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Infecção pelo HPV e doenças do colo do útero: uma revisão

Jonathan R. CARTER, um Zongqun DING2 e Barbara R. ROSE

Câncer cervical continua sendo um problema significativo em todo o mundo especialmente nos países subdesenvolvidos. A doença e seu impacto financeiro são significativos. Infecção com o vírus do papiloma humano (HPV) é necessária para o desenvolvimento de câncer cervical e seus precursores. HPV também causa pré-câncer e câncer em outras partes do trato genital inferior em mulheres e homens, bem como cânceres do trato aerodigestivo. Transmissão não-sexual, enquanto foi relatado, o usual método de transmissão é por relação sexual com o vírus depositado na membrana basal do colo do útero epitélio. Em seguida, é absorvida pelas células basais, e amplificação viral ocorre com a maturação do epitélio escamoso. Durante este processo, ele permanece escondido do sistema imunológico do hospedeiro, portanto, não há uma resposta imunológica em muitos casos. Cerca da metade das mulheres infectadas com HPV não desenvolve, clinicamente detectado, no soro níveis de anticorpos e são, portanto, um risco de re-infecção com o mesmo tipo de HPV. Vacinação contra o HPV produz níveis sustentados de soro anticorpos neutralizantes e tem se mostrado eficaz na redução da doença causada pela vacina associada aos Tipos de HPV. A vacinação é considerada bem tolerada e segura, com síncope e tromboembolismo venoso relataram mais freqüentemente que seria esperado. A vacinação não protege contra infecção prévia pelo HPV e, portanto, pode não fornecem proteção completa em todas as mulheres, e como a duração da proteção não é conhecida, para o momento de rotina Exame de Papanicolau teste de acordo com as diretrizes da Austrália deve continuar.

Palavras-chave: câncer de colo do útero, displasia cervical, a infecção pelo vírus do papiloma humano.

A carga

O fardo mundial de doenças do colo do útero é enorme, com mais de 500.000 novos casos de câncer cervical são diagnosticados a cada ano, resultando em 250.000 mortes. A carga e ramificação da infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV) são significativamente e proporcionalmente maiores, com mais de 300 milhões novos casos de infecção pelo HPV, 30 milhões de novos casos de Baixo Grau de lesões intra-epiteliais (LSIL) e 10 milhões de casos novos de alto grau intra-epitelial escamosa lesões (HSIL) diagnosticados anualmente. A prevalência de colo do útero doença é maior em países subdesenvolvidos e menores em países ocidentais desenvolvidos, onde programas de triagem reduziram significativamente a incidência de doença.

Na Austrália, enquanto a incidência e mortalidade por câncer de colo uterino vêm diminuindo ao longo das últimas (2-3) décadas, a doença não foi erradicada (Fig. 1). Em 2005, foram 734 novos casos e 221 mortes atribuídas ao câncer cervical. O Programa Nacional Australiano de Rastreamento Cervical demonstrou pouco mais de 2 milhões de mulheres anualmente.Em 2007, 28.188 anormalidades histológicas foram detectadas, dos quais 13.709 foram de baixo grau e 14.479 eram de alto grau.

Figura 1 Tendências da incidência e mortalidade por câncer cervical (IDC10 C53) O imposto financeiro sobre

Figura 1 Tendências da incidência e mortalidade por câncer cervical (IDC10 C53)

O imposto financeiro sobre os países e os seus nacionais orçamentos de prevenção de doenças do colo do útero é enorme. Nos Estados Unidos da América, estima-se que o custo de triagem, acompanhamento e tratamento do câncer cervical aproxima-se de 6000 milhões dolar/ano, enquanto na Austrália, o programa de triagem custa 138 milhões de dólares anuais.

O que provoca o cancro do colo do útero?

É necessário (embora não suficiente) ter uma infecção persistente do colo do útero pelo vírus HPV de alto risco ou do vírus oncogênicos (HrHPV) para desenvolver câncer cervical. Tem sido demonstrado que praticamente todos os cânceres cervicais com teste positivo para HPV DNA e que o risco atribuído ao HPV para câncer cervical é maior do que o tabagismo é para câncer de pulmão e o vírus da hepatite B é para o câncer do fígado. HPV embora seja necessário, outras associações co-fatores são necessárias, que podem incluir o tabagismo, longo prazo no uso da pílula contraceptiva oral (OCP), co-infecção pelo vírus imunodeficiência dos humanos (HIV), alta paridade vírus herpes simplex (HSV) e chlamydia trachomatis (CT), infecção pela ausência de circuncisão masculina, imunossupressão, bem como fatores nutricionais e dietéticos.

