NUTRITION FONDAMENTALE     : Mécanismes de prise en charge des nutriments par les organismes

  INTRODUCTION     : • Nutrition Fondamentale : Prise en charge de molécules exogènes par l’organisme pour réaliser son  fonctionnement. A­   Schéma général   Aliments Stockage Assimilation Transport nutriments Utilisation ABSORPTION  cellulaire

INGESTION

DIGESTION

     Elimination

INFLUX

GESTION DES NUTRIMENTS Organisme

     EFFLUX

B­   Besoin en nutriments   • Nutriments : 50 molécules différentes. • Besoin double : qui teint à la double définition d’un organisme :  Un organisme est un ensemble moléculaire organisé qui consomme de l’énergie pour maintenir son  organisation, sa spécificité par rapport au milieu extérieur. • Il y a donc un besoin en : - Molécules énergétiques : Chaînes de carbone hydrogénées  Lipides et glucides. - Molécules de structure : certaines sont synthétisées directement par l’organisme : exemple de  l’hemoglobine. D’autres ne sont pas synthétisées dans l’organisme et doivent être trouvées dans  l’alimentation.  Macronutriments : besoins > 100mg/jr (ex : calcium)  Micronutriments : besoins < 100mg/jr (ex : Fer / Vitamines) • Pourquoi y a t il un besoin de molécules de structures à l’état adulte ?  Toutes les molécules de l’organisme sont renouvelées (= Biodynamique) et incompressibles. • Exemple : Vitamine B12 : Molécules qu’on ne sait pas synthétiser  Flux faibles.  La vitamine B12 est un coenzyme dans les réaction de transméthylation.  Elles est donc régénérée après chaque utilisation, on ne devrai donc pas avoir besoin de la  renouveler. Pourtant, elle ne sert que peut de temps et est ensuite renouvelée.  L’organisme minimise les chances de dysfonctionnement des protéines avec lesquelles il  travaille. En effet, toute molécules est soumise au stress oxydant : elle s’oxyde avec le temps.

1.   L’influx des nutriments  
1)   Les aliments et leurs constituants   • Glucides, protéines et lipides représentent l’écrasante majorité des nutriments. • Le nutriment va être l’acide aminé dans le cas d’une protéine • Glucides : dans l’alimentation : polymères      Le nutriment : monosaccharides  Digestion : rupture des polymères • Lipides : Dans l’alimentation : triglycérides (~ trimère d’acides gras)     Le nutriment : acides gras  Digestion : hydrolyse.  Présence d’enzymes : - glycolytiques - protéolytiques - lipolytiques        Cassent la matrice et permettent l’absorption des nutriments.  Biodisponibilité : après la digestion. • Glucides, protéines et lipides ont de scomportement différents en milieu aqueux dans le tube digestif : - Glucides, protéines : hydrosolubles - Lipides : hydrophobes • L’organisme est également aqueux : extra et intra cellulaire.  Il n’y a que les milieux membranaires qui soient hydrophobes. 2)   Les bases fonctionnelles des processus de digestion et d’absorption.   a)   Données anatomiques   • Suite de compartiments : Bouche, œsophage, estomac, intestin, colon, anus.  Intestin : duodénum, jéjunum, iléon.  Sécrétion de glandes annexes : salivaires, pancréatiques et biliaires (duodénum) • Différentes couches du tube digestif :  Séreuse : couche de soutien des autres  Musculaire externe : cellules musculaires principalement  Sous muqueuse : - Tissus conjonctif - Vaisseaux  Muqueuse : - Epithélium - Cellules musculaires b)   Données fonctionnelles  

α ) Fonction mécanique • Rôle de réservoir  Elargissement du lumen  Lié à une fonction mécanique  Relâcher, broyer, brasser (met en contact les substrats alimentaires et les enzymes). • Muscles de type circulaires et longitudinaux  Brassage et avancée dans le tube digestif. • Sécrétion de mucus au niveau de la muqueuse  Glycoprotéines.  Glucides liés à des protéines par des liaisons covalentes.  = Mucines  Forment une solution visqueuse qui tapisse l’épithélium et le protège des agressions  mécaniques.

β ) Fonction sécrétoire • Sécrétion d’enzymes qui ne peuvent agir que dans des conditions physicochimiques précises.  Contrôle du pH : - Déversement d’acide chlorhydrique au niveau de l’estomac. - Rétablissement du pH neutre au niveau du duodénum.  Déversement de bicarbonate (HCO3­) à partir du pancréas. • La digestion des lipides pose un problème de mise en contact de molécules hydrophobes avec des enzymes  hydrophiles.  Rôle assumé par les acides biliaires. • Au niveau : - buccal : action glycolytique - stomacal : action protéolytique - intestinal : action glycolytique, protéolytique et lipolytique. χ ) Fonction d’absorption  Se passe exclusivement au niveau de l’intestin. • Capacité d’absorption au niveau de l’épithélium. • Hypertrophie de l’épithélium  Repliement de l’épithélium et de la membrane plasmique des cellules de  l’épithélium ( = entéroblastes).  3 niveaux de repliement :

Valvules conniventes  *3 la surface  

Villosités  *10 la surface

Microvillosités  *20 la surface

      On multiplie la surface de contacte par 600.

