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PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNES

O termo imunidade derivado da palavra em latim immunitas, que se referia iseno de vrios deveres cvicos e de processos legais oferecida aos senadores romanos durante seus mandatos. Historicamente, imunidade significava proteo contra doena e, mais especificamente, contra doena infecciosa. As clulas e molculas responsveis pela imunidade constituem o sistema imune, e sua resposta coletiva e coordenada introduo de substncias estranhas a resposta imune. Sabemos agora que muitos dos mecanismos de resistncia s infeces esto envolvidos na resposta do indivduo a substncias estranhas no infecciosas. Alm disso, mecanismos que normalmente protegem os indivduos contra infeces e eliminam substncias estranhas so, em algumas situaes, eles mesmos, capazes de causar leso tecidual. Portanto, uma definio mais abrangente e moderna de imunidade a de uma reao a substncias estranhas, inclusive micrbios, bem como a macromolculas, tais como protenas e polissacardeos, sem, contudo implicar uma conseqncia fisiolgica ou patolgica de tal reao. Imunologia o estudo da imunidade em seu sentido mais amplo e dos eventos celulares e moleculares depois que um organismo encontra micrbios ou outras macromolculas estranhas.

1 IMUNIDADE INATA E ADQUIRIDA (ESPECFICA)

Os indivduos sadios so protegidos contra os micrbios por meio de muitos diferentes mecanismos. Um desses mecanismos protetores a imunidade inata (tambm chamada natural ou nativa). As caractersticas da imunidade inata so a de uma limitada capacidade para distinguir um micrbio do outro, e sua natureza regularmente estereotpica, segundo a qual ela funciona quase do mesmo modo contra a maioria dos agentes infecciosos. Os principais componentes da imunidade inata so: (1) barreiras fsicas e qumicas tais como os epitlios e as substncias antimicrobianas produzidas nas superfcies epiteliais; (2) protenas sanguneas incluindo membros do sistema do complemento e outros mediadores da inflamao; (3) clulas fagocitrias (neutrfilos, macrfagos) e outros leuccitos, tais como as clulas natural killers. A imunidade inata representa alinha avanada de defesa contra micrbios. A patogenicidade dos micrbios , em parte, relacionada sua capacidade de resistir aos mecanismos da imunidade inata. Em contraste com a imunidade inata, existem mecanismos de defesa mais altamente evoludos, que so estimulados pela exposio aos agentes infecciosos e aumentam de magnitude e de capacidade defensiva em cada sucessiva exposio a um determinado micrbio. Uma vez que

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esta forma de imunidade evolui como uma resposta infeco, designada imunidade adquirida. As caractersticas desta modalidade so: uma notvel especificidade para distintas molculas; a especializao, capacitando-as a responder de modos particulares ao vrios tipos de micrbios; e sua capacidade para lembrar e responder mais vigorosamente s repetidas exposies ao mesmo micrbio. Em razo desta capacidade de distinguir entre diferentes micrbios, tambm chamada de imunidade especfica. Os elementos da imunidade especfica esto presentes antes da exposio aos micrbios, porm so altamente responsivos aos micrbios e, rapidamente, estimulados por eles. Os componentes da imunidade especfica so os linfcitos e seus produtos, os anticorpos. As substncias estranhas que induzem respostas imunes especficas ou so os alvos dessas respostas so chamadas antgenos. Por uma conveno, a imunologia o estudo da imunidade especfica, e as respostas imunes referem-se s reaes que so especficas para os diferentes antgenos, os quais podem ser microbianos ou substncias no-infecciosas. Os mecanismos das respostas imunes, tanto o das inatas quanto o das especficas, constituem um sistema integrado de defesa do hospedeiro, no qual numerosas clulas e molculas funcionam cooperativamente. A imunidade inata no s proporciona a defesa inicial contra os micrbios, como tambm exerce vrios papis importantes na induo das respostas imunes especficas. Por exemplo, a inflamao, que associada a muitas infeces, fornece um sinal de aviso que desencadeia respostas imunes especficas, um dos mecanismos pelo qual isto ocorre a resposta dos macrfagos ao estmulo inflamatrio, induzindo produo de hormnios proticos, chamados citocinas, que promovem a ativao de linfcitos especficos para antgenos microbianos. Outro mecanismo a ativao do complemento, tambm um componente da imunidade inata, que facilita a produo de anticorpos especficos. Alm disso, a natureza da resposta imune especfica que se desenvolve subsequentemente. Por exemplo, os macrfagos contendo micrbios ingeridos secretam, muitas vezes, uma citocina particular que, por seu turno, estimula o desenvolvimento de linfcitos T, que so ativadores particularmente eficazes dos macrfagos. Deste modo, as interaes entre a imunidade inata e a especfica so bidirecionais. O sistema imune especfico retm muitos dos mecanismos efetores da imunidade inata que funcionam para eliminar invasores estranhos e lhes acrescenta trs importantes propriedades: Primeira, a resposta imune especfica facilita os mecanismos protetores da imunidade inata, tornando-a mais capaz de eliminar antgenos estranhos. Por isso, as respostas imunes especficas so capazes de combater micrbios que evoluram para resistir com sucesso imunidade inata. Por exemplo, o complemento, um sistema de protenas plasmticas, ativado ou algumas bactrias, participando na depurao fagoctica e na lise dessas bactrias, portanto uma forma de imunidade inata. A ligao de anticorpos (um componente da imunidade especfica) s bactrias facilita