Uma explicação quanto ao papel destes co-fatores pode levar em seguinte modo a persistência do HPV. Fumar leva a uma imunossupressão, que afetam o metabolismo de hormônios femininos, causando dano genético relacionado ao tabaco que é cancerígeno. A nicotina inalada é convertida para a cotinina, que é depositado nos colo do útero, afetando adversamente processadoras de antígenos das células de Langerhans, necessários para a imunidade mediada por células. O uso de OCP aumenta expressão gênica no colo do útero e pode promover integração do vírus HPV no cromossomo hospedeiro.

Além disso, o estrogênio e a alta paridade pode também manter a zona de transformação na ectocérvice, o aumento da exposição para o ambiente ácido da vagina áspera e HPV.

HSV2 e CTare associada a uma resposta inflamatória que tem sido associada com a geração de radicais livres e desenvolvimento de instabilidade genética.

HPV é um vírus de DNA circular de cadeia dupla de quase 8000 pb, pertencente à família Papillomaviridae. Lá são mais de 150 genótipos, dos quais 40 infectam o epitélio escamoso úmido do trato anogenital. Destes, 15 causam câncer cervical. HPV genital que afetam o aparelho/trato inferior é derivado de cinco espécies: alpha 5 (HPV tipos 26, 51, 69, 82), alpha 6 (HPV tipos 53, 30, 56), alpha 7 (Tipos de HPV 18, 39, 45, 59, 68, 70), alfa 9 (Tipos de HPV 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67) e alfa 10 (HPV tipos 6, 11, 13, 44, 74), com a maioria proveniente de alfa 7 e alpha série 9.

Embora exista uma variação entre os mais prevalentes Tipos de HPV em todo o mundo, os tipos 16 e 18 continuam a ser os mais comuns em lesões do colo do útero e é a causa de 60-80% de todo o câncer cervical. Existe uma grande variação na prevalência de menos/menores tipos de HPV ao longo da África / Ásia e outras partes do mundo que também inclui os tipos 31 e 45.

Apesar de o HPV é mais comumente associado com doença no colo do útero, o vírus também provoca condiloma genital benigna, displasia de baixo e de alto grau e um subconjunto de câncer em todo o trato anogenital de homens e mulheres. HPV também é responsável pela papilomatose de repetição do trato respiratório e lesões verrugosas, ocorrendo na superfície de mucosas da cavidade oral e orofaringe, alguns que evoluem para cancro.

História natural

A história natural da doença relacionada com HPV inicia-se com uma infecção aguda, resultando em replicação viral que leva a um desenvolvimento de qualquer uma subclínica, ou clinicamente evidente infecção. Infecções subclínicas geralmente desaparecem sem sintomas, com o vírus ser erradicado ou suprimido para níveis não-detectáveis. O desenvolvimento de clinicamente evidente infecção pode produzir qualquer doença de baixo grau ou o desenvolvimento da doença de alto grau, sendo este último uma conseqüência da infecção persistente com hrHPV.

Acreditava que, originalmente, havia uma natural e progressão ordenada de doença cervical do NIC NIC I a II para NIC III e em seguida o desenvolvimento do câncer cervical invasivo. Através de uma compreensão muito maior da história natural da infecção pelo HPV e NIC, sabemos que esta não é o caso da maioria das lesões de baixo grau, regredindo sem tratamento, e uma proporção significativa de lesões de alto grau progredindo para câncer invasivo se não tratada.

Enquanto a maioria dos condilomas genital de baixo risco é produzida por tipos 6 e 11 do HPV (lrHPV), até 35% de LSIL do colo do útero são a conseqüência de HPV 16 e 18 de infecção, com os tipos 6 e 11 contribuem apenas para apenas 10% dos HPVpositive LSIL.12 LSIL positivo para HPV 16 e ou 18 tem maior probabilidade de progredir para doença de alto grau e câncer cervical câncer do que LSIL contendo outros genótipos de HPV.

A maioria dos pacientes com HSIL ou NIC III tem infecções persistentes com tipos hrHPV 16 e 18, com um baixo risco de regressão e de alto risco de persistência ou progressão se não tratada. O alto grau de mudanças pode ocorrer de novo a partir de infecção persistente por HPV, sem necessariamente progredir através de anormalidades de menor grau. Aparecendo o intervalo entre a infecção primeiro a NIC de alto grau é geralmente menos do que o tempo de NIC de alto grau para câncer, que foi estimada em cerca de 7 a 10 anos.

