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Signaling delle neurotrofine, trasporto assonale e Alzheimer

Di A.M. – Milano, 2011

La malattia di Alzheimer
La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da un declino cognitivo globale con particolare riguardo ad un progressiva perdita di memoria, dell'orientamento e delle funzioni attentive ed esecutive. Le demenze età-correlate, come anche AD, stanno diventando sempre più importanti nei paesi industrializzati dove l'aspettativa di vita negli ultimi vent’anni è aumentata di due anni per decennio. L'incidenza della demenza età-correlata è di circa 1,3% nella popolazione europea e AD rappresenta la forma più comune. Questo dato è destinato ad aumentare drammaticamente nei prossimi 35 anni: secondo stime recenti, il numero di persone con demenza di età superiore ai 60 anni sarà quasi raddoppiato nel 2040 (Ferri et al 2005 ; Hebert et al 2004). Allo stato attuale la prognosi di AD è la perdita irreversibile delle capacità cognitive e, nelle fasi terminali, la compromissione pressoché totale dell’autonomia del paziente che negli ultimi anni di vita necessita di assistenza infermieristica a tempo pieno. Al di là della componente personale e familiare che sono un elemento indubbiamente importante di questa patologia e delle altre forme di demenza, un aspetto che occorre considerare con estrema attenzione riguarda la questione economica: il costo di questo patologia per i sistemi sanitari è enorme ed è destinato ad aumentare sempre di più in futuro. Lo studio dei meccanismi patogenetici, tutt’ora non del tutto chiariti, e dei meccanismi di difesa endogeni sono pertanto indispensabili per la ricerca di una terapia che possa non solo rallentare ma anche bloccare il progredire della malattia o eventualmente prevenirla.

Cambiamenti neuropatologici nel cervello AD
Istologicamente la neurodegenerazione è caratterizzata da cambiamenti neuropatologici e depositi di proteine precipitate, prevalentemente organizzate in grovigli neurofibrillari di proteina tau iperfosforilata e placche di β-amiloide. Grovigli neurofibrillari I grovigli neurofibrillari sono costituiti da proteine iperfosforilate tau che si aggregano lungo i neuriti e nel soma. Le proteine tau sono promotrici della polimerizzazione della tubulina in vitro e sono coinvolte nel trasporto assonale. Sono caratterizzate da un alto numero di siti di fosforilazione e si legano ai microtubuli attraverso le regioni ripetitive nella loro parte Cterminale.

sporadiche e familiari. Lo stato di fosforilazione influisce infatti sull’assemblaggio dei microtubuli: un basso livello di fosforilazione stabilizza la loro polimerizzazione ed il loro montaggio. ma resta da stabilire se la fosforilazione è una causa o una conseguenza del processo di aggregazione. le chinasi Tau-tubulina e le chinasi ciclina-dipendente. si forma così un peptide che non contiene β-amiloide intatta e che non si deposita quindi nelle placche neuritiche. ed in condizioni fisiologiche esiste una situazione di equilibrio tra queste due forme che garantisce il mantenimento della morfologia assonale. È indubbio che ci sia un rapporto diretto tra iperfosforilazione e aggregazione delle proteine tau. Come avviene la regolazione è ancora poco chiaro. L'evento principale che determina l'accumulo abnorme di Abeta è verosimilmente legato alla disregolazione della proteolisi della proteina precursore dell'amiloide. La deposizione di Abeta è una delle caratteristiche principali di entrambe le forme. di AD e svolge un ruolo fondamentale nella perdita e nella disfunzione neuronale attraverso una cascata di eventi che includono la generazione di radicali liberi. quest’ultima particolarmente importante nell’ambito di AD (Gandy et al. rispettivamente quella non amiloidogenica e quella amiloidogenica. Le β e γ-secretasi sono responsabili della formazione di due tipologie di peptidi Aβ (1-40) e Aβ (1-42) con diversa capacità di aggregazione caratterizzando due differenti vie. La α-secretasi è responsabile della fisiologica proteolisi di APP: ne riconosce la struttura secondaria e taglia la molecola all‟interno del frammento amiloidogen ico. un peptide derivato dalla processazione di una molecola più lunga. Tra queste un ruolo importante è riservato a cdk5 e alla glicogeno sintasi chinasi-3β (GSK-3β) (Gong et al 2008). il danno ossidativo mitocondriale e il mantenimento di processi infiammatori. Placche amiloidi Le placche amiloidi sono accumuli di processi neuronali dilatati e tortuosi che si raccolgono intorno ad un nucleo centrale costituito principalmente da β-amiloide. La maggior parte delle chinasi coinvolte nella fosforilazione di Tau comprendono le MAPchinasi. . 1994). β-secretasi e γ-secretasi. la proteina precursore dell’amiloide (APP). mentre un alto livello di fosforilazione si associa alla formazione di aggregati filamentosi di proteina tau che riscontriamo in numerose patologie neurodegenerative. Si tratta di una glicoproteina transmembrana che è proteoliticamente elaborata da tre diverse secretasi: αsecretasi. fosforilata e non fosforilata.La proteina tau ha un ruolo dinamico nella stabilità del citosceheletro: si può infatti trovare in due forme.