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acentuadamente a ativao do complemento e induz eliminao bacteriana, mesmo quando a bactria, por si mesma, no ativa o complemento. Como outro exemplo, os macrfagos ingerem e destroem muitos micrbios, porm algumas bactrias aprendem a resistir a esse tipo de imunidade inata. Os linfcitos T, ativados pelas bactrias como parte da resposta imune especfica, favorecem atividades microbicidas dos macrfagos e eliminam as bactrias. Segunda, o sistema imune especfico acrescenta um alto grau de especializao aos relativamente estereotipados mecanismos da imunidade inata. Enquanto que a imunidade inata funciona de modo idntico contra a maioria dos micrbios, a natureza da resposta imune especfica varivel de acordo com um determinado micrbio, e destinada a eliminar mais eficazmente aquele micrbio. Por exemplo, aos micrbios transportados por via hematognica o sistema imune especfico responde produzindo anticorpos, que so destinados a eliminar partculas circulantes. Ao contrrio, a resposta especfica aos micrbios fagocitados consiste de linfcitos T, que facilitam a funo dos fagcitos. Terceira, o sistema imune especfico lembra de cada encontro com um micrbio ou antgeno estranho, de modo que os encontros subsequentes estimulam mecanismos de defesa crescentemente eficazes. Isto designado memria imunolgica, e a base da vacinao preventiva contra doenas infecciosas. O conceito de que as respostas imunes especficas facilitam e melhoram a imunidade inata tambm refletida nos mecanismos de defesa. Nos invertebrados, a defesa do hospedeiro contra invasores estranhos era, em grande parte, mediada pelos mecanismos da imunidade inata. Incluindo fagcitos e molculas circulantes, semelhantes s protenas do sistema do complemento. A imunidade inata incluindo fagcitos e molculas circulantes, semelhantes s protenas do sistema do complemento. A imunidade especfica, consistindo de linfcitos e anticorpos, apareceu nos vertebrados e, com a evoluo tornou-se progressivamente especializada.

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Tabela Aspectos da imunidade inata e especfica

Aspecto Caractersticas Especificidade micrbios Diversidade Especializao Limitada

Inata

Especfica (Adquirida)

para Relativamente baixa

Alta

Grande Altamente especializada

Relativamente estereotipada

Memria Componentes

No

Sim

Barreiras fsicas e qumicas Pele;

epitlio

mucoso; Sistemas imunes cutneos mucosos; anticorpos

antimicrobianos qumicos e (defensinas) Protenas sanguneas Clulas Complemento Fagcitos neutrfilos), Killers

secretados Anticorpos (macrfagos, Linfcitos Natural

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2 TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES ESPECFICAS

