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ANTIPARKINSONIANOS
Entre las entidades patológicas neurodegenerativas se cuentan alteraciones frecuentes y debilitantes como son las enfermedades de: 1) Parkinson: Esta caracterizada por trastornos de las habilidades cognoscitivas que es de inicio gradual, pero de progreso irrefrenable. 2) Alzheimer: Se caracteriza por atrofia notable de la corteza encefálica y pérdida de neeuronas corticales y subcorticales. Un criterio de primera importancia incluye esfuerzos por incrementar la función colinérgica en el encéfalo. 3) Huntington: Se caracteriza por pérdida neuronal importante del núcleo caudado y del putanem. Aunque se afectan también otraos areas del encéfalo aunque en menor grado. 4) Esclerosis lateral amiotrófica (ALS): Es un trastorno de las neuronas motoras del asta ventral de la médula espinal y de las neuronas corticales que le brindan sus impulsos aferentes. Aunque estas entidades patológicas difieren en sus características clínicas y neuropatológicas, un aspecto unificador consiste en que cada trastorno tiene un modelo específico de degeneración neuronal en las regiones seleccionadas desde los puntos de vista anatómico o funcional. Los tratamientos farmacológicos con los que hoy se cuenta para tratar los padecimientos neurodegenerativos son solo de tipo sintomático y no alteran la evolución ni el avance de la enfermedad de base. Las medidas terapéuticas sintomáticas más eficaces son las que se aplican en la enfermedad de Parkinson, en la cual se utilizan fármacos de diferentes clases y cuando se aplican adecuadamente, pueden tener un fuerte efecto en el tiempo esperado de vida y la capacidad funcional. Los tratamientos disponibles para la enfermedad de Alzheimer, de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica (ALS), son menos satisfactorios, aún cuando pueden ofrecer una contribución importante al bienestar del paciente. Los trastornos neurodegerativos se caracterizan por pérdida progresiva e irreversible de neuronas en regiones específicas del cerebro. En su conjunto estos trastornos, son relativamente frecuentes y constituyen un problema médico y social importante. Se trata ante todo, de alteraciones que se presentan en la de la parte final de la vida que aparece en individuos normales desde el punto de vista neurológico, aunque se han reconocido formas de cada uno de ellos que se inician en la infancia. El tratamiento farmacológico de estos padecimientos neurodegenerativos, se limita a terapéuticas sintomáticas que no alteran la evolución de la enfermedad básica. El tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson, está bien definido que se trata de un déficit neuroquímico, producido por la enfermedad y para ello se cuentan con diversos fármacos que son eficaces.

LA ENFERMEDAD DE PARKINSON: Fue descrita por primera vez por James Parkinson en 1817 con el nombre de “Parálisis agitans” o “Parálisis temblorosa”, de quién toma su nombre actual. Más del 90 % que padecen esta enfermedad, se manifiesta después de los 55 años, cualesquiera que sea su etiología específica, aparece por lo general en las últimas décadas de la vida. Es un síndrome clínico que abarca 4 aspectos cardinales:

Fue un fenómeno paralelo a la pérdida de neuronas de la sustancia negra. La pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas es un aspecto de envejecimiento normal. sin embargo la mayoría de las personas no pierde la proporción de 70 a 80 % de neuronas dopaminérgicas que se requiere para que se produzca la enfermedad de Parkinson sintomática. que brindan inervación dopaminérgica al cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen). . La presencia de dopamina en el encéfalo fue señalada por Montagu en 1957 y las mediciones de las concentraciones regionales de dopamina en el encéfalo humano fueron el eslabón básico entre los estudios de laboratorio y las aplicaciones clínicas. El déficit primario en el caso de la enfermedad de Parkinson es la pérdida de neuronas en la parte compacta de la sustancia negra. con aparición de inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy. microfonía y deterioro de la convergencia ocular. Los temblores obedecen a contracciones rítmicas de 3 a 5 por segundo de un grupo muscular y su antagonista. La enfermedad de Parkinson es un síndrome de deficiencias de dopamina. proceso desencadenado por la despolarización que genera la entrada de Ca2+. por un proceso activo.75 a) Bradicinesia b) Rigidez muscular c) Temblor Trastorno del equilibrio postural d) Además un 30 % de los pacientes pueden padecer demencia en forma concomitante. la pérdida de la función motora causa diversos signos y síntomas como: deterioro de los reflejos posturales. micrografía. Los conocimientos actuales