PRINCÍPIOS DE NEFROLOGIA E DISTÚRBIOS HIDROELETROLÍTICOS

PRINCÍPIOS DE NEFROLOGIA
E

DISTÚRBIOS HIDROELETROLÍTICOS
Miguel Carlos Riella
Professor Titular de Clínica Médica da Pontifícia Universidade Católica do Paraná. Professor Titular de Clínica Médica e Diagnóstico da Faculdade Evangélica de Medicina do Paraná. Diretor do Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba. Ex-Research Fellow em Nefrologia na University of Washington (Seattle, U.S.A.). Doutor em Medicina pela UNIFESP

QUARTA EDIÇÃO

inadvertidamente. Isso é importante. de modo que as informações fossem acuradas e de acordo com os padrões aceitos por ocasião da publicação. no todo ou em parte. bem como conferiu os dados referentes à posologia. mecânico. a identificação de algum deles tenha sido omitida. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume. dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso. sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico. fotocópia. sobretudo em relação a substâncias novas ou prescritas com pouca freqüência.com. contudo.NOTA DA EDITORA: A área da saúde é um campo em constante mudança. a fim de se certificarem de que as doses preconizadas ou as contra-indicações não sofreram modificações. O autor e a editora não podem ser responsabilizados pelo uso impróprio ou pela aplicação incorreta do produto apresentado nesta obra. As normas de segurança padronizadas precisam ser obedecidas. tornam-se necessárias e adequadas modificações terapêuticas e medicamentosas. 11 Rio de Janeiro. os leitores devem prestar atenção às informações fornecidas pelos fabricantes. . No interesse de difusão da cultura e do conhecimento. sem permissão expressa da Editora. distribuição na Web.A. à medida que as novas pesquisas ampliam nossos conhecimentos. ou outros). RJ — CEP 20040-040 Tel. Editoração Eletrônica: Capa: Leonardo Vidal Riella Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2003 by EDITORA GUANABARA KOOGAN S.br Reservados todos os direitos.: 21–2221-9621 Fax: 21–2221-3202 www. gravação. Todavia. o autor e os editores envidaram o máximo esforço para localizar os detentores dos direitos autorais de qualquer material utilizado.editoraguanabara. Travessa do Ouvidor. O autor desta obra verificou cuidadosamente os nomes genéricos e comerciais dos medicamentos mencionados.

Disciplinas de Nefrologia e Farmacologia Clínica. UFRGS. França CIBELE ISAAC SAAD RODRÍGUEZ Professora Titular do Departamento de Medicina. Responsável pelo Setor de Doenças Ósseas do Hospital do Rim da Fundação Oswaldo Ramos — Hospital do Rim e Hipertensão AMÉRICO LOURENÇO CUVELLO NETO Doutor em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Professor Livre-Docente.A.COLABORADORES ABRAHÃO SALOMÃO FILHO Professor Adjunto do Departamento de Clínica Médica da FM/ UFMG. Université René Descartes. Médico Assistente do Grupo de Insuficiência Renal Aguda. Disciplina de Nefrologia. Paris. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Especialista em Nefrologia Pediátrica. Serviço de Transplante Renal do Hospital Necker. Mestre em Medicina Interna. BARSANULFO PEREIRA Professor Titular de Clínica Médica. do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo CRISTINA MARTINS Mestre em Nutrição Clínica pela New York University. Coordenadoria de Radioisótopos da Escola Paulista de Medicina ANTONIO CARLOS SEGURO Professor Livre-Docente de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP ANTONIO JOSÉ BARROS MAGALDI Professor Assistente Doutor e Professor Colaborador da USP-Laboratório e Pesquisa Básica LIM 12 — Nefrologia — Hospital das Clínicas da FMUSP ANTONIO MARMO LUCON Professor Assistente da Disciplina de Urologia. da Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba — PUC/ SP. Universidade Federal de Mato Grosso do Sul EDISON MATOS NÓVAK Neurologista. U. Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. RS CHRISTOPHE LEGENDRE Professor Adjunto da Universidade de Paris V. ROUCH Associate Professor of Physiology in the Department of Physiology at Oklahoma State University Center for Health Sciences ALUIZIO BARBOSA DE CARVALHO Professor Afiliado Doutor da Disciplina de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina — UNIFESP. PR. Professor Adjunto de Neurologia — UFPR. Doutoranda em Ciências Médicas. Membro Titular da Sociedade Brasileira de Investigação Neurológica . Disciplina de Nefrologia. Coordenador do Grupo de Transplantes Renais do HU/ UFMG ALEXANDER J. Responsável pelo Setor de Nefropediatria dos Serviços de Pediatria e Nefrologia do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba. Médico Assistente do Serviço de Nefrologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Mestrado e Doutorado em Nefrologia na UNIFESP-EMP CLÁUDIA MARIA DE BARROS HELOU Professora Assistente Doutora. Clínica de Doenças Renais — Curitiba. Faculté de Médécine Necker-Enfants Malades. Departamento Cirúrgico da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo CARLOS JADER FELDMAN Médico-Chefe do Serviço de Radiologia do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/FUC CARLOS PEREZ GOMES Mestre em Nefrologia. Nefrologista do Hospital da Polícia Civil JCM. Nutricionista-Chefe. Diretora Geral da Nutroclínica DALTRO ZUNINO Mestre em Pediatria. da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo E. PR DÉCIO MION JR. Disciplina de Nefrologia. Hospital das Clínicas — FMUSP ANTONIO BARBIERI Professor Adjunto do Departamento de Diagnóstico por Imagem da Universidade Federal de São Paulo. Chefe da Unidade de Hipertensão do Hospital das Clínicas.S. Professora Assistente — Curso de Nutrição PUC/PR. Médico Nefrologista da Pró-Renal CESAR COSTA Professor Titular do Departamento de Medicina Interna. Disciplina de Nefrologia.

Professora Livre-Docente Doutora da Disciplina de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Professor Adjunto da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto. Chefe do Serviço de Nefrologia do Hospital das Clínicas. Professor Adjunto de Urologia do Serviço de Urologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás HENRI KREIS Professor Adjunto da Universidade de Paris V. DF JOÃO PROCÓPIO FORTES JÚNIOR Mestre em Radiologia pela Universidade Federal de São Paulo. França HENRY DE HOLANDA CAMPOS Professor Adjunto do Departamento de Medicina Clínica da Universidade Federal do Ceará.A. Rio de Janeiro. FERNANDO MEYER Mestre em Clínica Cirúrgica pela UFPR. Físico Especialista em Medicina Nuclear JOCEMIR RONALDO LUGON Professor Titular de Nefrologia da Universidade Federal Fluminense. BARBOSA Médico Residente do Serviço de Radiologia do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/FUC GILBERTO ALONSO Professor Adjunto do Departamento Diagnóstico por Imagem da Escola Paulista de Medicina — Universidade Federal de São Paulo GILVAN NEIVA FONSECA Doutor em Urologia pela UNIFESP — Escola Paulista de Medicina. Doutor em Nefrologia — Escola Paulista de Medicina. Professor Associado da Universidade de Paris V. Serviço de Transplante Renal do Hospital Necker. Professor Assistente do Curso de Medicina da PUC/PR FLÁVIO M. SP ERIC ROGER WROCLAWSKI Professor Adjunto e Regente da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina do ABC. Pós-Doutorado pela Universidade de Chicago. Disciplina de Nefrologia. Université René Descartes. Paris.S. RJ JORGE KALIL Professor Titular de Imunologia Clínica e Alergia. Post-Doctoral Fellow Cornell University Medical College. Alemanha. Rio de Janeiro .vi Colaboradores EDIVALDO CELSO VIDAL Professor Doutor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Uberlândia. MG EDNA REGINA SILVA PEREIRA Professora Adjunta. Faculté de Médécine Necker-Enfants Malades. Université René Descartes. PRADO Docente do Curso de Pós-Graduação em Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo FERNANDO ANTONIO DE ALMEIDA Professor Titular do Departamento de Medicina. Nefrologista Clínico em Brasília. Chefe do Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Coordenadora do Programa Clínico de Transplante de Pâncreas-Rim do Hospital da Beneficência Portuguesa de São Paulo e Hospital Israelita Albert Einstein IRINA ANTUNES Doutora em Nefrologia pela Universidade de São Paulo. RS JORGE PAULO STROGOFF DE MATOS Mestre em Nefrologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Paris. New York. NORONHA Doutora em Imunologia de Transplantes pela Universidade de Heidelberg. Faculdade de Ciências Médicas e Biológicas de Sorocaba — PUC/SP. Presidente da Sociedade Brasileira de Urologia EUTHYMIA BRANDÃO A. U. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo JORGE LUIZ GROSS Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Responsável pelo Serviço de Urologia do Hospital Universitário da Fundação do ABC. Chefe do Setor Cirúrgico da Unidade de Transplante Renal do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia de São Paulo. Médica Colaboradora do Serviço de Nefrologia do Hospital das Clínicas da FMUSP ISTÊNIO FERNANDES PASCOAL Doutor em Medicina pela Universidade de São Paulo. Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Goiás ELIAS ASSAD WARRAK Professor Auxiliar da Disciplina de Nefrologia da Universidade Federal Fluminense EMIL SABBAGA Professor Associado Livre-Docente de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo EMMANUEL DE ALMEIDA BURDMANN Professor Livre-Docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Médico Nefrologista da Clínica de Doenças Renais. Faculté de Médécine NeckerEnfants Malades. Staff da Clínica de Nefrologia do Hospital da Beneficência Portuguesa de São Paulo. Diretor do Laboratório de Imunologia do Instituto do Coração. França HEONIR ROCHA Professor Titular do Departamento de Medicina — Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia IRENE L. Urologista do Hospital Israelita Albert Einstein.

do Rio Preto. Doutor em Medicina (2003). RJ MARIA FERNANDA CORDEIRO DE CARVALHO Professora Doutora em Nefrologia da Faculdade de Medicina de Botucatu — UNESP MARIANGELA M. Doutor em Neurologia. Membro da American Neurological Association LUCIA H. Coordenador da Clínica de Nefrologia e Hemodiálise do Hospital Belo Horizonte. U. Médico Responsável pelo Grupo de Insuficiência Renal Aguda. Professor Assistente de Nefrologia da Faculdade de Medicina da UFG. Departamento de Patologia. Diretor do Laboratório de Imunologia de Transplantes. Médico Assistente da Unidade de Hipertensão do Instituto do Coração LUIZ ESTEVAM IANHEZ Professor Livre-Docente de Nefrologia da Faculdade de Medicina da USP — São Paulo. Especialista em Terapia Intensiva MARIA DE FÁTIMA SANTOS BANDEIRA Nefrologista da Clínica de Doenças Renais. Faculdade de Medicina da Universidade Federal de São Paulo LUIZ APARECIDO BORTOLOTTO Doutor em Cardiologia. Médica Responsável pela UTI Nefrologia do Hospital das Clínicas — FMUSP MAURI FÉLIX DE SOUZA Mestre em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da UFRGS. Especialista em Medicina Nuclear MARCOS ALEXANDRE VIEIRA Médico da Fundação Pró-Rim de Santa Catarina. da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) JOSÉ LUIZ MONTEIRO Professor Assistente Doutor da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo JOSÉ MAURO VIEIRA JÚNIOR Assistente Doutor do LIM 16 da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo JOSÉ NERY PRAXEDES Professor Doutor da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo LEONARDO VIDAL RIELLA Doutorando em Medicina pela Universidade Federal do Paraná LINEU CÉSAR WERNECK Professor Titular de Neurologia — UFPR. Preceptor da Residência Médica do Hospital Belo Horizonte LUÍS HENRIQUE CANANI Pesquisador Associado do Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. SP. Médico da Kidney Assistance/CDR Serviços Hospitalares. J.S. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Diretor do Centro Interdepartamental de Transplantes de Órgãos da FAMERP/FUNFARME MARISTELA CARVALHO DA COSTA Doutora em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).Colaboradores vii JOSÉ HERMÓGENES ROCCO SUASSUNA Mestre em Medicina — Nefrologia. Oklahoma. Boston. Pós-Doutorado na Unidade de Genética e Epidemiologia da Clínica Joslin. Membro da American Academy of Neurology. Chefe do Serviço de Hemodiálise do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba da Faculdade Evangélica de Medicina do Paraná MÁRCIA CRISTINA DE ALMEIDA Mestre em Nefrologia pela Universidade Federal de São Paulo. Doutor em Ciências — Microbiologia e Imunologia. COSNER Médica Radiologista do Serviço de Radiologia do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/FUC MÁRIO ABBUD FILHO Professor Adjunto.A. Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Membro Titular da Sociedade Brasileira de Investigação Neurológica. Instituto de Urologia e Nefrologia de S. LÚCIO SILVA Médico Nefrologista do Instituto Mineiro de Nefrologia. U. KUDO Professora Aposentada pela Universidade de São Paulo e Atual Research Scientist no OSU Center for Health Sciences. LUIS YU Professor Livre-Docente da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Departamento de Medicina. Nefrologista Formado pelo Hospital Universitário Evangélico de Curitiba MARIA APARECIDA PACHALLY Nefrologista do Hospital Universitário de Curitiba. Disciplina de Nefrologia.S.A. Médico Nefrologista do Hospital Alemão Oswaldo Cruz LUIZ SERGIO SANTOS Professor Adjunto da Disciplina de Urologia da PUC/PR MARCELLO FABIANO DE FRANCO Professor Titular de Patologia da Escola Paulista de Medicina — Universidade Federal de São Paulo MARCELO MAZZA DO NASCIMENTO Mestre em Medicina Interna pela Universidade Federal do Paraná. Pós-Graduando da Faculdade de Medicina — USP a nível de doutorado . Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Chefe do Serviço de Neurologia e Doenças Neuromusculares do Hospital de Clínicas — UFPR. Chefe do Setor Clínico da Unidade de Transplante Renal da Divisão de Clínica Urológica — Hospital das Clínicas da FMUSP. Professor Adjunto. Hospital das Clínicas — FMUSP LUIZ ANTONIO RIBEIRO DE MOURA Professor Adjunto Doutor. Tulsa.

). Médico da Kidney Assistance/CDR Serviços Hospitalares ROBERTO C. Diretor da Clínica Alphasonic-Curitiba. Ex-Residente do Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba. Livre-Docente pela Disciplina de Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina — Universidade Federal de São Paulo MIRIAN APARECIDA BOIM Professora Afiliada da Disciplina de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina — Universidade Federal de São Paulo NESTOR SCHOR Pró-Reitor de Pós-Graduação e Pesquisa. Diretor do Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba. Diretor Médico da Clínica Renal Irati. Médico Nefrologista do Ministério da Saúde.A. DE CARVALHO Radiologista do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná SERGIO ANTONIO DRAIBE Professor Associado da Disciplina de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina — Universidade Federal de São Paulo SÉRGIO AUGUSTO DE MUNHOZ PITAKI Médico Especialista em Radiologia e Diagnóstico por Imagem — Colégio Brasileiro de Radiologia (CBR).S. da Pontifícia Universidade Católica do Paraná. Doutor em Medicina pela UNIFESP MIGUEL CENDOROGLO NETO Professor Adjunto da Disciplina de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina — Universidade Federal de São Paulo MIGUEL LUIS GRACIANO Pós-Graduando em Nefrologia (Doutorado). U. Ex-Research Fellow em Nefrologia. Ex-Research Fellow em Nefrologia na University of Washington (Seattle. L. Faculdade de Medicina. Estocolmo. Doutor em Nefrologia pela Universidade de São Paulo. Niterói. UFF. RS OSCAR FERNANDO PAVÃO DOS SANTOS Professor Associado da Disciplina de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina — Universidade Federal de São Paulo PAULO HENRIQUE FRAXINO Nefrologista da Santa Casa de Irati.A. São Paulo. RJ. PR PAULO SCHIAVOM DUARTE Especialista em Medicina Nuclear REINALDO MARTINELLI Professor Titular. Professor Titular de Clínica Médica e Diagnóstico da Faculdade Evangélica de Medicina do Paraná. Faculdade de Medicina da USP RODRIGO VIEIRA OZELAME Especialista em Radiologia Pediátrica RONALDO ROBERTO BÉRGAMO Professor Titular da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina do ABC RUI TOLEDO BARROS Professor Assistente da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. RJ MIRELA JOBIM DE AZEVEDO Professora Adjunta do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. PR . RS ROBERTO FLÁVIO DA SILVA PECOITS FILHO Professor Adjunto de Clínica Médica da Pontifícia Universidade Católica do Paraná. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Nefrologista. Coordenador do Grupo de Nefrologia Clínica do Serviço de Nefrologia do Hospital das Clínicas da FMUSP SANDRA BALEEIRO ABRAHÃO Doutora em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Disciplina de Nefrologia. Hospital Geral de Bonsucesso. Nefrologista. UFRJ. Hospital Universitário Antônio Pedro. Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia RICARDO AUGUSTO FARIA Mestre em Nefrologia. Médica do Serviço-Disciplina de Nefrologia do HCFMUSP SANDRA PINHO SILVEIRO Professora Adjunta do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul SEBASTIÃO O.S. Departamento de Clínica Médica. Professor Titular da Disciplina de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina — Universidade Federal de São Paulo NICOLAS PANAJOTOPOULOS Pesquisador do Laboratório de Imunologia do Instituto do Coração. Chefe da Unidade de Nefrologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Departamento de Medicina. Rio de Janeiro. SP. Suécia ROBERTO ZATZ Professor Associado de Disciplina de Nefrologia. Preceptor da Residência em Medicina Interna da Universidade Federal do Paraná. U.viii Colaboradores MAURÍCIO DE CARVALHO Professor Adjunto. Pesquisador Associado ao Karolinska Institutet. Mestre em Nefrologia. Universidade de Chicago. Membro da Sociedade Norte-Americana de Radiologia (RSNA). MIGUEL CARLOS RIELLA Professor Titular de Clínica Médica da Pontifícia Universidade Católica do Paraná. USP. RJ. Rio de Janeiro. Médico Assistente do Serviço de Nefrologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Professora Adjunta do Departamento de Pediatria e Puericultura da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo NOEMIA PERLI GOLDRAICH Doutora em Nefrologia pela UNIFESP. MANFRO Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna.

. Responsável pelo Ambulatório de Glomerulopatias do Serviço de Nefrologia do Hospital das Clínicas da FMUSP VITOR AUGUSTO SOARES (IN MEMORIAM) Professor Livre-Docente em Nefrologia e Professor Emérito da Faculdade de Medicina de Botucatu — UNESP. Médica Assistente do Serviço de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. Radiologista do Hospital Infantil Joana de Gusmão e do Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina VANDA JORGETTI Doutora em Nefrologia pela USP. Docente pela Escola de Educação Física e Esportes da Universidade de São Paulo TELMA SAKUNO Especialista em Radiologia Pediátrica. Responsável pelo Laboratório de Osteodistrofia Renal e Doenças Ósseas Metabólicas VANILDO JOSÉ OZELAME Doutor em Radiologia. Especialista em Radiologia Pediátrica VIKTÓRIA WORONIK Professora Assistente da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.Colaboradores ix TAÍS TINNUCCI Doutora em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Professor Titular de Radiologia da Universidade Federal de Santa Catarina.

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Edith e Carlos. pelo incentivo. compreensão e apoio.A meus pais. . A minha esposa Marila e a meus filhos Leonardo e Cristian. uma homenagem de gratidão.

APRESENTAÇÃO DA QUARTA EDIÇÃO

No ano de 1980, o Prof. Miguel Carlos Riella lançou, com o sucesso esperado, o seu livro de Nefrologia, o qual, de modo progressivo, foi se tornando o livro de informação nefrológica que considero o mais completo entre os textos usados nas escolas médicas de nosso País, além de ser, acredito, o mais informativo em língua portuguesa. Engano pensar que a reedição de um livro como este, que tenho a satisfação especial de apresentar, seja um trabalho relativamente simples de realizar, pelo fato de grande parte já ter sido feita. A nova edição de um livro deste porte implica a necessidade de novos capítulos, cuja escolha precisa ser criteriosa, adicionando informações necessárias e complementares. No caso atual, aos 51 capítulos já existentes, foram adicionados mais três, cobrindo importantes áreas. Além de investigação através de imagem do aparelho urinário, foi incluída a imagem renal por ressonância magnética, sendo discutidas suas indicações, vantagens e limites. Pela importância do tema, foi acrescentado um capítulo sobre a hipertensão arterial na mulher, assim como um capítulo específico e destacado sobre diálise peritoneal, além de métodos hemodialíticos contínuos para tratamento da insuficiência renal aguda. Tudo isso vem acrescentar conhecimentos práticos e objetivos na conduta diagnóstica e terapêutica no cuidado com o nefropata. Há necessidade de aprimorar as informações sobre patogenia e fisiopatologia das nefropatias, sobretudo pelo volume de novas informações de ordem imunológica, assim como pelas novi-

dades trazidas por avanços da biologia molecular. Ao lado disso, a necessidade cada vez maior de termos evidências essenciais que fundamentem o entendimento do processo patológico. A nefrologia é uma rica área nesse sentido. Um livro moderno deve facilitar o leitor, acompanhando os avanços na área. Principalmente deve ajudar o professor no preparo de suas aulas e conferências, bem como na revisão de tópicos que se atualizam continuamente. Nesse particular, a apresentação moderna da formatação dos capítulos e um site na Internet no final de cada um deles, além de todo o conteúdo do livro apresentado em um CD, vão ajudar o manuseio prático e a realização de revisões e atualizações mais freqüentes e mais fáceis de serem feitas e aproveitadas. O acompanhamento de um livro como este, através de edições sucessivas e aprofundadas e cuidadosamente aprimoradas, serve também para definir e apresentar o vigor científico dessa área motivadora e estimulante sobre que se detém o trabalho apresentado. De parabéns o Prof. Riella e seus colaboradores; seu livro de Nefrologia melhora a cada nova edição, demonstrando a seriedade com que realiza o seu trabalho. A Nefrologia brasileira se enriquece com mais esta contribuição. HEONIR ROCHA Faculdade de Medicina Universidade Federal da Bahia

diálise peritoneal e métodos contínuos são agora apresentados separadamente. Esperamos novamente que o livro satisfaça aos nossos estudantes de medicina e jovens nefrologistas. são fornecidos diversos endereços eletrônicos que poderão auxiliar sobremaneira o leitor. Algumas inovações foram introduzidas nesta edição: esta é a primeira vez que o texto é impresso em duas cores. para complementar a informação. como métodos de depuração extra-renal: hemodiálise. Capítulos foram atualizados e outros desdobrados. o livro é apresentado também sob a forma de CD. março de 2003 . E. e. dignos representantes da Nefrologia brasileira. Além disso. a sua editoração tornou-se cada vez mais criteriosa. Reiteramos o compromisso de mantê-lo atualizado. publicada em setembro de 1980. Agradecemos mais uma vez aos nossos colaboradores. expandiu-se a abordagem aos métodos de imagem do aparelho urinário e introduziu-se um novo capítulo: hipertensão na mulher. Princípios de Nefrologia e Distúrbios Hidroeletrolíticos é o livro de Nefrologia adotado pela maioria das escolas de medicina do Brasil. MIGUEL CARLOS RIELLA Curitiba. Na era da medicina baseada em evidências. como se isso não bastasse. Em função disso. pontos-chave destacam tópicos importantes a serem lembrados pelo leitor.PREFÁCIO DA QUARTA EDIÇÃO Agora já se passaram 23 anos desde que escrevemos o prefácio da primeira edição. procurou-se referenciar extensamente o tex- to. que permite uma pesquisa rápida e uma visão abrangente das figuras e fotos coloridas.

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A medicina. A meu ver. Oswaldo Luiz Ramos. é prefaciada por mim. muito mais ampla que as anteriores. o que determinou esta nova edição de 1996 e que permite prever que novas edições se sucederão. no mercado de livros científicos. a terceira edição de Princípios de Nefrologia e Distúrbios Hidroeletrolíticos. analisando não só as alterações eletrolíticas do paciente nefropata. meu amigo Riella. Belding H. Parabéns. Riella de longa data. EMIL SABBAGA Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo . é o único livro nacional que cumpre esta finalidade. pioneiro no Brasil em algumas técnicas nefrológicas. Miguel Carlos Riella tomou a decisão muito acertada de lançar. a meu ver. e lança a terceira edição do seu livro quando ocupa muito meritoriamente o cargo de Presidente da Sociedade Brasileira de Nefrologia. É extremamente abrangente. os residentes e pós-graduandos de Nefrologia encontraram nele um instrumento muito adequado para seu aprendiza- do. com quem Riella fez seu fellowship.APRESENTAÇÃO DA TERCEIRA EDIÇÃO Dr. da qual a Nefrologia é um capítulo substancial. Esta edição. É preciso ressaltar a importância de um livro deste padrão dentro do contexto do ensino de nefrologia no Brasil. por ter contribuído mais uma vez para o progresso da nossa especialidade. como a fisiopatologia. com 51 capítulos. Os graduandos de medicina. A segunda edição (1988) foi prefaciada pelo Prof. é uma ciência profundamente dinâmica. Professor Miguel Riella é um nefrologista extremamente motivado em ensino. deveria já ter recebido o prêmio Nobel de Medicina pelos seus trabalhos e pesquisas no tratamento do renal crônico. Scribner. Professor de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina. local onde Riella defendeu seu doutorado. O prefácio da primeira edição (1980) foi escrito pelo Dr. cujo único mérito reside no fato de ser um amigo e admirador do Dr. a clínica nefrológica e a terapêutica. Scribner.

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de 1996. consolidou a minha formação nesta área. que hoje faz parte integrante de Princípios de Nefrologia e Distúrbios Hidroeletrolíticos. é ampliada para 51 capítulos.PREFÁCIO DA TERCEIRA EDIÇÃO A primeira edição de Princípios de Nefrologia e Distúrbios Hidroeletrolíticos foi apresentada em 1980 com 30 capítulos e tendo como alvo principal os nossos estudantes de medicina. já que é responsável pela minha escolha da Nefrologia como especialização clínica. muito me honra e de certa forma coroa a minha trajetória na Nefrologia brasileira. Tenho ao longo dos anos abdicado de escrever certos capítulos para que novos colaboradores participem. O interesse de Belding H. consolidando-se como livro-texto nas escolas de medicina e bastante útil também para os jovens médicos residentes e nefrologistas. Aos amigos e colaboradores. Scribner. estimulando-os a escrever. Durante todo o curso de medicina preparava-me para ser um cirurgião. do plano parenteral. o crescimento e a valorização da nossa especialidade. Esta terceira edição. Se me coube o mérito pela iniciativa da primeira edição. A noção de que seria importante para o cirurgião o domínio da reposição hidroeletrolítica. estando eu Presidente da Sociedade Brasileira de Nefrologia. MIGUEL CARLOS RIELLA Curitiba. levou-me mais de perto a conhecer e encantar-me com a Nefrologia. hoje em dia o partilho com a Nefrologia brasileira. sem contudo perder as características dos temas básicos para o estudante de medicina. o meu sincero agradecimento. setembro de 1996 . procurando traduzir a pujança. O lançamento desta terceira edição. meu mentor na Universidade de Washington em 1973. A seção de distúrbios hidroeletrolíticos é mantida e de certa forma tem uma conotação histórica. expor suas idéias e trabalho e. procurando traduzir o avanço da Nefrologia. A segunda edição é de 1988 com 35 capítulos. tornando-se mais atualizada para o jovem nefrologista. de certa forma.

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ª edição de Princípios de Nefrologia e Distúrbios Hidroeletrolíticos. OSWALDO LUIZ RAMOS Escola Paulista de Medicina . residentes e pós-graduandos da área. era necessário haver uma atualização. para manter o mesmo padrão de qualidade. as características de precisão e concisão que nortearam a edição antecedente. O livro se mostrou extremamente útil a estudantes. cobrindo. Passados sete anos. os principais conhecimentos indispensáveis à formação de um nefrologista. sentiu o autor que. de maneira direta e precisa.ª edição cumpriu integralmente sua finalidade. entretanto. Parabéns ao autor e à Nefrologia brasileira por mais esta demonstração de pujança e competência. conservando. surge esta nova edição com pelo menos quatro novos capítulos e uma real atualização dos restantes. Assim. A 1. de autoria do Professor Miguel Carlos Riella.APRESENTAÇÃO DA SEGUNDA EDIÇÃO Temos enorme prazer em apresentar a 2.

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MIGUEL CARLOS RIELLA Curitiba. Mais uma vez coube-me o privilégio e a honra de coordenar esta edição.PREFÁCIO DA SEGUNDA EDIÇÃO Após sete anos do lançamento da primeira edição deste livro. Isto significa. refletindo. o aprimoramento e progresso da Nefrologia brasileira. Métodos de Depuração Extra-renal. útil a gerações vindouras. que mal sai uma nova edição começamos a nos preocupar com a seguinte. despercebida. É um trabalho e uma responsabilidade contínua. sinto-me gratificado pela sua aceitação entre os estudantes e jovens médicos das escolas de Medicina deste País. O sentimento de que este texto poderá contribuir para a formação de nossos médicos e jovens nefrologistas deixa-me orgulhoso e gratificado. Dela participam grupos nefrológicos os mais representativos do País. a responsabilidade que assumia perante a comunidade científica de manter esta obra atualizada e.ª edição. na época. além de atualização de cada capítulo. Nesta 2. de certa forma. sentimento este que partilho com todos aqueles que aqui colaboram. na prática. Passou-me. introduzimos outros novos: Fisiopatologia do Edema. Modernos Métodos Diagnósticos: Radioisótopos. no entanto. 12 de setembro de 1987 . Acredito que esta renovação aprimora e enriquece a nova edição. portanto. Ultra-sonografia e Tomografia Computadorizada. Síndrome Nefrítica e Enfermidades Túbulo-intersticiais.

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os vários capítulos de Nefrologia abordam este campo de maneira a satisfazer as necessidades de qualquer clínico geral ou internista. Riella e seus colaboradores produziram um livro que deve provar ser muito útil. . Professor de Medicina Interna. University of Washington. durante o seu Research Fellowship. Agra- da-me o fato de que alguns conhecimentos que o Dr. o Dr. M. Riella e seus co-autores criaram uma fonte única de informações. Além disto. Abrangendo ambas as áreas de balanço hidroeletrolítico e nutrição parenteral. Divisão de Nefrologia. D. USA. Chefe.APRESENTAÇÃO DA PRIMEIRA EDIÇÃO Este único volume contém uma quantidade quase inacreditável de informações úteis e práticas. Através de uma cuidadosa seleção de tópicos. fazem parte deste novo e importante texto. SCRIBNER. assim como de nefrologistas e urologistas. o Dr. Seattle. BELDING H. Riella aprendeu em Seattle.

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O ensino era encarado com seriedade e responsabilidade. pela compreensão e apoio. por conseguinte. dada a profundidade com que alguns temas foram abordados. Rocha. o agradecimento a minha esposa Marila. Mate que. Apenas aqueles que se defrontaram com a árdua tarefa de organizar e editar um livro sabem do esforço e dificuldades envolvidos. Gary E. abordamos neste volume a Terapia Parenteral. Desapareciam as aulas magistrais e surgia um proveitoso diálogo professor-alunos. pela sua paciência e incansável dedicação no preparo dos manuscritos. evitar a disseminação de informação ultrapassada traz seus ris- cos. Colaboram. clínicos gerais e nefrologistas. No entanto. nefrologistas e pesquisadores de diversas escolas médicas do Brasil. Leonard J. A participação de vários co-autores compromete a homogeneidade do texto. Impressionou-me sobremaneira a preocupação dos educadores em orientar os estudantes de Medicina e proporcionar-lhes textos atualizados da matéria a ser ministrada. As anotações em classe. antecipamos o nosso espírito receptivo a críticas e sugestões. Quadracci e Ralph Cutler. ao Dr. por mais bem familiarizados que estejam com o espírito da obra. João Loewen e Luiz Sallim Emed. MIGUEL CARLOS RIELLA . à minha secretária Cecília Hallu Palma. Inicialmente o meu agradecimento e admiração aos mestres que serviram de estímulo: Belding H. Além dos temas básicos de Nefrologia. que arcaram com grande parte das minhas obrigações no Serviço de Nefrologia. Seattle. poderá ser útil a residentes. Striker. Robert Hickman. Sem eles. tornavam-se desnecessárias. trarão à tona. cirurgiões. por fim.). J. esta obra não seria uma realidade. Antonino S. Scribner. E. sem dúvida. procurando aprimorar este trabalho inicial. pela análise e comentário de alguns capítulos de fisiologia renal. e finalizando com noções de Nutrição Parenteral. A minha gratidão aos meus colegas de trabalho. sem dúvida. prático e atualizado. com seus trabalhos artísticos. conscientes das deficiências. muitos foram aqueles que me apoiaram e incentivaram na organização deste texto. cada um trazendo o melhor da sua experiência pessoal. Estes fatos. erros e falhas. numa fonte geradora de energia e estímulos para a organização deste livro. neste livro. anestesiologistas etc. freqüentemente envolvido no cuidado do paciente gravemente enfermo. A tentativa de agilizar a publicação e. Esta experiência inicial foi marcante e constituiu-se. aliados a nossa inexperiência no campo editorial. da Universidade de Washington. É óbvio que. cuja finalidade primordial é a de proporcionar aos nossos estudantes de Medicina um texto de Nefrologia simples. que sem dúvida enriquecem o texto e suprem um vazio há muito sentido pelos estudantes nos textos nefrológicos. ilustram alguns capítulos deste livro.PREFÁCIO DA PRIMEIRA EDIÇÃO A idéia inicial de organizar este texto de Nefrologia surgiu durante a minha permanência na Universidade de Washington em Seattle. embora atraia os mais diversos especialistas (clínicos. que. proporcionando-me o tempo e a tranqüilidade que um trabalho desta natureza requer. pode ser de extrema utilidade para o nefrologista. mas não menos importante. Além do mais. iniciando com os distúrbios hidroeletrolíticos. que tanto distraem o estudante. Agradeço ainda aos jovens médicos Marco Polo Rauth e Angel A.

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162 Metabolismo do Potássio. 315 I. MANEJO CLÍNICO DO PACIENTE COM INSUFICIÊNCIA RENAL 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 Diuréticos. 919 Imunologia do Transplante Renal. 661 38 Conseqüências Hematológicas da Uremia. 238 Terapia Parenteral. 691 39 O Sistema Nervoso na Insuficiência Renal. 631 II. 757 43 Hipertensão Arterial e Doença Renal Parenquimatosa. 620 Tumores Renais. 597 Nefrolitíase. 490 V. 294 I. 267 Investigação por Imagem do Aparelho Urinário no Adulto. 58 Peptídeos Vasoativos e o Rim. 546 Tubulopatias Hereditárias. 775 Drogas Anti-hipertensivas. FISIOPATOLOGIA DAS NEFROPATIAS 36 Insuficiência Renal Crônica (IRC). 20 Filtração Glomerular. 944 Infecções em Transplante Renal. Imagem Renal por Ressonância Magnética. 315 II. 372 Insuficiência Renal Aguda. 49 Mecanismo de Concentração e de Diluição Urinária. 769 III. 717 41 Hipertensão Arterial Primária. 869 Métodos Hemodialíticos Contínuos para Tratamento da Insuficiência Renal Aguda. 450 Infecção do Trato Urinário. 37 Mecanismos de Acidificação Urinária. 988 . 424 Nefropatia Tóxica e Tubulointersticial. DISTÚRBIOS HIDROELETROLÍTICOS 8 9 10 11 12 13 14 15 Compartimentos Líquidos do Organismo. Introdução aos Métodos de Diagnóstico por Imagem da Doença Renal. 132 Metabolismo Ácido-Básico. Fósforo e Magnésio. Radiologia do Aparelho Urinário no Adulto. 90 Metabolismo da Água. 1 Circulação Renal. 100 Metabolismo do Sódio e Fisiopatologia do Edema.CONTEÚDO I. 843 Nutrição Parenteral Intradialítica. 30 Função Tubular. 787 Uso de Medicamentos em Insuficiência Renal. 388 Glomerulonefrites Primárias. 730 42 Hipertensão Renovascular. 507 Doenças Vasculares dos Rins. 326 Investigação por Imagem do Trato Urinário na Criança. 580 Nefropatia Diabética. Clínica e Tratamento da Osteodistrofia Renal. 213 Metabolismo do Ácido Úrico. 402 Glomerulopatias Secundárias. Mecanismo de Ação e Uso Clínico. 336 Radioisótopos em Nefrourologia. 69 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Nefropatia do Refluxo. 649 37 Insuficiência Renal Crônica: Fisiopatologia da Uremia. 609 Uropatia Obstrutiva. 557 Doenças Císticas Renais. 189 Metabolismo do Cálcio. ESTRUTURA E FUNÇÃO RENAL 1 2 3 4 5 6 7 Anatomia Renal. 294 II. 254 IV. 861 Hemodiálise. Ultra-sonografia Renal. 799 Manejo e Terapia Nutricional do Urêmico. 295 Ultra-sonografia Renal e Imagem Renal por Ressonância Magnética. 908 Diálise Peritoneal. 974 18 19 20 21 22 23 24 25 Índice Alfabético. 705 40 Fisiopatologia. 929 Manejo Clínico do Transplante Renal. 519 Nefropatia e Gestação. Reposição Hidroeletrolítica. 537 Hipertensão na Mulher. PATOGENIA DAS NEFROPATIAS 16 17 Avaliação Clínica e Laboratorial da Função Renal.

