved a new space to the authors who have already submitted papers to the Journal and/or those have papers in the submission process in BJID with the following sections: On-line Submission Process (The authors now could send the papers by e-mail. abstracts. If other authors want to check the status of their article via on-line. Publications (In this section. On-line Review Process (The reviewers now can receive the article and make all the edition process by internet.bjid. and can help the authors who want to submit papers to BJID to follow.com.bjid. with which the author will be able to consult the status of the article. For example: every each issue.br.

discutimos o Consenso da Sociedade Paulista de Infectologia para o manuseio e terapia da Hepatite C. mas sempre temos novos desafios.br . de forma ética. as “velhas” doenças tropicais e a tuberculose estão todas aí a nos ameaçar. atualizar o Consenso de Hepatite C. as hepatites são tão relevantes que não cabem entre os “hepatitólogos” apenas e. nos propusemos a realizar o I Consenso da SBI para o Manuseio e Terapia da Hepatite B e. a exemplo das outras edições. Nas duas ocasiões anteriores. virais e parasitárias. sempre em datas atreladas a um de nossos congressos nacionais ou regionais. na terapia.BJID 2006. reforçados por colegas de outros centros do Brasil e com a força da SBI. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 1 I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) A Medicina é uma área da ciência na qual os desafios nunca são fáceis ou menores e. nesse sentido. Na verdade. Aos leitores. externamos nosso agradecimento ao Laboratório GlaxoSmithkline Brasil. assim. certamente. As discussões e o clima fraterno se ampliam a cada reunião. representado não apenas pela profunda erudição do grupo. Pretendemos. As doenças crônicas do fígado. franca e independente. a Infectologia é uma das especialidades em que essa assertiva é mais perceptível. que lhes traga a possibilidade de uma assistência médica tecnicamente adequada e a garantia do tão desejado acesso ao médico competente. Assim. as mesmas não possuem nosso “tempero”. com medicamentos desenvolvidos de forma moderna. evidentemente. Se existem revisões Grupo do I Consenso da SBI para Manuseio e Terapia da hepatite B (e Delta) internacionais. as doenças emergentes e re-emergentes. em 2007. constituem. Dessa vez. as infecções hospitalares e em imunodeprimidos. aos portadores da hepatite B. auxiliando a quem necessita. onde publicamos o Proceedings do “I Consenso da SBI para o Manuseio e Terapia da Hepatite B (e Delta)”. “hepatitólogos”. As hepatites virais não foram citadas antes de forma proposital para o destaque em separado que merecem.com. Nosso desafio futuro sempre é superar e aprimorar os anos anteriores. para atingir esse objetivo. mormente as causadas pelas hepatites virais. como alguns dizem. Desde a antiguidade lutamos contra infecções bacterianas. Avançamos ainda nas ferramentas diagnósticas. entre os quais. a maior causa de transplante hepático no mundo. Essa é a terceira vez que o núcleo desse grupo de consenso se reúne. o Comitê de Hepatites da SBI deliberou entre suas prioridades a realização desse I Consenso sobre Hepatite B. apoiou a reunião dos especialistas e a edição de uma separata no The Brazilian Journal of Infectious Diseases (BJID).bjid. Colegas de larga experiência e dedicação ao estudo das hepatites virais e áreas correlatas realizaram uma discussão profunda. “aidólogos”. aos pacientes. No entanto. na atualidade. contribuir para que a assistência se aprimore e se difunda. mais uma vez tivemos o decisivo apoio da indústria farmacêutica que. mas pelo conhecimento de nossa realidade médica. Não foi diferente agora. em que pese todo o sub-diagnóstico existente. esperamos que nossas reflexões sejam úteis e. com tecnologias inimagináveis há poucos anos. significativo montante de recursos econômicos. Pelo apoio ético e a não-interferência em nosso trabalho. Tudo isso foi percebido pela Sociedade Brasileira de Infectologia que constituiu os seus diversos Comitês. acarretam a morte de milhões de pacientes e consomem. social e econômica. que resultou em uma revisão do tema e no Consenso propriamente dito. somos hoje. no melhor conhecimento da interação parasita-hospedeiro e. o das Hepatites Virais. Boa leitura e até a próxima ! Evaldo Stanislau Affonso de Araújo Comitê de Hepatites da SBI e Grupo de Consenso www. O surgimento da Aids.

um geneticista americano chamado Baruch Blumberg e cols. 208/12 (5.Faculdade de Ciências da Saúde. analisou por microscopia eletrônica o soro de um portador crônico do antígeno Austrália e encontrou numerosas partículas. 38 (2. O referido antígeno foi denominado por Prince de antígeno SH. Segundo Louis Pasteur. 1929). levantou a hipótese de que a presença de tal antígeno entre pacientes leucêmicos poderia ser uma predisposição herdada para leucemia ou um agente causal ou até um fator predisponente para o desenvolvimento da leucemia. enquanto as tubulares cerca de 22nm de largura e 150 nm de comprimento. Um outro exemplo da descoberta “por acaso” na medicina foi a do vírus da hepatite D (Delta) em 1977 por Mário Rizzetto e cols. os autores identificaram um novo sistema antígeno/anticorpo distinto do VHB. sugeriram pela primeira vez que a alta freqüência do AgAu no soro de pacientes com hepatite aguda poderia estar relacionada com um suposto “vírus” introduzido entre humanos por transfusões de sangue. desenvolveu quadro clínico e bioquímico de hepatite aguda. chamado Bayer M (citado por Blumberg BS. em razão da origem da amostra do paciente e publicado no Journal of the American Medical Association (JAMA) em 1965. Blumberg focando a associação da leucemia com o AgAu. ou seja. Em 1967. ao estudarem por técnicas de imunofluorescência fragmentos de tecido hepático obtido por biópsia hepática de pacientes italianos soropositivos para o HBsAg. Previamente. “What is this Australia antigen?”. Prince AM em 1968. ele verificou que a ALT apresentava níveis significativos e elevados entre os positivos para tal antígeno. a referida investigadora tinha servido de controle negativo para o AgAu. 10 (Supplement 1-August) Histórico das Hepatites B e D José Carlos Ferraz da Fonseca Professor Adjunto da Universidade Federal do Amazonas. estudando anticorpos contra lipoproteínas séricas em pacientes que tinham recebido transfusão de sangue. Estudos subseqüentes sobre o AgAu revelaram uma alta freqüência deste entre portadores da Síndrome de Down institucionalizados (30%). com objetivos completamente diferentes dos objetivos iniciais e achados finais da pesquisa. quando comparada com pacientes leucêmicos (10%) e portadores de Down vivendo em casa (1%). Blumberg e cols. As esféricas mediam cerca de 22nm de diâmetro. 23/3 (13%) e aborígines australianos. como reportado no estudo inicial e pioneiro de Blumberg. uma investigadora do laboratório de Blumberg. fato não observado entre os AgAu negativo. Qual a razão destes achados. Após a descoberta do referido antígeno e de acordo com próprio Blumberg. Inicialmente. 2002). hoje designado de vírus da hepatite D. identificaram no soro pertencente a um aborígine australiano a presença de um antígeno que reagia como o soro de dois doentes hemofílicos politransfundidos. comprovou-se que o antígeno SH de Prince AM era o mesmo Antígeno Austrália de Blumberg. Especialista em Hepatologia (Sociedade Brasileira de Hepatologia) Histórico da Hepatite B Na história das grandes descobertas da medicina.3%) foram positivas. já que os portadores da síndrome de Down eram todos negativos para o AgAu ao nascimento? Testando amostras de soro dos portadores de Down. Estudos posteriores. Os revisores da revista Annals of Internal Medicine informaram ao autor que os resultados encontrados não eram convincentes para suportarem a hipótese de que o AgAu estaria associado à hepatite. tal publicação foi rejeitada inicialmente e aceita após intensa revisão dos autores. A distribuição do AgAu em várias populações. Independentemente dos achados de Blumberg em 1965 e 1967. revelou os seguintes resultados: de um total de 1704 amostras testadas para o AgAu. como descreveremos a seguir.com. De acordo com Blumberg B (2002). com o título “A New antigen in Leukemia sera”. ela foi positiva. Fica patente com os dois exemplos acima citados que as grandes descobertas da Medicina podem ser produtos finais de observações inesperadas. o maior louvor dessas descobertas científicas está na competência dos técnicos em decifrar tais achados inesperados e explaná-los corretamente. A peça final da ligação entre o AgAu e a hepatite aconteceu quando Barbara Werner. um questionamento o deixava perplexo e uma devida pergunta o deixava preocupado. sendo que a maioria foi reativa entre nativos de Taiwan. Entretanto.Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias. isolou um outro antígeno no sangue durante o período de incubação de uma hepatite póstransfusional. relativo a hepatite sérica.bjid. Certo dia. A princípio. um outro americano e pertencente a equipe de Blumberg. sejam de caráter experimental ou de biologia molecular. em 1964. Testada para o AgAu. a chamada descoberta “acidental” ou “por acaso” é notória e podemos citar como exemplo a conhecida história da descoberta da penicilina (Alexander Fleming..br . findaram na descoberta de um novo agente viral das hepatites. Tais partículas reagiam com o soro dos pacientes convalescentes www. algumas esféricas e outras tubulares. Posteriormente. No mesmo ano da descoberta de Prince.2 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. “o acaso favorece apenas as mentes preparadas” e a descoberta do VHB teve também caráter puramente acidental ou “por acaso”.7%). O referido antígeno descoberto foi denominado pelos autores como Antígeno Austrália (AgAu).

10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 3 de hepatite. Em 1989. o uso de corticóide (prednisona) no tratamento da hepatite crônica de qualquer etiologia. sendo que o invólucro externo correspondia ao antígeno Austrália. em 1970. O% entre portadores de Hansen. Estudos recentes sugerem que os genótipos do VHB possam influir na gravidade da doença e resposta ao tratamento. como também seu anticorpo correspondente (anti-HBe). sem proteção adequada. estudos dirigidos entre pacientes de origem italiana e grega revelaram uma rápida e progressiva doença hepática crônica HBsAg reativa. A partícula de Dane constituía-se de um invólucro externo e um núcleo. No entanto. Magnus e Espmark.6% para o AgAu. Entre 1975 e 1976 diversos grupos de pesquisa publicaram resultados do emprego de uma vacina mais purificada. protegendo os vacinados contra o VHB em 95% dos casos. O autor inoculou em crianças americanas portadoras de deficiência mental da escola “Willowbrook State School for the Mentally Handicapped.BJID 2006. Novas descobertas com relação a biologia do VHB revelam que este vírus tem uma diversidade viral complexa e apresenta diferentes subtipos e genótipos. Diferenças antigênicas no antígeno de superfície do vírus B (HBsAg) estabelecem quatro subtipos: adw. de acordo com as publicações de Greennberg HB et al. estudos retrospectivos conduzidos em 1974 revelaram que a retirada abrupta da droga durante o tratamento estava freqüentemente associada à elevação das aminotransferases e a efeitos colaterais de média gravidade. a vacina contra o VHB produzida por engenharia genética. D. O vírus B foi o primeiro vírus humano patogêncio a ser seqüenciado. demonstraram por microscopia eletrônica em soros positivos para o antígeno Austrália uma terceira partícula de forma esférica e medindo cerca de 42nm. Tais partículas seriam. C. ou seja. revelaram que a maior causa da discrepância entre a presença do HBV-DNA e ausência do HBeAg estaria relacionado com a infecção de uma cepa variante do VHB incapaz de produzir o HBeAg (mutante precore 1896). sugerindo que o AgAu estaria presente na sua superfície. caracterizaram o que chamaram de Partícula de Dane. Dane DS e cols. ocorreu no ano de 1976. Estudos posteriores confirmaram que a partícula de Dane de 27 nm representava o virion completo do VHB. passando posteriormente a ser designado de antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg). de boa tolerabilidade e eficaz. e Demyter J et al. que eles chamaram de antígeno e do vírus da hepatite B (HBeAg). As dificuldades de obter as referidas drogas e seu custo exorbitante fizeram caí-las em esquecimento www. evitando assim a progressão para as formas mais graves de doença. tais com alfa interferon humano leucocitário e interferon humano fibroblasto. Em 1971. Finalmente. E. os autores revelaram uma prevalência de 0. Grande parte das amostras estudadas pertenciam a indivíduos e pacientes nativos de Porto Alegre (RS) e Florianópolis (SC). o próximo desafio dos pesquisadores seria descobrir uma vacina capaz de prevenir a doença. ayw. apesar de serem HBeAg negativos. Os resultados forma parciais. em 1986.com. adr. Em 1972. na realidade. descobriram antígenos distintos do HBsAg. Todavia. e ayr. A primeira publicação sobre a presença do AgAu no Brasil deu-se em 1970 por Salzano FM& Blumberg BS. Finalmente. que são associados com diferentes mutações nas regiões dos genes pré-core e promoter core basal durante a soroconversão do HBeAg para anti-HBe. dois estudos independentes e realizados entre pacientes anti-HBe positivo originários de algumas áreas do mediterrâneo.br . G.5% entre indivíduos sadios. com prevalência total de 0. Os resultados obtidos nesses dois estudos. Durante a década de setenta. Correntemente o VHB é dividido em oito genótipos (A. Estudando amostras de pacientes brasileiros para o referido antígeno. Os referidos pacientes. H). a vacina derivada de plasma foi substituída pela nova descoberta da medicina. o uso de plantas e infusões de várias naturezas foram utilizadas no tratamento dos pacientes portadores da então chamada icterícia infecciosa ou por soro homologo. principalmente ocasionada pelo VHB.bjid. apesar de preliminares e do número pequeno de pacientes estudados. Em 1986. utilizando testes de imunodifusão. de 4. Almeida J e cols. A presença sérica do HBeAg entre portadores do VHB foi identificada como um marcador de replicação viral e de alta infectividade com o HBV-DNA. sendo constituída por um ácido nucléico (DNA) e do antígeno central do VHB (HBcAg). Conhecida a história da descoberta do VHB e os meios de prevenir a doença que o vírus provoca. fez parte do arsenal terapêutico em todo mundo. somente em 1981 foi registrada a vacina derivada do plasma de portadores saudáveis do HBsAg. O efeito conseguido pelas duas drogas era temporário. A primeira tentativa científica de tratar pacientes com hepatite crônica B com drogas de efeito antiviral.0% entre portadores de leucemia. Uma retrospectiva na história da descoberta da vacina contra o VHB começa em 1971 com Samuel Krugman. Confirmada a relação da descoberta de Blumberg com o VHB. B. invólucros virais vazios não infectivos. Até o início dos anos setenta. negativa para o HBeAg e positiva para o anti-HBe. Estudos posteriores revelaram que as partículas encontradas por Bayer eram apenas um produto da síntese em excesso do antígeno de superfície pelos hepatócitos infectados. F. até hoje utilizada. fazia-se necessário encontrar drogas que pudessem atuar sobre a replicação do vírus e interferissem na patogenia da doença crônica. Estudos randomisados mostraram que tal vacina era bem tolerada e eficaz. demonstraram que o emprego do interferon humano leucocitário e fibroblasto ocasionavam significativa queda dos marcadores de replicação viral do VHB. de pacote viral completo do VHB. New York” o soro MS2 (vírus inativado pelo calor de 98° durante um minuto). tinham evidências de alta replicação viral e eram positivas para o HBV-DNA.

Somente em 1982. A “new” antingen in leukemia sera. A primeira tentativa científica de tratar pacientes com hepatite crônica D com drogas imunossupresivas (corticóide) e imunoestimulantes (levamisole). que receberam vacina contra a varíola (via parenteral). Hungerford D. II (IIa. Hammond J. 3. não sendo positivo dentro do grupo-controle.com. De acordo com os resultados obtidos no referido estudo (citado por Freitas J). 191 dos 1289 trabalhadores do porto de Bremen (Alemanha)..200:365-373. Entre 1985 e 1987..J. o mesmo era altamente infeccioso. A junção da medicina profilática e terapêutica seria o suporte ideal para que possamos num futuro bem próximo. apesar da existência da vacina há mais de vinte anos.66:924-31. Inicialmente. www. a história da “hepatite sérica” ou do próprio VHB. Journal of the American Medical Association 1967. nos demais o HBsAg fora negativo.191:541-6. 1988. Rizzetto e cols.S.. estudos de análise do genoma do VHD entre pacientes infectados de origem africana sugerem a existência de mais três tipos diferenciados de genótipos do VHD. Mario Rizzetto et al. estudo piloto e de caráter clínico sugeriu que o Interferon alfa poderia inibir a replicação do VHD e o controle da hepatite D em um mesmo grupo de pacientes. Gerystley B.S. já que o uso de outras drogas antivirais. De acordo com os autores. constituído de antígeno e anticorpo. para que a história do VHB possa ser concluída? Com certeza. o Interferon alfa (IFN) tem sido a única opção terapêutica no tratamento das hepatites crônicas pelo VHD. Histórico da Hepatite D Em 1977. seria uma nova variante do VHB ou um novo agente viral. merecido ganhador do premio Nobel de Medicina (1978) por tal achado.A. com a descoberta do interferon alfa recombinante. o agente transmissor seria o ainda não descoberto vírus da hepatite B (VHB). et al. 2. Desde os primeiros pacientes tratados com o interferon alfa recombinante em 1982 e até o presente momento. erradicar totalmente a doença ocasionada pelo VHB e quem sabe. cinco drogas fazem parte do tratamento da hepatite crônica B: Interferon alfa recombinate. Entecavir. leukemia and hepatitis. recomeçaram os estudos no tratamento da hepatite crônica B e o pioneiro nesses estudos foi Schalm SW em 1982. 2002: Interferon alfa peguilado. Adefovir.IIb) e III. Esses resultados e os obtidos através de infecções induzidas em experiência em primatas não humanos confirmaram que a expressão deste novo agente infeccioso somente ocorria em indivíduos e animais infectados pelo vírus da hepatite B (VHB). associado à infecção pelo VHB. Estudos posteriores a 1977 revelaram que este novo agente viral das hepatites poderia ser encontrado em outras regiões do mundo e que. Contudo.. preparada a partir de linfa humana. 2005. os descobridores desse novo sistema denominaram-no de sistema Delta. estudos genéticos e seqüenciais do genoma do VHD revelam uma alta heterogeneidade deste vírus. constituído pelo antígeno Delta (HDAg) e anticorpo anti-Delta (anti-HD). é considerada como um dos fatos mais importantes da medicina no último século. Cada genótipo do vírus D apresenta uma distribuição geográfica diferente e doença hepática associada. Até o presente momento. Em 1990. sendo identificados até o presente momento três genótipos do VHD. Giles J.J.. tal sistema. Blumberg B. do ponto de vista científico.br . De acordo com o ano de aprovação da Federal Drugs Association (FDA). and immunological types of infection. Nesse mesmo estudo. com ou sem doença hepática. desenvolveram quadro de icterícia após 2 meses a 8 meses da aplicação. novas drogas surgiram e são referenciadas como opção de primeira linha no tratamento da hepatite crônica B. inciou-se em 1895 com o estudo e publicação de Lürman A dos fatos ocorridos entre trabalhadores do estaleiro de Breman. Como podemos observar. a história da hepatite B ainda não pode e nem deve ser considerada como penúltimo capítulo. foi proposta e aceita uma nova nomenclatura para o agente Delta: vírus da hepatite Delta.P. na Alemanha. sendo o subtipo Ia e tipo III considerados os mais graves. Blumberg B. Lamivudina. A descoberta do VHB por Blumberg em 1965. descrever uma outra história.. O que falta.S. ensaios controlados com interferon alfa recombinante no tratamento da hepatite crônica B revelaram uma resposta virológica por grupo estudados que variou de 26% a 32%. Krugman S. como a Ribavirina e Lamivudina. Infectious hepatitis: evidence for two distinctive clinical. ocorreu no ano de 1983. descreviam pela primeira vez um novo sistema imunológico. já que o número de portadores crônicos do VHB ainda encontra-se em fase de ascensão. 1982. Annals of Internal Medicine 1967. epidemiological. diferenciados e denominados de tipo I. 10 (Supplement 1-August) temporário. Journal of American Medical Association 1965. Referências Bibliográficas 1.. a expansão total e mundial da vacinação contra o VHB e a descoberta de novas drogas capazes de destruir ou suprimir o vírus definitivamente.bjid. demonstraram que os anticorpos específicos do sistema delta (anti-delta) eram somente detectados em portadores do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg). Alter H. O referido estudo ainda hoje é considerado como um modelo nos estudos epidemiológicos das hepatites de etiologia viral. Na década de noventa. com várias seqüências isoladas. Provavelmente. Em 1983. 2005.4 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. apresentou resultados não satisfatórios. pelo período de incubação. A serum antigen (Australia antigen) in Down’s syndrom. previamente designado de Agente Delta. Em 2002. Visnich A. através de estudos de transmissão parenteral em chimpanzés.

Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A.18:997-1003. Desmet V. Hadziyannis S. Rubenstein D. 5.. Chronic hepatitis in HBsAg carriers with serum HBV-DNA and anti-HBe. Prince A.M. Stemler M.com. Brunetto M. Rizzetto M. Journal of Viral Hepatitis 2005. et al.. Anais P. em 01 de junho de 2006 às 21:33h. 23. et al.J. et al.B.39:149-52.. Salzano F. Rizzetto M. Weiner A. Blumberg B. Journal of Hepatology 2003. Rosina F..11:145-8.60:814-9. Hepatology 2002. 7. interferon trial. The Autralia antigen in Brazilian healthy persons and in leprosy and leukemia patients. Briggs M.BJID 2006.. 22. New England Journal of Medicine 1976. Ferenci P. New antigen-antibody system in Australia-antigen positive hepatitis. An antigen detected in the blood during the incubation period of serum hepatitis.34(2Suppl):S69-S73. Cameron C. 22. Hepatite D...com/hepatitte. Hadziyannis S.. Rizzetto M.A... et al.C. Schalm S. Lancet 1971.. Acessado no site http://www. Heijtink R. Journal of Hepatology 2001. Reuben A. Gut 1993. Lieberman H. Kuo G. Niro G. Gastroenterolgy 1986. 19. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2002. 6.1:695-8....... Dane D. Rosina R.H.aidsportugal. Stott E. New Jersey. Freitas J. Journal Clinical Pathology 1970... Hepatitis B: The hunt for a killer virus. Hepatology 1983.. et al. Greenberg H. Historical treatment of chronic hepatitis B and chronic hepatitis C.3:656-62.D.W. Almeida J... Fonseca J. 8. The unexpected outcomes of medical research: serendipity and the Australia antigen. Lancet 1976..1:588-90. Pollard R.295:517-22. Hepatites Víricas: Perspectiva histórica. nuclear HBcAg.. Proceeding of the National Academy of Sciences USA 1968. et al. Demyter J. Radjef N.F. GUT 1977.M.bjid. Treatment of hepatitis D.A. viral replication and hepatitis B virus DNA in liver and serum of HBeAg versus anti-HBe positive carriers of hepatitis B virus. The Lancet 1970. Rizzetto M. 12..2:791-4. 21.B. 20.L. et al.. Lutwick L. 10. Aricó S. 11. 15. GUT 1977.. 17. 18. Analysis of liver.G.. 25.244:359-62. Ivannuishina V.R. Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection.I. non-B viral hepatitis genome.23:39-42. et al. Identification of HBV variant which cannot produce precore derived HBeAg and may b responsible for severe hepatitis.J. Journal of Hepatology 1990.. Choo Q. Landmarks in hepatology: the thin red line.J. Immunofluorescence detection of a new antigen/antibody system (Delta/anti-Delta) associated with hepatitis B virus in liver and serum of HBsAg carriers.35:181-90.S. Canese M. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 5 4. et al.M.-L. Iitalain Journal of Gastroenterolgy 1989. Immunofluorescence detection of a new antigen/antibody system (Delta/anti-Delta) associated with hepatitis B virus in liver and serum of HBsAg carriers. 2003. Hepatology 1982.. Effect of human leukocyte interferon on hepatitis B virus infection in patients with chronic active hepatitis. Princeton University Press..F. Hepatitis D virus (HDV) genome analysis from Africa suggest the existence of more than three world-widw genotypes..S. Aricó S.. 9. Jacyna M. Bonino F.12:2-9.S. Science 1989. Carman W.G. Canese M.36:770-3.90:1268-73. 16.br . Administration of human fibroblast interferon in chronic hepatitis B infection. Hepatitis Delta: The virus and disease.2:645-7. Spontaneous disappearance viral replication and liver cell inflammation in HBs-Ag positive chronic active hepatitis: result of placebo vs.R. Lancet 1989. 13.G.. Rizzetto M.21:151-4. Alter H. 14..J.18:997-1003.. www.. Virus-like particules in serum of patients with Australia antigen-associated hepatitis. Blumberg B.. De Groote J. 24.2:1224-7.J.34(Supplemnt 1):120. Karvountzis G. Schoedel F. et al.

Nessas áreas. A análise genética permitiu-nos classificar o HBV em sete genótipos distintos (A-G) que possuem diferentes distribuições geográficas e associações com diferentes grupos de risco para infecção. Quase todas as infecções ocorrem tanto durante o período perinatal ou infância precoce. prevalecem os padrões mistos de transmissão no lactente. África abaixo do Saara e no Pacífico. Alguns dados recentes sugerem que essas associações entre certos genótipos e a soroconversão de HBeAg. o mais divergente. adr e ayr) do HBV foram definidos por dois pares de determinantes mutuamente exclusivos. medida sorologicamente. 2Assistente-Doutor da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP. Evaldo Stanislau Affonso de Araújo2 Professora Assistente da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. Na maioria das regiões desenvolvidas do mundo. O genótipo A é predominantemente encontrado no noroeste da Europa. Em áreas altamente endêmicas como a Ásia. O sequenciamento dos genomas virais tornou-se a ferramenta mais importante utilizada na virologia descritiva e os dados do sequenciamento são utilizados agora para reconstruir a história filogenética dos vírus e delimitar os subtipos genéticos. a prevalência de positividade do HBsAg varia de 1% a 8%.6 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. o genótipo E é predominantemente na África ocidental e.br . Este fato é influenciado principalmente pelo predomínio da idade de aquisição da infecção. ayw. pode aproximar-se de 100%. Em áreas do mundo com padrão intermediário de infecção pelo HBV (Europa oriental e central. O significado clínico dos genótipos não foi inteiramente avaliado. somente o soro. d/y e w/r a um determinante comum a. as taxas de portador de HBsAg variam de 8% a 25% e as prevalências de anti-HBs de 60% a 85%. as mutações virais. o sêmen e a saliva mostrou-se contagioso. evidências sorológicas de infecção passada é encontrada em 10-60% da população e o risco total de tornar-se de tornar-se infectado pelo HBV é esstimado em 20-60%. Os genótipos B. Eles mostram algumas distribuições geográficas distintas. na infância e no adulto. subcontinente indiano e a Bacia Amazônica). mas sua real contribuição para a alta taxa de infecção é insignificante. O risco de infecção pelo HBV continua após os primeiros cinco anos de vida. explicando assim a doença menos progressiva em pacientes com genótipo B. Embora o HBsAg tenha sido identificado em uma grande variedade de fluidos corpóreos. cerca de 45% da população global vive em áreas de alta prevalência de HBV crônico. Médico do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP Epidemiologia da Hepatite B Estima-se que mais de 2 bilhões de pessoas no mundo estão infectadas pelo vírus da hepatite B e que cerca de 360 milhões sofrem de infecção crônica por esse agente. Médica do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP. No total. O genótipo G foi bem identificado em poucas amostras nos EUA e França. A incidência da infecção pelo HBV e os padrões de transmissão variam muito no mundo em diferentes subgrupos de populações.com. Pela subdivisão dos quatro maiores subtipos no meio da década de 70. Estudos recentes da Ásia indicam que o genótipo B do HBV está associado com a soroconversão precoce de HBeAg mais do que o genótipo C. Assim a exposição ao HBV em áreas endêmicas. Nessas áreas. um fato que é responsável pelas altas taxas de infecção crônica pelo HBV nessas populações. 10 (Supplement 1-August) Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Saúde 1 Fátima Mitiko Tengan1. Transmissão do HBV O vírus é encontrado nas mais altas concentrações no sangue e nos exsudatos serosos. enquanto o leite materno e a urina permanecem www. Epidemiologia dos Sorotipos e Genótipos da Hepatite B O HBV apresenta uma substancial heterogeneidade genética. nove diferentes subtipos foram identificados. a prevalência da infecção crônica pelo HBV é menor que 1% e a taxa total de infecção é de 5-7%. Oriente Médio. Quatro sorotipos da HBsAg chamados subtipos (adw. O genótipo A infecta aproximadamente 3 milhões e o genótipo E 20 milhões de pessoas. Exposições percutâneas ou de membranas mucosas ao HBV em sangue contaminado ou secreções corpóreas derivadas do soro são responsáveis por praticamente todas as infecções pelo HBV. os genótipos B e C são encontrados predominantemente na Ásia oriental e no sudeste asiático incluindo China e Japão. gravidade da doença hepática e a resposta ao tratamento podem existir. América do Norte e África Central. o genótipo D é encontrado principalmente na área do Mediterrâneo. C e D são predominantes no mundo. A endemicidade da infecção é considerada alta naquelas partes do mundo onde pelo menos 8% da população é HBsAg positivo. com uma estimativa de 240 milhôes de pessoas infectadas com o genótipo B/C e 40 milhões infectados com o genótipo D.bjid. 70-90% da população geralmente possui evidências sorológicas de infecção prévia pelo HBV. genótipo F é encontrado exclusivamente entre as populações indígenas na América Central e Sul.

Distribuição geográfica da infecção crônica pelo HBV Figura 2.bjid. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 7 Figura 1. Distribuição geográfica dos genótipos do HBV www.com.br .BJID 2006.

com 40-70% desses recém-nascidos tornarem-se cronicamente infectados. O risco da infecção perinatal entre os recém-nascidos de mães HBeAg-negativas varia de 10% a 40%. Atualmente. Além do mais. inclusive aqueles na Europa do norte e Ocidental. Três padrões epidemiológicos de infecção pelo HDV foram descritos: os padrões endêmico e epidêmico e os grupos de alto risco para aquisição do HDV (Figura 4): Padrão Endêmico A infecção pelo HDV era endêmica nas populações que vivem em torno do mar mediterranean até a década de 1990. mas nunca provado. A infecção tendia a ocorrer nos primeiros anos de vida. Por causa da concentração extremamente alta do vírus no sangue. a contaminação de HBsAg de superfícies é comum em casas de pessoas cronicamente infeccionadas.br . os mecanismos exatos da transmissão são desconhecidos. a maior parte de pessoas com HBV crônico em ¬ os fection não são conscientes que eles são infeccionados. a infecção pelo HDV ocorreu esporadicamente na população geral de HBV no mundo ocidental. pois algumas áreas endêmicas para HBV quase que não tinham HDV. urina.118’ 119 Contudo.bjid. Como o número de portadores de HBV estimado na época era de 300 000 000. Nas áreas que mantêm endemicidade. a disseminação de HDV é irregular na região. lágrimas. A infecção por fezes.8 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Como o HBV é estável em superfícies ambientais por mais de 7 dias. Nos países mais desenvolvidos. Contudo. Epidemiologia da Hepatite D Dados coletados na década de 80 indicaram que menos que 5% dos portadores HBsAg no mundo estavam infectados pelo HDV. mas foi endêmica nas subpopulações de HBsAg que compartilhavam dos fatores de risco que predispunham à transmissão do viral. como entre contatos domiciliares de uma pessoa cronicamente infectada. Transmissão Horizontal e Vertical O risco da transmissão horizontal e vertical do HBV foi bem descrito. A transmissão intrafamiliar era comum e provavelmente associada a hábitos higiênicos inadequados. os casos esporádicos da hepatite B associaram-se com tatuagem e acupuntura. No Brasil. uso de droga injetável. e o HBV permanece contagioso por períodos de tempo longos em condições ambientes. 79 ‘102 e os adultos HBsAg-positivos que se ocupam na atividade sexual de alto risco estão no alto risco de transmitir HBV. o HDV permanece endêmico em áreas tropicais e subtropicais. saliva é o veículo mais provável de transmissão. embora HBsAg ou as partículas do HBV tenham sido identificados em tais fluidos a possibilidade da transmissão por artrópodes que se alimentam de sangue tem sido discutido. o freqüente o contato interpessoal de pele ou membranas mucosas nãointatas com secreções ou sangue. www. quipamento contaminado usado para injeções terapêuticas e outros cuidados de saúde relacionado procedimentos. Exposição Percutânea As exposições de percutâneas que resultaram na transmissão do HBV incluem a transfusão de sangue ou derivados de sangue. A via de transmissão principal era a propagação através da inoculação inaparente em pele e mucosa. Kenya e China. Essas transportadoras silenciosas são a fonte mais provável da infecção para por ¬ filhos com múltiplos parceiros sexuais. Crianças nascidas de mães HBsAgpositivas que não se infectaram no período perinatal permanecem sob alto risco de infecção durante a infância. A distribuição geográfica da infecção de HDV não acompanhou aquela do HBV. Além do mais.com. Aproximadamente 90% destas crianças permanecem cronicamente infectadas. Contudo. A presença de HBeAg no soro está relacionado com maiores títulos de HBV e maior contagiosidade. Este risco é maior em recém-nascidos de mulheres HBeAg-positivas e varia de 70% a 90% aos 6 meses da idade. o número de virions em montantes até muito pequenos de sangue ou fluidos corpóreos pode ser bastante alto. a inoculação indireta de HBV também pode ocorrer através de objetos inanimados. A disseminação pessoa-a-pessoa pode ocorrer em situações que implicam contato interpessoal não-sexual por longos períodos. as cepas de HBV que possuem mutações na região pré-core do genoma viral que previnem a expressão de HBeAg (variantes de HBeAg-negativo/anti-HBeAg-positivo) também se associaram com a transmissão. bile ou suco pancreático não foi relatada. Transmissão sexual A transmissão de HBV de pessoas com a hepatite aguda ou crônica B aos seus parceiros sexuais é uma fonte importante da infecção. afetando principalmente crianças e adultos jovens. a maior parte (de 80-85 %) das infecções agudas da hepatite B ocorrem entre adultos jovens. que se ocupam no uso 120 de droga de injeção e atividade sexual desprotegido de alto risco. Nas décadas de 1970 e 1980. não menos que 15 000 000 de pessoas deveriam estar infectadas pelo HDV. leite materno. 10 (Supplement 1-August) controversos. Nenhuma infecção foi demonstrada em pessoas suscetíveis expostas à saliva HBsAg-positiva. bolsões de infecção foram identificados perto de áreas onde a prevalência de HDV era insignificante. embora a transmissão a animais por inoculação subcutânea de saliva tenha sido demonstrada.

BJID 2006. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 9 Figura 3. Fatores associados à infecção pelo vírus da hepatite B 1990-2000 (EUA) Figura 4.br . Distribuição geográfica da Infecção pelo HDV www.bjid.com.