con conseguente riduzione del neurotrasmettitore acetilcolina (ACh). Anche alla luce di questi risultati si è concluso che le carenze di ACh non possono essere considerate una causa diretta della patologia. senza però riuscire a bloccarla definitivamente. Tra le varie ne possiamo indicare tre in particolare. l’alterazione dell’attenzione. ma agiscono unicamente sui sintomi della malattia e possono ritardare la progressione della malattia di 1-2 anni. nella maggior parte degli individui sia riscontrabile una iperfosforilazione della proteina Tau e la presenza di grovigli neurofibrillari prima che si formino i depositi di Abeta. Le due ipotesi alternative sono invece legate alla proteina tau e ad Abeta come elementi che avviano la cascata patogenetica. Tuttavia i risultati in merito non sono univoci e gli accumuli di amiloide si trovano frequentemente nella corteccia degli individui dementi anche in assenza grovigli neurofibrillari (Braak & Braak 1991) . il declino cognitivo e la ridotta capacità di apprendimento (Fibiger 1991). La prima ipotesi suggerisce che una diminuzione degli stimoli colinergici costituisca l’incipit della progressione della malattia. Questi farmaci non costituiscono una cura definitiva. ma al più come un potenziale agente causale per la formazione di placche e grovigli (Shen 2004). La perdita di neuroni colinergici sembra essere associata in modo specifico con i tipici sintomi clinici. dal punto di vista neuropatologico. In tal modo le ipotesi riguardanti le proteine tau e Abeta hanno acquisito sempre maggiore interesse. come deficit di memoria.Tre ipotesi per la patogenesi di AD I meccanismi molecolari alla base della patogenesi della AD non sono stati ancora identificati con certezza e si parla pertanto di ipotesi patogenetiche. Tutte le terapie di prima generazione per AD erano basate su questa ipotesi e sulla loro azione volta a conservare ACh inibendo la degradazione dell'acetilcolina-esterasi (AChE). L’ipotesi colinergica è la più antica ed è legata alla neurodegenerazione specifica dei neuroni colinergici. di tipico riscontro in AD. L'ipotesi che la proteina Tau possa essere il fattore causale primario è fondata sul fatto che.