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PRINCÍPIOS DE NEFROLOGIA E DISTÚRBIOS HIDROELETROLÍTICOS .

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Normalmente. respectivamente. da quarta vértebra lombar. são órgãos que lembram a forma de um grão de feijão. No rim sadio. há uma diminuição do peso renal.1 cm na inspiração profunda. quando se leva em consideração o tipo de constituição corporal. denominada cápsula renal.8 Na parte medial côncava de cada rim. Luiz Antonio Ribeiro de Moura e Miguel Carlos Riella Células epiteliais viscerais Células epiteliais parietais Aparelho justaglomerular Células peripolares Túbulo proximal Alça de Henle Túbulo distal Ducto coletor INTERSTÍCIO RENAL REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET CIRCULAÇÃO LINFÁTICA Anomalias do desenvolvimento O NÉFRON Glomérulo Células endoteliais Células mesangiais MACROSCOPIA Os rins. envolvendo um tecido adiposo. consegue-se destacar facilmente a cápsula renal do restante do órgão. no espaço retroperitoneal. sendo que o mesmo não acontece no rim doente.5 cm de largura e 2. no homem.5 a 3 cm de espessura. Ela divide-se em fáscias renais anterior e posterior. pesando entre 125 e 170 gramas. situados no espaço retroperitoneal. formando a pelve. que representa a fáscia de Gerota ou fáscia renal. o rim direito é um centímetro menor e encontra-se ligeiramente mais caudal em relação ao esquerdo (Fig.9 cm. tem-se uma condensação de tecido conjuntivo. não sendo influenciada por sexo. O rim é envolvido em toda sua superfície por membrana fibroelástica muito fina e brilhante. que contorna o rim e a glândula adrenal de cada lado. denominado gordura perirrenal.7 A variação do tamanho e do peso dos rins na população demonstrou estar mais relacionada com a superfície corporal do indivíduo. chegando a 4. e 115 e 155 gramas. Esta adere à pelve e aos vasos sanguíneos na região do hilo. em número de dois. plexos nervosos e o ureter. de coloração marrom-avermelhada. Ao redor dos rins. O rim de um indivíduo adulto mede de 11 a 13 cm de comprimento. Essa gordura é a responsável pela visualização radio- . as margens superior e inferior dos rins elevam-se ao nível do bordo superior da 12. Em decúbito dorsal. local onde se encontram a artéria e a veia renal. Na posição ortostática. sua margem superior encontrase ao nível da primeira vértebra lombar e a inferior. que se expande dentro do seio renal. constituindo o espaço perirrenal.Capítulo 1 MACROSCOPIA VASCULARIZAÇÃO INERVAÇÃO EMBRIOLOGIA Anatomia Renal Leonardo Vidal Riella. vasos linfáticos.1). 5 a 7.vértebra torácica e da terceira vértebra lomª bar. Com o envelhecimento. idade ou raça. localiza-se o hilo renal. na mulher. um de cada lado da coluna vertebral. de tal forma que seu eixo longitudinal corre paralelamente ao músculo psoas maior. Outros estudos demonstraram também que o nível de hidratação do organismo e a pressão arterial provocam variações no tamanho do rim.6 Em recém-nascidos este peso varia de 13 a 44 gramas. 1.1 Com a respiração os rins podem deslocar-se cerca de 1.

2 Músculo grande dorsal Músculo serrátil posterior inferior Músculo oblíquo externo do abdome Aponeurose do músculo transverso do abdome Músculo oblíquo interno do abdome Fáscia toracolombar (lâmina posterior) Crista ilíaca Músculo eretor da espinha Fáscia (aponeurose glútea) sobre o músculo glúteo médio Músculo glúteo máximo Anatomia Renal Pleura (recesso costodiafragmático) Ligamento lombocostal Músculo quadrado lombar (seccionado) Diafragma Nervo subcostal Rim direito Colo ascendente Músculo transverso do abdome Nervo ílio-hipogástrico Nervo ílio-inguinal Músculo quadrado lombar (seccionado) Músculo psoas maior Ligamento iliolombar Fig. Seção I: rins. hemorragias ou extravasamento de urina1 e determina a divisão do retroperitônio em três compartimentos: espaços pararrenal anterior.10 A medula é constituída somente por túbulos e dividese em duas regiões.2). quatro no pólo médio e quatro no pólo inferior. 6. pirâmide renal e seu córtex associado. estrutura e embriologia. 1. segmentos espessos da alça de Henle e ductos coletores.3). Ao corte. expondo o parênquima e a pelve renal Cálices renais menores Vasos sangüíneos entrando no parênquima renal Seio renal Cálices renais maiores Pelve renal Gordura no seio renal Cálices renais menores Fig. propõe que o rim se forma a partir de quatro protolobos. vol.H. ureteres e bexiga. perirrenal e pararrenal posterior. 1973. Anatomia.4) lógica da silhueta renal. que se dividem de maneira desigual.H.9. Anatomia. composta pela porção terminal reta dos túbulos contornados proximais. e a interna. O conjunto.1 Relações anatômicas dos rins com a estrutura músculo-esquelética em uma visão posterior da região lombar. A fáscia renal tem a tendência de limitar a disseminação de infecções renais. cujas bases estão voltadas para o córtex. (Obtido de Netter. enquanto seus ápices se dirigem ao hilo renal e se projetam na pelve renal. 1973. Ciba-Geigy. A zona medular interna contém os ductos coletores. contém túbulos e glomérulos. devido à sua maior radiotransparência. Nele observam-se. feito por Inke.2 Rim direito seccionado em planos. o rim humano contém. sendo geralmente oito. que separam uma pirâmide da outra (Fig. Outro estudo. 1. 1.4) . sendo seis no pólo renal superior. F. 14 lobos. O córtex. a inter- Cápsula fibrosa Córtex renal Medula renal (com pirâmide) Papila renal Coluna renal (de Bertin) Radiações medulares (parte radiada) Base da pirâmide Ureter Rim direito seccionado em vários planos. Ciba-Geigy. A parte do córtex que encobre a base denomina-se córtex centrolobar. com cerca de um centímetro de espessura. denomina-se lobo renal. (Obtido de Netter. mostrando o parênquima e a pelve renal. de aspecto estriado. 6. o parênquima renal apresenta uma porção cortical de cor avermelhada e uma porção medular de cor amarelo-pálida. A união de septos renais adjacentes constitui a formação das colunas renais ou de Bertin. resultando num número variável de lobos. Segundo Löfgren. A zona medular externa é formada por duas faixas: a externa. e a parte localizada lateralmente à pirâmide renal é o septo renal. contendo os ramos ascendentes espessos e descendentes delgados das alças de Henle e os ductos coletores (Fig. Seção I: rins. 1. estrutura e embriologia. as partes ascendente e descendente dos segmentos delgados das alças de Henle e os vasa recta. Na região medular. F. ureteres e bexiga. em média. vol. observam-se várias projeções cônicas ou piramidais.

4) valos regulares. que pode prolongar-se até após o nascimento. • Órgão retroperitoneal localizado entre as vértebras L1 e L4. 1. Cada raio medular ocupa o centro de um lóbulo renal. Estes raios originam-se das bases das pirâmides e contêm túbulos coletores. Comumente. ou seja. 1. 17). Até a 28. abremse no ápice da pirâmide. Cap. localizada entre o rim e a fáscia renal. 6.semana de gestação existem 14 cálices. O termo lóbulo renal. uma vez que não se consegue definir uma importância anatomofuncional para o mesmo. que são em número de dois a quatro. não é muito empregado. sendo que na região central predominam os cálices e papilas simples. pode ser dividido em córtex e medula. dependendo do número de fusões. rígido. Os ductos coletores maiores. é a responsável pela visualização radiológica da silhueta renal • Cálculos renais obstruem os ureteres principalmente em três regiões: junção ureteropiélica. os quais se abrem nas papilas dos cálices menores • A gordura perirrenal. enquanto as compostas. estriações denominadas raios medulares. achatado.2). Ciba-Geigy. O córtex se constitui de glomérulos. Os cálices menores unem-se para formar os cálices maiores. dá-se início a um processo de fusão lobar. e que determina a diminuição do número de cálices e de papilas renais. apenas três cálices são vistos no urograma excretor (v. túbulos contorcidos proximais e distais. apesar de descrito. porção anterior à bifurcação da artéria ilíaca comum e junção ureterovesical • Na cirurgia de histerectomia. relacionado na etiologia da pielonefrite crônica e da nefropatia do refluxo. Seu peso médio é de 150 g. uma pequena e cilíndrica área de córtex. A diminuição do tamanho renal está principalmente associada à nefropatia crônica • Macroscopicamente. ou até mesmo côncavo. Após este período. vol.3 Relações entre os vários segmentos do néfron e o córtex e medula renal. o que determina o aparecimento de cálices compostos. unem-se para formar um funil curvo.11 A porção do cálice menor que se projeta para cima. Anatomia. devido à sua relação íntima com o ureter. ramos ascendentes da alça de Henle e as porções retas terminais dos túbulos contornados proximais. Fig. que se curva no sentido medial e caudal. chamado pelve renal.capítulo 1 3 apresentam formato circular. Alguns dos túbulos se unem para formar ductos coletores. Aparecem também papilas compostas. predispondo ao surgimento do fenômeno do refluxo intra-renal. (Obtido de Netter.2). passa anteriormente à bifurcação da artéria ilíaca comum na entrada da pelve. Seção I: rins. delimitada por artérias interlobulares. e se situa posteriormente . Localiza-se no compartimento retroperitoneal e descende anteriormente ao músculo psoas. locais de maior ocorrência de papilas compostas. para tornar-se o ureter a um ponto denominado junção ureteropélvica. especial atenção deve ser tomada na hora de ligar a artéria uterina. Pontos-chave: Fig. Os cálices maiores. Em seu trajeto apresenta algumas relações importantes com outras estruturas: é cruzado anteriormente pelos vasos gonadais. de tal ª maneira que cada cálice se associa apenas a uma papila.9 As papilas simples possuem extremidades convexas. F. ureteres e bexiga. cuja disposição em paralelo é responsável pelo aspecto estriado das pirâmides (Fig. Seqüelas de pielonefrite são mais observadas nos pólos renais.H. ou ductos de Bellini. região que contém a área crivosa com cerca de 10 a 25 perfurações. cálices que recebem mais que uma papila. O grau de fusão calicial é maior que o de fusão papilar. apresenta aproximadamente 12 cm de comprimento. que daí drena. 1973. é chamada de fórnix e é importante porque os primeiros sinais de infecção ou obstrução ocorrem a este nível (v. Este processo mostra-se mais evidente nos pólos superior e inferior do rim. 1. já a medula contém as alças de Henle e os túbulos coletores. que drenam mais de um lobo. o qual passa posteriormente O ureter é um tubo muscular que se estende da pelve renal à bexiga urinária. estrutura e embriologia. A urina. ao redor da papila. cai num receptáculo chamado cálice menor. na papila renal. por sua vez.

1. AnatomiNefro cortical Arteríola aferente Arteríola eferente Nefro justamedular Córtex Artéria e veia interlobular Zona externa Faixa interna Faixa externa Artéria e veia interlobular Vasa recta Alça de Henle espessa Medula Ducto coletor Alça de Henle delgada Zona interna Ductos de Bellini Fig. O ureter apresenta três segmentos onde a impactação de um cálculo é mais freqüente: na junção ureteropiélica. usualmente. 1973. em que o ureter pode ser inadvertidamente ligado ou clampeado junto com a artéria uterina. no caso dos néfrons corticais. os vasos interlobares dividem-se para formar os vasos arque- ados.4).H. 2). Em 20 a 30% dos casos. Esta última relação é especialmente importante nas cirurgias de histerectomia. 6. que se origina da aorta ao nível da primeira ou da segunda vértebra lombar (v. R. VASCULARIZAÇÃO Cada rim recebe uma artéria renal principal. e delas originam-se as arteríolas aferentes que nutrem um ou mais glomérulos (Fig. pois não há anastomoses entre seus ramos. (Obtido de Pitts. confluem-se e emergem do tufo capilar para formar as arteríolas eferentes que deixam o glomérulo e formam os capilares peritubulares. Na junção córtico-medular. em um ramo anterior que passa diante da pelve e em um ramo posterior que passa por trás. nutrem os pólos inferiores dos rins. respectivamente.5). relativamente sem ramos colaterais. os segmentos superior e médio da superfície anterior e todo o pólo inferior.4) .4 Anatomia Renal ao ducto deferente no homem e posteriormente à artéria renal na mulher. As artérias segmentares sofrem nova divisão. As arteríolas retas são vasos paralelos. que irrigarão o ápice do rim.4 Corte longitudinal mostrando a vascularização arterial renal em vista anterior. Ciba-Geigy. Anatomia. estrutura e embriologia. ou as arteríolas retas (vasa recta). Seção I: rins. As arteríolas aferentes dividem-se dentro de cada glomérulo formando uma rede capilar. também Cap. O ramo posterior nutre o restante do órgão. 1. Em seguida. que nutrirão os vários segmentos do rim (Fig. Os ramos anteriores não se comunicam com os posteriores. De um modo geral. ureteres e bexiga. (Obtido de Netter.F. O ramo anterior divide-se em quatro artérias segmentares. Essas artérias interlobulares dirigem-se perpendicularmente em direção à cápsula do rim. originando as artérias interlobares. oferecendo ao cirurgião uma linha de incisão no rim que sangra muito pouco.5 Diagrama ilustrando a circulação renal. 1. A artéria renal direita geralmente se origina da aorta a um nível mais inferior em relação à esquerda e passa posteriormente à veia cava inferior. Estas artérias segmentares são artérias terminais. As artérias interlobares correm ao lado das pirâmides medulares e dentro das colunas renais. que correm ao longo da base da pirâmide medular e dão origem às artérias interlobulares. a artéria renal divide-se.3) Artéria do segmento superior Artéria do segmento ântero-superior Ramos capsular e perirrenal Artéria supra-renal inferior Ramo (divisão) anterior da artéria renal Artéria renal Ramo (divisão) posterior da artéria renal (artéria do segmento posterior) Ramos pélvico e uretérico Artéria do segmento ântero-inferior Artérias dos segmentos posteriores Artéria do segmento inferior Secção frontal do rim esquerdo: vista anterior Artérias interlobares Artérias arqueadas Artérias interlobulares Ramo capsular perfurante Fig. no hilo. na porção ureteral anterior à bifurcação das artérias ilíacas comuns e na junção ureterovesical. que se estendem até a medula renal. onde originam os plexos capilares. F. 1. no caso dos néfrons justamedulares. podemos ter artérias renais acessórias que. Estes ramos — anterior e posterior — dividem-se por sua vez em várias artérias segmentares. vol.

que então formam as veias interlobares. o pronefro é vestigial ou nem sempre existe. Há. a vascularização renal também apresenta um processo de transformação no qual as artérias mais inferiores regridem e novas artérias mais superiores surgem. Quando as artérias inferiores não regridem.12 Pronefro A sua formação se inicia por volta da terceira semana de vida. 1. comunicando-se com os linfáticos intra-renais. acompanhando o trajeto renal. o mais inferior dos vertebrados. formando o ducto pronéfrico (mesonefro). mesonefro. Parece não haver inervação nos túbulos renais (com exceção do aparelho justaglomerular) e tampouco terminações nervosas nos glomérulos. as quais apresentam importância cirúrgica. O rim distendido estimula as terminações nervosas da cápsula renal e provoca dor em região lombar agravada à punho-percussão.5). INERVAÇÃO Origina-se basicamente do plexo celíaco. A distribuição das fibras nervosas segue os vasos arteriais através do córtex e medula externa. não penetrando no parênquima propriamente. Já a dilatação ureteral por cálculo causa dor que segue o trajeto do ureter à medida que o cálculo desce. As vênulas retas na medula também drenam nas veias arqueadas. penetram na medula espinhal através dos nervos esplâncnicos. 1. drenam nos linfáticos arqueados na junção córtico-medular e atingem os linfáticos do hilo através dos linfáticos interlobares.5 EMBRIOLOGIA O desenvolvimento do sistema urinário está intimamente relacionado com o do sistema genital. Estes sistemas originamse do mesoderma intermediário ou cordão nefrogênico. As veias são formadas perto da superfície do rim por confluência dos capilares do córtex. uma extensa inervação dos vasos arteriolares eferentes foi descrita. . A porção cefálica degenera-se e forma nefrostomas que se abrem na cavidade celômica (Fig. com irradiação para a genitália quando localizado principalmente no segmento inferior ureteral camente. os linfáticos intra-renais distribuem-se. pois pode ajudar a localizar a altura de um cálculo em migração. Cada pronefro é composto de aproximadamente sete túbulos. A porção caudal funde-se com a do lado oposto. e metanefro. Durante o desenvolvimento embrionário. as quais devem ser identificadas pela arteriografia antes de um procedimento cirúrgico renal. Elas drenam nas veias interlobulares e tornam-se veias arqueadas na junção do córtex com a medula (v.6 A). formam as veias renais. de fibras nervosas colinérgicas e adrenérgicas. Há evidência da presença. Os linfáticos corticais originam-se ao nível do tecido conjuntivo que envolve as artérias interlobulares. ou rim permanente. esplâncnicos superiores e torácicos. Devido à migração dos rins durante seu desenvolvimento. Algumas vezes é possível encontrar artérias acessórias renais. As veias adrenal e gonadal direita entram diretamente na veia cava inferior. Há também uma rede linfática no interior e sob a cápsula renal. as quais. Na maioria dos vertebrados adultos. Fig. CIRCULAÇÃO LINFÁTICA Aparentemente. No entanto. identificam-se três sistemas de excreção: pronefro. contribuições do plexo hipogástrico superficial e de nervos intermesentéricos. e seus canais excretores penetram inicialmente numa cavidade comum denominada cloaca. a circulação venosa costuma seguir paralelamente o trajeto do sistema arterial. que são transitórios. eventualmente. funcione como um rim permanente. Estas veias interlobares drenam em veias segmentares. no parênquima renal.capítulo 1 5 Pontos-chave: • A circulação renal apresenta uma característica única: duas redes capilares se encontram em série em um mesmo órgão — rede capilar e peritubular • A artéria renal se divide em ramo anterior e ramo posterior. ao longo das artérias interlobulares e arqueadas. Nesta estimula a secreção de renina e naquela atua na musculatura lisa • A inervação aferente da dor também apresenta papel importante. A veia renal esquerda recebe a veia adrenal esquerda e a veia gonadal esquerda e passa inferiormente à artéria mesentérica superior antes de entrar na veia cava inferior. por exemplo na nefrectomia • A inervação simpática renal atua principalmente nas arteríolas aferentes e eferentes e no aparelho justaglomerular. principalmente a partir da pelve renal e da parte superior do ureter. Ambos têm origem mesodérmica. os rins podem apresentar artérias acessórias. embora na lampreia. As fibras para a sensibilidade dolorosa. que se abre na cloaca. primariamente. nos animais estudados. no entanto. sendo estes os últimos sistemas a se desenvolverem durante a embriogênese. A veia renal direita é menor e situa-se dorsalmente ao duodeno.

um segmento tubular proximal e um distal. na sua porção inferior. agregam-se ao redor desta (Fig. derivado da parte caudal do mesoderma intermediário (Fig. É uma doença autossômica recessiva. que aparecem na oitava semana.e 12. As células do mesoderma metanefrogênico. estes parecem estar relacionados também com as desordens genéticas primárias do rim. a seguir. numa posição caudal à do pronefro. com o tipo de resposta e com a recuperação renal frente às doenças. No homem. aves e mamíferos. 1. Não foram enfatizados aqui os mecanismos celulares e moleculares da formação renal.semanas de vida. estimuladas pelo epitélio da extremidade cega dilatada de cada ducto coletor.14 O blastema metanefrogênico origina-se de pequenos focos de mesênquima condensado. é freqüentemente observada em Pontos-chave: • O sistema urinário tem origem na mesoderma intermediária. forma-se uma membrana basal ao redor da estrutura em S (Fig. Com o crescimento do sistema coletor e a indução do blastema metanéfrico simultaneamente. enquanto os últimos encontram-se mais externamente no córtex. Naturalmente. a qual é autossômica dominante • A migração deficiente do rim pode levar a localização pélvica renal. enquanto o blastema formará o sistema excretor: corpúsculo renal. 1. de tal maneira que os primeiros néfrons passam a ocupar uma posição justamedular. e na outra porção origina os túbulos proximal e distal da alça de Henle. ducto deferente e vesículas seminais. assim como hipoplasia renal. que se abre no ducto mesonéfrico (Fig. Na mulher os mesonefros degeneram e os ductos de Müller. uma vez que na ausência ou no distúrbio de sua interação com a massa metanéfrica o metanefro não se forma. Portanto. Durante a embriogênese. que surge a partir do ducto metanéfrico por volta da quarta e da quinta semana. Sua formação resulta da interação entre o broto ureteral. Esta vesícula alongada tem a forma de um S. 1.6 B). e não envolve as várias teorias e fatores existentes para explicar este complexo processo. esta vesícula alongada em S origina. o corpúsculo renal. formando o metanefro em posição mais caudal. seguindo um padrão muito bem estudado por Osathanondh e Potter. Algumas células tubulares da estrutura em S formarão as células epiteliais ou podócitos. diferente da forma do adulto. Segundo Clapp e Abrahamson. localizados ao lado do broto ureteral. Nesta depressão aparecem células mesenquimais e. e as células mesenquimais darão origem às células endoteliais e mesangiais. O rim se situa em região lombar baixa devido à incapacidade de migração superiormente à raiz da artéria mesentérica inferior . originarão o útero.15 Anomalias do Desenvolvimento Podemos observar ausência congênita ou agenesia de um ou ambos os rins. uma depressão na extremidade do S é o local do futuro glomérulo. a qual apresenta principal importância no diagnóstico diferencial de massa pélvica • O rim em ferradura é uma anormalidade relativamente comum causada pela fusão dos pólos inferiores dos rins. a vagina e as trompas. constituindo os casos de agenesia renal. 1. o mesonefro é o órgão excretor final. Nos répteis. formando inicialmente uma vesícula que se alonga e se une à luz do ducto coletor. Cada túbulo mesonéfrico possui uma estrutura glomerular proximal. 1. o que foi descrito é uma explicação simplificada do desenvolvimento do rim. Metanefro Representa o desenvolvimento final do rim do mamífero. desde o nascimento até a vida adulta.6 Mesonefro Anatomia Renal Desenvolve-se a partir da quarta semana.6 A). Após se dilatar e se subdividir em cálices primários e secundários. Embora os néfrons do metanefro comecem a funcionar em torno da 11. sofrem diversas mitoses e estágios de diferenciação. o mesonefro também degenera.6 C). os túbulos e ductos mesonéfricos originam vários componentes do sistema reprodutor masculino: epidídimo.13. tem-se um padrão de crescimento centrífugo ao longo do córtex renal.6 D). sendo que são os metanefros os responsáveis pela formação do rim adulto • A agenesia renal bilateral não é compatível com a vida e deve ser suspeitada na presença de oligoidrâmnio por volta da 14ª semana de gestação • A doença policística da infância é outra grave enfermidade que leva a insuficiência renal e morte. túbulos proximais e distais e alça de Henle. o que torna o seu entendimento de grande importância. Agenesia bilateral. Outras células mesenquimais se diferenciam em células musculares lisas das arteríolas aferentes e eferentes (Fig. o broto ureteral formará o sistema coletor do rim: pelve.6 E). ocorre regressão de algumas estruturas. a maturação renal contiª ª nua após o nascimento. quando presente. Alguns autores sugerem que o corpúsculo renal pode aumentar por 20 anos e os túbulos contornados proximal e distal chegam a atingir um comprimento 10 vezes maior. caso um transplante renal não seja realizado. Nos peixes superiores e nos anfíbios. Estudos atribuem ao broto ureteral um papel importante como indutor da gênese renal. cálices e os ductos coletores. com o blastema metanéfrico.

C. B. vol. Ciba-Geigy. com uma incidência de 1/1.000. 1. A agenesia unilateral é uma anomalia congênita. mesangiais. mesonefro e metanefro. D. musculares lisas e justaglomerulares.4) fetos natimortos.25% da população em geral. principalmente devido à distorção ureteral. E. Hipoplasia renal verdadeira é uma condição bastante rara e de difícil diagnóstico. ureteres e bexiga. Observem que ramos da aorta dorsal alcançam as extremidades cegas dos túbulos e formam os glomérulos. Agregação de células do mesoderma metanefrogênico ao redor da extremidade cega dilatada de cada ducto coletor. (Baseada na representação de Netter. F. aparecem células dentro de uma invaginação da estrutura em S e forma-se a membrana basal. . Corte através do mesonefro. Anatomia. 1973. Uma das malformações renais mais comuns é a fusão dos pólos inferiores dos rins. ambos começam a degenerar logo em seguida.6 A. As células tubulares de estrutura em S originam as células epiteliais ou podócitos. Representação esquemática do embrião humano mostrando a topografia do pronefro. 6. Seção I: rins.capítulo 1 7 Blastema metanefrogênico Intestino anterior Intestino posterior Alantóide Membrana cloacal Cloaca Túbulos pronéfricos em degeneração Ducto mesonéfrico (ducto pronéfrico) Túbulos mesonéfricos no tecido nefrogênico Brotamento uretérico (ducto metanéfrico) Blastema metanefrogênico Cápsula Pelve Cálice primário Cálice secundário Ductos coletores Somito Aorta dorsal Glomérulo Veia cardinal posterior Ducto mesonéfrico Túbulo mesonéfrico Crista genital Celoma Intestino Fig. Estes rins têm um risco elevado de infecção e são sujeitos à formação de cálculos. Rins supranumerários são geralmente ectópicos e menores. estrutura e embriologia. Embora os túbulos e glomérulos tenham uma função excretora pela sexta semana de vida intra-uterina. Após a fusão da vesícula metanéfrica alongada (em forma de S) com o ducto coletor. não muito rara. Ela ocorre em 0. O rim Ask-Upmark é uma forma rara de hipoplasia renal caracterizada pela parada de desenvolvimento de um ou mais lóbulos renais e ectasia do cálice correspon- dente.H. formando o rim em ferradura. As células da invaginação diferenciam-se em células endoteliais.

1. A maior parte dos néfrons são corticais e possuem uma alça de Henle curta. representado pelo glomérulo e pela cápsula de Bowman.136 milímetro quadrado. V. Basic Pathology. Têm uma área de filtração ao redor de 0. Existe uma segunda classificação que os divide segundo o comprimento da alça de Henle. existindo néfrons com alça curta e néfrons com alça longa. o túbulo proximal. Os capilares se reúnem para formar a arteríola eferente. sendo que os glomérulos justamedulares possuem um diâmetro 20% maior em relação aos demais. No hilo do glomérulo passa a arteríola aferente que se divide em quatro a oito lóbulos. Fig. (Obtido de Kumar. como já indicamos. O glomérulo possui cerca de 200 nm de diâmetro.8 Anatomia Renal O NÉFRON A unidade funcional do rim é o néfron. W.8). Em função das partes específicas do néfron localizadas em vários níveis da medula. Como no mamífero as alças de Henle atuam como sistema multiplicador. 1. corticais e justamedulares. 1. a alça de Henle. S. com os glomérulos na junção córtico-medular. é possível. 1. R. e têm longas alças de Henle. mas não entre lóbulos (Fig.2 milhão de néfrons em cada rim. Apenas um oitavo dos néfrons é justaglomerular. Há aproximadamente 700. Aparentemente. acredita-se numa relação direta entre a capacidade máxima de concentração urinária e o comprimento da medula renal. existem anastomoses entre os capilares de um lóbulo.7 Estrutura do glomérulo e cápsula de Bowman que o envolve. com o ramo delgado curto ou praticamente não-existente. segmento delgado e porção reta do túbulo distal. Entram na sua composição as células epiteliais dos folhetos parietal e visceral da cápsula de Bowman e as respectivas membranas basais. A cápsula de Bowman se constitui de dois folhetos: o visceral (formado pelos podócitos — terceira camada da barreira de filtração) e o parietal (delimitador do espaço capsular — receptor do ultrafiltrado glomerular). Está formada por uma rede de capilares especializados (tufo glomerular) nutridos pela arteríola aferente e drenados pela arteríola eferente. Fig. B. Esta rede capilar projeta-se dentro de uma câmara que está delimitada por uma cápsula (cápsula de Bowman) que. 1. Na mesma figura ainda se observa o aparelho justaglomerular. 1997. A alça de Henle é formada pela porção reta do túbulo proximal (pars recta). Acredita-se que a capacidade máxima de concentração urinária está relacionada ao comprimento do sistema multiplicador. as quais possuem longos ramos delgados (v. Saunders Company.17 Glomérulo Esta porção do néfron é responsável pela produção de um ultrafiltrado a partir do plasma. esta última ainda dividida em faixa interna e externa. formado pelos seguintes elementos: o corpúsculo renal.000 a 1. Estas divisões têm importância quando se relaciona a estrutura renal com a capacidade do rim em concentrar o máximo de urina.7). o túbulo distal e uma porção do ducto coletor (v. uma rede capilar com células endoteliais e uma região central de células mesangiais circundadas por um material denominado matriz mesangial (Fig.3).. por sua vez.70) . dividir a medula em zona interna e zona externa.. 6th Edition.16 Os néfrons podem ser classificados como superficiais. Robbins. composto pela mácula densa (túbulo distal) e pelas células justaglomerulares localizadas na arteríola aferente. possui uma abertura comunicando a câmara diretamente com o túbulo contornado proximal.3). que deixa o glomérulo através do mesmo hilo. Cotran. Fig. formando o tufo glomerular.