As respostas imunes especficas so normalmente estimuladas quando um indivduo exposto a um antgeno estranho. A forma de imunidade induzida por esse processo chamada imunidade ativa, porque o indivduo imunizado passa a ter um papel ativo na resposta ao antgeno. A imunidade especfica pode ser tambm conferida a um indivduo por transferncia de clulas ou do soro de outra pessoa imunizada especificamente, o receptor desta transferncia adotiva torna-se imune ao antgeno em particular sem jamais ter sido exposto a este antgeno ou ter respondido a ele. Por isto, esta forma chamada imunidade passiva. A imunizao passiva um mtodo til de conferir resistncia de um modo rpido, sem ter de esperar pelo desenvolvimento de uma resposta imune ativa. Por exemplo, a imunizao passiva contra venenos de cobra, pela administrao de anticorpos de indivduos imunizados, um tratamento que salva a vida de casos de picadas de ofdios que seriam potencialmente letais. A tcnica de transferncia adotiva tornou tambm possvel definir as vrias clulas e molculas responsveis pela mediao da imunidade especfica. Clinicamente, a imunidade no pode ser medida pela transferncia de clulas ou de anticorpos, ou testando a resistncia de um indivduo infeco. Por este motivo, a imunidade atualmente examinada pela determinao de se os indivduos que foram anteriormente expostos a uma substncia estranha manifestam uma reao detectvel quando reexpostos ou desafiados por aquela substncia. Esta reao uma indicao da sensibilidade provocao, e os indivduos que foram expostos a uma substncia estranha so considerados sensibilizados. Com base nos componentes do sistema imune que funcionam como mediadores, as resposta imunes especficas so classificadas em dois tipos. 1 Imunidade humoral, que mediada por molculas do sangue, responsveis pelo reconhecimento especfico e eliminao de antgenos: so designadas anticorpos. A imunidade humoral pode ser transferida para indivduos no-imunizados (chamados virgens) pela parte acelular do sangue, ou seja, o plasma ou o soro. 2 Imunidade celular, que mediada por clulas chamadas linfcitos T. pode ser transferida a indivduos virgens, por meio de clulas de um indivduo imunizado, porm no pelo plasma ou pelo soro.

Estudos demonstraram que a imunidade humoral e a celular so mediadas pelas respostas de tipos distintos de linfcitos. As clulas da imunidade humoral so os linfcitos B, que respondem aos antgenos estranhos pelo desenvolvimento de clulas produtoras de anticorpos, enquanto que os

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mediadores da imunidade celular so os linfcitos T. O principal mecanismo de defesa contra micrbios extracelulares e as toxinas por eles secretadas a imunidade humoral, porque os anticorpos podem ligar-se a esses elementos e ajudar na sua eliminao. Ao contrrio, os microrganismos intracelulares, tais como os vrus e algumas bactrias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagcitos e de outras clulas do hospedeiro, onde so inacessveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra essas infeces est a cargo da imunidade celular, que funciona promovendo a destruio dos micrbios que residem nos fagcitos, ou lisando as clulas infectadas.

3 - ASPECTOS CARDINAIS DAS RESPOSTAS IMUNES

As respostas imunes humorais e celulares a todos os antgenos tm certo nmero de propriedades fundamentais. A anlise experimental da resposta imune , de fato, uma tentativa de proporcionar explicaes moleculares e mecansticas para esses aspectos cardinais da imunidade especfica.

1. Especificidade. As respostas imunes so especficas para os distintos antgenos e, at mesmo, para os diferentes componentes estruturais de uma nica protena complexa, de um polissacardeo, ou de outro antgeno. As pores desses antgenos que so especificamente reconhecidas por linfcitos individuais so chamadas determinantes ou eptopos. Esta fina especificidade existe porque os linfcitos B e T individuais, que respondem aos antgenos estranhos, expressam receptores da membrana que distinguem diferenas sutis entre os distintos antgenos. Os linfcitos antgeno-especficos desenvolvem-se sem estimulao antignica, de modo que nos indivduos no imunizados so disponveis clones de clulas com diferentes receptores de antgenos e especificidades para reconhecer e responder a muitos antgenos estranhos. Este conceito o princpio bsico da hiptese da seleo clonal.