34:S130-S3. pelo menos. que precisam ser priorizados nas políticas de prevenção. O diagnóstico por Biologia Molecular ainda não existe no SUS. Impacto na Saúde Pública do Brasil O impacto da Hepatite B crônica no Brasil ainda não se faz claro. Padrão Epidêmico A infecção pelo HDV ocorre em surtos epidêmicos em algumas populações ou indivíduos de alto risco. Second Edition. Referências Bibliográficas 1..com. ressaltando a relevância da adoção de um critério seletivo para usar os marcadores sorológicos diagnósticos.-H. Paraná R. se considerarmos o parâmetro da Hepatite C. Zuckerman AJ. O problema gerencial e financeiro decorrerá da terapia dos casos diagnosticados. The New England J of Medicine 2006.L. Thomas HC. porém. DiBisceglie A. ocupando a segunda ou terceira colocação entre as principais indicações. 5. 3 genótipos filogeneticamente distintos agrupados em áreas geográficas diferentes. Evans A. Keeffe E. O mais disseminado geograficamente é o genotipo I. Portanto. Surtos em pequena escala de infecção pelo HDV foram relacionadas à transmissão nosocomial.5 milhões. 10 (Supplement 1-August) Em áreas endêmicas. Wright T.M.T. 2.107-14. O valor unitário do Interferon convencional e da Lamivudina não é elevado. www. 6.bjid. Epidemiologia Molecular do HDV A análise genética dos isolados de HDV em várias regiões do globo mostrou que existem. o HDV é a causa principal de hepatite fulminante. p. O genótipo III é encontrado exclusivamente no norte da Ámérica do Sul. ambas associadas a uma taxa elevadaa de hepatite fulminante. HBV epidemiology in Latin America. Um outro relevante aspecto está associado aos custos do transplante hepático e a prevenção da infecção maciça do enxerto. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006. o HDV foi praticamente restrito a grupos de alto risco que compartilham dos mesmos fatores de risco predisponentes como ser portador de HBsAg e exposição parenteral aparente ou inaparente a sangue não fiscalizado ou condições de promiscuidade e superpopulação. et al.. Epidemiology and Diagnosis in Viral Hepatitis. tanto em pacientes fazendo haemodialysis como naqueles com câncer submetidos à quimioterapia. Usuários de droga intravenosa que compartilham de agulhas foram considerados vítimas principais da infecção de HDV no mundo ocidental.354:1074-6. Hepatitis B – Preventable and now treatable. 4. razão pela qual seu impacto não pode ser avaliado.. Zuckerman AJ.A. London W. American Journal of Gastroenterolgy 2006. p.. 1998. Grupos de Alto Risco Na America do Norte e norte da Europa. como os jovens e adolescentes. mormente os antivirais. com prevalência na década de 1980 de 17% a 98% e uma presença consistente do anti-HDV em indivíduos anti-HBs positivos. Dieterich D. Hoofnagle J. São descritas epidemias distintas entre os índios Yupca e Yanomanis na Venezuela. onde a infecção pelo HDV ocorre em surtos epidêmicos entre os índios e exibe uma evolução particularmente grave. sem um tempo definido de tratamento..4(8):1-22. Journal of Clinical Virology 2005. Han S. 3. a melhor medida a se considerar é a ampliação do acesso à Vacina contra a hepatite B. Europa. Second Edition. e pode ser responsável por algumas das formas mais leves da doença pelo HDV desta região. hoje incluída no calendário vacinal básico. o advento de novas terapias. Churchil Livingstone. o impacto da Biologia Molecular per se não será tão representativo quanto a triagem sorológica. Almeida D.101:S1-S6. Ásia oriental e ocidental e o Pacífico Sul e está associado com uma grande diversificação de manifestações crônicas. resultará em um impacto significativo. que foi identificado na América do Norte.T. porém.B. Hepatitis D Virus. ainda de abrangência modesta entre populações susceptíveis. especialmente em portador de HBsAg com doença hepática progressiva é infectado pelo HDV. Introduction to chronic heptitis B infection.371-8. Porém. Churchil Livingstone. 1998. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. O genotipo II foi isolado somente no leste asiático. Uma análise farmacoeconômica poderá demonstrar se a incorporação dessas tecnologias será custo-efetiva. Thomas HC.H. pelo todo. Epidemiology of Hepatitis B in Viral Hepatitis. O custo da triagem sorológica entre candidatos a doador de sangue no Brasil e na rotina diagnóstica do Sistema Único de Saúde (SUS) atingiu entre 2000 e 2005 a representativa quantia de R$ 356.B. A cirrose por hepatite B é uma das principais indicações para o transplante de fígado.br .10 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.

além do recrutamento de LT (linfócitos T) e células NK [5]. Os macrófagos e células dendríticas fagocitam as proteínas virais e as transportam aos linfonodos regionais para a resposta imune adaptativa.bjid. ativam a diferenciação dos linfócitos B. que é indicativa de injúria hepática mediada por LT [4. tanto CD4+ como CD8+ específicos que podem ser detectados durante o aumento da replicação viral [10]. que é susceptível a ação mediada por TNFα e INFγ [12]. quando inicia multiplicação vigorosa que geralmente é controlada por LT. a resposta inata é induzida após a primeira semana de infecção e é mediada pelas próprias células infectadas que reconhecem a presença do vírus e respondem com a produção de interferon tipo I (INF-I) α/β que interfere na síntese viral por indução de diversas proteínas. Doutoranda do DMIP-FMUSP. Na infecção pelo VHB.5’-oligoadenilato sintetase [3. possa ocorrer lesão citopática direta causada pelo VHB [1]. detectáveis após a eliminação viral [13]. normalização da atividade das aminotransferases e diminuição da carga viral do VHB [6]. Na resposta aguda auto-limitada a maior parte dos virions do VHB são eliminados na fase de incubação sem a destruição de células do fígado www. As células de Kupffer são importantes na inibição da replicação do VHB através da produção de INFα/β. Essas células também são ativadas após o reconhecimento do VHB pelo MHC-I (complexo de histocompatibilidade maior) e vão agir com destruição da célula infectada pelo VHB. Os LTCD8+ específicos contra VHB reconhecem peptídeos apresentados por MHC-I derivados de metabolização de proteínas endógenas e induzem a apoptose dos hepatócitos infectados. Além disto.9].br . Os LTCD4+ reconhecem peptídeos virais resultantes de fagocitose ou clivagem das proteínas virais apresentados por MHC-II [1]. Anticorpos contra as glicoproteínas da região S são neutralizados com aparecimento de anticorpos específicos anti-HBS produzidos por LT e estes estão associados a proteção contra novas infecções quando títulos maiores do que 10 UI/mL [1]. Ela está associada a diferentes fases e evolução da infecção por este vírus. TNFα e INFγ.BJID 2006. O VHB fica quiescente até 4-7 semanas da infecção. como certos genótipos. embora menos importante que a resposta imune.8]. A diminuição da replicação viral é observada com o aumento proporcional das transaminases. Estudos sugerem que os hepatócitos requerem altas doses de antígenos do VHB para induzir a produção de INFγ por LTCD8 ativados. A resposta celular contra o VHB é mediada por linfócitos T. como a Proteína Kinase e a 2’. A resposta humoral contra o VHB aparece por volta da décima semana após a infecção e é fundamental para eliminação do VHB na fase aguda. contribuem com a indução e manutenção dos LTCD8+ específicos [10] e permitem às células dendríticas ativar os LTCD8+ efetores. o que é revelado na histologia como corpúsculos de Councilman [1]. como também a fatores virais. Na hepatite B oculta há perda dos antígenos e anticorpos circulantes antiHBs e/ ou antiHBe devido a mutações da região core ou pré-core do VHB e geralmente estes pacientes tem doença hepática mais severa. A eliminação do VHB na infecção aguda está associada a uma resposta vigorosa. Isto pode dever-se a fatores do hospedeiro. além disto. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 11 Patogenia da Hepatite B e Delta Ana Teresa Rodriguez Viso1.4]. A destruição de células infectadas pode não ser suficiente para eliminar o nucleocapsídeo VHB. que são responsáveis pela lesão hepática tanto na fase aguda como na fase crônica da doença [9]. mutações VHB e a carga viral do VHB [2]. o INFα/β recruta e ativa macrófagos e estes secretam diversas citocinas como IL (interleucina) 12 e TNF (fator de necrose tumoral) α que por sua vez ativam células NK (natural Killer) [4]. Afirma-se que. Estas células inflamatórias inespecíficas compõem a as alterações necro-inflamatórias do infiltrado intra-hepático que coincide com os sintomas e sinais da hepatite aguda e lesão hepática [1]. policlonal e multiespecífica dos LTCD4+ e CD8+ aos epítopos do VHB [1. Antônio Alci Barone2 Médica do Centro de Referência e Treinamento em DST-AIDS. associada a lesão hepática leve. Chefe da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP e do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 do DMIP HC-FMUSP 1 Patogenia da Hepatite B O vírus da hepatite B (VHB) é um vírus DNA que pertence à família hepadnaviridae e infecta preferencialmente hepatócitos. Os anticorpos contra o AgHBe nas fases iniciais da infecção são sinal de doença auto-limitada. Além disto. a humoral e a resposta celular [1]. já que na presença de pequenas quantidades de antígenos AgHBs ou AgHBe os hepatócitos preferencialmente estimulam a degranulação dos LTCD8+ e há pouca expansão clonal e pouca apoptose [11]. como a resposta inata.com. Pesquisas têm evidenciado que os LTCD8+ específicos contra VHB são detectados no sangue periférico na infecção aguda antes dos sintomas e aumentam até que haja redução sérica do DNA-VHB. 2Professor Titular da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. O VHB causa doença hepática de graus de severidade que podem variar de pessoa para pessoa. quando diminuem mantendo-se. 10]. produzem diversas quimiocinas que recrutam antígenos adicionais e células inflamatórias como neutrófilos e LT ao fígado [1]. maiores níveis de aminotransferases e a carga viral mantémse alta [7. em algumas situações. diretamente ou mediada pela produção de TNFα e INFγ. porém.

10 (Supplement 1-August) devido a ação de citocinas antivirais TNFα e INFγ produzidas pela resposta inata e adaptativa por mecanismo não citolítico mediado por células não T [14]. além disto o TNFα e INFγ intra-celulares são produzidas em maiores quantidades em pacientes que eliminaram o VHB [20]. um antígeno codificado para o VHD (AgHD) e um envoltório de lipoproteína fornecido pelo VHB. com até 39% de heterogeneidade de sequências. já que diversos trabalhos mostram que os pacientes cronicamente infectados têm uma resposta T citotóxica menor dos que os pacientes que eliminam o VHB.12 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. de tamanho de 36 a 43 nm. tipos I. com menor secreção de TNFα e INFγ no fígado [22]. O cccDNA pode sobreviver a mitose do hepatócito. Isto é seguido por uma amplificação antígenoespecífica do infiltrado intra-hepático que coincide com os sintomas e sinais da hepatite aguda e lesão hepática [1].9]. tecido endócrino e linfonodos. Diversos mecanismos têm sido propostos para explicar a disfunção dos LT. Já o INFδ e TNFα inibem a replicação citoplasmática do VHB e podem remover o cccDNA do núcleo de células infectadas em experimentos com ratos [18].br .A persistência do VHB pode estimular continuamente os LT específicos que por sua vez. ou seja. O tipo de inóculo e a cinética de replicação do VHB podem induzir a uma grande resposta imune caso o VHB infecte rapidamente a maioria dos hepatócitos. clones de LT específicos contra VHB tem sido isolados em biópsias hepáticas.bjid. O escape viral e o aparecimento de mutações também dificultam o reconhecimento dos epítopos do VHB. O INFα/β está relacionado à eliminação do nucleocapsídeo do VHB e a clivagem de proteínas virais. inicia-se uma resposta celular que levará a doença hepática mais severa com maior progressão para cirrose. com desestabilização e degradação do RNA-VHB [17]. pâncreas. o vírus da hepatite D (VHD). Não se sabe exatamente em quais órgãos o VHB persiste. Há desenvolvimento de anticorpos neutralizantes específicos contra AgHBs que eliminam os antígenos do VHB e produção de LT de memória específicos contra o VHB que controlam os vírus remanescentes ou antígenos residuais e podem ser importantes no controle da infecção a longo prazo [1. sendo indentificados inicialmente 3 genótipos. A alta incidência de cronificação na transmissão vertical do VHB pode decorrer de uma imaturidade do sistema imune do recém nascido determinando diminuição da ação dos LT. cérebro. Patogenia da Hepatite Delta A hepatite D é causada por um vírus pequeno e defeituoso. como a tolerância imunológica do fígado.6 turnover do fígado [16]. mas é perdido após 2. Há maior proporção de LTCD8+ no infiltrado intra-hepático de pacientes com menores níveis séricos de ALT e DNA-VHB do que em pacientes com altos níveis de ALT e B-DNA [21].9]. mas a recuperação e proteção contra re-infecções não estão necessariamente associadas a imunidade perene [1].Apesar da diminuição ou perda da resposta T específica ao VHB no sangue periférico de indivíduos cronicamente infectados. agHBe e transaminases normais. o AgHBs [24]. alguns pacientes conseguem eliminação tardia devido a produção de grandes quantidades de citocinas e LTCD8+ específicos que diminuem a carga viral do VHB[1]. clearence dos antígenos AgHBe e AgHBs e síntese de anticorpos neutralizantes. mesmo com diminuição dos níveis de DNA-VHB [4].com. A reativação do VHB ou a transmissão em indivíduos com anti-HBS positivos pode ocorrer em casos de imunossupressão como em transplantes devido à presença de mutações ou a persistência do cccDNA no núcleo dos hepatócitos. pele. É possível que insuficientes LTCD8+ ativados não sejam capazes de eliminar a infecção através da produção adequada de citocinas. sendo que uns parecem ser mais www. a lesão resulta da ação dos LTCD4+ e CD8+ bem como da indução das citocinas como TNFα e INFγ no fígado. a exaustão dos LT devido a altos níveis de antígenos AgHBs e AgHBe [12] e a supressão da resposta pelos LT regulatórios [2]. rins. Na fase crônica do VHB. de fita única. Na resolução da hepatite B aguda há diminuição dos LTCD4+ e CD8+ específicos no sangue e no fígado [1. Efeitos imunomodulatórios do AgHBe podem interferir neste processo. evidenciando o caráter não citopático da doença [15]. Diversos trabalhos com chimpanzés demonstraram que as manifestações hepáticas da hepatite B aguda ocorrem quando os níveis de DNA-VHB tornam-se indetectáveis. Uma deficiente resposta T aos antígenos do VHB poderia reduzir sua apresentação e favorecer ao escape de reconhecimento do LT efetor. Estudos in vitro demonstraram que com re-estimulação utilizando peptídeos específicos do VHB os LT se proliferam rapidamente e produzem citocinas. previnem re-infecções. mas o vírus já foi detectado em ductos biliares. O recrutamento de LT específicos e inespecíficos pelo fígado está associado a lesão hepática necro-inflamatória e a progressão da doença crônica [1]. pois este antígeno é rapidamente secretado no sangue e é tolerado por LT em ratos trangênicos [23]. que tem um genoma de RNA. II e III [25] e mais recentemente 7. mas a infecção de sítios extra-hepáticos pode não ser acessível aos LT específicos contra o VHB.4. Essa resposta pode ser detectada no sangue periférico nas primeiras semanas de infecção e precedida de altos níveis de ALT. Os pacientes cronicamente infectados que adquirem VHB na idade adulta geralmente apresentam um defeito na resposta específica dos LT [19]. O genoma do VHD é circular. Este tipo de resposta com LTCD8+ específicos também acontece em pacientes cronicamente infectados que eliminam o vírus espontaneamente ou com tratamento [1]. Por razões ainda controversas. com uma fase de imunotolerância que pode se prolongar por décadas permitindo altos níveis de DNA-VHB. Diversas citocinas interferem na replicação do VHB.

3. A replicação do VHD é limitada aos hepatócitos e depende da presença do vírus da hepatite B (VHB) que fornece o envoltório de lipoproteína de seu antígeno de superfície [27].14(4):778-809. T cell immunity in hepatitis B and hepatitis C virus infection: implications for autoimmunity. Ferrari C. O genótipo III foi relacionado doença hepática mais severa na América do Sul [2]. HCV genotype and “silent” HBV coinfection: two main risk factors for a more severe liver disease. Guidotti L.. Samuel C. Ishimura N. o VHD se replica rapidamente.30]. quando o VHB está em replicação. Michelina N. a citopatogenicidade teria características semelhantes a esses vírus. Coppola N. O genótipo do VHB e o nível de replicação do mesmo também influenciam na expressão da doença hepática causada pelo VHD. Pasqueto V. A erradicação do VHB com o desenvolvimento de antiHBs protege os indivíduos contra a re-infecção pelos VHB e VHD. Niigaki M..S. Na ausência do VHB a replicação pelo VHD não se completa e. 7. Na maior parte dos casos de superinfecção pelo VHD este suprime a replicação do VHB e a lesão hepática é essencialmente causada pelo VHD [27....33]. 10. Rahermann B. o vírion não pode ser liberado da célula.. mas na infecção crônica. www. Durante esta fase não há evidência de hepatopatia e o VHD não pode ser detectado.. os novos vírus morrem antes de adequada produção do agHD e as lesões tendem a ser menos intensas.br . A patogenia do VHD é complexa e variável.Teoricamente como o VHD é RNA. Bonino F.28]. Já a resposta humoral contra o VHD é ineficiente e a presença de anticorpos contra o VHD não lhe conferem imunidade.E. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 13 patogênicos que outros [26]. sem envoltório. O VHD pode causar diretamente lesão hepática durante a infecção aguda [33]. pois depende de sua patogenicidade. No início da infecção.4(2):82-95. Sagnelli E. Bertoletti A. A new hepatitis B virus strain in patients with severe anti-Hbe positive chronic hepatitis B. Host-virus interations during malaria infection in hepatitis B vírus transgenic mice. sendo que o II é que menos frequentemente causa este quadro. 2. mas sabe-se que a região amino-terminal da proteína L do envelope do VHB participa da entrada do VHD na célula hospedeira [30... mas a erradicação do VHD com a persistência do agHBs mantém o risco de re-infecção pelo VHD. 5. A apoptose parece ser um dos responsáveis pela citopatotoxicidade deste vírus após estímulo in vitro [34]. Há duas isoformas do AgHD. Scolastico C. et al.. onde têm sido relatadas altas taxas de hepatite fulminante. J Clin Virol 2006:S17. Serologically silent hepatitis B virus coinfection in patients with hepatitis C virus-associated chronic liver disease: clinical and virological significance. Quando a infecção do VHD ocorre em indivíduo com ausência de replicação do VHB (agHBE e VHB-DNA negativos) geralmente a superinfecção pelo VHD tem evolução lenta para a cronicidade [36]. Clin Microbiol Rev 2001. Autoimmun Rev 2005. Referências Bibliográficas 1. Quando há infecção simultânea por VHD e VHB (coinfecção) a hepatite aguda geralmente é auto-limitada devido a alta taxa de eliminação natural do VHB pela resposta humoral eficiente contra o VHB [10]. Stemler M. et al. Kinetics of the immune response during HBV and HCV infection. Paris. a pequena (S-AgHD) e a grande (L-AgHD) [32]. Após a entrada do VHD nos hepatócitos. J Exp Med 2000. et al. J Hepatol 1990.. He X.10:258-61.64(3):350-5. além de direcionar os aminoácidos do vírion a interagirem com os aminoácidos da proteína S do VHB [32]. Immune response and viral tolerance during chronic HBV infection.31]. Brunetto M. da interação entre o VHD e o VHB e da resposta imune do hospedeiro contra ambos os vírus [27. Muito do que se conhece sobre este patógeno deriva de estudos in vitro usando cultura de células ou estudos experimentais em chimpanzés e em marmotas (woodchuck).com. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. July 1-5. Ichiki Y. Immune Responses in Hepatitis B Virus Infection. Bertoletti A.. A SAgHD participa da replicação do VHD-RNA enquanto que grandes quantidades de L-AgHD suprimem a replicação viral. 6.38:4-13.192:529-36. et al. Hepatology 2003. J Med Virol 1999.27]. Na superinfecção aguda pelo VHD em portador crônico do VHB a lesão hepática costuma ser mais severa levando a maior risco de evoluir para hepatite fulminante do que a co-infecção VHB-VHD [27. Rehermann B. exceto em casos de UDI.. Antiviral actions of interferons. seu RNA é transcrito em RNA complementar e forma-se AgHD dentro do núcleo. J Med Virol 2001.G. Fukuda R. O receptor do VHD nas células do hospedeiro ainda é desconhecido..58(3):201-7. enquanto que na lesão crônica a lesão predominante é imunomediada [28]. Por outro laldo. Semin Liver Dis 2003. Todos os genótipos do VHD podem ter manifestações fulminantes na fase aguda. Kakimi K. O encontro de autoanticorpos anti-microssomais contra o citoplasma dos hepatócitos e a presença de infiltrado inflamatório lobular em hepatite crônica pelo VHD sugerem que a resposta imune ao VHD contribua para a destruição dos hepatócitos e pior evolução da doença [24.23(1):21-37. animais capazes de reproduzir a replicação do VHD e do VHB [29. Shimoda S. A evolução para a cronicidade ocorre em até 70% dos casos de superinfecção [27].. Neste caso. Abstracts of the 12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease.36]. A associação entre o genótipo III do VHD e o genótipo F do VHB foi relacionada a formas mais graves de hepatite na região da Amazônia Peruana [35]. Nat Rev Immunol 2005.BJID 2006. a infecção pode ser eliminada ou manter-se de forma inativa (infecção latente). 5:215-29..bjid. 4. 9. et al. 8. há maior chance de que a superinfeção seja mais grave com possibilidade de desenvolver forma fulminante [36]. Há alta viremia de VHD no início da infecção aguda e sua manifestação dependerá do estágio de replicação do VHB.

23.174(5):920-6. J Virol 2004. Proc Natl Acad Sci U S A 1993. Gerin J. Hepatocyte turnover in the resolution of transient and progression of chronic hepadnavirus infections.78(5):2537-44.180:933-43.T.. Notvall L. Chung J.G. Kennedy P. Rochford R. Guidotti L.14 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. 27... 35. Bertoletti A.. Husa P. Molecular phylogenetic analyses indicate a wide and ancient radiation of African hepatitis delta virus.75:6874-83.42(2):103-6. July 1-5.. 18. Rizzetto M.L.J.79(13):7951-8. Gowans E.T. Linhartova A.A. Nemecek V. Colan E. et al.18(12):997-1003.39:S212-9. 22. Guidotti L...K.V.M.... Rizzetto M. Gordien E. et al.. Pathogenesis of experimental neonatal woodchuck hepatitis virus infection: chronicity as an outcome of infection is associated with a diminished acute hepatitis that is temporally deficient for the expression of interferon gamma and tumor necrosis factoralfa messenger RNAs. J Exp Med 1994. Ferrari C... J Virol 2005.S. High frequency of circulating HBcAg-specific CD8 T cells in hepatitis B infection: a flow cytometric analysis... Boni C. Sun D. et al. 25. Nolte-‘T Hoen E. Urbani S. July 1-5.J. Maini M..C.. Casey J.. Maini M.124(3):435-44. Canese M.Abstracts of the 12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease.G. Arico S. Lai M.Cowlen M.com. 24. et al. Acta Virol 2005. Clin Exp Immunol 2001. Boni C. 20. Proc Natl Acad Sci USA 2004. Macnaughton T.191(8):1269-80. Delta hepatitis: an update. Guerra B. Paris.. J Hepatol 2003. Hepatology 2000. Xu C.. Hepatology 2001. suggesting a deltavirus genus of at least seven major clades. et al.E...101(41):14913-8. 33.. Chisari F.. 19. J Virol 2005.49(4):219-25. Heise T.L. Immunopathogenesis of hepatitis B. et al..V.N. 16. et al. 28. Cavanaugh V.32:807-17. Negro F. J Hepatol 2003.. Direct evidence for cytotoxicity associated with expression of hepatitis delta virus antigen. Constanzo A. Nakamura I. Mason W. 34. Virology. et al. Radjef N. Missale B.bjid. 10 (Supplement 1-August) 11. et al.. Abstracts of the 12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease.39:S36-42. Engle R.. 17. 36. Gehring A.73:474-81.17 Suppl 3:S149-53.... Viral clearence without destruction in infected cells during acute HBV infection.. Chisari F. J Virol 1999. J Hepatol 1993... ILAR J 2001. July 1-5.284:825-9. Gut 1977..G. Impact of human hepatocyte MHC-class I antigen presentation on virus-specific CD8 T cell function.. J Exp Med 2000. Ivaniushina V.F. Guidotti L. A genotype of hepatitis D virus that occurs in northern South America. Casey J. Lanford R..C.. Shimada N. J Clin Virol 2006:S46. 31.J. Paris. Hepatitis B virus RNA-binding proteins associated with cytokineinduced clearence of viral RNA from the liver of transgenic mice. 32. Animal models of hepatitis delta virus infection and disease. Taylor J. Husova L.br .. Ferrari C. 29. Characterization of nuclear Rnases that cleave hepatitis B vírus RNA near the La protein binding site... Cole S..90(19):9016-20. et al. Incubation phase of acute hepatitis B in man: dynamic of cellular immune mechanisms. et al. Hepatitis delta virus. 13.32(5):1117-24. Hepatitis D. Niro G.13(5):845-51. Boni C.J. 26. Billaud J. Chisari F..et al. Hepatitis B virus (HBV)/ hepatitis D virus (HDV) coinfection in outbreaks of acute hepatitis in the Peruvian Amazon basin: the roles of HDV genotype III and HBV genotype F. Matsumura S.K. Science 1999... et al. Farci P.. Missale G. Immunopathogenesis of HBV infection.. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Rev Soc Brasileira Med Tropical 2002. Citotoxic T lymphocyte response to a wild-tipe hepatitis B virus epitope in patients chronically infected by variant viruses carrying substituitions within the epitope.V. Da Fonseca J. Reignat S.M. et al. et al. Sallberg M.Hepatology 1991. J Virol 2001.L. 35(2):181-90.M.... Chen M.. J Clin Virol 2006:S17.. Mapping of the hepatitis B virus pre-S1 domain involved in receptor recognition. Abstracts of the 12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease.B. Pathobiology of hepatitis delta virus. J Clin Virol 2006:S46. J Infect Dis 1996.K.F. Lee C.. A function of the hapatitis B virus precore protein is to regulate the immune response to the core antigen. 21.L.. Yamamoto K. Hepatitis D. www.79(15):9786-98... 15.344(1):71-6. Barrera A. 2006 .J. Heise T. 12. Paris. 30.. Nupp J. RNA replication without RNA-dependent RNA polymerase: surprises from hepatitis delta virus. Litwin S. The role of virusspecif CD8+ cells in liver damage and viral control during persistent hepatitis B virus infection. Webster G.E.. 14...G. Brown T.

sexo. falham em produzir uma resposta imunológica eficiente para eliminar o VHB durante a infecção aguda e evoluem para cronicidade [1]. Entre os recém-nascidos com infecção perinatal e crianças infectadas durantes os primeiros anos de vida. História natural da infecção pelo VHB R es oluç ão E s ta biliza çã o C irros e com pe ns ad a Infec ç ão ag ud a In fec çã o crônic a C irros e CHC Ó bito Ó bito P rog re ss ão 3 0-5 0 a nos C irros e d es co mp en sad a Infecção Aguda pelo VHB O período de incubação da hepatite B aguda varia de 50 a 180 dias. O surgimento de icterícia. demonstrando intensa lesão hepatocítica. fraqueza. Aline Gonzalez Vigani2 HSPE1.BJID 2006. são encontrados em altas concentrações.com. nível de replicação viral. vômitos. O surgimento de sintomas inespecíficos como anorexia. imuno-mediada. tornam-se portadores crônicos do VHB. intolerância alimentar. em geral. após um tempo variável. uma minoria (1%) evolui para hepatite fulminante em decorrência da lise maciça. Unicamp2 A história natural da infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) caracteriza-se pela variabilidade no seu curso. dependendo da interação “vírus e hospedeiro”. evolução e complicações (Figura 1). Entre aqueles infectados na idade adulta. dos hepatócitos infectados. No entanto. O anti-HBc IgM também se apresenta com títulos elevados neste momento. desconforto abdominal e febre caracterizam o período pré-ictérico. Adultos com infecção aguda pelo VHB desenvolvem doença auto limitada com resolução do quadro em até 6 meses. status imunológico do hospedeiro. geralmente maiores que 1. 5% dos imunocompetentes e 20% daqueles com infecção pelo HIV. Quando a resposta imune é suficiente para controlar a replicação viral a doença estabiliza (fase não replicativa) e o indivíduo torna-se um portador inativo do VHB.br . HBeAg e VHB-DNA. especialmente HIV. Indivíduos com resposta imunológica suficiente para eliminação do VHB controlam a replicação viral. caracterizada pela interação entre o VHB e o sistema imunológico do hospedeiro. No início da doença aguda os marcadores de replicação viral. caracterizada pela eliminação do HBeAg e aparecimento do anti-HBeAg. estágio da doença no momento do diagnóstico. Mas somente 20% dos pacientes com infecção aguda desenvolvem icterícia clinicamente reconhecida. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 15 História Natural da Hepatite B Aguda e Crônica João Silva de Mendonça1. Na fase ictérica as transaminases estão muito elevadas no soro. altos níveis de VHB-DNA e a presença do HBeAg no soro (Webster).bjid. O paciente com infecção crônica pelo VHB pode transitar entre doença ativa e inativa. Infecção Crônica pelo VHB O início da infecção crônica é caracterizado pela persistência do HBsAg por um período maior ou igual a 6 meses. anticorpo neutralizante e indicativo de cura da infecção. O período ictérico pode prolonga-se por aproximadamente 20 dias e após este período o paciente entra na fase de convalescença com melhora progressiva da sintomatologia por um período de 20 a 30 dias. respectivamente. A ausência da soroconversão de HBeAg para antiHBeAg até o 3° mês da doença aguda pode indicar falha do sistema imunológico em controlar a infecção. O curso da doença varia de acordo com alguns fatores como: idade no momento da infecção. 90% e 20-50%. A partir da resposta imunológica do hospedeiro ocorre progressivo decréscimo da replicação viral e redução nestes títulos. No momento em que surgem estes sintomas inespecíficos ocorre elevação das transaminases e os anticorpos anti-HBcAg das classes IgM e IgG estão presentes no soro.000 UI/L. resposta imunológica do hospedeiro à presença do VHB e concomitante infecção com outros vírus. Por outro lado quando a resposta www. com duração média de 75 dias e caracteriza-se pela presença do antígeno de superfície do VHB (HBsAg) e ausência de sintomas. artralgia. vírus da hepatite C e vírus delta. Cessando a replicação viral ocorrerá o desaparecimento do HBsAg e. A hepatite B crônica é uma doença dinâmica. A probabilidade de um indivíduo com infecção aguda pelo VHB tornar-se cronicamente infectado depende da idade na qual o indivíduo adquire a infecção. surge o anti-HBsAg. hipocolia fecal e colúria caracterizam o período ictérico que se segue à fase pré-ictérica. até o 3º mês de doença. Figura 1. náusea. Hepatite fulminante é definida como desenvolvimento de encefalopatia e coagulopatia até 8 semanas após o início dos sintomas e apresenta altas taxas de letalidade.

HBeAg indetectável e HBsAg detectável. Hepatite B Crônica em Pacientes Infectados no Período Perinatal A história natural de hepatite B crônica em crianças geralmente é silenciosa e indolente.bjid. transaminases normais e ausência de inflamação hepática. durante a gestação. Hepatite B em Pacientes Infectados na Idade Adulta O curso crônico da infecção adquirida na idade adulta pode ser dividido em duas fases (Figura 3). pode ocorrer recorrência da hepatite devida à presença de mutantes da região pré-core do VHB. fibrose e cirrose. Após a fase de imunotolerância segue-se a fase de imuoeliminação. Como nesta fase o sistema imune é tolerante ao VHB. A transição para a fase não replicativa pode ser rápida ou prolongada. no entanto. A fase nãoreplicativa pode persistir por anos. Durante esta período o sistema imunológico reconhece a presença do VHB e células ALT Serica HBeAg Fase Replicativa Anti . Não está completamente elucidado porque o sistema imune do hospedeiro não reconhece ou não responde à presença do vírus. mas. Curso da hepatite B crônica adquirida no período perinatal HBV DN A CD4 reagem contra os antígenos virais. Dentre os indivíduos com infecção crônica aproximadamente 70% evoluem para estabilização da infecção.br . o paciente entra na fase não replicativa. isso ocorre pela passagem transplacentária do HBeAg da mãe para o feto.HBe Fase de Im unotolerâ ncia Fase Im uno elim inação Fase Não Replicativa 1) Fase de imunotolerância. Isto promove dano hepático progressivo e aumento nos níveis de aminotransferases. a lise de hepatócitos persiste com intermitente ou continua elevação de ALT e progressão da hepatite. 30% apresentam progressão da doença com evolução para cirrose e deste um quarto desenvolve descompensação hepática em 5anos e 5 . HBeAg indetectável e Anti-HBeAg presente. Nesta fase o desenvolvimento da resposta imune pode controlar a infecção ou provocar inflamação hepática prolongada. estimulando a lise dos hepatócitos que expressam esses antígenos. Nesse casos. Corresponde a fase inicial da infecção crônica e pode perdurar por 15 a 35 anos. Curso da hepatite B crônica adquirida na fase adulta HBV DNA ALT Serica HBeAg Anti . ocorre aumento dos níveis de DNA-VHB no soro (usualmente > 10 4 cópias / mL). progressão da fibrose e desenvolvimento de cirrose. 3) Fase não replicativa.com. Por outro lado. 2) Fase de imunoeliminação. Figura 3. pois o VHB não é diretamente citopático. Caracterizase por altos níveis de replicação do VHB. não há inflamação hepática e os níveis de transaminases são normais. declínio progressivo da replicação viral (DNA-VHB < 10 5 cópias / mL) e normalização dos níveis de ALT. se não ocorrer a soroconversão HBeAg / anti-HBeAg. A lesão hepatocelular na hepatite B crônica é produzida pela atividade do sistema imunológico.HBe Fase Não Replicativa www. inclusive podendo ocorrer exacerbações recorrentes dos sintomas da hepatite aguda. aumento no nível de transaminases séricas. atividade necro-inflamatória. Caso durante a fase de imunoeliminação ocorra o controle da replicação viral. provavelmente. Neste período há baixo nível de vírus circulante. Durante esta fase. Figura 2. O curso da infecção crônica pelo VHB adquirida no período perinatal pode ser dividido em três fases (Figura 2). HBsAg e HBeAg são encontrados em altas concentrações no soro e DNA-VHB > 109 cópias / mL.16 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Se a resposta imune contra o VHB for suficiente para controlar o vírus há aumento da inflamação hepática associada a soroconversão AgHBe / anti-HbeAg (definida como perda do HBeAg e presença do anticorpo Anti-HBeAg). sem doença hepática ativa. a despeito da alta replicação viral. 10 (Supplement 1-August) imune não é suficiente para controlar a replicação viral a doença progride com atividade inflamatória e fibrose hepática. Caracterizada por períodos prolongados de inflamação hepática.10% desenvolvem carcinoma hepatocelular (CHC) [2].

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1) Fase de imunoeliminação. Corresponde à fase inicial da infecção crônica com alta replicação viral, necro-inflamação e fibrose hepática, podendo evoluir para cirrose hepática. Cursa com a presença do HBeAg no soro, níveis elevados de VHBDNA (> 100.000 cópias/mL), ALT também elevada e progressão da doença. Nesta fase pode ocorrer a soroconversão HBeAg / anti-HBeAg, a qual é precedida por uma queda acentuada nos níveis séricos de DNA do VHB (de 107 – 1010 para menos de 105 cópias de genoma /mL), redução dos níveis séricos de ALT para níveis normais e persistência do HBsAg. Estima-se que 5-15% dos pacientes com infecção crônica pelo VHB soroconvertem espontaneamente para anti-HBeAg a cada ano [3]. A soroconversão usualmente representa a transição da fase replicativa para a fase não replicativa (“estado de portador inativo HBsAg”). Alguns fatores como idade, gênero, nível sérico de ALT e genótipo do VHB influenciam a probabilidade de soroconversão HBeAg / anti-HBeAg. Em um estudo em nativos do Alasca com hepatite B, a taxa de soroconversão entre indivíduos com 0 a 18 anos de idade foi 33%, naqueles entre 19 e 30 anos, 52% e naqueles entre 31 e 78 anos, 76% [4]. Liaw [5] demonstrou que 50% dos pacientes com eleveção do nível de ALT > 5 vezes o valor normal soroconverteram, no entanto somente 10% daqueles com nível de ALT < 5 vezes o valor normal apresentam esta evolução. Soroconversão HBeAg / anti-HBeAg também é mais freqüente em mulheres e naqueles com infecção pelo VHB genótipo C. Nesta fase também pode ocorrer soroconversão HBsAg / Anti-HBsAg, mas é raro (< 1% por ano). 2) Fase não replicativa. Caso ocorra parada da replicação viral, o paciente entra na fase não replicativa e apresentará evolução mais favorável mesmo apresentando fibrose avançada. Esta fase é caracterizada pela ausência de HBeAg no soro e presença de anti-HBeAg, baixos níveis (< 104 cópias /mL) ou níveis indetectáveis de VHB-DNA e ALT persistentemente normal. Nesta fase a doença hepática geralmente não progride e o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular raramente ocorre [6]. Esta fase caracteriza o portador inativo do VHB e pode persistir ao longo de toda a vida, porém 10% a 20% dos pacientes podem evoluir com reversão para o estado de HBeAg positivo e outros 20 a 25% dos pacientes evoluem com reativação da replicação viral, pela seleção de mutantes da região pré-core do VHB, freqüentemente acompanhado por elevações de ALT e reativação da inflamação hepática, caracterizando a hepatite B crônica HBeAg negativo [4]. A infecção crônica pelo VHB pode se classificada em duas categorias, dependendo do status do antígeno e: doença HBeAg-positiva (VHB tipo-selvagem) e doença HBeAgnegativa (VHB mutante da região pré-core). As duas categorias podem levar a cirrose e insuficiência hepática.