• Schéma d’un entérocyte :

δ ) Fonction de régulation • Dans la composition des autres couches (que l’épithélium) du tube digestif  Présence de neurones.  Contrôle nerveux neurovégétatif : systèmes sympathiques et parasympathiques. • Système sympathique : rôle inhibiteur des fonctions motrices et sécrétoires. • Système parasympathique : rôle excitateur des fonctions motrices et sécrétoires. • Les plexus sont des systèmes de neurones reliés au système nerveux central (SNC) par le nerf neurovégétatif.   Contrôle endocrinien hormonal     : • Hormone : Molécules (ici protéines) synthétisées par une cellule endocrine et déversée dans le plasma. Cette  molécule va atteindre une cellule cible. Suite à la reconnaissance de cette hormone, modification de l’activité  cellulaire. • Ici, principe général : - Au niveau du tube digestif, récepteurs locaux qui ressentent la présence de matériel à leur niveau  du tube digestif.  Mécanorécepteurs.  Certains récepteurs reconnaissent même la présence de nutriments spécifiques dans le tube        digestif.  Chémorécepteurs. - Il y a alors déversement et synthèse d’hormones dans le plasma qui atteint des cellules cibles au  niveau du tube digestif.

  Quelques exemples d’hormones intestinales     : • La gastrine :  - Peptide qui a plusieurs formes  5 acides aminés carboxyterminaux communs - Est sécrétée par certaines cellules de la partie basse stomacale là où les aliments s’accumulent. - La présence de gastrine est stimulée par la présence de protéines. - La sécrétion est inhibée par une baisse du pH. - La gastrine trouve des cellules cibles partout au niveau de l’estomac. Elles induit :  Un déversement d’acide chlorhydrique.  Un déversement d’enzymes protéolytiques.  Des contractions gastriques  Brassage puis vidange. • La CCK – PZ (CholéCytoKinine – PancréatoZymine) - Polypeptide de 58 à 8 acides aminés qui est sécrétée par certaines cellules du duodénum. - Sa sécrétion augmente avec la distention du duodénum par le chyme. En particulier avec les lipides. -   Chyme   : Aliments quittant l’estomac. - Cellules cibles :  Cellules musculaires de la vésicule biliaire (qui contient transitoirement de la bile)  Contraction  Cellules sécrétrices du pancréas.  Sécrétion d’enzymes lipolytiques et protéolytiques • La sécrétine : - Peptide de 27 acides aminés dont 22 sont indispensables à la reconnaissance par le récepteur. - Sécrétée par les cellules du duodénum. - Sécrétion provoquée par une acidification de la lumière. (quand le chyme arrive). - Cellules cibles :  Cellules pancréatiques  Cellules stomacales  Cellules nerveuses (cerveau) - Effets :  Déversement de bicarbonate  Neutralisation du pH.  Inhibition du brassage et de la sécrétion d’acide chlorhydrique de l’estomac. • GIP, VIP, … 3)   La digestion   a)   Aspects chronologiques   • 3 grands types de nutriments  3 grands types d’actions. • Action dès la phase buccale  Amylase salivaire (hydrolyse l’amidon) • Puis au niveau de l’estomac :  Enzymes protéolytiques : - pepsine - chymosine  Enzymes lipolytiques : - lipase • Duodénum : action spectaculaire (sécrétions pancréatiques) :

 Amylase pancréatique  Enzymes protéolytiques : - trypsine - chymotrypsine  Enzymes lipolytiques : - lipase pancréatique b)   Aspects mécaniques   α ) Mécanismes glycolytiques • Présence d’amidon en majorité. • On ne peut pas parler de molécule d’amidon, en fait, il s’agit d’un cocktail de 2 molécules : - Amylose : polymère de glucose en chaîne. - Amylopectine : caractère buissonnant

• L’amylase ne coupe que les liaisons 1 – 4. • L’amylase salivaire (anciennement ptyaline). Elle est active à pH neutre, donc elle n’est presque pas active in  vivo. • Amylase pancréatique : elle aussi est efficace à pH neutre. • Les amylases aboutissent à la production de maltose (dimère de glucose) • Les liaisons 1 – 6 sont laissées pour compte.  Donne des isomaltoses coupés par des isomaltases. • L’amylose est digéré moins facilement car elle est en forme semi cristalline.  Peu accessible à l’eau.  Empilements d’amylose. • Il existe des glucides très riches en amidon qui résistent à la digestion.  Exemples : fibres alimentaires. • Quand la digestion classique ne marche pas, il y a fermentation dans le colon.  Il s’en dégage des acides gras à chaînes courtes.

β ) Mécanismes protéolytiques • Importance des conditions physico­chimiques. • Chaîne d’acides aminés, certains sont hydrophobes, d’autres ont des groupements polaires, acides ou encore  basiques. • Ici, les acides aminés polaires se regroupent à l’extérieur et les acides aminés hydrophobes se regroupent à  l’intérieur.  Problème : Comment atteindre le cœur ?  Il faut dénaturer les protéines. • Possibilité de dénaturer par la chaleur toutes les liaisons de faible énergie. On augmente alors la digestibilité de  la protéine. • Les acides aminés acides et basiques forment aussi des liaisons de faible énergie que l’on peut dénaturer en  faisant varier le pH.  Le déversement d’acide chlorhydrique dans l’estomac a aussi ce rôle. • Le déversement d’acide chlorhydrique vient des cellules bordantes de l’estomac (épithélium) :

Milieu intérieur      (plasma)      Lumière

Cellule de l’estomac Cellule du pancréas    CO2 + H2O

      Lumière Milieu intérieur       (plasma)

H2CO3    anhydrase carbonique             HCl H+

HCO3               HCO3  
­ ­

H

+

Cl                     Cl
­ 

K+         K+

­

Cl­

 Ce n’est pas une sécrétion, mais bien un simple réarrangement ionique. • Dans l’estomac, le mucus sert de protection contre le pH très faible.  Accumulation de bicarbonate dans le plasma. • Tout cela est contrecarré au niveau du duodénum par les cellules du pancréas.

