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Hepatotoxicidad por Paracetamol

El paracetamol fue introducido hace medio siglo, considerndose un analgsico eficaz y seguro. Sin embargo, desde la primera descripcin de hepatotoxicidad en 1966 (1), se ha acumulado un conocimiento considerable acerca de su patogenia y tratamiento. En la actualidad la toxicidad es una causa considerable de mortalidad por intoxicacin en muchos pases. Su pronstico depende en forma importante de su reconocimiento oportuno y del inicio de las medidas teraputicas especficas en forma temprana.

Farmacocintica
La dosis teraputica de paracetamol es de 10 a 15 mg/Kg en nios y 250 a 1000 mg en adultos, siendo la dosis mxima recomendada 80 mg/Kg en nios y 4 g en adultos por da. La dosis txica mnima es de 150 mg/Kg para nios y 10 g para adultos, sin embargo esta dosis puede variar dependiendo de los niveles basales de glutatin entre otros factores. El paracetamol se absorbe rpidamente, alcanzando concentraciones mximas en plasma a las 2 horas de ingerido. La concentracin plasmtica teraputica es de 10 a 20 g/mL. La vida media del paracetamol es de 2 a 4 horas.

Patogenia de la toxicidad
En condiciones normales el paracetamol es glucuronizado y sulfatado en el hgado en un 90% y luego eliminado por va urinaria. Del 10% restante, la mitad es excretada directamente por los riones y la otra mitad es metabolizada por el citocromo P450. La subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este citocromo transforman al paracetamol en Nacetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), un metabolito intermedio altamente reactivo y electroflico. Este compuesto es capaz de unirse covalentemente a macromolculas del hepatocito, produciendo stress oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es conjugado rpidamente con glutatin, formando cistena y mercaptano, que no son txicos. Cuando hay una sobredosis de paracetamol, las otras vas se saturan y una proporcin mayor del medicamento va a la va del citocromo. Cuando las reservas de glutatin se depletan en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendo dao hepatocelular (2). De lo anterior se desprenden los factores que pueden influir en la toxicidad por paracetamol: 1. Induccin del citocromo P450: Puede ser por otros medicamentos o por consumo crnico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol puede ser incluso protectora frente al dao por paracetamol, ya que compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la produccin de NAPQI (3). 2. Deplecin de glutatin: Perodos de ayuno y desnutricin, condiciones frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a deplecin de glutatin y aumento del riesgo de toxicidad por paracetamol (4).

3. Factores genticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicacin. Asimismo, se ha reportado que la glucuronizacin disminuida en el sndrome de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.

Manifestaciones clnicas
Si bien las manifestaciones tempranas de toxicidad por paracetamol son leves e inespecficas (y no predicen la gravedad de la hepatotoxicidad), son importantes de reconocer tempranamente.
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Etapa I (primeras 24 h): Puede haber nuseas, vmitos, letargia, aunque puede ser completamente asintomtico. Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los exmenes de laboratorio, al mismo tiempo que los sntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipocondro derecho, con hepatomegalia. Puede aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis. Etapa III (72 a 96 h): Se llega al mximo de elevacin de transaminasas, llegando en ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. Clnicamente puede haber ictericia, encefalopata y coagulopata. El 25 a 50% de los afectados presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda. Etapa IV (4 das a 2 semanas): Los pacientes que sobreviven la etapa anterior entran a una etapa de recuperacin cuya duracin depende de la gravedad del compromiso inicial. Los cambios histolgicos afectan preferentemente a la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor concentracin de CYP2E1. No hay casos reportados de dao heptico crnico por paracetamol.

Diagnstico
En el manejo inicial es crucial intentar determinar la dosis ingerida y el tiempo de evolucin. Cuando la ingestin es con fines suicidas, debe buscarse la presencia de otras sustancias txicas concomitantes.

Despus de una sobredosis, se debe medir niveles sanguneos entre las 4 y 24 horas de la ingestin. Niveles tomados antes de las 4 horas no son confiables para la toma de decisiones. El valor obtenido debe evaluarse de acuerdo al nomograma de RumackMatthew (ver figura) (5). El diagnstico de toxicidad por uso crnico de paracetamol es bastante ms difcil, ya que los sntomas son de presentacin ms insidiosa y el dato de ingesta del frmaco no siempre es obtenido en la evaluacin inicial. Se debe sospechar hepatotoxicidad por paracetamol cuando un paciente con factores de riesgo (alcoholismo, ayuno, uso de inductores de citocromo P450) ha tomado ms de 4 g en un perodo de 24 h. El diagnstico diferencial debe incluir la hepatitis isqumica, hepatitis viral, toxicidad por otras drogas o toxinas y Nomograma de Rumack-Matthew para determinar el sndrome de Reye. la el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en relacin al nivel plasmtico y el tiempo Tratamiento trasncurrido desde la ingesta. El tratamiento de la intoxicacin por paracetamol se basa en dos conceptos: Decontaminacin gastrointestinal con carbn activado y el uso de N-acetilcistena (NAC).
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Decontaminacin: El uso de carbn activado est indicado en todos los pacientes que se presentan en las primeras 4 horas de la ingestin y despus si hay uso de preparados de liberacin prolongada o ingesta simultnea de drogas que retarden el vaciamiento gstrico. El carbn activado adsorbe el paracetamol, disminuyendo su absorcin en un 90%. Se debe administrar en una dosis nica de 1 g/Kg. El carbn activado puede unirse a NAC cuando se administra conjuntamente, pero su absorcin es mayor que la requerida para revertir la toxicidad por paracetamol, por lo que no se recomienda aumentar la dosis de NAC. N-acetilcistena (NAC): Es un precursor de glutatin que previene la toxicidad por paracetamol al limitar la acumulacin de NAPQI. Adems puede unirse directamente a NAPQI como sustituto del glutatin y aumenta la va no txica de sulfatacin del paracetamol. En etapas ms tardas de la intoxicacin, NAC es beneficioso a travs de mecanismos anti-inflamatorios y antioxidantes, adems de tener propiedades inotrpicas y vasodilatadores.