Transmissão do HPV

O maior risco comportamental para a aquisição da mucosa do HPV é o contato sexual,

especificamente o grande número de parceiros sexuais durante a vida. Verticalmente resultando em menores papilomatose respiratória e horizontalmente transmissão de HPV de baixo risco para a vulva e vagina através de dedos, tampões (absorvente interno) e sem penetração sexual tem sido descrito, no entanto, infecção pelo HPV é predominantemente transmitida através de relações heterossexuais com penetração. É digno de nota que o preservativo enquanto pode reduzir o risco de aquisição de HPV, eles não são totalmente de proteção contra a transferência de infecção pelo HPV. Infecção pelo HPV é muito comum em mulheres jovens sexualmente ativas com o ponto prevalência de cerca de 25% e uma prevalência cumulativa de > 80%. O risco cumulativo de desenvolver ou adquirir HPV infecção em uma primeira relação sexual é cerca de 45% em três anos. Depois de 30 anos de idade, a prevalência de infecção pelo HPV diminuiu drasticamente para cerca de 5%, e a chave determinante da infecção permanecem com a idade da perda da virgindade recente e o total de parceiros sexuais e comportamento sexual masculino.

A maioria das infecções por HPV são transitórias com folga mediada por mecanismos de células imunes, em geral dentro de seis meses. Algumas infecções pelo HPV particularmente aqueles de genótipos de alto risco podem levar mais tempo, entre 12 e 24 meses, para limpar. Fatores de progressão modular incluem exposição ao HPV em curso, o genótipo de HPV, a variância do

genótipo, a carga viral do HPV, bem como o estado imunológico do hospedeiro. Um tipo de HPV deixa a mulher, em parte ou totalmente imune a esse genótipo.

Relações sexuais durante uma infecção resultam em uma alta probabilidade de produtividade de transmissão. Após uma infecção aguda com HPV de alto risco, no entanto, apenas cerca de 50% dos pacientes soroconverter com o tempo médio de soroconversão de cerca de 12 meses. Assim, muitas mulheres não têm anticorpos para HPV 16 ou 18, apesar de ter sido infectada. Uma insuficiente resposta imune deixa as mulheres em risco de infecção futura com o mesmo tipo de HPV.

Ciclo de vida do vírus

Durante a relação sexual, micro-abrasões dentro do epitélio escamoso permitem que o vírus HPV seja depositado sobre a membrana basal onde se liga, depois ela passa por um "relaxamento" conformacional e entra no basal célula através de um complicado processo de endocitose, que leva entre duas a quatro horas. Imediatamente após, o vírus é absorvido pelas células basais, a proteína do envelope é decomposto, e o DNA viral é encaminhado para o núcleo onde existe um epissoma dentro do núcleo, mas separado do DNA anfitrião. Isso geralmente é associado com número de cópia viral baixo e nenhuma anormalidade citológica.

Montagem viral ocorre no amadurecimento do epitélio escamoso, resultando na liberação de vírus amplificado a partir de células escamosas diferenciadas. Este processo leva três semanas, o que corresponde à maturação de uma célula basal para as células superficiais. Os genes HPV de início E6 e E7 necessária para a transformação maligna são produzidos em ambas as camadas inferiores e superiores do epitélio. O HPV de proteínas tardias, L1 e L2, que formam o capsídeo viral são produzidos e montados em virions altamente imunogênica e liberado apenas na, terminalmente, camada epitelial diferenciada externa.

Numa minoria de casos, a persistência, integração e transformação ocorrem. Normalmente, o DNA do HPV integra no DNA da célula hospedeira, interrompendo o gene E2 permitindo o genoma circular para se tornar linear. Integração mediada interrupção do E2, causas de cessação da síntese viral, mas o mais importante desencadeia desregulamentação do E6 e E7. E6 liga e degrada a p53 e E7 inativa o gene retinoblastoma. Ambos, p53 e retinoblastoma, são genes supressores de tumor, a degradação ou inativação leva a instabilidade genética, a prevenção do apoptose e proliferação celular descontrolado pode levar ao câncer. Durante o processo de integração, p16 também é mais expressa.

Resposta imune

Como o ciclo de vida do HPV ocorre inteiramente dentro das células epiteliais escamosas, é efetivamente “oculta" do sistema imune do hospedeiro. Ao contrário de outras infecções, não há resposta sistêmica, não há virêmia, em nenhuma fase é transmitidas pelo sangue. As células epiteliais infectadas sofrem morte celular não-lítica e, como tal, não são destruídas e são capazes de liberar vírus recém-sintetizado, mas não evoca uma reação inflamatória e bloqueia a liberação de citocinas inflamatórias que normalmente ocorre em resposta a um invasor. Além disso, o HPV pode subverter células dendríticas de funções normais. Se quando uma resposta imune é capaz de ser gerada após a infecção natural, então não há exsudação e ligação de anticorpos neutralizantes L1 no porão prevenção da ligação da membrana viral. Também há transudação, de IgG e anticorpos IgA através do epitélio vinculado ao HPV antes que ele seja capaz de infectar as células.