a cerca de la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson se deben a investigaciones neuroquímicas clásicas entre los años 1950-60. pesada y muy ineficaz y fatigante. que se transporta a través de la barrera hematoencefálica. Los músculos distales están más afectados que los proximales. durante los cuales se demostró una reducción mayor del 80 % del contenido de dopamina en el cuerpo estriado. El paciente no puede mantener la posición erecta del tronco y va asumiendo cada vez una posición más encorvada con la posible aparición de una marcha festinante. Una vez que la dopamina se encuentra en el surco sináptico sus acciones pueden quedar terminadas por recaptación mediante una proteína transportadora de la membrana. fenómeno antagonizado por sustancias como la cocaína. Ehringer y Hornykiewicz en 1960 descubrieron el punto esencial de la marcada deficiencia de dopamina de 10 % o menos de lo normal en los ganglios básales de los pacientes con Parkinson. Rosengren y Carlsson comprobaron en forma independiente que alrededor del 80 % de dopamina se encuentra en los ganglios basales principalmente en el núcleo caudado y putamen del cuerpo estriado. El defecto postural aparece en etapa tardía de la progresión de la enfermedad. puede restablecer la función. El sello patológico de la enfermedad de Parkinson es la pérdida de neuronas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra. La dopamina es una catecolamina que se sintetiza en las terminaciones de las neuronas dopaminérgicas a partir de la tirosina. En las etapas avanzadas del Parkinson. La iniciación de los movimientos se hace cada vez más difícil. La liberación de dopamina desde las terminaciones nerviosas ocurre pos exocitosis de las vesículas presinapticas. La bradicinesia se caracteriza por 3 componentes: 1) Gran pobreza de movimientos espontáneos 2) Pérdida de movimientos asociados normales 3) Iniciación lenta de todos los movimientos voluntarios La rigidez se debe al mayor tono muscular y a una resistencia al movimiento pasivo de una extremidad. lo cual sugiere que la restitución de dopamina. Bertler. disminución del parpadeo. Otra posibilidad es que la dopamina se degrade por las acciones secuénciales de la monoaminooxidasa (MAO) y la transferasa de catecol-O-metilo (COMT) hasta productos metabólicos. El temblor puede aparecen en reposo y desaparecer con el movimiento deliberado o durante el sueño y aumentar notablemente con la ansiedad o el estrés.

Mann y Yates en 1983 hallaron que las células de la sustancia negra que más melanina contiene son las que aparecen más reducidas en la enfermedad de Parkinson y se comprobó que una deficiencia moderada de dopamina en varias regiones de la corteza cerebral en tales pacientes. La descarga desencadenada por la despolarización y la entrada de calcio. a través de la aplicación de genética molecular. por las acciones secuénciales de las enzimas: hidroxilasa de tirosina y descarboxilasa de los L-aminoácidos aromáticos. son miembros de la superfamilia de mayor tamaño de proteínas receptoras de 7 . al cual las neuronas que contienen dopamina son especialmente sensibles.76 CAMINO BIOQUÍMICO: TIROSINA OH TIROSINA HIDROXILASA CH2 HOOC CH NH 2 HOOC DOPA OH OH DOPA DESCARBOXILASA DOPAMINA OH OH CH 2 NH2 CH2 CH2 DOPAMINA B DESCARBOXILASA NH 2 OH OH FENIL ETANOL AMINA N METILTRANSFERASA CHOH CH 2 CH 2 NH CH 3 CHOH CH 2 NH 2 OH OH ADRENALINA NORADRENALINA Lo cual sugiere que la restitución de dopamina puede establecer la función. En la actualidad se sabe que existen 5 receptores distintos de dopamina. Esta teoría de los receptores de dopamina resultó más compleja de lo que se consideró. que tienen diversos aspectos estructurales en común. que es el hallazgo más constante en el parkinsonismo. En la terminación. RECEPTORES DE DOPAMINA: Los efectos del fármaco en el encéfalo son mediados por una familia de receptores (proteínas). La dopamina se sintetiza dentro de las terminaciones neuronales a partir de la tirosina. permite que la dopamina interactúe con los receptores postsinápticos de la dopamina. Se han identificado dos tipos de receptores de la dopamina en el encéfalo de mamífero por medio de técnicas farmacológicas que son: D1 que estimula la síntesis de cAMP 2+ segundo mensajero intracelular y D2 que inhibe la síntesis de cAMP y suprimen la corriente de Ca y + activan corrientes de K operadas por receptor. La enfermedad de Parkinson puede deberse a una agravación del proceso de envejecimiento normal. la dopamina se trasporta hacia vesículas de almacenamiento por acción de una proteína transportadora relacionada con la membrana vesicular. El grado de deficiencia tiene una correlación con la pérdida de neuronas que contienen melanina en la “Pars compacta del Locus Níger”.