La mxima eficacia de la NAC se produce cuando se usa dentro de las primeras 10 horas de la ingesta, reduciendo la hepatotoxicidad de 50 a 5% y la mortalidad global de un 8 a 0%. Sin embargo, el uso ms tardo tambin ha probado ser beneficioso en estos pacientes. Las indicaciones de tratamiento con NAC son:
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Pacientes con concentraciones plasmticas sobre la lnea de toxicidad posible en el nomograma de Rumack-Matthew (figura 1). Ingesta nica mayor a 7.5 g en un adulto (o 150 mg/Kg en nios) si no hay disponibilidad de contar con niveles dentro de las primeras 8 horas. Pacientes con hora de ingestin desconocida y niveles plasmticos sobre 10 g/mL. Pacientes con historia de consumo excesivo de paracetamol y evidencias de hepatotoxicidad en exmenes de laboratorio.

La dosis recomendada es una carga inicial de 140 mg/Kg seguida de 17 dosis de 70 mg/Kg cada 4 horas por va oral (6). La formulacin intravenosa, usada en Europa, no est disponible en Chile. En nuestro pas la nica presentacin disponible es el Mucoltico en frascos de 15 mL con una concentracin de 1 g por cada 10 mL (un adulto de 70 Kg requerira una dosis de carga de aproximadamente 6 frascos). La NAC tiene un olor desagradable y puede producir nuseas o vmitos que disminuyen al mezclarse con jugo de frutas o bebidas, agregando hielo y/o administrando anti-emticos. Otras medidas: El uso de cimetidina con el fin de inhibir el citocromo P450 no ha tenido el efecto esperado. La hemodilisis y la hemoperfusin son alternativas de manejo que tampoco han demostrado claro beneficio. El uso de sistemas de dilisis heptica (p. ej. MARS) podra ser de utilidad en casos que se presentan con ms de 10 horas de evolucin (7).

Indicacin de trasplante heptico


Cuando hay falla heptica fulminante establecida, la NAC debe administrarse continuadamente hasta obtener mejora del tiempo de protrombina (INR < 2). El criterio de indicacin de trasplante heptico en pacientes con falla heptica fulminante por Criterios de indicacin de trasplante heptico paracetamol clsicamente propuesta por el en falla heptica fulminante por paracetamol Kings College Hospital incluyen factores diferentes a los usados para otras etiologas (criterios del King Collage Hospital). El valor predictivo positivo para mortalidad sin (tabla) (8). Ms recientemente se ha trasplante de estos criterios es de 88%. propuesto como criterio de trasplante un tiempo de protrombina en segundos que exceda el tiempo de sobredosis en horas o cualquiera de los siguientes criterios: INR>5 en cualquier momento, acidosis metablica, hipoglicemia o insuficiencia renal (9). pH arterial < 7.3 (independiente del grado de encefalopata) O Encefalopata grado III o IV y Protrombina > 100 segundos y Creatinina > 3.4 mg/dL

Referencias
1. Davidson DG, Eastham WN. Acute liver necrosis following overdose of paracetamol. Br Med J 1966;5512:497-9. 2. Bromer MQ, Black M. Acetaminophen hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2003;7:35167. 3. Rex DK, Kumar S. Recognizing acetaminophen hepatotoxicity in chronic alcoholics. Postgrad Med 1992;91:241-5. 4. Lauterburg BH, Velez ME. Glutathione deficiency in alcoholics: risk factor for paracetamol hepatotoxicity. Gut 1988;29:1153-7. 5. Cheung L, Potts RG, Meyer KC. Acetaminophen treatment nomogram. N Engl J Med 1994;330:1907-8. 6. Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH. Efficacy of oral Nacetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985). N Engl J Med 1988;319:1557-62. 7. Ash, SR, Caldwell, CA, Singer, GG, et al. Treatment of acetaminophen-induced hepatitis and fulminant hepatic failure by the BioLogic-DT system (abstract). Hepatology 1999; 30:552. 8. Makin AJ, Wendon J, Williams R. A 7-year experience of severe acetaminopheninduced hepatotoxicity (1987-1993). Gastroenterology 1995;109:1907-16. 9. Bernal W, Wendon J, Rela M, Heaton N, Williams R. Use and outcome of liver transplantation in acetaminophen-induced acute liver failure. Hepatology 1998;27:1050-5. Creado: 25 de Mayo de 2005 Ultima revisin: 25 de Mayo de 2005