Vacinas contra o HPV

Com o desenvolvimento da tecnologia de DNA recombinante, proteínas L1 expressas em qualquer uma levedura ou expressão viral sistêmica são capazes de se auto-montar em partículas semelhantes a vírus (VLP). A absorção em sais de alumínio melhora a resposta imune às vacinas. VLPs são muito semelhantes em aparências externas de partículas nativas do HPV viral. Como o VLP não contém DNA viral, não é contagiosa, mas é capaz de provocar uma resposta de anticorpos neutralizantes significativa. Atualmente, há duas vacinas disponíveis: uma Gardasil (CSL bioterapias Pty Ltd, Victoria, Austrália) é quadrivalente, o outro Cervarix, (GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd, Victoria, Austrália) uma vacina bivalente (Tabela 1). Ambas as vacinas são muito eficientes na redução do HPV 16, 18 doenças do trato genital inferior, além disso, a vacina quadrivalente também

vai reduzir significativamente lesões genitais relacionadas às infecções pelo HPV 6 e 11. Comparações diretas da resposta imunológica às vacinas diferentes não podem ser feitas. O imuno ensaio utilizado nos ensaios Gardasil é um ensaio de medição de um concurso de anticorpos neutralizantes de única espécie, enquanto que a usada nos ensaios Cervarix é uma ELISA que mede anticorpos anti-VLP sérica total.

Tabela 1 Características e resultados das duas provas de princípio ensaios clínicos randomizados que avaliaram a eficácia da profilaxia vacinas para prevenir a infecção pelo HPV e cervical abnormalities

vai reduzir significativamente lesões genitais relacionadas às infecções pelo HPV 6 e 11. Comparações diretas da

Proteção induzida pela vacina contra a infecção pelo HPV é através de Anticorpos IgG neutralizado, que impedem a entrada do HPV para o basocelular, impedindo a mudança conformacional do vírus e a ligação do seu receptor para a célula basal. A vacinação contra o HPV produz um nível elevado e sustentado de anticorpos neutralizantes significativamente maiores do que a obtida com infecção natural, e este nível de proteção parece durar por um bom número de anos com uma resposta anamnésica sendo demonstrado.

Enquanto que os anticorpos hPv são primariamente ( ou principalmente) tipo-específico, ambas vacinas demonstraram alguma proteção cruzada, contra os tipos de hpv genticamente a antigenicamente intimamente relacionados aos tipos de vacina (incluindo os tipos 31 e 33 relacionados ao tipo 16 e as espécies a9 e o tipo 45 relacionado com o tipo 18 na espécie A7).

Proteção cruzada é potencialmente mais importante na redução da incidência do câncer cervical. Evidências atuais mostram o efeito de proteção cruzada conferida pela vacina quadrivalente, é aproximadamente equivalente ao que a vacina bivalente, embora haja algum tipo diferente. Ainda não está claro, no entanto, quanto ao nível de neutralização de anticorpos gerados na vacina não- tipos e quão rapidamente eles irão cair. Assim, a eficácia da proteção cruzada não pode ser menor, mas de curta duração para que a proteção para os tipos de vacina contra o HPV.

Geralmente, as vacinas são bem toleradas, produzindo desconfortos locais e dor local, vermelhidão e dor com algumas dores de cabeça, fadiga e mialgia. Estes efeitos podem ser aumentados com a

vacina bivalente, presumivelmente relacionada com a composição de seus diferentes adjuvantes. Enquanto um número de efeitos adversos potenciais da vacinas for demonstrado, muitos destes efeitos adversos, geralmente, não são especificamente relacionados com a vacina, e continua a ser seguro, sem significativos efeitos adversos. Recentemente, de eventos adversos a vacinas Reporting System (VAERS) informou que dos 23 000 000 doses da vacina HPV quadrivalente dado como de Dezembro de 2008, havia 12 424 relatórios voluntários de eventos adversos. A maioria destes não atende às FDA definição de um evento adverso grave. Há uma série de relatórios e preconceitos em tal sistema com o efeito de composição de notícias e extensa cobertura da mídia produzindo inconsistência na qualidade e integralidade dos dados. Dos eventos adversos relatados, no entanto, dois que precisam ser mencionados são tromboembolismo venoso (TEV) e síncope que têm uma freqüência acima do que seria esperado. A freqüência de todos os outros eventos é consistente com dados pré-licenciamento e não maior que o que seria esperado na população fundo.