Um segundo componente seria uma fração não-colágena. Sua molécula. denominada lâmina densa. 1. o colágeno tipo IV é secretado e incorporado à matriz extracelular.9 Micrografia eletrônica da barreira de filtração glomerular. A espessura total da membrana basal está em torno de 310 nm. 8ª Edição. São mostrados o espaço urinário (US). hidroxilisina e glicina. Uma membrana basal contínua que constitui a camada média. A membrana basal do capilar glomerular está formada por uma região central densa. Appleton & Lange.9). Uma camada mais externa. representada por unidades de polissacarídeos ligados à asparagina. Esta união inicia-se nas porções carboxiterminais dessas cadeias através de pontes dissulfeto. 1995. envolvendo as células. sendo a molécula procolágeno composta de cadeias alfa ricas em hidroxiprolina. de aspecto helicoidal. polar. 1. I. J. denominadas lâminas raras interna e externa (Fig. Ainda se podem observar as fendas de filtração (FS) e as três camadas que constituem a membrana basal: as lâminas rara interna e externa (LRI e LRE) e a lâmina densa (LD). forma-se pela união de três cadeias alfa. pela característica peculiar dos citoplasmas das células endoteliais (Figs. Este prolongamento é também denominado lâmina fenestrada. L. e continua em direção às porções aminoterminais num formato de tripla hélice. O colágeno tipo IV representa o principal constituinte da fração colágena da membrana basal. 2nd Edition. 3. menos densas.9). (Obtido de Junqueira.69) . 1. a membrana basal (BL) e o endotélio capilar (E). Folheto visceral (podócitos) Folheto parietal ou externo Espaço capsular Pólo urinário Túbulo contorcido proximal Fig.9). Histologia Básica.7 e 1.. A parede do capilar glomerular está formada por três camadas: 1. Fig. Carneiro.19 Num estudo recente verificou-se. (Obtido de Berman. sendo duas delas idênticas entre si. formada de células epiteliais (podócitos).capítulo 1 9 Arteríola aferente Células justaglomerulares Mácula densa Arteríola eferente Pólo vascular 2.22 Uma vez formado. que constitui o folheto visceral da cápsula de Bowman (Figs.8 Representação esquemática de um corte transversal ao nível central do glomérulo. 1. 1. em rins doados para transplante. as projeções dos podócitos (PE). Guanabara Koogan. e por duas camadas mais finas. Ela está constituída basicamente por duas substâncias: colágeno e glicoproteína. O principal componente da membrana basal é uma molécula apolar do tipo procolágeno associada a glicoproteínas.20 Não há evidência morfológica de que existam poros na membrana basal. C. 1998. uma espessura de 373 nm para membranas basais glomerulares nos rins de homens e de 326 nm nos de mulheres.8 e 1.71). onde não se tem o aspecto helicoidal. Células endoteliais que formam a porção mais interna e representam uma continuação direta do endotélio da arteríola aferente. Color Atlas of Basic Histology.

chama-se matriz mesangial. 1. Estas células possuem uma superfície carregada negativamente devido à presença de glicoproteínas polianiônicas. alfa-actina e miosina. bem como na deposição de agregados circulantes não-imunes no mesângio e na parede glomerular.31 Colágeno tipo V. alterando a seletividade e a permeabilidade da membrana basal. CÉLULAS MESANGIAIS Muitos acreditam serem de origem mesenquimal. laminina e fibronectina. com repercussões na filtração e seletividade da mesma ao longo do tempo. também para laminina. e notou-se um aumento da permeabilidade à ferritina36 e à albumina sérica em bovinos.23 codificada pelo gene COL4A2. o que possibilita três tipos diferentes de interações entre as moléculas: porção carboxiterminal de uma molécula com porção carboxiterminal de outra (head-to-head).26 aparecem na membrana basal glomerular (lâmina densa). porção carboxiterminal de uma com porção lateral da tripla hélice de outra. finalmente.43 É similar na aparência mas não idêntica à membrana basal do glomérulo. porção aminoterminal de uma com porção aminoterminal de outras três moléculas (tail-to-tail). não-fibrilar e flexível que servirá de arcabouço para o depósito de glicoproteínas e para a fixação das células. aparecem no mesângio. localizado no cromossomo 2. retiraram-se os glicosaminoglicanos ricos em heparan sulfato. uma vez que as cadeias alfa-3 e alfa-4 necessitam da cadeia alfa-5 para formar a tripla hélice.13). que. também. 1. e a cadeia alfa-2. codificada pelo gene COL4A1. situado no braço longo do cromossomo X. em toda membrana basal tubular e vasos. na membrana basal glomerular (subendotelial). A célula mesangial também produz muitos agentes vasoativos.37 Os efeitos de danos glomerulares. além da função de suporte estrutural. foram observadas entre poros (Fig. codificada pelo gene COL4A5.9). sintetiza e degrada várias substâncias do tufo glomerular. ambos situados no cromossomo 13.35 Ela seria a principal responsável pela seletividade da filtração glomerular. cujo diâmetro aproximado é de 70 a 100 nm (Fig. ou diafragmas.32 laminina. observamse graus variados de malformação estrutural da membrana basal. Na região paramesangial e ao longo dos processos citoplasmáticos mesangiais justamedulares. permitindo ou não a passagem de moléculas. de acordo com a carga elétrica e com o tamanho destas. o colágeno tipo IV apresenta nas suas cadeias numerosas seqüências Gly-X-Y. Esta faixa de citoplasma é contínua. mas. As células têm forma irregular. 1. Num experimento. na cápsula de Bowman. fibronectina33 e entactina/ nidógeno34 também foram identificados na membrana basal. temos a formação de uma rede poligonal. foram estudados utilizando-se o modelo experimental de nefrite causa- da por soro nefrotóxico. quando se estende por muito tempo.12). o colágeno tipo IV não perde sua porção carboxiterminal após ser secretado pela célula. Ao conjunto célula mesangial e matriz dá-se o nome de mesângio. Como conseqüência. Dados recentes indicam que a membrana basal do glomérulo possui locais fixos de cargas negativas capazes de influenciar a filtração de macromoléculas. como a podocalixina.28 Esta mutação impede a formação do colágeno tipo IV.38 Evidenciou-se que nessa situação experimental há perda ou diminuição do conteúdo polianiônico da membrana basal. talvez. e a cadeia alfa-5.39 Esses agregados levam a um estímulo contínuo à produção de matriz mesangial. onde X e Y representam outros tipos de aminoácidos. A função da célula mesangial não está bem definida. Com isso. Nela se encontram glicosaminoglicanos sulfatados. explicando um aumento na filtração de poliânions circulantes. empregando-se o processo de digestão enzimática. A cadeia alfa-3. ela provavelmente participa de mecanismos de fagocitose e da modulação da filtração glomerular.40 Na sua membrana são apresentados antígenos como os de grupo sanguíneo ABO e HLA de tipos I e II. aumentando a flexibilidade da molécula. onde foi detectada ausência das cadeias alfa-3 e alfa-4 na membrana basal glomerular. Outros experimentos evidenciaram. sendo que uma estreita faixa do citoplasma estende-se ao longo da parede capilar (Fig. que a perda de cargas negativas pode influenciar na localização e na magnitude da deposição de imunocomplexos. foi evidenciada uma extensa rede de microfilamentos compostos pelo menos em parte por actina.41 Sua membrana plasmática apresenta receptores de B1-integrina para fibronectina e. Alguns acreditam que estes diafragmas são altamente permeáveis e não constituem barreira à passagem de moléculas maiores. CÉLULAS ENDOTELIAIS Revestem o lúmen dos capilares glomerulares. Membranas delgadas.44 . Este está separado da luz capilar pelo endotélio. presentes no lado aniônico da membrana basal.29 Além disso.27 em função de uma mutação do gene da cadeia alfa-5. como a síndrome de Alport.24 codificada pelo gene COL4A3.30 e. a cadeia alfa-4. pode levar à esclerose nodular. com vários processos citoplasmáticos estendendo-se do corpo da célula. Alterações nessas cadeias podem levar ao surgimento de alterações estruturais com conseqüências mórbidas. pois apresentam certas propriedades características das células do músculo liso.42 O material que as circunda. incluindo a albumina. na cápsula de Bowman e na membrana basal do túbulo distal. mas apresenta várias fenestras ou poros. Ao contrário dos outros tipos de colágeno.10 Anatomia Renal Já foram identificados tipos diferentes de cadeias alfa formadoras de colágeno tipo IV. O núcleo e a maior parte do citoplasma estão no lado mesangial do capilar.25 codificada pelo gene COL4A4. regulando o fluxo sanguíneo nos capilares glomerulares através de suas propriedades musculares de contração e relaxamento. A cadeia alfa-1. aparentemente sintetizado pelas próprias células.

a produção de citocinas. no entanto. Acredita-se. Appleton & Lange. Nela encontrou-se. São visualizados os corpos celulares dos podócitos (CB) e as projeções citoplasmáticas primárias (PB) e secundárias (SB). Possuem lisossomos proeminentes.46 a proteína ZO-1. além de atuarem na modulação de dano celular glomerular. que remove ácido siálico. estendem-se trabéculas alongadas. 1. ao nível da membrana basal. A interação entre células mesangiais.7 e 1.12). Do corpo da célula. angiotensina II. poro (Fig. 1998. CÉLULAS EPITELIAIS VISCERAIS Conhecidas também como podócitos. A fusão dos pés dos podócitos resulta. são as maiores células do glomérulo. com a perfusão de rins de rato com neuroaminidase. Além do mais. pelo menos em parte. observou-se que tanto as células viscerais quanto as epiteliais Fig.capítulo 1 11 Segundo Schlondorff. das quais se originam processos denominados pedicelos ou pés dos podócitos. a produção e a destruição de matriz mesangial e de membrana basal. faria o papel contrário dos vasoconstritores anteriormente citados.49 A superfície negativa que cobre os pedicelos é rica em ácido siálico. Em estudos experimentais.50 Em várias nefropatias associadas com proteinúria. específica dos complexos unitivos intercelulares (tight junctions). por estudos imuno-histoquímicos. É uma expressão errônea porque não se sabe se realmente há uma fusão. gp 330. os pés dos podócitos são substituídos por uma faixa contínua de citoplasma adjacente à lâmina rara externa. devido à neutralização (ou perda) de sua cobertura aniônica. impropriamente.44 A produção de prostaglandinas influencia a proliferação celular local. dando uma configuração semelhante a um zíper. Encontrou-se também podoxilina na superfície urinária. que esse mecanismo de contração seria mais para prevenir a distensão da parede capilar e para elevar a pressão hidrostática intracapilar45 e não tanto para ser o controle da filtração glomerular.10). leucotrienos e fator de crescimento derivado de plaqueta atuam na indução da contração da célula mesangial. I. A distância entre os pés dos podócitos varia de 25 a 60 nm.47 Discute-se se esta estrutura também entra na determinação da seletividade da barreira de filtração. dos podócitos. fagocitose. Aqui também há uma membrana delgada ou diafragma entre os pés dos podócitos. substâncias como vasopressina. de produzir e de ser alvo de substâncias reguladoras de crescimento celular. fator de ativação plaquetária. mas não na superfície basal.44 A produção local de prostaglandina E2. prostaglandinas e citocinas deve fornecer pistas importantes para a compreensão da lesão glomerular presente nos processos patológicos. e tudo indica que alguns pés na verdade se retraem e os que permanecem expandem-se. Na superfície das células epiteliais viscerais notou-se o receptor C3b em glomérulos humanos. Este espaço é também referido como fenda de filtração ou. 1.10 Imagem de microscopia eletrônica das células viscerais da cápsula de Bowman (podócitos). um aparelho de Golgi bem desenvolvido e muitos filamentos de actina. é provável que a célula mesangial possa transformar-se em célula endotelial quando houver necessidade da expansão da rede capilar.48 bem como o antígeno de Heymann. Esta densidade representa um filamento central contínuo conectado à membrana plasmática do pedicelo adjacente por pontes espaçadas regularmente com 7 nm de diâmetro e 14 nm de comprimento. da perda de forças eletrostáticas repulsoras normais entre os processos adjacentes. (Obtido de Berman. 2nd Edition.69) . Este aspecto tem sido denominado fusão dos pés dos podócitos. Uma densidade central com um diâmetro de 11 nm é observada neste diafragma. 1. Color Atlas of Basic Histology. pela própria célula mesangial. Há evidências de que células mesangiais tenham propriedades de endocitose de imunocomplexos. que ficam em contato com a lâmina rara externa da membrana basal do glomérulo (Figs. tromboxane.

Pontos-chave: • O néfron é a unidade funcional do rim e é constituído pelo corpúsculo renal (glomérulo cápsula de Bowman). 2. vindo a constituir um dos elementos das semiluas ou crescentes. 1.11 Diagrama do aparelho justaglomerular. em cada célula encontra-se um longo cílio.51 Portanto. as quais circunscrevem os capilares com suas projeções citoplasmáticas. Apresentam microvilosidades de até 600 nm de comprimento na superfície livre e. e que ela também seja responsável. sugere-se que os campos de carga negativa da membrana destas células sejam muito importantes na manutenção da estrutura e da função da barreira de filtração. capturando proteínas e outros componentes do ultrafiltrado. túbulo contorcido proximal. dentre elas as glomerulonefrites primárias • A fusão dos pés dos podócitos está presente na nefrose lipoídica e na glomeruloesclerose focal e segmentar. Em algumas nefropatias. pelo menos em parte.12 Anatomia Renal descolam-se da membrana basal glomerular. Nesta região.11). Estas células são responsáveis pela manutenção da integridade da cápsula. O estímulo para esta proliferação parece ser a presença de fibrina ou material proteináceo e hemácias no espaço urinário.7). estas células parietais podem vir a proliferar. 1. As imunoglobulinas A são depositadas no mesângio glomerular Aparelho Justaglomerular Está situado no hilo do glomérulo e é formado pelos seguintes elementos: 1. mácula densa. Durante o desenvolvimento renal a expressão da renina aparece ao longo de todas as arteríolas do glomérulo em formação. a arteríola eferente. Especula-se que a alta expressão de renina esteja relacionada à proliferação vascular. freqüentemente seguindo um quadro infeccioso. pequenas mitocôndrias e numerosas vesículas. alça de Henle. como na glomerulonefrite rapidamente progressiva. formando as crescentes glomerulares • A nefropatia por IgA é uma doença glomerular extremamente comum caracterizada por hematúria recorrente. CÉLULAS EPITELIAIS PARIETAIS São células escamosas que revestem a parede externa da cápsula de Bowman (v. Moléculas de carga negativa apresentam uma menor taxa de filtração em relação a cátions devido à negatividade da barreira glomerular • Alterações estruturais na barreira podem levar a uma série de doenças renais. efe ren te . Acredita-se que a célula epitelial visceral seja capaz de fazer endocitose.7 e 1. 4. 3. uma região mesangial extraglomerular.53 Células agranulares Células granulares en te Art af er erí ria ola Ar té Mácula densa Fig. levando a um quadro de síndrome nefrótica com proteinúria maciça • As glomerulonefrites rapidamente progressivas apresentam à microscopia óptica uma proliferação anormal das células epiteliais parietais associada à infiltração de monócitos e macrófagos. Os grânulos representam o hormônio renina ou o seu precursor. porção terminal da arteríola aferente. A região mesangial extraglomerular está localizada entre a mácula densa e as células mesangiais do tufo glomerular (Figs. encontram-se dois tipos de células: agranulares e granulares. freqüentemente. Possuem esparsas organelas. de 40 a 90. 1. As células agranulares ocupam o centro dessa região e são as mais abundantes. Fig. túbulo contorcido distal e ducto coletor • A barreira de filtração glomerular é constituída por três camadas: -Endotélio fenestrado do capilar glomerular -Membrana basal -Células epiteliais especializadas (podócitos). As células granulares ou mioepiteliais (pois parecem representar células especializadas do músculo liso) estão localizadas principalmente no interior das paredes das arteríolas glomerulares aferentes e eferentes. pela síntese e manutenção da membrana basal do glomérulo. formando inúmeras fendas de filtração • Esta complexa barreira permite a passagem seletiva de água e pequenos solutos.52 embora ainda se conheça pouco sobre a dinâmica desse processo.

quanto menos sódio atingir o túbulo distal.13). com um núcleo apical (v. Estas células possuem grânulos eletrondensos que se acredita serem do tipo secretório. . inicia-se no pólo urinário do glomérulo. um aumento da secreção de renina.capítulo 1 13 A mácula densa deriva de células epiteliais da borda superior da fissura vascular. em direção à medula. Túbulo Proximal Com cerca de 14 nm de comprimento. ocorrerá o contrário. O túbulo distal está em extenso contato com a arteríola eferente e com a região mesangial extraglomerular e possui um contato menos extenso com a arteríola aferente. pars recta. A primeira infere que a concentração de sódio na mácula densa controla a liberação de renina.55 Posteriormente. Ele parece participar do mecanismo de feedback entre o túbulo distal e as arteríolas aferentes e eferentes. Assim. Fig. denominadas microvilos (Figs. estando comumente separadas da arteríola aferente pela membrana basal da cápsula. mostra que as células adjacentes do hilo são distintas das demais: são colunares. que se estabelecem no segmento ascendente espesso da alça de Henle. O inverso ocorre quando muito sódio chega ao túbulo distal. menor o diâmetro do túbulo e. o que aumenta o espaço intercelular. Cap. 1. Este espaço intercelular Túbulo contorcido proximal Túbulo contorcido distal e parte espessa da alça de Henle Células Peripolares Acredita-se que sejam um componente adicional do aparelho justaglomerular. 1. quanto menor for este contato. Têm seu lado oposto voltado para o espaço urinário ou espaço de Bowman.C. forma vários contornos próximos ao glomérulo de origem e depois desce. a este nível. Como resultado dessa extensa interdigitação lateral entre células adjacentes. que alterações no volume da arteríola aferente seriam responsáveis pelo fato. pela teoria da mácula densa. O segmento inicial é geralmente denominado pars convoluta e o mais distal. O aparelho justaglomerular é a estrutura mais importante do sistema renina-angiotensina. possuindo ramificações e anastomoses entre elas. que se baseia no seguinte princípio: quanto maior for o contato entre o túbulo e os componentes vasculares do aparelho justaglomerular. Há numerosas mitocôndrias alongadas. maior será a secreção da substância.61 Essas células também possuem numerosos processos interdigitais laterais de outras células. A microscopia eletrônica revela numerosas mitocôndrias de forma alongada. Histologia Básica. 8ª Edição. sabe-se que o sistema simpático também é capaz de estimular a secreção de renina. Apesar da semelhança das células da parte espessa da alça de Henle e as do túbulo distal. 1. L. parte do túbulo distal.11). Acredita-se que as células peripolares estejam envolvidas no controle da função do aparelho Parte delgada da alça de Henle Tubo coletor Fig. então. Guanabara Koogan. atuando ativamente na regulação da excreção de sódio pelo organismo (v. forma-se um complexo compartimento extracelular. um aumento do volume arteriolar aumenta o contato dos componentes vasculares com o túbulo distal.54 a segunda. justaglomerular e especula-se que a liberação de seus fatores no espaço de Bowman afete o transporte de elementos distalmente do corpúsculo renal. as duas teorias foram integradas na explicação deste mecanismo. Havendo um volume arteriolar reduzido. menor quantidade de renina é secretada. havendo. Há duas teorias para explicar o mecanismo de liberação de renina pelo aparelho justaglomerular: a da mácula densa e a do receptor de volume. denominado espaço intercelular lateral.71) . sendo que estes últimos constituem parte dos raios medulares. 1995. As células da pars convoluta são colunares e possuem um bordo em escova. devido às projeções da membrana plasmática. Evidenciaram-se exocitoses desse material granular em rins de ovelhas depletadas de sódio. O corte transversal do túbulo distal. situadas dentro desses compartimentos formados pelos processos interdigitais entre células adjacentes. (Obtido de Junqueira.12 e 1. portanto. e logo menos renina é liberada. J. Pela outra teoria.56 Atualmente. suas funções são diferentes. estendendo-se da base ao ápice da célula.12 Representação esquemática da ultra-estrutura celular dos vários segmentos do néfron. 10). menor o contato com os componentes vasculares. sob a forma de segmento reto. Carneiro. Encontram-se interpostas entre células epiteliais parietais e viscerais na origem do tufo glomerular da cápsula de Bowman. A microscopia eletrônica mostra interdigitações entre a base da célula e as células mesangiais extraglomerulares.

incluindo endossomos e lisossomos..W. (Obtido de Burkitt. secretados por essa via de transporte. além do tamanho e configuração moleculares da proteína. Metais pesados também se acumulam nos lisossomos. levadas ao lisossomo e degradadas. Estas últimas são mais com- . constituindo um transporte ativo secundário..13). É uma célula mais simples. ex. 10. acoplada a transporte ativo de sódio. Ainda se observam mitocôndrias (M) — responsáveis pela energia para o transporte ativo. ex. Alça de Henle A transição entre o túbulo contornado proximal e o segmento delgado da alça de Henle é abrupta e marca a divisão entre a faixa externa e a faixa interna da zona externa da medula. H. O túbulo proximal promove uma reabsorção. 1. em menor grau. lisossomos (L) e vesículas pinocíticas (V). vacúolos. 1993.12). Assim.. Qualquer doença que afete essa região causa um desequilíbrio hidroeletrolítico mais importante. mitocôndrias e interdigitações entre as células. da pars recta é a reabsorção e a degradação de várias macromoléculas. como a cloroquina. Essa impressão é corroborada por estudos experimentais. Assim. 1.68) está separado do lúmen tubular por uma estrutura especializada. O epitélio da pars recta é geralmente cubóide.14 Anatomia Renal Fig. É um proces- so seletivo determinado pela carga elétrica e pela distribuição desta carga na molécula. a pars convoluta reabsorve várias substâncias protéicas (p. Este mecanismo talvez explique o acúmulo de drogas catiônicas anfifílicas. 1. Além disso. A importância deste espaço intercelular está na sua participação ativa na reabsorção de água e de solutos no túbulo proximal. Churchill Livingston. A reabsorção dá-se juntamente com o transporte ativo de sódio. provavelmente porque estão ligados a proteínas. O túbulo proximal é importante na formação de amônia e na secreção de íons de hidrogênio. os antidepressivos tricíclicos e os antibióticos aminoglicosídeos. YOUNG. Por muitos anos sabe-se que a pars recta do túbulo proximal está envolvida na secreção de ácidos e bases orgânicas. de 2/3 do ultrafiltrado.G. 3rd Edition. B. carboidratos). essa porção é freqüentemente lesada por compostos nefrotóxicos. Há evidências também de endocitose mediada por receptor nessas células. Esta redução de complexidade morfológica sugere que esta região está menos envolvida no transporte ativo de sódio e água quando comparada com a pars convoluta. uma importante função da pars convoluta e. As células do segmento delgado ascendente têm aspecto morfológico distinto das células do segmento delgado descendente (Fig. acumulam-se nos compartimentos acídicos intracelulares. As proteínas são reabsorvidas. A superfície apical da célula é convexa e recoberta de microvilos. quase isosmótica. e os complexos juncionais próximos à superfície luminal (J). albumina) e não-protéicas (p. localizada na parte superior do espaço e denominada tight junction ou zonula occludens (Fig. como cloreto de amônio e cloroquina. Foi bem estabelecido que bases fracas. incluindo várias drogas e metais pesados.. com menos vesículas. assunto particularmente abordado no Cap.13 Microscopia eletrônica do túbulo proximal mostrando os inúmeros microvilos que constituem o característico bordo em escova da microscopia óptica. inclusive a albumina e proteínas de baixo peso molecular do filtrado glomerular. Weather’s Functional Histology. HELATH. J. As células do túbulo contornado proximal possuem um sistema vacúolo-lisossomal muito bem desenvolvido.

11). O segmento coletor cortical está formado no começo pelo túbulo coletor inicial e. 1. contendo vários tipos de filamentos e inclusões cristalinas. I. O segmento medular interno termina na papila. vasopressina. De acordo com a localização no rim. participando do mecanismo de contracorrente e gerando um interstício medular hipertônico (v. Verificou-se que a saída de sódio e cloro do segmento ascendente é maior que a entrada de uréia. Para os fisiologistas dedicados à micropunção. pela diferente terminologia usada por anatomistas e fisiologistas. calcitonina e glucagon.69) . função muito importante para o mecanismo contracorrente58 (v. Em geral. segmento medular interno e externo. A relação entre a estrutura e a função neste segmento do néfron é um pouco complicada. o túbulo distal é definido como aquela região do néfron que se inicia após a mácula densa e se estende até a junção com outro túbulo distal (TD). As células neste segmento aumentam de altura. regulada por mineralocorticóides. em estudos histoquímicos. apresentando.14 Microscopia óptica do ducto coletor (CD). Possui também muitas mitocôndrias e está associada à reabsorção de cálcio e magnésio. Cap. ATPase sódio/potássio. Cap. O túbulo conector é uma região de transição e parece estar envolvido com a secreção de potássio.62 Nos processos laterais de suas células e próximas à membrana basal aparecem muitas mitocôndrias alongadas. 6). mas bastante permeável a sódio e cloro. Appleton & Lange. 1. A transição entre o segmento ascendente delgado e o segmento espesso marca a divisão entre zona externa e zona interna da medula. Color Atlas of Basic Histology. habitualmente referido como túbulo coletor inicial (v. da mácula densa e do túbulo contornado distal (pars convoluta). A porção mais distal do túbulo distal está representada pelo túbulo conector e a primeira porção do ducto coletor. As células desse segmento são muito semelhantes às da pars recta. O PTH estimula a reabsorção de cálcio e magnésio no segmento ascendente. (Obtido de Berman. parte cortical. através da ativação do sistema adenilato ciclase. continua com uma porção arqueada e medular. vitamina D-dependente. uma elevada reatividade imunológica para uma proteína carreadora de cálcio. costuma-se dividir o ducto coletor (DC) em três segmentos: segmento coletor cortical. Esta porção tubular contígua ao glomérulo forma a mácula densa. O segmento ascendente é relativamente impermeável à água. tornando-se cubóides na parte média do segmento (Fig. o que ajuda na formação do gradiente osmótico da medula interna. A pars convoluta estende-se da mácula densa ao início do ducto coletor. A pars recta atravessa a medula externa e sobe no raio medular do córtex até ficar em contato com o seu próprio glomérulo. irregulares na configuração e apresentam extensas interdigitações entre si.capítulo 1 15 plexas. Ducto Coletor Deriva-se do broto ureteral. pelo menos em parte. 10). A pars recta possui um alto metabolismo. o túbulo distal pode ser formado por quatro tipos diferentes de epitélio. sendo especialmente sensível à isquemia. no segmento descendente. segmento delgado da alça de Henle (TL) e algumas arteríolas retas (V). enquanto. Cap. e na secreção de íons H . Estudos recentes indicam que a concentração de urina na medula interna é um processo puramente passivo. 1998. 2nd Edition. Mas em muitas ocasiões o segmento cortical do ramo ascendente da alça de Henle se estende além da mácula densa e há também evidência anatômica para a presença de uma região de conexão ou transição entre a pars convoluta do túbulo distal e o ducto coletor. Desta maneira. e passivo de cloro) para o interstício. Túbulo Distal Constitui-se através do segmento ascendente espesso da alça de Henle (pars recta). embora o debate ainda persista. depois. Este possui a maior atividade sódio/potássio ATPase. 4). Este segmento delgado da alça de Henle possui grande importância no mecanismo de concentração da urina. comparando-se com os demais segmentos. a água passa passivamente para o interstício hipertônico e sódio e cloro praticamente não passam. como paratormônio (PTH). A principal função da pars recta encontra-se no transporte de cloreto de sódio (transporte ativo de sódio. A pars recta tem sua atividade influenciada por hormônios. a porção inicial do túbulo distal corresponde ao túbulo contornado distal ou pars convoluta do anatomista.5 Fig. Não há evidências de que nesses segmentos delgados haja um transporte ativo de sódio e cloro.

Na medula. as células intersticiais são numerosas e vários tipos foram identificados. . através de seus efeitos no feedback túbulo-glomerular. cujos segmentos cortical e medular são impermeáveis à uréia. secreção ou reabsorção de potássio. e sistêmica. embora às vezes seja difícil separá-las das funções do túbulo contornado distal. especialmente na medula interna. reabsorção e secreção de potássio. Não existem vasos linfáticos na medula renal. estando limitado pelas membranas basais dos vasos e túbulos. Além disso. e o outro lembra células mononucleares (macrófagos). identificam-se basicamente dois tipos de células intersticiais. sugerindo que elas estejam envolvidas no processo de acidificação da urina. Cap. 1. bem como na determinação da distribuição da microvasculatura peritubular e na circulação linfática. há uma maior concentração de uréia no interior do ducto coletor. O tipo mais freqüente assemelha-se a fibroblastos. secreção de hidrogênio. 1. Assim. fato muito importante no mecanismo de concentração de urina (v. Em rins de adultos jovens normais o volume relativo do interstício varia de 5 a 10% no córtex e aumenta com a idade. reabsorção de água. secreção de amônia. Segundo Lemley e Kriz. sendo a água reabsorvida do interior do ducto coletor. como a adenosina e a prostaglandina.16 Anatomia Renal A célula mais abundante no ducto coletor é uma célula clara. tendo-se revelado parte do mecanismo de proteção renal frente a situações de hipóxia. A porção distal do TD (túbulo coletor) responde ao HAD. que por sua vez têm suas subdivisões. produz fatores autacóides e hormônios de ação local. A produção de adenosina por células semelhantes a fibroblastos da parte cortical inibe a liberação de renina e diminui a reabsorção de sódio. Eles possuem um endotélio perfurado e sem membrana basal. enquanto a parte intersticial cortical tem apenas 7 a 9%. Alterações no interstício renal contribuem para as manifestações clínicas da doença renal. Considera-se provável sua influência na filtração glomerular. há evidências de aumento de adenosina e de eritropoetina. O volume do interstício em relação ao parênquima vai aumentando em direção à papila renal. como todo o ducto coletor. Um outro tipo de célula encontrado é uma célula escura ou intercalada: citoplasma escuro com numerosas mitocôndrias.14). Juntos. néfrons e túbulos. 9). facilitando a passagem desta para o interstício medular. onde vários processos fisiológicos ocorrem: reabsorção de bicarbonato. Evidência experimental documenta nitidamente que todo ducto coletor reabsorve água sob a influência de vasopressina (Fig. As funções do ducto coletor são muitas. contendo um núcleo central cercado por um citoplasma claro e um pequeno número de mitocôndrias (Fig. como a eritropoetina. Ele também tem muita importância no crescimento e na diferenciação das células do parênquima renal. há evidência de que o DC participa da reabsorção de cloreto de sódio. Na medula observam-se as faixas externa e interna da medular externa e a medular interna. Através de microscopia eletrônica identificaram- Túbulo contornado distal Túbulo coletor Isotônico Hipertônico Epitélio permeável à água Epitélio impermeável à água Epitélio permeável à água somente em presença de HAD Fig. etc. representando a resposta celular a um sinal de diminuição do O2 disponível. a partir do córtex. secreção de íons hidrogênio e do processo de acidificação urinária. ou mais exatamente como modulador de quase todas as trocas que ocorrem ao longo dos vasos capilares e túbulos do parênquima renal. formada pelo mesângio glomerular e extraglomerular. Há evidências de que ele não só fornece suporte estrutural. mas também funciona como mediador. Estudos imuno-histoquímicos demonstraram altos níveis de atividade da anidrase carbônica nessas células. No córtex têm-se as partes peritubular.64 No córtex. O interstício renal divide-se nos compartimentos cortical e medular. temos um volume relativo intersticial de 30 a 40% na medula interna de rins de animais de laboratório.63 o interstício não se constitui de um simples espaço com elementos celulares e uma matriz extracelular que envolve as “estruturas funcionais dos rins”. Na região periarterial do interstício cortical encontram-se os vasos linfáticos renais. ducto coletor e túbulo contornado distal formam o néfron distal. 1.15). Os segmentos medular interno e papilar são permeáveis à uréia. Durante a hipóxia. Observem que o túbulo contornado distal é impermeável à água. como já foi citado. particularmente abundantes ao redor das artérias arqueadas e corticais radiais ou interlobulares. INTERSTÍCIO RENAL O interstício renal engloba tudo o que se encontra no espaço extravascular e intertubular do rim.15 Representação esquemática do nefro procurando salientar as diferenças morfológicas e funcionais da porção inicial e distal do túbulo distal. periarterial e especial. como o ramo ascendente da alça de Henle. Sugere-se que a síntese desta última é estimulada pela adenosina. Na presença de vasopressina. Além disso.

4. R. 110:5560. estrutura e embriologia. 1981. 16. Pathol. ABRAHAMSON. 13:490-3.B. as células homólogas a essas células dendríticas intersticiais encontram-se mais no parênquima. UMEN. J. W. W. Esta estrutura é a principal responsável pelo controle do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA). 137:451-62. 4. Saunders Co. A. POTTER. e expressam o antígeno comum leucocitário CD45. Esses ácidos são precursores de prostaglandinas. então.C. Reflux nephropathy: A personal historical review..L. Year Book Medical Publishers. Some observations on the quantitative anatomy of the kidney. OSATHANONDH. 15. Med. O’RAHILLY. W. Pathol. pp.67 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.. The weight of kidneys in late intra-uterine life and childhood. and their relationship to partial nephrectomy.. and papillae. J. In Tisher.. o hormônio antidiurético (reabsorção de água) e o fator natriurético atrial (inibe reabsorção de sódio). 1964. 1973. 6. An Integrated Approach. E. 14. sendo reabsorvida passivamente. J. Nestes segmentos agem a aldosterona (reabsorção de sódio e secreção de potássio). atuando diretamente no aparelho justaglomerular. V.J. Clin. cap. B. Lab. 1973. Anatomy of the kidney.. 6.66 Em humanos. Evidenciou-se também que elas participam da síntese de glicosaminoglicanos presentes na matriz do interstício e que têm uma função endócrina anti-hipertensiva. Renal Pathology. Development and gross anatomy of the kidney.S. formando assim a evidência de que essas células intersticiais medulares estejam envolvidas na síntese de prostaglandinas renais. The Kidney. R.M. Pathol. 1986. o qual leva a um quadro de hipertensão arterial sistêmica de causa renovascular • O túbulo proximal é responsável pela reabsorção da maioria dos pequenos solutos filtrados. muito abundantes nessa região. como se observou em trabalhos experimentais. cloreto. TISHER. Ed.L.B. Development of human kidney as shown by microdissection: III. 1988. Anatomia. partículas de gordura em determinadas células.H. C. EMERY. Brown and Co.M. WALD. 37 e 38. Pathol.65 As células mononucleares têm a capacidade de fagocitose e estão freqüentemente associadas às células dendríticas intersticiais. 3. 9. cálcio e bicarbonato.H.M. 1994. inclusive.capítulo 1 17 Pontos-chave: • O aparelho justaglomerular é principalmente formado pelas células granulares da arteríola aferente (secretoras da renina) e pela mácula densa (diferenciação celular do túbulo distal).. Alan R. Surg. 1937. o ducto coletor tem papel importante na secreção de ácido através do amônio e no mecanismo de contracorrente com a uréia • A nefrite intersticial é um quadro de inflamação aguda do interstício renal provocada principalmente por drogas. 2nd edition.L. vol. ureteres e bexiga.. 1972. & MADSEN.L. 1988. e dentre eles temos os íons sódio. 10. E. J. MITHAL. The Protolobar Structure of the Human Kidney: Its Biologic and Clinical Significance. Pathol. SYKES. Guanabara Koogan. Uma disfunção hereditária ou adquirida no túbulo proximal leva à síndrome de Fanconi • A alça de Henle possui grande importância na concentração da urina. HODSON. 11. 76:290-302. uma estimulação do SRAA. PITTS. B. Pathology of the Kidney. GRAY. A. B. Caps. NETTER. J. 7. Roentgenol. 76:277-89. 1963. Arch. D. GARDNER. W. D.L. Arch. K. KASISKE.. Formation and interrelationships of collecting tubules and nephrons. 1960.F. 1. The morphology of renal lobulations and calyces.C. et al. formam os néfrons distais. The influence of age. Por meio de reações histoquímicas. F.. A água é permeável neste segmento. Development of human kidney as shown by microdissection: II. Seção I: rins. p. como células endoteliais. & Rector Jr.. Ciba-Geigy e Guanabara Koogan. 51:294-304. 1974. POTTER.. ª 13. G. Little. C. o qual tem como função a regulação do metabolismo de sódio • A estenose de artéria renal diminui o fluxo glomerular.. race and body habitus on kidney weight in humans. The weight of normal adult human kidneys and its variability. OSATHANONDH. Am.. F. 5. DUNNIL. The Urinary System. Além disto. Anatomia do Corpo Humano — Estudo Regional.J.C. HEPTINSTALL. M. INKE. assim como moléculas de aminoácidos e glucose. . 3-59.. Arch. 1963. 3. V. In Brenner. 1986. 2nd edition. 110:113-21. Physiology of the Kidney and Body Fluids. Ocorre. CHAPMAN. Philadelphia. sendo a medula o principal sítio de produção. como derivados da penicilina e antiinflamatórios não-esteroidais se. W. New York. Pathol. potássio. CLAPP. Lab. H. C.B. Saunders Co. calyces. HALLEY.. Arch. sex.. Lippincott Company. participando na criação do mecanismo de contracorrente através da criação de um interstício medular hipertônico • Os túbulos distais. 23:493-500. Renal pelvis. Med. Liss.H.edição. 8. junto com os ductos coletores. 2. & Brenner. 12. que não se diferenciam claramente das células semelhantes a fibroblastos e funcionam como excelentes apresentadoras de antígenos. revelou-se que estas partículas são compostas de ácidos graxos saturados e insaturados. Br.. J. 1973.

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pelas prostaglandinas e pelo fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) e os vasoconstritores. . dotados de propriedades metabólicas autócrinas e parácrinas. possui. coração. associada à grande capacidade filtrante. correspondendo a 400 ml de fluxo por 100 g de tecido renal por minuto. Por outro lado. Atualmente. como será descrito adiante. Estes agonistas. cérebro e fígado. atuam como verdadeiros órgãos. Outra peculiaridade do rim refere-se às diferentes po- pulações de néfrons superficiais e profundos (justamedulares). são evidenciados vasodilatadores representados pelo óxido nítrico. em estado de choque circulatório sistêmico. 5 a 50 vezes maior que o de outros órgãos também importantes. com síntese de fatores vasomotores agindo nas próprias células ou nos tecidos adjacentes. Apesar deste baixo peso. uma vez liberados pelo endotélio. tanto quanto ao fluxo sanguíneo como à taxa de filtração glomerular. conseguiu-se isolar heterogêneas arteríolas aferentes e eferentes.Capítulo 2 INTRODUÇÃO Circulação Renal José Luiz Monteiro e Claudia Maria de Barros Helou Método das microesferas marcadas com isótopos radioativos Fluxo sanguíneo medular Doppler REGULAÇÃO DA CIRCULAÇÃO RENAL Inervação renal Auto-regulação do fluxo sanguíneo renal Teoria miogênica Teoria do feedback túbulo-glomerular Regulação parácrina da microcirculação renal Mecanismos de ativação em resposta a estímulo BIBLIOGRAFIA SELECIONADA ANATOMIA VASCULAR RENAL MEDIDAS DO FLUXO SANGUÍNEO RENAL Fluxo sanguíneo renal total Métodos de medida do fluxo sanguíneo renal Método das microesferas radioativas Fluxômetro eletromagnético Técnicas de processamento de imagem DISTRIBUIÇÃO INTRA-RENAL DO FLUXO SANGUÍNEO Fluxo sanguíneo cortical Técnica dos gases inertes INTRODUÇÃO Os rins humanos pesam cerca de 300 g. muito mais comum que lesões no coração.5% do peso corpóreo. A circulação renal apresenta certas características interessantes: ocorre uma baixa diferença arteriovenosa de oxigênio. Para que ocorra um verdadeiro equilíbrio na regulação da circulação renal. As células endoteliais eram consideradas no passado como simples membranas semipermeáveis. a maior taxa de perfusão entre todos os tecidos dos mamíferos. que impediam a passagem principalmente de proteínas. indicando que o alto fluxo sanguíneo é muito maior que sua necessidade metabólica. exercem a sua função na musculatura lisa das arteríolas renais. representando aproximadamente 0. Devido à sua baixa resistência vascular. recebem de 20 a 25% do débito cardíaco. uma freqüente complicação é a ocorrência de insuficiência renal aguda. endotelina e tromboxane. cérebro e fígado. isto é. portanto. Com os avanços recentes através de técnicas de microdissecção.