  Les actions enzymatiques     :

-

  La Pepsine     :

• Pepsine : sécrétée sous forme de pepsinogène inactif. Transformé dans l’estomac en pepsine active.  Pepsinogène : pepsine + P2 + P1  Se trouve vite en milieu de lumière stomacale.  Présence d’aliments  Baisse du pH  Libération de P1.  Baisse du pH < 5  Libération de P2.  pH optimum : pH ~ 2  La pepsine attaque la liaison entre peptide inhibiteur et pepsine  Digestion auto catalytique. • La pepsine est une endopeptidase : elle coupe au milieu.  Caséine, globine, ovalbumine.  S’attaque aux acides aminés cycliques (aromatiques).  Coupe la chaîne au niveau des liaisons NH­CO (amines) des acides aminés aromatiques. • La pepsine fait partie des protéases à aspartate.  Travaillent en milieu acide.

-

  La chymosine ( = présure)  

• Enzyme qui attaque la caséine (principale protéine du lait).

 Attaque la liaison entre une phénylalanine et une méthionine.  Entraîne la libération d’un gros peptide très hydrophile.  La paracaséine est très hydrophobe  Coagulation.  La pepsine aboutit à des polypeptides de masse encore élevée.  Les peptones.

-

  Au niveau duodénal     :

• Sécrétion de trypsine et de chymotrypsine. (enzymes pancréatiques).  Dégradation de la pepsine ainsi que des enzymes salivaires.  Les entérocytes vieux sont également digérés. • 2 enzymes : trypsines et chymotrypsines : endopeptidases qui sont hautement spécifiques :  Trypsine : niveau carboxyle des acides aminés basiques.  Chymotrypsine : niveau carboxyle des acides aminés aromatiques. • Protéases à sérines : protéases du plasma.  Impliqués dans la coagulation du sang. • Les exopeptidases coupent en bout de chaîne • Trypsine et chymotrypsine sont des protéases à sérine  Travaillent en pH neutre ( = 7). • Trypsinogène et chymotrypsinogène sont déversés dans le duodénum.  La libération du peptide inhibiteur se fait par une enzyme : l’entéropeptidase qui est située sur la       membrane apicale de l’entérocyte.  Cette entéropeptidase libère le site actif.

• La trypsine coupe la liaison carboxyterminale des acides aminés basiques  Elle peut couper la liaison du  peptide inhibiteur avec la trypsine.  Réaction autocatalytique. • La trypsine peut également activer la chymotrypsine.

χ ) Mécanismes lipolytiques • Les lipides sont plus hétérogènes que les protéines et les glucides car pas de définition biochimique aux lipides  car pas de fonction commune.  Leur seule définition est qu’ils sont peu solubles en milieu aqueux. • Exemples de lipides : Les acides gras : COOH        Fonction carboxyle

-

Les stéroles :

        OH Fonction alcool • Dans le matériel alimentaire : - Essentiellement des triglycérides (~ 80%)

 Structure la plus hydrophobe qui soit. • Les acides gras sont beaucoup moins hydrophobes car présence de COOH.  Molécule orientée : COOH attiré par l’eau, mais chaîne hydrophobe. • Le glycérol est très soluble dans l’eau. • Le cholestérol est très hydrophobe, mais orienté par sa fonction alcool.  Structure amphiphile. • Le cholestérol peut être trouvé estérifié par un acide gras :

       O

 Sous cette forme, il est très hydrophobe.

-

Les phospholipides :

• Molécule amphiphile: on appelera ces lipides en fonction de leur groupement phosphate: - Phosphatidylcholine - Lecithine • Problème de solubilité : arrivée des lipides en masse alimentaire.  Problème de mise en contact du substrat et des enzymes lipolytiques. • Après le passage dans l’estomac, on arrive à des gouttelettes de lipides.  On introduit des moléules amphiphiles pour stabiliser l’émulsion: les acides biliaires.

• Ils sont synthétisés à partir du cholestérol. • Au cours de la digestion, les molécules deviennent plus hydrophiles que leur prédecesseurs. • Acide biliaire:        OH              COOH

      HO

         OH

• Exemple d’acide biliaire : l’acide cholique. • Avantages des acides biliaires : squelette carboné du cholestérol et fonction hydrophiles réparties le long de la  molécules. • On les qualifie aussi de sels biliaires. • Ces acides biliaires sont dits primaires. Ils sont synthétisés par le foie et passent dans la bile. Pour être pris en  charge par les transporteurs hépatiques, ils doivent être conjugués  Augmente la solubilité. • Ils se lient à des molécules : - glycines : acides glycocholiques - taurines : acides taurocholiques

Gouttelette Lipidique

Acides Biliaires

• Les acides biliaires retournent rapidement au foie par la veine porte.

        Cholestérol Acides biliaires (600 mg/jr)              CYCLE            ENTERO­HEPATIQUE

INTESTIN

FOIE

   Veine porte Acides biliaires       éliminés     (600 mg/jr)        ~ 20% • Les acides biliaires formés à partir du cholestérol forment une façon d’éliminer le cholestérol.  Moyens médicamenteux pour piéger les acides biliaires dans le tube digestif et en faire produire plus           par le foie. • Possibilité d’augmenter le piégeage de cholestérol en ingérant des fibres. • Dans la bile, on trouve des xénobiotiques, de la bilirubine (colorant de la bile), de l’hème, des acides biliaires,  du cholestérol, des phospholipides, … • S’il y a un déséquilibre dans les différents constituants de la bile, cela entraîne la formation de lithiases  (=calculs).   Action enzymatique     : • Lipases : - triglycérides lipase - phospholipase - Cholestérol Estérase • Quand on parle de lipase, on parle de triglycéride lipase. • Chez l’homme, il y a une lipase gastrique. Elle agit au niveau de l’estomac car son pH optimal est de 4 – 5.  Action des lipases duodénales beaucoup plus efficaces. • Lipase gastrique : substrat préférentiel : triglycérides à chaînes moyenne (12 – 14 C)  Peu présents dans la  nature. Les plus trouvés dans les produits laitiers. • Lipases pancréatiques : Hydrolysent les acides gras à chaîne longues.  Acides palmitiques, oléiques, linoléiques, stéariques, …         OH            OH            OH               Acide gras         Monoglycéride       Acide gras          2 Monoglycéride