Perguntas mais frequentes Devem ser vacinados os meninos?

Modelagem sugeriria que se a vacinação de meninas e mulher é generalizada, a vacinação dos homens irá acrescentar pouco benefício, no entanto, se as taxas de vacinação em mulheres são baixas, então a vacinação masculina poderia oferecer maior benefício. Vacinação de meninos vai diminuir seu risco de desenvolver uma vacina relacionada à infecção pelo HPV e doenças ligadas ao HPV, incluindo câncer anal, do pênis e da orofaringe, bem como condiloma genital. Assim, a decisão de vacinar meninos é uma decisão dos pais com um significativo potencial de vantagens para os meninos na vida adulta.

É o teste de Papanicolau de rotina ainda é necessário?

Como a vacinação não protege contra todos os cancros do colo do útero e não protege contra infecção prévia pelo HPV, e como a duração da proteção não é conhecida, por enquanto, a rotina de triagem de testes de Papanicolau, de acordo com as diretrizes Australian, deve continuar. Há espaço, no entanto, uma considerável modificação nas diretrizes australianas com um grande grupo de meninas jovens vacinadas com uma prevalência baixa prestes a entrar na triagem do programa. Embora a vacinação não proteja contra todos os tipos hrHPV, estas mulheres jovens são vacinadas em um risco significativamente menor de desenvolvimento de displasia, e consideração para a modificação do programa de triagem deve ser dada uma alta prioridade. Opções que devem ser consideradas podem incluir o aumento da idade da primeira triagem, aumentando o intervalo entre os exames e o uso de novas tecnologias por exemplo, o teste de HPV.

Mulheres mais velhas devem ser vacinadas?

Foi estimado que até 14% das mulheres com idades entre 25 e 44 anos terá uma incidência de infecção com o hrHPV. Também foi demonstrado que o HPV é capaz de iludir o sistema imunitário e que nem todas as mulheres geram uma resposta de anticorpos após naturais infecções pelo HPV. Além disso, sempre há uma resposta de anticorpos após naturais infecções, esta resposta pode não ser suficiente para proteger contra a infecção futura com o mesmo tipo de HPV. Portanto, apesar da infecção anterior, as mulheres podem estar em risco de infecção futura com os tipos iguais ou diferentes de HPV. A vacinação tem sido eficaz em mulheres com idade entre 24-45 não infectada com os tipos de HPV relevantes. Embora seja difícil prever uma futura exposição de uma mulher à infecção pelo HPV, algumas mulheres mais velhas ainda estão sendo expostas ao HPV, podendo se beneficiar da vacinação contra o HPV. As mulheres em um relacionamento estábulo, não sendo exposto à infecção pelo HPV novo e com mais de 42 anos de idade são menos propensas a serem excluidas da vacinação.

As mulheres devem positiva por HCII ser vacinado?

Teste de HPV por captura híbrida (CHII) confirma a presença de HPV DNA nas células retiradas do colo do útero no momento da amostragem. A CHII positiva não deve ser confundida com um título de anticorpos no soro positivo, que é um marcador de uma resposta imune à infecção natural. No momento, não há nenhum teste disponível, comercialmente, para detectar de anticorpos séricos do HPV, então o médico é incapaz de determinar o verdadeiro estado imunológico de uma mulher.

Além disso, a correlação entre a infecção natural e de resposta de anticorpos séricos é pobre, como 50% das mulheres após a infecção natural do não desenvolve uma resposta de anticorpos. Assim, a decisão de vacinar uma mulher que tem teste positivo para HCII não deve ser decidida por sua positividade, mas a decisão deve basear-se no risco de exposição a nova infecção pelo HPV, parecido com a decisão tomada em vacinação de mulheres mais velhas.

Conclusão

Doenças ligadas ao HPV cervical é um encargo significativo. Infecção persistente pelo HPV oncogênico e a presença de co-fatores é necessário para desenvolver o câncer cervical. Enquanto a maioria das mulheres sexualmente ativas são infectadas com HPV, apenas cerca de 50% desenvolvem um anticorpo em resposta mensurável a esta infecção natural. Em alguns casos, este pode não ser suficiente para proteger contra novas infecções, e os anticorpos produzidos são do tipo específico. A vacinação contra o HPV, dramaticamente, protege um indivíduo de desenvolver doenças induzidas pelo HPV.