77 regiones transmembrana. Las proteínas D4 y D5 son en gran medida extraestriatales. Los receptores D2. Familia de Receptores D1 Familia de Receptores D2 D1 Distribución Estriado Neocorteza D5 Hipocampo Hipotálamo D2 Estriado SNpc Hipófisis D3 Tubérculo olfatorio Núcleo accumbens Hipotálamo D4 Corteza frontal Bulbo Mesencéfalo FÁRMACOS DE USO FRECUENTE EN PARKINSON LEVODOPA (PROTOTIPO) CARBOXIDOPA/LEVODOPA CARBOXIDOPA/LEVODOPA (LIBERACIÓN SOSTENIDA) CARBIDOPA (E. Las proteínas D1 y D5 tiene una cola carboxiterminal intracelular larga y desde el puno de vista farmacológico estimulan la formación de cAMP y la hidrólisis del fosfatidilinositol. U. Los 5 receptores se pueden clasificar en 2 grupos con base en sus propiedades farmacológicas y estructurales. D3 y D4 comparten una tercera asa intercelular de gran tamaño y disminuye la formación de cAMP y regulan las corrientes de K+ y Ca2+. peromás abundante en el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio. Cada una de las 5 proteínas receptoras de dopamina posee un modelo de anatómico definido de expresión en el encéfalo. en tanto que la proteína D3 es baja en el núcleo caudado y el putamen.) BENSERAZIDA(EUROPA Y CANADA) INHIBIDORES DE LA DOPADESCARBOXCILASA OTROS DOPAMINÉRGICOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE DOPAMINA AMANTADITA APOMORFINA (EMÉTICO) BROMOCRIPTINA (antiguo) PERGOLIDA (antiguo) ROPIRINOL (nuevo) PRAMIPEXOL (nuevo) INHIBIDORES DE LA (COMT) (TRANSFERASA DE CATECOL-OMETILO) ENTACAPONA TOLCAPONA . Los receptores D1 y D2 son abundantes en el cuerpo estriado y constituyen los sitios receptores de mayor importancia con respecto a las causas y tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

B ANTICOLINÉRGICOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS ERGOLINAS: LISURITA SALERGINA TRIHEXIDIFENILO El uso de agonistas directos de los receptores nigroestriales de dopamina ofrecen varias ventajas potenciales sobre la administración de Levodopa: 1) No dependen de las propiedades funcionales de las neuronas nigroestriales 2) Tienden a ser más selectivos 3) Los agonistas pueden manifestar selectividad relativa por diferentes subtipos de estos receptores 4) Tiene acción más prolongada que la Levodopa 5) Si es correcta la hipótesis de que la formación de radicales libres resultantes del metabolismo de Dopamina contribuye a la muerte neuronal 6) Cabe concluir que los agonistas receptores de Dopamina tienen el potencial de modificar la evolución de la enfermedad. La levodopa es el precursor metabólico inmediato de la Dopamina. pero ésta no atraviesa la barrera hemato-encefálica. al reducir la descarga endógena de Dopamina. sino también porque es un ejemplo importante de la exitosa administración terapéutica de información de origen bioquímico a un trastorno neurológico degenerativo crónico. QUÍMICA: LE O O V D PA H H O H O C C N2 H H H CO OH H O H O D PA IN O M A H C C2 H H N2 H . 4-dihidroxifenilalanina). lo mismo que la necesidad de Levodopa endógena.78 INHIBIDOR DE LA MAO. La Dopamina se sintetiza directamente de la levodopa por acción de una enzima citoplasmática la L-dopamina ß-descarboxilasa (cuadro anterior) La introducción de la Levodopa ha tenido importancia fundamental no solo para el cuidado de la mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson. en cambio la Levodopa penetra por permeabilidad en el tejido estriado en donde se descarboxila en Dopamina que es un intermediario de la síntesis de catecolaminas. LEVODOPA La Levodopa (L-3.