Hepatite B crônica HBeAg-positivo caracteriza-se por altos níveis de DNA-VHB sérico (105 – 107 cópias/mL) e níveis aumentados de transaminases. Se não tratados a maioria dos pacientes nesta categoria mantém altos níveis de replicação do VHB e necroinflamação hepática a qual é associada com o desenvolvimento de fibrose, progressão para cirrose e risco aumentado de CHC. Doença HBeAg-negativa caracteriza-se por persistente replicação do VHB (104 – 105 cópias/mL) mas em níveis inferiores àqueles da doença HBeAg-positiva, níveis flutuantes de ALT, progressiva necroinflamção e fibrose, ausência do HBeAg e presença do anti-HBeAg. A replicação viral é mantida por variantes do VHB, decorrentes de mutações nas regiões precore ou core promoter do genoma do vírus, que impedem ou reduzem a produção do AgHBe. Estas mutações podem ocorrer espontaneamente na fase de imunoeliminação da infecção crônica pelo VHB ou em decorrência da reativação da replicação viral. Remissão espontânea da doença HBeAg negativa é rara. Esta população de pacientes precisa ser distinguida daqueles indivíduos em um verdadeiro estado de portados inativo HBsAg, nos quais os pacientes soroconvertem espontaneamente de HBeAg para anti-HBeAg sem emergência da forma mutante do VHB. Hepatite B e “Flare” O chamado “flare” na infecção crônica pelo VHB é uma exacerbação aguda da hepatite crônica caracterizada por grande elevação no nível de ALT sérica, em geral superior a 10 vezes o valor da normalidade, em conseqüência da lise imunemediada dos hepatócitos infectados. É precedida por elevação do nível circulante de DNA VHB com sucessiva queda destes níveis. Pode ocorrer precedendo a soroconversão HBeAg / anti-HBeAg e, também, em resposta à re-emergência da replicação viral. O “flare” pode ser assintomático e diagnosticado somente durante o seguimento de rotina. Embora alguns possam ser acompanhados por sintomas de hepatite aguda e reaparecimento do anti-HBc IgM, o que pode levar a um diagnóstico equivocado de hepatite B aguda em pacientes sem diagnóstico prévio de infecção crônica pelo VHB. As conseqüências desse quadro de exacerbação aguda podem resultar em soroconversão HBeAg / anti-HBeAg, mas também podem ocorrer múltiplos episódios de “flare” com progressão acelerada da hepatite e risco aumentado de desenvolvimento de cirrose. Em pacientes com fibrose hepática avançada, este quadro de exacerbação aguda pode levar a descompensação hepática e óbito por necrose maciça. Hepatite B e Cirrose A incidência anual de cirrose em pacientes com infecção crônica pelo VHB varia de 2 a 6%. Alguns

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fatores, incluindo idade avançada, replicação viral persistente e longos períodos de necroinflamação hepática, influenciam a taxa de progressão para cirrose [4]. A média de idade dos pacientes com diagnóstico de cirrose em estágio inicial é aproximadamente 40 anos. Chen e colaboradores demonstraram um risco aumentado de cirrose em indivíduos com DNA VHB ≥ 10 4 cópias / mL [7]. Pacientes com episódios recorrentes de “flare” também podem apresentar taxa de progressão mais acentuada para cirrose. A taxa de sobrevida, em cinco anos, para pacientes com cirrose hepática compensada varia de 80 a 85%, já entre pacientes com cirrose descompensada, essa taxa é aproximadamente 14% [8]. Hepatite B e Carcinoma Hepatocelular (CHC) CHC ocorre aproximadamente 30 a 50 anos após infecção pelo VHB. A incidência anual de CHC, entre pacientes com infecção pelo VHB e ausência de cirrose, é aproximadamente 0,5%, já naqueles com cirrose varia entre 2 e 6% [9]. Fatores de risco para desenvolvimento de CHC em pacientes com hepatite B crônica incluem: história familiar de CHC, infecção na infância pelo VHB, presença de cirrose (embora CHC possa ocorrer na ausência de cirrose), consumo crônico de álcool e sexo masculino.A presença do HBeAg e HBV DNA é associada com aumento do risco para CHC. Yang [10] demonstrou que pacientes com alta carga viral do VHB (> 106 cópias /mL) possuíam um risco 12 vezes superior para desenvolver CHC quando comparado com aqueles com níveis baixos de VHB DNA (< 300 cópias / mL), indicando a importância da replicação viral em determinar o desenvolvimento de CHC.

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Marcadores Sorológicos da Hepatite B e sua Interpretação
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Neiva S. L. Gonçales1, Norma de Paula Cavalheiro2 Grupo de Estudos das Hepatites, Disciplina de Moléstias Infecciosas, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas-UNICAMP;2Laboratório de Hepatites, LIM 47 Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias, HC/FMUSP

Durante o curso da infecção pelo vírus da hepatite B (VHB), os antígenos virais induzem uma resposta imune específica. Para uma melhor compreensão dos marcadores sorológicos que se desenvolvem durante a infecção é necessário considerar a própria estrutura do vírus (Quadro 1). O VHB é um vírus hepatotrópico da família Hepadnavirus, de aproximadamente 42 nm de diâmetro, com um nucleocapsídeo icosaédrico (27 nm) que contém o antígeno do core da hepatite B (HBcAg), envolto por um envelope viral composto de proteínas, lipídeos e carboidratos. Exposto sobre a superfície do envelope está um mosaico de glicoproteínas conhecido coletivamente como HBsAg (antígeno de superfície do VHB). No interior do core está o genoma viral que é composto por uma fita dupla de DNA circular incompleta codificada por uma DNA polimerase. Um antígeno viral adicional, embora não seja um componente estrutural, aparece no soro durante o curso da infecção pelo VHB e é conhecido como antígeno e (HBeAg). O gene do core (C) no genoma viral é subdividido em duas regiões; a região C que codifica o antígeno c e a região do pré C que codifica o antígeno e. Assim, os antígenos e e c contém praticamente os mesmos aminoácidos, porém um acréscimo de 29 aminoácidos na porção terminal da proteína codificada pela região pré C (antígeno e) resulta em moléculas com estrutura e antigenicidade diferentes. A proteína do antígeno c (core) forma monômeros que resultam no nucleocapsídeo, não permitindo sua circulação no soro, enquanto que a proteína do antígeno e é solúvel e secretada pelos hepatócitos infectados. A resposta imune em portadores do VHB imunocompetentes, cedo ou tarde, leva à produção dos correspondentes anticorpos contra os antígenos virais que são: anti-HBc, anti-HBe e o anti-HBs. Todos os antígenos e anticorpos podem ser identificados e utilizados no diagnóstico, durante o curso da infecção pelo VHB. A identificação dos constituintes do VHB, nas diferentes fases evolutivas da infecção, pode ser realizada por testes sorológicos (pesquisa de antígenos e anticorpos) e moleculares (pesquisa qualitativa e quantitativa do DNAVHB). Além disto, pode ser realizada a pesquisa dos antígenos HBsAg e HBcAg no tecido hepático (marcadores virais teciduais) pela imunohistoquímica. Os testes mais utilizados no diagnóstico sorológico são os ensaios imunoenzimáticos (EIA). Estes ensaios são baseados na imobilização do antígeno ou anticorpo em um suporte sólido, geralmente no fundo de microplacas. Um

antígeno ou anticorpo complementar, presente na amostra a ser testada é adicionado por simples aplicação, então este complexo antígeno-anticorpo é detectado por um outro antígeno ou anticorpo marcado com enzima. Esta enzima acoplada ao antígeno ou anticorpo é capaz de catalisar a reação, quando o substrato é adicionado, produzindo uma reação de oxidação que gera uma cor. Esta reação colorimétrica é medida e pode gerar resultados quantitativos ou qualitativos (reagente ou não reagente). O período de incubação (PI) do VHB varia de 50 a 180 dias. Um resultado confirmando a presença do HBsAg indica, na maioria das vezes, uma infecção pelo VHB. Na prática, todos os indivíduos HBsAg positivos devem ser considerados infectantes. Em indivíduos recentemente infectados, o HBsAg é o único marcador sorológico detectável durante as primeiras 3 a 5 semanas após a exposição, persistindo por um período variável. O tempo médio para a detecção do HBsAg, após a exposição, é de 30 dias. Entre 2 a 6 semanas antes do aparecimento da icterícia, o HBsAg e o HBeAg podem ser detectados, no soro, indicando a presença do VHB replicante e infectante. O HBeAg é, portanto, um marcador de replicação e infectividade do VHB e sua presença, usualmente, se associa à positividade do DNA do VHB, no soro, com alto risco de transmissão da infecção. Testes de detecção do ácido nucléico, com altíssima sensibilidade, podem detectar o DNA do VHB no soro de uma pessoa infectada, 10 a 20 dias antes da detecção do HBsAg. Positividade transitória do HBsAg pode ser observada, 18 dias após vacinação contra a hepatite B, sem nenhum significado clínico. O HBcAg é um antígeno intracelular, insolúvel, que não pode ser detectado no soro. O anti-HBc IgM aparece no início dos sintomas, até 30 dias após o aparecimento do HBsAg, ou durante o período que os testes bioquímicos hepáticos ficam alterados, na infecção aguda. A fração IGM do anti-HBc pode estar elevada, de maneira intermitente, em parte dos pacientes com hepatite pelo vírus B crônica, HBeAg positiva, durante os períodos de reativação da doença. Em adição, resultados falso-positivos para o antiHBc IgM, podem ocorrer. Porque o valor preditivo positivo é baixo em indivíduos assintomáticos, para o diagnóstico de HVB aguda, o teste do anti-HBc IgM só deve ser considerado em indivíduos com evidências clínicas de HVB aguda ou em casos que tenham ligações epidemiológicas. O anti-HBc total geralmente persiste por toda a vida do indivíduo infectado pelo VHB. O anti-HBc total é considerado um marcador de infecção pregressa do VHB.

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Quadro 1. Principais padrões sorológicos encontrados na infecção pelo VHB
HBsAg (+) HBeAg (+) Anti-HBc IgM (+) Anti-HBc Total (+) Anti-HBe (-) Anti-HBs (-) Interpretação HVB aguda (Fase Inicial) HBV aguda (Fase Tardia) HBV crônica (Ag e +) HBV crônica (Ag e -) Janela Imunológica HBV aguda (baixa antigenemia) HBV pregressa imune Vacinação Prévia HBV pregressa ou Reação cruzada

(+) (+) (+) (-) (-) (-) (-) (-)

(-) (+) (-) (-) (-) (-) (-) (-)

(+) (-) (-) (-) (+) (-) (-) (-)

(+) (+) (+) (+) (+) (+) (-) (+)

(+) (-) (+) (+)/(-) (+)/(-) (+) (-) (-)

(-) (-) (-) (-) (-) (+) (+) (-)

Figura 1. Infecção Aguda pelo VHB com curso sorológico típico de recuperação

Sintomas HBeAg anti-HBe anti-HBc Total

Título

HBsAg

IgM anti-HBc

anti-HBs

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

52

100

Source: US CDC and Prevention

Semanas de exposição

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Entretanto a sua ausência não pode ser assumida como ausência de replicação viral. habitualmente. imunidade à infecção pelo VHB (exceto em mutações da região S). habitualmente dentro de 3 a 4 meses. Já. A presença do anti-HBs indica. na maioria das vezes. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 21 Figura 2. Em outras ocasiões. Curso sorológico típico da progressão da infecção crônica pelo VHB Aguda (6 meses) HBeAg Crônica (anos) anti-HBe HBsAg anti-HBc Total Título IgM anti-HBc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Anos Semanas de exposição Source: US CDC and Prevention A presença do HBeAg (positivo) indica replicação ativa do VHB. mas nas quais a concentração do anti-HBs é ainda muito baixa ou quando ainda o mesmo não foi sintetizado. A maioria dos indivíduos que se recuperam de uma infecção natural apresentam positividade para o anti-HBc e anti-HBs.com. enquanto que pessoas imunizadas por vacina contra o VHB. mas podem ser fontes diretas para contaminação percutânea de receptores susceptíveis as baixas quantidades de vírus (transfusão de sangue. o HBsAg irá se tornar indetectável.bjid. só apresentarão o anti-HBs positivo (Figura 1). Em 0. é considerado indicativo de diminuição de replicação viral com conseqüente queda na infectividade (exceto em mutante pré-core e core promoter). O DNA do VHB pode ser detectado no sangue de pelo menos 5% das pessoas com anti-HBc isoladamente positivos.5 a 2% dos pacientes com infecção crônica. ficam incluídos os casos onde o nível de HBsAg circulante é muito baixo (menor que 10 8 partículas/mL).BJID 2006. aqui. Em populações com alta prevalência do VHB. O anti-HBc isolado pode ocorrer após a infecção aguda pelo VHB entre pessoas que se recuperaram. Habitualmente. Existe um período chamado janela imunológica onde não se detecta o HBsAg no soro e. aumentando progressivamente a concentração do antiHBs no soro. porque em pacientes com mutação do pré-core ou do core promoter o HBeAg não é detectável. o anti-HBs pode ser detectado vários meses após a administração de imunoglobulina hiperimune (HBIG). e o anti-HBs será positivo na maioria destes casos. O aparecimento do anti-HBe geralmente evidencia que o indivíduo está caminhando para recuperação. o encontro do antiHBc isolado representa na maioria das vezes resultado www. Neste período. com perda do anti-HBs. transplante de órgãos). Em indivíduos que se recuperam da infecção pelo VHB. com baixa prevalência para o VHB. Nos indivíduos com infecção crônica pelo VHB. o HBsAg é eliminado do sangue. o anti-HBc isolado provavelmente indica infecção prévia. Também. não podendo ser detectado por nenhum ensaio sorológico comercial.br . ao longo da evolução da doença. por toda a vida. o diagnóstico de infecção pelo VHB é evidenciado pela pesquisa do anti-HBc. em indivíduos fora de áreas endêmicas. o HBsAg e o anti-HBc persistem positivos. ainda não está presente o anti-HBs. Infecção ou imunização com um genótipo do VHB confere imunidade à todos os outros genótipos. pois. à freqüência de anti-HBc isolado está diretamente correlacionado com a freqüência do VHB na população. também. O perfil sorológico será de anti-HBc isoladamente positivo. Estes indivíduos não eram são considerados infectantes.

Clin Diagn Lab Immunol 2003 Jul.C. geralmente. 2. p149-79. 7. podem apresentar o anti-HBc detectável por até 24 meses. A maioria destas pessoas tem uma resposta primária ao anti-HBs após 3 doses da vacina.pdf. Pereira J. Granato C.br . Hepatitis B.39(4):525-31. São Paulo: Editora Atheneu.35:1522–7. Hepatites agudas e crônicas. Silva C. associado a negativação do DNA do VHB no soro (exceto nos casos de mutação da região do pré-core). 2006..cdc. Secton IV Hepatitis B virus and other Hepadnaviridae. no soro. o anti-HBc pode. Nas HBV crônicas o HBeAg poderá permanecer reagente por vários anos ou apresentar soroconversão em um período de tempo variável..S.S. December 23. da Silva L. et al. Hsu Y.. Imunodiagnóstico. Gonçales N. São Paulo: Sarvier. 9.S. 2003:167-73.bjid..H.. 2005. HBV vaccination of HCV-infected patients with occult HBV infection and antiHBc-positive blood donors. FAQ/ CDC Viral Hepatitis. P01.S. 4..gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/faqb.S. et al..10(4):718-20.. Di Bisceglie A. Silva LC editor. 2003. F. por mais de 6 meses. 2005.. Refências Bibliográficas 1.39:857-61.. Vol 54/RR-16. 3rd ed. Chronic hepatitis B: update of recommendations.. 10 (Supplement 1-August) falso-positivos. Goncales F.S. Braz J Med Biol Res. A fase de convalescença da infecção.gov/mmwr/pdf/rr/rr5416.p4-5. caracterizada pela perda do HBsAg e desenvolvimento do anti-HBs. et al. após o nascimento.G.T..L. Crianças nascidas de mães HBsAg positivas e que não se tornaram infectadas. Structure and molecular virology.22 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.M. 10. Características dos vírus e dos marcadores sorológicos – Importância clínica... Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid in liver of chronic carriers: correlation with serum markers and changes associated with loss of hepatitis B e antigen after antiviral therapy.Edited by Howard Thomas. Hepatology 2004. Hoofnagle J. associado ao anti-HBs.S. Silva C. Pereira J. p: 09-20. Da Silva C. Goncales N.93:1236-41. Viral Hepatitis. Stanley Lemon.8(6):431-9. Hepatology 2002. Pereira J.L. pode ocorrer em um número restrito de pacientes com infecção crônica pelo VHB (Figura 2).N. Recomendations and Reports. Arie Zuckerman – 3rd ed. Gerlich W. In: Focaccia R.htm 6. Chapter 10. The influence of occult infection with hepatitis B virus on liver histology and response to interferon treatment in chronic hepatitis C patients. o HBsAg permanecerá detectável. http:// www. Waggoner J. Tratado de hepatites virais. Yeh C. Chien R.L.com. Assim. 8.. MMWR.. Hepatitis B virus DNA in sera of blood donors and of patients infected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Kann M. 11. por transferência passiva dos anticorpos maternos Em pacientes que evoluem para a HBV crônica. ser detectado durante a fase de antigenemia do HBsAg (fase aguda). et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 1987. Lok A.S. Jr..H. Parte 3 Hepatite B. McMahon B. Goncales N. www. www.cdc. na fase intermediária (janela imunológica) e durante a fase de convalescença e de imunidade. 3. 5. A soroconversão é caracterizada pelo surgimento do anti-HBe com o conseqüente desaparecimento do antígeno e. Braz J Infect Dis 2004. editor. Gonçales-Jr..

mostram um maior índice de soroconversão espontânea após seguimento prolongado.BJID 2006. Região Mediterrânea. com diferentes vias de transmissão. O genótipo D tem sido detectado no Sudoeste da Europa. Os principais métodos com suas vantagens e desvantagens estão esquematizados no Quadro 1. sugerindo que os mesmos podem afetar a história natural da doença hepática e. apresentam altas taxas de remissão sustentada e eliminação do HBsAg. Enquanto a relevância clínica e terapêutica dos genótipos do VHB continua a ser investigada. sendo esta taxa 10 vezes maior que a encontrada em outros vírus DNA. Mutantes do VHB A freqüência de mutações do VHB tem sido estimada em aproximadamente 1. com doença transmitida verticalmente.bjid. O genótipo B geralmente se associa com quadros histológicos menos intensos e com uma menor taxa de progressão para doença hepática avançada. ou sob diferentes características clínicas e epidemiológicas. porém. ela traduz melhor a diferença que o sorotipo. México e Estados Unidos. imunossupressão e/ou transplante e pelo tratamento. sabese que o genótipo F apresenta altas prevalências entre os ameríndios. principalmente. enquanto que o G tem sido encontrado na França. enquanto que os genótipos B e C são encontrados no leste da Ásia e Pacífico. uma vez que existem os mesmo sorotipos em distintos genótipos. evidências se acumulam. Foram identificados. América do Norte e Índia. Além disto. Grupo de Estudo das Hepatites (GEHEP).br . possam ter um papel definido no manuseio de pacientes com hepatite pelo vírus B (HVB). O genótipo C. Foi observado que os pacientes com infecção pelo VHB. Índia e África Central. Gonçales. A taxa de mutação é influenciada principalmente pela fase clinica da doença. A relação entre os genótipos do VHB e os sorotipos tem sido estabelecida. O VHB foi inicialmente classificado por sorotipos (a/d e y/ r). O genótipo A também foi associado a uma melhor resposta terapêutica com o interferon que outros genótipos.FCM/UNICAMP Variações no genoma do vírus da hepatite B (VHB). como a genotipagem é baseada na seqüência inteira do genoma. O genótipo E foi descrito no Oeste África. Alguns estudos consideram que o genótipo D está mais associado com as hepatites fulminantes que os outros genótipos. para que a genotipagem do VHB se torne um fator relevante na decisão da terapêutica e no seguimento clínico de pacientes com hepatite B. O genótipo A é mais freqüente no Noroeste da Europa. e apresentam doença hepática menos severa que a do genótipo D. Disciplina de Moléstias Infecciosas. resultaram na emergência de pelo menos oito genótipos. Departamento de Clínica Médica. foram obtidos de pacientes asiáticos. Análises futuras são necessárias para assegurar que estes achados se repetem em populações de diferentes grupos étnicos. Genótipos e Patogênese Distintos estudos têm avaliado o impacto dos genótipos do VHB sobre a patogênese e seguimento clínico da HBV. América do Norte. Os genótipos de A a H são classificados baseados na divergência de mais de 8% na seqüência de nucleotídeos do genoma inteiro (Figura 1). 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 23 Perfis Sorológicos Anômalos. quando comparado com o genótipo C. Os genótipos C e F são encontrados em freqüência bem menor (3-4%). Genótipos e Mutantes do VHB Neiva S. mais informações são necessárias. A distribuição do VHB nas várias regiões brasileiras mostra um maior predomínio do genótipo A (50-89%) seguido pelo genótipo D (24-38%). Métodos para Genotipagem Existem vários métodos que são disponíveis para a genotipagem do VHB. Na verdade. o F na América Central/Sul e Polinésia. Os pacientes infectados com genótipo B apresentam maiores taxas de soroconversão precoce para o HBeAg que os com genótipo C. Fernando Lopes Gonçales Jr. Existem populações do VHB www. As evidências até agora encontradas não permitem colocar a genotipagem dentro das decisões rotineiras para a abordagem e manuseio clínico dos pacientes infectados pelo VHB. então. a despeito de algumas revisões internacionais. É importante lembrar que a distribuição dos genótipos não é estática e pode variar com o tempo e com as migrações populacionais (Figura 2). enquanto que os dados referentes aos genótipos A e D foram obtidos de pacientes europeus. 9 sorotipos baseados na imunoreatividade dos anticorpos para um número limitado de aminoácidos do antígeno de superfície do VHB. com genótipo A. Os dados de comparação de genótipos B e C. Desta forma. principalmente na Amazônia. quando as cepas virais são do tipo europeu. no decorrer dos anos.com. o H na América Central e do Sul. Alemanha. estabelecerem ser o genótipo F altamente prevalente no Brasil. L. provavelmente. como a imunotolerância.2 x 105 substituições/nucleotídeo/ sítio/ano. tem se mostrado como um fator independente para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.4 a 3. imunoeliminação. por sua vez.

do gene da polimerase e da região do envelope. Estas são mantidas.Padrão Ouro Detecta novos genótipos ou recombinação entre eles Desvantagens Muito caro e trabalhoso Geralmente difícil de ser realizado em larga escala em investigação clínica Amplificação por PCR Mudança em um nucleotídeo pode afetar a análise RFPL Relativamente fácil de executar ELISA Disponível Comercialmente Fácil de executar e barato Não requer amplificação por PCR Ainda não disponível no país Simples mudança de um nucleotídeo pode afetar a análise Sensibilidade reduzida em genótipos mistos e com baixos níveis de HBsAg LIPA Ainda não disponível no país Mais caro que os outros métodos Diferença em um nucleotídeo pode afetar a ligação e a hibridização da sonda predominantes entre um pool de variantes ou quasispécies.bjid. 10 (Supplement 1-August) Figura 1. Mutações da Região Pré-Core e Core Promoter O HBeAg geralmente é visto como um marcador de replicação e. Distribuição dos genótipos do VHB de acordo com árvore filogenética orangutan AF193863 AF193864 U46935 Figura 2. Hoje estes pacientes considerados como portadores inativos do HBsAg.br . do core promoter. Métodos Seqüenciamento Direto Vantagens Melhor Método .24 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. vacinas e terapêuticas antivirais. estão as do gene core/pré-core. pela pressão seletiva do sistema imune do hospedeiro ou por pressão exógena. Estudos recentes www. Pacientes HBeAg negativos.com. de interesse clínico. pacientes HBeAg negativo eram considerados não replicativos para o VHB. com ALT normal. como a administração de imunoglobulinas para a hepatite B (HBIg). no passado. Entre as principais mutações do VHB. Distribuição geográfica dos genótipos do VHB gibbon AJ131573 gorilla AJ131572 AJ135767 AF222322 98 AF160501 chimpanzee AB032432 D00220 93 AB032433 91 94 93 89 78 98 G X69798 X75658 E X75664 58 X75657 F 79 78 AB048702 AB048703 97 99 98 80 99 83 96 X75663 98 99 100 100 X02496 M57663 Z35717 X02763 D00331 D00330 X97848 X52939 M12906 X75656 D Z35716 91 AB048705 AB048704 C A D00329 B Quadro 1. eram considerados como portadores ‘sãos’ do VHB.

O tratamento com a lamivudina pode levar à perda do HBsAg e ao clareamento do DNA-VHB do soro de pacientes com infecção crônica. impedindo a seleção da mutação G1896A. produzindo maiores graus de morbidade e mortalidade que os observados nas infecções pelos VHB selvagens. dificultando o diagnóstico de replicação (pela ausência ou queda do HBeAg no soro) e a terapêutica específica (o tempo de tratamento aumenta consideravelmente e há menor porcentual de resposta virológica). amplamente utilizada na hepatite B. na região de Campinas. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 25 Figura 3. Entretanto. levando a uma queda na regulação da produção do HBeAg.bjid. Isso foi encontrado em pacientes com hepatite ativa ou hepatite fulminante. mas seu significado e clínico permanece incerto. mostrou.br . Como se sabe. é uma das mais importante. As substituições no códon 550 (metionina) pela valina (M550V) ou por uma isoleucina (M550I) são comumente encontradas em pacientes sob terapêutica prolongada com a lamivudina. variantes resistentes à terapêutica podem emergir em pacientes com tratamento prolongado (50%-60% em 3 anos de tratamento contínuo). D.BJID 2006. têm sido observadas durante o tratamento com a lamivudina e o famciclovir. o HBeAg e o HBcAg são produzidos pelo mesmo gene. como a lamivudina. tem sido observado em pacientes tratados com lamivudina. Entretanto. como em infecções mistas com o VHB selvagem. Torna-se imprescindível que se realize a quantificação do DNA-VHB e se faça a pesquisa de mutantes do core e do core promoter em todos os pacientes HBeAg negativos com evidências clínicas de doença hepática em atividade. No genótipo A o nucleotídeo 1858 é a citosina (C). O códon pré-core leva à síntese do HBeAg. mutações dentro do domínio B da transcriptase reversa como a F512L ou a L526M. isto é. C. que não significa necessariamente soroconversão para o anti-HBs. A mutação mais comum no pré-core (G1896A) é exclusiva de pacientes infectados com os genótipos B. podem apresentar mutações no core ou no core promoter. Este gene tem dois códons únicos para a síntese protéica (pré-core e C). A análise pela PCR (reação em cadeia da polimerase) do soro de indivíduos anti-HBeAg reagente que paradoxalmente exibiam altos níveis séricos de DNA-VHB. tem sido freqüentemente detectada em portadores assintomáticos HBeAg negativos Estes mutantes são os principais agentes de hepatite B crônica em vários países. a intensidade da doença no fígado. Em adição.com. tanto em forma pura. Estas variantes resistentes ocorrem devido a mutações na tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) da região responsável pelo sítio catalítico da transcriptase reversa. Em suma. É uma droga altamente bem tolerada que é um potente inibidor da transcriptase reversa. O mutante que troca a guanina (G) da posição 1896 por adenina (A) confere um aumento da estabilidade da estrutura secundária do sinal de encapsulação só em genótipos que possuem o nucleotídeo T na posição 1858. No Brasil. Foi descrita uma mutação na região pré-core. e o códon C codifica o HbcAg (Figura 3). A não detecção do HBsAg no soro. E que possuem timidina (T) na posição 1858 do pré-core. os quadros hepáticos fulminantes poderiam ser conseqüentes ao aumento da virulência das cepas mutantes induzidas pelas alterações na região pré-core e do core promoter. Esta mutação foi associada a quadros de hepatites fulminantes e às exacerbações de quadros de hepatites crônicas produzidas pelo VHB. porque abrigavam mutantes. O desenvolvimento destas mutações da região précore e do core promoter modificam a história natural da hepatite B. cerca de 70% dos pacientes HBsAg positivos são HBeAg negativos. Constituição do genoma do HBV com suas estruturas gênicas pré-S1 pré-S2 S HBsAg RNA Viral HBcAg C P pré-C HBeAg DNApolimerase X Constituição do genoma do HBV com suas estruturas gênicas mostraram que algumas mutações no genoma do VHB impedem a secreção do HBeAg mas não impedem a replicação viral. aumentando assim. Mutações da Polimerase Mutações freqüentes e naturais têm sido encontradas na região da polimerase nos códons 15-18 e 30-41. Parte da dificuldade em diagnosticar esta soroconversão é devido a expressão do gene do HBsAg que está no DNA-VHB www. após a amplificação da região pré-core que estes eram incapazes de sintetizar o HBeAg. também. que surge quando o aminoácido glicina é substituído pelo aminoácido arginina no nucleotídeo 1896. A lamivudina é um nucleosídeo análogo da citosina. A mutação na região pré-core do DNA-VHB que leva a uma falha na expressão do HBeAg. Uma segunda mutação também conhecida é a mutação dupla básica do core promoter que envolve duas substituições de nucleotídeos (A1762T e G1764A). algumas mutações da região da polimerase têm afetado diretamente a resposta ao tratamento com alguns nucleosídeos análogos. porém essa mutação (A1896).

pode indicar o surgimento de cepas com variantes da polimerase resistentes a diamba. Mutações do HBsAg A imunidade protetora conferida pela vacinação contra a hepatite B está associada à um anticorpo neutralizante específico (anti-HBsAg) contra o grupo de antígenos do determinante “a” (aminoácidos 124-148) que é um epítopo conservado do VHB.bjid. contra estes mutantes e. Portanto. indicam que baixos níveis de DNA-VHB. em larga escala.26 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Observações similares têm sido feitas em pacientes transplantados hepáticos que receberam tratamento com imunoglobulina anti-HBs (HBIg) e entre recém-nascidos de mães HBsAg positivas que receberam HBIg e vacina. Estudos revelam que mutações no epítopo protetor do determinante “a” do HBsAg não permitem o reconhecimento do anticorpo neutralizante derivado da cepa selvagem. Região de mutação de resistência a Lamivudine no gen da polimerase do VHB Proteína Terminal Spacer Transcriptase reversa RNA-ase H Mutações de Resistência a Lamivudine u I 1 F G A L 73 80m V1 L1 o DD 4V YM M20 344 B C D E integrado no hepatócito. na vigência de terapêutica. Por isto. os programas de vacinação em massa e o uso da lamivudina. especialmente. Para diferenciar a ausência do DNA-VHB e a presença de baixos títulos deste existem algumas dificuldades. Estudos recentes de pacientes sob tratamento com lamivudina.com. Entretanto alguns casos esporádicos de falha na vacinação têm sido observados. sendo então considerada uma mutação por escape imune. no soro. O DNA-VHB como marcador virológico da HBV A quantidade de DNA-VHB no soro é uma medida do nível de replicação viral. indicando insucesso do anticorpo neutralizante. O desenvolvimento e a implementação www. inclusive na sensibilidade dos ensaios utilizados. Anticorpos neutralizantes contra o determinante “a” produzem proteção cruzada contra todos os subtipos do VHB. Pelo fato de ocorrer uma sobreposição estrutural dos genes da região S e da polimerase do VHB.br . antes do tratamento. A mutação mais comum do determinante “a” é a substituição da glicina pela arginina no códon 145 do HBsAg (sG145R) ou aspartato para alanina no códon 144 (sD 144A) (Figura 4). uma mutação no gene da polimerase pode levar a alterações no epítopo do HBsAg impedindo sua neutralização. Este é duplicacado por uma polimerase resistente a lamivudina mais eficiente que a polimerase não resistente adroga. As partículas subvirais do HBsAg existem em excesso quando comparadas com a partícula de Dane. podem propiciar a seleção destas mutações combinadas do gene da polimerase e do envelope. com conseqüente restauração da replicação do VHB. que representam apenas uma pequena porcentagem da população viral. O HBsAg e o anti-HBs podem ser encontrados no paciente simultaneamente. porque existe a possibilidade de incluir outros antivirais efetivos. é importante que se utilizem ensaios sorológicos com alta sensibilidade e com capacidade comprovada de detecção de mutantes da região S. podem ser indicativos de soroconversão para o anti-Hbe. É importante a identificação precoce dos mutantes YMDD. A presença de altos níveis do DNA-VHB. A terapêutica com a lamivudina pode reduzir mutações no gene da polimerase que podem se associar a mutações adicionais no determinante ’a’ da proteína do HBsAg. podem ocorrer mutantes por escape vacinal que são capazes de causar infecção em indivíduos já imunizados. evitar a piora do quadro. De acordo com os dados disponíveis na literatura é imprescindível a realização da pesquisa de mutantes induzidos pelo tratamento em pacientes com evidências de doença hepática em atividade. O clareamento da infecção pelo VHB está sempre associado com a soroconversão do HBsAg para o anti-HBsAg. 10 (Supplement 1-August) Figura 4. para monitoramento da terapêutica. Em países com alta endemicidade para o VHB e com programas de imunização universal para este vírus.