• Le 2 Monoglycéride est plus facilement absorbable que les acides gras. • La lipase est sécrétée par le pancréas sous forme inactive. Pour pouvoir agir sur ces lipides, elle doit pouvoir se  fixer à la gouttelette de lipide  Elle doit pour cela s’accrocher à une colipase sécrétée par le pancréas sous  forme inactive : la procolipase.  Son site actif est masqué par un peptide inhibiteur. Elle est activée par la trypsine. • La phospholipase va éliminer un acide gras de la molécule de phospholipide  Lécithine  Lysolécithine. • La cholestérol estérase hydrolyse la liaison ester qui lie le cholestérol à un acide gras.

4)   L’absorption   a)   Les mécanismes généraux   • Passage au travers de la membrane apicale et basolatérale de l’entérocyte.  entrée dans le milieu intérieur.

• A la suite de la digestion, les molécules sont de petite taille. Les processus sont du même ordre que ceux qui  permettent l’entrée d’un nutriment de petite taille dans n’importe quelle cellule. • Différents types de processus : -   Diffusion passive   : Les molécules traversent passivement la membrane dans le sens du gradient de  concentration.  Mouvement non saturable. Pas de dépense d’énergie.  Aspect limitant : Solubilité de la molécule dans la double couche lipidique. -   Diffusion facilitée   : Diffusion dans le sens du gradient de concentration, mais le transport va être  plus rapide  Transporteurs spécifiques du nutriment en nombre limité.  Mouvement saturable. Pas de dépense d’énergie.  Il peut s’établir une compétition entre les molécules -   Transport actif   : peut se faire contre la gradient , mais est coûteux en énergie  Nécessite  l’intervention d’une ATPase. -   Transport actif secondaire   : Transport actif qui a lieu quand le transport de ce nutriment est couplé  au transport actif d’un ion.  Création d’un gradient de concentration pour l’ion qui aide à l’entrée du nutriment. b)   Absorption du matériel glucidique   • Après digestion : beaucoup de molécules de maltose, mais aussi saccharose (dimère glucose – fructose) et  lactose ( dimère galactose – fructose).  Ces 3 types de saccharides vont être hydrolysés par des enzymes intestinales synthétisées par les       entérocytes et sont exposés à la lumière intestinale (protéine membranaire) :  On se trouve avec beaucoup de glucose, mais aussi du fructose et du galactose.             Fru        Glu       Na+ SGLT1

          GLUT­5

Glu 

            Na+

   K+              GLUT­2

   Na+

c)

  Fru Glu   Absorption du matériel protéique  

         K+   Na+

• On a des petits peptides  Ressemble au cas des glucides. • Libération des acides aminés grâce à des exopeptidases présentes dans la membrane apicale des entérocytes  (~ 10% du matériel protéique de la membrane apicale). • Présence de dipeptides en concentration forte devant la membrane.  diffusion libre jusqu’à 5 acides aminés par peptides. • Les acides aminés nécessitent plusieurs transporteurs car ils sont 20 différents.  Les acides aminés neutres ont un système d’absorption.  Diffusion facilitée au niveau de la membrane basolatérale.  Diffusion sodium dépendante au niveau de la membrane apicale. • Basiques : Na dépendants aussi mais les transporteurs sont différents. • Acides : autres transporteurs partiellement Na dépendants. • Proline, hydroxyproline et glycine : autres transporteurs indépendants du Na. • La glycine est aussi transportée par le transporteur acides aminés neutres.  Pathologie de Hartnup : Trouble de l’absorption des acides aminés neutres : pas d’absorption de  tryptophane.  Symptômes : apparente carences en vitamines PP et B3.  Pseudo pellagres car PP (Préventive anti Pellagre) en manque.  Le tryptophane est un précurseur de la vitamine PP. • A côté de l’absorption des acides aminés  Absorption d’oligopeptides sans digestion préalable. • Mode expérimental :  - On présente de la glycine marquée  - On présent des dipeptides de glycine marqués autrement  On remarque que les dipeptides sont absorbés plus vite que la glycine. • Il arrive même que l’on assiste à l’absorption de protéines entières.

d)   Absorption du matériel lipidique   • Après digestion : acides gras libres, monoglycérides, … • Apparition de produits plus ou moins amphiphiles.  Création de micelles : arrangement spatial des molécules.  Globalement hydrosolubles et de petite taille. • Micelle :

• Au contact de la membrane apicale  Couche aqueuse fine (~1mm) non agitée qui tapisse les entérocytes.  Elle n’est pas brassée. C’est une zone de diffusion.  Les micelles y diffusent à proximité des entérocytes. • A travers une fine couche qui sépare 2 couches lipidiques, les lipides peuvent diffuser : quitter la micelle pour  aller dans la membrane. • Il existe un transporteur qui optimise la diffusion des acides gras et des monoglycérides : FATP. • FABP neutralise les acides gras libres  Crée un gradient de concentration.