El 75 % de los pacientes responden favorablemente a la Levodopa. que no atraviesa la barrera hematoencifálica. Sistema Cardiovascular: 1) A dosis terapéuticas de levodopa. el habla y escritura d) Deglución y respiración También mejoran proporcionalmente. característicos de la enfermedad de Parkinson. la duración de los beneficios de levodopa pueden exceder a la vida plasmática del fármaco. que son útiles para la enfermedad de Parkinson y trastornos afines. mejoran la capacidad funcional del músculo esquelético por medio de acciones en el Sistema Nervioso Central (SNC). Aparente mejoría de la función mental y mayor interés por sí mismo. Sistema Nervioso Central: La bradicinesia y la rigidez suelen responder más rápido y de modo más constante que el temblor. Excepto la demencia todos los signos del parkinsonismo responden adecuadamente. 2) Las acciones de la dopamina en los receptores alfa y beta adrenérgicos pueden inducir arritmias cardiacas. 2) Los fármacos que se emplean para tratar la espasticidad y los espasmos musculares agudos. Hay un aumento de la capacidad funcional general. 3) La administración de levodopa con inhibidores específicos de la MAO.79 MECANISMO DE ACCIÓN: La mayoría de los fármacos que veremos en este capítulo. Se alivia la rigidez muscular. Efectos Psíquicos: Se alivia en parte los cambios del estado de ánimo. La tolerancia de las grandes dosis necesariamente altas solo se logra mediante la titulación de gradual y ascendente de la dosis durante semanas hasta obtener la respuesta clínica máxima o hasta que aparezcan efectos secundarios inaceptables. Por ejemplo la apatía se remplaza por un aumento de vigor y sensación de bienestar. pero se obtiene una significativa disminución con el tratamiento continuo. por la descarboxilación periférica que se trasforma en dopamina. causa frecuentemente solo una modesta y asintomática hipotensión ortostática. se activan los receptores dopaminérgicos y puede presentarse la hipotensión ortostática. Se dividen en 2 categorías: 1) Los que actúan principalmente en los ganglios básales en donde ejercen sus efectos dopaminérgicos o anticolinérgicos. Sin embargo un número significativo de pacientes presentan serios efectos secundarios de conducta. movimientos asociados c) Expresión. EFECTOS FARMACOLÓGICOS: La Levodopa como tal es prácticamente inerte desde el punto de vista farmacológico. lo cual sugiere que el sistema nigroestrial de dopamina retiene cierta capacidad para almacenar y desgargar la dopamina. El 95 % de la Levodopa administrada se descarboxila rápidamente en la periferia a dopamina. Al principio de la enfermedad de Parkinson. como la fenelzina y la tranilcipromina intensifica de manera notable las acciones de levodopa y puede desencadenar crisis hipertensivas e hiperpirexia que ponen en peligro la vida. Es necesario discontinuar a los . Las manifestaciones motoras secundarias: a) Perturbaciones de la postura b) Marcha. la acinesia y en menor grado el temblor. Sus efectos terapéuticos se deben a una estimulación de los receptores dopaminérgicos de los ganglios básales y la restauración del equilibrio de la actividad colinérgica y dopaminérgica que ha sido alterada en el parkinsonismo. por lo que deben administrarse grandes dosis para permitir una suficiente acumulación de la Levodopa en el cerebro y administrando además inhibidores de la dopadescarboxilasa que actúa en la periferia. el entorno que lo rodea y su familia. especialmente al principio del tratamiento en que es aparentemente milagrosa. Su efecto benéfico se observa en un 65 a 75 de los pacientes tratados solamente con la continuidad del tratamiento y en el curso de los años se ve menos eficaz o probablemente se deba al progreso de la enfermedad. sobre todo en pacientes con trastornos preexistentes de la conducción.