1995). L’iperfosforilazione di tau è correlata al peptide β-amiloide: Abeta e lo stress ossidativo determinano una disregolazione della chinasi Cdk5 che va a fosforilare tau. 2005). 2001) È chiaro. che mira a porre in relazione APP e Abeta con una complessa serie di modificazioni inclusa la neuroinfiammazione. IL-6. con conseguente perdita di capacità di legame dei microtubuli e l'accumulo della proteina Tau stessa. IL1. nota come ipotesi della cascata amiloidea (Barghorn et al. si associa ad una deposizione di amiloide in eccesso nel cervello prima dell’insorgenza dei sintomi (Nagy et al. 2006). la sua neurotossicità e gli studi genetici hanno portato ad ipotizzare la teoria della cascata amiloide (Hardy 1991). La neuroinfiammazione ha un ruolo importante nella propagazione del danno: nelle placche senili sono presenti macrofagi.Come già accennato precedentemente l’iperfosforilazione della proteina è mediata da un gruppo di protein-kinasi tra cui le più importati sono GSK-3 e Cdk5. lo stess ossidativo e l’alterazione del trasporto assonale. dunque. Secondo questa ipotesi l’aumento della produzione di Abeta svolge un ruolo fondamentale nella neurodegenerazione attraverso una cascata di eventi. La deposizione di Abeta sembra essere correlata ad un aumento della fosforilazione di Tau. la quale. 2004). che la proteina Abeta sia una molecola chiave nella patogenesi di AD. (Verdile et al. risultato dalla iperespressione di APP (Mondragón-Rodríguez et al. a sua volta. induce modificazioni nella GSK-3 amplificando il processo di fosforilazione tau e portando alla formazione dei grovigli neurofibrillari (Maccioni et al. TNF-α (Akiyama at al. 2000). Altrettanto si può dire in merito allo stress ossidativo: l’elevato consumo di ossigeno da parte del cervello ed il suo elevato contenuto lipidico così come la relativa scarsezza di meccanismi anti-ossidanti rispetto ad altri tessuti rende il SNC molto vulnerabile allo stress ossidativo. in alcuni casi. astrociti e cellule microgliali attivate che portano alla liberazione di una serie di mediatori infiammatori tra cui vanno ricordati IL-18. 2010). L’alterazione del trasporto assonale potrebbe essere una causa o un effetto aberrante della produzione di Abeta o. Inoltre. l'apolipoproteina E4 (ApoE4). il principale fattore di rischio genetico per l'AD. Il trasporto assonale potrebbe così assumere un posto di rilievo essendo un trait d’union tra le varie ipotesi: le alterazioni della proteina Tau . Abeta avrebbe un ruolo di rilievo in questo ambito essendo in grado di innescare un processo di perossidazione lipidica a livello della membrana cellulare portando così alla formazione di una grossa quantità di specie reattive dell’ossigeno e dell’idrogeno nonché alla deplezione di sostanze anti-ossidanti endogene che giocano un ruolo chiave nel prevenire il danno e la morte cellulare (McGeer et al. La tendenza di Abeta di aggregare. I progressi nella comprensione della patogenesi dell’AD hanno portato ad una ipotesi modificata.

neurotrofina-3 (NT-3) e neurotrofina-4/5 (NT-4/5). Durante lo sviluppo embrionale sono essenziali per la corretta architettura e funzione del cervello e hanno un ruolo chiave nella formazione e nel mantenimento della memoria. è sintetizzato lontano dal suo sito di azione: vescicole contenenti neurotrofine e loro recettori vengono trasportati lungo le proiezioni neuronali nei vari siti cerebrali. . TrkB e TrkC) e p75NTR. la guida assonale e la morfologia delle cellule. NT-3 attiva TrkC. NGF.non sorprendentemente – anche ad una alterata regolazione e ad uno squilibrio di neurotrofine. Più precisamente le neurotrofine sono sintetizzate come pro-neurotrofine legate a p75 NTR. I membri più di spicco tra le neurotrofine sono nerval growth factor (NGF). mentre sia BDNF e NT-4 attivano il recettore TrkB (Friedman 2010). per esempio. brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Il trasporto assonale è essenziale per il corretto funzionamento delle neurotrofine. Va sottolineato come la maggior parte delle demenze neurodegenerative siano associate a disturbi nel trasporto assonale e . Esse attivano diversi pathway di signaling cellulari. 2009) Neutrofine Le neurotrofine sono proteine versatili che hanno un ruolo molto importante nel mantenere la sopravvivenza neuronale. di cui esistono tre forme: TrkA. Nella loro forma attiva clivata ciascuna neurotrofina attiva selettivamente uno dei tre tipi di recettore Trk: NGF attiva TrkA.sono infatti intrinsecamente associate ad un’alterazione del trasporto assonale e lo stesso ApoE4 può agire direttamente sul citoscheletro (Kim et al. attivando due tipi di recettori di membrana: Trk (tirosina-recettore chinasi.