Cholestérol

       Acides gras             libres

    Cholestérol

NPC1L1

FATP    ABCG5G8

       FABP

• Dans l’alimentation, il y a des stéroles qui se différencient du cholestérol par des ramifications : les  phytostéroles.  Ils se comportent comme le cholestérol. • C’est un problème car les phytostéroles ne peuvent être utilisés par l’organisme.  Ils sont donc stockés   Problèmes vasculaires. • Plus les phytostérols entrent dans la cellule, ABCG5G8 est exprimé. Comme ABCG5G8 évacue aussi le  cholestérol, la consommation de phytostérols diminue l’assimilation du cholestérol. • Acides gras libres, monoglycérides et cholestérols libres sont convertis en matériaux hydrophobes une fois  dans la cellule.  On reforme ce qu’on a cassé pendant la digestion. Ce qui permet un transport de masse des lipides.

5)   Assimilation et stockage  

 Prise en charge des nutriments. a)   Voies anatomiques d’assimilation.     Il existe 2 voies différentes d’assimilation     : • Système porte entéro­hépatique : Relie l’intestin et le foie :    Artère      Hépatique

   Veine porte entéro hépatique                  INTESTIN

    FOIE

Artère     Intestinale    Veine  Hépatique

 Ce système transporte les glucides et le matériel protéique. • Système lymphatique :

Epithélium          du tube digestif

Canal chylifère     Contient du chyle (aqueux) qui contient des         chylomicrons.        Contient le matériel lipidique.

Artère Veine port E­H.   Canal lymphatique  La différence de pression entre les vaines et les artères fournit de l’eau au canal chylifère.  Ces canaux convergent vers le canal thoracique, puis le chyle est déversé dans la circulation       sanguine.  Les lipides ne passent pas par la veine porte entéro hépatique

b)   Absorption du matériel glucidique  

• Le foie se charge de 2 types de processus :       1      ­      Transformation du fructose et du galactose en glucose       2      ­      Stockage du glucose en excès. •  1 :Se fait par des enzymes et le glucose qui apparaît est alors soit stocké, soit distribué par le plasma pour  répondre aux besoins cellulaires. •  2 : Arrivée brutale de glucose au niveau de la veine porte entéro hépatique.  Le foie joue le rôle de filtre et  retient le glucose en excès.  L’insuline sert de régulateur.  Ce phénomène se fait par la polymérisation du glucose en glycogène. La capacité de stockage du  foie est extrêmement limitée. : stocke de 100 à 300 g de glycogène. Cela correspond à peu près aux besoins  journaliers.  Pas de réserve durable. • En plus de ces 2 processus, le foie peut transformer le glucose en acide gras. (inverse impossible)  Ces acides gras ne sont pas stockés dans le foie, ils sont combinés pour former des triglycérides et  sont envoyés dans le tissus adipeux.  Stéatose : encombrement du foie par des triglycérides.

c)

  Assimilation du matériel protéique  

• Acides aminés : - Peuvent être amenés à n’importe quelle cellule. - Désamination et récupération de la chaîne carbonnée.    O COOH      R – CH        R – C – COOH  NH  Des problèmes d’assimilation peuvent être dus à des déficiences d’enzymes. • L’hyperphénylalaninémie est assez fréquente : 1/10000 naissances. •  NH2  CH2       CH COOH            Phénylalanine • Phe  Tyr           Acétoactétate  CH3       C       CH2        COOH

    O Acétyl coenzyma  Dans le cas de l’hyper phénylalaninémie, l’enzyme qui transforme la phénylalanine en tyrosine est       défaillante.  La phénylalanine est désaminée et est stockée  Formation de phénylpyruvate.  Une partie de ce phénylpyruvate est évacuée dans l’urine ­ Phénylcétonnurie.  Tous les nouveau nés sont testés car le phénylpyruvate est toxique pour le système nerveux  Peut       entraîner des retards mentaux.  On règle ce problème par un régime adapté d)   Assimilation des lipides   • Ils sont transportés sous forme hydrophobe : triglycéride et cholestérol estérifié. • Constitution des chylomicrons qui sont déversés dans les canaux lymphatiques.  Dans le plasma, les chylomicrons créent une émulsion  Caractère lactescent du plasma. • Chylomicrons : lipoprotéines plasmatiques ( apolipoprotéines : rôle de détergent) + Lipides (98%)

       Apolipoprotéines         Triglycérides (bcp)        Cholestérol estérifié Apolipoprotéine B48     ( = apo B48)

    Phospholipides + Ch. Libres

             CHYLOMICRON    µ   : C    • L’apo B48 : - Elle est très efficace. Elle correspond à 48% de l’abo B100 - Poids moléculaire : 260 000 - Elle s’associe aux triglycérides et au cholestérol estérifié dans l’entérocyte - Elle est synthétisée dans la réticulum endoplasmique. • Dans les chylomicrons plasmatiques, on trouve d’autre apolipoprotéines : - Apolipoprotéine C (apo C) :  Plus petites : PM = 8000  Mobiles entre les lipoprotéines et Cµ   Rôle fonctionnel  Coenzyme  Pas présents dans le Cµ  natif. - Apolipoprotéines E (apo E) : Pm = 30 000  Viennent des HDL qui jouent le rôle de réservoire  d’apo C et E.  Rôle fonctionnel  Ligand vis­à­vis de récepteurs.   Vie du chylomicron     :

• Très tôt, subit l’action de la lipase (lipoprotéine lipas (LPL))  Cofacteur dans l’action des LPL : apo CII  Dès le déversement du chylomicron dans le plasma.

• L’enzyme est accrochée aux cellules de la paroi des vaisseaux.