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tem sido registrada em freqüência variável na população. onde a positividade do anti-HBcAg pode ocorrer concomitantemente com uma carga viral baixa do VHB. demonstrou a presença de VHB-DNA mesmo em indivíduos com anti-HBsAg isoladamente positivos [1. Vários estudos evidenciaram infecção pós-transfusão de hemoderivados e transplante de órgãos sólidos adquiridos a partir de doadores anti-HBcAg isolados [3. ao lado de áreas com prevalência elevada na região Norte. definida pela presença do anti-HbsAg.6. e o HBsAg não é detectado pelos métodos sorológicos habituais. A ocorrência do “anti-HBcAg isolado”. estima-se que aproximadamente 3% dessa população apresentem IOB [8]. Em áreas de baixa prevalência do VHB tem sido registrado em cifras que variam de 1 a 4% da população [2]. Vale ressaltar que em certas situações nas IOBs. com ou sem a presença de anti-HbeAg.6%). observou-se através da detecção de VHB-DNA através do nucleic acid amplification test (NAT) que 3%-30% de indivíduos com infecção prévia pelo VHB com HBsAg negativo e de 3%-15% de indivíduos com anti-HBsAg e anti-HBcAg positivos mantinham o VHB-DNA circulante [8]. com infecção relacionada à presença de cepas mutantes não detectadas pelos testes sorológicos convencionais. algumas publicações sugerem risco aumentado em indivíduos com IOB de progressão para cirrose [6] e hepatocarcinoma [6] . Observou-se.com. 4) infecção crônica. al detectou a presença de VHB-DNA em 4% de um grupo de doadores de sangue que apresentavam exclusivamente Anti-HBcAg positivo [9].bjid. Ainda hoje.10-13]. de 6% no Sudesten [1] e de 2.principalmente quando em associação com o HCV [17] – e reativação viral em vigência de imunossupressão [6]. No entanto. estando presentes já na fase aguda da doença e geralmente persistem durante toda a vida após o contágio. que as IOBs são de grande importância epidemiológica . com o objetivo de aumentar a segurança das transfusões de sangue.7%.15]. Os casos de “anti-HBcAg isolado” podem ser devidos aos seguintes fatores: 1) reações sorológicas falso-positivas: geralmente associadas ao tipo de “kit” utilizado.7% no Nordeste [5]. pouco se sabe sobre a evolução a longo prazo desses indivíduos. sua detecção na ausência do HBsAg e do anti-HBsAg. verificamse elevadas taxas de prevalência de anti-HBcAg isolado. alcançando 2. na maioria das vezes com viremia baixa [1. dependendo da prevalência do VHB na localidade avaliada. sem necessidade de tratamento específico para a hepatite B. 2Faculdade de Ciências Médicas-Universidade Estadual de Campinas Os anticorpos contra o core do vírus da hepatite B (antiHBcAg) são os primeiros a serem produzidos após a exposição ao VHB. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 29 Aconselhamento a Doadores e Infecção Oculta pelo VHB 1 José Fernando de Castro Figueiredo1.BJID 2006. No Brasil. É usualmente detectado junto com o antígeno de superfície (HBsAg) nas hepatites B agudas e crônicas e junto com o anti-HBsAg nas infecções “resolvidas” [1]. com densidade óptica da amostra próxima ao ponto de corte da reação. foram encontrados níveis de 3. Em determinadas áreas de alta prevalência pela infecção pelo VHB. Clinicamente. A partir das situações supracitadas fica nítido o significativo papel das IOBs enquanto potenciais fontes de infecção [15]. que hemoderivados contendo ambos anti-HBcAg e anti-HBsAg positivos apresentariam por sua vez baixa infectividade [12].por sua capacidade potencial de transmissão do vírus [7. portanto. com taxas de infectividade alcançando 17% [12].7% e 12. são mais freqüentes nas regiões com baixa prevalência da infecção pelo VHB e devem ser suspeitadas quando ocorrem em títulos baixos nas reações imunoenzimáticas. a IOB em indivíduos aparentemente saudáveis associa-se a quatro condições: 1) recuperação da infecção. Estes casos têm sido rotulados com “infecção oculta pelo VHB” (IOB) [3. Nalpas et al.16] . Estudo recente em doadores de sangue brasileiros com anti-HBcAg isolado [1] avaliou o resultado da vacinação www.3% no Sul [4]. isto é. Como a IOB cursa.7].7. surgindo algumas semanas depois.12-14]. sendo o VHB-DNA o único marcador passível de detecção [3]. 2) hepatite crônica. tais como China(70%) e Gana(83. Em Taiwan. onde a cerca de 80% da população adulta apresenta o antecedente de infecção prévia pelo VHB. respectivamente [3]. o que tem levado a uma considerável taxa de rejeição do sangue doado[5]. Rodrigo Nogueira Angerami2 FMUSP-Ribeirão Preto. Assim. 2) fase de “janela imunológica”: observada nas infecções agudas em resolução.frequentemente com níveis de VHB-DNA < 1000IU/mL [7] . 3) hepatite crônica em portadores em fase assintomáticos que apresentam anti-HBcAg detectável. Gonçales et. Entretanto.br . em áreas com elevada prevalência. entretanto. Conclui-se. 4) hepatite crônica ou portadores assintomáticos que têm no VHB-DNA o único marcador detectável [3]. a pesquisa do HBsAg e do anti-HBcAg é obrigatória nos Bancos de Sangue no Brasil. tanto os anticorpos anti-HBsAg quanto anti-HBcAg podem estar indetectáveis. e constituem-se hoje o maior risco de infecção pós-transfusional pelo VHB em diversos países [8]. além de suscitar discussão sobre o encaminhamento e aconselhamento do doador com anti-HBcAg isolado. provavelmente em razão da maior imunogenicidade do HBcAg. quando o HBsAg já se negativou e o anti-HBsAg ainda não é detectado.os pacientes evoluem freqüentemente como portadores assintomáticos do vírus [10]. 3) expressão de imunidade tardia: quando os níveis do anti-HBsAg decaem abaixo do limite de detecção dos testes e o anti-HBcAg permanece positivo.

entretanto. Lee P.H.H. J Med Virol 2000. Após três doses da vacina específica.. Gonçales Jr. Costi C. et al. et al. Type B hepatitis after transfusion wuith blood containing antibodies to hepatitis B core antigen. Além disso. Hoofnagle J.F. et al.R.. Silva C. Journal of Clinical Virology 2006. já sendo considerado por muitos autores como a tecnologia a ser utilizada na rotina sobretudo de países com alta prevalência de infecção pelo VHB. et al. Mosley J. Costa C. Journal of Clinical Virology 2006..C.36(suppl.41:1093-6. et al.45:137-40.. Marusawa H.com. 8.. Changing patterns of hepatitis B infection in Italyand NAT testing for improving the safety of blood supply. Transfusion 2001.86:83-91. a introdução de técnicas como NAT não seria factível..W. et al. Uma proposta de abordagem desses pacientes acha-se resumida no algoritmo abaixo da Figura 1. 4.C. Gonçales N. 10 (Supplement 1-August) contra a hepatite B em relação à soroconversão para antiHBsAg e à presença do DNA do VHB.. et al. Frequent presence of HBV in the sera of HBsAg-negative..J. Stevens C. todos os doadores portadores de infecção oculta que foram vacinados apresentaram. Viral Hep Rev 2000.. Arraes L. vêm sendo propostos a realização da titulação de anti-HBsAg [3]. Hepatology 1998. Vox Sanguinis 2004.39:525-31. Atualmente o screening utilizando a detecção combinada do HBsAg e do anti-HBcAg constitui-se em importante estratégia na triagem e exclusão de doadores na grande maioria das IOBs [3.19] e a utilização de técnicas de detecção do VHB-DNA em doadores anti-HBcAg isolados e em outras potenciais situações de IOBs [3. Pereira J. Uemoto S. 13. Romanò L. Blood screening for HBV DNA. Sugiyama K. Donor screening for antibodies to hepatitis B core antigen and hepatitis H virus infection in transfusion recipients. Silva C..F. Do exposto acima.J. anti-HBc-positive blood donors. I):S12-7. 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Low rate of occult hepatitis B infection among anti-HBc positive blood donors living in a low prevalence region in Brazil. 10.levando a uma eventual escassez de hemoderivados em várias regiões – como na falha em bloquear eventuais doadores com IOB – mantendo presente o risco de infecção pós-transfusional pelo VHB [8].D. em países com elevada prevalência de positividade para o antiHBcAg a utilização deste marcador poderia implicar tanto na exclusão de vários potenciais doadores . Yotsuyanagi H. Hepatitis B virus DNA in sera of blood donors and of patients infected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. I) S51-S5. 2.. 3.. Braz J Med Biol Res 2006.. Pereira J. sobretudo em áreas de baixa prevalência (< 3%) para o VHB . Occult hepatitis B virus infection: implications in transfusion. Nalper B. quanto a soroconversão do Anti-HBsAg em indivíduos anti-HBcAg isolados.8...34(suppl. 6. Epidemiology of hepatitis B virus and genotype. resultado negativo na pesquisa do DNA viral. 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com. Abordagem de doadores de sangue Anti -HBcAg positivo HBsAg ne gativo Repetir o Teste Examinar D.O. Encaminhar para Unidade Básica de Saúde Positivo Realizar Anti -HBsAg Encerrar o Caso Negativo Vacinação (3 doses) Repetir anti -HBsAg (após 1 mês da última dose) Positivo Negativo Encerrar o caso Encaminhar para Serviço de Referência Quantificar o DNA do VHB www.bjid.BJID 2006. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 31 Figura 1.br .

32 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. sendo que cada sonda pré-amplificadora pode hibridizar com 14 sondas amplificadoras. no teste da captura de híbridos. que originou o nome “branched-DNA”. o substrato emite luz que pode ser detectada por um luminômetro e quantificada quando comparada a uma curva padrão. as amplificadoras. Um último grupo de sondas é composto de sondas marcada. 10 (Supplement 1-August) Mensuração do HBV DNA 1 Ricardo S. A união entre as sondas pré-amplidicadoras com as sondas amplificadoras formam uma estrutura que lembra uma árvore de natal. muitos esforços têm sido realizados para a obtenção de melhores desempenhos destes testes. Um quarto grupo de sondas. Além disto é um determinador de infectividade e da necessidade de instituição de um tratamento. sendo que estes resultados são expressos como coeficientes de variação. onde a primeira delas é a desnaturação que transforma o DNA com fita dupla em DNA com fita única. hibridizam com as préamplificadoras. a avaliação da carga viral é útil na determinação da resposta ao tratamento e da possibilidade de emergência de resistência ao tratamento. Em seguida ocorre a hibridização das fitas de DNA com pequenas seqüências (sondas ou probes) de RNA complementares a regiões específicas do DNA. De forma longitudinal. entretanto. João Silva de Mendonça2 Disciplina de Infectologia.0 que utiliza a metodologia denominada branched-DNA ou b-DNA da empresa Bayer. sendo que estas são conjugadas com a fosfatase alcalina. Após a desnaturação. A linearidade é a habilidade de um teste em fornecer resultados que sejam proporcionais às concentrações de DNA na amostra. o DNA do HBV é desnaturado. Resumidamente. Como parâmetro virológico. Uma seqüência de 10-20 pares de base conhecida como www. A faixa dinâmica de detecção referese à diferença entre as concentrações máximas e mínimas que um teste pode detectar. A metodologia do b-DNA utilizada pelos testes “VERSANT HBV DNA 1. Mensuração do HBV DNA no Soro Pela sua importância. A sensibilidade relacionase ao limite inferior de detecção do teste.bjid. É importante salientar que o entendimento da metodologia e das características relacionadas ao desempenho do teste favorece uma correta interpretação dos resultados. Os testes comerciais da empresa Digene tiveram na sua primeira geração o teste denominado “HBV Digene HybridCapture I”. Escola Paulista de Medicina. Os híbridos de DNA e RNA são alvos da ligação de anticorpos marcados e capturados em uma placa.0” (geração anterior) e “VERSANT HBV DNA 3. mas sim o sinal formado pela ligação do DNA com sondas alvo. a determinação basal da quantificação do DNA do vírus da hepatite B (carga viral para o HBV DNA) pode ser um indicador útil da atividade da doença e pode predizer de forma acurada a progressão da doença. Um terceiro grupo de sondas conhecidas como pré-amplificadoras hibridiza com as sondas de extensão. Um segundo grupo de sondas conhecidas como sonda de extensão hibridizam no DNA capturado. devendo ser feita conjuntamente com outros testes laboratoriais para determinação da patogenicidade e resposta ao tratamento. passando de um DNA de fita dupla para um DNA de fita simples. principalmente com relação à sensibilidade. Esta desnaturação é feita aumentando-se a temperatura para 94oC. que a carga viral para o DNA do HBV é somente um dos marcadores com utilidade para a avaliação longitudinal de um paciente. na sua segunda geração o teste “HBV Digene Hybrid-Capture II” e atualmente a empresa conta com o teste “Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II”. Diaz1. A forca do sinal luminoso emitido é diretamente proporcional à quantidade de DNA na amostra. Universidade Federal de São Paulo. algumas terminologias relacionadas a estes tipos de testes laboratoriais devem ser conhecidas. e o teste Versanti HBV DNA 3.com. São Paulo A dinâmica da infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) pode ser avaliada com o auxílio de parâmetros bioquímicos. anátomo-patológicos e virológicos. Os anticorpos marcados emitem luminosidade que é detectada e quantificada. o PCR Cobas HBV Monitor da empresa Roche. 2 Hospital do Servidor Público Estadual.0” (atual) da Bayer também não amplificam o DNA. o DNA do HBV é capturado por sondas sintéticas de oligonucleotideos que foram fixadas em microplacas. Esta metodologia conta com algumas etapas fundamentais. Em tempo. Os testes para carga viral do HBV licenciados atualmente nos Estados Unidos e União Européia são os testes da captura de híbridos (erroneamente chamados de captura híbrida em nosso meio) da empresa Digene. Já a especificidade refere-se à habilidade do teste em detectar exclusivamente o DNA do HBV. Trata-se de uma técnica de hibridização sanduíche em fase sólida. A reprodutibilidade supõe que um mesmo teste quantitativo propiciará o mesmo resultado em uma mesma amostra quando repetido diversas vezes com o mesmo tipo de ensaio (intra-ensaio) ou com ensaios diferentes (interensaios). Um substrato de fosfatase alcalina quimioiluminescente é adicionada e após desfosforilada pela fosfatase alcalina. A metodologia da reação em cadeia pela polimerase (PCR) utilizada pela empresa Roche conta com os testes AMPLICOR HBV MONITOR (primeira geração) e COBAS HBV MONITOR (atual).br . Deve se salientar.

separando fisicamente o quencher do reporter e permitindo a emissão de luz que pode ser quantificada. As UI surgiram a partir da necessidade de padronização da quantificação. este teste é de desenvolvimento próprio e fornecido por alguns laboratórios. O controle interno é um DNA de quantidade conhecida que é adicionado à reação e coextraido e co-amplificado com a amostra do paciente. O teste de Captura de hibridos I da Digene apresenta a faixa de detecção de 106 a 108 enquanto que a Captura de hibridos II apresenta a faixa de detecção entre 105 a 108 e o Ultrasensível II entre 104 a 107. enquanto o Versant 3. fase esta conhecida como extensão. a maioria das metodologias comerciais relacionadas a quantificação de acido nucléico devem migrar para as amplificações em tempo real. mas um valor arbitrário. Interessante notar que este tipo de reação química só se possibilitou pelo uso de DNA polimerases termoestáveis e que não se degradem em altas temperaturas. Provavelmente no futuro. Desta forma. permitindo que a DNA polimerase se ligue aos iniciadores e polimerise uma nova fita de DNA complementar.BJID 2006. Todo este ciclo é repetido por cerca de 20 a 40 vezes permitindo assim uma amplificação em escala exponencial do DNA contido na amostra. alta capacidade de amplificar grande número de amostras simultaneamente. A união (anelamento) destes iniciadores às seqüências de DNA se dá quando ocorre uma diminuição de temperatura para 50 a 65oC (cada par de iniciadores conta com uma temperatura de anelamento ideal dentro desta faixa).2 cópias de HBV/mL para o teste Versant HBV DNA 3. Após isto se efetua a extração do DNA contido na reação. Foram então introduzidos padrões de HBV DNA da Organização Mundial da Saúde. não se controla adequadamente para as alterações no desempenho da extração e amplificação do DNA. Este valor não representa.6 cópias de HBV/mL para o Cobas Amplicor HBV monitor da Roche.0 detecta entre 103 a 107. O PCR da Roche AMPLICOR HBV MONITOR por sua vez detecta entre 103 a 106 enquanto o COBAS HBV MONITOR detecta entre 102-105UI/mL. O Versant 1. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 33 oligonucleotídeos iniciadores (primers) une-se de cada lado da seqüência a ser amplificada. uma enzima associada à polimerase que é uma exonuclease vai limpando o caminho para a ação da polimerase e no momento que esta enzima se aproxima da sonda. visto que um teste realizado duas vezes na mesma amostra. alta precisão e reprodutibilidade.0 da Bayer detecta entre 106 a 109. pode ter uma variação de até 0. O grande desafio e problema das metodologias de desenvolvimento próprio para PCR em tempo real é a construção de um controle interno e a padronização de uma curva externa padrão. As novas versões dos testes comerciais melhoraram a sensibilidade e a faixa dinâmica de detecção dos testes. no mesmo dia e pelo mesmo técnico de laboratório. A PCR em tempo real conta com uma sonda que possui em uma das extremidades o reporter que emite luz e na outra o quencher que absorve esta luz. Não existe uma conversão para os testes de captura de híbridos da Digene. Desta forma são produzidos pelo National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC) controles feitos a partir de amostras positivas para o HBV DNA com títulos altos de vírus [1].com. larga faixa dinâmica de amplificação. Estes iniciadores são necessários porque a DNA polimerase requer um iniciador para sintetizar a nova fita de DNA. se a opção do clínico for pelo uso desta metodologia a partir de laboratórios clínicos que desenvolveram o teste. que inclui o DNA do HBV e do controle interno. já que uma amostra tinha resultados consistentemente diferentes quando se usavam metodologias diferentes.5 log10. Mais recentemente. sendo que esta última é preferível. a primeira etapa de manipulação deste teste consiste na inclusão do controle interno e da amostra do paciente na reação. ela vai soltando os nucleotídeos um a um desta sonda. baixo risco de contaminação por produtos de PCR. Em tempo.bjid. É impressionante www. Outro detalhe relaciona-se ao fato do exame poder ser relatado em cópias por mL de amostra ou em unidades internacionais por mL (UI) de amostra. Os testes de carga viral para o HBV pode ter o resultado relatado em números absolutos ou log10. Desta forma. A temperatura é então elevada para 72oC.000.br .0 (bDNA) da Bayer sendo que 1UI/ mL equivale a 5. considera-se uma alteração real aquela que for superior a 0. Desta forma. Trata-se de uma reação de PCR cuja detecção dos amplicons (produtos da amplificação) é simultânea à amplificação. Estas amostras foram diluídas em cripreservativos e liofilizadas e a quantidade de partículas virais dentro destas amostras foi arbitrariamente definidas em um valor de 1. devendo. entretanto as metodologias em tempo real ocupar o lugar de destaque entre as metodologias para quantificação de ácido nucléico. Principalmente sem um controle interno adequado. É normalmente preferível a interpretação de acordo com o modelo logarítmico que permite a melhor diferenciação entre as alterações reais e as alterações relacionadas à reprodutibilidade do teste. deve-se sempre averiguar sobre a existência do controle interno. No momento. portanto um número real de partículas virais.5 log10. uma nova metodologia conhecida como PCR em Tempo Real (Real Time PCR) foi desenvolvida. A quantificação é feita a partir da comparação do resultado obtido da amostra com o resultado obtido de um controlo interno. posto que a reação acontece em tubos fechados do início ao fim. por exemplo. como quilograma. Enquanto ocorre a polimerização. alem de baixos custos. A detecção e quantificação são feitas por hibridação reversa cuja leitura é feita em uma placa de ELISA. as unidades de Conversão em UI para os testes diferentes é de 1UI/mL para cada 5.000 de UI. Apresenta como vantagens a alta sensibilidade.

padrões de resistência aos antivirais e resposta ao tratamento. a probabilidade de seleção de mutantes resistentes durante o tratamento é diretamente proporcional a replicação viral residual na vigência deste tratamento. Apesar de não existir uma correlação muito clara entre os níveis de carga viral para o HBV e progressão da doença entre os pacientes HbeAg positivos. maior a chance de desenvolvimento de resistência. Obviamente. Este tipo de raciocínio joga luz à possibilidade de intensificação de tratamento com terapia antiviral combinada. esta correlação entre carga viral e progressão pode ser observada de forma mais evidente entre os indivíduos HbeAg negativos. recomenda-se que o tratamento seja considerado em pacientes com HBV DNA >105 cópias/mL ou 20.0009).3 (p=0. A falha de tratamento primária é aquela onde não existe alteração na carga viral após a introdução da medicação e a falha de tratamento secundária é aquela onde após um benefício inicial ocorre um retorno da carga viral aos níveis basais ou um aumento de pelo menos um log10 do nadir obtido.97–16. Desta forma. pode-se intuitivamente concluir que altos índices de replicação que refletiriam a carga viral basal elevada estariam relacionadas a menor probabilidade de redução efetiva da carga viral na vigência de tratamento aumentando assim os riscos de emergência de resistência.65–36. Já para o genótipo C. Considera-se uma resposta adequada ao tratamento aquela que proporciona uma queda de pelo menos 1 log10 na carga viral do paciente. Ainda existem limitações dos testes disponíveis. o risco relativo para desenvolvimento de hepatocarcinoma para os pacientes com carga viral =4.49 (IC = 10.br .22 log10 era de 1. Considerações Finais Torna-se evidente que um dos avanços de maior repercussão na manipulação de doenças infecciosas relacionase ao advento dos testes de análise de ácidos nucléicos. mas de instrumentos laboratoriais úteis para abordagem de patologias como a infecção pelo HBV. [3] demonstraram que pacientes com metavir A0A1 apresentaram carga viral de 5. sendo a potência do tratamento proporcional a queda da carga viral para um determinado paciente e esquema utilizado.95 (intervalo de confiança entre ou IC entre 1.000 UI/mL.23–5.41–67.42). decisões terapêuticas e monitoramento de resposta ao tratamento. Da mesma forma.29–6.22 log10 era de 6. para os com carga viral entre 4. que se acompanhe um paciente preferencialmente com mensurações de carga viral usando uma mesma metodologia. nosso esforço deve sempre caminhar na tentativa de disponibilização ampla não só de medicamentos.91 o risco era de 6. Existem também evidencias de que a carga viral para o HBV DNA também está relacionada a soroconversão de HbeAg para anti-Hbe de forma espontânea ou associadas ao tratamento com interferon [3].34 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. HBV DNA e Resistência aos Antivirais A carga viral basal para o HBV tem sido correlacionada como um preditor de emergência de resistência a vários antivirais. estes últimos normalmente apresentando mutações no promotor pré-core ou core. principalmente quando os resultados não forem relatados em UI. o estudo de Germanidis et al.23–5. baixos índices de resistência à lamivudina foram relatados entre pacientes com alto grau de supressão viral.2+/-1. Yu et al. Por outro lado. Os pacientes HbeAg positivos normalmente apresentam níveis de carga viral superiores aos dos pacientes HbeAg negativos. além da relação entre os genótipo e progressão da doença. para os pacientes com carga viral entre 4.1. as cepas resistentes seriam mais rapidamente selecionadas dentre aqueles pacientes em tratamento e com carga viral elevada.90 era de 13. prognóstico. HBV DNA como Marcador de Progressão e Gravidade de Doença Sabe-se que de forma geral. Sugere-se também. 10 (Supplement 1-August) o fato de que a faixa dinâmica de detecção da PCR em tempo real variar entre 101 e 1010. De forma semelhante. Como exemplo de correlação entre os níveis de replicação viral e progressão da doença entre os HbeAg negativos. Assim sendo. os HbeAg positivos ou os HbeAg negativos. tanto pontualmente quanto individualmente.00 (IC = 4. este teste é essencial para diagnóstico.91 era de 26. Baseados nestes resultados. Outro problema ainda a ser definido inclui as relações entre entidades biológicas diferentes (genótipos) e desempenho destes testes. [4] demonstraram que para o genótipo que não seja C. O mesmo tipo de resultado foi detectado em estudos cuja intervenção foi com adefovir.bjid.75) e os com carga viral =5.90 era de 2. HBV DNA e Tratamento Da mesma forma. o risco para os portadores de carga viral =4. Observe que a sustentabilidade da recrudescência (falha do tratamento) deve ser confirmada por pelo menos 2 mensurações com pelo menos 1 mês de intervalo entre elas. o significado clínico do nível de HBV DNA no soro deve ser analisado junto aos dados clínicos e outros dados laboratoriais.23–19.31) e para os com carga viral =5.6 log10 enquanto que os pacientes A2A3 apresentaram carga viral de 6.com.3 +/. os portadores do HBV podem ser divididos em dois grupos. onde os indivíduos com carga viral mais elevada tenderam a apresentar uma doença e lesão hepática mais grave [2].55 (IC = 2. especialmente relacionados à faixa dinâmica de quantificação e automação.99 (IC = 2.49). Como mencionado neste texto. quanto mais elevada a carga viral basal. www.27). maximizando assim a durabilidade do efeito antiviral. no caso da carga viral para o DNA do HBV.

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No caso das infecções pelo VHB. mesmo em pacientes não cirróticos. a presença de núcleos pálidos e granulosos (“sanded nuclei”) parece corresponder a acúmulos do antígeno “core” do nucleocapsídeo (AgHBc). cirrose ativa -10 a 24%) [2-4]. a histologia se caracteriza pela ausência de alterações necro-inflamatórias significativas e fibrose mínima ou ausente [5. conforme detalhado no protocolo a seguir. 1) Tipo de amostra: (biópsia por agulha. Venâncio Avancini Ferreira Alves Divisão de Anatomia Patológica do Hospital das Clínicas de São Paulo/Faculdade de Medicina da USP e Laboratório CICAP/Hospital Alemão Oswaldo Cruz Aspectos Gerais Inflamação e lesão hepatocitária são as alterações histológicas essenciais das hepatites de qualquer causa – no caso das hepatites agudas. que a distingue de outras causas de hepatite crônica.variação do tamanho e forma dos núcleos. A biópsia hepática. A hepatite aguda pelo VHB. há um largo espectro de alterações histológicas que podem ocorrer no fígado. inclusive. além da hepatite B. inclusive com melhora gradual da fibrose [7]. da Sociedade Brasileira de Patologia (SBP) [10]. desde a hepatite aguda. menos freqüentemente. biópsia em cunha. a cirrose e o carcinoma hepatocelular. Nesta fase. servir como base para a avaliação da progressão da doença em biópsias futuras. tem várias utilidades dentro do contexto da infecção pelo VHB: avaliar a necessidade da terapia antiviral. com fenômenos particularmente proeminentes de peripolese (linfócitos aderidos à membrana dos hepatócitos) e de lesão centrolobular. ausência de HBeAg com anti-HBe +. muitas vezes refletindo-se na presença da chamada “displasia de grandes células”.peça cirúrgica de ressecção. Na fase imuno-ativa. hepatite auto-imune e. Na fase imuno-tolerante. além dos achados sorológicos e virológicos (AgHBs +.com. as lesões portais e periportais predominam (Tabela 1). Outro marcador histológico muito freqüente da hepatite pelo VHB é a presença de anisonucleose .br . enquanto nas hepatites crônicas. identificada mais frequentemente nos pacientes adolescentes e adultos.Fibrose portal: ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (discreta. sem formação de septos) ( ) 2 (com septos porta-porta) ( ) 3 (com septos porta-porta e porta-centro. Existe uma relação aproximada dos achados histológicos no fígado com as fases clínico-sorológicas vistas na história natural da infecção pelo VHB (Figura 1) [1]. Já no estado de portador crônico inativo. Usualmente não se consegue detectar os antígenos virais no tecido (AgHBs e AgHBc) por imunohistoquímica nesta fase. Por sua vez.bjid. O protocolo está centrado nos critérios do Consenso Nacional das Hepatites Crônicas. vírus da hepatite C. e excluir a presença de cirrose [9]. mas raramente pode haver o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) [8].36 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. é a presença de hepatócitos com citoplasma em vidro fosco (“ground glass”). Este consiste na presença de proliferação do retículo endoplasmático liso proliferado abarrotado de antígeno de superfície do VHB (AgHBs). que incluem as hepatites crônicas com graus variados de lesão histológica. outro 2) Tamanho da amostra Número de espaços-porta na biópsia: _____ 3) Variáveis histológicas: . O achado histológico mais característico da infecção pelo VHB.Inflamação portal ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (discreta) ( ) 2 (moderada) ( ) 3 (acentuada) ( ) 4 (muito acentuada) . estas alterações são predominantemente lobulares (parenquimatosas). passando pelos fenômenos reacionais leves até as formas mais graves. presente nos pacientes de zonas endêmicas muitas vezes por longos períodos. quando indicada. sua avaliação inclui a graduação e o estadiamento das lesões de hepatite crônica. esboçando formação de nódulos – em “ transformação nodular”) ( ) 4 (cirrose) . ocorre regressão das alterações presentes na fase imuno-ativa. Protocolo de Avaliação Histológica para Biópsias Hepáticas de Pacientes com Vírus da Hepatite B Esse protocolo pode ser aplicado às diversas etiologias de hepatite crônica. ajudando nas decisões terapêuticas.Atividade peri-portal (atividade de interface) ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (presença apenas de “spill over”) www.24 a 63%. doença de Wilson ou hepatite medicamentosa. Uma vez realizada.44 a 63%. apresenta os aspectos necroinflamatórios lobulares convencionais das outras hepatites agudas virais. HBV DNA indetectável ou com baixos níveis no PCR e transaminases repetidamente normais).6]. pode ser identificada hepatite crônica de gravidade variável (leve . inclui. as alterações necro-inflamatórias são leves ou ausentes. apesar das lesões lobulares poderem estar presentes em graus variados. 10 (Supplement 1-August) Anatomia Patológica da Hepatite B Evandro Sobroza de Mello. moderada ou grave . O prognóstico dos portadores inativos é usualmente benigno.

provavelmente por apoptose) Expansão portal por fibrose pode estar presente em graus variáveis. dois outros sistemas têm sido amplamente utilizados em nosso meio: Metavir e de Ishak. corpos apoptóticos e focos de necrose lítica) dispersos no lóbulo.Níveis normais de transaminases . variável.bjid. Atividade de interface / “necrose em saca-bocados”) está presente na maioria dos casos. mas que pode se tornar importante nas crises de exacerbação – quando não há fibrose.Aumento de transaminases . com septos até cirrose Vidro fosco variavelmente presente e pesquisa imuno-histoquímica positiva para AgHBs Fibrose ausente Vidro fosco ausente e Pesquisa Imuno-histoquímica negativa para AgHBs Figura 1. moderada a severa 44-63% e cirrose ativa 10-24% Meses ou anos Parte dos pacientes 95-99% ro ra Fase não replicativa (portador inativo) Po m mu co co u Hepatite B resolvida HBsAg.Evidências histológicas de associação com outras condições: ( ) siderose grau ______ ( ) marcadores de esteato-hepatite ( ) outros:______ Além da classificação da SBP. www.Desaparecimento ou marcada diminuição dos níveis de HBV DNA .br . Inflamação portal com linfócitos. Principais aspectos histológicos da hepatites aguda e crônica pelo VHB Hepatite Aguda Alterações centradas no parênquima Inflamação (células mononucleares.Normalização de transaminases . História natural da infecção pelo VHB com destaque para os aspectos histológicos vistos em cada fase da doença Áreas endêmicas (subclínica) peri-natal ou infância precoce 1-90% Fase imunotolerante .HBeAg+ e altos níveis de HBV DNA . usualmente pouco pronunciada.Atividade parenquimatosa ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (tumefação. regeneração (duplicação de traves. É caracterizada pela presença de extensão do infiltrado inflamatório portal com “necrose” dos hepatócitos (na verdade desaparecimento dos hepatócitos na área do infiltrado.BJID 2006.com.e anti-HBs + . até com “spill over” (extravasamento linfocitário).Transaminases e histologia sem alterações HBeAg. multi nucleação e mitoses dos hepatócitos) alterações degenerativas dos hepatócitos (balonização. mas sem morte hepatocelular (Hepatite de Interface / “necrose em saca-bocados”) Hepatite Crônica Alterações centradas nos espaços-porta Atividade lobular.atividade histológica mínima Décadas nas regiões endêmicas Outras áreas Menos de 10% (30-50% hepatite aguda ictérica) Adolescentes e adultos -sexual -uso de drogas injetáveis 70% Fase imunoativa .Resolução das alterações histológicas ( ) 2 (necrose em saca-bocados discreta – focos ocasionais em alguns espaços-porta) ( ) 3 (necrose em saca bocados moderada – focos ocasionais em muitos espaços-porta ou numerosos focos em poucos espaços-porta) ( ) 4 (necrose em saca-bocados acentuada . por vezes mais proeminentes na região centrolobular Inflamação portal variável pode estar presente.e anti-HBe + .HBeAg+ e diminuição dos níveis de HBV DNA .aumento da atividade histológica . pode ser difícil distinguir a hepatite crônica em exacerbação de uma hepatite hepatite aguda com base puramente histológica. ativação de células dos sinusóides e peripolese). histiócitos e plasmócitos.hepatite leve 24-42%.HBV DNA em níveis muito baixos (soro ou tecido) . 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 37 Tabela 1. infiltrado linfocitário sinusoidal e ocasionais focos de necrose lítica hepatocitária) ( ) 2 (numerosos focos de necrose lítica hepatocitária) ( ) 3 (áreas de necrose confluente ocasionais) ( ) 4 (numerosas áreas de necrose confluente ou áreas de necrose pan-acinar) .numerosos focos em muitos espaços-porta) .

doen. 1995 Metavir. Equivalência aproximada das classificações mais usadas no estadiamento e graduação das hepatites crônicas Alteração Arquitetural (Fibrose)* SBP.5 cm na maior parte das vezes resultam em um número menor de espaços-porta. Deve-se destacar. 10 (Supplement 1-August) Tabela 2. especialmente. o escore de atividade vai até. são consideravelmente maiores do que no prétransplante. que contém espaços-porta volumosos característicos da região (que muitas vezes têm septos porta-porta ou em direção à cápsula). mas a biópsia é de grande utilidade para afastar outras doenças hepáticas. ** correspondendo à atividade periportal e parenquimatosa independentemente para SBP e ISHAK. muito mais frequentemente será obtido o diagnóstico de uma doença hepática leve (quanto menor a biópsia. Uma tabela com a equivalência aproximada desses três sistemas de classificação está exposta na Tabela 2. no entanto. O uso de agulhas que resultem em amostras muito finas também deve ser desencorajado. hepatopatia alcoólica. por problemas de amostragem) [14-16]. descritos em detalhes nas respectivas referências abaixo[11. 2000 e Ishak. A hepatite colestática fibrosante é uma importante variação clínico-patológica de hepatite B que ocorre no enxerto hepático e. na classificação de METAVIR. em especial porque as primeiras produzem regularmente espécimes mais largos. a presença de balonização acentuada. o que torna difícil o estadiamento arquitetural. enquanto na METAVIR e na SBP vai até 4. Associação com Outras Condições A biópsia hepática tem como uma de suas grandes utilidades a possibilidade de detecção incidental de outras doenças. Isso se deve ao fato de que biópsias em cunha resultam em amostras subcapsulares. preferimos as agulhas Trucut que as agulhas Menghini.cãs metabólicas. e um misto de periportal e lobular para METAVIR. 1994 * na classificação de ISHAK. Hepatite B no Transplante A hepatite B pode evoluir no transplante hepático de forma muito similar àquela vista no pré-transplante – inicialmente pode ou não ser identificado um quadro de hepatite aguda (hepatite lobular) e posteriormente de hepatite crônica estabelecida (inflamação portal com graus variáveis de fibrose e atividade) [17]. de um padrão histológico que indique outra etiologia é essencial nestes casos. A principal delas nos dias atuais. No caso de biópsias hepáticas obtidas durante cirurgias abdominais. incluindo superinfecção com outros vírus.38 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Além da esteatose. 3 enquanto em ISHAK e SBP vai até 4. que a histologia não permite diferenciação segura entre esteato-hepatite alcoólica ou não alcoólica. o escore de fibrose vai até 6. que não a hepatite B.com. Esta é uma variante rapidamente progressiva e de prognóstico reservado de hepatite que tem www. sem dúvida. 1994 0 1 2 3 4 Ishak. são muito indicativos desta associação.br . mais leve a hepatite. Pessoalmente.5 cm ou 10 espaços porta. Tamanho da Amostra O comprimento mínimo recomendado para uma biópsia para diagnóstico e estadiamento de hepatite é de 1. Está muito bem documentado em estudos recentes que quanto menor a biópsia. para evitar alterações associadas à manipulação (especialmente infiltrado neutrofílico sinusoidal). corpúsculos de Mallory e. mais do que o achado incidental. Biópsias com dimensões menores que 1. Tipo de Amostra Para diagnóstico e estadiamento de hepatite.12]. 1995 Atividade Periportal 0 1 ou 2 3 4 ou 5 6 0 ou 1 0 ou 1 2 2 2 3 3 4 Atividade Parenquimatosa A 0 1 ou 2 0–1 2 3–4 0–2 3–4 0–4 0 1 1 2 3 2 3 3 Atividade Inflamatória** SBP. esta pode ser uma hepatite crônica por uma variante do vírus B. no entanto. mais raramente. Atenção especial deve ser voltada para os casos AgHBe negativos que apresentam hepatopatia [3] – evidentemente.bjid. é fortemente recomendado o uso de amostras obtidas através de biópsia por agulha. facilitando a avaliação arquitetural. A busca ativa. pois limita seriamente a avaliação arquitetural. 2000 0 1 2 3 4 Metavir. é a presen. A severidade e a velocidade de evolução da doença. hepatotoxicidade por drogas e hepatite auto-imune. fibrose peri-sinusoidal. em outras condições em que há imunossupressão [18]. a realização da biópsia deve ser no início do ato cirúrgico. mesmo durante cirurgias abdominais realizadas por outros motivos [13].ca de esteato-hepatite.