Se pede presentar: alucinaciones.por exposición al aire o a los álcalis Cardiovasculares: 1) Arritmias (ancianos). excepto la selergina que da buenos resultados combinada con levodopa. en pacientes con 2 a 4 meses de tratamiento y 80 % en los que reciben el tratamiento durante un año o más (80 %). Se han identificado varios metabolitos de la levodopa. algunos con efectos farmacológicos poderosos. piernas y tranco. La velocidad de absorción depende de la evacuación gástrica. taquicardia sinusal 2) Extrasistoles ariculares y ventriculares 3) Aleteo y fibrilación 4) Taquicardia ventricular 5) Hipotensión ortostática (30 %) Estos efectos son más probables en pacientes con insuficiencia coronaria. ansiedad. delirio franco e intentos de suicidio. el jugo gástrico es un factor importante. Pequeñas cantidades de dopamina se convierten en adrenalina y noradrenalina. Rara vez respiratorios exagerados. Estas neuronas tienen un papel importante en la modulación de la función hipotálamo-hipofisiaria. Absorción. Estos efectos se presentan en un 15 % y se requiere la disminución de la dosis o el retiro total 3) Hipotálamo: Interés sexual renovado. pesadillas. Sin embargo la región hipotalámica de adenohipófisis puede ser anormal en la enfermedad de Parkinson. El 95 % de levodopa se descarboxila en la periféria por acción de la enzima descarboxilasa de L-aminoácidos en el hígado. insomnio. Los movimientos pueden ser: faciolinguales. 4) La interrupción brusca de levodopa o de otros fármacos dopaminergicos. depresión emocional (ancianos). La dopamina inhibe la secreción de prolactina actuando directamente sobre las células correspondientes de adenohipófisis. EFECTOS ADVERSOS: La intensidad y tipo son muy variables en las diferentes etapas del tratamiento. oscilaciones. observado con mayor frecuencia después del tratamiento con antagonistas de dopamina. 4) Anomalías en las pruebas de laboratorio: Falsas positivas de cetoacidosis. .4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y Ácido 3-metoxi-4-hidroxifenilacético (Ácido homovainilico HVA). La mayor parte se excreta por la orina en forma de metabolitos y una pequeña cantidad se elimina por las heces. puede desencadenar el síndrome neuroléptico maligno. Las concentraciones máximas se obtienen en 30 minutos a 2 horas y el tiempo de vida media es de 1 a 3 horas.80 inhibidores de la MAO por lo menos 14 días antes de administrar levodopa. además de otros productos que son: Ácido3. 2) Trastornos psiquiaátricos o perturbaciones de la conducta. Metabólicos y Endocrinos: Las neuronas tuberuloinfundibulares del hipotálamo forman un importante sistema dopaminérgico central. Destino y Excreción: Se absorbe por vía oral en forma rápida a través del intestino delgado. La mayor parte de levodopa se convierte en dopamina y una pequeña cantidad en 3-O-metildopa. Por lo tanto los antagonistas dopaminérgicos tienen el efecto contrario. Algunos bastante molestos que requieren de la reducción de la dosis o el retiro total. rotatorios de brazos. con acidéz se inhibe totalmente la absorción. paranoia. muecas. inclinaciones de cabeza. La inhibición de esta enzima carboxilasa aumenta la fracción de levodopa sin metabolizarse y en forma disponible para atravesar la barrera hemato-encefálica. manía. colorean de rojo la orina y después de negro. cuando se administra simultáneamente con las comidas baja un 30 %. Los efectos adversos se presentan con mayor frecuencia al comienzo del tratamiento y son: Gastrointestinales: Tratamientos a corto y largo plazo: 1) Movimientos involuntarios anormales (50 %).

INTERACCIONES: 1) Todos los fármacos que inhiban la enzima piriidoxino-dependiente. pero reduce la eficacia terapéutica. noradrenalina y otras catecolaminas. hidantoínas. metionina.81 Todos los síntomas tienden a hacerse más severos si no se reduce la dosis. papaverina. Antipsicóticos (Fenotiacinas. PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES: Pacientes con glaucoma debe monitorearse los cambios. Potencian la acción de levodopa y pueden causar crisis hipertensivas. INHIBIDORES DE LA L-AMINOÁCIDO DESCARBOXILASA CARBIDOPA Las concentraciones plasmáticas de levodopa son mayores y la vida media más prolongada. Pude administrarse Piridoxina. No se conoce ningún medio para antagonizar selectivamente este efecto secundario. Prociclidina. que generalmente mejoran algunos síntomas como el temblor. benzodiacepinas. 3) Anticolinérgicos: Como Trihexifenidilo. 2) Inhibidores de la MAO: interfieren con la inactivación de dopamina. pacientes con terapia de inhibidores de la monoaminooxidada (MAO) o discontinuarlos al empezar con la terapia de levodopa. pero que a grandes dosis. Sensibilidad a la tartrazina. Benztropina. 4) Además: Antiácidos. enzima responsable de la transformación de la levodopa en dopamina. fenómeno de deterioro que se presenta con la medicación con levodopa después de 2 a 3 años de tratamiento y aumenta después de 5 años. metoclopramida. Lo que es una limitante para el tratamiento. piridoxina y antidepresores tricíclicos. pueden retardar la evacuación gástrica y causar demora en la absorción de levodopa. Contraindicaciones: Hipersensibilidad. adrenalina. anulan el efecto terapéutico de la levodopa. Butirofenonas pueden producir un síndrome de tipo Parkinsoniano). QUÍMICA: OH OH CARBIDOPA CH 2 CH3 C COOH NH NH2 EFECTOS FARMACOLÓGICOS: . tras la administración concomitante de un inhibidor de la descarboxilasa. la concentración de levodopa aumenta y mayor cantidad pasa a cerebro para convertirse en dopamina.