      Ch. estérifié      Triglycérides LPL      Adipocytes AGL Albumine • Arrivée massive d’acides gras libres dans les adipocytes  On stock ces acides gras libres en reformant des  triglycérides dans le tissus adipeux. • Reste du chylomicron : chylomicron remnant.  Perte de triglycérides  Plus petit et beaucoup moins riche en lipides  Densité plus forte. • Les apo CII s’en vont, l’apo E arrive. • Les chylomicrons vont alors être captés par des récepteurs à apo E. Chylomicron remnant CII

Cellules  endothéliales

 Espace de Disse     Hépatocyte Destruction            du chylomicron

• Les cholestérol estérifié va être stocké dans l’hépatocyte  Hydrolysé en Cholestérol libre et acide gras libre.  Rejoint le pool commun du cholestérol de toutes origines. Et une enzyme qui stocke le cholestérol.  Il est de nouveau estérifié : AG CHL    ACAT  ACAT : AcylCoA Cholestérol Acyl Transférase. CHE

2.   Gestion des nutriments  
• Amener les nutriments des réserves aux cellules qui en ont besoin. • Contexte de modulation hormonale. • Transportés sous forme de monomères libres : - Glucose - Acides aminé libres. • Transport vers des lieux d’utilisation.

1)   Transport plasmatique des nutriments   a)   Transport des glucides et des acides aminés   α  ­ Le glucose • Le lieu de stockage du glucose est le foie qui relarge du glucose à partir du glycogène. • Le lieu de synthèse du glucose est encore le foie : la néoglucogenèse. A partir de certains acides aminés :  lactate et glycérol, il crée du glucose. β  ­ Les acides aminés • Lieu de stockage : les muscles. Contrairement au glucose, le stockage est extrêmement limité. En effet, il se           fait sous forme de protéines qui ont de véritables rôles. • Déstockage : toutes les protéines ont des fonctions contractiles. Cela pose un véritable problème. En effet, on             ne peut pas en prélever un trop grand nombre, sinon,  cela peut devenir très dangereux.  Ne sont prélevée qu’au bout d’environ 50 jours de jeun  Très tardivement. • Synthèse : On peut synthétiser un acide aminé à partir d’un acide cétonique (à la base un autre acide aminé        modifié) par transamination  On ne peut pas synthétiser un acide aminé de novo. De plus, cela ne        marche qu’avec certains acides aminés.

 8 acides aminés sont non synthétisables  Il faut les trouver dans l’alimentation.

TRANSAMINATION R1       C       COOH    +    R2       CH       COOH                 R1        CH        COOH     +      R2      C      COOH            O Acide cétonique 1             NH2       Acide aminé 2           NH2 Acide aminé 1    O         Acide cétonique 2

 Toutes les cellules peuvent synthétiser des acides aminés.  Très différent du glucose car ici, on a un petit pool plasmatique très sollicité : toutes les cellules  essayent de capter les acides aminés. Le pool est renouvelé très rapidement.

Expérience : injection de valine radioactive dans le plasma : on observe l’évolution de la radioactivité                       dans le plasma : Radioactivité

100%

50%

 t1/2

   Temps

b)   Transport des lipides   • Lipides : - Acides gras et triglycérides - Cholestérol  Ces 2 composés utilisent des systèmes des transport complètement différents de ceux des acides aminés et des  lipides. α  ­ Acides gras et triglycérides

• Lieu de stockage : tissu adipeux • Lieu de synthèse : Foie ( glucose  acide gras) β  ­ Cholestérol • Lieu de stockage : Foie • Lieu de synthèse : Foie • Le foie est le premier organe dans le stockage du cholestérol. • En réalité, toutes les cellules peuvent synthétiser un peu de cholestérol à partir d’acétyl coenzyma. • Toutes le cellules ont besoin de cholestérol pour les membranes.  Acides gras libres nécessaires pour des besoins énergétiques.

χ  ­ Le tissus adipeux • Lipolyse : Triglycérides  Glycéroles + acides gras libres (réaction sous contrôle hormonal)  Sortie vers le plasma des acides gras libres  Optimisation du mouvement par l’albumine : elle       transporte les acides gras libres vers la cellule demandeuse.  Récepteurs : FABP (Fati Acid Binding Protein)  Capte les acides gras dans la cellule pour        maintenir le gradient. δ  ­ Le foie • Transport de cholestérol + acides gras. • Met en jeu des lipoprotéines plasmatiques (VLDL)  Synthèse par le foie d’apolipoprotéine (exemple apoB100)  Ces apolipoprotéines constituent un pool qui peut être débordé quand l’arrivée de lipides est trop       importante  Stockage dans le foie  Foie gras. • L’apoB100 est une protéine de structure qui retient bon nombre de lipides hydrophobes. Elle est reconnue par  un récepteur. • L’apoB100 est assemblée avec les triglycérides et les lipoprotéines dans les hépatocytes.  Assemblage indispensable à la sécretion d’apolipoprotéines.  Formation des VLDL

ε  ­ Devenir de la VLDL: Very Low Density Lipoprotein • Elle ressemble au chylomicron, mais plus petit : ρ  < 1,006. • Même devenir que les chylomicrons : - Apport d’apo CII par HDL  Cofacteur des LPL  Hydrolysation des triglycérides  Prise en charge par l’albumine. - ApoB100  Densité plus forte, donc, quand on a éliminé la majeure partie des triglycérides, ce qui  reste a une densité plus forte qu’avant.  IDL : Intermediate Density Lipoprotein   ( 1,006 < ρ  < 1,063 ) • L’essentiel des IDL chez le chat, le chien, la souris, … sont captés par le foie. • Chez l’homme, très faible partie des IDL captées par le foie.  Le reste continue son chemin et est lipolysé par la lipase hépatique.