Una diminuzione del trasporto retrogrado potrebbe spiegare questa osservazione.Neurotrofine e dei loro recettori in AD Nerve growth factor (NGF) e TrkA Pro-NGF è la forma predominante di NGF nel cervello umano. In AD. il BFCN. . pro-NGF è aumentato nella corteccia frontale e occipitale e nell'ippocampo. 2006). portando ad un accumulo di NGF nei luoghi della sua produzione (ippocampo e le zone della neocorteccia) e un deficit a livello del punto d’arrivo del NGF. mentre si osserva una riduzione a livello dei neuroni colinergici del prosencefalo basale (BFCN) (Podlesniy et al.

Non c’è invece chiarezza in merito a p75 NTR nei pazienti affeti da AD: alcuni studi hanno mostrato un up-regulation. si verifica un aumento di p75 NTR verosimilmente legato al rilascio dei recettori precedentemente immagazzinati nelle vescicole). 2004). infatti. C-Jun N-terminal kinases (JNK). proteine G inibitorie. 2002). 2009) anche se nei modelli di animali NGF non sembra aumentare in maniera significativa la deposizione di Abeta intraparenchimale. 2002) sul medio termine (nelle prime fasi. con conseguente aumento del processo amiloideogenetico di APP (Costantini et al. caspasi-9 e caspasi3 (Matrone et al. 2009). riduzione della densità delle fibre e down-regulation di enzimi trasmettitore-associati (es colina-acetiltransferasi ed acetilcolinca-esterasi. rispettivamente ChAT e AChE). Inoltre . con una conseguente diminuzione della trasmissione colinergica. La spiegazione sembra essere legata all’azione di questa neurotrofina sul promotore di APP mediato da p75 NTR con un conseguente aumento della trascrizione di APP (Matrone et al. È stato anche dimostrato su colture cellulari che è possibile ottenere un aumento dell’espressione di APP in seguito a trattamento con NGF. Per quanto riguarda i recettori una diminuzione del recettore TrkA è stata riscontrata in BFCN e nella corteccia di cervelli AD (Webster & Pirrung 2008). La tossicità di Abeta è mediata da p75 NTR attraverso PLAIDD (p75-like apoptosis-inducing death domain). 2005). Sicuramente durante l'invecchiamento si verifica uno switch da TrkA a p75NTR.In assenza di NGF i neuroni colinergici mostrano atrofia cellulare. Per contro cellule neuronali trattate con Abeta hanno mostrato un aumento della secrezione di NGF e una riduzione di espressione di TrkA e p75 NTR (Olivieri et al. elevati livelli della proteina. L’espressione di NGF è regolata dalla stessa innervazione colinergica a partenza dal prosencefalo e dai recettori NMDA. successivamente. In AD è stata osservata una riduzione di attività di AChE e ChAT e una diminuzione delle dimensioni di BFCN (Kasa et al. altri nessuna modificazione o persino una riduzione (Mufson et al. 1997) elementi che si associano ad una importante degenerazione colinergica. A tal proposito è sorprendente come il trattamento con memantina (un antagonista NMDA) non abbia avuto effetti sulla regolazione del NGF sui modelli studiati (Rammes et al. L'interazione tra NGF e tau in AD è meno chiara: la differenziazione neuronale NGFindotta in alcune specifiche linee cellulari nel neuroblastoma (PC-12) mostra un aumento dell'attività del promotore di tau e.