Carrilho F. Practice Guidelines Committee. hepatocyte proliferation.M. Hepatology 1993 Dec. 19..J. este antígeno pode também ser identificado no citoplasma das células...24(1):89-97. de Patol. 2. Chronic hepatitis B.F. Chwla Y. Guido M.48(5):470-3.br . fator associado com aumento da atividade inflamatória [20] e que possivelmente reflete a presença de maior regeneração celular. 21.26(2):116-29. Callea F.24:289-93. sorológicos e evolutivos. Detecção dos Antígenos do VHB no Tecido Através de ImunoHistoquímica Os vários antígenos do VHB podem ser detectados por imuno-histoquímica nos cortes histológicos de tecido hepático.A.21(2):279-83. Gayotto L. American Association for the Study of Liver Diseases.J... Bedossa P. Erden E. et al. Kerlin P. tipicamente há desaparecimento do AgHBc com expressão variável. www.projeto do clube de patologia hepática da Soc.L.E. Diante de evidências de integração do genoma do VHB ao do hepatócito infectado em fases mais avançadas de hepatite crônica. Rugge M. J Hepatol 2003. et al.2:82.. Dargere D. Nuclear localization of hepatitis B core antigen and its relations to liver injury.. 3. Rev Hosp Clin Fac Med São Paulo 1989. Guido M. Paradis V. Visão histórica e consenso nacional sobre a classificação das hepatites crônicas . Lack of correlation with hepatitis C and D virus superinfection. Hepatic histological findings after transplantation for chronic hepatitis B virus infection.com.C. Hepatology 1996. Cho E. GED 2000. Apel R. 2003.. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 39 um aspecto histológico bastante característico. Gudat F.. Nos portadores crônicos inativos. e para alguns pode ter relação com a produção do vírion completo.31:696-701. 9. Davies S. Am J Surg Pathol 1993. Mesmo nos casos de mutantes pré-core o AgHBc pode ser detectado no tecido.T.M. Cerski C.27:1109-20.. 15.30(1):257-64... 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Madruga C.J.. including a unique pattern of fibrosing cholestatic hepatitis. Chu C. The degrees of hepatocyte cytoplasmic expression of hepatitis B core antigen correlate with histologic activity of liver disease in the young patients with chronic hepatitis B infection. Expression of hepatitis B virus X protein in HBV-infected human livers and hepatocellular carcinomas. com ativação da expressão do gene X do VHB (AgHBx).F. Liaw Y.A.38:1449-57. existindo correlação direta de sua expressão com o estádio da hepatopatia crônica. Hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: natural history and treatment. Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis. 16. Virology Journal 2005. Hepatology 2003. Serinoz E. de Hepatol..J. Yeh C.. Gerber M.. et al.18(6):1313-8. et al. Hepatitis B virus: Inactive carriers. O AgHBc é mais freqüentemente identificado no núcleo dos hepatócitos e reflete replicação viral [19]. A expressão do AgHBs é vista no citoplasma ou menos freqüentemente na membrana celular. Hsu Y.F. 6. Fonseca L. Di Bisceglie A. Hepatitis B virus infection in liver allografts.J.. Lok A. 7.35(6):1522-7. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: an immunopathological study.S. Kim T. J Hepatol 1995..12(9-10):S218-22. Oh H.. Leandro G. J Clin Pathol 1995..C. and et al. et al. Colloredo G.T. e é sinônimo de infecção. Liaw Y. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. 14. J Korean Med Sci 2006..

considera-se que um portador de cirrose tenha um risco de 5% ao ano de desenvolver CHC e nos pacientes não-cirróticos ocorre geralmente em jovens (variante fibrolamelar) e nas pessoas mais idosas (aparentemente carcinoma hepatocelular de novo. Elevados níveis sanguíneos de VHB-DNA (≥ 10. O CHC pode ocorrer em pacientes não-cirróticos com doença viral no fígado. até 40% dos casos de CHC pelo VHB não estão associados à cirrose. Frente a estes fatos. De acordo com dados sobre mortalidade por câncer no Brasil de 1999.000 habitantes por ano. em estudo controlado prospectivo demonstrou que a incidência anual de CHC em portadores do hepatite B era de 0..bjid. No Reino Unido a idade média do desenvolvimento de CHC é 66 anos. Na América Latina a incidência de CHC é de aproximadamente 0. Durante a infecção pelo VHB pode ocorrer a incorporação precoce do seu genoma ao DNA da célula hepática e mesmo a cura sorológica ou o tratamento eficaz.000 cópias/mL) pode ser também um forte preditor de risco de desenvolvimento de CHC [11]. André Cosme de Oliveira2 Professor Titular da Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fígado HC-FMUSP. encontraram uma incidência de CHC em japoneses de 0. O CHC é a neoplasia primária mais comum do fígado ocorrendo em alta freqüência no Sudeste da Ásia e na África Central.7].7 a 9.br .000 habitantes em 1998 [4]. inflamação. Nos EUA a incidência de infecção pelo VHB apresentou uma queda de 14 casos por 100. 10 (Supplement 1-August) História Natural e Manuseio do Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B 1 Marcel C. Nas áreas de alta prevalência de VHB. Isto é independente do fato que os homens são mais prováveis de desenvolverem a hepatite crônica pelo VHB do que as mulheres.5% e nos pacientes sabidamente cirróticos era de 2. a infecção crônica pelo vírus da hepatite B é responsável por quase 5. A estimativa é que um terço da população mundial apresente evidência sorológica de infecção prévia pelo VHB e que o vírus cause mais de 1 milhão de mortes anuais [3].25 milhões de Norte Americanos. (3) Cirrose hepática. aparecendo em 90% dos casos em pacientes com cirrose [5]. em áreas onde a infecção crônica pelo VHB é o principal fator de risco para o desenvolvimento do CHC.682 óbitos. o CHC ocupava a sétima posição. (4) Etiologia da doença hepática. sendo responsável por 4. Sakuma e col. www.no qual um grupo de hepatócitos pode dar origem ao tumor). A infecção crônica pelo VHB é o fator mais freqüentemente associado ao desenvolvimento do CHC em todo o mundo sendo que os mecanismos de desenvolvimento não são totalmente conhecidos. o CHC tem uma distribuição bimodal da idade com picos nas idades 45 e 65 anos. com uma incidência de 20 a 25% nos pacientes com VHB.000 óbitos por ano decorrentes da cirrose e do carcinoma hepatocelular (CHC) [1]. Tabela 1.5% ao ano [6. C. com o desaparecimento do VHB-DNA no sangue pode não ser o suficiente para erradicar este potencial oncogênico [10]. No entanto. com uma proporção de 1. podendo ser que a injúria crônica – infecção. incluindo 1.9:1.4% ao ano [8]. onde ocorre a integração viral direta do DNA no genoma da célula hepática.000 habitantes em 1980. o risco de carcinoma hepatocelular varia de acordo com a severidade da doença do fígado e da intensidade da atividade inflamatória hepática. No Reino Unido 1. Está presente na maioria dos pacientes com CHC no Reino Unido e na Europa. O risco do desenvolvimento de CHC é muito maior no homem para a maioria das etiologias. têm hepatite B crônica [1]. para 3 casos por 100. Machado1. regeneração e fibrose – levem à cirrose e então posteriormente ao CHC. particularmente pelo VHB. em 90 a 95% dos casos. Fatores de risco para desenvolvimento de CHC Portadores de VHB Homens asiáticos ≥ 40 anos Mulheres asiáticas ≥ 50 anos Todos os cirróticos portadores de VHB História familiar de CHC Africanos com mais de 20 anos Transmissão vertical Aquisição precoce do VHB (infância) * Para os portadores do VHB não listados acima. Os pacientes com concentrações elevadas de VHB-DNA e atividade inflamatória presente apresentam maior risco para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. (2) Idade.500 óbitos por ano são decorrentes do CHC [2].40 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Dentro dos fatores que influenciam o risco de desenvolvimento de CHC temos [9]: (1) Sexo. 2Médico Assistente e Coordenador do Ambulatório de Tumores Hepáticos da Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fígado HC-FMUSP Mais de 400 milhões de pessoas. De um modo geral. Nos EUA.com. a vigilância é recomendada principalmente no grupo de pacientes que apresentam um maior risco de desenvolvimento de CHC (Tabela 1).9 casos por 100. Beasley e col.

sem invasão vascular. uma vez que a instituição de um tratamento precoce aumenta o potencial de cura do mesmo. A ultra-sonografia abdominal apresenta uma sensibilidade entre 65% a 80% e especificidade acima dos 90% quando usada para o rastreamento do CHC [13]. À medida que o tumor cresce torna-se mais vascularizado.BJID 2006.6%. com áreas de necrose. Tratamento do Carcinoma Hepatocelular Opções de tratamento radical Ressecção cirúrgica Transplante de fígado Alcoolização Radiofreqüência Opções de tratamento paliativo Quimioembolização Ressecção Cirúrgica e Transplante de Fígado A ressecção cirúrgica é o tratamento mais eficaz para o CHC e a primeira opção para aqueles pacientes não cirróticos. evitando assim a aparição de novos focos de CHC. a presença de invasão vascular (principalmente da veia porta) e de fístulas arteriovenosas [12] (Figura 3).br . Diversas formas de rastreamento têm sido propostas e atualmente a mais utilizada. deve ser uma preocupação constante. Nos pacientes cirróticos apresenta uma alta morbidade e uma mortalidade operatória em torno de 10%. plaquetas acima de 100. fibrose e transformação gordurosa. A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) [12] sugere a utilização da ultra-sonografia abdominal para o rastreamento do carcinoma hepatocelular (Figura 1). Diferem dos nódulos regenerativos que normalmente demonstram hipossinal em T2 e ausência de realce arterial pós-contraste [12] (Figura 4) Tratamento do CHC A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) [12] sugere que a escolha da terapia deve estar sempre baseada no estadiamento do tumor no momento do diagnóstico (Tabela 3) e no grau de disfunção hepática. com sensibilidade de 86.000 e sem hipertensão portal. adquirindo um aspecto heterogêneo (Figura 2). em bom estado nutricional. A combinação da alfa-fetoprotéina com a ultra-sonografia abdominal aumenta as taxas de diagnóstico de CHC. também com um alto risco de recidiva e aparecimento de outros focos no fígado remanescente que supera os 50% em cinco anos [12. contudo também elevam os custos e as taxas de falso-positivos. apresentando uma sensibilidade de 90% para o diagnóstico de CHC. A biópsia do nódulo raramente é necessária e a disseminação pela punção pode ocorrer em 1 a 3% dos casos. o realce em mosaico. bilirrubina normal. circunscritas. O paciente ideal para a ressecção cirúrgica é aquele com menos de 70 anos. cada qual destes com até 3 cm de diâmetro. periférico. porém tem ainda um grande papel diagnóstico naqueles pacientes cirróticos com nódulo hepático e níveis superiores a 200 ng/mL (Tabela 2). Tomografia Computadorizada A tomografia computadorizada.com. é a associação da dosagem sanguínea da alfa-fetoproteína e a realização de ultra-sonografia abdominal.0 cm.bjid. permite avaliar algumas características do carcinoma hepatocelular. Aproximadamente 15-20% dos pacientes são candidatos a condutas terapêuticas radicais e o restante destes receberão terapêuticas paliativas ou sintomáticos [14]. determinada pela classificação de Child-Pugh (Figura 5). como o realce arterial pelo meio de contraste. principalmente com ascite [14]. com diâmetros entre 0. ou aqueles com até 3 nódulos. Ultra-sonografia Abdominal A ultra-sonografia abdominal é um método acessível. Ressonância Magnética O carcinoma hepatocelular na ressonância magnética geralmente apresenta hipersinal em T2. devendo ser evitada quando a lesão é potencialmente operável [9]. principalmente na Ásia e Europa. Somente pacientes cirróticos Child-Pugh A são candidatos à ressecção cirúrgica e ainda assim mais da metade destes evoluirá com descompensação no pós-operatório. a infiltração de gordura. a presença de cápsula peritumoral. www. com padrão de realce semelhante à tomografia computadorizada. sendo que os pequenos geralmente são lesões sólidas hipoecogênicas. Está indicado naqueles casos onde há um nódulo único até 5 cm de diâmetro. com tumor pequeno. sem invasão vascular ou doença extra-hepática [12]. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 41 Rastreamento O rastreamento do CHC nos pacientes com VHB. O transplante de fígado é a única terapia curativa tanto para o CHC como da cirrose hepática subjacente. de baixo custo e não invasivo. O aspecto do carcinoma hepatocelular é variável.14]. principalmente naquela população de risco. A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) recomenda o rastreamento do CHC a cada 6 meses nos pacientes de risco e anualmente naqueles de baixo risco. sinal variável em T1. A alfa-fetoproteína apresenta uma baixa sensibilidade para o diagnóstico de CHC (45 a 64%).6 e 3.

4 89. Trabalhos comparativos de sensibilidade e especificidade da alfa-fetoproteína Estudo Sherman Trevisani Limite de alfa-fetoprotéina (ng/mL) 20 20 200 400 20 50 20 20 20 Sensibilidade (%) 64.0 – 2.0 55. 10 (Supplement 1-August) Tabela 2.0 87.com.1 58.4 99.0 63. Algoritmo sugerido pela AASLD durante o rastreamento do CHC.0 96. < 1.0 47.0 65.42 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.0 Gambarin-Gelwan Nguyen Peng Cedrone Figura 1.4 99.0 cm Repetir USG a intervalos de 3-4 meses Dois estudos dinâmicos de imagem (TC/RM) Um estudo dinâmico de imagem (TC/RM) Estável em 18-24 meses Aumentando Padrão vascular típico nos dois estudos dinâmicos Padrão vascular típico em um estudo dinâmico apenas Padrão vascular atípico em ambos estudos dinâmicos Padrão vascular atípico Padrão vascular típico ou AFP > 200 ng/mL Biópsia Diagnóstico de CHC Sem diagnóstico de CHC Outro diagnóstico Repetir a biópsia ou seguimento por imagem Mudança no tamanho ou no perfil Repetir estudo dinâmico de imagem ou a biópsia Positivo Negativo Tratar como carcinoma hepatocelular www.0 cm 1.br .bjid.4 91.0 Especificidade (%) 91.0 88.0 22.3 60.4 17.0 cm > 2.0 80.

portal e de equilíbrio. Não consegue cuidar de si próprio. Confinado a cama ou cadeira em mais de 50% das horas diurnas. et al.BJID 2006. arterial. Figura 3. mas incapaz de trabalhar. Cuidados constantes. Tabela 3. Restrição a atividades mais vigorosas. Ambulatorial 50% do tempo ou menos. Estadios de performance da OMS Organização Mundial de Saúde Estadio 0 Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Atividade normal. Figura 4. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 43 Figura 2.M. Ambulatorial e não-acamado em mais de 50% do tempo Capacidade limitada de cuidar-se. Sobrevida após quimioembolização Autor 1 ano Bruix et al.com. Quimioembolização 77 70 81 63 www. capacidade de exercer todas as atividades pré-doença sem restrição. Pode necessitar de hospitalização. Ultra-sonografia demonstrando uma lesão heterogêneo (A) e uma lesão hipoecogênica (B).bjid. Tabela 4. Ressonância magnética com carcinoma hepatocelular.br Sobrevida (%) 2 anos 50 49 62 26 3 anos 27 31 28 16 . Totalmente incapaz. porém permanece ambulatorial. Acamado. Tomografia computadorizada demonstrando as fases sem contraste. Quimioembolização Tratamento conservador Llovet J. sendo capaz de trabalhos leves e de natureza sedentária. Capaz de cuidar de si próprio.

M1 Normal (s/ varizes de esôfago.000). Pode ser realizada em nódulos de 3/5 cm.000) Não Sim Não Sim Ressecção Transplante de fígado Alcoolização Radiofreqüência Quimioembolização Novos agentes Tratamentos Curativos Trials controlados randomizados Sintomáticos Injeção Percutânea de Etanol (Alcoolização) A alcoolização do nódulo de CHC provoca necrose coagulativa e trombose vascular transformando o nódulo tumoral em uma área necrótica avascular. por via laparoscópica e também durante cirurgia. Em tumores menores que 3 cm ocorre uma resposta completa superior a 90%. baixo custo e facilidade de acesso em qualquer centro hospitalar [14]. N1. Child -Pugh A -B Estadio > 2. ausência de coagulopatia grave (TP acima de 40%. A energia emitida produz agitação iônica que se converte em calor e quando se alcança uma temperatura acima dos 50° C se induz necrose coagulativa mais homogênea e a lesão do tecido cirrótico ao redor é menor.br . Carcinoma hepatocelular Estadio 0. situados a mais de 1 cm da cápsula de Glisson e a mais de 2 cm das veias hepáticas ou da veia porta podem ser tratados com radiofreqüência [14]. Têm sido amplamente utilizada pela sua boa tolerância. plaquetas acima de 40. Child -Pugh C Estágio precoce Único < 2 cm Estágio inicial Único até 5 cm ou 3 nódulos até 3 cm.44 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Algoritmo sugerido pela AASLD para tratamento do CHC.com. Em nódulos com diâmetro igual ou inferior a 3 cm a resposta completa se obtém em até 80% dos casos. 10 (Supplement 1-August) Figura 5.bjid.14]. acoplada a um equipamento que promove a morte das células tumorais através de lesão térmica. Em pacientes cirróticos compensados com CHC menores que 5 cm apresentam uma taxa de sobrevida de 70-80% em três anos e 49-54% em cinco anos [14]. rodeadas por parênquima hepático. Estdio 0 Estágio avançado Invasão portal. A recorrência de CHC com a alcoolização é tão alta quanto a ressecção cirúrgica e estimada acima dos 50% em três anos [12]. Estadio 1 -2 Estágio terminal Único 3 nódulos ≤3 cm Pressão portal / bilirrubina Aumentado Doenças associadas Invasão portal. Radiofreqüência Usa-se uma agulha especial. em forma de guarda-chuva. Child -Pugh A Estadio 0-2. quando comparada à alcoolização. A eficácia desta técnica varia com o tamanho do nódulo. Estadio 0 Estágio intermediário Multinodular. Em nódulos entre 3 e 5 cm a resposta cai para 50% e é menor ainda em nódulos maiores. presença de “janela” ultrassonográfica segura para abordagem do nódulo e ausência de doença extrahepática [12. ausência de ascite. plaquetas > 100. N1. presença de até 3 nódulos. ainda com a vantagem de necessitar de um número menor de sessões do que na alcoolização [14]. Até quatro lesões de até no máximo 5 cm de diâmetro. M1. Pode ser realizada por via percutânea guiada por ultrasom. www.

T.. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B vírus DNA level.48:251-9. Bruix J.V. An Med Int 2002. 12.. Zuckerman A.42:1208. ateromatose avançada... Chien C.br . trombose de artéria hepática ou tronco celíaco e massa tumoral superior à 50% do volume hepático [14]. Hepatology 1982. Hepatology 1988:8:1642-6..com.. Gut 2001.J.. Sherman M.J. Antonana A. Rising Incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. et al. Beasley R. 8. Sakuma K.. Surveilance programme of cirrhotic patients for early diagnoses and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Beasley R. Chen C.2:1129-33.11:11-8. www.B. N Engl J Méd 1999. Relative risks of death due to liver disease among Japanese male adults having various statuses for hepatitis B and e antigen/ antibody in serum: a prospective study.J.. trombose de veia porta.. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B vírus. A cateterização da artéria hepática através da punção da artéria femural permite a identificação da artéria nutridora do nódulo e a administração de quimioterápicos no mesmo. 2. Hepatitis B vírus antibody in hepatocellular carcinoma in Taiwan. Alter M.. Hepatology 2005.O.I. Hepatitis B vírus as the etiologic agent in hepatocellular carcinoma..52:1-8. Clin Liver Dis 1999.. Moreno-Osset E. Mangement of hepatocellular carcinoma.D. disseminação extra-hepática.N. Atualmente se utiliza a quimioembolização em pacientes em lista de espera de transplante de fígado com o objetivo de se evitar o crescimento do CHC.Y. Ryder S.. Bolondi L. Lin C.. El-Serag H. Serrano A. 69. Cytogenet 1984.. 3.F. Hepatitis B. Su J.T.T. Sofia S. Kasai M.3:179-87.E. Tsai J. Jeng J. Siringo S.P..C. insuficiência renal. Lancet 1981. Jama 2006.P. 6. Williams I.. Yang H. A oclusão subseqüente da artéria tumoral pode ser realizada com micropartículas ou gelfoam.. O lipiodol é captado seletivamente pelo tecido tumoral. et al.S.. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 45 Quimioembolização Baseado no fato que o CHC apresenta uma rica vascularização arterial a quimioembolização intrarterial hepática é uma opção terapêutica não-radical quando os demais tratamentos não podem ser empregados.. Referências Bibliográficas 1. Familial hepatocellular carcinoma in na endemic área of Thailand. Câncer Genet. 4. 10.bjid..F. A prospective study of 22707 men in Taiwan. Srivatanskul P.. Phornthutkul K.C. Mason A. J Infect Dis 2002. o que poderia impedir a realização do mesmo [14]. et al.W. J Méd Virol 1991. 7..BJID 2006. Hwang L. Incidence and risk factors for acute hepatitis B in the United States. 19821998: implications for vaccination programs. 9. 11. Gut 2003. 13.2(Suppl):21S-6S. Goldstein S. Tratamiento del carcinoma hepatocelular.. Lynch J. Saitoh N.340:74550.19(10). 14.T. Lin K.L. Zuckerman J. Lynch H. The epidemiology of hepatitis B.34:74-7. American Family Physician 2004.185:713-9. 5.295:65-73. combinados ou não com lipiodol. Polo I. não sendo captado pelo parênquima hepático. As contra-indicações a quimioembolização são a presença de invasão vascular. Kirchner J.. et al.

Indicações de Transplante Hepático Hepatopatia Crônica O momento para a indicação do Tx depende de características clínicas e virológicas. considerando também os dados de sobrevida após o Tx [3].bjid. b) síndrome hepatopulmonar com manifestações clínicas. cretinina e INR). parâmetros laboratoriais (bilirrubina. muitas vezes a dúvida quanto à indicação de Tx em pacientes nos primeiros meses de terapia antiviral. na infecção crônica pelo VHB. publicada em 29 de maio de 2006 (Portaria MS1160) [7]. 2. Em nosso meio. É bem definido que a presença de antígeno e (HBeAg) e a detecção de alta carga viral (acima de 105 cópias/mL) pré-Tx estão associadas a maior risco de recidiva da infecção no enxerto. desde que tenham apresentado uma das seguintes complicações: a) hemorragia digestiva alta. Cirrose hepática Child-Pugh A. MELD ou outro) e indicação do Tx baseado em probabilidade de sobrevida. O Tx para a hepatite pelo VHB deve ser discutido sob uma perspectiva histórica. Entretanto. que no início dos anos 90 era tida como uma indicação marginal ao Tx. Os fatores mais significativos foram. este tratamento pode. Os resultados do Tx nestes pacientes melhoraram significativamente durante as duas últimas décadas. Critérios para Inclusão em Lista de Transplante No Brasil. 2Professora Assistente da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. e a 20% dos casos de Tx por hepatite fulminante. com nódulo único de até 5 cm. portanto. permitindo atingir este objetivo. independentemente de complicações. 3. a variação deste estadiamento durante o tempo de espera parece ser o fator mais importante para a decisão sobre o Tx. que possibilidade avaliação prognóstica em 3 meses e utiliza. passou a seguir um critério de gravidade a partir de 30 de junho de 2006. surgiu gradualmente um consenso de que a supressão da carga viral antes do Tx poderia ser um importante objetivo a ser atingido. Este dilema torna-se maior em locais com curto período de espera [1]. O estadiamento por mapeamento ósseo e tomografia de tórax é obrigatório. 10 (Supplement 1-August) Indicações para o Transplante Hepático e Manuseio Pré e Pós-Transplante na Hepatite B Edson Abdala1.com. incluindo a infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) [1]. ou acima de 100 ng/mL com aumento progressivo em três dosagens séricas consecutivas. é atualmente considerada uma excelente indicação. a infecção pelo VHB. retardando ou mesmo evitando a indicação de Tx. a inclusão em lista para Tx obedece aos seguintes critérios mínimos. Consequentemente. ou com até três nódulos de 3 cm cada. com alfa-fetoproteína acima de 250 ng/mL. segundo Portaria do Ministério da Saúde. com sobrevida do enxerto e do hospedeiro superior a outras doenças hepáticas. decorrer em melhora clínica do paciente. em dois ou mais episódios que tenham requerido transfusão de sangue.3]. em até 6 meses. Alta suspeita de doença maligna. Entretanto. no Brasil. Hepatite Fulminante A indicação de Tx na hepatite aguda fulminante pelo VHB também é frequentemente fonte de incertezas [1]. O critério adotado é o MELD (Model for End-stage Liver Disease). Desta maneira. sem massa tumoral identificada. em seu cálculo. o uso profilático de imunoglobulina anti-HBs (HBIG). secundária à hipertensão portal. A melhor evolução se deve à adoção de medidas profiláticas contra a recidiva da infecção e às possibilidades terapêuticas com drogas antivirais [1. o advento de análogos nucleosídeos e nucleotídeos e a combinação de HBIG com estes antivirais [1. 1.4.br . Deve-se www. Gera-se. A abordagem clínica inclui um estadiamento (Child-Pugh. com resposta virológica e ainda sem definição de melhora clínica.5]. Cirrose hepática Child-Pugh B ou C. 4.46 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Médica do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP 1 O vírus da hepatite B (VHB) é a causa de doença hepática em 5 a 10% dos pacientes submetidos a transplante de fígado (Tx) nos centros europeus e americanos [1. estabelecidos e publicados em Portaria do Ministério da Saúde de 14 de maio de 2002 (Portaria MS541) [6]. c) encefalopatia portossistêmica. O risco de recidiva passou de até 80% para menos de 10%. O desenvolvimento de drogas antivirais tem possibilitado o tratamento de pacientes com cirrose em estágio final. Fátima Mitiko Tengan2 Assistente-Doutor e Médico Responsável pelo Ambulatório do Serviço de Cirurgia e Transplante Hepático do HCFMUSP. Carcinoma hepatocelular restrito ao fígado. corresponde a 8 a 10% dos pacientes em lista de espera para o Tx.2]. sucessivamente. Distribuição dos Órgãos A distribuição de fígado de doadores cadáveres.

5. Profilaxia da Recidiva após o Transplante Imunoprofilaxia com HBIG O uso de HBIG foi a primeira medida a mostrar eficácia em prevenir a recidiva da infecção pelo VHB após o Tx [10]. b) Três das seguintes: TP>50 segundos ou INR>3. No entanto. O maior problema do uso da lamivudina é o desenvolvimento de resistência durante o tratamento prolongado (até 70% em 4 anos). em muitos casos. “in vitro”. com maior incidência com o uso isolado [2. e continuar sua administração para manter a inibição da replicação viral após o Tx. duração da icterícia maior que 7 dias antes do início da encefalopatia. 2. podendo evitar o Tx [8]. e ulteriormente doses semanais e mensais.3]. Alguns estudos têm demonstrado eficácia de adefovir. Adicionalmente. O interferon não é indicado para cirróticos descompensados. Kings College a) TP>100 segundos ou INR>6. com este esquema. O sucesso da profilaxia depende da administração de HBIG indefinidamente[10]. eventualmente. causada por mutações no gene da transcriptase reversa. prevenindo a sua secreção celular e de vírions do VHB [2. e < 20% em indivíduos de até 30 anos.3]. em melhorar a função hepática. eliminar a necessidade de Tx. 2) diminuir o risco de recidiva após o Tx. Nestas www. varia conforme o transplante. O mecanismo exato de ação não é conhecido. sorológica (reaparecimento do HBsAg) e histológica [4]. e está geralmente acompanhada por replicação viral. ela reflete a persistência de infecção subclínica e pode ser o suficiente para induzir a mudança no esquema profilático adotado [7]. entecavir ou tenofovir na circunstância de recidiva por desenvolvimento de resistência à lamivudina.3]. Clichy: fator V < 30% em maiores de 30 anos. A lamivudina tem-se mostrado eficaz em suprimir a replicação viral e. Demonstrou-se também. podendo haver agravamento da doença hepática nos pacientes que haviam obtido melhora clínica e aumento do risco de recidiva naqueles submetidos ao Tx [2. A recidiva pode ser: viral. A positividade do HBsAg após o transplante é o critério mais comumente utilizado para a definição. A maior limitação da profilaxia com HBIG isoladamente é o custo. O adefovir tem sido demonstrado como eficaz no tratamento de cirróticos descompensados com VHB resistente à lamivudina. que a HBIG pode entrar nos hepatócitos e ligar-se ao HBsAg. ocorre em menos de 10% dos pacientes [3]. embora os dados disponíveis sejam principalmente com o uso de lamivudina. o uso de entecavir e de tenofovir também pode ser considerado [2. Os antivirais são bem tolerados por estes pacientes.3]. A recidiva deve-se basicamente ao desenvolvimento de resistência à lamivudina. concentração sérica de bilirrubina > 17. Com as medidas profiláticas atuais.br . sem o uso de profilaxia. os dados publicados sugerem que o tratamento com lamivudina pode ser benéfico. A incidência de recidiva. A melhor estratégia para a terapia antiviral dos casos com resistência à lamivudina parece ser a combinação de drogas. mais comumente no domínio C da polimerase no loco tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) [1. Recidiva da Infecção pelo VHB Após o Transplante – História Natural O risco de recidiva da infecção pelo VHB após o Tx correlaciona-se diretamente com a carga viral pré-Tx.5].bjid.5. para diminuir o risco de resistência múltipla e de descompensação hepática. apresentam índice de recidiva semelhante aos com HBIG.3. Tratamento do Vírus da Hepatite B em Cirróticos em Lista para Transplante O tratamento da infecção pelo VHB em cirróticos descompesnsados. Embora não haja estudos controlados. Determinou-se como nível adequado de anti-HBs pelo menos 100 UI/mL.BJID 2006. Nestas situações. mas tem sido sugerido que a HBIG pode ligar-se ao vírus circulante e evitar a ligação a receptores dos hepatócitos. até 20% de recidiva da infecção. Para a indicação do Tx.3].3].com. Nestas duas situações. Os estudos iniciais constavam de altas doses de HBIG EV (10. tem dois objetivos: 1) melhorar a função hepática e. há. Profilaxia com Antivirais A estratégia profilática que se seguiu ao HBIG foi o uso de lamivudina para diminuir a carga viral antes do Tx. idade menor de 10 ou maior de 40 anos. atingindo cerca de 60% dos pacientes transplantados por cirrose (80% naqueles com alta carga viral) e 15% nos Tx por hepatite fulminante [9]. o paciente deve preencher um dos seguintes critérios [7]: 1. no Brasil. pelo risco de piora da função hepática durante um possível “flare” e de complicações infecciosas [3]. com o objetivo de manter altos níveis sanguíneos de ant-HBs. A maioria destes casos corresponde ao desenvolvimento de resistência ao HBIG por mutação do determinante “a” do antígeno de superfície [1.5mg/dL. Apesar do significado clínico da detecção isolada de replicação viral não estar claro. resistência ao adefovir também tem sido relatada nestes casos. em lista para Tx.000 UI) na fase anepática. Pacientes submetidos a esta medida. apesar de não demonstrado em estudos prospectivos controlados. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 47 proceder ao Tx quando o risco de óbito supera aquele esperado para o procedimento. no entanto. a chave é manter a supressão viral [1.

bjid. como a vacina contra o VHB. d) Pacientes com desenvolvimento de resistência à lamivudina: associar adefovir.T. a recidiva deve ser observada raramente. como custo.G. Schreibman I.. têm sido investigadas [1. 2.45:127-43. Mantém-se a dúvida. Liver Transpl 2006. e após o Tx associa-se a HBIG. têm demonstrado mais de 90% de eficácia [11.3]. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2006. Há um consenso de que a lamivudina deva ser mantida após a introdução do adefovir. Portanto. A retirada da HBIG é necessária para que a vacina possa ter efeito. A perspectiva de manutenção prolongada de profilaxia com dois antivirais é promissora. requer maior investigação. O protocolo típico inicia-se com antiviral antes do Tx. Aliment Pharmacol 2006.. c) Monitorar carga viral e sorologia a cada 3 meses. Prevention and treatment of recurrent hepatitis B after liver transplantation: the current role of nucleoside and nucleotide analogues. e merece investigação [3. Tratamento da Recidiva a) Associar antivirais e manter indefinidamente. efeitos colaterais e inconvenientes para o paciente.. podendo possibilitar a retirada da HBIG em 1 a 2 anos após o Tx. et al. Manuseio do VHB Pré e Pós-Transplante de Fígado – Recomendações Pré-Transplante A profilaxia combinada com HBIG e antiviral foi o próximo passo a ser avaliado.3]. c) Monitorar carga viral a cada 3 meses. Dan Y. Wai C. 800 a 1000UI. Lim S. mesmo em pacientes sob profilaxia combinada. a carga viral deve ser avaliada a curtos intervalos de tempo (3 meses).15].23:1031-41. embora outros relatem resultados desapontadores [14. Esta abordagem. Alguns autores têm obtido resposta de anticorpos significativa.. Yeoh K. Prophylatic strategies for hepatitis B patients undergoing liver transplant: a cost-effectiveness analysis. Review article: hepatitis B and liver transplantation. e estudos com entecavir estão em andamento [2]. A associação previne o desenvolvimento de resistência a ambos agentes. 3.br .12:253-258. e mesmo com HBIG IM. Atualmente. Zheng S. a combinação das drogas parece preferível à simples substituição [2.G. 2006).13].. em pacientes sob imunoprofilaxia [3]. A abordagem depende dos antivirais usados previamente. Berenguer M. b) Iniciar o tratamento com entecavir. depois: dose mensal ou conforme demanda (se anti-HBs menor do que 100 UI/mL) por 1 ano. Profilaxia Combinada com HBIG e Antiviral O uso de tenofovir também tem se mostrado eficaz para o tratamento da infecção com vírus resistente à lamivudina pós-Tx. adefovir ou lamivudina. Liver Transpl 2006. a maioria dos casos deve corresponder a pacientes com vírus resistente à lamivudina. Alguns estudos têm demonstrado segurança desta medida.R. IM. Chen Y. como no paciente cirrótico pré-Tx. Uma estratégia mais segura pode ser a substituição da HBIG por uma segunda droga antiviral. O uso de adefovir tem demonstrado boa supressão viral e benefício clínico. Referências Bibliográficas 1.Y. Prevention of hepatitis B recurrence after liver transplantation using lamivudine or lamivudine combined with hepatitis B immunoglobulin prophylaxis. 5. e de que o tratamento combinado seja mantido indefinidamente [2. J Hepatol 2006. a) Tratar todos os pacientes em lista que apresentarem detecção de DNA sanguíneo positiva. Transplante a) HBIG IM.. 4. Forns X.12]. estratégias para a manutenção da profilaxia. Samuel D.. e manter indefinidamente. diminuindo os inconvenientes de sua administração [1. Tratamento da Recidiva Com o desenvolvimento atual das medidas profiláticas. 10 (Supplement 1-August) situações. Mutimer D. Além disto. Liang T. Nestes casos.12:736-46.com. Protocolos utilizando profilaxia combinada com baixas doses de HBIG EV. Após o Transplante a) HBIG: manter dose semanal diária (800 A 100UI).48 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. b) Lamivudina ou outro antiviral: manter o esquema pré-Tx ou iniciar logo após o Tx para os pacientes que não estavam em uso.3]. January 12-14. e mostrou-se extremamente eficaz. se o HBIG poderia ser suspenso após 1 a 2 anos do Tx.3].R.5:8. Várias vacinas e estratégias têm sido estudadas. Schiff E. na fase anepática.. www. Report of the Monothematic EASL Conference on LiverTransplantation for Viral Hepatitis (Paris. et al. France. O Papel da Vacina Contra o VHB A eficaz combinação de análogos nucleosídeos e/ou nucleotídeos tem desvantagens a longo prazo. proporciona a possibilidade de uso de doses significativamente menores de HBIG.. portanto.