2. Diversificao. O nmero total de especificidades para os diversos antgenos reconhecidos pelos linfcitos de um indivduo extremamente grande e chamado repertrio linfocitrio. Estima-se que o sistema imune dos mamferos pode discriminar pelo menos 109 determinantes antignicos distintos. Esta diversidade extraordinria do repertrio resultado de variabilidade das estruturas dos stios de ligao do antgeno nos receptores linfocitrios para antgenos. Em outras palavras, diferentes clones de linfcitos divergem nas estruturas dos seus receptores de antgenos e, portanto, em sua especificidade para os antgenos, criando um repertorio total inteiramente diversificado.

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3. Memria. A exposio do sistema imune a um antgeno estranho intensifica sua capacidade de responder novamente quele antgeno. Por isso, as resposta segunda e s subseqentes exposies ao mesmo antgeno, chamadas respostas imunes secundrias, geralmente so mais rpidas, maiores e, muitas vezes, qualitativamente diferentes da primeira resposta, ou primria, quele antgeno. Esta propriedade da imunidade especfica chamada memria imune. Vrias propriedades dos linfcitos so responsveis pela memria: a) Os linfcitos proliferam quanto estimulados por antgenos, e a prognie de um linfcito antgeno-responsivo em particular tem os mesmos receptores antignicos e, por isso, a mesma especificidade que a clula original. Portanto, cada exposio ao antgeno expande o(s) clone(s) de linfcitos especficos para aquele antgeno.

b) As clulas de memria, que se desenvolvem a partir da prognie dos linfcitos antgeno-estimulados, sobrevivem por longos perodos e so preparadas para responder rapidamente provocao antignica. Alm disso, as respostas das clulas de memria, para eliminar os antgenos so, s vezes, mais eficazes do que as respostas primrias. Por exemplo, os linfcitos B da memria produzem anticorpos que se ligam aos antgenos com afinidades maiores do que as clulas B no anteriormente estimuladas, e as clulas de memria T localizam-se nos stios de entrada dos antgenos mais rapidamente do que fazem as clulas T no sensibilizadas.

4. Especializao. O sistema imune responde de modos distintos e especiais aos diferentes micrbios. Essas adaptaes se desenvolveram para maximizar a eficcia dos mecanismos de defesa antimicrobianos. Conhecer os mecanismos desta especializao e saber como explora-los para prevenis e tratar as doenas constituem os temas principais da moderna imunologia.

5. Autolimitao. Todas as respostas imunes normais diminuem com o decorrer do tempo depois da estimulao antignica; em grande parte porque as respostas imunes funcionam para eliminar antgenos e, portanto, eliminam o estmulo essencial para a ativao dos linfcitos. Os linfcitos estimulados pelos antgenos executam tambm suas funes por breves perodos depois da estimulao e, em seguida, morrem ou se diferenciam em clulas de memria funcionalmente quiescente. Ademais, os antgenos e as repostas imunes a eles estimulam numerosos mecanismos cujo principal papel o de regular por feedback a prpria resposta.

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6. Discriminao entre o prprio e o no-prprio. Uma das mais notveis propriedades do sistema imune de todo indivduo normal sua capacidade de reconhecer, responder e eliminar muitos antgenos estranhos (no-prprios), e no reagis nocivamente s substncias antignicas do mesmo indivduo (prprios). A falta de resposta imunologia tambm chamada de tolerncia. A autotolerncia parcialmente mantida pela eliminao dos linfcitos, que podem expressar receptores especficos para os antgenos prprios e, parcialmente, pela inativao funcional dos linfcitos autoreativos, depois do seu encontro com os auto-antgenos. As anormalidades na induo ou na manuteno da autotolerncia induzem s respostas imunes contra os auto-antgenos (autlogos), resultando muitas vezes em doenas auto-imunes.

Esses aspectos cardinais da imunidade especfica so necessrios quando o sistema imune tem que executar sua funo normal de defesa do hospedeiro. A especificidade e a memria possibilitam ao sistema imune produzir respostas mais intensas ante a estimulao persistente ou recorrente ao mesmo antgeno e, assim, combater as infeces que se prolongam ou que ocorrem repetidamente. A diversificao essencial quando o sistema imune tem que defender o indivduo contra muitos patgenos potenciais do ambiente. A especializao possibilita ao hospedeiro fazer encomendas de respostas para combater melhor os muito diferentes tipos de micrbios que infectam o homem. A autolimitao permite que o sistema retorne ao estado de repouso depois de eliminar cada antgeno estranho, capacitando-o a responder otimamente a outros antgenos que o indivduo venha a encontrar. A autotolerncia e a capacidade para distinguir entre o prprio e o alheio so vitais para evitar as reaes contra as prprias clulas e tecidos e, ao mesmo tempo, manter um repertrio diversificado de linfcitos especficos para antgenos estranhos.