Infine NGF induce ubiquitinazione del tau in cellule in coltura. mentre una privazione di NGF ha indotto una iperfosforilazione del tau (Schindowski et al. 2010). Si è visto infatti che segnali infiammatori (citochine e fattori del complemento) così come Abeta 25-35 sono potenti stimolatori della sintesi di NGF a livello della microglia. 2002) associato a deficit della memoria spaziale. Il trattamento acuto farmacologico con NGFpuò agire su questi sintomi (De Rosa et al. Astrociti e microglia mostrano alti livelli di NGF e questo ci permette di approfondire i rapporti tra questa neurotrofina e l’infiammazione – e più in generale di considerare un nuovo e più ampio modello neurotrofico. indicando che NGF potrebbe regolare i livelli di proteina tau inducendone la degradazione mediante proteosoma. è stato creato un modello di topo privato di NGF che ha sviluppato un fenotipo neurodegenerativo progressivo caratterizzato dalla deposizione del peptide amiloide. 2005) così come ACh o un inibitore AChE. Inoltre. In ultimo è interessante far notare che NGF non si trova solo nelle cellule neuronali del paziente con AD. gli astrociti dell'ippocampo incubati con Abeta mostrano un aumentata espressione di NGF. Seguendo l'ipotesi che la privazione di NGF possa essere uno dei fattori coinvolti nella eziologia di forme sporadiche di AD.NGF regola anche la fosforilazione tau: la stimolazione di PC-12 con NGF ha causato una defosforilazione di proteine tau. . da grovigli neurofibrillari intracellulari e da un marcato deficit colinergico (Capsoni et al.

questo effetto è ben documentato. ma anche il suo recettore TrkB è consensualmente ridotto a livello dell’ippocampo e della corteccia frontale in AD (Halbach 2010) Il destino di TrkB al livello del BFCN resta da chiarire in quanto gli studi finora condotti risultano essere discordi. Schindowski et al. 2007 . 2009). Riemenschneider et al 2002). CREB (cAMP response element-binding). Il polimorfismo di BDNF (che interessa sia la sintesi che il trasporto di questo fattore) è stato associato con un maggior rischio di AD. Particola interessa intorno a BDNF riscuote anche la componente genetica di AD. ed una sua disregolazione sembra essere coinvolta nella patogenesi di AD. Non solo BDNF è diminuito. 2004 . Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) e TrkB BDNF regola la plasticità sinaptica e svolge quindi un ruolo chiave nei processi della memoria. . 2008) e che una maggiore espressione di TrkB nella sua forma troncata sia associata alla presenza di placche senili mentre un aumento della sua forma intera si è osservata nelle cellule gliali dell'ippocampo e in neuroni distrofici circondati da placche senili in concomitanza con un aumento di BDNF (Binder & Scharfman. Un altro riscontro che pone in relazione AD e BDNF riguarda la diminuzione di quest’ultimo nei neuroni ricchi di grovigli neurofibrillari e la sua capacità di defosforilare le proteine tau nei siti più cruciali per l’attacco dei microtubuli attraverso diversi meccanismi tra i quali abbiamo l’aumento di fosforilazione della già citata GSK-3β (spegnendone l’attività chinasica) e attraverso l’attivazione di TrkB e di un meccanismo PI3-kinasi dipendente che implica un interazione diretta tra BDNF e le proteine Tau (Binder & Scharfman. In tale prospettiva non sorprende che i livelli di mRNA e di proteine di BDNF risultino diminuiti nell'ippocampo e nella corteccia del cervello di pazienti con AD (Sebastião et al. Pare infatti che la regolazione di TrkB nella glia avvenga in maniera diversa da quella a livello neuronale (Webster & Pirrung. 2010). Soprattutto per i vettori non-ApoE4 e in specifici gruppi etnici. Questa ridotta espressione di BDNF è in parte controllata da una proteina che agisce come fattore di trascrizione. sebbene alcuni studi abbiano abbiano messo in discussione il polimorfismo di BDNF. Yanamadala 2010). Il ruolo del polimorfismo a singolo nucleotide nel AD è ancora oggetto di dibattito. 2004). 2006. Resta inoltre da chiarire se questo effetto è prevalentemente limitato alla popolazione asiatica (Huang et al. Pertanto il coinvolgimento di BDNF nella demenza è stato ampiamente discusso. È interessante far notare il fatto che durante l'invecchiamento e in AD la fosforilazione delle proteine tau comincia nella corteccia entorinale e procede lungo le vie di trasporto retrogrado di BDNF al subiculum e al prosencefalo basale.un fosforilazione di tau ed una riduzione della sopravvivenza dei neuroni dell'ippocampo in coltura (Janeau et al. all’amigdala e infine alle diverse regioni corticali (discorso che non differisce troppo da quanto già evidenziato in merito a NGF).