As células mesangiais. Na região córtico-medular. 165.. As arteríolas aferentes. Estas arteríolas são importantes na regulação da resistência vascular glomerular por apresentarem estruturas esfinctéricas modulando.B. fixados com silicone. Saunders Company. epiteliais e mesangiais é dado o nome de glomérulo. 1991. e por isso eram antigamente denominadas de artérias interlobulares. Os segmentos restantes são irrigados pelo ramo posterior. a hemodinâmica renal e a filtração glomerular. então. dividindo-se junto ao hilo em um ramo anterior e outro posterior. também desempenham papel na regulação da filtração glomerular devido à presença de elementos contráteis que induzem variações das áreas filtrantes. Os diâmetros glomerulares são heterogêneos ao longo do córtex renal. B. que são os vasos pré-glomerulares. Jr. The Kidney. B. 2.1).) . e os glomérulos são visíveis como pequenos objetos arredondados. as artérias interlobares assumem forma encurvada. et al. (eds). e por isso elas recebem o nome de artérias interlobares. F. subentendendo-se daí que a obstrução de qualquer deles levará à isquemia de todo o tecido para o qual o fluxo sanguíneo se distribui. originando-se então as artérias ar- queadas. formam-se as artérias radiais corticais. há um terceiro tipo de células que são responsáveis pela matriz e denominadas de células mesangiais. • A circulação renal não é homogênea. p. In: Brenner. • As células endoteliais sintetizam e/ou liberam agonistas que modulam a tonicidade da musculatura lisa das arteríolas renais. que se dirigem perpendicularmente ao córtex superficial. A esse conjunto de estruturas vasculares. and Rector. A partir destas. cuja porção distal penetra na cápsula de Bowman ramificando-se em múltiplos capilares que convergem e formam as arteríolas eferentes (Fig. do ápice e dos segmentos superior e médio da face anterior renal. Das artérias radiais corticais originam-se as arteríolas aferentes. perpendiculares à superfície renal. Essa rede capilar formada no interior da cápsula de Bowman tem o endotélio envolvido por prolongamentos das células epiteliais da cápsula.M.M. os podócitos. 4th ed. caracterizam-se por apresentarem parede espessa e regular devido à distribuição homogênea das fibras circulares de músculo liso independentemente de sua localiza- Fig. O ramo anterior se divide em quatro artérias segmentares responsáveis pela irrigação de todo o pólo inferior. além da importante participação no arcabouço glomerular. ANATOMIA VASCULAR RENAL As artérias renais usualmente são únicas. sendo maiores os justamedulares em relação aos superficiais.C. 2. Além das células endoteliais e epiteliais. Não existem anastomoses entre estes ramos iniciais da artéria renal. W. correspondendo também a uma maior filtração por cada unidade funcional renal. dividindo-o em lóbulos. The renal circulations. (Obtido de Brenner.1 Fotomicrografia dos vasos do córtex renal humano. delimitando espaços denominados de lobos. o néfron. Essas artérias segmentares dividem-se em várias outras que se dirigem até a junção córtico-medular. Philadelphia. As flechas indicam as artérias radiais corticais (interlobulares).capítulo 2 21 Pontos-chave: • Os rins são órgãos de baixa resistência vascular cujo fluxo sanguíneo corrigido por grama de tecido é o maior do organismo.

resultando em ocasionais junções entre as células. No córtex superficial encontram-se dois tipos de arteríolas eferentes. que se caracterizam por serem do tipo mioepitelial com a função de secretar renina. a célula muscular das arteríolas eferentes tem forma totalmente irregular. se de um lado a espiral formada é no sentido horário. que podem ser denominadas de eferentes superficiais finas. De modo geral. responsável pela formação dos vasa recta.22 Circulação Renal ção cortical. formam os vasa recta através de suas múltiplas divisões. ao penetrarem na medula externa. as arteríolas eferentes são mais finas que as respectivas aferentes e apresentam parede irregular devido à distribuição descontínua de células de musculatura lisa. como também as porções distais das arteríolas eferentes espessas musculares. eferente justamedular espessa muscular (D). e eferente justamedular intermediária (E). não permitindo o envolvimento total da camada endotelial e deixando fenestrações. além de sua participação na filtração glomerular já referida anteriormente. A heterogeneidade morfológica das arteríolas eferentes é devida aos diferentes tipos de célula muscular lisa que compõem a túnica média dos microvasos renais. Essa descrição é válida para todas as arteríolas eferentes. Neste grupo observa-se que as arteríolas eferentes apresentam diâmetro igual ou até maior que sua respectiva aferente. Dessa maneira. As arteríolas efe- rentes são também responsáveis pela irrigação da medula renal. Próximo ao glomérulo. por sua vez. são heterogêneas ao longo do córtex renal. . que é realizada por longas arteríolas. Estas. 2. Estas células são mais abundantes nas arteríolas aferentes do córtex superficial em relação às do córtex justamedular. Enquanto as arteríolas aferentes se caracterizam por apresentar parede muscular espessa à custa da distribuição homogênea de células que possuem citoplasma largo e prolongamentos laterais (I) que envolvem o tubo endotelial.2 Esquema que demonstra a heterogeneidade morfológica das arteríolas eferentes. Elas se caracterizam por apresentarem ramificações laterais que vão formar um plexo capilar para envolver o túbulo contornado proximal. Dessa maneira. a contração da célula muscular induz redução do diâmetro luminal sem haver torção do vaso. Aliás. exceto para o grupo de localização justamedular responsável pela formação dos vasa recta. No córtex justamedular se observam três tipos de arteríolas eferentes: eferente justamedular fina (C). A parede é regular e uniforme na microscopia óptica devido à camada contínua de mus- III aferente I IV eferente aferente I III IV IV eferente A CÓRTEX MEDULA B aferente I III eferente IV aferente I II IV eferente II aferente I II eferente III IV C D III III III E Tipos de células musculares I III IV IV II IV IV IV Fig. são formadas por células de morfologia mais irregular e são denominadas de pericitos (III). 2. sendo observados principalmente nas ramificações e na formação dos capilares peritubulares. O citoplasma da célula muscular possui dois prolongamentos laterais simétricos que envolvem o tubo endotelial formando um anel de cada lado. essa rede capilar não necessariamente envolve o túbulo de cujo glomérulo a arteríola eferente se originou. Aliás.2). É interessante salientar que. As arteríolas eferentes. dois tipos distintos de células compõem a parede das arteríolas aferentes: as células musculares lisas já descritas e as justaglomerulares. no outro o sentido é anti-horário (Fig. As arteríolas eferentes finas. as arteríolas eferentes desempenham importante função na reabsorção de água e eletrólitos. cujas ramificações podem ocorrer próximo (A) ou longe do glomérulo (B). as arteríolas eferentes apresentam parede constituída por células musculares cujo citoplasma é totalmente irregular (II). Estes podem ser também do tipo delgado (IV). localizadas no córtex justamedular.

ao lado de alças de Henle e ductos coletores. interlobulares v. e Bonventre. notam-se o glomérulo (G). Ao local onde ocorrem as ramificações é dado o nome de “welling point”. No córtex profundo ou justamedular. orientam-se paralelamente às estruturas tubulares do raio medular (retângulo 3). arteríolas aferentes (AA) e os vasos eferentes (EV). À esquerda. No córtex intermediário. arqueada a.2). ou “vaso estrelado”. Os capilares peritubulares desta região. Entretanto. Esta rede vascular é tão complexa que impede distinguir o caminho individual de um capilar. Entretanto. segmentar a. dos quais formam-se os capilares peritubulares. 1975. dividindo-se para formar uma extensa rede vascular da medula externa. Physiol. R. renal v. as arteríolas eferentes também são finas e de parede irregular. 229:695. elas podem mostrar padrão heterogêneo quanto ao local da ramificação. J. interlobares v. como preferiam os micropuncionadores. J. À direita. da irrigação medular e da reabsorção de água e eletrólitos através da formação dos plexos capilares e dos vasa recta • O sangue retorna à circulação através dos vasa recta ascendentes. interlobar a. 2. médio e interno. Em direção à medular interna. as a. Na superfície renal. Am. 2. radial cortical arteríola aferente) • Devido à ausência de anastomoses entre as múltiplas divisões da artéria renal.. renal a. entre vasos interlobulares e alças de Henle.V. na microscopia eletrônica também se observam fenestrações na parede muscular. eferentes espessas musculares penetram na medula e formam os vasa recta através de múltiplas divisões longitudinais • As arteríolas eferentes participam do controle da filtração glomerular.capítulo 2 23 culatura lisa e é somente pela presença de ramificações que se permite distingui-las das aferentes. os túbulos proximais localizam-se ao lado de artérias interlobulares e rede capilar adjacentes (retângulos 2 e 4). (Obtido de Beeuwkes. os glomérulos têm arteríolas eferentes que se dirigem para baixo. os túbulos contornados proximais (PCT) são vistos ao lado de densa rede capilar peritubular (retângulo 1). No córtex interno ou justamedular. uma vez que a irregularidade dos prolongamentos laterais dessas células não permite a formação de um anel contínuo muscular sobre o tubo endotelial (Fig. a obstrução de uma dessas divisões ocasiona isquemia parcial do órgão • As arteríolas aferentes apresentam o mesmo padrão morfológico por todo o córtex renal • As arteríolas eferentes apresentam heterogeneidade morfológica e caracterizam-se pela presença de ramificações laterais que formam os plexos capilares que envolvem os túbulos. derivados de arteríolas eferentes do córtex médio. Notam-se três tipos de néfrons com seus glomérulos situados no córtex externo.3 Representação esquemática da organização microvascular e tubular do rim de cão. Tubular organization and vascular tubular relations in the dog kidney. há a formação dos vasa recta. No córtex médio e interno. mas elas são extremamente curtas devido às múltiplas ramificações para formar o plexo capilar que envolve o túbulo contornado proximal. No córtex justamedular. cava inferior Fig. Algumas se ramificam bem próximas ao glomérulo e em outras as ramificações só ocorrerão a partir de 100 a 200 m. de anastomoses venosas entre os capilares peritubulares e as veias na região cortical que drena para v. há a divisão do córtex (C). No córtex superficial as arteríolas eferentes são sempre finas (16 a 18 µm de diâmetro no rim do rato) e de parede irregular. também se observam arteríolas eferentes finas com parede irregular e ramificações laterais situadas longe do glomérulo e portanto Pontos-chave: • As artérias renais são únicas e se dividem sucessivamente até a formação do glomérulo (a. Vêem-se também ductos coletores (CD). medula externa (OM) e medula interna (IM).) .

Portanto: FPR Ux Vu Ax 2 Vx (2) Esta remoção da substância do sangue arterial renal é designada de extração renal do referido indicador. a medida da radioatividade renal total (Qt).5 m) e morfologia intermediários entre as eferentes finas e as espessas musculares. Quando injetadas no ventrículo esquerdo ou aorta.0 1. nesta região se localizam as arteríolas eferentes espessas musculares (diâmetro de 23. a equação (2) representaria o clearance de PAH. distribuindo-se de acordo com o fluxo sanguíneo do mesmo. A quantidade de microesferas que atinge o rim. onde Ux concentração do indicador x na urina. saindo destas as veias interlobares. Assim: FSR Qt Ff/qt MEDIDAS DO FLUXO SANGUÍNEO RENAL Fluxo Sanguíneo Renal Total Como foi dito anteriormente. Além disso.200 ml/min no homem adulto. nesta região também se reconhece um outro tipo de arteríola eferente de diâmetro (19. e em crianças de até um ano de idade corresponde à metade dos valores do adulto. a sua passagem pelo órgão e posterior aparecimento na urina poderá ser calculada através da equação: Ux Vu (Ax Vx) FPR (1) FLUXÔMETRO ELETROMAGNÉTICO Para medidas diretas do fluxo sanguíneo renal total. Sua extração é cerca de 0. Do plexo capilar oriundo dos vasa recta descendentes formam-se a circulação venosa e os vasa recta ascendentes. Como já foi referido em parágrafos anteriores. É importante salientar que este método somente é válido quando a substância é administrada continuamente. índice que alcança ao redor dos três anos de vida. Baseia-se na implantação de eletrodos circulares ao redor da artéria renal.3. e FPR fluxo plasmático renal. este método oferece a vantagem de monitorização contínua da taxa de perfusão do rim. Esses capilares. em torno de 1. é proporcional ao fluxo sanguíneo renal total (FSR). assim como a radioatividade por minuto de amostra de sangue coletada por aspiração na artéria femoral durante a administração das microesferas (qt) é proporcional ao fluxo sanguíneo (ml/ min) na artéria femoral (Ff) coletado por bomba de aspiração contínua.3 0.24 Circulação Renal com aspecto morfológico semelhante ao daquelas do córtex superficial. originam as veias arqueadas. Se uma substância não é sintetizada nem metabolizada dentro do rim. ou seja. sendo captadas ondas magnéticas oriundas do volume líquido em movimento nas mesmas.9 em humanos. chegando à metade dos valores normais aos 80 anos. ou seja. A representação esquemática desta microcirculação é mostrada na Fig. É um pouco maior no sexo masculino. mantido um bom fluxo urinário. e a mesma não seja sintetizada nem metabolizada pelos rins. respectivamente. com propriedades químicas inertes e densidade específica muito próxima à do sangue. são também responsáveis pela captação e remoção de água extraída dos ductos coletores durante o processo de formação da urina.5 m em ratos) que se dirigem à medula para formar os vasa recta. Estas. que vão formar finalmente a veia renal principal. A circulação venosa inicia-se então através das veias corticais superficiais que formam as veias interlobulares. o fluxo sanguíneo renal corresponde a 1/4 do débito cardíaco. Microesferas são partículas plásticas de dimensões uniformes de 15 5 m de diâmetro. nestas condições. são captadas pelas arteríolas ou capilares glomerulares.7 a 0. Para manter a tonicidade do interstício. Pode ser utilizado em condi- . Vu fluxo urinário. No rim. além de suprirem as necessidades metabólicas locais. O fluxo cortical é cerca de duas vezes e meia maior em relação ao medular. na região córticomedular. Com infusão constante exógena do PAH. Baseado no peso renal. o qual é ativamente secretado pelos túbulos proximais. Métodos de Medida do Fluxo Sanguíneo Renal O método mais utilizado em clínica baseia-se na aplicação do princípio de Fick. O fluxo sanguíneo renal (FSR) pode ser calculado através da correção pelo hematócrito (Ht): FSR FPR/1 Ht MÉTODO DAS MICROESFERAS RADIOATIVAS É utilizado especificamente para condições experimentais. o fluxo sanguíneo renal total é aproximadamente de 4 ml/min/g de tecido. distribuem-se homogeneamente por toda a circulação. registrando-se os valores em velocidade do fluxo sanguíneo renal. 2. o fluxo sanguíneo medular desempenha importante função na formação de gradiente de solutos. em clínica assume-se este valor igual a 1 e. sem alterar a hemodinâmica local. Anastomoses venosas entre capilares peritubulares e veias são encontradas na região cortical. O mais utilizado é o ácido paraminoipúrico (PAH). Ax e Vx concentração do indicador na artéria e veia renal. Possuem a vantagem de poderem ser marcadas com isótopos radioativos e ser extraídas pelo leito capilar de um órgão. A partir da terceira década começa a decrescer. saindo do hilo renal em direção à veia cava inferior.

através de um preciso equilíbrio entre a regulação do fluxo sanguíneo medular e o trabalho tubular. Fluxo Sanguíneo Medular A circulação medular provém das arteríolas pós-glomerulares dos néfrons justamedulares. seccionando-se três fatias paralelas. MÉTODO DAS MICROESFERAS MARCADAS COM ISÓTOPOS RADIOATIVOS É o método mais utilizado experimentalmente. baseado em comparações autoradiográficas. Esta hipóxia medular é considerada como tendo papel fisiológico para que ocorra uma eficiente concentração urinária. por conseguinte. não só quanto à sua anatomia microvascular. praticamente não está mais sendo utilizado. A região medular é mais bem examinada por este método. na distribuição axial das microesferas. medular interno e perirrenal e gordura . com a determinação da velocidade do eritrócito e o tempo necessário para percorrer uma distância conhecida. local de maior população destas artérias e das arteríolas aferentes. as imagens podem ser transferidas para um sistema com avaliação em maior grau do fluxo arterial e. Se for baixo. Medidas simultâneas do diâmetro do vaso e o hematócrito determinam o fluxo sanguíneo neste vaso. O fluxo medular. com as diferentes taxas de perfusão nas regiões internas do rim. Exemplo neste sentido são os resultados. ocorrendo. onde qz é a radioatividade (contagens) por minuto por grama de uma determinada zona do córtex renal e qt é a radioatividade das três zonas (qz1 qz2 qz3). Se o fluxo sanguíneo for excessivo. Através de filmagem de vídeo. Com a retirada de um fragmento do córtex. medular externo. em torno de 10 a 20 mmHg. o fluxo sanguíneo renal. Determinando-se a radioatividade e o peso de cada zona. principalmente após trauma e hemorragia. As técnicas de medida do fluxo sanguíneo medular ne- TÉCNICA DOS GASES INERTES Baseia-se na administração endovenosa ou diretamente em artéria renal de um marcador (criptônio ou xenônio) com captação externa em região lombar com detector cintilográfico da passagem pelo rim deste marcador. à semelhança das hemácias. A medida do fluxo sanguíneo para diferentes regiões do rim pode ser determinada através de cortes paralelos. rompe o gradiente osmolar do interstício. obtida com o detector. da superfície externa para a interna. como também quanto à função e à taxa de perfusão de cada uma. No rim ficam impactadas nas arteríolas ou capilares glomerulares. sendo proporcional ao fluxo sanguíneo de cada um. portanto. assemelha-se ao de outros órgãos. Desta maneira. Devido a várias dificuldades técnicas relacionadas a este método. cerca de 50 mmHg. em vasos menores. São descritos quatro componentes: cortical. As críticas a este método relacionam-se. ocorre lesão isquêmica das células tubulares. Característica importante é a baixa pressão parcial de oxigênio nesta região. distribuindo-se para todos os órgãos de forma homogênea. no sentido horizontal da superfície para o córtex mais interno. zona 1 o córtex externo. de igual espessura. As microesferas marcadas com isótopos são injetadas diretamente no ventrículo esquerdo ou aorta. respectivamente. Tenta correlacionar os vários componentes de uma curva multiexponencial. tipo artéria interlobular. quando em cirurgias com acesso às artérias renais. com as diversas regiões córtico-medulares. Como foi dito anteriormente. a porcentagem de fluxo sanguíneo de cada zona (Pz) é calculada pela fórmula: Pz qz/qt Pontos-chave: • Diversos métodos vêm sendo utilizados para medida do fluxo sanguíneo renal total em pesquisa clínica e/ou experimental • O método do clearance de PAH permite estimar o fluxo sanguíneo renal total em humanos DISTRIBUIÇÃO INTRA-RENAL DO FLUXO SANGUÍNEO Fluxo Sanguíneo Cortical A distribuição intra-renal do fluxo sanguíneo e a função renal parecem não se correlacionar com os métodos de estudo até o momento realizados. superestimação do fluxo sanguíneo capilar. A principal crítica a esta técnica refere-se à distribuição preferencialmente axial das hemácias. TÉCNICAS DE PROCESSAMENTO DE IMAGEM Baseiam-se no método de processamento eletrônico da imagem microscópica capilar. designamos. hilar. como distribuição do gás no tecido renal e o fato de a medida do fluxo ser dada por volume. alterando o mecanismo de contracorrente multiplicador. Pré-requisito crítico para que a urina se concentre devidamente é uma exata perfusão de oxigênio e a demanda. ao contrário da cortical.capítulo 2 25 ções experimentais e mesmo no homem. existem heterogêneas populações de néfrons. sua concentração mediana poderia estar superestimando o fluxo sanguíneo cortical superficial. mesmo sendo menor que o cortical. zona 2 o córtex médio e zona 3 o córtex interno.

São encontrados também receptores beta-adrenérgicos e dopaminérgicos. sendo que 80% deste fluxo destina-se à região cortical • A medula renal apresenta baixa pressão parcial de oxigênio REGULAÇÃO DA CIRCULAÇÃO RENAL Os vasos renais possuem musculatura lisa em várias camadas. com grande redução do fluxo sanguíneo glomerular. identificando-se possíveis estenoses ou oclusões. desde que a pressão de perfusão não se altere. mantendo-se constante a pressão de perfusão. que são típicas de fibras adrenérgicas. ocorre imediatamente contração da musculatura lisa dos vasos.26 Circulação Renal cessitam de estudos em conjunto. humorais e neurogênicos agindo na arteríola aferente e/ou eferente. e vesiculares agranulares. indicando também a direção do respectivo fluxo. Os mais utilizados são os realizados através de indicadores não-difusíveis. ou seja.4 ilustra as várias mudanças que ocorrem no fluxo sanguíneo e na filtração glomerular quando a resistência é alterada. A vasoconstrição ou dilatação arteriolar manifesta-se dependendo de fatores físicos intra-renais. revelou-se a presença de vesículas granulares em nervos renais. 2. tanto artérias como veias. com semelhantes alterações no coeficiente de ultrafiltração do capilar glomerular e vasos peritubulares. A auto-regulação persiste mesmo após denervação renal. avaliação do fluxo dos néfrons justamedulares combinados com estudos anatômicos detalhados da região medular. Auto-Regulação do Fluxo Sanguíneo Renal A maioria dos órgãos são capazes de manter o seu fluxo sanguíneo quando ocorrem alterações da pressão de perfusão. As imagens detectadas quantificam o fluxo sanguíneo correspondente ao vaso específico. que podem influenciar os processos de reabsorção tubular. À estimulação do nervo renal. eritrócitos marcados com 32P e rubídio radioativo. existem também ocasionalmente nervos. tais como albumina marcada com 131I. DOPPLER O princípio do Doppler é utilizado na transmissão do som do sangue fluindo através dos vasos numa freqüência que é captada por um transdutor. com conseqüente queda do fluxo sanguíneo. O efeito da estimulação do nervo renal sobre a microcirculação renal mostra um aumento na resistência arteriolar aferente e eferente. . Um aumento da pressão de perfusão é acompanhado por um equivalente aumento da resistência vascular. Através de microscopia eletrônica. em rim isolado e perfundido in vitro com plasma e após retirada da medula adrenal (que previne a produção de catecolaminas). Este aumento ou diminuição da resistência vascular altera tanto a filtração glomerular como o fluxo sanguíneo renal. Portanto. 2. A Fig. auto-regulação é um fenômeno intrínseco que ocorre dentro do rim e só não está presente Pontos-chave: • A distribuição do fluxo sanguíneo é heterogênea no rim. tornando-se inalterado o fluxo sanguíneo renal total. provavelmente de natureza colinérgica. REDUÇÃO NA EFERENTE AUMENTO NA EFERENTE Fig. Este efeito pode ser minimizado com pequenas doses de noradrenalina e totalmente abolido com agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos. A maior importância deste método aplica-se nos estudos de anastomoses de vasos em transplante renal. Entre os túbulos renais.4 Efeito das alterações da resistência das arteríolas aferente e eferente sobre o fluxo sanguíneo renal (FSR) e filtração glomerular (TFG). O fenômeno da auto-regulação no rim é demonstrado com variações da pressão arterial entre 80 e 180 mmHg. porém a partir das arteríolas aferentes elas se restringem a uma única camada. RESISTÊNCIA NAS ARTERÍOLAS CONTROLE Af REDUÇÃO NA AFERENTE Ef FSR TFG AUMENTO NA AFERENTE Inervação Renal No rim são encontradas terminações nervosas simpáticas ao longo das arteríolas aferentes e eferentes até o complexo justaglomerular.

R é o seu raio interno.e pós-glomerulares. Entretanto. O gradiente de pressão transmural (Pi Pe) reduzindo-se. que ativaria mecanismos efetores. ou seja. por exemplo quando da administração do vasodilatador papaverina. ocorre abolição do efeito da auto-regulação tanto do fluxo como da filtração. de tal maneira que no caso de alterações mais profundas da pressão de perfusão. 3) metabólitos do ácido araquidônico. O principal soluto envolvido nesta resposta da mácula densa alterando o tônus da musculatura lisa das arteríolas aferentes talvez seja o cloreto de sódio. reduzindo o fluxo sanguíneo renal. quase imediatamente. fator hiperpolarizante derivado do endotélio). Perante uma elevação abrupta da pressão de perfusão. Estes dois mecanismos não são apenas aditivos. 2) mediadores purinérgicos. Estas alterações causam um aumento na taxa de filtração glomerular. reduz-se também a pressão transmural e a tensão na parede do vaso. a síntese de angiotensina II é realizada pela ação integrada do rim. Esta regulação local recebe o nome de regulação parácrina. Nas situações de aumento de pressão intravascular. principalmente após perfusão intratubular em velocidades crescentes de NaCl. Há indícios de que esta ação seja preferencial nas arteríolas aferentes em relação às eferentes no córtex superficial. ao nível da artéria interlobular e principalmente da arteríola aferente. onde T é a tensão na parede do vaso. a regulação da microcirculação renal feita pela angiotensina II não é homogênea. do ATP ou de algum prostanóide não-ciclooxigenase. fígado e endotélio pulmonar. reconhecem-se dois sistemas renina-angiotensina. há um aumento do fluxo sanguíneo . Regulação Parácrina da Microcirculação Renal Além da ação dos hormônios circulantes. O contrário existe quando há uma queda da pressão de perfusão. O aumento de oferta de fluido a este segmento sensibilizaria a mácula densa. o estímulo mecânico exercido na parede do vaso deflagra a despolarização da membrana da célula muscular lisa. Quando a pressão de perfusão renal cai. estudos vêm demonstrando ação semelhante entre as arteríolas aferentes e eferentes no córtex justamedular. a musculatura lisa se contrai. É importante salientar que a auto-regulação também se aplica à taxa de filtração glomerular. muito provavelmente em combinação. Por outro lado. Pi é a pressão hidrostática intravascular e Pe é a pressão hidrostática extravascular. No segundo. As teorias envolvidas. Sugere-se que. a angiotensina II é formada localmente no rim. A elevação deste íon no citosol deflagra a fosforilação das pontes de miosina. pelo epitélio ou pelo interstício. o verdadeiro mecanismo efetor não está esclarecido. elevando-se o fluxo de fluido ao túbulo distal. a musculatura lisa arterial contraise e relaxa-se em resposta a um aumento ou redução da tensão na parede vascular. no processo da auto-regulação são: miogênica e feedback túbulo-glomerular. No primeiro. pois existe uma interação complexa para que a auto-regulação ocorra em sua eficiência máxima. permitindo que o fluxo sanguíneo se mantenha constante. a pressão glomerular e. da adenosina. pela equação: T R/(Pi Pe) renal e da pressão hidráulica do capilar glomerular. Teoria do Feedback Túbulo-Glomerular O mecanismo túbulo-glomerular na auto-regulação do fluxo sanguíneo renal envolve também a taxa de filtração glomerular. 4) agonistas liberados ou sintetizados pelo endotélio (endotelina. O mecanismo miogênico baseia-se na lei de Laplace. Em ambas as situações a angiotensina II exerce ação de constricção dos vasos pré. resultando na contração da célula muscular. há um aumento do raio do vaso. permitindo a entrada de cálcio do extracelular para o intracelular. Crê-se atualmente que o mediador deste processo de relaxamento e constrição vascular seja a entrada de cálcio nas células musculares lisas dos vasos. que podem ser denominados como circulante e intra-renal. aumentando a resistência pré-glomerular. podemos citar: 1) sistema renina-angiotensina intra-renal. em especial o ATP. Convém salientar que tanto a resposta miogênica como o feedback túbulo-glomerular são indispensáveis para que ocorra a auto-regulação renal. respectivamente. Entre os vários sistemas que exercem esta função. por conseguinte. TEORIA MIOGÊNICA Segundo esta teoria. e a resistência na arteríola aferente diminui igualmente para manter relativamente constante o fluxo sanguíneo renal. vêm sendo citados como importantes reguladores parácrinos. E o conhecimento da regulação parácrina permite compreender melhor a heterogeneidade que existe na microcirculação renal. Convém também lembrar que a regulação miogênica só ocorre nos vasos pré-glomerulares. Assim. Os compostos purinérgicos. podendo ser através da ativação do sistema renina-angiotensina. Os canais de cálcio operados por voltagem (VOCC) se abrem. Atualmente. óxido nítrico. a taxa de filtração glomerular.capítulo 2 27 quando existem grandes alterações da pressão de perfusão arterial. Entretanto. a microcirculação renal pode ser controlada néfron a néfron através de agonistas liberados pelo endotélio. diminuiria a tensão na parede e a resistência vascular. quando ocorre uma elevação da pressão arterial. Algumas evidências experimentais foram demonstradas. como se pensou durante tantos anos.

The New England Journal of Medicine. 1995. Estes metabólitos apresentam importante ação reguladora principalmente ao nível da arteríola aferente mediando tanto a vasoconstrição quanto a vasodilatação. Assim. Entre os mediadores da vasoconstrição podemos citar o tromboxane. 1996. d) agonistas liberados ou sintetizados pelo endotélio (endotelina. o aumento do cálcio citosólico ([Ca2 ]i) ocorre principalmen- BIBLIOGRAFIA SELECIONADA ARENDSHORST. o óxido nítrico exerce possivelmente ação vasodilatadora nas arteríolas eferentes que formam os vasa recta e não tem ação nos outros grupos morfológicos. através de agonistas parácrinos: a) sistema reninaangiotensina. b) mediadores purinérgicos. outros mecanismos como a liberação do cálcio estocado nas organelas também contribuem para elevação da [Ca2 ]i. R. A ação do óxido nítrico é evidente nas arteríolas aferentes mas discutível nas eferentes. o ATP seria o mediador parácrino do feedback túbulo-glomerular.J. A autoregulação renal ocorre quando a pressão arterial está entre 80 e 180 mmHg • A resposta miogênica exercida pelos vasos pré-glomerulares e o feedback túbuloglomerular são os fatores determinantes para que ocorra a auto-regulação do fluxo sanguíneo renal • A microcirculação renal pode ser regulada localmente. o óxido nítrico. Na vasodilatação geralmente são descritas as ações das prostaglandinas PGE2 e PGI2.W. a da lipooxigenase e a do citocromo P-450 (CYP450).12-EET). and NAVAR. ou seja. Renal Circulation and Glomerular Hemodynamics. como também as dos ácidos epoxieicotrienóicos (11. Entretanto. o não-reconhecimento de que grupo morfológico a arteríola eferente estudada pertença seja responsável pelos resultados contraditórios. como também pela liberação deste íon estocado nas organelas citoplasmáticas. L. Provavelmente. Os eicosanóides podem ser originários das células endoteliais. pp. óxido nítrico. outro importante sistema na regulação parácrina é representado pelos agonistas e/ou metabólitos que são gerados ou liberados pelo endotélio. and ROSEN. Então. néfron a néfron. Mais uma vez. te pela abertura dos VOCC presentes na membrana da musculatura lisa. M. a microcirculação renal é dotada de distintos mecanismos de ativação em resposta a estímulo mecânico ou induzido por agonistas.28 Circulação Renal A ação do ATP ou da adenosina seria através da ativação dos receptores P2 presentes apenas nas arteríolas aferentes induzindo a vasoconstrição. os fatores que influenciam o córtex superficial não necessariamente influenciam a região medular e vice-versa. E por fim. (eds). a regulação da microcirculação renal deve ser heterogênea. As arteríolas eferentes do córtex superficial não possuem VOCC e a sinalização via cálcio é feita preferencialmente por outros mecanismos de entrada deste cátion do extracelular para o intracelular. No córtex justamedular. Então. . a bradicinina e o fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) são os mediadores. Um dos argumentos para esta hipótese é devido ao fato de as células da mácula densa serem ricas em mitocôndrias e de a atividade da Na-K-ATPase ser baixa em relação à quantidade de ATP que é gerada nestas células. epiteliais ou intersticiais. 59-106. W. fator hiperpolarizante derivado do endotélio) Mecanismos de Ativação em Resposta a Estímulo Além da já mencionada heterogeneidade morfológica existente entre as arteríolas glomerulares. Hypoxia of the renal medulla — Its implications for disease. o conhecimento da regulação parácrina permite compreender melhor a heterogeneidade que existe na microcirculação renal. Importante ação parácrina é exercida pelos metabólitos do ácido araquidônico que são também conhecidos como eicosanóides. os canais de cálcio operados por voltagem estão presentes tanto nas arteríolas aferentes como também nas arteríolas eferentes espessas musculares que são responsáveis pela formação dos vasa recta. Atualmente são reconhecidas três vias enzimáticas: a da ciclooxigenase (COX). c) metabólitos do ácido araquidônico. pelo epitélio ou pelo interstício (regulação parácrina) • O rim possui um sistema de auto-regulação de fluxo sanguíneo a fim de que este permaneça constante independente da variação da pressão arterial. Little. S. and Gottschalck C. Na vasodilatação. os leucotrienes e os ácidos hidroxieicosatetraenóicos (HETEs). Assim.W. no córtex superficial. BREZIS. 332:647-655. Assim. 6th ed. Brown and Company. In: Schrier. Diseases of the Kidney. canais de cálcio operados por voltagem (VOCC) participam dos mecanismos para a resposta vascular apenas nas arteríolas aferentes. Pontos-chave: • A circulação renal é regulada pelas terminações simpáticas presentes nas arteríolas glomerulares e pela ação de agonistas circulantes ou sintetizados localmente pelo endotélio. as endotelinas exercem importante ação tanto nas arteríolas aferentes quanto nas eferentes.G. Na vasoconstrição. A hipótese aventada é de que grandes quantidades de ATP seriam liberadas pela mácula densa em resposta a um aumento do aporte de NaCl aos segmentos distais do néfron.

LG.M.G.D. Brown and Company. 187:135-145. and EVAN.B. In: Valtin. Renal Function..M. 247:F219F228. and BRENNER. and DAIL. VALTIN. Renal hemodynamics and oxygen consumption. V. 1977. 6th ed. F. Efferent arterioles in the cortex of the rat kidney. 1984. F. NAVAR. EVAN. Anat. (eds).H.P. H. 3rd ed.. LUFT. and Schaffer. J.M. The renal circulations. Rec. B. 1995. SUN A. Integrating multiple paracrine regulators of renal microvascular dynamics. In: Brenner. GATTONE II. pp. 277-318. 2000. ..P. Jr. A.. Philadelphia.. 274:F433-F444. Saunders Company. W. American Journal of Physiology. Jr. The Kidney. Renal afferent and efferent arterioles of the rabbit. W.A. and Rector. pp. A. 1998. (eds). American Journal of Physiology.C. H. B. Little.C. and SCHAFER.A. L. J.capítulo 2 29 DWORKIN. 95-114.

constituindo-se. e a pressão oncótica do fluido da cápsula de Bowman. A pressão oncótica no início do capilar glomerular é de 20 mmHg.) idêntica ao plasma. aminoácidos etc. sendo igual à pressão oncótica da artéria renal. totalizando uma taxa de filtração glomerular de 120 ml/min ou 170 litros/dia. é a diferença entre a pressão oncótica do capilar glomerular ( cg). Este alto fluxo é ainda mais significativo se considerado pelo peso dos rins. em um ultrafiltrado do plasma.Capítulo 3 Filtração Glomerular Antonio Carlos Seguro e Luis Yu DETERMINANTES DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR FILTRAÇÃO GLOMERULAR POR NEFRO REGULAÇÃO HORMONAL DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR PERMEABILIDADE SELETIVA GLOMERULAR HIPERFILTRAÇÃO GLOMERULAR MEDIDA DA FILTRACÃO GLOMERULAR BIBLIOGRAFIA SELECIONADA ENDEREÇO RELEVANTE NA INTERNET Os rins recebem normalmente 20% do débito cardíaco. a pressão capilar glomerular. onde K é o coeficiente de permeabilidade hidráulica do capilar glomerular. portanto. porém sem a presença de elementos figurados do sangue (hemácias. portanto. foi possível fazer medidas diretas da pressão capilar glomerular e estimar todos os determinantes da ultrafiltração.000 a 1. que apresentam glomérulos na superfície renal. À medida que vai havendo saída de água ao longo do capilar glomerular. 3. que é igual à pressão intratubular (PT). esta última igual a zero. portanto. Assim. plaquetas) e com quantidades mínimas de proteínas e macromoléculas. tem um valor de 45 mmHg e se mantém praticamente constante ao longo do capilar glomerular. onde cerca de 20% do plasma é filtrado. Assim. uma vez que este fluido é um ultrafiltrado. que é uma força que se opõe à ultrafiltração. Os estudos de micropunção mostraram que o líquido filtrado tem composição iônica e de substâncias cristalóides (glicose. A determinação direta da pressão oncóti- DETERMINANTES DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR A passagem de água e moléculas através do capilar glomerular é governada pelas mesmas forças que atuam em qualquer outro capilar do organismo. o ritmo de ultrafiltração (Jv) neste local é dado pela equação: Jv K( P ) . em condições de hidropenia. um fluxo 5 a 50 vezes maior que em outros órgãos. A pressão intratubular é em torno de 10 mmHg. Tomando-se um determinado ponto do capilar glomerular. isento de proteínas. o fluxo sanguíneo por grama de rim é de cerca de 4 ml/min. Desta forma. cerca de 300 gramas.1). acessíveis à micropunção. onde Pcg PT cg é igual à pressão de ultrafiltração (Puf). o que representa um fluxo sanguíneo de 1. leucócitos. Com a descoberta de uma raça mutante de ratos Wistar (ratos Wistar de Munique). a equação pode ser estendida para: Jv K (Pcg PT cg). traduzindo-se por uma pressão oncótica mais elevada (Fig. Este sangue que atinge o rim passa inicialmente pelos glomérulos. P é a diferença entre a pressão hidrostática do capilar glomerular (Pcg) e a pressão hidrostática do fluido da cápsula de Bowman. aumenta a concentração de proteína intracapilar.200 ml/ min para um homem de 70-75 kg.