Modifica os critérios de distribuição de fígado de doadores cadáveres para transplante. Schmilovitz-Weiss H... 12... McGory R.. 15.seção 1.. implantando o critério de gravidade de estado clínico do paciente. captação e Distribuição de Órgãos – CNCDO.35:176-81. Angus P. Liver Transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen. Rimola A. Sanchez-Fueyo A..38:811-817. Bem-Ari Z.seção 1:47-48. Di Paolo D. Brasil. www. Mas A. Trinito M. Martin P.. A randomized study comparing lamivudine monotherapy after a short course of hepatitis B immune globulin (HBIg) and lamivudine with long-term lamivudine plus HBIg in the prevention of hepatitis B recurrence after liver transplantation. J Hepatol 2003.br .W. 15 de março de 2003..BJID 2006. Ishitani M. Hepatitis B immunoglobulin discontinuation followed by hepatitis B virus vaccination: a new strategy in the prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 49 6. Failure of a reinforced triple course of hepatitis B vaccination in patients transplanted for HBV-related cirrhosis.9:182-7. et al. et al. Muller R.. Brasil. Conversion from intravenous to intramuscular hepatitis B immune globulin in combination with lamivudine is safe and cost-effective in patients receiving long-term prophylaxis to prevent hepatitis B recurrence after liver transplantation...H. 31 de maio de 2006.. et al. Buti M. DF..61:1358-64.bjid. Samuel D. Liver Transpl 2003.. Angelico M. Prieto M.J. Dispõe sobre os Critérios para Cadastramento de Candidatos a Receptores de Fígado – doador cadáver.M. et al. Lamivudine treatment for acute severe hepatitis B: a pilot study. Sikuler E. Brasília... Alexander G. Han S.. Brasília. DF. Hepatology 2002.. Portaria MS nº 160 de 29 de maio de 2006. Portaria MS nº 541 de 14 de março de 2002.B. 8. Hepatology 2000. McCaughan G. et al. et al. 7.com.329:1842-7. 14. no Cadastro Técnico de Receptores de Fígado – “lista única” – das Centrais de Notificação.W. Oliveira W.24:547-551. Edelstein M.6:429-33.11:496-501. Transplantation 1996. 10. Gane E.. 11. N Engl J Med 1993. et al.O. Grande L. et al.. Improved outcome of orthotopic liver transplantation for chronic hepatitis B cirrhosis with aggressive passive immunization.W. Liver Transpl 2000. Liver Int 2004. 9. Combination low-dose hepatitis B immune globulin and lamivudine therapy provides effective prophylaxis against posttransplantation hepatitis B.. 13..

evitar. Edema Cerebral Cerca de 80% dos pacientes com encefalopatia grau IV têm edema cerebral. confusão mental. Os pacientes com encefalopatia grau I e II têm melhor prognóstico. Doppler transcraniano. bradicardia.acetilcisteína prostaciclina.Subaguda: surgimento de encefalopatia no período de 5 a 26 semanas após o início da icterícia. b) Farmacológico: manitol inibidores da ciclo-oxigenase 2 N. euforia ou depressão. acidose metabólica e hipoglicemia devem ser removidos imediatamente para um Centro de transplante de Fígado. aguda e subaguda: . As manifestações clínicas são: hipertensão arterial. Nos graus III e IV. O monitoramento do tempo de protrombina (TP) e da função renal constituem importantes fatores preditivos do prognóstico e também de critérios de transplante hepático. Grau II: sonolência. com sobrevida de 7%.Os casos de piora da encefalopatia. com sobrevida de 36%. O conceito de insuficiência hepática aguda foi definido por Trey e Davidson como um quadro de icterícia. Encefalopatia Hepática Fisiopatologia Resulta da falha da biotransformção e excreção de toxinas que são processadas no fígado. . aumentando a sobrevida destes pacientes. aminóacidos de cadeia aromática.bjid. substâncias benzodiazepínicas-like. asterixe. Apresentação Clínica As manifestações clínicas iniciais são inespecíficas: náuseas. postura de descerebração. torpor. ideação lenta. estímulos de aspiração de vias aéreas. ressonância magnética de crânio e dosagem de www. dor abdominal. encefalopatia e coagulopatia.br .50 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. É uma condição clínica de alta morbidade e mortalidade. segundo O’ Grady e col. como fenitoína e tiopental. mantendo a temperatura corpórea entre 32 a 33°C. C) Monitoramento da PIC: através do implante do catéter de PIC. ácidos graxos. Estes pacientes evoluem com deterioração clínica rápida e devem ser submetidos à sedação e ventilação mecânica. também auxiliam no controle da hipertensão intracraniana.Hiperaguda: desenvolvimento de encefalopatia dentro de 07 dias após o início da icterícia. em hiperaguda. necessitando de suporte de alta complexidade. Umbeliana Barbosa Oliveira IIER A HVB fulminante é a principal causa de insuficiência hepática aguda grave (IHAG) em todo o mundo. Introduziram os termos de insuficiência hepática fulminante e subfulminante. cursando com elevação da pressão intracraniana (PIC). Estas medidas diminuem a irritação cerebral. sem resposta aos estímulos. Deve-se manter o decúbito elevado a 30 °. desidratação e icterícia. ácido aminobutírico e alguns metais. com sobrevida de 14%. sobretudo nas regiões de maior prevalência de HVB. alterações na pupila. convulsões e alteração do padrão respiratório. os pacientes desenvolvem edema cerebral. Classificação Grau I: alteração do ritmo de sono. agitação. Ocorre principalmente pela elevação dos níveis plasmáticos de amônia e de outras substâncias como mercaptanos. A identificação precoce da piora clínica é fundamental para a intervenção imediata. a medida do possível. . Classificação A insuficiência hepática aguda é classificada em 03 grupos. Tratamento a) Medidas gerais: todo paciente com encefalopatia grau III e IV deve ser sedado e submetido à ventilação mecânica. como Ásia e Europa Central. A deterioração do SNC pode explicar a forma clínica ou subclínica de atividade epileptiforme. A hiperventilação criteriosa e hipotermia. tomografia computadorizada de crânio.com.Aguda: aparecimento de encefalopatia entre 8 e 28 dias após o incio da icterícia. desorientação temporo-espacial. Grau IV: coma. principal causa de óbito nos pacientes com IHAG. como Unidade de Transplante de Fígado. indicando o uso de anticonvulsivantes. Grau III: maior sonolência. A sua abordagem ainda constitui um desafio. 10 (Supplement 1-August) Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de Re-Agudizações (Flare) Roberto Focaccia. vômitos. agressão.

Monitoramento da artéria pulmonar: catéter de Swan.Vitamina K por via intravenosa. . levando à diminuição da resistência vascular periférica. Tratamento Para os casos com hemorragia ativa e/ou instabilidade hemodinâmica. . associado à diminuição de opsonização de fungos e bactérias. www. Expansão plasmática com albumina humana: uso controverso. têm mau prognóstico. com elevação do débito cardíaco. O principal agente infeccioso é Estafilo aureus.AIDS (doença) . Tratamento .TP > 100 segundos . Esta última ocorre principalmente na doença hepática crônica. Manter o sódio sérico em níveis normais para diminuir o risco de piora do edema cerebral. mantendo em níveis de 8 a 10 cm de H2O. para não perdermos o parâmetro do TP como fator de prognóstico. Ocorre vasodilatação e hipotensão arterial. Tais medidas melhoram o metabolismo. isquemia renal e síndrome hepato-renal. Devido às dificuldades e complexidade que envolvem o transplante hepático. Na IHAG. coli e fungos (Candida albincans). Nos casos em que a PIC ultrapassa 40 mmHg. TNF-alfa e interleucina 6.Pelo menos 3 dos seguintes critérios: · Hepatite não A não B ou reação a drogas · Icterícia acima de 7 dias antes da encefalopatia · Idade < 10 anos ou > 40 anos · TP > 50” / INR > 3. Coagulopatia Na insuficiência hepática ocorre diminuição de produção e aumento de consumo dos fatores de coagulação. Estes pacientes apresentam neutropenia e incapacidade de apresentar resposta pirogênica e leucocitose frente às infecções.bjid.Plasma fresco congelado. Alterações da Circulação Sistêmica Resultam da diminuição da auto-regulação do tônus vasogênico.5 · Bilirrubina > 17. Suporte Hepático Artificial Insuficiência Renal Ocorre em cerca de 50% dos casos de IHAG. epinefrina.Hemofiltração venosa continua: melhor método. Os critérios estabelecidos do King’s College Hospital são os seguintes: . Os casos mais estáveis não devem ser tratados. Uso de drogas vasoativas: noradrenalina. necrose tubular aguda. que são na maioria sintetizados no fígado. alterações hemodinâmicas tais como as que ocorrem no choque séptico.6 mg/dL As contra-indicações ao transplante são as seguintes: . 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 51 lactato cerebral.BJID 2006. Infecção O fígado é responsável pela síntese do sistema de complemento.Hemodiálise . segundo Rolando et al. É mutifatorial: hipovolemia. as funções de síntese e desintoxicação.hipotensão refratária .PIC elevada associada a danos cerebrais . Tratamento Monitorar a pressão venosa central (PVC). A diminuição do volume intravascular leva à hipoperfusão tecidual. encontramos diminuição dos níveis de C3 e C5. Monitoramento invasivo da pressão arterial. Portanto. A antibioticoterapia de largo espectro deve ser administrada precocemente. E. Em 2º lugar. A infecção pulmonar é a mais freqüente. O tempo de protrombina (TP) é um importante marcador de prognóstico.br .doença cardiopulmonar avançada. O ideal é manter a PIC abaixo de 20 mmHg.surgiram opções terapêuticas que podem ser uma “ ponte “ para o transplante. facilitando a translocação bacteriana e a liberação de citocinas e endotoxinas. hipóxia e acidose lática. em torno de 50% dos casos. Ocorre também disfunção das células polimorfonucleres e da fagocitose pelas células de Kupffer.Ganz.Expansão plasmática . Transplante de Fígado O transplante hepático ortotópico constitui o tratamento definitivo da IHAG.com. Expansão com soluções cristalóides e colóides. temos as bacteriemias e em 3º a infecção de trato urinário.

levando a rápida eliminação do VHB. 10 (Supplement 1-August) Tais medidas são: · · · · · Hemodiálise Plamaferese Sistema de recirculação de adsorventes moleculares Perfusão extra-corpórea com hepatócitos humanos ou porcinos Transplante de hepatócitos Reagudização da HVB (“Frare”) Representa uma exacerbação aguda da infecção crônica pelo VHB.bjid.27:467-76. pelo menos 3x os limites basais.naqueles pacientes com níveis de Bb pré-tramento acima de 20mg/dL. Nos casos ocorridos após a retirada de interferom. devido à ausência de hepatócitos viáveis que possam sustentar a replicação viral. 7. a exacerbação aguda está associada ao aumento da replicação viral. www. Nestes casos. pela técnica de PCR (reação de cadeia de polimerase). Referências Bibliográficas 1.. segundo Estudo de Nair e Perrillo.pode evitar a fatalidade. Tratamento com Lamiduvida na Descompensação Hepática Num Estudo.reativação da doença crônica . como acontece na IHAG pela HVB. 3. 38:322-7. Os outros marcadores sorológicos. Na IHAG pelo VHB ocorre resposta imune exacerbada. a reintrodução de lamivudina. ocorre rápido clareamento viral.associação da HVB a outras infecções agudas: HVA. Hodgson H. segundo Estudo de Honkoop e col. precedendo a negativação do HBeAg.52 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.32:734-9. Os pacientes com HVB crônica que apresentam maior risco de desenvolver IHAG são aqueles que evoluem com reativação grave da doença. È definido como elevação abrupta dos níveis de ALT. nos pacientes com níveis de bilirrubina (Bb) pré-tratamento < 20mg/dL.38:91-7.32:635-9. nos pacientes que apresentaram icterícia.Clinical management of acute hepatic failure. mostrou benefício. Pode ser espontânea ou após retirada do tratamento farmacológico da HVB crônica. Os níveis de HBV-DNA podem ser baixos ou indetectáveis. Hepatology 2001. Rahman T..Intensive Care Med 2001. que pode ser após a retirada do tratamento farmacológico (interferon ou anti-virais). a IHAG ocorre nas seguintes situações: . 5. 6. dificultando o diagnóstico etiológico.34:1021-6. HVD.com. como HBsAg e HBeAg. Journal of Hepatology 2003. Hepatology 2000.. Roberto Focaccia. Journal of Hepatology 2003. HVC. mostrou que o tratamento com lamivudina da reagudização de HVB. portadores crônicos do HBsAg. associado a altos níveis de HBV-DNA. Na infecção crônica. e geralmente relacionada à reativação do HBeAg.perda espontânea do HBeAg com soroconversão para antiHbe . Hepatology 2001. 4. Hepatology 2000. Tratado de Hepatites Virais. Ocorre também naqueles pacientes com doença avançada. estamos diante da infecção oculta pelo VHB. Chien et al. Os casos de reagudização espontânea ocorrem mais freqüentemente com pacientes HBeAg positivos. Nos casos de HVB aguda. 2003. Diagnóstico Na HVB fulminante. encontramos apenas o HBVDNA no sangue ou no tecido hepático. IHAG pelo VHB (Vírus da Hepatite B) É a principal causa de IHAG em algumas regiões do mundo. 2.br . 8. Nos pacientes HBeAg negativos. Pode levar à IHAG e morte. Nestes casos. Nos casos de flare após retirada do tratamento com lamivudina. 33:972-6.O quadro clínico da IHAG na infecção aguda é idêntico aos casos de infecção crônica pelo VHB. o tratamento com lamivudina não mostrou benefício. a reagudização pode ser fator preditivo independente de resposta virológica sustentada em pacientes com altos níveis de HBV-DNA no pré-tratamento (acima de 100pg/mL). geralmente estão negativos. desencadeando necrose hepática maciça.encontra-se altos níveis de anti-HBc IgM.

As crianças apresentam HBeAg+ com ALT elevada e eventual soroconversão na adolescência.000 UI/mL. com elevações persistentes ou intermitentes de ALT e negativação do HBeAg. Por conseguinte. Chefe da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP e do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 do DMIP HC-FMUSP 1 O Vírus da Hepatite B (VHB) possuí duas formas clinicamente relevantes. como já referido. um terceiro padrão – ocidental – caracteriza-se pela aquisição na vida adulta e elevados níveis de ALT e HBV DNA. reduzir o risco de desenvolver uma forma crônica HBeAg-. também devemos considerar os níveis de ALT/AST (em conjunto com o nível de HBV DNA e a idade) ao definir pela terapia. 5 cópias (5. a reversão para negatividade é ainda mais desejada pois. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 53 Terapia da Hepatite B Crônica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia Evaldo Stanislau Affonso de Araújo1. se dividir em HBeAg negativo com ALT normal (carreador inativo do HBsAg) e HBeAg negativo com ALT alterada. Finalmente. Se houver lesão significativa. e manter baixo.devido as flutuações. o HBV DNA. deveriam ser monitorados seriadamente para diferenciá-los entre carreadores sadios ou portadores de hepatite crônica HBeAg-. Há uma correlação direta dos níveis de HBV DNA – e sua alteração – com marcadores de atividade da doença (estadiamento histológico. 3 a 5% dos adultos e até 95% das crianças infectadas vão se tornar portadores crônicos do VHB e. sem no entanto. Vale ressaltar que o limite superior do normal para ALT deve ser mais baixo que os estabelecidos por várias instituições. o genótipo viral pode influenciar na decisão da terapia. Após a infecção. Em um paciente com aquisição perinatal – comum em asiáticos – há um padrão de tolerância imune caracterizado por persistência do HBeAg.e AntiHBe+). obtém-se a melhora histológica e a normalização da ALT. se correlacionam com replicação viral que. Portanto.com ALT normal.e a redução do HBV DNA . porém.000 UI/mL podem representar níveis elevados de cccDNA e HBV DNA intra-hepático.e níveis abaixo de 20. algum grau de resposta.com. baixo risco de cronicidade e melhor resposta à terapia. devem ser submetidos a uma biópsia hepática e avaliar o grau de fibrose e atividade inflamatória presente. é reduzir.bjid. pacientes HBeAg.6 cópias). Finalmente. ainda. Um critério a se considerar ao definir o tipo de terapia é a análise da epidemiologia da população em questão. O nível de HBV DNA relevante deve ser discutido e considerado. se associa com a progressão da doença. Assim valores de 30 UI/mL para homens e 19 UI/mL para mulheres são recomendáveis quando se avalia a indicação de terapia [1].br . um resultado em cópias/mL deve ser dividido por 5 para sua conversão em UI/mL. Dados preliminares sugerem que os genótipos A e B possuem maiores taxas de resposta ao Interferon. está associada a um benefício duradouro que se mantém após o término da terapia. em particular se maiores que 35 a 40 anos. A hepatite B crônica caracteriza-se pela positividade do HBsAg por mais de seis meses. Africano. portanto. Esse subgrupo pode. Assim. em particular a soroconversão HBeAg do genótipo A após terapia com Interferon peguilado alfa 2a e maior taxa de perda do HBeAg após o uso do Interferon peguilado alfa 2b nos www. pelo convívio social – padrão Mediterrâneo. os candidatos à terapia podem ser alocados no subgrupo Hepatite B crônica HBeAg positivo (HBeAg+ e Anti HBe -) e HBeAg negativo (HBeAg. merecem tratamento. independentemente da biópsia. merecem terapia. corepromoter e induzidas pela terapia). Tanto o HBeAg. selvagem e mutante (pré-core. resposta sorológica e bioquímica). Terapia da Hepatite B Crônica O principal objetivo da terapia. Embora nem sempre fidedignos e correlacionados com o grau de lesão hepatocítica. HBV DNA ≥ 104 UI/mL e ALT elevada. A perda do HBsAg é um objetivo raramente atingido. bem como manter o risco de progressão para o CHC. quanto o HBV-DNA. Médico do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP.BJID 2006. onde temos as formas mutantes. com HBV DNA ≥ 104 UI/mL. sendo que cada UI equivale a. a razão da terapia é impedir a progressão da doença pela soroconversão HBeAg+ para HBeAg. o limite de HBV DNA associado com a progressão da doença é desconhecido . os resultados devem ser expressos em UI/mL. ALT elevada constituí-se num preditor de resposta sorológica (perda ou conversão do HBeAg).De forma prática. Pacientes HBeAg+ tendem a possuir maiores níveis de HBV DNA (105 a 108 cp/mL) que pacientes HBeAge. Alguns podem desenvolver. por sua vez. A fim de padronizar as medidas. quando ocorre. Sabemos que existem flutuações do HBV DNA ao longo do tempo. Um segundo padrão é caracterizado pela transmissão na infância. após décadas. Pacientes com ALT normal porém. ALT/AST persistente ou transitoriamente elevadas e uma biópsia hepática evidenciando hepatite crônica. refletindo uma resposta imune vigorosa. ao menor nível possível. potenciais candidatos à terapia. aproximadamente. ALT pouco elevada ou normal e HBV DNA elevado. HBV-DNA sérico >20. Nos pacientes HBeAg+. 2Professor Titular da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. Antônio Alci Barone2 Assistente-Doutor da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP.

A caracterização da resistência se dá pelo incremento do DNA do VHB – 1 log10 em relação ao nadir obtido – caracterizando o breakthrough virológico. As principais.bjid.000 UI/mL ≥ 20.10].ex. portadores de co-morbidades e alta carga viral.ex. os esquemas propostos para a terapia. considerando as drogas licenciadas.000 UI/mL ≥ 20.. Emtricitabina). Pacientes com mau e bom perfil são definidos de forma algo subjetiva. ou Adefovir. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir. A associação do Interferon Peguilado alfa-2b com a Lamivudina não foi superior à monoterapia com Peguilado [9]. Outras drogas estão em desenvolvimento (Emtricitabina. p. Pacientes HBeAg positivos [adaptado 1] HBV DNA < 20. ou Entecavir ou Adefovir. * No primeiro ano a cada 3 meses. são: YMDD (polimerase): mutação da polimerase viral com alteração do sítio de atividade.54 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. razão pela qual a associação não é considerada uma opção na terapia dos virgens de tratamento.000 UI/mL Cirrose Recomendação Terapêutica C* Monitorar ou tratar (Adefovir ou Entecavir) ≥ 2. Assim uma queda da carga viral nos primeiros seis meses de terapia maior que 4 log10 se associa. alteração do esquema se a resposta precoce for inadequada. ** Se terapia: PegInterferon ou Entecavir. Tenofovir. seguida da elevação da ALT (breakthrough bioquímico) e. A utilização rotineira da genotipagem nos parece ainda uma recomendação prematura. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir. quando serão discutidas [3-8].000 UI/mL ALT Normal Normal Elevada Recomendação Terapêutica Monitorar a cada 6-12 meses* (carreador inativo) Biópsia para definir terapia ou monitorar ALT** Terapia *** * No primeiro ano a cada 3 meses. Clevudina) ou podem ser utilizadas em situações de co-infecção com o HIV. Os antivirais aparentemente não são influenciados pelos genótipos.000 UI/mL ≥ 20. Prevenção da Resistência aos Antivirais A utilização de antivirais possuí como conseqüência o potencial aparecimento de resistência ao VHB. como boa resposta e pequena chance de aparecimento de resistência ao término de um ano. Tabela 2. Telbivudina. potencialmente como estratégia para evitar a resistência. Existem atualmente cinco drogas aprovadas para a terapia da Hepatite B crônica em pacientes monoinfectados pelo VHB [2]. Tabela 1.000 UI/mL ALT Normal Normal Elevada Recomendação Terapêutica Monitorar a cada 6-12 meses* Considerar terapia baseado em biópsia** Terapia *** Entecavir. A resistência viral é um tema que será objeto de discussão no próximo capítulo. Induzida por pressão seletiva de análogos nucleosídeos (p. Se terapia: Interferon ou PegInterferon. ***PegInterferon. Adefovir e www. Lamivudina. M250 – confere resistência fenotípica ao Entecavir em pacientes previamente expostos a Lamivudina e resistentes à mesma. Pacientes cirróticos [adaptado 1] HBeAg +/+/+/HBV DNA < 2. São elas o Interferon alfa.000 UI/mL C Adefovir ou Entecavir Qualquer Em lista Associação Lamivudina + detecção (Tx) Adefovir (ou Entecavir) * C=compensada. com a Telbivudina. *** Interferon ou PegInterferon. I169. promissora.000 UI/mL ≥ 20. bioquímicas e virológicas. T184. 10 (Supplement 1-August) genótipos A e B. como demonstrado. habitualmente. As mutações associadas à terapia podem ser diagnosticadas de forma genotípica ou fenotípica. Pacientes HBeAg negativos [adaptado 1] HBV DNA < 20. da reversão dos benefícios histológicos e progressão e/ou exacerbações da doença hepática. evitando-se monoterapia seqüencial e com a associação de compostos.br . O aparecimento da resistência pode ser avaliado precocemente pelo tipo de resposta virológica precoce. conferindo resistência a certos antivirais. encontram-se resumidos nas Tabelas 1 a 3 e no Fluxograma 1. eventualmente. Estabelecidas as questões epidemiológicas. ** Biópsia principalmente em pacientes com mais de 35-40 anos. sendo identificadas mutações na polimerase ou transcriptase reversa viral [1.com. Tabela 3. o Interferon Peguilado alfa 2a e os antivirais Lamivudina. conforme demonstrado na Tabela 5. sendo os de mau perfil os cirróticos. se não como sinergia. Transcriptase reversa: A181V/T e/ou N236T – confere resistência ao Adefovir. mas aplicáveis aos demais antivirais [11]. mais idosos. A Tabela 4 faz uma comparação entre os diferentes medicamentos aprovados para terapia da Hepatite B. S202. A prevenção da resistência se dá pela utilização de agentes potentes com uma elevada barreira genética a resistência.

bjid. Esquema terapêutico a partir do status do HBeAg [3. Lamivudina) 48 sem 25%(40%) 30%(22%) S48 34%(21%) S72 27%(20%) S48 32%(19%) S72 39%(62%) 38%(34%) S72 Não Lamivudina (vs.6] HBeAg Positivo Negativo Bom Perfil Mau Perfil PegIFN Entecavir(1) Adefovir(2) IFN PegIFN Adefovir Entecavir Tabela 4. Entecavir (vs. não-terapia) 12-24S 37%(17%) 33%(12%) PegIFNa2a (vs. placebo) 52 sem 44%(16%) 32%(11%) Adefovir (vs. Aparecimento de resistência aos antivirais [adaptado 1] Medicamento Lamivudina Adefovir Entecavir (virgem LAM) Entecavir (LAM prévia) Ano 1 24% 0% 0% 7% Ano 2 42% 3% 0% 9% Ano 3 53% 11% ND ND Ano 4 70% 18% ND ND Ano 5 ND 29% ND ND www. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 55 Fluxograma 1.5 mg dia Via de administração VO VO VO Tabela 5.br . Comparação entre os medicamentos aprovados para terapia da Hepatite B [adaptado 1] IFN (vs.BJID 2006. 15% 4 anos 91% na semana 55 82% na semana 24 ? Boa 10 mg dia ? Boa 0. Lamivudina) 48S 67%(36%) 22%(20%) Parâmetro Perda HBV DNA Perda HBeAg Soroconversão HBeAg Normalização ALT Melhora histológica Resistência 18% 16-18%(4-6%) 50% com 5 anos 41-72%(7-24%) 49-56%(23-25%) 14% a 65% 5 anos 21%(18%) 23% Sem dado Não 68%(60%) 72%(62%) 0% anos 1 e 2 Durabilidade da soroconversão Terapia tempo-finito Tolerância Posologia 80-90% em 5 anos Sim Efeitos adversos 5M/dia ou 10M/TIW por 16 semanas SC Não disponível Sim Efeitos adversos 180 mcg/sem 48 semanas SC 77% aos 37 meses ? Boa 100 mg dia 2% 2 anos.com. placebo) 48S 21%(0) 24%(11%) 46% S96 53% S144 12%(6%) 33%S96 46%S144 48%(16%) 53%(25%) 0%1ano.

L. Antonucci G.354:1074-6.M. Gane E.L.57:1030-4. Lai C.44:S77-S83. Cammà. J of Hepatology 2006..F. J of Hepatology 2006. Saag M..H.S. Optimal Virologic and Clinical efficacy at one year is associated with maximal early HBV supression in nucleoside-treated hepatitis B patients. 6. Jacobsen I.. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HbeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. 4..4(8):1-22. 8. 10.365:123-9. Dienstag J. Treatment options in HBV..S.42:126-31. et al. American J Gastroenterology 2006.101:S19-S25.K.. Locarnini S. Looking to the future: New agents for chronic hepatitis B.44(2):S24. 5. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006. The New England J of Medicine 2006. Craxi A.101:S13-S8. Mason W.B.44:30911. Hepatitis B – Preventable and now treatable. Zeuzem S. Cellular and virological mechanisms of HBV drug resistance.S. Osborn M. Han S. 11.A. Journal of Hepatology 2006.. Hoofnagle J.. et al. Emtricitabine. Wong S. van Zonneveld M.L.br . Keeffe E.-H. Lok A. Janssen H. Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B. Lancet 2005. Tenofovir Disoproxil Fumarate: role in hepatitis B treatment. 9. et al.. Hepatology 2006. www. Lok A.. 2.N....bjid. a new antiretroviral agent with activity against HIV and Hepatitis B Virus.com. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006. Therapeutic options for chronic hepatitis B: considerations and controversies. Senturk H. Dieterich D.56 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. 7..S. 10 (Supplement 1-August) Referências Bibliográficas 1. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. American J Gastroenterology 2006. Clinical Infectious Diseases 2006.44:422-31.F. 3.T.B.

a manutenção . Em pacientes maiores de 35 anos. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 57 Abordagem Terapêutica Seqüencial dos Pacientes com Hepatite B Crônica Submetidos a Tratamento Prévio Fernando Lopes Gonçales Junior Professor Associado do Departamento de Clínica Médica da FCM-UNICAMP.br . Estes guidelines têm sido periódicamente revistos. como o entecavir. Disciplina de Doenças Infecciosas-Departamento de Clínica Médica. não houve um seguimento da carga viral do VHB nos pacientes ao longo do tempo. apenas. o tempo de terapia. por exemplo o algoritmo de tratamento dos EUA foi recentemente revisado pelos autores [6] (Tabela 1).6 cópias/mL. Talvez mais do que em outras doenças .Nos últimos anos várias entidades médicas internacionais têm patrocinado encontros buscando estabelecer guidelines para melhor diagnosticar e tratar os pacientes com infecção crônica pelo virus da hepatite B (VHB. Para pacientes HBeAg positivos este cut-off deveria ser de 105 cópias/mL e para pacientes HBeAg (-) de 104 cópias/mL [3]. Por outro lado . com o perfil de resistência das drogas atualmente disponíveis (antivirais). Diferentemente dos níveis de ALT e da presença ou ausência do HBeAg . Todos os pacientes com aumentos de ALT > 2 x LSN. o Algoritmo Americano [3] . o Consenso da European Association of Study of Liver -EASL[4] e o Consenso da Asian Pacific Association of Study of Liver. foram seguidos 3653 pacientes HBsAg (+) por longo tempo. Ao final.000 UI/mL [6]. devem ser tratados: 1. os pacientes apresentam peculiaridades que devem ser cuidadosamente avaliadas para decidir-se sobre o início .Estudos realizados no Senegal também observaram um maior risco do desenvolvimento de carcinoma hepatocelular entre portadores do VHB com altos níveis séricos do DNA-VHB [10]. por exemplo.com. Estes autores consideram que 1 UI/mL seria aproximadamente = 5.Em suma.A relação entre níveis séricos do DNAVHB e desenvolvimento de hepatocarcinoma foi avaliada em um estudo recentemente publicado [9]. 2. Revisão bastante recente considera que para pacientes HBeAg positivos este corte seria da ordem de 20. muitas vezes. é muito importante nesta abordagem terapêutica inicial definir a droga a ser utilizada (imunomodulador ou antiviral). realizado em Taiwan. na verdade. ampliados e adaptados. da ALT sérica e da presença de cirrose hepática. por diferente métodos moleculares que seriam indicativos de início de terapêutica.Consideramos. O significado das flutuações dos níveis do DNA-VHB. com doença antiga. na hepatite B crônica . mas sim. sorológicas (presença ou ausência do HBeAg). de base populacional. Neste estudo. pacientes que apresentam apenas elevações séricas do DNA-VHB não devem receber terapêutica até que disponhamos de outros agentes que associados aos atuais possam realmente manter uma supressão prolongada do DNAVHB no sentido de diminuir-se a evolução para o carcinoma hepatocelular. Como se nota a presença ou ausência do HBeAg e os níveis de ALT têm um papel fundamental na indicação terapêutica inicial. Professor Livre Docente em Infectologia. com altos níveis séricos da ALT(>104 UI/mL) a biópsia hepática www. seja em pacientes evoluindo naturalmente ou em pacientes recebendo terapia específica. Além disto . independentemente do HBeAg. o da Conferência do National Institutes of Health [2]. seriam utlizadas terapias sequenciais que atuando na mesma enzima.bjid. De maneira geral todos os guidelines preconizam que devem estar presentes uma combinação de alterações laboratoriais bioquímicas (nível de ALT). Segundo outros este cut-off deveria ser de 4-5 log10 [7].BJID 2006. ainda existe muita controvérsia sobre o real significado prático da pesquisa do DNA-VHB para guiar a terapêutica. as críticas ao amplo estudo de Taiwan dizem respeito à metodologia empregada. Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas Para tratar-se adequadamente pacientes já experenciados com hepatite B é necessário estabelecer-se algumas premissas iniciais. uma medida basal inicial [9].7]. Os principais guidelines são o da American Association of Study of Liver Diseases-AASLD [1]. mesmo que não se acompanhe de elevações de ALT. alguns autores começam a colocar em discussão a possibilidade de tratar-se pacientes com DNA-VHB elevado no soro. Baseados nisto. prospectivo. observouse que elevadas concentrações séricas do DNA-VHB (≥ 10 000 cópias/mL) são preditivas de carcinoma hepatocelular. ao longo do tempo. Coordenador do Grupo de Estudo das Hepatites. Na Tabela 2 estão sumarizadas as recomendações básicas para uma adequada abordagem terapêutica inicial dos pacientes com hepatite B [1. facilitariam a emergência de cepas resistentes em curtomédio espaço de tempo. estágio de fibrose e presença ou ausência de cirrose). também tem sido bastante discutido.APASL [5]. Dada o recente registro de novas drogas para tratamento da HVB. moleculares (positividade e nível plasmático do DNA-VHB) e histopatológicas(grau das alterações necro-inflamatórias. pois. Na prática clínica . Os guidelines existentes apontam diferentes níveis do DNA-VHB. a substituição ou a combinação dos antivirais. que pode sere finito ou infinito e estabelecer um adequado follow-up buscando manter o paciente sob controle e identificar possiveis complicações de longo prazo como o carcinoma hepatocelular . portanto que no momento.

de Franchis R et al. 10.com. Pacientes com cirrose não devem receber tratamento com interferon convencional ou peguilado. devem realizar biópsia hepática. Todos os pacientes com cirrose descompensda devem ser tratados mesmo que apresentem ALT normal ou DNAVHB muito baixo.bjid. O tempo de tratamento dos cirróticos é longo e totalmente indefinido. Principais guidelines internacionais para o tratamento da hepatite B Guideline AASLD (EUA) Conferência do NIH Algoritmo EUA EASL (Europa) APASL (Ásia) Ano 2001/2004 2000/2001 2004/2006 2003 2003 Autores Lok ASF & MacMahon BJ Lok ASF et al.ADV-ETV)*** Tratar ou observar Preferir ADV ou ETV Tratar (ADV ou ETV) Considerar terapia combinada Tratar (LAM ou ETV +ADV) Referir para Tx hepático * 1 UI/mL ≈ 5. nos não respondedores aos antivirais e nos que desenvolvem resistência aos antivirais inicialmente prescritos. A abordagem a ser discutida aqui é eminentemente clínica . em nossso meio. O entecavir e o adefovir apresentam melhores perfis de resistência e devem ser preferidos à lamivudina para terapêutica de longo prazo ou prazo indefinido. Pacientes com cirrose compensada mesmo com pequenas elevações do DNA-VHB (≥ 2 000 UI/mL) devem ser tratados. 10 (Supplement 1-August) Tabela 1.br . Como a maioria dos pacientes . no momento. ADV= adefovir dipivoxil. Pacientes que em um dado momento apresentarem ALT normal devem ser monitorados para detectar elevações da mesma e serem então convenientemente tratados. Pacientes que apresentarem flutuações dos níveis de ALT e do DNA-VHB no seguimento. 5. A escolha deve ser baseada em algumas propriedades como: www. 6. 4. lamivudina ou adefovir abordaremos as opções terapêuticas dos pacientes não respondedores ou resistentes a estes medicamentos. Liaw YF et al. cabendo ao médico a decisão de tratar ou apenas monitorar os pacientes com DNA-VHB < 2 000 UI/mL. Quando um paciente recebe tratamento com interferon convencional ou peguilado e não apresenta resposta terapêutica deve ser retratado com os antivirais. ETV=entecavir. *** Lamivudina não deve ser considerada dado o longo tempo de terapia para pacientes HBeAg(-). Referências 1 2 3/ 6 4 5 Tabela 2.ADV-ETV)# LAM ? Não tratar/ monitorar ALT e DNA-VHB a cada 6-12 meses Tratar (IFNs.58 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. LAM=lamivudina 3. deve ser considerada e se houver doença hepática (fibrose estagio ≥ 2 ou necro-inflamação significante) os mesmos devem ser tratados. em nosso meio e na maioria dos países que sejam rotineiramente utilizados para a tomada de decisões. 7. 8. 9. sendo indicado tratar os que apresentarem inflamação moderada/intensa e/ou os que apresentarem fibrose em ponte ou cirrose. A terapia combinada de lamivudine ou entecavir com o adefovir teria o benefício de reduzir o desenvolvimento de resistência à ambas as drogas. Na Tabela 3 estão colocados os principais resultados comparando as drogas aprovadas patra o tratamento da HVB crônica em pacientes HBeAg positivos. Keeffe EB et al. **LSN=Limite Superior da Normalidade.6 cópias/mL. Recomendações para tratamento inicial dos pacientes HBeAg (+) (adaptado das referências 6 e 7) HBeAg Positivo Positivo Negativo Negativo Cirrose compensada HBeAg (+) ou (-) Cirrose compensada HBeAg (+) ou (-) Cirrose descompensada HBeAg (+) ou (-) DNA-VHB > 5 log10 (UI/mL)* Positivo Positivo Negativo Positivo < 2 000 UI/mL* ≥ 2 000 UI/mL < 200 ALT** = 2 x LSN > 2 x LSN ≤ 2 x LSN > 2 x LSN Recomendações Não tratar/ monitorar ALT e DNA-VHB a cada 3-6 meses Tratar (IFNs. #IFNs = interferon convencional ou peguilado. combinada ou sequencial se justificaria nos não-respondedores aos inteferons. foram ou estão sendo tratados com interferon convencional . dadas as dificuldades e a total ausência de testes específicos . Quem Seriam os Pacientes Experenciados que Deveriam ser Tratados ou Tetratados? Se convenientemente abordados no tratamento inicial a terapêutica substitutiva .