. assai diverso (Binder & Scharfman. A tal proposito sembrano avere un ruolo importante le sinapsi glutammatergiche con meccanismi diversi: a livello postsinaptico BDNF attiva i recettori TrkB interi localizzati sulla spina dendritica. in quest’ultimo caso. 2004).Per quanto concerne APP e Abeta molto è ancora da scoprire. L'interazione di BDNF con il promotore di APP non è ancora del tutto chiaro come lo è invece per NGF: alcuni studi negano una sovraespressione di mRNA APP dopo il trattamento con BDNF. infine la modulazione sinaptica da parte delle cellule gliali vede entrare in gioco i già citati recettori TrkB troncati o i recettori p75 con un signaling. cosa che attiva una trasduzione di segnale che interessa anche NMDA portando ad un’amplificazione della trasmissione sinaptica. mentre altri studi indicano un’aumenta espressione mediata da MAPK / Ras e PI3/Akt (Schindowski et al. 2010). a livello presinaptico l’attivazione del recettore TrkB porta ad un aumento della neurotrasmissione con un meccanismo autocrino.

Alcuni studi hanno dimostrato che le forme oligomeriche di Abeta (ma non quelle fibrillari Abeta 42) diminuiscono in maniera specifica la trascrizione di CREB e BDNF in alcune colture cellulari. Per la maggior parte degli studi in vivo sono stati utilizzati modelli murini transgenici in cui l'attività fisica e cognitiva in un ambiente ricco di stimoli aumenta i livelli di BDNF e di altre neurotrofine. 2009). Il mantenimento dei normali livelli di mRNA di BDNF sembra essere mediato principalmente da recettori NMDA. A tal proposito è interessante notare che l'antagonista del recettore NMDA.NT-4 / 5 e TrkC Queste neurotrofine sono meno studiate rispetto a NGF e BDNF. In colture di neuroni corticali. fatta eccezione per una riduzione della proteina a livello della corteccia motoria dei pazienti con AD. Questo effetto neuroprotettivo di NT-3 è stato concomitante ad un aumento del livello di fosforilazione di . NT-3 .Anche il rapporto con Abeta è ampiamente discusso. 2000). -9 e -3. la memantina. 2008 . I livelli delle proteine e di mRNA di neurotrofina-3 sono invariati nel cervello di pazienti AD. Rammes et al. utilizzato come trattamento contro AD aumenta i livelli di BDNF e TrkB nei modelli animali (Duyckaerts et al. 2008). Poon et al. La regolazione di BDNF avviene per mezzo dell’innervazione colinergica e dei recettori NMDA. Altri studi hanno trovato che le stesse cellule trattate con Abeta portavano ad un aumento della espressione di TrkB intero e BDNF mentre riducevano l’espressione di TrkB troncato (Garzon & Fahnestock 2007 . una struttura cerebrale spesso conservata in questa patologia (Hock et al. NT-3 ha svolto una funzione protettiva in merito alla tossicità di Abeta limitando il clivaggio delle caspasi-8. così come il recettore TrkC. mentre gli aumenti di BDNF sopra i livelli normali sarebbero mediati da recettori non-NMDA.