4 - HIPTESE DA SELEO CLONAL

A partir da demonstrao inicial de que o sistema imune poderia responder especificamente a um vasto nmero de antgenos estranhos, os imunologistas passaram a estudar como um repertrio to diverso poderia ser gerado e mantido. Mesmo antes de haver um claro entendimento sobre a importncia dos linfcitos no reconhecimento do antgeno, foram propostas duas hipteses, mutuamente excludentes, para explicar a especificidade e a diversidade das respostas imunes. De acordo com a teoria instrucional, as clulas imunocompetentes e os anticorpos adquiriam sua especificidade depois da introduo do antgeno, mudando a conformao dos receptores de ligao com os antgenos, de modo que estes se tornassem capazes de reconhecer o antgeno. O ponto de

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vista alternativo, que agora se sabe ser o correto, indica que, os postulados chaves desta teoria, designada hiptese da seleo clonal, formam as bases dos atuais conceitos de especificidade dos linfcitos e do reconhecimento do antgeno. Na sua essncia, a hiptese da seleo clonal afirma:

1. Todos os indivduos possuem numerosos linfcitos gerados clonalmente, cada clone tendo derivado de um nico precursor e sendo capaz de reconhecer e responder a um distinto determinante antignico. O desenvolvimento dos clones antgeno-especficos dos linfcitos ocorre antes e independentemente da exposio ao antgeno. As clulas constituintes de cada clone possuem receptores antignicos idnticos, que so diferentes dos receptores das clulas de todos os outros clones. Embora seja difcil colocar um limite superior no nmero dos determinantes antignicos que podem ser reconhecidos pelo sistema imune dos mamferos, uma estimativa frequentemente usada est na ordem de 10 9 a 1011. Esta uma aproximao razovel do nmero potencial das protenas receptoras de antgenos que podem ser produzidas, e que, portanto, podem refletir o nmero dos distintos clones de linfcitos presente em cada indivduo.

2. O antgeno seleciona um clone especfico preexistente e o ativa, induzindo sua proliferao e diferenciao em clulas efetoras e em clulas de memria. A observao de que uma resposta imune secundria mais rpida e maior do que a primria explicada pela expanso clonal dos linfcitos antgeno-especficos como resultado do contato de preparao (primeira imunizao) com o antgeno.

Muitas linhas de evidncia provam que existem tanto linfcitos B quanto T com receptores e especificidades diversos, mesmo antes da introduo do antgeno, e que clones com distintas especificidades podem ser ativados seletivamente por diferentes antgenos. 1. Se um indivduo for imunizado com mltiplos antgenos, cada linfcito B ativado isolado daquele indivduo poder produzir molculas de anticorpo especfico para somente um dos antgenos. 2. Diferentes antgenos ligam-se a diferentes linfcitos e no ocorre que dois antgenos estranhos e estruturalmente distintos liguem-se mesma clula. 3. Se um animal for injetado com um antgeno ao qual esteja ligada uma marca altamente radioativa, aquele antgeno liga-se a linfcitos especficos. Os linfcitos,sendo radiossensveis, so mortos. A injeo deste antgeno torna o animal incapaz de responder quele antgeno (at que se desenvolvam novos linfcitos), mas o animal responde normalmente a todos os outros antgenos estruturalmente diferentes.

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4. Nos linfcitos com especificidades distintas, os receptores antignicos tm stios de combinao estruturalmente diferentes, isto foi estabelecido por seqncias de nucleotdeos e aminocidos isolados de linfcitos estimulados por diferentes antgenos e de linhas celulares clonadas derivadas de linfcitos normais.

O sistema imune especfico notvel por sua complexidade e diversidade. As respostas imunes requerem o interrelacionamento coordenado e precisamente regulado de muitas clulas e molculas. Talvez a maior conquista da imunologia moderna tenha sido a aplicao de uma abordagem reducionista para analisar a complexidade do sistema imune.

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