A Tabela 3 permite conhecer as qualidades e limitações dos medicamentos disponíveis. Hepatology 2005.. É claro que esta droga ideal não existe na atualidade. ainda.F. et al. As drogas devem .bjid. se possíivel .Gastroenterology 2000. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 59 Tabela 3. (c) Colonno R.52 log10 24% 46% (sem 96) 53% (sem144) 12% 33% (sem 96) 46% (sem 144) 48% 53% 0%(1 ano) 2%(2 anos) 15%(4 anos) 91% (55 semanas) ? 10 mg Entecavir 48 semanas 67% 6. a capacidade de normalizar a ALT e promover a melhora histológica.5 mg Tabela 4.. a atividade antiviral do composto.com.119:172-80. apresentarem tempo de tratamento definido e de preferência serem de baixo custo. 5.9 log10 22% 32% Soroconversão do HBeAg Perda do HBsAg Normalização da ALT Melhora histológica Desenvolvimento de resistência Duração da soroconversão do HBeAg Tempo de tratamento definido Doses 18% 27% (48 sem) 32% (sem 72) 3% (sem 72) 39% 38%(sem72) não 16-18% 50% (5anos) 41-72% 49-56% 14% 69%(5 anos) 21% 11-25% (5 anos) 23% não 2% 68% 72% 0%(2 anos)* 80-90% (4-8 anos) sim 10 MU 3x sem 16-24 semanas sim 180 mcg/ sem 48 semanas 77%(3anos) ? 100 mg 82% (semana 24) ? 0. Hepatology 2005. a capacidade em promover a negativação ou diminuir os níveis do DNA-VHB (pacientes HBeAg positivos/ negativos). serem capazes de induzir uma resposta terapêutica durável e. 1. Além destas características deve-se buscar drogas que se associem a um menor desenvolvimento de resistência. a capacidade do mesmo em promover a negativação e/ou a soroconversão do HBeAg (pacientes HBeAg positivos). Resultados da terapia com os interferons e antivirais nos pacientes HBeAg(+). Os que não alcançam a soroconversão para o www. 2. Incidência de resistência do VHB aos antivirais de acordo com o tempo de tratamento (adaptado da referência 6) Drogas Lamivudinaa Adefovirb Entecavir Pacientes virgens de tratamentoc Entecavir Pacientes resistentes à lamivudinac Ano 1 24% 0% 0% 7% Ano 2 42% 3% 0% 9% Ano 3 53% 11% ? Ano 4 70% 18% ? Ano 5 29% ? - (a)Liaw Y.BJID 2006. et al. a capacidade de promover a negativação do HBsAg com a consequente positivação do anti-HBsAg.. (adaptado da referência 6) Parâmetros Perda do DNA-VHB Redução do DNA-VHB Perda do HBeAg IFN 12-24 semanas 37% 33% PEG-IFN α-2a 48 semanas 25% 4. 4. 3.são capazes de promover 25-37% de soroconversão. Nota-se que os interferons . embora tenham tempo de tratamento definido. et al.42:573-4A.br .42:754A.5 log10 30% (48 sem) 34% (72 sem) Lamivudina 52 semanas 44% Adefovir 48 semanas 21% 3. (b)Hadziyannis S.

vão ser tratados por longos períodos aumentando o risco de mutações de resistência A Abordagem da Resistência Antiviral O desenvolvimento de resistência se associa com a perda da resposta inicialmente obtida. A resistência fenotípica é confirmada por ensaios baseados em culturas de células ou ensaios enzimáticos não utilizados rotineiramente [6]. O adefovir dipivoxil se associa à menores taxas de resistência genotípica (3% após 2 anos) e por isto tornou-se uma melhor opção que a lamivudine para pacientes HBeAg (-). O adefovir tem-se mostrado efetivo em suprimir a replicação do DNA-VHB (DNA-VHB < 1000 cópias/mL) em 79% dos pacientes com hepatite B crônica. para os pacientes HBeAg negativos não estão bem definidos os end-points do tratamento. não foi observado o desenvolvimento de resistência viral até 96 semanas em pacientes naives [11]. No entanto. Este é um problema sério porque os pacientes HBeAg (-) necessitam vários anos de tratamento. no mínimo. eventual reversão da melhora hepática obtida e ocorrência de descompensação hepática principalmente nos cirróticos. isolada ou associada à anterior [6]. A taxa de resistência aumenta para 32% para aqueles cujo DNA-VHB fica entre 1000-10000 cópias/mL. A resistência à lamivudina é a mais bem estudada (Tabela 4). particularmente nos casos HBeAg (-) que. talvez pela vida toda. HBeAg negativa tratados por 144 semanas [17]. A resistência genotípica se caracteriza pela detecção de mutações na polimerase do VHB. Considera-se que os pacientes que não obtiverem resposta após 12-24 semanas (negativação do DNA-VHB) devem receber uma nova droga. A toxicidade e os efeitos colaterais são as maiores dificuldades encontradas para levar-se a cabo estas recomendações. A doença progredindo pode produzir “flares” intensos de ALT. Costuma ocorrer em todos os pacientes com o passar do tempo e é particularrmente grave nos cirróticos. A opção pela lamivudine. não pode ser utilizada pela negatividade do HBeAg nestes pacientes. Estes aspectos devem ser considerado quando se decide utilizar lamivudine em pacientes com HVB. no entanto. através do sequenciamento dos produtos da PCR. que até pouco tempo atrás. cerca de 9 % de casos que já eram lamivudine-resistentes mostraram mutações virais capazes de conferir resistência genotípica ao entecavir.bjid. para níveis menores que 200 cópias/mL após 24 semanas de terapêutica. embora possa ocorrer soroconversão para o antiHBeAg numa taxa menor do que a observada nos pacientes sem resistência [13-16]. Não existem avaliações objetivas sobre estes intervalos. Em pacientes tratados com adefovir e que apresentaram queda do DNA-VHB. A ocorrência de recaídas. Mutações de resistência genotípica ao adefovir desenvolvem-se mais lentamente que as da lamivudina. 10 (Supplement 1-August) anti-HBeAg (maioria) devem ser retratados com os antivirais atualmente registrados. aumento da ALT sérica. com alguns pesquisadores recomendando aumentar este período para cerca de 1-2 anos. A positividade do HBsAg deve ser monitorizada anualmente quando se usa lamivudina. O tempo de terapia com o interferon convencional tem variado de 6-12 meses. Para evitar-se a resistência antiviral deve-se utilizar agentes com alta barreira genética para resistência e modificar-se a terapia se a inicialmente prescrita for sub-ótima. na www. Do ponto de vista clínico observa-se : aumento do DNA-VHB . Clinicamente ocorre elevação da ALT e do DNA-VHB nos pacientes que estão recebendo a droga. Diferentemente do que ocorre com os pacientes HbeAg (+). são necessários tratamentos longos.por exemplo . Sabe-se que sómente 8% dos pacientes que obtém supressão do DNA-VHB. Neste contexto.60 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. desenvolvem resistência à lamivudina comparado com 13% dos pacientes cuja carga viral decresce para 200-1000 cópias/ mL. O breakthrough virológico se caracteriza por uma elevação no DNA-VHB sérico > 1 log10 em pacientes sob terapêutica contínua. A terapia será suspensa nos pacientes que negativarem o HBsAg. Observa-se mais de 64% de resistência à lamivudina nos pacientes com DNAVHB > 104 cópias/mL após 24 semanas de tratamento [12].O sequenciamento detecta as mutações de resistência genotípica (mais comum é a YMDD). ganha força a opção pelos nucleosídeos/nucleotídeos análogos.Deve-se evitar a monoterapia sequencial e buscar-se usar terapias combinadas tanto quando possivel. para níveis <103 log10 cópias/mL. tende a se acentuar com o tempo de duração da resistência à lamivudina. Inicialmente há uma boa reposta com queda da carga viral (cerca de 50% dos pacientes). nestes pacientes. é bastante freqüente ao interromper-se a terapêutica após um ano (7090% dos casos).A soroconversão para o anti-HBeAg . que é a mais nova opção terapêutica para pacientes com HVB. Por isto. A fibrose hepática . adefovir ou entecavir e ao final da terapêutica quando se utiliza alguma das formulações do interferon. Para pacientes com hepatite B e que são HBeAg negativos algumas considerações são importantes. com o DNA-VHB tornando-se indetectável e com normalização dos níveis da ALT sérica. O breakthrough bioquímico (flares) se caracteriza por uma nova elevação de ALT em pacientes sob tratamento que haviam obtido normalização da mesma.com. atingindo 3% ao redor do segundo ano (Tabela 4). Desenvolvese já no primeiro ano e progride rapidamente com a continuidade do tratamento chegando a ser de 70% por volta do quarto ano. via de regra. era a única possibilidade traz consigo o problema do desenvolvimento de resistência do tipo YMDD que chega a 50% após 3 anos de tratamento. Em relação ao entecavir.br . por sua vez. Pacientes com resistência à lamivudina podem apresentar “ flares” de ALT mais intensos e um aumento na morbidade e descompensações hepáticas após 4 anos de tratamento continuado com a droga.

Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. para tentar-se prevenir ou pelo menos retardar a emergência de cepas droga-resistentes.Um maior período de observação é necessário para conclusões mais aprofundadas.BJID 2006.39:857-61..H. o tenofovir que atualmente não está registrado para o tratamento da hepatite B.19-21]. Keeffe E.a opção for pelo uso de entecavir . Heathcote E.. pode ser uma boa opção. Liaw Y.F. J Hepatol 2003. Lok A.11]. No futuro.Chronic hepatitis B:update of recommendations. Dados recentes indicam que a combinação de lamivudina e adefovir se associa a menor desenvolvimento de resistência a ambas as drogas [6. a lamivudina deve ser descontinuada [6].. Lok A.sabe-se que a continuação da terapêutica pode produzir melhora histológica substancial. 3. 4. combinado ou em substituição à lamivudina.39:S3S25. Clin Gastroenterol Hepatol 2004. 8. 6.. et al.T. Se na resistência à lamivudina .J. descompensação e piora da doença hepática.. considera-se que a terapia combinada é capaz de prevenir ou retardar o desenvolvimento da resistência clínica [6.quando se optar pela associação com o adefovir.23] e deve ser fortemente considerada. Leung N. Jury. em outro estudo que a combinação de adefovir com lamivudina produz uma maior e mais consistente inibição do DNA-VHB sérico do que o adefovir utilizado isoladamente [23]. Hepatology 2004. observou-se 4% de resistência na semana 144. Arch Intern Med 2006.Resistência ao entecavir pode ser tratada pela combinação ou substituição pelo adefovir ou pelo tenofovir. Liver Int 2005. Guan R. O entecavir poderia substituir o adefovir se não houver resistência prévia à lamivudina. Na resistência à lamivudina . Dieterich D. Dieterich D. A emergência de resistência aos antivirais na HVB pode se associar a exacerbações da hepatite. “in press”.J. A criteriosa seleção dos agentes no tratamento inicial e suas substituições ou combinações à posteriori. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. et al... Gastroenterology 2001.F. Resistência ao ADV não tem sido observada em pacientes naives tratados com a combinação de ADV mais emtricitabine ou lamivudina [21. o tratamento deve ser mantido indefinidamente. Assim. Han S. 13-14 September.S.S.B. www..bjid. sobre esta questão. Lok A. Yim H.L. Constatou-se recentemente. a adição do ADV à LAM se associa com uma significante supressão nos níveis de DNA-VHB nos pacientes com resistência à lamivudina [12].S. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: What we knew in 1981 and what we know in 2005. Este baixo porcentual de resistência sobe para 26% nos pacientes cuja carga viral na semana 48 permaneceu entre 10 3 -106 log10 cópias/mL [18]. alguns consideram deva a mesma ser mantida por pelo menos 3-6 meses para evitar-se a re-emergência das cepas selvagens que são lamivudina sensíveis. se este for registrado para o tratamento da hepatite B. 7. Conclusão Finalizando. este. Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop.F.N.Além disto.B. 5. pela maior queda da carga viral . principalmente nos pacientes cirróticos.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the U. o tenofovir pode ser uma boa opção nos resistentes ao adefovir.B.T.F. poderia levar a resistência à ambos. os pacientes com resistência à lamivudina não apresentaram aumentos significativos da ALT sérica quando a mesma foi substituida pelo adefovir ou quando foi a ele combinada em seguimento de um ano [20].25:472-89.Nos pacientes HBeAg positivos. os pacientes com HVB que desenvolvem resistência à lamivudina devem receber adefovir de preferência combinado à lamivudina. na HVB crônica devem ser utilizados agentes capazes de suprimir o DNA-VHB para o menor nível possivel. HanS. A resistência ao entecavir. Hoofnagle J. 2. Lok A. Em suma.22]. Switzerland. O adefovir tem se mostrado uma droga muito útil parara tratar pacientes com resistência à lamivudina. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 61 semana 48 de terapia . Se a soroconversão não ocorrer. O uso sequencial destes agentes. McMahon B.F.A.B.2:87-106. A maioria dos rebotes virológicos foi observada em pacientes sob tratamento que não conseguiram reduzir o DNA-VHB para < 104 cópias/mL [11]. no entanto.S. tratados com antivirais.br . 2002: Geneva.120:1828-53.. no entanto. Clin Gastroenterol Hepatol 2006.com. Keeffe E. Se ocorrer resistência ao adefovir. também. Em estudo recentemente publicado. No futuro. E. et al. Referências Bibliográficas 1. Editorial: Treatment of hepatitis B. por isto a terapêutica deve ser continuada indefinidamente. não tem sido detectada resistência em pacientes naives tratados por até 96 semanas [6.Os end-points para descontinuar a terapêutica nos pacientes HBeAg negativos não estão completamente definidos. pode ser substituído ou associado à lamivudina. Wong S.S. se houver soroconversão para o anti-HBeAg o tratamento deve ser mantido mais 6 meses e então descontinuado.Hepatology 2006.. são fundamentais para evitar ou retardar o desenvolvimento de resistência isolada ou cruzada entre os medicamentos disponíveis. tem sido observada em pacientes com resistência prévia à lamivudina que desenvolveram mutações do tipo YMDD (cerca de 9%). Nestes pacientes..43:S173-S81.166:9-11..S..J.. Consensus statement (long version). Em relação ao entecavir. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update.

J Hepatol 2005. Guan R. California.S. France. 18. 22. Gastroenterology 2004.JAMA 2006. 10 (Supplement 1-August) 9. 16. 19. Tang B. et al. Program and abstracts of the 55th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Liver Disease. 15.. et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine resistance and chronic hepaytitis B. Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy. 10.Paris. Hepatology 2001. et al. November 1115.295:65-73. J Gastroenterol Hepatol 2001..Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level..com. Sung J. 2005. 21. 14.. Abstract 36.Hepatology 2005.L. Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Liver Disease. Hepatology 1999. www. et al.. Locarnini S. Abstract 245. Lamivudine and adefovir versus adefovir alone for HBeAg-positive chronic hepatitis B. 17.Incidence and predictors of emergence of adefovir resistant HBV during 4 years of adefovir dipivoxi (ADV) therapy for patients with chronic hepatitis B. double-blind phase II study of lamivudine compared to lamivudine plus adefovir for treatment naive patients with chronic hepatitis B : week 52 analysis.J.125:1714-22. Locarnini S.Y. 13.F.. 11.. Ghany M. et al.J Med Virol 2004.72:35-40.Hepatitis B viremia is associated with increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic carriers. Yuen M. Boston.bjid. 2005. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy.42:17. April 13-17.J. et al. Abstract 962. 12. 2004.42:591-2.. Peters M. et al. J Hepatol 2003.. Massachusetts.. double-blind study comparing ADV plus FTC combination therapy versus ADV alone in HBeAg(+) chronic hepatitis B: efficacy and mechanisms of treatment response.352:2673-81. Lok A. Program and abstracts of the 40 th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver. et al.30:567-72. Prevalence and clinial correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005. et al. A randomized. Long –term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B.Efficacy of 5 years lamivudine treatment of Chinese patients with chronic hepatitis B. Incidence and predictors of emergence of HBV mutations associated with ADV resistance during 4 years of ADV therapy for patients with chronic HBV.38(suppl 2):69. et a. October 29-November 2. Long term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B.Randomized.br . Lau G. 20.62 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.36:687-96. Entecavir two year resistance update: no resistance observed in nucleosideo naive patients and low frequency resistance emergence in lamivudine refractory patients. et al. et al. Lai C.J.5(suppl)A:60. Liaw Y. Hadziyannis S.34:785-91... et al.126:91-101... et al.. San Francisco. Colonno R. Clin Infect Dis 2003. Gastroenterology 2003. et al.F. 23. Chen C.

melhor o valor determinante da resposta.bjid. três vezes por semana. ou pós-transplante hepático. O VHD apresenta-se biologicamente como o único agente satélite e subviral humano que depende exclusivamente da “função ajuda” provida pelo ácido desoxirribonucléico do VHB (HBV-DNA) e de seu respectivo envelope de proteínas. No tratamento das formas fulminantes de hepatite B e Delta (coinfecção). Portanto. de infectividade. Famciclovir e Lamivudina apresentou resultados não satisfatórios. de replicação. o transplante hepático é o único tratamento indicado. www. Tratamento da Hepatite D Crônica Nas formas crônicas de hepatite pelo VHD. A negativação do ácido ribonucléico do vírus da hepatite D (HDV-RNA) e a normalização da ALT ao fim do tratamento seriam consideradas como resposta virológica e bioquímica ao tratamento da hepatite crônica D. estudos in vitro revelaram que o Foscarnet não inibiria a replicação do VHD. Tratamento da Hepatite D Aguda O tratamento da hepatite D aguda requer apenas monitorização dos parâmetros clínicos e bioquímicos de função hepática. negativação do HBsAg e soroconversão para antiHBs. Considerando a rápida progressão da infecção Delta para a forma crônica de hepatite.BJID 2006. estudo controlado e realizado com altas doses de Interferon alfa 2a. além da negativação do HDV-RNA e normalização da ALT. remissão histológica da doença hepática e melhora do processo clínico. imprescindível mesmo. Neste sentido. 9 milhões de unidades internacionais (9 MUI). Portanto. Quando reativa. o sucesso da terapêutica para a infecção crônica pelo VHD estaria baseado nos seguintes parâmetros: supressão sustentada da replicação do VHD. O Interferon alfa tem sido a única opção viável no tratamento das hepatites crônicas pelo VHD. Não existe até o presente momento qualquer informação científica sobre a influência dos genótipos do VHD na resposta terapêutica ao Interferon. É provável que a recuperação dos três pacientes deva ter ocorrido por outros fatores e não pela ação do foscarnet. como por exemplo o Interferon. azatioprina). da não detectação do HDV-RNA e da melhora histológica (redução da necrose periportal). Todavia. bioquímica. a presença do anticorpo da classe IgM contra o VHD (anti-HD IgM) no soro estaria associada à replicação viral persistente e à lesão hepática. de transmissão. a recaída do processo foi um fato comum após o final do tratamento. seja com drogas. a fração anti-HD IgM pode ser utilizada como marcador sorológico na monitorização do tratamento da hepatite crônica D. Oito morreram e o único sobrevivente evoluiu para hepatite crônica D e cirrose hepática. Esta droga teria um efeito inibitório na resposta imune e experimentalmente seria capaz de inibir in vitro a síntese do HBV-DNA. quanto mais precoce o diagnóstico e o início da terapêutica com o IFN. Além do problema da infecção pelo VHD. Especialista em Hepatologia (Sociedade Brasileira de Hepatologia) Partindo do pressuposto que não existe o estado de portador inativo do vírus da hepatite D (VHD) e que todo paciente com hepatite crônica D deva ser considerado como potencial candidato ao tratamento. como a Ribavirina. já que o uso de outras drogas imuossupressoras (corticóide. todos se recuperaram.br . Estudos recentes sugerem que a ineficácia da terapêutica com Lamivudina entre pacientes portadores de hepatite crônica D deve-se ao fato da não negativação do HBsAg. Na tentativa de uma resposta clínica. apesar da redução da replicação do VHB que a referida droga ocasiona. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 63 Tratamento da Hepatite D José Carlos Ferraz da Fonseca Professor Adjunto da Universidade Federal do Amazonas .Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias1.Faculdade de Ciências da Saúde. de penetração e replicação exclusiva nos hepatócitos. a resposta virológica sustentada ao tratamento estaria baseada na regressão da lesão hepática. Paradoxalmente. para completar o seu ciclo biológico. apesar de ter sido prolongado o tratamento com interferon alfa 2c por mais três meses.com. o único fator preditivo e determinante da resposta ao IFN seria o tempo de duração da infecção por este vírus. Interferon alfa 2c recombinante foi administrado em nove pacientes que evoluíram para hepatite fulminante D na Espanha. histológica e virológica à infecção pelo VHD. Tal monitoramento teria a finalidade de detectar a progressão para hepatite fulminante. como resultado final do sucesso no tratamento da hepatite crônica D. revelou que. ou seja. deve-se levar em consideração o papel do vírus da hepatite B (VHB) na resposta deste tratamento. a negativação do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) com soroconversão para o anti-HBs teria um papel importante. o Foscarnet (trisodium phosphonoformate) foi administrado com relativo sucesso em três pacientes. qualquer indicação terapêutica teria que complementar ambos os vírus. apesar dos níveis de aminotransferases apresentarem-se normais durante o seguimento. altas doses de IFN foram utilizadas no tratamento da hepatite crônica Delta. Se o paciente evoluir para hepatite fulminante. o HBsAg. ou seja. imunoestimuladoras (levamisole) e antivirais. por um período de sete meses.

A alternativa de transplante hepático em paciente com doença hepática crônica tipo B e Delta resultou em complicações gravíssimas. Não foram observados efeitos colaterais e. em pacientes não respondedores ao Interferon alfa. segundo os autores. nos pacientes tratados com 18 MUI. A primeira tentativa de transplante hepático em pacientes com cirrose Delta foi realizada na Itália. ocorreu uma alta freqüência da normalização da ALT (31%). após 12 anos do uso diário do IFN alfa na dosagem de 5 MUI. o tempo. e. ou seja. os autores revelam uma normalização das aminotransferases em 19% dos pacientes infectados pelo HIV e de 14% em pacientes não infectados pelo HIV durante o primeiro ano. todos tinham a presença do anticorpo contra o HBsAg (anti-HBs). Neste grupo de sete pacientes. tanto bioquímica. em pacientes com hepatite crônica com alta atividade inflamatória e cirrose hepática estabelecida. Neste estudo. Os pacientes apresentam sinais bioquímicos e clínicos de descompensação da função hepática. apesar da contínua replicação do VHD. 3x semana e por um tempo de 12 meses (esquema standard). comportou-se clinicamente sem maiores alterações. com melhora acentuada dos aspectos clínicos e histopatológicos.bjid. Em suma. Contrapondo os resultados iniciais observados na Itália. 3 x semana. Concluem os autores que os pacientes transplantados com cirrose Delta facilmente desenvolvem reinfecção pelo VHD. sendo o melhor caminho a indicação do transplante hepático. no tratamento da hepatite crônica pelo VHD. com uma sobrevida de cinco www.br . durante 12 meses. o emprego de altas doses e a continuidade do tratamento seria fatores importantíssimos na resolução do processo crônico.com. a resposta foi transitória. estudos mais recentes e de origem francesa revelaram que o transplante de fígado teria um bom prognóstico entre pacientes cirróticos infectados pelo VHD. nos pacientes que receberam 3MUI. foram tratados cinco pacientes com esta droga. A literatura e nossa experiência revelam que é notória a exacerbação aguda do VHD em pacientes com diagnóstico de hepatite crônica com alta atividade inflamatória e em fase de cirrotização. em razão dos efeitos colaterais desta droga e dos próprios efeitos patogênicos do VHD. Dois anos após a suspensão da terapêutica. na dosagem de 6 MUI e nove pacientes com 9 MUI. independentemente da dose. tais como: elevação acentuada das aminotransfeases. a indicação do IFN alfa ou beta em altas doses torna-se limitada na hepatite crônica Delta. Concluem os autores que o Interferon deve ser indicado em pacientes imunocompetentes coinfectados com o VHD e HIV. Em crianças portadoras de hepatite crônica Delta e tratadas com Interferon alfa. um paciente HIV positivo e dois HIV negativo mostraram resposta sustentada. Ao final do tratamento. ao passo que 2 (22%) negativaram a fração anti-HD IgM. apesar do número pequeno de pacientes estudados. o tratamento da hepatite crônica Delta com altas doses de IFN alfa ou beta. demonstrou resultados mais satisfatórios. a normalização da ALT foi de apenas 12%. estudos mais atuais revelaram que o uso do Interferon alfa. Em cinco pacientes foi constatada a recorrência da infecção pelo VHD com quadro de hepatite em três. revelou apenas a normalização das aminotransferases e diminuição da replicação viral durante o tratamento. Um paciente clareou tanto a infecção pelo VHB como pelo VHD. Destes. enquanto. antes do transplante hepático. em razão do risco de exacerbação do processo crônico e falência hepática. na dosagem de 9 MUI. sem benefícios em termos de resposta virológica sustentada ou bioquímica. os autores concluem que o uso do Interferon na dosagem de 18 MUI no tratamento da hepatite crônica Delta apresenta apenas benefício transitório. o Interferon beta em altas dosagens e por tempo prolongado seria uma nova opção terapêutica no tratamento da hepatite crônica pelo VHD. dois clarearam o HBsAg e o HDAg. reforçaria o conceito de que. Os resultados deste estudo revelaram ao fim do tratamento a normalização das aminotransferases que ocorreu em 7/9 (77. os resultados obtidos não diferem dos resultados encontrados nos adultos.7%) dos pacientes.64 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. em razão da reinfecção pelo VHD. (aminotransferases). Neste estudo. Todavia. O tratamento da hepatite crônica pelo VHD com Inteferon alfa-2b em pacientes com infecção ou não pelo vírus humano da imunodeficiência (HIV) revelou resultados interessantes. O transplante de fígado em sete pacientes não foi satisfatório. independentemente da dosagem utilizada e do tempo de tratamento. a diminuição da replicação medida pela presença do HDV-RNA no soro ocorreu em 31% dos pacientes que utilizaram a dosagem de 18 MUI e de 25% no grupo que recebeu 3MUI. como virológica e histológica. ascite e encefalopatia hepática crônica. em função do uso da imunoglobulina antiHBs e da vacina contra o VHB. comparado com doses de 3 MUI. O uso prolongado do Interferon beta. foi capaz de influenciar a história natural da hepatite crônica Delta. durante o seguimento de 14 e 15 meses. Finalmente. seja em adultos ou em crianças. intramuscular. inclusive óbitos e reinfecção pelo VHD. mesmo que compensada clinicamente. Por outro lado. Utilizando doses de 10 MUI 3x semana por seis meses e doses adicionais de 6 MUI 3x semana por mais 6 meses. O relato científico de um caso na “cura” de uma hepatite crônica Delta. considerando a rápida evolução do VHD para doença hepática grave. quando tratados com altas doses de interferon. com recaída após o término do tratamento. A exacerbação aguda do VHD a altas doses de Interferon é observada com maior freqüência entre pacientes que soroconvertem do HBeAg para o anti-HBe durante a vigência do tratamento. 10 (Supplement 1-August) Estudos controlados com uso do Interferon alfa 2a (18 MUI/ diariamente) versus 3 MUI (diariamente) indicaram que. contraindicamos o uso do IFN. um foi a óbito e outro foi submetido a novo transplante.

Puoti M. et al. Durante o tratamento e após seis meses do final do tratamento. et al. Rizzetto M.bjid. o uso do Interferon alfa em altas doses. Em decorrência das altas doses de Interferon utilizadas e do tempo prolongado de tratamento. associada à reativação da infecção pelo VHB + VHD. principalmente relacionado aos efeitos colaterais desta droga. o HDV-RNA e anti-HD IgM sérico era positivo. 9. 3 x semana) até o presente momento seria a única droga que teria alguma ação no controle da infecção crônica pelo VHD...HBcIgM no soro foram negativos. Farci P.2% dos pacientes. Picciotto N.. Caglieris G. concluem os autores que a Lamivudina é um potente inibidor da replicação do VHB. a “cura virológica” deve ser considerada. 4. Contudo. Lancet 1987. um novo nucleosideo análogo e potente inibidor dos hepadnavirus. et al. Mais recentemente. no tratamento do pré ou pós-transplante hepático em um paciente infectado cronicamente pelo VHB e VBD (coinfecção). Finalmente. 5. 8. 10. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha-2b in patients with human immunodeficiency virus infection.. Pacientes infectados pelo VHD e com cirrose hepática estabelecida e descompensada teriam como única opção de sobrevida o transplante hepático.330:88-94. Referências Bibliográficas 1. como também contribuindo para o aumento da sobrevida dos pacientes e regressão da fibrose hepática. Recentemente. seria o único agente terapêutico disponível com algum efeito benéfico no tratamento da hepatite crônica Delta. Antes do tratamento.. Coiana A. Hepatology 1995. Tal droga seria capaz de suprimir a replicação do VHB... Long-term clinical and virological outcome after liver transplantation for cirrhosis caused by chronic delta hepatitis. Samuel D. favorecendo assim o clareamento do VHD ou sua passagem para a fase não patogênica. Timitilli A.. na dosagem de 180mcg semanal e por um período de seis meses.A. New England Journal of Medicine 1994. com negativação do HBV-DNA em 80% dos casos. Estudos mais recentes revelam que a associação da Lamivudina a altas doses de Inteferon por um período de 16 semanas foi incapaz de erradicar a infecção pelo vírus da hepatite D. Lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis Delta infection. Forleo M.L. et al. Ribavirin treatment for chronic hepatitis D: A pilot study.. Garripoli A... revelam que tal droga seria capaz de inibir in vivo a viremia do VHD entre marmotas infectadas cronicamente. Pre or post liver transplant (olt) lamivudine therapy in patients with hepatitis B virus (HBV) replication.br . Mandas A. estudos com a Lamivudina em pacientes com hepatite crônica Delta. de Man R.14:154 -7.3:123-8. Um alto e significativo percentual de pacientes com hepatite crônica D não respondem às drogas utilizadas e disponíveis no momento no tratamento da hepatite crônica B. na dose de 100mg dia. Progress Clinical Biologic Research 1991.19:1331-6. Nordnfelt E. tal droga não teria qualquer atividade capaz de inibir a replicação do VHD ou impedir a atividade e progressão da doença em pacientes com hepatite crônica delta. apesar do efeito supressor da droga sobre o VHB. O Interferon alfa (910 milhões de unidades.M. resultou em resposta não satisfatória por decorrência da persistência da infecção Delta (anti-HD IgM reativo). Chiaberge E. Cozzolongo R.. Conclusão O tratamento da hepatite crônica D requer uma atenção maior. Madejón M.. Long term interferon-alpha treatment of children with chronic hepatitis Delta: a multicentre study.. Hepatology 1994.. et al. Relatam ainda os autores que após suspensão da terapêutica o HBV-DNA voltou a ser detectado no soro. Macagno S. Porém. Cotonat T. Giacchino R. www. et al.. 2. et al.A. Hepatology 1997. enquanto para o VHB. indicaram que esta droga é bem tolerada.2:469-71. Treatment of chronic hepatitis D virus infection with low and high doses of Interferon alfa 2a: Utility of polymerase chain reaction in monitoring antiviral response. Successful treatment of fulminant hepatitis B and Delta coinfection explaned by inhibitory effect on the immune response?. 7. e uma reativação do HBsAg em apenas 13..21:333-9. Liver 1994. apesar da negativação do HBV-DNA.26(4):582. Se o paciente negativar o HBsAg com soro conversão para anti-HBs. A tentativa do uso de novas drogas antivirais. sempre com ALT alterada e sem remissão do quadro histológico.. Journal of Viral Hepatitis 1996.. Zignego A. a biópsia hepática revelou “cirrose hepática inativa”. Hepatology 1997. Campos S. 6. 3. o HDV-RNA apresentava-se negativo e a ALT encontrava-se normal. Honkoop P.BJID 2006. Liver transplantation in hepatitis Delta virus disease.. Treatment of chronic hepatitis D with IFN alpha-2a. reportaram a manutenção da resposta virológica sustentada em um paciente com hepatite crônica D. e utilizado por um longo período. Journal of Hepatology 1998. et al. Um ano após o início de tratamento... Dimarco V. via oral e por um período de 12 meses.G. esses pacientes necessitam freqüentemente de um seguimento multidisciplinar e de uma monitorização vigilante. Hansson B. do HDV-RNA e a normalização da ALT ao fim do tratamento seriam os parâmetros virológicos e bioquímicos utilizados na resposta sustentada a terapêutica. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 65 anos em 88% dos transplantados. Di Marco V. o HBV-DNA e a fração anti.. utilizando o Interferon peguilado alfa-2a. Estudos experimentais com Clevudine. 9 MUI ou 10 MUI. Rossi S. Riesbeck K.29:45-52. Ferenci P. Reynes M.. Finalmente. em razão da dupla infecção pelos VHB e VHD. como a Lamivudina.G....com. Niesters H.. Bartolomé J..364:421-7.26(4):433A. todos os pacientes tratados permaneciam positivos para o HBsAg e HDV-RNA ao fim do tratamento. A negativação da fração anti-HD IgM (se reativa no início do tratamento).. et al. et al.