Ma quel che più conta è che l'accumulo di NGF nelle regioni in cui viene sintetizzato può portare non solo ad una maggiore espressione di APP. vale a dire la proteina tau. possano portare ad una riduzione nei livelli di BDNF associata a forme subcliniche di deficit cognitivi e della memoria. In AD le neurotrofine non sono adeguatamente regolate e. che è sempre maggiormente espresso nel cervello dell’anziano. Inoltre. ma anche APP e ApoE4 svolgono un ruolo chiave nel trasporto assonale (Mondragón-Rodríguez et al. non sorprende che anche nelle prime fasi della patogenesi di AD possano verificarsi dei deficit nei processi di trasporto. al prosencefalo basale e all'amigdala. a causa di alterazioni nel trasporto assonale. sono distribuite in maniera anomala. la compromissione del trasporto retrogrado di NGF potrebbe essere una conseguenza. 2010). una volta che la patologia neurofibrillare raggiunge il prosencefalo basale.Akt e mediato attraverso PI-3 chinasi. o una sua sottoespressione nei neuroni che presentano i primi grovigli neurofibrillari in cervelli anziani. Sono state passate in rassegna le principali neurotrofine e i loro recettori e sono stati messi in relazione con i principali elementi neuropatologici coinvolti in AD. due elementi che entrano in gioco anche nel signaling di BDNF. Conclusioni I fattori neurotrofici sono regolatori chiave non solo per lo sviluppo. Nell’invecchiamento le proteine tau. Non si può escludere che la compromissione del trasporto di BDNF. la degenerazione colinergica porta ad una diminuzione dell’innervazione colinergica a livello delle fibre che si proiettano dal prosencefalo basale all’ippocampo e alla neocorteccia e quindi ad un calo dei livelli basali di espressione di BDNF con tutto quello che ne consegue sulla fosforilazione di tau. il trasporto assonale. . Una differenza con quest’ultimo e anche con NGF riguarda invece l’interazione con p75 NTR: nelle colture cellulari NT-3 non dà apoptosi (Schindowski et al. ponendo particolare attenzione su uno dei punti di incontro tra tutti questi attori. Inoltre. Abeta. ma anche per la cognitività e per la memoria. tanto nella sua formazione quanto nella sua conservazione. Dal momento che non solo tau. portano alla formazione di grovigli neurofibrillari nella corteccia entorinale e transentorinale. 1994). venendo sempre maggiormente iperfosforilate. portando così ad un accumulo di NGF nelle aree in cui viene sintetizzato (ippocampo e neocorteccia) e ad una sua carenza nel prosencefalo basale. Occorre sottolineare come NT-4/5 inducano defosforilazione tau attraverso TrkB. Infine. La nota degenerazione di BFCN in AD potrebbe essere il risultato di questo scenario. mentre NT-3 – mediata da TrkC – non mostri gli stessi effetti. Questo a condotto ad ipotizzare che la mancanza di TrkB endogeno o una compromissione nel signaling di BDNF/NT-4/5 possa portare a iperfosforilazione di tau (Schindowski et al. I livelli di proteina di NT-4/5 sembrano essere leggermente diminuiti in ippocampo e cervelletto. mentre i livelli di mRNA non sono alterati nella corteccia parietale di pazienti AD (Hock et al. NT-3 previene la degenerazione dei neuroni noradrenergici del locus coeruleus in un modello di lesione simile al modello di perdita di cellule che si trova in AD (Urfus et al. 2010). 2000). tutte aree successivamente interessante da degenerazione neuro fibrillare nel cervello di pazienti AD. mediando così la morte cellulare (Podlesniy et al. 2010). ma anche ad un aumento del signaling di pro-NGF attraverso p75NTR. È molto interessante come la progressione della patologia neurofibrillare nell'invecchiamento e in AD sia identico alle vie di trasporto retrogrado di BDNF nelle diverse regioni neuro anatomiche: in condizioni fisiologiche BDNF viene prodotto nella corteccia entorinale e trasportato da qui al subiculum. APP e ApoE4. il mantenimento e la sopravvivenza.