 Vide les triglycérides. • Il reste alors : ApoB100 + Cholestérol estérifié  LDL Light Density Lipoprotein  1,020 < ρ  < 1, 063. • Les LDL sont à l’origine des ¾ du cholestérol plasmatique   Dyslipidémie des concentrations de lipides  Pathologies cardiovasculaires :  Athérosclérose : Dépôt de cholestérol dans la paroi des artères.  Altère la fonction de       l’artère en augmentant sa rigidité.  Artériosclérose : Obstruction de l’artère. • En connaissant la concentration des LDL en cholestérol, on peut évaluer le risque cardiovasculaire. • L’apoB100 va être oxydée  Moins bien reconnue par des récepteurs.  Deviennent un bon substrat pour d’autres types de cellules : les macrophages.  Les macrophages se gorgent de LDL  Accumulation du cholestérol.  Changement de structure : deviennent spumeux : moins souples et plus lourds  Dépôt dans les parois des artères  Athérome.

2)   Reconnaissance cellulaire et utilisation   a)   Transporteurs et récepteurs   • On parle dans le contexte membranaire. • Passage de nutriments du plasma vers la cellule fait appel à des protéines spécifiques.  Permet une régulation du flux.

α ­ Le transporteur • Le nutriment arrive au contact de la membrane sous forme libre.  Molécule hydrophile. • Passage difficile de la membrane hydrophobe  Le transporteur permet son passage  Diffusion facilité. • Dans le cas d’une molécule hydrophobe, elle est transportée par une structure qui la véhicule dans le plasma. β ­ Le récepteur • Reconnaît la protéine qui transporte la molécule hydrophobe.

 Internalisation du tout. • Après internalisation, devenir différent suivant les situations : - Récepteur recyclé - Récepteur dégradé - Nutriment prélevé • Autre cas de figure : fourniture de fer à des cellules : - Récepteur et ligand recyclés - Nutriment prélevé. b)   Transport de glucose   • Glucose hydrophiles, libres  Transporteur • Transporteur : plusieurs formes : ~ 500 acides aminés.  Localisation et séquences différentes.  Gènes différents.  Transporteurs à diffusion facilité. • Caractéristiques communes : - 25 segments : 13 hydrophiles, 12 hydrophobes.  Traversent 12 fois la membrane : Plasma

          1        2    3        4   5         6   7         8    9       10 11        12          Membrane NH2    COOH Cellule

• Les chiffres rouges sont des hélices α . • Organisation du transporteur :

        Zone hydrophile du transporteur.

• Le glucose empreinte le canal ainsi formé. • Le glucose est reconnu par le récepteur et entre dans le canal qui se referme derrière lui et s’ouvre devant.  GLUT1 à GLUT5 : varient en fonction de leur récepteurs : - GLUT1 : Toutes les cellules - GLUT2 : Foie, pancréas, entérocytes - GLUT3 : Neurones

- GLUT4 : Muscles et tissu adipeux - GLUT5 : entérocytes • Ici, on va s’intéresser à GLUT4, car il est très régulé, plus que GLUT2 et GLUT3.  • Quelque soit la situation prandiale, les neurones peuvent prélever du glucose dans le plasma. • GLUT2 dans les cellules pancréatiques : cellules à l’origine de la sécrétion d’insuline.  Donne à ces cellules un rôle de capteur. • GLUT4 doit être régulé  L’insuline multiplie par 20 l’absorption de glucose.  L’insuline module l’activité de GLUT4.  Modulation du recrutement : il existe une réserve de transporteurs qui va se déplacer vers la       membrane sous l’action de l’insuline. • Pathologie : Diabète : hyperglycémie mal contrôlée. - En situation de jeun : tendance à l’hypoglycémie  Pas d’insuline.  Le glucose ne peut plus entrer dans les cellules. Par contre , le glucose est toujours fourni aux       cellules nerveuses.  Les autres cellules consomment les acides gras. - Dans le cas d’un diabète: Situation d’acidose et de cétose.  Consommation excessive d’acides gras libres.

 Glucose

Acides gras libres

 Pyruvate (C3)

Acétyl coenzyma (C2)               CH3   C    SCoA                         O

Acétoacétate (C4) CH3   C   CH2   COOH            O

Acide oxabacétique      Cycle de OAA (C4)        Krebs

       CO2 + ATP • Si consommation de glucose excessive : saturation du cycle de Krebs  Formation d’OAA à partir du pyruvate. • Si arrivée massive d’acétyl CoA produit par des acides gras, saturation du cycle de Krebs. • Types de diabètes sucrés : - Insulino­dépendants : problème de sécrétion d’insuline  10% des diabètes  On amène de l’insuline exogène. - Non insulino­dépendants : composite, tardif (40 – 50 ans)  Consécutif à des problèmes d’ordre  nutritionnels  Système résistant à l’insuline. c)   Transport du cholestérol vers la cellule  

• Le cholestérol est livré par les LDL.

• Le cholestérol entre dans l’organisme par le foie. • Une cellule quelconque a besoin de cholestérol pour fabriquer des membranes.  Peut également servir à faire des acides biliaires ou des hormones.  Les VLDL amènent le précieux cholestérol aux cellules. Met alors en jeu un système de récepteur.

α ­ Récepteur à LDL • Toute cellule fabrique des membranes.  Toutes peuvent potentiellement porter des récepteurs à LDL.  En fait, c’est le foie qui l’exprime le plus. • Un récepteur reconnaît l’apoB100 : protéine énormément travaillée.  800 acides aminés : 5 domaines : - Domaine I : domaine de liaison aux LDL ( 300 acides aminés ).  Glutamate + aspartate : charge négative (sur le récepteur) Arginine + Lysine: charge positive (sur l’apoB100). - Domaine II: 400 acides aminés: homologie de séquence avec un facteur de croissance.  Rôle de structure, de changement de configuration. - Domaine III : 60 acides aminés : riches en Serine – Thréonine  Liaison avec l’eau  Linéaire et rigide. - Domaine IV : Acides aminés hydrophobes : traversée de membrane  22 acides aminés. - Domaine V : Intracellulaire  Change de configuration quand le récepeur lie une LDL.