. Bartolomé J. Orlando R.br .. 17.. Hepatology 2000.. Journal of Hepatology 1999. Prolonged therapy with beta interferon in patients with chronic delta hepatitis. 20. Lamivudine for chronic Delta Hepatitis. Ferrari R. 24. Rizzetto M.. Park Y.E. The American Journal of Gastroenterology 2005. Hepatite D. Farci P. Niro G..B. Influence of alfa interferon on the natural history of chronic hepatitis delta: dissociation of histologic and virologic response.. Gastroenterology 1999.. Ferenci P. Romeo R. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2002.49:4396-9. Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alfa teraphy. Journal of Viral Hepatitis 2005. Farci P. Invernizzi P..100:1626.com. Hepatology 1999.30:546-9..M. Exacerbation of chronic hepatitis D during interferon alpha administration.30(1):250.T.A... Roskams T..15:819-23. et al. Crosignani A. 15.F. In vitro inhibition of the hepatitis delta virus replication mediated by interferon and trans-ribozyme or antisense probes. 10 (Supplement 1-August) 11.-Y. Farci P..31(1):66-9. et al.. Tosone G. Chessa L. Park Y. Rosina R.32(4):222A.. www. The role of HBeAg seroconversion in acute exacerbation of liver disease with termination of hepatitis b and D virus infection in a chronic hepatitis D patient during alfa-interferon therapy.39:S212-S9. Honkoop P.. Kleiner D. Madejón A. Lau D.29:385-93. Lau D.35:181-90. Tiseo D. European Journal of Gastroenterolgy & Hepatology 2003.7(6):428-34. 19. Carreño.. Peddis G.. 22. Fonseca J. et al.. Casey J. Italian Journal of Gastroenterology and Hepatology 1999. Doo E. 12. et al..12:2-9. et al.117(5):1229-33. 13. T.. Clevudine inhibits hepatitis Delta virus viremia: a pilot study of chronically infected woodchucks. Gastroenterology 2004. 18.C. Wolters L.. Yalcin K. Van Nunen A. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005. 14.126:1740-9... Successful treatment of chronic hepatitis D with a short course of Peginterferon alfa-2a. Formann E. Chessa L.66 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Long-term benefit of interferon alfa therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis. Delta hepatitis: an update. Journal of Hepatology 2003.. et al. Journal Viral Hepatitis 2000. 21.. J Hepatology 1998.bjid. 16. Treatment of hepatitis D... et al. Lamivudinehigh dose interferon combination therapy for chronic hepatitis B patients co-infected with the hepatitis D virus. 23. et al. et al.

este objetivo é difícil de ser alcançado devido ao reservatório de ccc. definindo o genótipo G como indutor de uma rápida progressão da fibrose hepatica [2]. Na prática clínica. Estudos em pacientes co-infectados HIV-HBV são limitados.DNA intranuclear. Com respeito a importância da genotipagem do vírus da hepatite B nos indivíduos de comportamento de risco o genótipo A acomete principalmente homossexuais homens que tendem a ser HBeAg positivos. Uma redução da carga viral em pacientes tratados se correlaciona com a melhora histológica. decorrente da restauração imune e a alta carga viral intra hepática. baixa carga viral (< 107 cópias/mL). agente antiviral e imunomodulador. tiveram uma amostragem pequena. devido a baixa contagem de linfócitos T CD4. quando comparados com os imunoinfectados. já que a infecção não é irradicável. Maria Helena Postal Pavan3 1 Universidade Federal de Uberlândia. perfil sorológico com AgHBs. Edgard de Bortholi Santos2. uma elevada carga viral e uma atividade citolítica pequena. Uma proposta para avaliação da indicação do tratamento da hepatite B em co-infectados pelo HIV é apresentada na Tabela 1. Os pacientes HBeAg negativos. As melhores respostas terapêuticas ao VHB são atingidas em indivíduos que expressam níveis de carga viral acima de 105 cópias/mL pela técnica da PCR. previnindo o desenvolvimento da cirrose e hepatocarcinoma. A polarização para o tipo de resposta TH2 pode resultar na inibição dos mecanismos de defesa celular específica (ex. tendo a possibilidade de soroconversão de HBeAg para AntiHBe ao redor de 6 a 15 % quando comparados aos grupos controle e frequentemente o www. sendo o genótipo D associado aos indivíduos usuários de drogas endovenosas e portadores do vírus mutante HBeAg negativo [1]. e quando esta abordagem não for possível. e o padrão de proliferação de células T).bjid. A terapia nos pacientes HIV com hepatite B crônica tem sido insuficientemente estudada. devido a incidência deste quadro ser menor. não se tem estudos que permitam determinar a validade da utilização deste fármaco. na introdução terapêutica para o HIV. Os pacientes co-infectados HIV/VHB que foram submetidos ao esquema HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy). genótipos (A-H). é mandatória [3]. Esta terapêutica é mais efetiva nos indivíduos com altos títulos de ALT (> 2 x AVN). Lacombe et al. ou a emergência de escapes mutantes não resulta em diferenças entre pacientes co-infectados HIV-VHB e indivíduos imunocompetentes. soroconversão do AgHBe ou Ag HBs e redução do risco de desenvolvimento de resistência aos medicamentos. tanto em hepatócitos. Dados atuais indicam que fatores virais específicos. Pacientes com infecção pelo HIV e hepatite B crônica que apresentam transaminases elevadas são candidatos à terapia contra VHB. Esses pacientes apresentam um aumento da imunotolerância. tais como a extensão da viremia. Já nos pacientes infectados pelo HIV a cronificação desta virose é muito mais freqüente. presença de HBeAg. no entanto. o tempo de seu uso. 2IIER. citotoxicicidade.Roberto Focaccia2. 3Unicamp A história natural da hepatite B(VHB) demonstra a evolução para a cronicidade em 5 a 10% dos indivíduos adultos imunocompetentes infectados por este vírus. Anti HBe. Pacientes portadores de HBeAg é recomendado 4 a 6 meses de terapêutica. Muitos dos trabalhos publicados não foram randomizados.BJID 2006. AgHBe. quanto células extra hepáticas. a utilização de medicamentos que ajam em ambos os vírus. produção de interferon γ e interleucina 2.com. A possível razão para esta ocorrência se deve a defeito de células T associada a infecção pelo HIV. alguns desenvolveram uma hepatite aguda grave. o tratamento prévio da hepatite B se mostrou relevante antes da introdução dos antiretrovirais. demonstrou a importância da genotipagem do VHB no prognóstico e na resposta terapêutica no paciente co-infectado. com administração subcutânea na dose preconizada para o monoinfectado. apesar de um substancial número de pacientes desenvolverem severa fibrose e cirrose na presença de mínima atividade inflamatória [1]. Terapêutica da Co-Infecção HIV-VHB O objetivo primeiro da terapêutica para a infecção da hepatite B é deter a progressão da doença da doença hepática. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 67 Co-Infecção HIV-VHB Marcelo Simão Ferreira1.. Geralmente utilizam-se cinco parâmetros diferentes para valorizar o dano hepático e monitorizar a resposta terapêutica: DNA do VHB sérico. transaminases elevadas e lesão hepática com alta atividade necroinflamatória. cerca de 5 x mais. não consideraram os aspectos histológicos dentro dos parâmetros de resposta terapêutica e foram realizado principalmente na era pré HAART [3]. HBeAg positivo e portadores do genótipo A. mas sugerem uma resposta inferior a esta terapêutica. assim como. 5 milhões de UI/diária ou 10 milhões UI/3xsemana.br . De forma a se evitar este fenômeno. alaninoaminotransferases (ALT) e a histologia hepática. Paciente Sem Uso de Antiretrovirais Interferons A droga de escolha é o interferon alfa.

A ocorrência de mutação YMDD (manifestada pela elevação das transaminases e o reaparecimento do DNA/VHB nos coinfectados é superior aos monoinfectados. negativação do HBsAg e eliminação do cccDNA do VHB (Tabela 2). sua retirada em pacientes co-infectados deve www. negativação do HBeAg. Esta droga não possui ação sobre o HIV. Até o momento (julho 2006) não há dados definitivos do uso do interferon peglado em co-infectados. Telbivudina / Clevudina A telbivudina ou a clevudina são medicamentos potentes anti HVB com nenhuma atividade para o HIV. O tempo de tratamento com a lamivudina dentro do esquema HAART contra o HIV em geral é prolongado. A interrupção da lamivudina pode acarretar uma exacerbação da atividade inflamatória hepática. alguma resistência cruzada entre estas duas drogas existe. são ativos contra os dois vírus.bjid. sendo semelhante os resultados do uso deste interferon quando comparado a lamivudina usada isoladamente nos pacientes com HBeAg positivos. Análogos Nucleosídeos e Nucleotídeos Os análogos devem ser usados. não tendo até o momento nenhum trabalho que demonstrasse resistência cruzada com outros análogos antiretrovirais. análogo nucleosídeo. permanecem detectáveis. Devido a estes fatores. tendo a ressalva que o adefovir possui a possibilidade de indução de resistência ao tenofovir [7]. 10 (Supplement 1-August) HBV – DNA. o desconhecimento do tempo para o surgimento de resistência do VHB aos análogos. acreditase ser uma indicação natural. principalmente em pacientes não respondedores ao interferon ou aqueles que apresentem contra-indicação ou intolerância ao uso do interferon. Os análogos nucleotídeos adefovir e tenofovir possuem a vantagem de suas altas barreiras genéticas ao desenvolvimento de resistência comparadas com os análogos nucleosídeos lamivudina e emtricitabina [5]. em um futuro próximo. As conseqüências clínicas nos pacientes com resistência do VHB à lamivudina são desconhecidas. não se tem até o momento dados para definir o seu tempo de uso. respectivamente. Os análogos nucleosídeos e nucleotídeo. porém devido aos resultados encorajadores nos monoinfectados. O interferon peglado α 2a foi aprovado pela ANVISA para o tratamento em pacientes com hepatite crônica B HBeAg negativos. Esta droga se apresenta como o fármaco de escolha em pacientes virgens de tratamento para o HIV. normalização das transaminases e melhora histológica. Estes fármacos. no entanto. tanto em pacientes HBeAg positivos. os resultados são desanimadores quanto a obtenção da soroconversão de HBeAg para AntiHBe.68 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Pacientes em Uso de Antiretrovirais Análogos Nucleosídeos e Nucleotídeos Lamivudina A lamivudina. e desta forma a melhor eficácia do entecavir poderá ser obtida em pacientes sem o uso prévio da lamivudina [6]. Desta forma. não sendo indicado em pacientes sem indicação de HAART devido ao risco do desenvolvimento de resistência precoce ao HIV. Em caso de troca do esquema antiretroviral devido a falha de tratamento para o HIV. sua administração como monoterapia ou em associação com a lamivudina foi significativamente mais eficaz que a monoterapia com a lamivudina em termos de resposta virológica após 48 semanas de terapêutica. Embora o entecavir aja em pacientes portadores de vírus lamivudina – resistentes. e também. lamivudina e o tenofovir. assim como não demonstrou emergência de mutações de resistência em pacientes virgens de tratamento após dois anos de tratamento. do início e término desta terapêutica [4].com. deve se manter a lamivudina na dose de 150 mg/dia associada aos novos antiretrovirais [8]. Entecavir O Entecavir é um análogo nucleosídeo da guanosina recentemente aprovado para o tratamento da hepatite B. e que por qualquer motivo não está indicado a terapêutica com interferon. que faz parte do arsenal terapêutico contra o HIV. por vezes fatal. o HBsAg. como HBeAg negativos. A vantagem na escolha deste tratamento é o tempo pré estabelecido. têm demonstrado uma importante queda da carga viral sérica. sendo estimado em 20% ao ano. Estudos utilizando os análogos. O tratamento da hepatite B nesse grupo de pacientes poderá ser modificado em função da indicação do tratamento para a infecção causada pelo HIV. semelhante a maioria dos análogos. No entanto. apesar de apresentar níveis baixos de soroconversão para antiHBeAg. favorecendo a indução de mutante resistentes a lamivudina. casos de evidências de replicação viral nas hepatites B crônicas e falência hepática têm sido demonstrado nos pacientes coinfectados com VHB resistente à lamivudina [8]. como observado nos pacientes monoinfectados.br . podem agir sobre o VHB reduzindo os níveis de DNA séricos e as aminotransferases. assim como. também para os pacientes coinfectados. poderão ser de primeira escolha para pacientes co-infectados ainda virgens de tratamento [6]. Adefovir O adefovir (análogo nucleotídeo) poderá ter sua escolha preconizada nesta população.

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foi de 12 a 18%. há indicação de biópsia hepática para avaliação de grau de atividade e fibrose. A resposta terapêutica da associação de interferon e lamivudina.70 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Acompanhamento Ambulatorial dos Pacientes Infectados pelo HIV. aumento das enzimas hepáticas podem ocorrer após a soroconversão do HBeAg. reativação da replicação do VHB independente da suspensão da lamivudina ou a sua resistência. Profilaxia A necessidade de imunização contra o vírus da hepatite B nos pacientes com HIV é apoiada por diversos fatores: 1) atualmente é possível que populações de alto risco exponhamse ao HIV antes de desenvolverem imunidade específica ao vírus B. Se paciente fizer uso crônico de lamivudine (maior que 6 meses) pesquisar presença de mutante YMDD. b) ativação da doença: b.2 doença ativa descompensada – a indicação de terapêutica deverá ser avaliada. etilismo e hepatite aguda pelo VHB) ou no caso de apenas o anti-HBc se mostrar positivo. bem como dosagem de bilirrubina a cada 3 meses. A vacina recombinante contra a hepatite B em doses habituais nos pacientes com HIV promove resultados inferiores que em indivíduos soronegativos. submeter o paciente à realização do DNA do vírus B para afastar quadro de infecção oculta. pesquisar alfa feto proteína a cada 6 meses e realizar ultrasonografia de abdome no mínimo anualmente. Critérios de Inclusão Semelhante para o monoinfectado. aos diversos esquemas já preconizados [12-14].1. se todos os marcadores se mostrarem negativos mas as enzimas hepáticas estiverem elevadas (afastadas outras infecções por vírus hepatotrópicos.6 meses) e a duplicação da dose e avaliação sorológica pós vacinação. e deve ser realizada teóricamente em todos os pacientes co-infectados. ativação ou exacerbação do VHB após descontinuidade da lamivudina nos esquema HAART. em alguns pacientes. proceder à vacinação para hepatite B. que pode ocorrer após anos de terapêutica. não sendo necessário a mudança ou interrupção do HAART se isto ocorrer. foram publicados. c) desenvolvimento de resistência a agente anti-viral (particularmente à lamivudine por fazer parte de esquema HAART). superinfecção com outros vírus hepatotrópicos devem ser considerados. assim como no surgimento de cepas resistentes a lamivudina. Secundo. Este padrão de resposta é diretamente relacionado a contagem de linfócitos CD4.1 doença ativa compensada – exame histopatológico com alterações necroinflamatórias no mínimo moderadas e/ou imunohistoquímica evidenciando replicação viral – indicar tratamento. www. se todos os marcadores se mostrarem negativos e enzimas hepáticas normais. A resposta anticórpica à vacina contra a hepatite B nas doses usuais em adultos com AIDS situa-se entre 20% a 50%. ocorrendo elevação das transaminases nos pacientes com hepatite B crônica. sendo necessário o cuidado na avaliação para discernir as possíveis etiologias para descontinuar ou mudar os antiretrovirais do regime terapêutico [8].com.br . Terceiro.2. muito inferior ao observado em indivíduos soronegativos (95%). a reconstituição imune têm sido uma evidência. que se apresentaram reversíveis após 6 meses do início do esquema HAART. b. RNI. aos pacientes não respondedores a monoterapia com estes fármacos. inerente aos antiretrovirais. custo-benefício. possibilitando em um futuro próximo. se paciente apresentar HBsAg reagente e elevação de enzimas hepáticas. Estudos iniciais na India com interferon peglado associado à lamivudina atingiu um patamar de resposta sustentada após 6 meses de tratamento. Quarto. Atualmente recomenda-se a quarta imunização (0. aos pacientes não respondedores. Co-infecção HIV-HBV e HAART Aumentos das enzimas hepáticas nos pacientes co-infectados HIV-VHB recebendo esquema HAART podem ocorrer por diferentes causas. 2) Há perda acelerada do AntiHBs nos indivíduos HIV que tiveram soroconversão espontânea 3) existe um risco aumentado dos co-infectados de tornarem-se portadores crônicos do vírus B. Sexto. Se DNA VHB positivo. 10 (Supplement 1-August) imune com contagem de linfócitos T CD4 acima de 350 células/ mm3. com Relação à Hepatite B realização de sorologia para hepatite B em todos os pacientes. tendo um padrão de soroconversão de 70% nos indivíduos com CD4 superior a 500 células/mm3. albumina. observar. Pacientes co-infectados possuem um risco maior de esteatose hepática e acidose lática pelos análogos nucleosídeos. avaliar a possibilidade de: a) soroconversão (HBeAg para antiHBe ou HBsAg para anti-HBs) espontânea ou decorrente de restauração imunológica secundária ao uso de HAART. a introdução deste esquema terapêutico.bjid. hepatotoxicidade. Quinto. A biópsia hepática é fundamental na condução do caso. Se DNA VHB negativo. além de provas bioquímicas como ALT. repetir sorologia para hepatite B. fazer seguimento do paciente como orientado para paciente HBsAg reagente. - - se paciente apresentar HBsAg positivo mas enzimas hepáticas repetidamente normais. após a introdução do HAART. proceder à vacinação para hepatite B. Primeiro. raros casos de hepatotoxicidade severa (ALT> 5 x AVN).

8.com Coverage of the 13 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections.57(5):815-8..M.hivandhepatitis. Chan H. J Viral Hepatol 2004. Hepatology 2006. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 71 A indicação para tratamento da hepatite B nesse grupo de pacientes poderá ser modificada em função da indicação do tratamento para a infecção causada pelo HIV. 11... A terapêutica dos pacientes co-infectados HIV/VHB e HIV/ VHC têm se tornado de grande interesse por parte dos infectologistas. Consensus conference on chronic viral hepatitis and HIV infection: updated Spanish recommendations. Major role of hepatitis B genotype in liver fibrosis during coinfection with HIV.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B: a randomisid trial. HIV and Hepatitis. 5-8 February 2006. AIDS 2006.com/testbook/hepb. assim como. www.2005. com Highlights from the 56 th annual meeting of the American Association for Study of Liver Diseases. Benhamou Y. et al..html. 14.Seminars in Liver Disease 2003.br . 3.D. 9.N. et al.Denver. Natural History. Soriano V.. As Tabelas 1 e 2 mostram os resultados das diversas terapias antivirais realizadas nestes pacientes e as diretrizes básicas para a condução terapêutica. A Randomized. at al. Wasmuth J. 13. Nunez M. Thio C.CO.Ca. pelo aumento da demanda deste pacientes em seus consultórios e ambulatórios. Lacombe K.20(3):41927.23(2). Amarapurkar D.Hepatitis B in the Human Immnunodeficiency Vírus – Infected Patient: Epidemiology. Complications in trating chronic hepatitis B in patients with HIV. 7. HIV and HBV Coinfections.BJID 2006. Expert Opin Pharmacother. Benhamou Y..San Francisco.L.. et al.43(3):548-55. Combination of Peginterferon α-2b (12 kDa) and Lamivudine in difficult – to – treat chronic hepatitis B-na Indian experience. Management of patients co-infected with hepatitis B vírus and HIV.htm 2. The Impact of HAART on Treatment of HIV-HCV and HIV – HBV Coinfection. Lancet Infectious Diseases 2005. Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients. Barreiro P.L. Soriano V.. First Line Combination Therapy for Chronic Hepatitis B in HBV-HIV Coinfected Patients with Tenofovir Plus Lamivudine versus Sequential Treatment with Tenofovir Monotherapy after Lamivudine Failure.http://www. et al. SorianoV. Referências Bibliográficas 1. evoluindo na sua grande maioria para óbito. Garcia-Samaniego J..Maus S.365:123-290. Rockstroh J.com. Controlled Trial of Combinatiom Therapy for Chronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon α 2b and Lamivudine with Lamivudine Alone.A. Patel N.Annals of Hepatology 2005(1):January-March:56-9. Novembro 1115.38 Suppl 2:S98-103.Y.hivmedicine..L. Clin Infect Dis 2004. 5.5(6):374-82.com/2006icr/ docs/022106_coinf_b.C. Lancet 2005. 4. et al.. Antiretroviral therapy and HIV/hepatits B virus coinfection. http:/ www. Janssen H. Nunez M. e até o momento poucos serviços se prestam para a realização de transplante hepático.6(16):2831-42 6.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006.11(1):2-17. Nunez M. 12. aumento do número de pacientes internados com cirrose e insuficiência hepática nos hospitais. HIV and Hepatitis. ficando os mesmos sem alternativa terapêutica. Anti hepatitis B virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIV – infected patients. Miro J.. Soriano V. 10. and Treatment. 2005 Dec.bjid.

As vacinas contra hepatite B disponíveis atualmente. • Exposição perinatal a mães infectadas.. Entretanto entre indivíduos portadores crônicos do VHB. A primeira dose da vacina contra hepatite B deve ser aplicada nas primeiras 12 a 24 horas de vida. • Profissionais de outras áreas com risco elevado de contato. Estas fontes de exposição são responsáveis.com. etc. Em regiões de baixa endemicidade as principais vias de transmissão são: sexual (múltiplos contatos sexuais) e parenteral (uso de drogas ilícitas por via endovenosa). • Imunização ativa. para todas as crianças e adolescentes até 19 anos de idade. O vírus da hepatite D é o único membro do gênero Deltavirus. como bombeiros. • Pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C. O VHD não se propaga sem o VHB [2]. As estratégias efetivas para prevenir a infecção pelo VHB incluem: • Evitar comportamentos de alto risco. de mãe para filho. também pode ocorrer entre indivíduos que convivem por longo tempo com pessoas infectadas pelo VHB [1]. • Sangue ou produtos derivados de sangue contaminados. Indicações O Programa Nacional de Imunização (PNI) brasileiro recomenda a vacinação universal contra hepatite B a partir do nascimento. A imunização ativa contra o VHB constitui o melhor procedimento para a redução da prevalência e incidência da infecção pelo VHD. policiais. 10 (Supplement 1-August) Prevenção da Hepatite B e Delta Marta Heloísa Lopes HC-FMUSP • Imunização ativa pré-exposição. Na natureza o vírus da hepatite D(VHD) somente é encontrado em pacientes que também são infectados pelo vírus da hepatite B (VHB). Também há risco elevado de transmissão do VHB para indivíduos suscetíveis que fazem parte dos seguintes grupos: • Profissionais da área da saúde. A transmissão horizontal. • Profissionais e pacientes de instituições de saúde.br . • Profissionais e internos de instituições corretivas. www. No Estado de São de Paulo as indicações para vacinação contra hepatite B gradativamente foram sendo ampliadas e atualmente estão contemplados com vacinação gratuita disponível na rede pública [5]: A infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) ocorre quando há exposição percutânea ou de mucosa de indivíduos suscetíveis ao sangue ou fluidos corpóreos de pessoas infectadas. • Evitar a transmissão materno infantil. residentes em áreas endêmicas de infecção pelo VHD. o que resulta em alta eficácia na prevenção da infecção transmitida verticalmente [4]. no Brasil. parenteral e vertical. • Agulhas contaminadas. ou pertencentes a grupos de risco. Entretanto a proteção ideal consiste na vacinação contra hepatite B pré-exposição [1]. embora muito menos freqüente. • Pacientes com hemoglobinopatias ou outras doenças que necessitam receber sangue e hemoderivados com freqüência.72 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. a profilaxia da superinfecção pelo VHD continua representando um desafio [3]. Por este motivo a prevenção da infecção pelo VHD consiste na prevenção da infecção pelo VHB. • Homens que fazem sexo com homens e homens que fazem sexo com homens e mulheres. • Pacientes com doenças sexualmente adquiridas. respectivamente. • Pacientes com infecção pelo HIV ou Aids. • Profissionais do sexo. pelas transmissões por via sexual. são unicamente as produzidas por engenharia genética. ou imunização ativa e passiva pósexposição. Profilaxia Pré-Exposição Vacina Contra Hepatite B As vacinas contra hepatite B podem ser provenientes de plasma de pacientes portadores da partícula AgHBs ou obtidas através da tecnologia de DNA recombinante. Em regiões onde a infecção pelo VHB é endêmica a maioria das infecções ocorre por transmissão vertical. O uso da vacina contra hepatite B tem sido associado com acentuada diminuição da incidência de infecção pelo VHB e de carcinoma hepatocelular. As fontes mais comuns de exposição são: • Contato sexual. com sangue e hemoderivados. nas áreas onde ela tem sido amplamente empregada [1].bjid. no período periparto. • Pacientes em programas de hemodiálise. • Prevenção em relação à exposição a sangue e fluidos corpóreos.

devido à alta eficácia da vacina [1]. devido à possibilidade do transplante ocorrer a qualquer momento. a via subcutânea pode ser utilizada. • Indivíduos com convívio domiciliar contínuo com pessoas portadoras de VHB. A vacinação de crianças confere imunidade prolongada. e em mais de 95% dos lactentes. • Tatuadores. • Profissionais de funerárias responsáveis pelo preparo dos corpos. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 73 • Profissionais que exerçam atividade na área da saúde. para indivíduos suscetíveis. • Coletores de lixo hospitalar e domiciliar. pois a adoção desse procedimento se associa com menor imunogenicidade. Teste sorológico pós-vacinação. Imunogenicidade Três doses de vacina contra hepatite B induzem títulos protetores de anticorpos (anti-HBs ≥ 10 UI/mL) em mais de 90% dos adultos e jovens sadios. • Nefropatas crônicos/ dialisados/ pacientes com síndrome nefrótica. Esta vacina também protege contra infecção pelo vírus da hepatite D. Não devem ser aplicadas na região glútea. tais como tabagismo. 2 e 6 meses). também não é indicado para a população em geral. preferencialmente nos cursos de graduação. em pessoas com doenças hemorrágicas. nos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIEs). uma vez que este vírus só existe em pessoas infectadas pelo VHB. As vacinas contra hepatite B devem ser administradas por via intramuscular. • Doadores de sangue. também disponibiliza esta vacina. para crianças e adolescentes. talassemia. • Imunodeprimidos. • Pacientes com fibrose cística (mucoviscidose). do setor público ou privado. é recomendado para indivíduos com alto risco de exposição/infecção pelo VHB e para aqueles nos quais é observada resposta subótima. • Portadores crônicos do vírus da Hepatite C. falciforme). incluindo pacientes com insuficiência renal crônica (Quadro 1). • Doadores de órgãos sólidos ou de medula óssea. • Policiais civis e militares. • Comunicantes sexuais de casos agudos de hepatite B. • Vítimas de abuso sexual. • Pacientes com asplenia anatômica ou funcional e doenças relacionadas. A eficácia diminui com a idade e é menor em maiores de 40 anos. Esquema Vacinal O esquema habitual de vacinação para indivíduos imunocompetentes consiste em três doses. • Pessoas infectadas pelo HIV ou imunocomprometidos. Excepcionalmente. Indicações dos CRIEs para vacinação contra hepatite B: • Vítimas de abuso sexual. • Comunicantes sexuais de portadores de HVB. com intervalos de 1 mês entre a primeira e a segunda dose e 6 meses entre a primeira e a terceira dose (0. mesmo com a queda de título de anticorpos que ocorre com o passar dos anos. • Auxiliares de necropsia.BJID 2006. em crianças pequenas. • Vítimas de acidentes com material biológico positivo ou fortemente suspeito de infecção por VHB. • Profissionais do sexo. • Podólogos e manicures. • Transplantados. No caso dos candidatos a transplante de órgãos sólidos. 1. • Transplantados de órgãos sólidos ou de medula óssea. • Hepatopatas crônicos e portadores do VHC.bjid. propõe-se um esquema acelerado de vacinação contra hepatite B: 0. • Potenciais receptores de múltiplas transfusões de sangue ou politransfundidos. • Pacientes com risco de transfusão múltipla em virtude de doença hematológica(hemofilia.com. 1. com alto risco de aquisição do VHB [6]. • Doadores regulares de sangue. obesidade e fatores genéticos ligados a determinados haplotipos de HLA são associados a resposta inadequada à vacinação contra infecção pelo vírus da hepatite B. Outros fatores. Prematuros menores de 33 semanas ou 2000g deverão receber uma dose extra com dois meses de idade (0. • População penitenciária. crianças e adolescentes. • População institucionalizada. • Pacientes em uso. Teste pósvacinal (dosagem de anticorpos anti-HBs). • Comunicantes domiciliares de portador crônico do vírus da Hepatite B. que deve ser realizado um a dois meses após a última dose. Usualmente não são recomendadas doses de reforço da vacina contra hepatite B. 2 e 6 meses e avaliação da necessidade de uso de dose dobrada de acordo com a situação clínica de base. • Profissionais de saúde. • Pacientes com doença de depósito. ou aguardando hemodiálise. • Carcereiros de delegacias e penitenciárias. O Programa Nacional de Imunização (PNI) brasileiro além da vacinação universal contra hepatite B. quando se situa em torno de 40 a 60%. A proteção contra a infecção persiste. • Pessoas com exposição a sangue de portadores de hepatite B. anemia. exceto para gestantes. 1 e 6 meses). www.br . Teste sorológico pré-vacinal (dosagem de AgHBs) não é rotineiramente indicado. na região deltóide ou no vasto lateral da coxa.

A dose da imunoglobulina é 0. Não Respondedores Indivíduos que apresentam títulos de anticorpos antiHBs < 10UI/mL. pacientes em uso de terapia imunossupressora) apresentam uma resposta sub-ótima às doses habituais de vacina contra hepatite B. re-vacinação com 3 doses adicionais é seguida de níveis protetores de anti-HBs em 30 a 50% dos casos [8]. por agressão sexual. inclusive na região glútea. a IGHHB deve ser aplicada o mais precocemente possível. negativou a sorologia.5mL intramuscular no músculo vasto lateral e a vacina contra hepatite B deverá ser feita simultaneamente. medidos 30 a 90 dias após a última dose do esquema básico de vacinação. solicitada a pesquisa do antígeno de superfície do VHB (AgHBs) materno. em relação ao vírus da hepatite B. mas com a queda de título de anticorpos que ocorre com o passar dos anos. no máximo até duas semanas após a exposição. Não há como saber se este indivíduo é um não respondedor. tentar identificar a situação do exposto www.bjid. Se o indivíduo não responder ao segundo esquema de vacinação é considerado verdadeiro não respondedor. Por este motivo. Deve-se. • Não se recomenda o uso rotineiro de IGHHB. Pós-Exposição Perinatal • A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) deve ser feita preferencialmente nas primeiras 12 a 24 horas de vida para recém-nascidos de qualquer peso ou idade gestacional. Doses maiores e / ou número aumentado de doses são necessários para indução de anticorpos em níveis protetores. intramuscular. Pós-Exposição Sexual Vítimas de agressão sexual: • A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) e vacina contra hepatite B devem ser administradas para pessoas presumidamente suscetíveis (não vacinadas) expostas. simultaneamente. Para os não respondedores ao esquema inicial (anti-HBs < 10 mUI/mL). A IGHHB deve ser aplicada por via intramuscular. Não há evidências de que doses adicionais (além das seis dos dois esquemas básicos completos) sejam capazes de induzir resposta humoral em pessoas saudáveis que não responderam após o segundo esquema vacinal completo [9]. são recomendadas quatro doses de vacina contra hepatite B. filhos de mãe AgHBs positivas. É freqüente na prática se deparar com situação diversa da descrita acima. o recém-nascido deverá ser imediatamente vacinado contra a hepatite B. na dose de 0. mas foi realizado decorridos mais de seis meses da terceira e última dose da vacina contra hepatite B.5mL. a indivíduos sabida ou potencialmente infectados pelo VHB. for desconhecido. Pacientes imunodeprimidos em geral (pacientes HIV-positivos [7]. vacinar ou completar a vacinação. entretanto.06mL/kg de peso corporal. Profilaxia Pós-Exposição Imunoglobulina Humana Anti-Hepatite B (IGHHB) A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) é obtida de plasma de doadores selecionados. • Se a vítima não for vacinada ou estiver com vacinação incompleta contra hepatite B. Quando indicada. 10 (Supplement 1-August) A imunogenicidade e eficácia da vacina contra hepatite B em pacientes imunodeprimidos. São indivíduos cujo teste para dosagem de anti-HBs é negativo. a aplicação deve ser feita em grupo muscular diferente. são menores do que nos indivíduos saudáveis. A IGHHB deve ser administrada na dose de 0. indicando-se a imunoglobulina até o 7º dia de vida se o resultado for positivo. máximo de 5mL. Quando administrada simultaneamente com a vacina contra hepatite B.br . incluindo HIV/Aids assim como ocorre nos renais crônicos. Embora a vacinação isolada nas primeiras 12 horas após o nascimento seja altamente eficaz na prevenção da transmissão vertical do VHB a adição de IGHHB confere proteção adicional [4]. com o dobro da dose habitual e avaliação sorológica pós-vacinação (Quadros 1 e 2). no músculo vasto lateral do outro membro. para as demais idades. submetidos recentemente a imunização ativa contra hepatite B. independentemente do peso ou idade gestacional e.74 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. até no máximo 14 dias após a exposição. Comunicantes Sexuais de Casos Agudos de Hepatite B • Imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) e vacina contra hepatite B estão indicadas para pessoas suscetíveis com exposição sexual a pacientes com hepatite B aguda.com. Nestes casos propõe-se a conduta detalhada no Fluxograma 1. • O aleitamento materno não é contra-indicado para filhos de mãe AgHBs positivas. • Crianças nascidas de mãe com perfil sorológico desconhecido para o VHB devem receber só a vacina. são considerados não respondedores. por exemplo). • Se o perfil sorológico da mãe. exceto se a vítima for suscetível e o agressor AgHBs positivo ou pertencente a grupo de risco (usuários de droga.5mL para recém-nascidos ou 0. com altos títulos de anticorpos específicos (anti-HBs). o mais precocemente possível. ou se respondeu ao esquema básico. se eles tiverem recebido imunoprofilaxia adequada.

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Vacina contra hepatite B 3 doses Teste sorológico (anti -HBs) < 10 mUI/ml > encerrar O teste foi realizado há > 6 meses após a última dose? sim não Aplicar 1 dose da vacina e repetir o anti -HBs 4 a 12 semanas após > 10 mUI/ml < 10 mUI/ml Administrar 2º esquema (3 doses) encerrar Completar 2º esquema Repetir o anti -HBs após 4 a 12 semanas < 10 mUI/ml >10 mUI/ml Verdadeiro não respondedor encerrar www.br .bjid.com. 10 (Supplement 1-August) Fluxograma 1.76 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.

pacientes provenientes de áreas geográficas de alta endemicidade para hepatite B. 1 . mas não apresentaram resposta vacinal. uma dose adicional de vacina deve ser administrada e seguida de retestagem 4 a 8 semanas após. Se a sorologia for positiva o profissional será considerado imune. história prévia de doenças sexualmente transmissíveis. Disponível em < http://www. Obs: Para profissionais soronegativos que só realizaram teste sorológico muitos anos após a série vacinal original.fonte : AgHbs desconhecido ou não testado Iniciar vacinação1 AgHBs positivo IGHHB + iniciar vacinação IGHHB + completar vacinação AgHbs negativo Iniciar vacinação C o m v a c in a ç ã o incompleta (< 3 doses) Completar vacinação Completar vacinação 1 Previamente vacinado (3 doses) • Com resposta vacinal conhecida e adequada (anti HBs > 10UI/mL) Sem resposta vacinal após a 1a série (3 doses) anti . nas primeiras 24 horas após o acidente. contatos domiciliares e sexuais de portadores de AgHBs. Recomendações para profilaxia de hepatite B após exposição ocupacional a material biológico* S ituações Vacinal e Sorológica do Profissional de Saúde Exposto Não Vacinado Paciente . 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 77 Quadro 3.bjid.HBs< 10UI/mL Sem resposta vacinal após 2 a série (6 doses) anti .pdf > acesso em 16/08/2005 www.BJID 2006. pacientes em programas de diálise. 2 .org/bioinfo/pdsf/manal_acidentes. idealmente. mas.IGHHB (2x) = 2 doses de imunoglobulina humana anti-hepatite B com intervalo de 1 mês entre as doses.riscobiologico.com.HBs< 10UI/mL • Com resp osta vacinal desconhecida • • IGHHB + 1a dose da vacina contra hepatite B ou IGHHB (2x) 2 IGHHB (2x) 2 Iniciar nova série de vacina (3 doses) Iniciar nova série 1 de vacina (3 doses) Nenhuma medida específica Nenhuma medida específica Nenhuma medida específica Nenhuma medida específica IGHHB (2x) 2 Testar o profissional de saúde: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida específica Se resposta vacinal inadequada: IGHHB + 1ª dose da vacina contra hepatite B Testar o profissional de saúde: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida específica Se resposta vacinal inadequada: seguir fluxograma 1 Testar o profissional de saúde: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida específica Se resposta vacinal inadequada 1 : seguir fluxograma 1 * Tanto a vacina quanto a imunoglobulina devem ser aplicadas dentro do período de 7 dias após o acidente.br . pessoas que fazem sexo com pessoas do mesmo sexo. se negativa deverá completar o esquema com mais duas doses de vacina.Uso associado de imunoglobulina humana anti-hepatite B está indicado se o paciente-fonte tiver alto risco para infecção pelo HBV como: usuários de drogas injetáveis. pacientes provenientes de prisões e de instituições de atendimento a pacientes com deficiência mental. Fonte 11: Recomendações para atendimento e acompanhamento de exposição ocupacional a material biológico: HIV e hepatites B e C – 2004. Esta opção deve ser indicada para aqueles que já fizeram 2 séries de 3 doses da vacina. ou apresentem alergia grave à vacina. heterossexuais com vários parceiros e relações sexuais desprotegidas.

A. Hepatite D. In: Mandell. Acessado em 15/11/2005. Cavalheiro N. Siddiqui A.. estão indicadas a HB e a IGHHB. Fonseca J.351:2832-8.gov. • Imunodeprimidos devem receber IGHHB após exposição de risco. Immunization Action Coalition.. • O uso da Imunoglobulina humana anti-hepatite B para transplantados de fígado que sejam portadores de AgHBs está regulamentada pela portaria nº 86.portal. Lee C. Randomized trial of recombinant hepatitis B vaccine in HIV-infected adult patients comparing a Standard dose to a double dose.35:181-90.O.Manual dos CRIEs. Elsevier Inc. Bennett.br/portal/svs Acessado em 19/ 06/2006. Brok J. N Engl J Med 2004.F. Raphael Dolin.saude. Gong Y.J. “Ask the Experts” Questions relating to health care workers. Rev Soc Bras Med Trp 2002. de 05 de fevereiro de 2002. Poland G. Douglas. Brasil. www. Disponível em http:// www. Situações Especiais 2.immnize.saude. et al. Mandell.W. Ministério da Saúde.htm.htm Acessado em 20/07/2006. Referências Bibliográficas 6. 10 (Supplement 1-August) quanto à infecção pelo vírus da epatite B. BMJ 2006.M.org/hcw/ate.sp..78 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Jacobson R. CVE. Disponível em http://www.. et al. 7. 4. da Secretaria de Assistência à Saúde. John E. 8. 3. Disponível em http:// www. Pós-Exposição Ocupacional Ver Quadro 3. Caso a pessoa exposta seja suscetível. and Bennett’s principles and practice of infectious diseases / [edited by] Gerald L.com. aplicadas o mais precocemente possível.gov.. 2005. no máximo até 14 dias depois da exposição. Fonseca M.bjid..C. Effect of hepatitis B immunization in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and meta-analysis. Hepatitis B virus and hepatitis Delta virus.6th ed.. 5.br .cve. Pang L.br/htm/imuni/hepa_gr_risco.P. pois sua resposta à vacinação pode ser inadequada.332:328-36.23:2902-8.. 1. Programa de Vacinação contra hepatite B. Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo. Koziel M.. Prevention of Hepatites B with the hepatites B vaccine. Vaccine 2005.