A Fig.1 Determinantes da pressão de ultrafiltração. Em ambas (A e B). à medida que a água vai sendo filtrada. . FILTRAÇÃO GLOMERULAR POR NEFRO Considerando-se a filtração glomerular de um único glomérulo (RFGn). Zero corresponde ao início do capilar. na Fig. A pressão de filtração. isto é. não pode ser calculada. Em ordenadas. por exemplo. 3. A diferença de pressão oncótica (∆π) aumenta progressivamente. 3. ou superfície filtrante de todo o glomérulo. ao fim. até um ponto em que a pressão oncótica não se iguala à pressão hidros- ca do capilar glomerular ao nível da arteríola eferente. os valores de pressão em mmHg. Pcg é a pressão hidrostática do capilar glomerular. pode-se aumentar o fluxo plasmático glomerular a níveis três vezes maiores que o normal. Os gráficos A e B representam duas das infinitas possibilidades de valores de Puf em condição de equilíbrio de filtração. A diferença de pressão hidrostática (∆p) é praticamente constante ao longo do capilar.2 Equilíbrio da pressão de filtração. o aumento do fluxo plasmático glomerular leva ao aumento da filtração glomerular por aumento da pressão de ultrafiltração. que aumenta progressivamente ao longo do capilar. Vários estudos mostraram que a filtração glomerular por nefro nos ratos Wistar é altamente dependente do fluxo plasmático glomerular.2. é igual ao produto de k e S. chama-se de equilíbrio de pressão de filtração. constante ao longo de toda sua extensão. deslocando o ponto de equilíbrio para mais próximo do fim do capilar glomerular. Puf no fim do capilar glomerular mmHg 35 mmHg 0 mmHg. A pressão de ultrafiltração pode. 3. então. ser calculada em dois pontos: Puf no início do capilar glomerular 10 mmHg 20 mmHg 15 mmHg. Pt é a pressão intratubular e cg é a pressão oncótica das proteínas do capilar glomerular. se iguala a P antes do fim do capilar glomerular. e S é a área. revela uma pressão em torno de 35 mmHg. nesta condição de equilíbrio. Pontos-chave: • A pressão capilar glomerular é uma força que favorece a filtração glomerular • A pressão intratubular e a pressão oncótica do capilar glomerular são forças que se opõem à filtração • A filtração glomerular depende da permeabilidade do capilar glomerular Fig. 45 mmHg 10 45 mmHg A esta condição observada em ratos e macacos. concentrando-se as proteínas. pode-se escrever: RFGn Kf Puf onde Kf. 3. Através de infusões endovenosas isoncóticas de plasma em ratos. levando da condição A para a condição B. pois poderia ser 0 em qualquer ponto Fig. Representação esquemática de um capilar glomerular. sendo k o coeficiente de permeabilidade hidráulica do capilar glomerular. através de ultramicrométodo. e 1. A pressão de ultrafiltração (Puf) é representada pela área entre as duas curvas. anteriormente descrito.capítulo 3 31 intermediário do capilar glomerular. como.2 mostra duas das infinitas possibilidades de valores da Puf na condição de equilíbrio. em que a pressão de ultrafiltração chega a zero no fim do capilar glomerular. Em abscissa está representada a distância do capilar glomerular. o coeficiente de permeabilidade glomerular.

tática no fim do capilar glomerular. adeninonucleotídeos (nucleotidases) e endotelina (metalopeptidase).1 nl/(s mmHg cm2) para o capilar glomerular. denominada de desequilíbrio de pressão de filtração. identificado como o óxido nítrico e a prostaciclina. não agem diretamente sobre a célula mesangial. o paratormônio pode reduzir a filtração glomerular por diminuição do Kf. porém encontrada normalmente no cão. conseqüentemente.3 Desequilíbrio da pressão de filtração. da superfície da membrana filtrante e da pressão de ultrafiltração • O Kf é o produto do coeficiente de permeabilidade glomerular e a área filtrante • A permeabilidade do capilar glomerular é 10 a 100 vezes maior do que a de qualquer outro capilar do organismo • A filtração glomerular por nefro depende diretamente do fluxo plasmático glomerular REGULAÇÃO HORMONAL DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR Alterações da perfusão vascular são em última análise mediadas pelas células musculares lisas através de contra- ção ou relaxamento. pode-se calcular a Puf e. o Kf. correspondente à área entre as duas curvas. Além dos efeitos vasculares.32 Filtração Glomerular Fig. não altera a filtração glomerular devido à diminuição do Kf. Nesta condição. como vemos. diminuindo o Kf. Os hormônios glicocorticóides no homem aumentam a filtração glomerular. e entre os fatores contráteis. apesar de uma pressão de ultrafiltração baixa. causando contração destas células.0019 cm2 do glomérulo do rato. o que permite ao capilar glomerular manter um alto ritmo de filtração. causando diminuição da superfície glomerular filtrante (S) e conseqüente redução do Kf e da própria filtração glomerular. e também formando e liberando substâncias vasoativas. via AMP cíclico. como o hormônio da paratireóide e a prostaglandina E2. O bloqueio da síntese de óxido nítrico aumenta a resistência das arteríolas aferente e eferente e diminui o Kf. não se iguala a ∆P no fim do capilar glomerular. Outros hormônios. ocasionando modificações do diâmetro dos vasos e da resistência vascular. Pontos-chave: • A filtração glomerular depende do coeficiente de permeabilidade glomerular (k). porém aumentam. pois elas possuem microfilamentos intracelulares contráteis. bradicinina (cininase II). várias evidências de que os hormônios têm um papel importante na regulação da filtração . As células endoteliais são unidades metabólicas dinâmicas que possuem receptores e enzimas acopladas às suas membranas. podendo-se calcular um único valor da pressão de ultrafiltração (Puf). O óxido nítrico é produzido pelas células mesangiais e é importante na manutenção do fluxo plasmático renal e da filtração glomerular. in vitro. apesar de aumentar o fluxo plasmático glomerular. Tomando-se uma superfície média (S) de 0. Existem. O fator atrial natriurético promove vasodilatação renal com aumento do fluxo plasmático glomerular e conseqüente aumento da filtração glomerular. Nesta condição. obtém-se um coeficiente de permeabilidade hidráulica (k) em torno de 42. causando queda da filtração glomerular. 3. Valores calculados de Kf são da ordem de 0. induzida no rato. angiotensina II e os radicais livres de oxigênio. portanto. A endotelina-1 contrai a célula mesangial. a angiotensina II e o hormônio antidiurético. ligam-se às células mesangiais.3. É possível que estes hormônios. Toda a vasculatura está alinhada sobre uma camada contínua de células endoteliais que previnem a ocorrência de trombose intravascular e atuam como barreira na difusão de solutos e fluidos através dos capilares. provoquem contração das células mesangiais. e aumenta proporcionalmente as resistências das arteríolas aferente e eferente. destacam-se a endotelina. efeito este devido à liberação local de angiotensina II induzida pela prostaglandina. A filtração glomerular diminui com a infusão de endotelina1. coeficiente este 10 a 100 vezes maior que qualquer outro capilar do organismo. Estas enzimas formam ou degradam substâncias vasoativas circulantes como a angiotensina II (enzima de conversão). Desta forma. a síntese local de angiotensina II. como pode ser visto na Fig. tromboxane. A prostaglandina E2. in vivo. 3. reduzindo o fluxo plasmático renal sem alterar a pressão capilar glomerular. Entre os fatores relaxadores encontram-se o fator relaxador do endotélio (EDRF). Estas células participam diretamente dos mecanismos contráteis e dilatadores através da resposta a vários estímulos.08 nl/s mmHg. Estudos em ratos Wistar mostraram que esta ação dos glicocorticóides se faz seletivamente por aumento do fluxo plasmático renal.

porém encontrado em tamanhos diferentes. observados em condições patológicas ou induzidas por drogas. Estudos com ratos Wistar mostraram que esta queda ocorre principalmente devido à redução do Kf. à medida que se aumenta o raio molecular. mas não permitem a passagem de moléculas maiores como eritrócitos ou proteínas plasmáticas. sódio. incluindo-se as células endoteliais e musculares lisas. O aminonucleosídeo puromicina. os quais podem ser utilizados para o estudo da permeabilidade glomerular. situações estas que diminuem a geração de angiotensina II. Pode-se comparar o clearance do dextran com o clearance de inulina. A ciclosporina diminui a filtração glomerular por nefro devido ao aumento das resistências das arteríolas aferente e eferente com diminuição do fluxo plasmático glomerular e do Kf. O uso crônico da gentamicina induz queda da filtração glomerular. as células epiteliais com seus podócitos também fazem parte desta barreira filtrante. Além destes componentes.capítulo 3 33 glomerular e podem também estar envolvidos nas alterações da filtração glomerular. quando a molécula atravessa livremente o filtro glomerular. Outros estudos mostraram que a permeabilidade glomerular não depende só do tamanho da molécula. não é filtrada pelo rim. acompanhada por queda da filtração glomerular devido principalmente à diminuição do Kf. mas também da forma. Estes mecanismos reguladores podem estar afetados e contribuir para a queda da filtração glomerular observada em doenças renais. que pode ser parcialmente revertida pela infusão de um antagonista da angiotensina II (saralasina). Experimentalmente. uréia. cuja concentração no fluido da cápsula de Bowman é a mesma do plasma. cloretos e glicose. efeito este que pode ser atenuado por ingestão de dieta rica em sal. Em modelos experimentais de obstrução renal parcial. para se estudar a permeabilidade seletiva do capilar glomerular. O capilar glomerular comporta-se como uma membrana filtrante contendo canais aquosos localizados entre as células e a membrana basal do capilar glomerular. provavelmente da angiotensina II. visto que uma molécula de dextran de mesmo raio ainda atravessa o filtro glomerular. PERMEABILIDADE SELETIVA GLOMERULAR Os capilares glomerulares permitem a passagem livre de pequenas moléculas como a água. de raio molecular de aproximadamente 36 Å. não é reabsorvido nem secretado pelos túbulos renais. e especialmente da carga Pontos-chave: • A angiotensina II e o hormônio antidiurético promovem contração das células mesangiais e redução do Kf • A endotelina-1 e o bloqueio do óxido nítrico diminuem o Kf • O fator atrial natriurético aumenta o fluxo plasmático glomerular • Os glicocorticóides aumentam o fluxo plasmático glomerular • A gentamicina diminui o Kf • A ciclosporina diminui o fluxo plasmático glomerular e o Kf . Estima-se que o diâmetro desses canais varie entre 75 e 100 Å devido à permeabilidade seletiva que eles apresentam. quando determinada molécula de dextran não é filtrada pelo rim. a molécula vai sendo menos filtrada pelo rim até se tornar impermeável (raio de 42 Å). como a inulina. uma vez filtrado. flexibilidade. demonstrou-se que a filtração glomerular por nefro pouco se altera. os valores da filtração glomerular por nefro no rim parcialmente obstruído caem intensamente. causa proteinúria. Verifica-se que não ocorre qualquer restrição à passagem de dextran com raio molecular até 20 Å (clearance fracional igual a 1). quando administrado em ratos. Esta razão pode variar de 0 (zero). Desta forma. a razão entre o clearance do dextran e o clearance de inulina é uma medida indireta da permeabilidade seletiva. como o dextran. Vários estudos foram feitos. se a síntese de prostaglandina for inibida pela indometacina. A Fig. sugerindo que durante a obstrução ureteral parcial o efeito vasodilatador da prostaglandina antagoniza o efeito vasoconstritor simultâneo. uma substância homogênea quanto à estrutura química e forma molecular. tem sido demonstrado que nas lesões glomerulares primárias há mediação da angiotensina II. 3. A partir deste valor.4 mostra a variação do clearance fracional de dextran em função do raio da molécula. até 1 (um). e também não é reabsorvida nem secretada pelos túbulos. molécula pequena que é filtrada pelo rim. embora ocorra queda do Kf. Entretanto. a filtração glomerular é regulada por uma série de substâncias vasoativas sistêmicas ou localmente sintetizadas pelas células glomerulares. tanto no homem como em animais. ou pela administração crônica de captopril. O dextran. sugerindo um papel deste hormônio na insuficiência renal aguda nefrotóxica causada por aminoglicosídeos. com conseqüente redução da área filtrante (S) e do Kf. Em resumo. A maioria destes estudos foram feitos utilizando-se macromoléculas. e esta é contrabalançada por aumento do gradiente de pressão hidrostática (∆P). A célula mesangial pode ser o alvo destas substâncias devido à sua capacida- de de contração. Estes dados não explicam por que uma molécula como a albumina.

34 Filtração Glomerular Fig. 3. as células mesangiais que envolvem as alças capilares podem influen- . Os animais com nefrite por soro nefrotóxico apresentam um maior clearance fracional de dextran aniônico do que os normais para qualquer raio molecular. então. que aumenta mais acentuadamente do que demonstrado na figura anterior. (Adaptado de Brenner. muitos admitem que o endotélio atua como um filtro grosseiro que separa as células e controla o acesso ao filtro principal.M. isto é. como as protaminas. cátions polivalentes. membrana basal e os podócitos. vemos que moléculas de raio de 36 Å ainda seriam parcialmente filtradas (clearance fracional 0. a membrana basal. tornando-se impermeável para moléculas de 36 Å. portanto. 3. as sialoproteínas.2).) elétrica. Verifica-se que para moléculas de 18 Å de raio molecular ocorre certa restrição à filtração. que revestem todos os componentes do capilar glomerular. carregada com cargas negativas como o dextran sulfato. já que se trata de uma molécula aniônica.) filtrada. B.5 Nesta figura está representado o clearance fracional de dextran sulfato (carregado com cargas negativas) em função do raio molecular. o fato de a albumina ser pouco Fig. esta vai sendo menos filtrada até se tornar impermeável com 42 Å de raio. nos ratos normais existe uma maior restrição à filtração de moléculas aniônicas. (Adaptado de Brenner. como a heparina. Entende-se.4 Em abscissa está representado o raio molecular e em ordenada o clearance fracional de dextran neutro (sem cargas elétricas).5.4). Além disto. Este conhecimento é de grande importância na compreensão da proteinúria maciça.5 mostra as medidas do clearance fracional de dextran sulfato. B. Por esta figura. É interessante notar que estas alterações produzidas pelas protaminas podem ser revertidas ou normalizadas experimentalmente pela administração de um ânion polivalente. podendo fagocitar macromoléculas que ultrapassarem a membrana basal. Esta maior barreira às moléculas aniônicas ocorre devido à presença de glicoproteínas carregadas negativamente. A Fig. que ocorre na síndrome nefrótica. semelhantes às observadas na síndrome nefrótica de lesões mínimas. O epitélio se constitui em uma barreira adicional importante. não existe qualquer restrição à filtração de moléculas com menos de 20 Å de raio. em ratos normais ( ) e ratos com nefrite por soro nefrotóxico — NSN — ( ).M. 3. Vários estudos mostraram que a perda das cargas negativas da membrana glomerular pode ser a causa da proteinúria em algumas formas de glomerulonefrites. À medida que aumenta o tamanho da molécula. 3. Na mesma Fig. E finalmente. especialmente o endotélio. com cargas negativas. quando comparados ao dextran neutro (Fig. observando-se a curva do clearance fracional de dextran sulfato em ratos com nefrite por soro nefrotóxico. podem produzir alterações estruturais nos podócitos. em animais normais. Como vemos. Como vemos. Embora não haja um modelo definitivo quanto à natureza da barreira filtrante glomerular. constata-se maior clearance fracional de dextran sulfato para qualquer raio molecular nos animais nefríticos quando comparados aos normais. sugerindo que as cargas negativas do filtro glomerular nos animais nefríticos podem estar diminuídas. 3.

que não esteja ligada às proteínas plasmáticas. não deve ser reabsorvida. Este aumento de proteínas no mesângio serve como estímulo para a proliferação das células mesangiais e maior produção de matriz mesangial. Além disso. induz aumento da filtração glomerular dos nefros remanescentes. resultando no aparecimento de proteinúria. principalmente devido ao aumento do fluxo plasmático glomerular e do gradiente de pressão hidrostática (∆P). Esta medida da filtração glomerular é o clearance de inulina. Estudos em ratos com diabetes induzido pela administração de estreptozocin mostraram que estes animais apresentam aumento da filtração glomerular devido ao aumento do fluxo plasmático e da pressão capilar glomerular. conforme o exemplo abaixo em seres humanos: 1) Medida do fluxo urinário (V) em ml/min: 1. Pontos-chave: • A permeabilidade seletiva da barreira glomerular depende do tamanho.capítulo 3 35 ciar o fluxo plasmático e conseqüentemente a filtração glomerular devido às suas propriedades contráteis. cirúrgica ou por lesão do parênquima renal. em 1 minuto. Outro fator que pode levar ao aumento da filtração glomerular é a ingestão protéica. Esta medida é feita após infusão endovenosa contínua de inulina. Assim. A esclerose glomerular reduz ainda mais o número de nefros funcionantes. com diâmetro menor que 75 Å. Há evidências recentes sugerindo que este efeito seja mediado via liberação de óxido nítrico. causando a glomeruloesclerose. envolvendo as seguintes etapas. Este efeito parece ser devido à vasodilatação renal induzida pelas proteínas ou aminoácidos. sem cargas elétricas e que passe prontamente pela membrana capilar glomerular. Pontos-chave: • Na redução de massa renal. ou seja: 60 mg/min 5 mg/ml 60 mg/min 120 ml/min 1 ml/0. O aumento da filtração glomerular por nefro é tanto maior. à lesão glomerular com aumento da permeabilidade glomerular às macromoléculas aniônicas. A hiperfiltração glomerular é também observada em crianças e adultos jovens com diabetes mellitus e parece contribuir com o início e a manutenção da glomerulopatia freqüentemente encontrada na doença. quanto maior a redução da massa renal. ao longo do tempo. MEDIDA DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR A quantidade de plasma filtrado por minuto pode ser determinada pela depuração plasmática de alguma substância livre no plasma. cuja fórmula é esta: Cin Uin V/Pin . que possui um diâmetro aproximado de 30 Å. Uma destas substâncias é a inulina. reabsorvida ou metabolizada pelos túbulos renais e a concentração plasmática de inulina (Pin) medida foi de 0. Vários estudos sugerem que a hiperfiltração leva. secretada ou metabolizada pelos túbulos renais. com conseqüente maior redução de massa renal. assim como a hiperfiltração do diabetes pode ser normalizada com um tratamento adequado com insulina.5 mg Desta forma.0 ml/min 2) Medida da concentração urinária de inulina (Uin): 60 mg/ ml 3) Cálculo da quantidade de inulina excretada por minuto: Uin V 60 mg/ml 1. no diabetes mellitus e no aumento da ingestão protéica ocorre hiperfiltração glomerular • O aumento do fluxo plasmático glomerular e da pressão capilar glomerular são os responsáveis pelo aumento da filtração glomerular por nefro HIPERFILTRAÇÃO GLOMERULAR A redução da massa renal.0 ml/min 60 mg/min Uma vez que toda a inulina alcançou os rins por filtração e não foi secretada. a filtração glomerular pode ser avaliada pela medida da depuração ou clearance da inulina. pode-se afirmar que 120 ml de plasma foram filtrados por minuto para haver uma excreção urinária (Uin V) de 60 mg/min. Ratos mantidos em dieta com 35% de proteínas apresentam filtração glomerular 70% maior que animais mantidos com apenas 6% de proteínas na dieta. 120 ml de plasma e os solutos foram separados por ultrafiltração do sangue e das proteínas plasmáticas.5 mg/ml. conduzindo a uma progressão inexorável para a insuficiência renal crônica terminal. da forma e especialmente da carga da molécula • A albumina tem raio molecular de 32 Å e é muito pouco filtrada por se tratar de molécula aniônica • Nas glomerulonefrites a perda das cargas negativas da membrana glomerular aumenta a filtração de proteínas Tem sido demonstrado que a redução da ingesta protéica retarda a deterioração da função renal nestas condições.

B. porém é pouco utilizado na prática médica diária devido à necessidade de infusão plasmática contínua da inulina. 2000. R. 36:29-34. Kidney Dis. sugerindo que a medida da cistatina C sérica pode ser importante na clínica para se detectar a insuficiência renal inicial que acontece em uma série de doenças renais para as quais um tratamento precoce é crítico. situação na qual a secreção tubular de creatinina aumenta muito. exceto em pacientes com filtração glomerular muito baixa. R. In: Berne... B. The Kidney. Serum cystatin C — a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment. BIBLIOGRAFIA SELECIONADA BOIM. TEIXEIRA.. geralmente utiliza-se o clearance de creatinina. Little. N. E. Por esta razão. In: Zatz.. Os níveis plasmáticos da cistatina C já aumentam quando a filtração glomerular cai para 88 ml/min/1. 2000. A. Saunders Company. a cistatina C. VALTIN.. ENDEREÇO RELEVANTE NA INTERNET www. 1995. R. H. p. de tal forma que como molécula intacta não é reabsorvida nem secre- tada pelos túbulos. R.N. Renal Function. O clearance de inulina é muito utilizado para estudos experimentais e clínicos. SCHOR. KOEPPEN. V. p. Levy.A. R. Atheneu 2000. COLL. ZATZ. STANTON. Elements of renal function. p. tem-se mostrado promissor como marcador da filtração glomerular. Atheneu.M. Mais recentemente um outro composto endógeno. ZATZ. M. Rim e compostos vasoativos. 41-55.73 m2. Brown and Company.36 Filtração Glomerular O resultado é expresso em ml/min/1. 21-39.. para avaliação rotineira da filtração glomerular. J. 677-698. significando o volume de plasma no qual toda a inulina é retirada em 1 minuto..A. In: Zatz. 3rd ed. que é uma substância endógena e não necessita de infusão venosa.C. Fisiopatologia Renal. Physiology. estes dois efeitos contrários acabam se compensando. A cistatina C é livremente filtrada pelo glomérulo e primariamente catabolizada pelos túbulos.M.renalnet. 1-20. 2000. L. A creatinina não é um marcador ideal da filtração glomerular. p. 1998.P. Am. R. and SCHAFER.. Proteinúria. 2000. et al. o que faz com que o clearance de creatinina seja uma medida bastante razoável da filtração glomerular na clínica. BRENNER. Atheneu. M. Distúrbios da filtração glomerular.73 m2 de superfície corpórea. 4th ed. ALVAREZ. J. Mosby. 41. p. B.org . In: Zatz. 6th ed.B. W. Fisiopatologia Renal. Fisiopatologia Renal. pois existe uma pequena secreção tubular desta substância. Como outras substâncias endógenas do plasma interferem com a dosagem sérica de creatinina superestimando sua concentração plasmática.M. BOTEY. A cistatina C é produzida por todas as células nucleadas e seu ritmo de produção é constante.A.

4. o de secreção tubular.1). As células epiteliais renais são ditas polarizadas devido às diferentes características de transporte de suas duas membranas: apical e basolateral (Fig. Helou Túbulo contornado distal Túbulo de conexão Ducto coletor BIBLIOGRAFIA SELECIONADA ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA EPITELIAL PROCESSOS REGULADORES DE TRANSPORTE TRANSPORTE AO LONGO DO NÉFRON INTRODUÇÃO O néfron é a unidade funcional do rim e é constituído pelo glomérulo e 14 segmentos tubulares. A membrana apical ou luminal. Kudo e Claudia M. levando à formação de 100 a 120 ml/min de ultrafiltrado em média no homem. Mas o fluido e os solutos podem atingir o . Essas bombas são na verdade enzimas transportadoras e são denominadas de Na . Lúcia H.2% desse volume é eliminado.K -ATPases distribuem-se apenas na face basolateral das células tubulares renais. Portanto. através da célula. Entretanto. ou seja. que utilizam a energia liberada pela hidrólise do ATP para transportar ativamente o Na para fora e o K para o interior da célula (Fig. Em condições normais as Na . que está em contato direto com o fluido tubular. Cerca de 25% do plasma que atinge o rim são ultrafiltrados pelos glomérulos. como macromoléculas ou partículas ligadas a proteínas. Este processo permite a excreção pela urina de substâncias que não passaram pela barreira dos capilares glomerulares.Capítulo 4 INTRODUÇÃO Túbulo proximal Alça de Henle Função Tubular Antonio Carlos Seguro.K -ATPase. de acordo com as necessidades de transporte do segmento. Portanto. Ao lado deste intenso processo de reabsorção temos outro. O trabalho de milhões de néfrons resulta na formação da urina. A maior parte do transporte de solutos e de água no epitélio renal é realizada pela via transcelular. além de bombas de transporte ativo. de B. ou seja. trocadores e co-transportadores. uma única camada de células que repousa sobre a membrana basal birrefringente.3). carregadores. 4. Além de canais e outros tipos de transportes facilitados. não menos importante.K ATPases. a formação da urina resulta de três processos: 1.2). apresenta diferentes canais iônicos. o túbulo contornado proximal e a porção espessa ascendente da alça de Henle são os segmentos do néfron que apresentam maior distribuição quantitativa da Na . Filtração glomerular 2. como a H -ATPase. Secreção tubular O túbulo renal é formado por uma parede de epitélio simples. A membrana basolateral é a que está em contato com o espaço intercelular e o capilar peritubular. Reabsorção tubular 3. Como esta enzima necessita de ATP. 4. Este se caracteriza pelo transporte de substâncias do espaço peritubular (vasos e interstício) para a luz tubular. apenas 1. a membrana basolateral apresenta uma densidade variável de bombas. a sua distribuição nos segmentos do néfron é diretamente proporcional aos segmentos que possuem maior quantidade de mitocôndrias. e o restante reabsorvido da luz tubular para o espaço peritubular (Fig.

38
TÚBULO PROXIMAL

Função Tubular

TÚBULO DISTAL E COLETOR
ARTÉRIA EFERENTE 60%-80% 3%-5% G L O M É R U L O

14-20 mM/min NaCl 1-2 kg/dia

20%-25% ARTÉRIA AFERENTE

ALÇA DE HENLE

1-10 g 0,1%-1%

NaCl

Fig. 4.1 Filtração glomerular e reabsorção tubular de NaCl ao longo do néfron. Observe que apenas 0,1% da carga filtrada de NaCl é eliminada na urina.

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS CÉLULA INICIAL 70 mV
ATP

Na

Na+ GLICOSE Na
+

K+ GLICOSE

H+ + OH + CO2

HOH A.C.

HCO3 Na

ENDOTÉLIO

“TIGHT JUNCTION” Na+ Cl ÂNION K+
ATP

Cl H2O

Cl H+ Na+

CÉLULA FINAL MEMBRANA APICAL

CAPILAR PERITUBULAR MEMBRANA BASAL

Fig. 4.2 Célula do início e do final do túbulo proximal demonstrando o transporte de Na , Cl e H2O através das vias transcelular e paracelular.

capítulo 4

39

2K+

A
3 2

Ouabaína

Citoplasma

1 4 5

3 Na

+

Mg ATP

Mg ADP + Pi

baixa condutância dos complexos juncionais que se determina a resistência ao movimento molecular pela via paracelular em muitas células. Pode-se citar como exemplo o túbulo contornado proximal, que é considerado como segmento do néfron cujo epitélio é de vazamento devido à alta condutância do complexo juncional (Fig. 4.2). O contrário é observado no ducto coletor medular interno, onde as células epiteliais são fortemente aderidas devido à presença de complexos juncionais de baixa condutância, além de desmossomos.

B

subunidade
C

subunidade

c b a
2 3

C ?

TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA EPITELIAL
O transporte de uma substância através de uma membrana epitelial pode ser feito por: 1. Mecanismo passivo 2. Mecanismo ativo Nos processos de transporte passivo, o movimento transepitelial (reabsorção ou secreção) se faz sem gasto de energia, obedecendo às forças físicas como gradiente químico (reabsorção de uréia), pressão hidrostática (filtração glomerular), gradiente elétrico (reabsorção de cloretos no túbulo proximal) ou pela diferença de potencial eletroquímico ocorrido pelo transporte de algum íon, ou então pela força física resultante do movimento do arrasto do solvente (solvent drag). O transporte passivo pode ser então por simples difusão ou por difusão facilitada através de poros, carregadores ou canais existentes na membrana. O processo de difusão simples através do epitélio ocorre com muitas substâncias ao longo do néfron, caracterizando-se pela migração transmembrana de uma substância apenas sob a ação do gradiente químico, elétrico ou então de pH. Neste caso a quantidade transportada dependerá apenas do gradiente existente e da maior ou menor permeabilidade da membrana em relação à substância a ser transportada. Com relação ao solvente como a água, que também é reabsorvida em muitos segmentos do néfron, a difusão passiva se dá no túbulo renal por osmose, isto é, a água se movimenta do meio menos concentrado (com menor osmolalidade) para o mais concentrado (com maior osmolalidade). O coeficiente de reflexão do soluto, que pode variar de zero a um, é que determina o movimento da água através da membrana. Quanto maior o coeficiente de reflexão, maior a capacidade do soluto de produzir um movimento de água através da membrana. Isto é, o soluto que possui alto coeficiente de reflexão exerce maior pressão osmótica para um mesmo gradiente de concentração. A osmose determina a reabsorção de 99% da água filtrada pelo glomérulo, e é este tipo de transporte que permite a formação de urina concentrada (alta osmolalidade).

N

N 1 4 5

C ?

Fig. 4.3 Estrutura da Na -K -ATPase. (A) A bomba pode ser um heterodímero , . A subunidade contém os sítios de ligação para Na (1), para ATP (4), para fosforilação (5), para K (2) e para ouabaína (3). (B) O painel inferior mostra a subunidade atravessando a membrana sete a oito vezes. A subunidade , que é glicosilada em sua porção extracelular, atravessa somente uma vez a membrana. A função da subunidade não é conhecida, mas ela é indispensável para o completo funcionamento da Na -K ATPase.

capilar pela via paracelular, que é através das junções estreitas (tight junctions) e do espaço intercelular, portanto, o movimento é realizado pela face lateral das células. As junções estreitas variam de morfologia e de componentes dependendo do segmento, e por isso são denominadas atualmente de complexos juncionais. É através da alta ou da

Pontos-chave: • A formação da urina se deve à filtração glomerular e ao trabalho do epitélio tubular em processos de reabsorção e secreção • O transporte tubular se faz pelas vias transcelular e paracelular através dos complexos juncionais • O gradiente eletroquímico gerado pela Na ,K -ATPase inserida na membrana basolateral é o responsável por diversos transportes que ocorrem na membrana luminal

40

Função Tubular

O gradiente gerado por pH também pode induzir difusão passiva de uma substância pela membrana epitelial. Provavelmente devido à natureza hidrofóbica da membrana celular, formas não-ionizadas de ácidos e bases fracas penetram mais rapidamente do que formas ionizadas. Considerando que em muitos segmentos do néfron o pH do fluido tubular difere do existente no espaço peritubular, a geração de um gradiente de pH favorece a difusão de ácidos e bases fracas pelo epitélio. Se o pH do fluido tubular for mais ácido, como ocorre normalmente, o gradiente resultante favorecerá a reabsorção de ácidos fracos do lúmen para o espaço peritubular. Mesmo que a concentração do ácido fraco seja idêntica nos dois lados do epitélio, o baixo pH luminal favorecerá a não-dissociação do ácido e portanto a sua difusão do espaço luminal para o peritubular. Entretanto, se o pH luminal for mais elevado que o do espaço peritubular, a dissociação do ácido será favorecida, resultando em menor reabsorção, por ser esta forma menos permeável (Fig. 4.4). O inverso ocorre com bases fracas. A acidificação do fluido tubular aumenta a dissociação de bases fracas, dificultando então a sua difusão do lúmen para o espaço peritubular (Fig. 4.4). Em resumo, a evidência de transporte passivo originase de duas observações básicas: 1a) desaparecimento do transporte quando se abole ou anula o gradiente elétrico e/ou químico; 2a) quando o uso de inibidores metabólicos não altera o transporte da substância em estudo. No caso de transporte ativo, a reabsorção ou a secreção de uma determinada substância se faz contra gradiente elétrico, químico ou ambos, e por conseguinte é feita à custa de energia. No transporte ativo temos uma dependência imediata do metabolismo celular, e a inibição deste determina a parada do transporte.

A

B

HA
H

HA

H

A

A B OH

BOH
B

BOH

pH 5,5 LUZ TUBULAR

pH 7,4 PERITUBULAR

pH 8,5 LUZ TUBULAR

OH

pH 7,4 PERITUBULAR

Fig. 4.4 Difusão transtubular à custa de um gradiente de pH. Esquema A: reabsorção de um ácido fraco (HA) e ausência de reabsorção de base fraca (BOH) em virtude de o pH do fluido tubular ser inferior ao peritubular. Esquema B: reabsorção de uma base fraca (BOH) e não-reabsorção de ácido fraco decorrente de um pH urinário alcalino.