• Ces récepteurs sont dans des invaginations : les puits recouverts :

 Les clathrines sont en relation avec le domaine V : Ce sont des molécules trimériques :

 Quand le récepteur est lié : les triskelions forment un réseau polyédrique :

• Entrée de protons  Compétition entre les LDL et les protons.  Les protons vont chasser l’apoB100 du domaine I. • Libération de la LDL. Enzymes protéolytiques s’en occupent : la pepsine. • A partir de l’endosome, après dépolarisation de clathrines, se détachent des vésicules qui retournent à la  surface. • Système d récepteurs très utilisé pour le Fer : la transferrine. • Le cholestérol estérifié est hydrolysé en cholestérol libre  et acides gras libres.  Peut être utilisé pour faire des membranes. • Certaines cellules vont utiliser le cholestérol libre pour fabriquer des molécules spécifiques.  Localement, fonction de stockage dans le foie.  Le cholestérol est arrivé grâce à l’apoB100, le récepteur reconnaît l’apoB100. Le tout est internalisé,  l’apoB100 est détruite et le récepteur est recyclé. β ­ Régulation de l’apport de cholestérol à la cellule

• En fonction de la concentration en cholestérol libre capté par des capteurs, alerte de facteurs de transcription  qui vont aller se lier à des éléments de réponse sur des gènes spécifiques.  Gènes de l’HMG CoA réductase et de l’ACAT :  Si peu de cholestérol libre : HMG stimulée et ACAT réfréné.

χ ­ Pathologie : l’hypercholestérolémie

• Familiale ( génétique ) : problèmes de récepteurs. • Touche le gène du récepteur à l’apoB100. • Hétérozygotes : 1/500 : un allèle touché  50% des récepteurs actifs.  Risque cardiovasculaire multiplié par 2. • Homozygotes : 1 / 1 000 000 : plus de récepteurs à l’apoB100 fonctionnel.  Décès avant 12 ans en l’absence de traitement. • Réponse thérapeutique : - Hétérozygotes : activer l’expression des récepteurs par piégeage d’acides biliaires par des résines  ou des fibres + inhibition de la synthèse de cholestérol par des statines. - Homozygotes : en attendant une thérapie génique, aphérèse une à 2 fois par semaine : piégeage des  LDL du sang par filtration du sang à travers des colonnes et transplantation hépatique.

3.   Efflux après utilisation  

1)   Systèmes d’efflux   • Elimination des vieilles molécules de l’organisme.  Molécules de xénobiotiques éliminées également. • Dans le domaine des glucides et des acides gras : CO2 et H2O éliminés.  Système rénal et respiratoire. • S’ajoute un troisième système qui permet d’éliminer les catabolites.  Système hépato­biliaire  Elimination par la bile. • On conjugue ces molécules hydrophobes avec de petites molécules très hydrophiles. • Molécules utilisées : glycine, taurine ( NH2 – CH2 – CH2 – SO3H ).  On utilise aussi des tripeptides : glutathions.  Elimination dans la bile.

2)   Exemple du cholestérol     : le transport inverse du cholestérol   • Ensemble de mécanismes et de déplacements qu’effectue le cholestérol qui va des cellules périphériques vers  le foie. • Une cellule quelconque est incapable de dégrader le cholestérol.  Transformation en acides biliaires dans le foie. • Met en jeu les HDL : High Density Lipoprotein : 1,063 < ρ  < 1,21.  Les plus petites et les plus denses.  HDL2 < 1,1 < HDL3 • Ce sont les HDL3 qui vont aller au contact des cellules : contiennent : apo AI : PM = 28 000.  Rôle de structure et de fonction : cofacteur dans une réaction enzymatique : le LCAT : Lécithine       Cholestérol Acyl Transferase. • Les HDL ont une structure très proche des micelles : ovoïde :

 Estérification du cholestérol  Formation de cholestérol estérifié au voisinage des cellules  Chelestérol estérifié passe à l’intérieur de l’HDL3  Transformation en HDL2 :

 Pompage du cholestérol libre des cellules. • La cellule facilite le pompge par l’expression de transportaurs ABC : ATP Binding Cassette.  Ici : ABC A1. • HDL reconnue par des cellules qui ont un excès de cholestérol libre. • HDL2 a une structure sphérique.   Situation idéale     : le chien     :

• Les HDL vont arriver au contact du foie et va rencontrer un récepteur transporteur sélectif qui va internaliser le  cholestérol estérifié.  SRBI : S = scavenger (éboueur). • On trouve SRBI chez tous les mammifères mais plus ou moins exprimé.  Forte expression chez le chien. • Captage sélectif du cholestérol estérifié.

 HDL2 privée de cholestérol estérifié devient une HDL3 et repart en circulation.

-

  Le cas des rongeurs     :

• Ils ont beaucoup d’apoE. Les HDL2 peuvent fixer de l’apoE.  Peuvent être captés par les hépatocytes comme les chylomicrons remnants.

-

  Le cas de l’Homme.  

• Transporteur plasmatique qui prélève le cholestérol estérifié pour recycler des HDL3 : CETP : Cholesterol  Ester Transfer Protein. •Transport des CHE vers les LDL qui vont vers le foie.  HDL2  HDL3  Reprend le cycle. • Le cholestérol estérifié ira majoritairement dans le foie.  Augmentation du risque d’athérosclérose. • Le Cholestérol estérifié arrive dans le foie  Transformation en acide biliaire.

 Peut être conjugué à la glycine et à la taurine  Prise en charge par un transporteur ABC.

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