costituendo uno dei migliori esempi di approccio multidisciplinare. Di fronte a questa situazione è chiaro che solo attraverso la comprensione dei meccanismi patogenetici sarà possibile affrontare davvero questo patologia e andare oltre al semplice trattamento della sintomatologia. dove non è ancora del tutto chiaro come collocare altri elementi comunque importanti come l’infiammazione e lo stress ossidativo il cui ruolo di causa o effetto è ancora oggetto di dibattito. di dibattiti. 2010). Le neurotrofine sono piccole proteine prive di capacità di attraversare la barriera ematoencefalica. dunque. 2010). Probabilmente il signaling associato alle neurotrofine sarà un bersaglio più adatto che le neurotrofine stesse. è richiesto senza dubbio uno sforzo ad ampio respiro. Tau potrebbe agire a monte di Abeta nel modificare il trasporto di APP. quella anziana. e dove diversi fattori di rischio. . così come diverse caratteristiche anatomopatologiche. sia ancora attorniata da una mole impressionante di punti interrogativi. Solo dopo aver approfondito la nostra conoscenza in merito sarà possibile focalizzare l’attenzione su possibili terapie che agiscano sui pathway a monte della disregolazione delle neurotrofine e del deficit di trasporto assonale. Purtroppo i primi studi sull’inibizione cronica di GSK-3β con gli ioni di litio. Tuttavia questa terapia necessita di neurochirurgia e terapia genica e non è certo indicata come trattamento profilattico a basso costo per milioni di persone anziane in tutto il mondo. che interessa più di 25 milioni di persone in tutto il mondo. che il trasporto assonale rivesta un ruolo di primo piano e riceva sempre più attenzione nei vari studi dal momento che tutte le principali proteine coinvolte con AD si trovino in qualche modo ad esso associate. di ipotesi. si sovrappongo a quelli di altre patologie concomitanti. la genetica e molte altre ancora – si incontrano e condividono le rispettive conoscenze e i risultati ottenuti. la patogenesi di AD rimane oggetto di numerosi studi e dibattiti. già utilizzati nella terapia contro il disturbo bipolare. pur essendo stato dimostrata la capacità di regolare il BDNF endogeno e i livelli di NGF (Hunsberger et al. Alcuni studi puntano a studiare dei vettori virali che possano aprire un varco per le neurotrofine (Lim et al. in modo da iniziare la terapia prima che si verifichi lo squilibrio patologico di neurotrofine.2006). sembrano non aver mostrato l'effetto protettivo previsto contro AD. Si tratta di una patologia complessa e multifattoriale che insorge in una fascia di età. suggerendo che la proteina Tau si trovi a valle di Abeta nella cascata patogenetica. Non sorprende. alcuni miglioramenti cognitivi e alla germogliazione di assoni nel sito di inoculazione (Neugroschl & Sano. 2009). Un’opzione potrebbe interessare gli inibitori della tau-chinasi per interferire sulla iperfosforilazione patologica di tau che interferisce con i processi di trasporto assonale e la regolazione di BDNF. in cui alcuni sintomi vanno a confondersi con il naturale declino delle performance cognitive e funzionali. Il blocco del trasporto di APP in vivo aumenta la sintesi e la deposizione di Abeta. Per raggiungere questo obiettivo. Alcuni studi indicano che Tau è necessaria per la tossicità di Abeta. La preoccupazione più importante per quanto riguarda una futura terapia basata sulle neurotrofine è la modalità di somministrazione e del successivo trasporto nell’organismo. Tra le varie è in fase di studio una terapia genica che prevede l’utilizzo di fibroblasti autologhi NGFinnestati che vengono impiantati nella prosencefalo basale dei pazienti AD portando ad una progressione più lenta della demenza. Tutte le considerazioni sin qui riportate mostrano come la patogenesi di questa malattia. vista la complessità di AD. Per spingersi in questa direzione saranno necessari ulteriori dati e studi per chiarire i meccanismi di squilibri e disregolazione delle neurotrofine in AD. Tuttavia usare questa conoscenza per lo sviluppo di una terapia non è così semplice. A distanza di più di 100 anni dalla sua scoperta. ma occorre cercare anche altre soluzioni. Per questa ragione diverse branche della scienza – come la medicina. la biochimica.