Os transportadores que utilizam diretamente a energia liberada pela hidrólise do ATP são considerados como elementos de transporte ativo primário e são chamados de bombas. Na verdade, as bombas são enzimas que possuem um sítio de ligação para o ATP e por isso são também conhecidas como ATPases. A fosforilação destas enzimas permite que íons sejam transportados contra gradientes químicos e/ou elétricos (Fig. 4.3). Um bom exemplo é a Ca -ATPase, que ativamente transporta o Ca do intracelular, cuja concentração é de 100 a 150 nM, para o interstício, onde a concentração deste íon é aproximadamente 6.000 a 10.000 vezes maior (1 mM). A energia liberada por uma ATPase para o transporte de um íon pode induzir um gradiente eletroquímico que facilita o movimento desse íon a favor do gradiente gerado. A este transporte iônico pode-se acoplar um outro soluto que poderá ser na mesma direção, co-transporte, ou em sentido oposto, antiporte. Por isso, este transporte acoplado é tido como transporte secundariamente ativo (Fig. 4.2). Como exemplo de co-transporte secundariamente ativo podemos citar o de Na -glicose que existe na face luminal das células do túbulo proximal. As Na ,K -ATPases presentes na face basolateral dessas células geram um gradiente eletroquímico que facilita a entrada de Na pela face luminal (Fig. 4.2). Esta entrada pode ser através de uma proteína transportadora que possui sítios específicos para Na e para glicose (Fig. 4.5). Primeiro, o Na se liga ao seu respectivo sítio e produz uma alteração na conformação protéica do carregador, expondo o sítio para a ligação da glicose. Essa segunda ligação (glicose e receptor) provoca uma nova alteração na estrutura da proteína, permitindo que tanto o Na quanto a glicose atravessem a membrana. Portanto, Na e glicose passam pela membrana lipoprotéica utilizando a energia liberada pela Na ,K -ATPase. A florizina pode inibir este co-transporte, competindo com a glicose pelo mesmo sítio de ligação no carregador. A ligação da florizina ao sítio não promove a segunda alteração na proteína carregadora, impedindo então o co-transporte Na -glicose (Fig. 4.5). Em muitos segmentos do néfron a secreção de H ocorre através do transportador Na -H . Este sistema trocador de íons é também secundariamente ativo, pois a secreção de H para a luz tubular é feita acoplada a um movimento contrário de Na . O Na movimenta-se da luz para o intracelular a favor de gradiente eletroquímico gerado pela atividade da Na ,K -ATPase (Fig. 4.2). Convém também citar um tipo especial de transporte ativo, que é a endocitose. Macromoléculas são reabsorvidas através do seu envolvimento pela membrana apical, resultando em invaginações e formação de vacúolos. Quando o conteúdo dos vacúolos é de substâncias sólidas, esse processo recebe o nome de fagocitose, e quando o vacúolo é formado por fluido, a denominação é de pinocitose. No citoplasma, o material fagocitado pode sofrer ações de digestão. A extrusão do conteúdo vacuolar para o extracelu-

A galactose por exemplo compete com a glicose pelos mesmos receptores da proteína carregadora presente no túbulo contornado proximal. quando se atinge o Tm de uma substância. Assim. A existência de um transporte máximo saturável pode ser decorrente de vários mecanismos: 1. Então. independente de ele ser ativo ou passivo. resultando na exposição do sítio de ligação à glicose. Existência de um carregador auxiliando no transporte. no caso de transporte ativo. uma substância ou íon sendo transportado da luz tubular para o espaço peritubular por um PROCESSOS REGULADORES DE TRANSPORTE Didaticamente podemos dividir os processos reguladores de transporte em: fatores cinéticos. nem a adição de energia. Limite de energia para transporte ativo. O transporte de uma . resultando em um processo de competição. endocitosesexocitoses e segundos mensageiros.capítulo 4 41 GLICOSE GLICOSE Na GLICOSE OU FLORIZINA Na LISINA TIROSINA FLORIZINA Na Na FLORIZINA Na Fig. lar recebe o nome de exocitose e consiste na fusão da membrana vacuolar à membrana basolateral da célula e conseqüente extrusão do conteúdo do vacúolo para o espaço extracelular. A interação glicose e receptor induz uma segunda alteração estrutural que permite a passagem do Na e da glicose para o interior da célula. no caso de transporte passivo. que ocorre logo no primeiro segmento do néfron. 2. acima do qual o aumento da substância a ser transportada não mais incrementa o transporte. o Tm da substância a ser transportada é determinado pela quantidade de carregadores existentes. Os sítios de ligação de sódio e glicose na proteína transportadora localizam-se no lado externo da membrana celular. pois alcançou o transporte máximo. Portanto. Limite do gradiente eletroquímico gerado pelo transporte ativo. A florizina pode competir com a glicose pelo receptor. aumenta o transporte. 3. A ligação do sódio causa alteração estrutural na enzima transportadora. Por exemplo.K -ATPase. Entretanto. túbulo contornado proximal. difusão facilitada. Tm. Pontos-chave: • Transporte passivo: difusão. impedindo então que tanto florizina quanto Na sejam transportados para o intracelular. enzimas que hidrolisam o ATP • O gradiente eletroquímico gerado pelas ATPases pode permitir o transporte secundário de outros íons substância pode ser saturável ou insaturável. 4. se o sítio de ligação a uma determinada substância apresenta afinidade a uma outra. ou. Um transporte é classificado como saturável quando a quantidade da substância transportada na unidade de tempo aumenta até um certo limite. nem o aumento do gradiente químico e/ou elétrico. Os fatores cinéticos modulam a velocidade de transporte alterando a concentração de solutos. a ligação florizina-receptor não induz alteração estrutural.5 Representação esquemática do co-transporte Na -glicose. Nos túbulos renais o transporte de macromoléculas é representado principalmente pela reabsorção de proteínas filtradas pelo glomérulo. o Tm de glicose pode ser diminuído pela presença de transporte de fosfato que compete pela energia liberada pela Na . então. “solvent-drag” • O transporte ativo é realizado por ATPases.

conhecida também como pars recta.K ATPase. que a reabsorção do Na nesta região do néfron é acompanhada pela mesma proporção de água. permite a inserção dessas proteínas na membrana celular em condições de estímulo . assim como a osmolaridade. O inverso. Os dois primeiros. sódio e cloro filtrados pelo glomérulo (60% a 70% da carga filtrada) é reabsorvida pelo túbulo proximal (Fig. TRANSPORTE AO LONGO DO NÉFRON Túbulo Proximal O túbulo proximal. com os aminoácidos. S3.1). No caso do transporte de água estimulado pela vasopressina. este segmento do néfron desempenha importante papel no controle da eliminação de diversas substâncias. como também aumenta a síntese de Na . Este aumento de concentração no espaço peritubular e o gradiente elétrico criado pelo transporte favorecem a volta deste íon ou da substância para a luz tubular.2). 4. como por exemplo as aquaporinas. 4. Este sistema ocorre principalmente nos segmentos S1 e S2 e é através de um processo de difusão facilitada que essas substâncias saem passivamente da célula pela membrana basolateral. a aldosterona é um agonista que participa da adaptação da célula do ducto coletor para aumentar o transporte de Na neste segmento do néfron. um estímulo induz o aumento de circulação de vesículas ativando tanto a endocitose quanto a exocitose. Assim. Como já foi referido em parágrafos anteriores. é responsável pela reabsorção da maior parte das substâncias que são filtradas pelo glomérulo.K ATPases presentes na membrana basolateral. pois em condições de repouso os transportadores podem estar seqüestrados em vesículas logo abaixo da membrana apical. A hidroxila. Estes dados indicam. correspondem à parte convoluta do túbulo e a eles se segue uma porção retificada. Através da quebra da molécula da água o íon H+ é liberado e secretado para a luz tubular através de uma troca com o Na . A exocitose por sua vez requer a ação integrada do citoesqueleto celular. Assim. Este mineralocorticóide também favorece a inser- ção e a ativação desta bomba na membrana basolateral. Entre eles podemos citar a geração do AMP e GMP cíclicos e a variação da concentração do Ca livre intracelular ([Ca i]). Na verdade. esses mecanismos são secundariamente ativos. então. que são denominados de S1 e S2. Como exemplos podemos citar a secreção de H e o fluxo de água induzido pela vasopressina. Este hormônio estimula a produção de proteínas que ativam os canais de Na+ existentes na membrana luminal. que podem modular diretamente as proteínas transportadoras ou afetar a abertura de um canal iônico. O aumento de inserções dessas proteínas favorece o transporte da substância em questão. aumentando-a no espaço peritubular se esses fluidos não fossem removidos. A análise da composição química do fluido obtido do túbulo proximal mostra que a concentração de Na permanece idêntica à do plasma ( 140 mEq/L). com os sulfatos ou então com os outros ácidos orgânicos (Fig. A capacidade metabólica da célula também é influenciada pela mediação da aldosterona a nível de mitocôndria e portanto pela produção de ATP (Fig. O túbulo proximal é constituído por três segmentos. anulando o trabalho ativo efetuado. co-transporte que pode ser com a glicose. O melhor exemplo é o da estimulação da reabsorção de Na no ducto coletor induzido pela aldosterona. Por isso. portanto.42 Função Tubular mecanismo ativo diminuiria progressivamente sua concentração luminal.3). O processo de endocitose-exocitose é considerado como regulador de transporte. pequenas alterações na intensidade de reabsorção ao nível do túbulo proximal podem causar variações significantes na excreção urinária de uma dada substância. pois utilizam a energia liberada pela quebra do ATP. segmento que segue imediatamente o glomérulo. Portanto. a entrada do Na pela membrana apical das células do túbulo proximal ocorre através de mecanismos passivos a favor de um gradiente eletroquímico gerado pelas Na . uma reabsorção isotônica. a acidificação da célula é o estímulo para a inserção na borda luminal das vesículas que contêm as H -ATPases. com o fosfato inorgânico. os canais de água (aquaporinas) são ancorados à membrana através da geração de AMP cíclico e portanto com a utilização de um segundo mensageiro. principalmente nos últimos anos. Assim. trocador Na -H . É necessário um estímulo apropriado para que ocorra a inserção dessas proteínas formando evaginações na face luminal da membrana. A entrada de sódio na célula se faz através de dois mecanismos: 1. por sua Pontos-chave: • Certos transportadores como o da glicose são saturáveis. 2. a exocitose. No caso da secreção de H . A maior parte de água. Na regulação de transporte existe ainda o fenômeno de adaptação ao longo do tempo. A regulação de transporte através da ação de segundos mensageiros vem sendo amplamente estudada. 4. atingem um transporte máximo (Tm) • O processo de endocitose permite estocar dentro das células ATPases e outras proteínas.

como já foi referido anteriormente. basolateral e complexo juncional das células do túbulo proximal são muito permeáveis a este solvente.6 Transporte de água e solutos ao longo do túbulo contornado proximal.2). Outro importante íon reabsorvido pelo túbulo proximal é o potássio. lúmen negativo (Fig. Este íon utiliza principalmente a via parace- lular e mecanismos passivos. K e Ca neste segmento do néfron. Experimentos inibindo a reabsorção de Na com acetazolamida (inibidor da anidrase carbônica) mostraram que a concentração de potássio no fluido tubular diminui.6. 4. A intensa reabsorção de Na e água ao longo do túbulo contornado proximal forma o gradiente químico que fa- TÚBULO CONTORNADO PROXIMAL A. de 2 a 5 mOsm/kg H2O. indicando que a reabsorção de potássio no túbulo contornado proximal envolve também um mecanismo ativo de transporte. Além desse mecanismo. Nas porções iniciais do túbulo proximal essa ligeira hipertonicidade do fluido peritubular em relação ao lúmen é induzida pela reabsorção de Na acoplada ao HCO3 ou ao co-transporte com outros solutos como a glicose. favorecendo portanto a reabsorção passiva de cátions como Na . uma vez que o sódio. valor este superior à do plasma e à do espaço peritubular. reage com o CO2 formando o HCO3 que sai da célula pela membrana basolateral por um co-transporte ligado ao Na na proporção de 1 cátion para 3 ânions (Fig. Estes dados sugerem que a reabsorção de Na se faz contra gradiente elétrico. 4. No início do túbulo proximal. O movimento de cargas positivas devido à ação das Na . a reabsorção de sódio é preferencialmente acompanhada pela reabsorção do bicarbonato. o cloro se difunde pela membrana basolateral da célula.6). cuja concentração aumenta progressivamente ao longo do túbulo proximal.0 mV Fig. Apesar do baixo gradiente osmótico. uma vez que as membranas apical. . e através de gradiente eletroquímico favorável. como está ilustrado na Fig. também se tem sugerido a possibilidade de o K ser reabsorvido neste segmento por um transporte ativo. ele é suficiente para induzir a reabsorção da água. a reabsorção da água também é feita por osmose. Entretanto.K ATPases existentes na face basolateral das células seria responsável por essa diferença de potencial transtubular. o cloro entra pela membrana apical através de um trocador de Cl acoplado a outro ânion. nos segmentos finais do túbulo proximal onde praticamente toda a glicose. 4. Em conseqüência à difusão passiva dos íons Cl . o gradiente elétrico entre a luz tubular e o espaço peritubular é da ordem de 2 a 4 mV. lúmen positivo (Fig. Por isso. Neste último caso. O transporte de água através do túbulo proximal se faz tanto pela via transcelular quanto paracelular devido ao gradiente de pressão osmótica existente entre o fluido tubular e o espaço peritubular. o gradiente elétrico é gerado com lúmen positivo. Na metade final deste túbulo. a diferença de potencial transtubular passa a ser de 1 a 2 mV. atingindo valores inferiores aos observados no espaço peritubular e plasma. EFERENTE INICIAL FINAL Cl 135 CAPILAR PERITUBULAR Cl 110 GLOMÉRULO 4 mV Na+ HCO 3 FOSFATO A. este epitélio é considerado como de vazamento. Isto é explicado pela difusão de íons cloro. AFERENTE GLICOSE AMINOÁCIDOS Cl Na H2O Ca2+ + + 1. embora a concentração luminal de Cl ( 135 mEq/L) seja maior que a do espaço peritubular. criando-se então um gradiente químico que facilita a sua reabsorção. 4. atingindo a concentração de 135 mEq/L no segmento S3. 4. A reabsorção de cloro se faz tanto pela via paracelular quanto pela transcelular. No início do túbulo proximal. o fosfato e os aminoácidos foram reabsorvidos. que é de 105 a 110 mEq/L. Dessa maneira. o bicarbonato e os outros solutos que foram reabsorvidos na porção inicial geram um gradiente osmótico maior que o Cl .capítulo 4 43 vez.6). O fato de a água ser amplamente reabsorvida ao longo do néfron induz um aumento na concentração de potássio na luz tubular. a concentração de cloro na luz tubular aumenta progressivamente ao longo deste túbulo. em presença da anidrase carbônica.

O transporte des- BALANÇO GLOMÉRULO-TUBULAR 70% A.C. Ainda em relação ao transporte de Na no túbulo proximal. Desta maneira. A pars recta ou segmento S3 do túbulo proximal se inicia no córtex renal a partir da última alça da parte convoluta e se dirige em linha reta para a medula terminando ao nível de medula externa. 4.7. Entretanto. de modo que permanece constante a quantidade do íon reabsorvido em relação à sua carga filtrada. verifica-se que a pars recta tem maior capacidade em secretar ácido úrico. O balanço glomérulo-tubular é decorrente pelo menos em grande parte das variações da concentração de proteínas nos capilares. Fig. principalmente nas porções iniciais do túbulo contornado proximal. Verifica-se que frente a variações fisiológicas da filtração glomerular ocorrem alterações paralelas da reabsorção de Na no túbulo proximal. Apesar de a pars recta dos néfrons superficiais possuir um comprimento de 5 mm.8). 4. são reabsorvidas através de mecanismo de endocitose já descrito anteriormente. A reabsorção de Na também é do tipo isotônica.8 mEq/min A. AF ER 3-5% Na A CUL MÁ S A N DE + Cl 10% 15% “FEEDBACK” TÚBULO-GLOMERULAR Fig. O transporte de Ca e Mg é modulado por fatores hormonais. pressão oncótica. . cuja concentração é elevada neste segmento. 4. a diminuição na reabsorção proximal de Na acarreta também a diminuição da reabsorção desses outros solutos. E AF RE NT E T. mas com menor número de invaginações na membrana basolateral. como mostra a Fig. que eventualmente escapam no processo de ultrafiltração glomerular. o ácido úrico e os íons K e Cl . a fração de reabsorção de Na mantém-se inalterada. Quanto à finalidade da existência do balanço glomérulo-tubular. constituem os dois mecanismos pelos quais o rim impede a perda de sódio durante variações fisiológicas da carga filtrada de sódio devido a alterações da filtração glomerular. analisando a capacidade de secreção de ácidos orgânicos. Este transporte diminui com a redução na quantidade de Na reabsorvida e com o aumento da concentração de paratormônio através do estímulo da adenilciclase.9 Eq/ min Na+Cl H 2O P A R S R E C T A Ác. Quanto às proteínas. Orgânicos 2. para-amino-hipurato e outros ácidos que os segmentos S1 e S2.7 Mecanismos que impediriam a perda de NaCl: balanço glomérulo-tubular e feedback túbulo-glomerular. a reabsorção de sódio também se faz à custa da geração de gradiente eletroquímico induzido pelas Na -K -ATPases presentes na membrana basolateral. que ocorre durante as alterações da filtração glomerular. 4.8 Processos de reabsorção e secreção na pars recta do túbulo proximal. Entretanto. é importante descrever a teoria do balanço glomérulo-tubular. Quanto à fisiologia da pars recta. Na microscopia óptica as células desse segmento são semelhantes às da parte convoluta. que será descrito adiante. como a uréia. O fosfato também é intensamente reabsorvido. mas existem evidências de que também está relacionado com o transporte ativo de Na . Proximal GLOMÉRULO 14 mEq/min Na+ EN TE m 0. a quantidade reabsorvida de Na Cl e água é apenas em torno de 5 a 10% da carga filtrada.44 Função Tubular vorece a reabsorção passiva de outras substâncias permeáveis a este epitélio. os estudos de microscopia eletrônica revelam que a pars recta é constituída por células epiteliais retangulares com grande quantidade de mitocôndrias junto à membrana peritubular. acredita-se que esse processo. O gradiente elétrico e químico criado pelo transporte de Na é que determina a reabsorção passiva de Cl . Orgânicos K+ Uréia Na+Cl H2O Ác. e portanto significativamente menor do que nas porções convolutas. juntamente com o feedback túbulo-glomerular. pois a mesma quantidade de água acompanha este cátion (Fig. ou seja.

A Na . a alta capacidade do segmento S3 em secretar ácidos orgânicos constitui uma via importante de excreção de muitos medicamentos como a aspirina. que são reabsorvidos por um processo passivo na sua maior parte. A porção espessa ascendente da alça de Henle que também é impermeável à água é responsável pela reabsorção de 25% da carga filtrada de sódio. O segmento que se segue à porção fina descendente da alça de Henle é a curvatura. HCO 3 ATP Na+ K+ K+ Cl Pontos-chave: • O túbulo proximal é responsável pela reabsorção isotônica de 60 a 70% da carga filtrada de Na Cl e água • O sódio é reabsorvido na membrana luminal através de diferentes mecanismos: trocador Na -H . co-transporte com glicose. antibióticos e diuréticos. A diferença de potencial transtubular é próxima a zero com lúmen negativo ( 2 a 4 mV). Alça de Henle A alça de Henle é dividida em porção fina descendente. A porção fina ascendente da alça de Henle apresenta como característica ser impermeável à água mas permeável a Cl e a Na . A porção fina descendente é altamente permeável à água e pouco permeável a solutos. Uma outra função muito importante atribuída ao segmento S3 é a sua capacidade de secretar K e uréia. mas o K e o Cl são transportados passi- Pontos-chave: • A porção fina descendente é permeável à água e muito pouco a solutos • 25% da carga filtrada de Na Cl é reabsorvida nas porções ascendentes da alça de Henle • Presença do co-transportador Na -K -2Cl . Outro dado importante a assinalar é o potencial positivo do fluido tubular em relação ao peritubular. na membrana luminal da porção espessa ascendente. Esta porção do néfron é muito utilizada pelos micropuncionadores para o estudo da função dos néfrons justamedulares. porção espessa ascendente medular e porção espessa ascendente cortical. sensível ao furosemide. 4. Portanto.C. 4. Do ponto de vista clínico e farmacológico.9 Célula da porção espessa ascendente da alça de Henle mostrando o co-transporte Na -K -2Cl e o contratransporte Na -H na membrana luminal. seguindo-se um íon Cl e em terceiro lugar o K . a pars recta participa dos mecanismos de concentração urinária como elemento integrante no sistema de contracorrente. Primeiro é o Na que se liga. LÚMEN +3 a +10 mV CÉLULA 70 mV PERITUBULAR 0 mV 1 Na+ 2 Cl 1 K+ Na+ H+ + OH K+ + CO2 HOH A. Uma vez no intracelular. o Na é ativamente transportado para o interstício através da ação da Na -K -ATPase na membrana basal.9). Os íons Na são ativamente transportados através da membrana basal pela Na -K -ATPase e os íons K e Cl saem passivamente da célula através de canais. Aproximadamente 20% da água filtrada é reabsorvida neste segmento. porção fina ascendente. e só então é que se liga o segundo Cl . Existem indícios de que o co-transporte Na -K -2Cl obedece a uma seqüência de ligações iônicas que se suce- dem resultando em alterações na estrutura do co-transportador para poder permitir as uniões seguintes. K -ATPase presente na membrana basolateral gera um gradiente eletroquímico que favorece a entrada do Na pela membrana apical através de um co-transporte Na -K -2Cl (Fig. Este co-transportador é elemento muito importante nos mecanismos de concentração e diluição urinárias • Ca2 e Mg2 são reabsorvidos pela via paracelular . fosfato e aminoácido • O bicarbonato é preferencialmente reabsorvido nos segmentos S1 e S2 • Na pars recta (segmento S3) ocorre reabsorção preferencial de Cl e secreção de ácidos orgânicos Na+ e OUTROS CÁTIONS Fig. A furosemida e a bumetanida podem inibir este sistema de cotransporte ao se ligarem no lugar do segundo Cl na última etapa.capítulo 4 45 PORÇÃO ESPESSA ASCENDENTE DA ALÇA DE HENLE ses ácidos orgânicos é mediado por carregadores e portanto por mecanismo saturável.

No segmento cortical da porção espessa ascendente da alça de Henle é descrita também a secreção de H através do trocador Na -H presente na membrana luminal. De acordo com esta teoria. A teoria do feedback túbulo-glomerular relaciona a quantidade de Na que chega aos segmentos distais do néfron TÚBULO DISTAL INICIAL LÚMEN NEGATIVO CÉLULA 70 mV PERITUBULAR 0 mV Túbulo de Conexão A região de transição entre o túbulo contornado distal e o ducto coletor pode ser abrupta ou gradual. O Na pode também ser transportado para o intracelular através de canais sensíveis ao amiloride e do trocador Na -H acoplado a um trocador Cl -HCO3 . induzindo vasoconstrição da arteríola aferente com conseqüente redução do fluxo sanguíneo renal. pressão glomerular e filtração glomerular (Fig.7). como ilustra a Fig. O K retorna ao lúmen através de um canal específico (pertencente à família ROMK) na membrana apical e o Cl sai da célula pela membrana basal através de um canal específico a este ânion.K ATPase presente na membrana basal também é responsável pela saída do Na da célula (Fig.10 Célula do túbulo distal inicial mostrando o transporte de Na acoplado a Cl sensível ao tiazídico na membrana luminal secundariamente ativo à ação de Na -K -ATPase da membrana basal. A ação ativa da Na . As células do túbulo de conexão apresentam características morfológicas compatíveis com a transição entre as células do distal e as principais do ducto coletor.10). cerca de 10% da carga filtrada de bicarbonato são reabsorvidos neste segmento. 4. Portanto. esse segmento do néfron recebe então o nome de túbulo de conexão. Aliás. que será descrito em detalhes no parágrafo referente ao túbulo coletor.11). Ele é constituído por dois tipos de células: as do túbulo de conexão e as intercaladas. a renina é liberada. A saída de carga positiva para o lúmen e de uma carga negativa para o interstício gera um potencial positivo luminal de cerca de 7 mV. É importante ressaltar que o túbulo de conexão e o coletor cortical são os únicos segmentos do néfron onde o bicar- Na+ Na+ Cl K+ INIBIÇÃO PELO TIAZÍDICO Cl ATP Pontos-chave: • Constituído por células de transição entre as do túbulo distal e do ducto coletor • Presença do trocador Cl -HCO3 na membrana luminal pode permitir a secreção de bicarbonato em certas condições de alcalemia Fig. o sódio pode ser reabsorvido através de um co-transporte acoplado ao Cl semelhante ao acima descrito nas células do túbulo contornado distal. Ca e Mg sejam reabsorvidos passivamente pelos espaços intercelulares laterais. Esta diferença de potencial permite que o Na+ e outros cátions como o próprio K . 4.46 Função Tubular vamente. Através de um cotransporte com o Cl . 4. por sua vez. e como neste local vários túbulos distais se reúnem para formar o ducto coletor. . estudos em coelhos onde o túbulo de conexão é bem evidente sugerem que o co-transporte Na -Cl sensível a tiazídico ocorre apenas neste segmento. 4. e a regulação da filtração glomerular. Este co-transporte pode ser inibido por tiazídicos e é secundariamente ativo à ação da Na -K -ATPase que transporta ativamente o Na+ pela membrana basal. Ponto-chave: • Presença do co-transportador Na -Cl sensível a tiazídicos na membrana luminal Túbulo Contornado Distal O túbulo contornado distal é a continuidade do segmento cortical da porção espessa ascendente da alça de Henle se estendendo da mácula densa até a região de transição com o ducto coletor. que é em parte regulada por mineralocorticóides.9. o Na é transportado pela membrana luminal de maneira passiva. se grande quantidade de Na atinge o início do túbulo distal. Este segmento do néfron também é impermeável à água e apresenta características especiais quanto ao transporte de sódio e cloro. As células intercaladas. mas o Cl sai do interior da célula através de mecanismo passivo por canal específico (Fig. desempenham importante papel nos mecanismos de secreção de H . 4. a quantidade de Na ao atingir o início do túbulo distal sensibiliza a mácula densa. Neste segmento do néfron. que por sua vez ativa mecanismos efetores que irão modular a resistência dos vasos pré-glomerulares. A principal função dessas células está relacionada à secreção de potássio.

e dessa maneira a reabsorção de Na e a secreção de K ficam prejudicadas.capítulo 4 47 TÚBULO DE CONEXÃO LÚMEN 5 mV CÉLULA 85 mV PERITUBULAR 0 mV Na+ Cl ATP Na+ K+ INIBIÇÃO PELO AMILORIDE H+ HCO 3 Na + Na+ KCl KCl Cl Fig. A espironolactona interfere com o sítio citoplasmático da aldosterona impedindo a produção do RNAm. Ainda é controverso na literatura se alterações ácido-básicas modulam a atividade dessa enzima. 4. As células intercaladas caracterizam-se por serem células escuras devido à presença de grânulos em seu citoplasma.12). O sódio é reabsorvido nestas células por mecanismo passivo através de canais na membrana luminal sensíveis ao amiloride ou trianterene. as do tipo . que altera a permeabilidade destes segmentos à água. É também através da Na . Também é descrita a presença de uma ATPase na face luminal das células intercaladas neste segmento. HAD. No caso das células intercaladas do tipo α a secreção luminal de H está acoplada ao sistema trocador Cl -HCO3 na membrana basal.11 Célula do túbulo de conexão mostrando na membrana luminal os canais de Na sensíveis ao amiloride. Na acidose predominam as células do tipo e na alcalose. denominada H . as porções IMCD2 e IMCD3 parecem representar um segmento distinto. resultando em aumento na atividade das Na . IMCD2 e IMCD3.12). . Estas se localizam na membrana luminal nas células do tipo e na membrana basal nas do tipo .K -ATPase. Há indícios de que no ducto coletor medular interno outros cátions possam ocupar o lugar do H na H . Convém salientar que o ducto coletor medular interno é o único segmento do néfron que possui sítio de ação aos peptídios atriais natriuréticos. 4. 4. A H . denominados ENaC. O ducto coletor medular interno é dividido em três segmentos devido à sua heterogeneidade morfológica e funcional: IMCD1.K -ATPases presentes na membrana basal. Este mineralocorticóide entra no citoplasma da célula induzindo através de RNAm a síntese de proteínas pelo núcleo. o co-transporte Na -Cl e os co-transportes Na -H e Cl -HCO3 secundariamente ativos à Na -K -ATPase da membrana basal. O transporte de água no túbulo distal final e ducto coletor varia com a concentração plasmática do hormônio antidiurético. bonato pode ser secretado para a luz tubular utilizando para tal o trocador Cl -HCO3 presente na membrana apical. uréia e água. medular externo e medular interno. Este último segmento do néfron tem importante papel na regulação final da composição da urina pelo ajuste da reabsorção de sódio. A secreção de K está diretamente relacionada à diferença de potencial gerada pela quantidade de Na reabsorvida.K -ATPases da membrana basal e por fim estimulam a produção de ATP pelas mitocôndrias. Como já foi referido no túbulo de conexão. Acredita-se que as condições ácido-básicas determinam a quantidade de células ou . estando presentes as células do tipo principal e cerca de 10% de intercaladas.K -ATPase é mais abundante nos segmentos corticais e diminui à medida que se aproxima da papila.K -ATPase que o transporte ativo de Na gera potencial negativo no lúmen na ordem de 30 mV no coletor cortical (Fig. O inverso é observado nas células intercaladas do tipo . Entretanto. Elas estão relacionadas ao transporte ativo de H através de H -ATPases. Estudos recentes têm considerado que o ducto coletor medular interno apresenta dois segmentos funcionalmente distintos: a porção inicial que corresponde ao IMCD1 e a porção distal com os segmentos IMCD2 e IMCD3. como o amônio (NH4 ).K -ATPase. potássio.K -ATPase. apresentando dois tipos de células: as principais e as intercaladas. Tanto a reabsorção de sódio quanto a secreção de potássio nas células principais do ducto coletor são moduladas pela aldosterona. São descritos atualmente dois tipos de células intercaladas: as e as . Esta enzima seria estimulada pela depleção de K . Ducto Coletor O ducto coletor é dividido em cortical. É através de canais específicos (ROMK) tanto na membrana apical quanto na basolateral que o K é transportado passivamente para fora da célula (Fig. As células principais caracterizam-se na microscopia eletrônica por apresentarem um cílio central. A ação do hormônio antidiurético torna também o epitélio do coletor medular permeável à uréia. As células que compõem o IMCD1 são muito semelhantes às do ducto coletor medular externo. onde o H é transportado pela H -ATPase agora localizada na membrana basal da célula e o sistema trocador Cl -HCO3 tem localização na membrana apical. uma ATPase relacionada à reabsorção de K está presente nas células intercaladas do ducto coletor. e por isso ela tem sido denominada como X . e também existem evidências da presença do co-transporte Na -K -2Cl .K -ATPases. que aumentam o número de canais de sódio da membrana apical. A concentração de K no intracelular das células principais do ducto coletor é elevada devido à alta atividade das Na . a densidade de Na .

375-415. 62-82. pp. HELOU. A standard nomenclature for structures of the kidney. 1995.C. C. em condições de expansão. In Zatz. Antes de finalizar este capítulo sobre a função tubular. 3rd ed. 1994. sendo estes processos modulados pela aldosterona • As células intercaladas são células escuras responsáveis pela acidificação urinária • O ducto coletor medular interno é a porção final do néfron.B. R... (eds.M. amino acids.) Renal Function. Little. também são os néfrons profundos os que apresentam a maior capacidade de excreção de Na Cl . pp. 3rd ed. J.. In: Brenner. 5th ed. fósforo. Inc. 2000. Ambos os transportes são decorrentes do gradiente eletroquímico gerado pela Na -K -ATPase na membrana basal. Brown and Company. VALTIN. Tubular secretion.) The Kidney. diminuindo a meia-vida desses hormônios.A. In: Valtin. H. F. por exemplo: no metabolismo de hidratos de carbono pela síntese de glicose que ocorre no córtex renal e pela inativação de insulina e glucagon. Processamento de água e eletrólitos pelos túbulos renais. G.B. L.M. promovendo a hipertonicidade do interstício. Na face luminal das células principais o Na é reabsorvido através de canais sensíveis ao amiloride. MOE. 2000. que é importante na determinação da osmolaridade da urina. F. Esta propriedade. é importante salientar dois aspectos da função renal: 1. O inverso é observado nas células intercaladas . como. and water. Saunders Company.B. e do contratransporte Cl -HCO3 . ativação de vitamina D e inativação de paratormônio.J. and BANKIR.º) A descrição da função tubular foi feita considerando o rim como constituído por uma população homogênea de néfrons. STOKES. W. H. Atheneu. 6th ed. Pontos-chave: • As células principais são responsáveis pela reabsorção de sódio e secreção de potássio.W.º) A função renal foi apresentada como simplesmente um processo de filtração glomerular. and SCHAFER. pp. J..) Maxwel & Kleeman’s Clinical Disorders of Fluid and Electrolyte Metabolism. O. In: Valtin. O K é secretado passivamente para a luz tubular. 2. (ed. 4.A.A. sabemos que existem diferenças morfológicas e funcionais entre os néfrons justamedulares (córtex profundo) e os néfrons superficiais.renalnet. entretanto. 1. Entre as diferenças deve-se destacar a maior capacidade dos néfrons justamedulares de variar a excreção de Na Cl frente a variações do volume extracelular. será discutida com mais detalhes em outro capítulo referente a mecanismos de concentração urinária.com http://www. W.nephron. C. Philadelphia. and Schafer. MALNIC.com http://www. and RECTOR JR. VALTIN.48 CÉLULA Cl PERITUBULAR HCO 3 Cl H+ ATP Função Tubular CÉLULA CÉLULA PRINCIPAL PERITUBULAR K+ ATP PERITUBULAR K+ Na+ ATP + H+ Cl HCO 3 Cl Na Cl Cl K+ K+ Cl Cl LUMINAL LUMINAL LUMINAL Fig. Esta permeabilidade aumenta em direção à papila. chloride. reabsorção e secreção tubular que permite a manutenção do balanço de sódio. Não devemos esquecer também o importante papel do rim na regulação da pressão arterial.G. BIBLIOGRAFIA SELECIONADA KRIZ. hidrogênio e água.. (ed. no metabolismo ósseo pela regulação da excreção de cálcio. J. McGraw-Hill. Renal transport of glucose. H. American Journal of Physiology. 254(23):F1-F8. na membrana basolateral. MAGALDI. onde ocorrem os ajustes finais para a formação da urina ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET http://www. o que favorece a secreção de ácidos. R. pp. Tubular reabsorption. 1988. New York. J. entretanto. intercalada e principal.org . o rim tem outras importantes funções do ponto de vista metabólico. 71-96. and Schafer. 84-93. observa-se uma maior reabsorção de Na Cl pelos néfrons justamedulares e. H. B.) Renal Function.) Fisiopatologia Renal.C.A. Jr.12 Representação dos três tipos de células do ducto coletor: intercalada α. SEGURO. pp. (eds. A. 21-44. 1995. Brown and Company. Em condições de depleção intensa do volume extracelular.A. e ZATZ. BERRY. sodium. (eds. and Rector. In: Narins. Principles of epithelial transport. Observa-se que na intercalada α a inserção da H -ATPase é na membrana luminal.hdcn. and SCHAFER. J. Little.ª edição.B. R.C. A. potássio.

Neste capítulo. Isto requer que o rim reabsorva todo o HCO3 filtrado e gere novo . É importante observar que a taxa de secreção de H foi “projetada” para manter normal a concentração plasmática de [HCO3 ]. Pontos-chave: • O principal papel do rim é no balanço ácido-básico de todo o organismo • O rim acidifica a urina a fim de excretar ácido não-volátil e manter normal a concentração plasmática de bicarbonato [HCO3 ] Investigações sobre os mecanismos de acidificação urinária têm enfocado o transporte celular da secreção renal de H e a reabsorção de HCO3 .Capítulo 5 INTRODUÇÃO TÚBULO DISTAL Mecanismos de Acidificação Urinária Alexander J. a excreção de ácido (EA) para um indivíduo que pesa 70 kg deve ser de aproximadamente 70 mEq/dia. é igual à taxa de excreção de amônia (U NH 4 V) mais a taxa de excreção de ácido titulável (UTAV) menos a taxa de excreção de bicarbonato (UHCO3V). UTAV UHCO3V Esta equação mostra que a excreção de ácido. o rim deve acidificar a urina. EA. discutiremos primeiro estes mecanismos de transporte celular no túbulo proximal e no túbulo distal.0 mEq/kg por dia. A importância da anidrase carbônica (AC) será enfatizada. A excreção renal de ácido (EA) pode ser determinada através da seguinte equação: EA U NH 4 V HCO3 para substituir aquele que foi usado para tamponar o ácido não-volátil. finalmente. Mecanismos de acidificação urinária envolvem secreção de H ao longo do néfron. para cumprir o seu papel na manutenção do balanço ácido-básico. que sob as condições de dieta normal é cerca de 1. Para excretar esse ácido. a regulação da acidificação urinária. Portanto. deve excretar ácido não-volátil numa proporção igual à sua produção metabólica. Rouch SÍNTESE E EXCREÇÃO RENAL DE AMÔNIA REGULAÇÃO DA ACIDIFICAÇÃO URINÁRIA FUTUROS ESTUDOS RESUMO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET SECREÇÃO DE H E REABSORÇÃO DE HCO3 NO TÚBULO PROXIMAL SECREÇÃO DE H E REABSORÇÃO DE HCO3 NO FORMAÇÃO E EXCREÇÃO DE ÁCIDO TITULÁVEL INTRODUÇÃO O rim. Os fatores determinantes da excreção de ácido titulável serão então apresentados seguidos por uma discussão sobre a síntese e a excreção renal de amônia e. particularmente no túbulo contornado proximal e no ducto coletor.

este transportador é diferente do chamado “housekeeping” trocador Na /H .1 ilustra os mecanismos fundamentais da secreção de H e da reabsorção de HCO3 no túbulo proximal. expressão molecular de RNAm e métodos de “knockout” de gens confirmam que a isoforma NHE-3 é a proteína da membrana apical do túbulo proximal responsável pela secreção de H . Pontos-chave: • O túbulo proximal reabsorve cerca de 80% do HCO3 filtrado • Secreção de H é o mecanismo responsável pela acidificação do fluido luminal e pela reabsorção de HCO3 no túbulo proximal e não o transporte direto de HCO3 • A secreção de H ocorre primariamente através da troca Na /H na membrana apical. O H secretado combina-se com o HCO3 filtrado para formar H2CO3. O transporte de HCO3 para fora da célula pela membrana basolateral ocorre passivamente através de dois principais processos: cotransporte Na /3HCO3 e troca HCO3 /Cl . (NHE 1-5) através de estudos em ratos e coelhos. A troca Na /H foi primeiro demonstrada nas vesículas de membrana da borda em escova do córtex renal de ratos.10 Foram identificados cinco isoformas de trocador Na /H .50 Pontos-chave: • • • • • • • • Mecanismos de Acidificação Urinária EA (UNH4V) (UTAV) – (UHCO3V) EA produção de ácido não-volátil Mecanismos de ação celular Túbulo proximal Túbulo distal Excreção de ácido titulável Síntese e excreção de amônia Regulação de acidificação urinária SECREÇÃO DE H E REABSORÇÃO DE HCO3 NO TÚBULO PROXIMAL O túbulo proximal reabsorve cerca de 80% do HCO3 filtrado. A Fig.13. embora haja também a participação da H -ATPase Troca Na /H . que é convertido em CO2 e H2O no lúmen. O leitor pode obter mais detalhes desta técnica nos trabalhos indicados nas referências 1 a 3.11. Pesquisadores acreditam que a reabsorção de HCO3 pode ocorrer através de dois mecanismos: 1) secreção de próton pela célula para o lúmen. onde a reação química é revertida e então formando íons H para posterior secreção de íons HCO3 . 5. que deixa a célula pelo lado basolateral e entra para o fluido peritubular. ou 2) transporte direto do HCO3 filtrado através da membrana apical.7-9 Além disso. A secreção de H ocorre primariamente através da troca Na /H na membrana apical.12 Pesquisas empregando técnicas de imuno-histoquímica. Vários estudos têm sido realizados para examinar as características funcionais e moleculares do antiporte Na /H na membrana apical do túbulo proximal (ver Cap. e NHE-1 a NHE-4 foram identificados no rim. 4 Outros trabalhos demonstraram que o antiporte apresenta uma saturação cinética de MichaelisMenten e que pode ser inibida pelo amiloride. O primeiro processo está ligado à entrada passiva de Na para o interior da célula e o último é um mecanismo de transporte primariamente ativo. 4). Estudos utilizando diferentes tipos de eletrodos sensíveis ao pH e medindo o pH intracelular na presença e na ausência de inibição da anidrase carbônica (AC) demonstraram que a secreção de H é o mecanismo responsável pela acidificação do fluido luminal e pela reabsorção de HCO3 no túbulo proximal.1 Mecanismos de secreção e reabsorção de HCO3 no túbulo proximal. Algumas discussões sobre esses transportadores estão em ordem.5. embora haja também a participação da H -ATPase. . A anidrase carbônica (AC) estimula a reação química tanto no lúmen quanto no citoplasma celular e mantém alta a taxa de secreção de H (ver adiante). O CO2 difunde para o interior da célula. que ajuda a controlar o pH e o volume celular.6 Estudos utilizando medidas de pH intracelular no túbulo proximal e técnicas de substituição de Na confirmaram a existência de um transportador Na /H na membrana apical do túbulo proximal.14 Esta isoforma é sensível ao amiloride e apresenta um peso molecular apa- Fig. e não o transporte direto de HCO3 . 5.

23.2. primariamente fosfato. impulsionando dois processos necessários para a formação de novo bicarbonato • No TCC. e este mecanismo é eletrogênico. tem sido mostrado que a absorção de HCO3 no túbulo proximal é muito mais dependente de Na do que de Cl. independente de Na . A alça de Henle reabsorve cerca de 10 a 15% do HCO3 filtrado.19. Pontos-chave: • A alça de Henle reabsorve cerca de 10 a 15% do HCO3 filtrado • O néfron distal reabsorve o restante do HCO3 filtrado através de mecanismos que secretam H • A secreção de H no néfron distal também resulta em titulação de ânions tampões. que deixa a célula através da membrana basolateral. e em amônia. apenas 5 a 10% do HCO3 filtrado é liberado para o túbulo distal e ducto coletor. O restante. e a absorção de HCO3 ocorre via cotransporte Na /3HCO3 . O mecanismo básico destas células é ilustrado na Fig 5. a absorção de HCO3 predomina durante as condições de acidose. A IC secreta H e absorve HCO3 .28 Técnicas de imuno-histoquímica têm sido empregadas para identificar H -ATPase na membrana apical e na basolateral do túbulo coletor cortical e na membrana apical do ducto coletor da medula externa.997. O CO2 então se difunde para o interior da célula e é convertido em HCO3 .27. A maior parte da secreção de H no túbulo proximal ocorre via trocador NHE-3 dependente de Na .17. Pesquisas mostram que a maior parte do transporte de HCO3 ocorre via transportador Na /3HCO3 . Na alça de Henle. Isto é. Isso tem sido demonstrado nas vesículas de membrana da borda em escova e túbulo proximal de ratos.21 Estudos empregando técnicas de cloning sobre esse transporte certamente fornecerão mais detalhes para melhor entendimento da regulação da absorção de HCO3 . Existem dois mecanismos aparentes para a saída da base através da membrana basolateral: transporte eletrogênico Na /3HCO3 e troca Cl /HCO3 . particularmente na porção espessa ascendente. Pesquisas têm mostrado que no TCC a absorção de HCO3 predomina durante as condições de acidose. criando uma voltagem luminal positiva sob condições apropriadas. Estas células podem ser divididas em tipo alfa e tipo beta (IC e IC ). mecanismo independente de Na que tem sido atribuído ao H -ATPase na membrana apical das células intercaladas. Segmentos distais que precedem o ducto coletor parecem acidificar o lúmen via membrana apical pela troca Na /H mediada pela NHE-2.26 O túbulo coletor cortical (TCC) e o ducto coletor da medula externa (DCME) acidificam o lúmen por uma via eletrogênica. e em amônia impulsionando dois processos necessários para a formação de novo bicarbonato (discutidos adiante).16 Existem evidências que demonstram que as células do túbulo proximal podem defender o pH intracelular em presença de uma carga de ácido na ausência de Na extracelular. enquanto a secreção de HCO3 predomina durante as condições de alcalose .capítulo 5 51 rente de 92. Técnicas eletrofisiológicas bem como termodinâmicas foram usadas para determinar a estequiometria de três HCO3 para um Na no efluxo de HCO3 através da membrana basolateral. uma base equivalente é formada e esta deve ser transportada.22 SECREÇÃO DE H E REABSORÇÃO DE HCO3 NO TÚBULO DISTAL O néfron distal reabsorve o restante do HCO3 filtrado através de mecanismos que secretam H . a secreção de H e a reabsorção de HCO3 ocorrem através de mecanismos semelhantes que ocorrem no túbulo proximal. e assim como as outras NHEs ela possui sítios de fosforilação para proteína-quinase.15. o íon H secretado combina-se com o íon HCO3 e forma CO2 e H2O no lúmen. A secreção de H no néfron distal também resulta em titulação de ânions tampões.20 Além disso.15 Estes resultados são consistentes com o modelo atual de transporte funcional das células intercaladas do túbulo distal. A pequena quantidade do HCO3 filtrado é liberada para o ducto coletor e reabsorvida da mesma forma básica que foi descrita no túbulo proximal. Portanto.18 Quando a célula secreta H para o interior do lúmen.25. O néfron distal apresenta uma considerável heterogeneidade em relação à morfologia e à função celular. primariamente fosfato. enquanto a IC secreta HCO3 e absorve H . via H -ATPase.24 A secreção de H é sensível ao amiloride e mediada pelo antiporte NHE-3. enquanto a secreção de HCO3 predomina durante as condições de alcalose.29 Pontos-chave: • Mecanismos de secreção de H e absorção de HCO3 no túbulo proximal • A maior parte da secreção de H no túbulo proximal ocorre via trocador NHE-3 dependente de Na • Secreção de H através da membrana apical – NHE-3 e H -ATPase • A absorção de HCO3 no túbulo proximal é muito mais dependente de Na do que de Cl • Transporte de HCO3 através da membrana basolateral – Na /3HCO3 Cl /HCO3 Porção espessa ascendente.

reduz a secreção de H e a reabsorção de HCO3 e pode causar uma acidose metabólica. sendo importante reconhecer a sua função na acidificação urinária. Nas células do túbulo contornado proximal. As células intercaladas no ducto coletor contêm altos níveis de AC. o organismo produz uma quantidade de ácido fixo ou não-volátil através do metabolismo de uma dieta normal. a secreção de um próton através da membrana apical do néfron distal obriga a saída de uma base equivalente através da membrana basolateral. 5. a AC é encontrada tanto no citoplasma quanto na membrana apical e na basolateral. e é a H -ATPase o método predominante para secreção de H no túbulo distal. que está correlacionada com o seu papel na acidificação urinária. inibidor da AC.38 A isoforma tipo II é encontrada no citoplasma das células renais.37. Evidências indicam que no túbulo distal o trocador Cl /HCO3 na membrana basolateral é o mediador neste mecanismo. Fig. A produção de ácido metabólico é par- . 34 Pontos-chave: Mecanismos de secreção de H1 e absorção de HCO3 no túbulo distal • IC • Membrana apical — H -ATPase.52 Mecanismos de Acidificação Urinária Evidências também indicam que H /K -ATPase no ducto coletor funciona para promover a absorção de K e secreção de H . No organismo existem quatro isoformas de AC (I-IV) e sua distribuição ao longo do néfron tem sido muito estudada. Esta enzima já foi mencionada anteriormente.32 A significância deste transportador sobre regulação global da acidificação urinária não está ainda esclarecida. ácido fosfórico produzido pelo metabolismo de fosfolípides e ácido clorídrico produzido pelo metabolismo de aminoácidos catiônicos. Ânions monovalentes e sulfonamidas inibem a AC.31. Ela catalisa a reação entre CO2 e OH para formar HCO3. Pontos-chave: Papel funcional da anidrase carbônica • Esta enzima catalisa a reação entre CO2 e OH para formar HCO3 • CO2 OH HCO3 • Acelera a secreção de H e a absorção de HCO3 FORMAÇÃO E EXCREÇÃO DE ÁCIDO TITULÁVEL Como já foi mencionado anteriormente.35 Sem a anidrase carbônica (AC). embora o segmento do coelho seja uma exceção. Estes ácidos primariamente incluem ácido sulfúrico produzido a partir do metabolismo de aminoácidos contendo enxofre. enquanto a do tipo IV é encontrada na membrana plasmática.30 A depleção de K estimula a H /K ATPase no ducto coletor.33 O íon Cl que entrou na célula via este trocador deixa a célula através da membrana basolateral via canal condutor de Cl .2 Transporte de H e HCO3 pelas células intercaladas (Cl e Cl ).36 É bem conhecido que a acetazolamida. A atividade enzimática é aparentemente reduzida nos segmentos terminais do túbulo proximal. Assim como no túbulo proximal. as reações químicas no lúmen e na célula ocorreriam num ritmo muito lento e a secreção de H e a reabsorção de HCO3 seriam significantemente reduzidas. A porção espessa ascendente da maioria das espécies estudadas mostrou uma atividade da AC no citoplasma e nas membranas apical e basolateral. H /K ATPase • Membrana basolateral — troca H /HCO3 • IC • Membrana apical — trocador Cl /HCO3 • Membrana basolateral — H -ATPase Importância da anidrase carbônica.

a amônia não é um ácido titulável. que é em torno de 7.3 ilustra um exemplo de titulação de fosfato em que a quantidade de ácido titulável na urina pode ser determinada medindo a quantidade de base forte necessária para trazer de volta o pH urinário para o mesmo pH plasmático. descrito anteriormente. H -ATPase não é capaz de bombear íons H contra um gradiente de concentração (entre a célula e o lúmen) tão grande (maior que 1:1.000).5. Se mais fosfato puder ser liberado para o ducto coletor.5. o ácido titulável é determinado pela quantidade de base forte necessária para trazer de volta o pH urinário para 7. A Fig. O H secretado combina-se com o fosfato monoidrogênico para formar o fosfato diidrogênico que é excretado pela urina final. o menor pH urinário).2 10 5 M). o efeito global do metabolismo é a produção resultante de ácido que entra na corrente sanguínea e é tamponado pelo HCO3 extracelular. 2) o pK do ácido fraco. O importante evento neste processo é que um novo íon HCO3 (isto é. a maior parte da amônia permanece ainda como NH4 e não se dissocia até o pH alcançar 8. Três fatores determinam a eficácia da excreção de ácido titulável: 1) a quantidade total de ácido fraco disponível para a titulação. aquele que não foi filtrado) é formado na célula e absorvido para repor o HCO3 usado no tamponamento extracelular. Pontos-chave: Ácido titulável (AT) • A quantidade de ácido titulável na urina pode ser determinada medindo a quantidade de base forte necessária para trazer de volta o pH urinário para o mesmo pH plasmático. Simplesmente não há ácido titulável suficiente para o rim repor completamente o HCO3 usado no tamponamento de ácidos não-voláteis. então mais H2PO4 poderá ser formado no lúmen e mais HCO3 novo poderá ser liberado para a corrente sanguínea. que é em torno de 7. H3PO4 não pode ser formado em grande quantidade na urina porque o baixo pK desta reação está fora da amplitude de variação do pH urinário. Portanto. 5. NH4 é produzido primariamente no tú- .4.3 Mecanismo de titulação do fosfato.4. A um pH de 4.8 2. virtualmente todo o fosfato está sob a forma de fosfato diidrogênico (H2PO4).4 • Forma novo HCO3 • Fosfato — o AT mais abundante Importantes fatores na excreção de AT • Quantidade total de AT • pK • pH urinário O menor pH urinário que o rim é capaz de produzir é cerca de 4. Sob condições normais. A reação de equilíbrio de fosfato é um bom exemplo: HPO4 2 H2PO4 H ↔ H2PO4 pK H ↔ H3PO4 pK 6.2 Fig. A este nível. 5. mas eles contribuem muito pouco para a quantidade total de ácido titulável comparado ao fosfato.4. e 3) o limite de capacidade do rim acidificar a urina (isto é. Estes ácidos são filtrados no glomérulo e titulados pelo mecanismo de secreção de H . Por definição.0 a 8. Quantitativamente. Como o pK da reação da amônia é 9. que é a síntese e a excreção de amônia.5. é o ácido titulável mais importante. a maioria do H na urina final é excretada como NH4 e a excreção renal de NH4 aumenta significantemente durante condições de acidose. 5. Entretanto. embora o fosfato seja o ácido titulável mais importante. quantitativamente. enquanto o pH no final do túbulo proximal é cerca de 6.capítulo 5 53 cialmente balanceada pela produção de HCO3 através do metabolismo de aminoácidos aniônicos e ácidos orgânicos. Felizmente. NH4 . o rim utiliza um outro mecanismo para gerar novo HCO3 .1 o menor pH urinário é obtido no ducto coletor.5 ([H ] 3. Tanto a amônia quanto o fosfato são tampões urinários. a amônia é o mais importante tampão urinário. e não-iônica. Como já foi mencionado anteriormente. Outros ácidos que são titulados são: citrato acetato e creatinina. O mecanismo básico da síntese renal de amônia é ilustrado na Fig.2 num pH de 7. Deve ser observado que SÍNTESE E EXCREÇÃO RENAL DE AMÔNIA Amônia é uma base fraca existente em equilíbrio como amônia iônica.4. NH3: NH3 H ↔ NH4 pK 9.

O epitélio renal é relativamente impermeável ao íon NH4 mas é permeável ao NH3. diferente do fosfato que é derivado somente da dieta. Uma parte da NH4 secretada no túbulo proximal é reabsorvida na porção espessa ascendente pela substituição de íon K do cotransportador Na / K /2Cl na membrana apical. 5. Um fator importante que afeta a reabsorção de HCO3 é a sua carga filtrada. O balanço glomérulo-tubular para HCO3 ocorre da mesma forma que ocorre para o Na . a amônia é o mais importante tampão urinário • Síntese da amônia – Metabolismo de glutamina no túbulo proximal Manipulação renal de amônia • Secreção de NH4 no túbulo proximal • Absorção de NH4 na porção espessa ascendente • Difusão de NH4 para o túbulo distal • “Difusão-captação” via secreção de H no túbulo distal REGULAÇÃO DA ACIDIFICAÇÃO URINÁRIA Existem vários fatores que influenciam os mecanismos de acidificação já descritos. O mecanismo para esta resposta adaptativa é ainda desconhecido. . A NH4 é assim captada no lúmen e excretada.4 Mecanismo da síntese renal de amônia. Como o pK da amônia é 9. e isso Fig. A manipulação renal da amônia secretada é ilustrada na Fig. formando então NH4 . mas sua síntese é mais abundante e fisiologicamente mais relevante no túbulo contornado proximal. via enzima glutaminase I. embora o fosfato seja o ácido titulável mais importante. Este processo produz um gradiente córtico-medular para NH4 semelhante ao gradiente • Significância da síntese de amônia — gera novo HCO3 • Tanto a amônia quanto o fosfato são tampões urinários • Quantitativamente. O HCO3 é transportado para a corrente sanguínea pelo mesmo mecanismo ilustrado na Fig. onde a mudança na carga filtrada de HCO3 resulta numa mudança apropriada na reabsorção de HCO3 no túbulo proximal. sua maior parte está sob a forma de NH4 na urina ácida. Este mecanismo é referido como “difusão-captação” da amônia. 5.5 Manipulação renal do NH4 excretado. que se difunde passivamente para o lúmen do ducto coletor onde ocorre a secreção de H pelas células intercaladas . Alguns desses fatores regulam a quantidade e o ritmo de acidificação. prevenindo assim a bicarbonatúria. aumenta o fluxo luminal no túbulo proximal. Uma parte da NH4 reabsorvida entra na porção fina descendente da alça de Henle e portanto é reciclada.5. Um aumento na carga filtrada resulta num aumento na reabsorção. não-iônico.2. O NH4 é secretado no lúmen pela substituição de H do trocador Na / H na membrana apical.39. NH4 é sintetizada pelo rim e portanto está sujeita a regulação fisiológica (ver adiante). bulo proximal a partir do metabolismo de aminoácido. Este mecanismo é relativamente complexo e não é completamente conhecido. 5. enquanto outros simplesmente afetam esses mecanismos.1. glutamina. Pontos-chave: Fig. 5.40 A síntese envolve a entrada de glutamina nas células do túbulo proximal e uma série de passos bioquímicos para formar dois íons NH4 e dois íons HCO3 . Observe que. Aumentando a taxa de filtração glomerular (RFG).54 Mecanismos de Acidificação Urinária para NaCl estabelecido pelo mecanismo de contracorrente multiplicador. A amônia pode também ser sintetizada em outros segmentos do néfron.

Quando o VEC se contrai. Isto representa um mecanismo indireto da aldosterona na secreção de H no ducto coletor. Estas vias celulares podem estar ligadas à inibição da acidificação. Assim como a aldosterona. Existem novamente questões como: se estes efeitos hormonais são destinados a regular a acidificação urinária ou se eles são simplesmente destinados a alterar a secreção de H . acredita-se que está relacionado às mudanças na concentração intracelular de H . provavelmente ativando enzimas envolvidas no metabolismo da glutamina. PTH também inibe a reabsorção de HCO3 na porção espessa ascendente. As influências do PTH sobre a acidificação urinária continuam Pontos-chave: Regulação da acidificação urinária • Carga filtrada de HCO3 – Aumento da carga filtrada aumenta a absorção e vice-versa • Status ácido-base – Acidose aumenta a secreção de H e a alcalose diminui a secreção de H • Status volume extracelular (VEC) – Expansão de VEC inibe a secreção de H e a contração do VEC estimula a secreção de H • Amoniagênese – Acidose aumenta a síntese e a alcalose diminui a síntese – Hipocalemia aumenta a síntese. o PTH afeta a secreção de H de várias formas. Há também evidências que mostram que a aldosterona estimula diretamente a secreção de H e a troca Cl / HCO3 no ducto coletor. Com maior produção de amônia no túbulo proximal.42 Acidose. Como era esperado. a alcalose diminui a secreção de H . que aumenta a produção de amônia.43 Um outro mecanismo indireto pelo qual a aldosterona afeta a acidificação urinária está relacionado com a síntese de amônia. maior reabsorção de HCO3 pode ocorrer no ducto coletor. tal como o fosfato. e a hipercalemia diminui a síntese • Hormônios – Aldosterona aumenta a secreção de H direta e indiretamente – PTH inibe a secreção de H no túbulo proximal . e o aumento de concentração celular de AMPc inibe a troca Na /H . O PTH pode estimular a fosfolipase C levando a um aumento de cálcio intracelular e ativando a proteinoquinase C. aumentando a excreção de ânions não-reabsorvíveis e agindo como um tampão urinário. Aldosterona estimula a secreção de H no ducto coletor através de diferentes mecanismos. como já foi explicado. porção espessa ascendente e ducto coletor. Diminuição do pH intracelular aparentemente estimula a produção enzimática da amônia e conseqüentemente a produção de novos HCO3 . Quando o VEC se expande. Como já foi dito anteriormente. A concentração plasmática de K também influencia a síntese de amônia. também estimula a síntese renal de amônia. Um é pela estimulação da reabsorção de Na nas células principais. Tanto a acidose metabólica quanto a respiratória estimulam a secreção de H no túbulo proximal. A estimulação da reabsorção de Na no ducto coletor pela aldosterona produz uma voltagem negativa no lúmen que aumenta o gradiente eletroquími- co para secreção de H .31 Efeitos hormonais sobre a acidificação urinária.41 Como a troca Na /H é responsável pela maior parte da secreção de H no túbulo proximal. Evidências também indicam que o PTH aumenta a secreção de H no ducto coletor. Evidências mostram que o PTH estimula a adenil-ciclase no túbulo proximal. assim inibindo a síntese de amônia. Aldosterona estimula a secreção de K nas células principais e isto pode levar à hipocalemia. o paratormônio (PTH). entretanto. fatores que regulam a reabsorção de Na afetarão também a secreção de H neste segmento do néfron. enquanto a hipocalemia apresenta efeitos opostos. estes fatores também afetarão a reabsorção de HCO3 no túbulo proximal. o ducto coletor apresenta células principais e células intercaladas. Talvez o fator mais importante seja o volume extracelular (VEC). aumenta a reabsorção de Na e de HCO3 no túbulo proximal. O mecanismo para este efeito não está totalmente esclarecido.capítulo 5 55 de alguma forma estimula a troca Na /H e/ou transporte Na /3HCO3 . Obviamente. Existem evidências interessantes indicando que mudanças no pH peritubular resultam na inserção de novos transportadores de H na membrana apical do túbulo proximal e ducto coletor. Hipercalemia diminui a concentração intracelular de H . Dois hormônios que têm sido muito estudados são a aldosterona e o hormônio da paratireóide. a reabsorção de Na no túbulo proximal diminui e portanto a reabsorção de HCO3 também diminui. As células principais reabsorvem o Na e secretam o K . Doucet mostrou que a deficiência de K estimula a secreção de H via o aumento da expressão aparente de H /K -ATPase na membrana apical do ducto coletor. o gradiente célulalúmen torna-se favorável para a secreção de H através de ambas as vias: troca Na /H e H -ATPase. Vários hormônios afetam a secreção de H no néfron. Isso pode ser um mecanismo compensatório para a inibição de secreção de H induzido pelo PTH no túbulo proximal. A acidose aumenta a secreção porque quando o fluido intracelular acidifica. O status ácido-base influencia a secreção de H . tanto a crônica quanto a aguda. e a aldosterona estimula ambos os processos.

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RESUMO O complexo mecanismo de acidificação urinária é destinado a manter o balanço ácido-básico que requer um pH plasmático estável (entre 7. 85:6797-6801. e por um outro mecanismo indireto associado à hipocalemia e à síntese de amônia. Rheogenic sodium-bicarbonate cotransport in the peritubular cell membrane of rat renal proximal tubule. J. J. 13.M. J. 214: 710-718. Proc. 81:5394. M. C.. 11. J. BRANT. Aldosterona estimula a secreção de H no ducto coletor através de um mecanismo indireto associado ao aumento de reabsorção de Na e um mecanismo direto associado à H -ATPase. Clin. and KNEPPER. Proc. 1985.J. O túbulo distal e o ducto coletor secretam H primariamente pela H ATPase nas células intercaladas alfa (CI). M. Intracellular pH in the isolated perfused rabbit proximal straight tubule. TSE. GARVIN. Clin. O túbulo proximal e a porção espessa ascendente secretam H primariamente pela troca Na /H via proteína NHE-3. e evidências sobre a regulação destas proteínas a este nível certamente irão fornecer respostas às questões de como a acidificação urinária é regulada e irão distinguir os reguladores e os efetores. B. D. TSE. endotelinas e angiotensina II. Physiol.D. 16. KURTZ. R.G. HIRSCH. 242:F733-F739..E. enquanto alcalose e hipercalemia apresentam efeitos inibitórios. BALABAN. J. 249(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1982. Clin. BURCKHARDT. B. REENSTRA. M. T. Acad.. é sintetizada através do metabolismo de glutamina no túbulo proximal.35 e 7. 64:67-76. 6... G. 2.. I.. and REILLY.. 15. J.. PTH inibe a troca Na /H no túbulo proximal estimulando a adenil-ciclase. Renal acidification mechanisms.J. S.M. KURTZ. o ácido titulável mais importante é o fosfato.G. J. Sci. YOSHITOMI.F. Chem. J. N.. 82:2114-2126. 17. R. 14. Am.. 1976.H. S. 1981. Quantitativamente. 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ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET http://www.qldanaesthesia.com/AcidBaseBook/AB85.htmhttp://www.ha.org.hk/tmh/medicine/rta.html http://www.niddk.nih.gov/health/kidney/pubs/rta/rta.htm

Capítulo

6
INTRODUÇÃO BALANÇO HÍDRICO

Mecanismo de Concentração e de Diluição Urinária
Antonio José Barros Magaldi

SECREÇÃO DE HAD REGULAÇÃO DA INGESTA — MECANISMO DA SEDE BIBLIOGRAFIA SELECIONADA ENDEREÇO RELEVANTE NA INTERNET

FORMAÇÃO DA MEDULA HIPERTÔNICA AÇÃO DO HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO

INTRODUÇÃO
O estudo do mecanismo de concentração e de diluição urinária constitui um dos capítulos mais fascinantes da fisiologia renal. Os recentes avanços na metodologia de pesquisa e as admiráveis descobertas acerca da secreção e do mecanismo de ação do hormônio antidiurético mostram como o rim, com um mínimo gasto de energia, consegue variar a osmolaridade da urina e a excreção de água de acordo com as necessidades do organismo. A eliminação de urina concentrada resulta da reabsorção de água no ducto coletor. Para que esta reabsorção aconteça, dois fatos devem ocorrer: 1.º) formação de medula hipertônica em relação ao fluido do ducto coletor e 2.º) permeabilidade do ducto coletor à água aumentada pelo hormônio antidiurético (HAD). Portanto, a análise do mecanismo de concentração e diluição urinária resume-se no estudo do processo pelo qual o rim acumula solutos no interstício medular durante os estados hidropênicos e o modo de ação do hormônio antidiurético.

FORMAÇÃO DA MEDULA HIPERTÔNICA
O estudo da medula renal de animais em estado de restrição aquosa mostra que a hipertonicidade aí existente decorre, fundamentalmente, da acumulação de uréia e solutos, principalmente NaCl. O mecanismo pelo qual estes solutos se depositam no interstício medular foi genialmente idealizado em 1942 por Werner e Kuhn, com a hipótese da existência de um sistema de contracorrente multiplicador nos ramos em “U” da alça de Henle. Este sistema produziria um aumento progressivo da osmolaridade da medula renal do córtex em direção à papila, com pouco gasto de energia. Esse modelo foi baseado no sistema multiplicador de calor, utilizado na indústria, onde uma fonte constante de calor aquece o fluido em um ponto na alça de um tubo em forma de “U”, promovendo um aumento progressivo da temperatura desse fluido, sem grande consumo de energia. Este tubo dobrado e justaposto um ao lado do outro faz com que exista um fluxo do mesmo fluido em sentidos opostos proporcionando troca de calor contínua a partir do ponto que recebe o calor, formando um gradiente de temperatura (Fig. 6.1). Um sistema semelhante existe nos membros inferiores das aves pernaltas que ficam com os pés mergulhados em águas de baixa temperatura, onde a artéria descendente fica justaposta às veias ascendentes, ajudando a aumentar gradualmente a temperatura do sangue que se dirige dos pés ao coração.

Pontos-chave: Condições para a reabsorção de água no ducto coletor medular • Formação de uma medula hipertônica • Ação do hormônio antidiurético

capítulo 6

59

Fluido 30° Fluido 30° 30° 30° Fonte de Calor 40° 60° 70° 40° 40°

90°

100°

A
40°

B
Fonte de Calor

Fig. 6.1 Princípio da contracorrente. Tanto no sistema reto A quanto no sistema dobrado B a fonte de calor produz a mesma quantidade de calorias; no entanto, no sistema B ocorre a formação de um gradiente de temperatura, em decorrência da conformação de dois tubos justapostos com fluxos inversos. Este modelo explica a formação de gradiente de osmolaridade que ocorre na medula renal com a conformação idêntica à existente na alça de Henle. Adaptado de Berliner, R.W., Lewinsky, N.G., Davidson, D.G., Eden, M. Am. J. Med., 24:730-744, 1958.

tuados com a técnica de microperfusão em porções isoladas do néfron de coelhos, que permitiram a análise direta das características de permeabilidade e de transporte nos segmentos medulares do néfron. Os estudos funcionais da porção espessa da alça de Henle, tanto da região medular como da região cortical (segmento diluidor), mostraram ser eles impermeáveis à água, mesmo na presença de hormônio antidiurético. Neste segmento, na membrana luminal ocorre uma reabsorção de Na acoplado a Cl e K em um co-transporte Na:K:2Cl, secundariamente ativo ao transporte de Na ativo pela Na-K-ATPase na membrana basolateral. Este transporte ativo propicia um gradiente eletroquímico favorável à entrada de Na na célula. A passagem de Na da luz tubular para o interstício, retirando Na do fluido filtrado e adicionando-o ao interstício, constitui o chamado efeito uni-

CÓRTEX

Uréia

NaCl

No rim, este tubo dobrado corresponde às alças descendentes e ascendentes de Henle. O sistema de contracorrente multiplicador inicialmente idealizado e aplicado à medula renal é apresentado na Fig. 6.2. A energia inicial que movimentaria este sistema seria dada pelo transporte ativo de NaCl da luz tubular para o interstício medular na porção ascendente da alça de Henle. Este transporte de NaCl é que, aumentando a osmolaridade do interstício, promoveria a reabsorção de água no ramo descendente da alça, com conseqüente aumento progressivo da osmolaridade do seu fluido tubular em direção à papila. Este efeito inicial seria multiplicado e o gradiente osmótico então criado determinaria maior reabsorção de água no ducto coletor. Alguns estudos experimentais que se seguiram à proposta do sistema de contracorrente multiplicador na medula renal foram compatíveis com a sua existência. Assim, observou-se que o fluido no início do túbulo distal é hipotônico (100 mOsm/kg H2O) em relação ao filtrado glomerular (289 mOsm/kg H2O) e que está de acordo com a existência de uma reabsorção ativa de NaCl, na ausência de transporte de água no ramo ascendente da alça de Henle. Observou-se, também, que o aumento da osmolaridade da medula externa em direção à papila é diretamente proporcional ao comprimento da alça de Henle do animal em estudo. São semelhantes as osmolaridades dos fluidos colhidos dos vasa recta e da porção fina descendente da alça de Henle. A maioria das proposições para explicar o mecanismo de contracorrente foram elucidadas através de estudos efe-

1 NaCl Uréia H2O NaCl H2O 3 H2O Uréia H2O 7 NaCl 7 Uréia H2O MEDULA EXTERNA 7 NaCl Uréia 4 6 NaCl Uréia NaCl H2O NaCl Uréia 3 H2O NaCl NaCl 5 NaCl 5 H2O 6 NaCl 6 H2O Uréia Uréia NaCl NaCl NaCl 1 NaCl NaCl NaCl

2 HAD H2O

H2O

MEDULA INTERNA

VASA RECTA

HAD Uréia 2 HAD H2O

NaCl

H2O HAD

Uréia

H2O 2 HAD Uréia

HAD 2 H2O H2O 4 HAD H2O Uréia

Uréia

Fig. 6.2 Mecanismo de concentração urinária. 1) Transporte ativo de cloreto de sódio no ramo ascendente espesso da alça de Henle — efeito inicial — aumentando a quantidade de sódio no interstício. 2) Reabsorção de água no ducto coletor cortical, medular externo e interno, na presença de HAD ocasionado pelo gradiente osmótico resultante do transporte ativo de NaCl na porção espessa ascendente. 3) Reabsorção de água na alça descendente de Henle frente ao gradiente osmótico entre a luz tubular e a medula. 4) Adição de uréia à medula interna na presença de HAD. 5) Efluxo de NaCl da porção fina ascendente, na ausência de transporte de água, aumentando a osmolaridade medular e multiplicando o efeito inicial. 6) Aumento da reabsorção de água no ducto coletor medular interno, decorrente do aumento da tonicidade intersticial dado pelo sistema multiplicador. 7) Reabsorção de solutos e de água pelos vasa recta, fazendo a recirculação de uréia e mantendo a medula hipertônica.

da reabsorção ativa de NaCl da região medular externa. precisamos explicar como se forma o gradiente túbulo-intersticial desse soluto (uréia). 1995. com conseqüente aumento da concentração de cloreto de sódio. como a furosemida e a bumetanida. por conseguinte. no ramo espesso ascendente. Renal Function. em parte. agora atingindo a porção espessa ascendente onde ocorre grande reabsorção de NaCl ativamente. em direção à papila renal. uréia e outros solutos no fluido tubular. Esses dados sobre as características de transporte de Na . sugerindo que o equilíbrio osmótico com o interstício medular ocorra à custa da reabsorção de água. . são formados por um epitélio simples escamoso. sendo novamente filtrada e lançada na luz tubular. Este co-transportador Na:K:2Cl já foi clonado e seqüenciado pela técnica de biologia molecular. Vê-se. Adaptado de Valtin. 6.3 Recirculação da uréia. como está apresentado na Fig. e não a um transporte ativo com gasto de energia. H2O e uréia nas várias porções da alça de Henle são capazes de explicar. por este fato.2.A. ele é também o resultado de diferenças nas características de permeabilidade dos vários segmentos medulares e principalmente das várias porções do túbulo coletor. No entanto. este segmento é chamado de segmento diluidor. Este fluido. sendo que a sua osmolaridade pode atingir valores inferiores a 100 mOsm/kg H2O no início do túbulo distal. foi só recentemente que as investigações acerca do transporte de solutos nos vários segmentos do néfron trouxeram a explicação para esse fato.60 Mecanismo de Concentração e de Diluição Urinária tário do mecanismo de contracorrente multiplicador. como ilustra a Fig. neste segmento ascendente o equilíbrio osmótico com o interstício medular dá-se à custa do efluxo de NaCl rápido e influxo de uréia mais lento. A porção espessa ascendente da alça de Henle é uma região importante para o mecanismo de concentração urinária e é o local de ação dos chamados diuréticos de alça. o equilíbrio osmótico com o interstício se faz principalmente à custa da saída de água e aumento da concentração de solutos do fluido tubular. na porção fina ascendente. Assim. tanto ascendentes como descendentes.3. Vemos. túbulo distal e túbulo coletor cortical não temos nenhum movimento Néfrons Corticais e Justamedulares Rotas de Recirculação da Uréia Córtex zona externa Medula Externa zona interna Medula Interna Fig.2. a hipertonicidade medular se faz à custa de NaCl e uréia e. O papel importante da uréia no mecanismo de concentração urinária já era conhecido de longa data pelas observações de que animais submetidos a dieta pobre em proteínas tinham menor capacidade de formar urina hipertônica. como está esquematizado na Fig. a mudança de características de permeabilidade à água e solutos nos ramos finos descendentes e ascendentes permite que o acúmulo de NaCl que ocorre na porção descendente da alça de Henle por reabsorção de água se desfaça. e Schafer. ficará cada vez mais hipotônico. impermeável à água e altamente permeável a Na e Cl . que se ligando ao sítio do íon Cl promovem a inibição do co-transportador Na:K:2Cl. 6. No rato a permeabilidade à uréia aí existente permite que. 6. pelo menos qualitativamente. Mecanismo pelo qual alta concentração de uréia é mantida na medula (1) à custa da sua difusão da luz do ducto coletor medular interno para a papila e reabsorção ao nível da porção fina ascendente da alça de Henle (etapas 1 a 7) e (2) à custa da sua retirada do interstício pelos vasa recta. O estudo funcional da porção fina descendente da alça de Henle mostra que este ramo é altamente permeável à água e pouco permeável ao sódio e a outros solutos. A seguir. como descrevemos no início. pelo menos em parte. o equilíbrio osmótico com o interstício se faz à custa de saída rápida de NaCl e entrada lenta de uréia. H. O mecanismo de conservação de uréia no rim é dado por vias de recirculação indicadas na Fig. que apenas as características opostas de permeabilidade dos ramos finos. o que resulta na formação de um fluido tubular com menor concentração de NaCl que o interstício. proporcionam um meio genial de adicionar soluto (NaCl) ao nível da região medular interna e de formar um fluido hipotônico à custa. portanto. J. Nesse segmento. que repousa sobre uma membrana basal. Nestas condições.2. Observa-se que a porção ascendente é impermeável à água e é altamente permeável a Na e Cl . Cl . que na porção fina ascendente da alça de Henle ocorre adição de uréia ao fluido tubular. Os ramos finos da alça de Henle. relativamente permeável à uréia. descendentes e ascendentes. Como veremos a seguir. no ramo fino ascendente. sendo que o movimento transtubular de cloretos deve ocorrer por um mecanismo passivo facilitado. Este padrão morfológico é de um epitélio favorável ao equilíbrio osmótico entre o lúmen e o interstício. A porção fina ascendente da alça de Henle apresenta características opostas às descritas acima para o ramo descendente. Contudo. unicamente. 6. Little. Brown and Company. o acúmulo de NaCl e uréia no interstício papilar. Por outro lado. ocorra influxo desse soluto. portanto. 6. A uréia filtrada pelo glomérulo e não reabsorvida pelo túbulo contornado proximal junta-se à secretada pela pars recta antes de atingir a porção fina descendente da alça de Henle. Entretanto. elevando ainda mais a concentração luminal. e o citoplasma de suas células é escasso em mitocôndrias.

permite que seja possível a remoção de água e solutos do interstício medular também através de um mecanismo de troca em contracorrente sem alterar a formação do gradiente de concentração medular e auxiliando diretamente o mecanismo de contracorrente multiplicador que ocorre na luz tubular.050 1. e como o fluxo plasmático renal é alto.025 1. ainda mais.G. e o seu efeito intracelular é Fig.200 Papila Medula Interna 775 Medula Externa Pontos-chave: • Heterogeneidade tubular • Efeito unitário na porção espessa da alça de Henle • Sistema de contracorrente multiplicador • Recirculação da uréia Difusão passiva de solutos Difusão passiva de água AÇÃO DO HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO O conhecimento dos eventos celulares envolvidos na ação do hormônio antidiurético (HAD) expandiu-se consideravelmente nos últimos anos. como a alça de Henle. é o “primeiro mensageiro”. que evoca a resposta celular. O HAD é um hormônio capaz de induzir alterações estruturais na parede luminal das células principais.200 1. pois deve existir uma troca intensa entre o interstício medular e a luz dos vasos que penetram neste interstício para que se mantenha o gradiente de concentração medular (Fig. Esta uréia adicionada ao interstício medular promoverá maior reabsorção de água no ramo fino descendente da alça de Henle.075 1.050 1. a reabsorção de água em presença de hormônio antidiurético determina elevação na concentração luminal de uréia até atingir o coletor papilar. and Eden. acionando. Vemos. que permitiriam que uma parte desse soluto eliminado pela urina se retrodifunda para a papila renal. No processo de formação da medula hipertônica os vasa recta possuem um papel importante.200 325 Córtex 400 475 450 625 600 750 925 1. N. Am. 1958. M. 6. acelerando o mecanismo de contracorrente multiplicador passivo aí localizado. para a alça fina ascendente. entra 10 vezes mais plasma que fluido tubular numa mesma região da medula. Esta uréia adicionada à papila constitui uma segunda força que promove a reabsorção de água no ramo fino descendente da alça de Henle. . Adaptado de Berliner. D. 6. Med. portanto. O HAD. e B) outra que determina a adição de uréia ao interstício papilar. R. enquanto a estimulação do receptor V2 aumentaria este fluxo — e evidenciaram também canais de água do tipo aquaporin 1 nos vasa recta descendentes. Os números referem-se às osmolaridades (mOsm/kg) no sangue e no fluido intersticial. Nesta porção final do coletor existe permeabilidade transtubular à uréia que permite que este soluto mais concentrado na luz tubular eflua para o interstício papilar.4 Contracorrente nos vasa recta. que leva à adição de NaCl ao interstício papilar a partir da reabsorção de NaCl na porção espessa ascendente.. resultante das diferenças de permeabilidade à uréia entre o túbulo coletor cortical e o ducto coletor papilar.2. o fluxo plasmático nos vasa recta descendente e ascendente é cerca de 10 vezes mais intenso que o fluxo do fluido tubuTroca em contracorrente nos vasa recta lar no começo do ducto coletor medular externo.capítulo 6 61 transtubular de uréia.W. Estas idéias aqui apresentadas com base nos estudos experimentais constituem o modelo de contracorrente multiplicador atualmente aceito e que é esquematizado na Fig. 291 400 350 450 425 600 750 900 1. Note-se que estes vasos propiciam a retirada da medula de parte dos solutos (principalmente NaCl e uréia) e da água.A. J. novamente. O equilíbrio osmótico medular é conseguido pela circulação sanguínea lenta e pela entrada de uréia. isto é. ajudando na formação e na manutenção da medula hipertônica. associada à sua disposição em forma de hairpin. o mecanismo de contracorrente multiplicador passivo.G. 6. Davidson. mostrando que este hormônio também pode regular o fluxo medular — a estimulação do receptor V1 diminui o fluxo medular. Cerca de 5% do fluxo renal plasmático são dirigidos para os vasos da medula externa e interna. que esquematicamente a formação de uma medula hipertônica consta de duas partes: A) uma relacionada com as diferenças de permeabilidade a NaCl e água nos ramos finos da alça de Henle. constituindo outro mecanismo para conservação de soluto dentro da medula renal. A alta permeabilidade à água e a solutos de suas paredes. conservando-a dentro do néfron. o epitélio que separa a papila renal da pelve é constituído por células relativamente permeáveis à uréia.4). Trabalhos publicados recentemente evidenciaram nestes vasos a existência de receptores do tipo V1 e V2 da vasopressina.200 575 725 900 875 1.. Lewinsky. No túbulo coletor distal. 24:730-744.. determinando um aumento da permeabilidade à água e à uréia. Segundo alguns autores.

já referida acima como sendo o segundo mensageiro do HAD. vão estimular uma enzima chamada de adenilciclase (AC). quatro extracelulares e quatro intracelulares formando quatro alças intracelulares.-H. Adaptado de Nielsen.. que contém três unidades: unidades . A quantidade de AMPc intracelular é regulada pela fosfodiesterase. que são sistemas motores citosólicos.M.1999. Frøkiær. Existe uma família de proteínas G. resultando na sua síntese e na sua liberação para o citosol. A AC que atua na cascata do HAD é a de número IV e pertence a uma família de nove componentes.5. O HAD exerce seu efeito hormonal estimulando dois tipos de receptores. o AMPc vai estimular a proteinoquinase A (PKA). Marples. é capaz de se ligar na guanidina trifosfato (GTP) formando a Gs -GTP.. estas se dissociam das unidades catalíticas. que é uma proteína multimérica que contém na sua forma inativa duas subunidades catalíticas e duas subunidades reguladoras. auxiliada pelas unidades . Prosseguindo na ativação da cascata do HAD. por sua vez. resultando na atividade quinásica das subunidades catalíticas. B. Estes receptores estão localizados na membrana basolateral da célula principal e quando estimulados determinam alterações bioquímicas intracelulares que. e a proteína G acoplada ao receptor V2 é do grupo s.5'. por sua vez. 3'. Proteínas motoras dos microtúbulos (dineínas e dinactinas) e receptores localizados nas vesículas (Vamp-2. 6. S. Christensen. e . que é produzido como resultado da interação do hormônio com o seu receptor específico. A AC é uma estrutura complexa que também está inserida na membrana celular e contém doze domínios intramembranosos divididos em dois grupos de seis domínios. promove o estímulo do complexo proteína G. Este complexo de proteína-Gs. também agiria no núcleo celular fosforilando fatores nucleares (CREB-P e AP-1) e aumentando a transcrição gênica de AQP. .. 6.AMPc). JASN. sintaxina-4 e NSF) participam da fixação das vesículas na membrana luminal..62 Mecanismo de Concentração e de Diluição Urinária mediado por um “segundo mensageiro”. acarretam modificações na membrana luminal modulando ou regulando a permeabilidade à água. o 3' AMPc. e ). através da unidade . Proteínas dos microtúbulos (dineínas e dinactinas) e dos microfilamentos. mais oito domínios extracelulares e oito domínios intracelulares. Quando o AMPc se liga nas unidades reguladoras. A unidade reguladora é composta por quatro tipos de proteína ( I e II e I e II). O receptor. T. J. A PKA vai então fosforilar canais de água que se encontram inseridos na superfície de microvesículas livres do citoplasma. D. e receptores localizados na superfície destas vesículas (VAMP- Fig. uma vez estimulado pela inserção do HAD no seu locus específico. A cascata do HAD promove a formação de PKA que vai fosforilar a AQP contida nas vesículas. Kwon. Os dois mais importantes sistemas de “segundos mensageiros” conhecidos são os sistemas da adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e o do Ca . O receptor V2 do HAD é uma estrutura inserida na membrana e que contém sete domínios intramembranosos. enquanto a unidade catalítica é composta por três tipos ( . formando um complexo heterotrimérico. como mostra a Fig.. e entrando no processo de traficking e docking. que. que é uma enzima que o transforma em uma forma inativa. sendo que respectivamente utilizam o Ca e o AMPc como “segundos mensageiros”. Promeneur D. 10:647-663. A ação da AC é catalisar a passagem da adenosina trifosfato (ATP) para adenosina monofosfato cíclico (AMPc. A PKA.5 Esquema mostrando uma célula principal do ducto coletor e a translocação das vesículas contendo AQP. acredita-se. chamados de V1 e V2.

exercendo sobre ele um efeito inibitório. agindo sobre o ácido araquidônico (AA).000 a 30. Estes receptores ativariam (Gs) ou inibiriam (Gi) a adenilciclase.. F. enquanto o receptor ocupado pelos agentes -2 adrenérgicos seria inibidor (Ri). isto é..B. agindo sobre a adenilciclase. O receptor do HAD é o receptor estimulador (Rs). que por sua vez tem um efeito inibitório sobre a adenilciclase.5). Huffman. Este receptor. a 5’adenosina monofosfato. PLC — fosfolipase C. PLA — fosfolipase A. como já foi dito acima. Este processo. pela atividade da AMPc fosfodiesterase (que transformaria o AMPc na sua forma inativa. Adaptado de Kinter. PIP2 — fosfatidilinositol-4-5-bifosfato.000 daltons) que pertencem a famílias de canais de água chamadas MIP 26 (Membrane Integral Protein com PM 26. Gs e Gi — unidades guanina reguladoras. Abreviações: V1 e V2 — subtipo de receptores. como o . Muitos são proteínas de baixo peso molecular (25. ATP — adenosina trifosfato. AA — ácido araquidônico. 6. e o ITP estimularia a liberação de cálcio das organelas para o citosol. desencadearia uma reação em cascata da seguinte forma: ativação de uma fosfolipase C (PLC) de membrana que clivaria o fosfatidilinositol-bifosfato (PIP2) em dois segundos mensageiros — o diacilglicerol (DAG) e o inositol-trifosfato (ITP). No modelo da Fig. 6. vasopressina *Atualmente são conhecidos inúmeros agonistas e antagonistas do hormônio antidiurético. O aumento do cálcio intracelular mais a PKC regulariam a atividade da adenilciclase.1 podemos ver várias substâncias que estão envolvidas na geração do AMPc e na sua modulação. et al. O HAD também estimula uma fosfolipase A de membrana que. expondo finalmente os canais de água na superfície luminal e aumentando a permeabilidade à água (Fig. através das unidades reguladoras da proteína G. quando o receptor estimulador ou inibidor fossem ocupados. estimuladora e inibidora. Adaptado de Abramov. constituindo desta forma um sistema de feedback negativo modulando a ação do próprio HAD. W. No Quadro 6. São encontrados em grande variedade em tecidos transportadores de fluidos. 254:F165-177. Recentemente foi descrita a presença de receptores do tipo V1 nas células principais dos túbulos distais (Fig. L. ITP — inositol-trifosfato. 2-agonista PGE2 EXTRACELULAR MEMBRANA BASOLATERAL O2 Ri MEMBRANA CELULAR Gi AC CITOSOL ATP AMPc PIP2 ITP Ca++ EFEITO V2 (SUPERFÍCIE APICAL) V2 Rs Gs PGE2 V1 PLA PGE2 PGE2 AA PL PLC PROTEINOQUINASE EFEITO V1 Fig. respectivamente Gs e Gi. PGE2. M.. Rs e Ri — receptores para agentes estimuladores e inibidores. 32 Suppl 21:S56-S66. de translocação destas vesículas em direção à membrana celular e que termina com a sua inserção na membrana apical da célula.1 Eventos que envolvem a geração de AMPc A nível de receptor Ocupação do receptor V2 Agonistas — DDAVP (desmopressina) Antagonistas — d (CH2) 5 Tyr (Et) VAVP etc.6 a AC estaria ligada a dois receptores de naturezas opostas: um deles a estimularia (Rs). 1988. pode ser modulado intracelularmente.L. foi demonstrado que existem vários tipos de canais de água no reino animal. enquanto o outro a inibiria (Ri). AC — unidade catalítica adenilciclase. Com a técnica recente da biologia molecular. 6. uma vez que estes agentes inibem o transporte de água. PL — pool de fosfolípides. O DAG. Stassen. Kidney Int. AMPc — adenosina monofosfato cíclica. ativaria uma proteinoquinase C (PKC). junto com os Ca . sintaxina-4. NSF) participam do processo de trafficking e docking.000 daltons).F.5).. Ca cálcio citosólico livre.* [Ca ] sérico Ocupação do receptor V1 — ativação da via do fosfoinositol AVP Agentes 1-adrenérgicos Somatostatina Acetilcolina Carbacol Modulação do complexo adenilciclase A nível da proteína reguladora GTP Toxina da cólera (Ns) Toxina pertussis (Ni) Prostaglandina (Ns) Bradicinina (Ni) Agentes 2-adrenérgicos Ao nível da unidade catalítica (adenilciclase) Forskolin (Ni) Calmodulina (?) Ao nível ainda não determinado Fator atrial natriurético 2. J. 1987. Am. 5’AMPc). quando ocupado pelo HAD.6 Representação esquemática dos efeitos da vasopressina nas células do DCMI. transforma-o em prostaglandina (PGE2). no entanto. bem como por autacóides como as prostaglandinas e por outras substâncias como o Ca e a proteinoquinase C (PKC). respectivamente. Physiol.capítulo 6 63 Quadro 6. 6.

O UT-A2 está presente na alça fina descendente de Henle e os UT-A3 e UT-A4 não Fig. C e E) e duas intracelulares (B e D). 1991. e parte passa diretamente para o lúmen das alças de Henle descendente e ascendente. bem como em leveduras e vegetais. três alças extracelulares (A. M. G. e Fig. resultando na estrutura em forma de ampulheta e na formação do poro para a passagem da água entre as duas seqüências NPA entrelaçadas. Do interstício. Natl. A uréia é um elemento essencial na formação da hipertonicidade medular. and Agre. aumentando a sua concentração na luz tubular (ver recirculação da uréia. A permeabilidade do ducto coletor à uréia é regulada pelo HAD através do receptor V2. As alças B e E contêm uma seqüência de aminoácidos NPA — asparagina-prolina-alanina — que quando combinadas de modo entrelaçado formam o poro de água. UT-A2. Esta disposição da molécula é conhecida pelo nome de ampulheta (hourglass model. U. 7 e 8 são expressas no rim. que é um dos dois fatores fundamentais para a reabsorção de água no ducto coletor. Fig.. Sci. As setas horizontais indicam a direção do dobramento da molécula com a justaposição dos terminais NH2 e COOH. A AQP é uma estrutura de alta complexidade. Uma unidade de AQP2 (monômero) se associa a mais três formando um tetrâmero com quatro canais conjuntos. UT-A3 e UT-A4. Estudos recentes mostraram que a prostaglandina E2 também tem uma ação. função de extrema importância exercida pelo receptor V2. com PM de 28. as células principais do ducto coletor medular interno possuem a AQP2 na membrana basolateral e possuem nas membranas basolaterais as AQP 3 e 4. Acima: CHIPAQP mostrando os domínios intramembranosos. que são os canais responsáveis pela saída de água da célula para o interstício. intra. através de um receptor na membrana celular. que gerando PKA estimula transportadores de uréia (UT) localizados na membrana apical da célula tubular determinando um transporte facilitado. Até o momento já foram identificados nove tipos de AQP. o cristalino.7 Aquaporina-modelo hourglass (ampulheta). Este canal é capaz de transportar uma grande quantidade de água e tem a denominação genérica de aquaporinas (AQP). 7 e 8 garante a passagem de água sem a necessidade da ação do HAD e participam ativamente no mecanismo de concentração do fluido tubular. No mecanismo de concentração urinária a uréia é reabsorvida no ducto coletor e localizando-se no interstício. 6. O HAD também tem efeito sobre a permeabilidade à uréia no ducto coletor medular interno. 6. sendo que as de número 1. sobre a síntese de AQP no núcleo celular (Fig. O primeiro canal de água identificado foi no eritrócito e foi chamado de CHIP 28 (Channel-forming Integral Protein. 6. Abaixo: Oligomerização de quatro subunidades assimétricas formando um tetrâmero contendo quatro poros aquosos.e extracelulares e as seqüências NPA nas duas alças B e E. P. Ela possui seis domínios intramembranosos.A. . Dois tipos de transportadores de uréia já foram clonados e seqüenciados. Proc. Como já foi dito. A AQP2 é o canal de água dependente da ação do HAD. 88:1111011114. 2. 3. voltando para os túbulos. os alvéolos pulmonares.64 Mecanismo de Concentração e de Diluição Urinária plexo coróide.000 daltons). Em outros segmentos do néfron a presença das AQP 1.5). O UT-A é expresso nos segmentos tubulares e apresenta quatro isoformas: UT-A1.7). parte desta uréia é retirada pelos vasa recta e eritrócitos e vai ser novamente filtrada. Acad. 4. acima. 3.S. O UT-B é expresso nos eritrócitos e nas células endoteliais dos vasa recta. 6. 6. o rim. 4. 6. O UT-A1 se expressa no ducto coletor e é regulado pelo HAD. Adaptado de Preston.3).

comparada com a quantidade de água que é excretada. as perdas hídricas e a ingesta aquosa variam em torno de 2 a 2. Nos animais vertebrados mais inferiores. Nos suínos é constituído pela lisina vasopressina. Até o momento já foram identificados sete octa- peptídios na neuro-hipófise de vertebrados e mais de 200 análogos já foram sintetizados. A uréia é o produto final do metabolismo das proteínas e o seu excesso deve ser eliminado pelo rim. Assim. o que é de extrema importância no tratamento substitutivo nos casos de portadores de diabetes insipidus. apesar de serem expressos no ducto coletor. aumentando ou diminuindo a ingesta ou a excreção de água e solutos. Esta homeostase se faz pela regulação da secreção de HAD (eliminação) e pela regulação da sede (ingestão). tanto o hormônio como a neurofisina. et al. J. formando um complexo.5 litros.100 daltons. é secretado pelos corpos celulares dos neurônios existentes nos núcleos supra-ópticos e paraventriculares do hipotálamo em forma de grânulos. na maioria dos mamíferos. tempo de ação prolongada. o balanço aquoso pode ser mantido por longos períodos sem a intervenção de mecanismos reguladores específicos.000 daltons. Adaptado de Agre.capítulo 6 65 têm ainda bem definidos os papéis que efetuam. podem originar-se de um mesmo precursor biológico. Physiol. Sempre que tais desvios ocorrem. 6. No entanto. Sob condições basais. Am. P. pela ação do hormônio antidiurético nos túbulos renais. Quimicamente o hormônio antidiurético. Pontos-chave: • Água ingerida • Perdas hídricas SECREÇÃO DE HAD O principal meio pelo qual o organismo elimina a água sem movimento resultante de solutos ocorre no rim. BALANÇO HÍDRICO O balanço de água do organismo é dado pela quantidade de água que é ingerida. Ambos são octapeptídios de aproximadamente 1. Este processo de secreção se dá principalmente no terço final do DCMI e não é dependente da ação do HAD. O hormônio antidiurético. Há uma estreita correlação entre o número desses grânulos nas células nervosas secretoras e o estado de hidratação do animal. um contratransporte na membrana apical das células destes segmentos. Tem sido sugerido que na neuro-hipófise existem dois pools de hormônio antidiurético: um pronto para ser liberado e outro . ou arginina vasopressina nos mamíferos. Ambos. O hormônio antidiurético está como que “empacotado” nesses grânulos que percorrem o axoplasma dos nervos em direção à glândula pituitária posterior (Fig. Dentro desses grânulos o hormônio antidiurético está ligado a uma proteína específica chamada neurofisina A ou neurofisina II. As células secretoras da oxitocina na neuro-hipófise também têm grânulos nos quais a oxitocina está ligada a uma outra proteína carregadora. envolvendo um mecanismo de transporte secundariamente ativo acoplado ao sódio. é a arginina vasopressina. Estudos com a técnica de freezefracture e estudos eletromicroscópicos mostram que a secreção na neuro-hipófise ocorre por exocitose. O grande progresso obtido na química desse hormônio trouxe a descoberta de compostos sintéticos de variável potência. a neurofisina B ou neurofisina I. 6. por alterações climáticas. 1993. 265:F463-476. H2O Pontos-chave: • Receptor V2-membrana basolateral • Geração de AMPc-segundo mensageiro • Inserção da aquaporina 2 na membrana luminal Fig. o hormônio antidiurético é a arginina vasotocina.8 Modelo esquemático representando o CHIP-aquaporin inserido na membrana de bicamada lipídica compreendendo um complexo homotetramérico com uma subunidade de polilactosaminoglicano e possíveis canais de água individuais dentro de cada subunidade.9).. como já foi mencionado anteriormente. fácil absorção etc.. um poderoso mecanismo homeostático entra em ação. esta condição ideal pode ser rompida pela atividade física. As neurofisinas são cadeias de polipeptídios contendo 90 a 100 aminoácidos de aproximadamente 10. por variação de dieta ou outras alterações ambientais.

G. The Kidney W. O estímulo para exocitose de grânulos depende em parte de alterações da membrana plasmática pelo cálcio. por mecanismo não identificado. A secreção de hormônio antidiurético pelo hipotálamo é determinada por dois fatores: tonicidade plasmática e volemia. or — osmorreceptores. B. Fator osmótico — tonicidade plasmática. Esta despolarização da membrana aumentaria a permeabilidade ao cálcio. br — barorreceptores. 6. co — quiasma óptico. Esta observação indica que em indivíduos normais a supressão da secreção de hormônio antidiurético resulta em alterações detectáveis na diurese em aproximadamente 20 a 30 minutos. Os osmorreceptores são: a) as próprias células do núcleo supra-óptico e paraventricular. Adaptado de Robertson. npv — núcleo paraventricular. e devido ao seu baixo peso molecular elas são filtradas facilmente através dos capilares glomerulares. O aumento da osmolaridade plasmática por solutos impermeáveis à célula determinam aumento na secreção de vasopressina.C.66 npv Mecanismo de Concentração e de Diluição Urinária 12 Vasopressina plasmática (pg/ml) polidipsia primária normal diabetes insipidus nefrogênico 10 8 6 4 2 0 270 280 290 300 or nso co diabetes insipidus pituitário 310 320 ds nh Osmolalidade plasmática (mOsm/kg H2O) ah Fig. Em indivíduos com diabetes insipidus nefrogênico familial (nos quais o túbulo coletor é incapaz de responder ao hormônio antidiurético) ocorre alta concentração de vasopressina na urina. nso — núcleo supraóptico. b) os osmorreceptores intracardíacos (localizados na artéria carótida e aurículas) que por via vagal estimulam os centros hipotalâmicos. ap nts br Fig. Parece provável que a estimulação das áreas quimiossensitivas para produção de hormônio antidiurético no hipotálamo por fibras colinérgicas resulta numa excitação celular. nts — núcleo do trato solitário.L.10 que após 280 65 mOsm/kg H2O (limiar osmótico) ocorre um aumento linear de vasopressina plasmática em relação à osmolaridade e é tão constante essa relação individualmente. Os grânulos prontos para serem liberados estariam próximos à membrana plasmática das células. ap — área postrema. 6. ah — adeno-hipófise.M. Saunders Company. and Berl.10 Relação entre níveis plasmáticos de vasopressina e osmolaridade do plasma em indivíduos normais e em diferentes tipos de poliúria. Como dissemos. Vemos na Fig. de estoque..9 Esquema da neuro-hipófise e das suas relações anatômicas. que num mesmo animal pode-se calcular a osmolaridade plasmática a partir dos níveis de vasopressina com um erro menor que 1%. Abreviações: nh — neuro-hipófise. A grande sensibilidade na dosagem de arginina vasopressina pelo método de radioimunoensaio permitiu correlacionar os níveis plasmáticos deste hormônio com a osmolaridade do sangue. ativaria a exocitose dos grânulos neurossecretores e a liberação de hormônio antidiurético e neurofisina na circulação. In: Brener. A destruição tecidual e a eliminação renal dão um clearance de hormônio antidiurético de 2 a 4 ml/ min. A excreção urinária é o segundo método de eliminação e a sua concentração urinária correlaciona-se perfeitamente com a sua concentração plasmática. despolarização parcial e subseqüente potencial de ação.B. Em estado de hipovolemia ou hipertonicidade há estímulo para secreção do hormônio. o que determina uma meia-vida curta para esse hormônio (10 a 40 minutos). F. É interessante notar que o aumento da osmolaridade por solutos permeáveis através das membranas celulares e portanto que penetram no interior das células dos núcleos . Tanto a arginina como a lisina vasopressina existem no plasma de forma livre não ligada a proteínas. o qual. ds — diafragma da sela. a secreção de hormônio antidiurético e conseqüentemente seus níveis plasmáticos são determinados por dois fatores: 1. A extração plasmática desses hormônios é feita principalmente pelo fígado e pelo rim. mas outros tecidos como o cérebro podem também quebrar sua molécula. T. and Rector Jr. 6.

produz diminuição da secreção renal e níveis plasmáticos de renina. como morfina. dois fatores: diurese osmótica inibição do hormônio antidiurético. bastando ocorrer uma depleção de volume de 10%. por exemplo. A combinação da excreção de urina hipertônica associada à hipotonicidade do sangue ocorre em condições de hipovolemia. Em condições de depleção de volume. outros. 2. Além desses fatores volêmicos e osmóticos. Endocrinopatias. O nível efetivo de osmolaridade plasmática que provoca um desejo urgente consciente de ingestão de água é chamado de limiar da sede e é ligeiramente diferente de indivíduo para indivíduo e varia em . Pontos-chave: • Fator osmótico • Fator volêmico • Outros fatores — secreção inapropriada de HAD REGULAÇÃO DA INGESTA – MECANISMO DA SEDE A sede é a maior defesa do organismo contra a depleção dos fluidos corporais e é definida como a sensação que compele o indivíduo a beber água. pode determinar aumento da diurese por aumento da pressão arterial ou menor reabsorção de água no túbulo coletor. observa-se um aumento na secreção de hormônio antidiurético. apesar de aumentarem a osmolaridade do plasma. isto é. Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético que ocorre associada a tumores. mesmo sem alterações da pressão arterial. depleção ou má distribuição de volume. No homem. não acarretam aumento da secreção de hormônio antidiurético. a hiperglicemia (na ausência de hipovolemia) determina uma diminuição na liberação de vasopressina. em condições de hipovolemia. o fator volemia é mais importante como estímulo que a osmolaridade plasmática. observando-se aumento da secreção do hormônio mesmo em condições de expansão do volume extracelular. levam a alterações na secreção desse hormônio. e na doença de Addison. tanto a infusão de uréia como o aumento da glicemia no diabetes mellitus (em ausência de hipovolemia e desidratação). Assim. Os receptores de volume para secreção de hormônio antidiurético podem ser divididos em: de baixa pressão (localizados no setor venoso — aurícula direita) e de alta pressão (localizados no setor arterial — aurícula esquerda. também. mesmo com hipotonicidade do plasma. um aumento de apenas 2% a 3% acima do nível basal produz um desejo intenso de ingestão de água. 3. ventilação pulmonar prolongada. carótida etc. o aumento da osmolaridade plasmática ou a diminuição da volemia. Fatores não-osmóticos — volemia.). Também a infusão de noradrenalina. Foi verificado. É importante salientar que em certas condições patológicas observa-se quadro de oligúria (antidiurese) em presença de hipotonicidade plasmática. causando uma menor reabsorção de água no túbulo e ducto coletor. como a ação de drogas vasoativas. em pequenas doses. Recentemente foi descrito que um heptapeptídio formado diretamente da angiotensina I sem a participação da enzima conversora e denominado de angiotensina 1-7 possui efeitos semelhantes ao do HAD. barbitúricos e clofibrato. Decorrente da administração de drogas que estimulam a produção de hormônio antidiurético. Ao contrário. É comum a observação de antidiurese durante a infusão de isoproterenol em animais em diurese aquosa. onde se observa também uma insuficiente excreção de água conseqüente à falta de glicocorticóides. para que se observe um aumento de 6 vezes na secreção de hormônio antidiurético através de estímulos recebidos no sistema de baixa pressão. Ao contrário. 2. como o mixedema. mesmo com volemia normal ou aumentada. o que indica ser a poliúria do diabetes mellitus o resultado de. mas a hipertonicidade do plasma parece ser mais potente que a hipovolemia. que o sistema renina-angiotensina pode desempenhar um papel importante no centro regulador da sede. É estimulada pelas mesmas variáveis que estimulam o HAD. a administração de HAD exógeno a ratos Brattleboro. insuficiência cardíaca grave e cirrose hepática avançada. Assim. A via aferente desses receptores é o vago e glossofaríngeo. lesões cranianas etc. em condições de redução da pressão na aurícula esquerda durante a comissurotomia mitral. como nos casos de: 1. Inúmeros trabalhos têm chamado a atenção para a participação do sistema renina-angiotensina na regulação da excreção urinária de urina. pelo menos. que apresentam diabetes insipidus hipotalâmico hereditário.capítulo 6 67 hipotalâmicos não determinam aumento da secreção de hormônio antidiurético. Estudos têm demonstrado que a administração sistêmica ou intracerebral (liquórica) de angiotensina II determina aumento na secreção de hormônio antidiurético. Por outro lado. em condições de hipertonicidade (osmolaridade plasmática acima de 280 mOsm/kg H2O) o fator tonicidade predomina. patologias pulmonares. também. Observamos. é capaz de aumentar a permeabilidade à água no ducto coletor medular interno. ou seja. O sistema de baixa pressão é mais sensível que o de alta pressão. como clorpropamida e carbamazepina (Tegretol). ou mesmo de drogas que aumentam a atividade do hormônio. no qual os fatores responsáveis pela incapacidade de eliminar urina diluída permanecem ainda por serem esclarecidos.

P.68 Mecanismo de Concentração e de Diluição Urinária torno de 295 mOsm/kg. 6th edition. 82:205. 1. et al. JASN. 10:647.org . 254:F165.ª ed. S. 1993. J. Physiol. o sistema renina-angiotensina e mesmo o próprio HAD exercem uma mediação parcial sobre a dipsogênese.. O limiar para o estímulo da sede está ligeiramente abaixo do limiar para o estímulo de liberação do HAD. 10:635.M.. Kluwer Academic Publishers.. Am. BIBLIOGRAFIA SELECIONADA AGRE. W. L. J. Aquaporins in the kidney: from molecules to medicine. Am. Physiol. Antagonist of the antidiuretic activity of vasopressin. B. F. a fim de permitir que o indivíduo tenha consciência da necessidade de ingerir líquidos. Saunders Company. Phil. NIELSEN. 1988.C. et al. BRENNER. KINTER.. SANDS.M. Physiol..B. 1999. Além dos fatores já descritos. et al. Physiol. Pontos-chave: • Fator osmótico • Fator volêmico ENDEREÇO RELEVANTE NA INTERNET http://www. B. Am. (eds) The Kidney. Ver. 273:F321.ndif. and LICHARDUS. et al. L. Urea transporters in the kidney and erythrocytes.M. et al. and RECTOR Jr. Regulation of urea transporters. 265:F463. NIELSEN. Aquaporin CHIP: the archetypal molecular water channel. J. JASN. S. J. 1997. 1989. mas parece que envolvem osmorreceptores localizados na área ventromedial do hipotálamo próximo àquelas que regulam a secreção de HAD e devem ter uma representação no córtex cerebral. As vias neuronais que medeiam a dipsogênese osmótica não estão ainda bem definidas. Vasopressin — Disturbed Secretion and its Effects. B. 2002. SANDS.. 2000. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins. KOVÁCS. J. 1999..

vasopressina e endotelina Efeitos na vasculatura ANP em situações fisiopatológicas Insuficiência cardíaca congestiva Taquicardia supraventricular Hipertensão arterial Cirrose hepática Doença renal SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA) Componentes do SRA Angiotensinogênio Biossíntese da Renina ESTRUTURA DO APARELHO JUSTAGLOMERULAR CONTROLE DA SECREÇÃO DE RENINA QUANTIFICAÇÃO DA ATIVIDADE DA RENINA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) Propriedades bioquímicas Distribuição tecidual ANGIOTENSINA II Ações na vasculatura Ações renais Ações na supra-renal Ações no sistema nervoso central Ações da Ang II no crescimento celular Receptores para Ang II e mecanismo de ação celular ANGIOTENSINASES SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EM SITUAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS Hipertensão arterial Nefropatia diabética Nefropatias crônicas PEPTÍDEOS DERIVADOS DAS ANGIOTENSINAS Ang-(I-7) Ang III Ang IV SISTEMA RENAL CALICREÍNA-CININA Componentes do sistema renal calicreína-cinina Cininogênios Calicreínas Cininas Cininases .Capítulo 7 INTRODUÇÃO Renina Peptídeos Vasoativos e o Rim Irene L. Noronha e Miguel Luis Graciano Receptores para cininas Localização renal dos componentes do sistema calicreína-cinina Ações do sistema calicreína-cinina no rim Efeitos na hemodinâmica renal Efeitos na excreção de sódio e água Inter-relações entre sistema calicreína-cinina e outros sistemas Sistema renina-angiotensina Eicosanóides Peptídeo natriurético atrial (ANP) Óxido nítrico SISTEMA CALICREÍNA-CININA EM SITUAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS Cirrose hepática Hipertensão arterial Fibrose miointimal Infarto do miocárdio PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS Peptídeo natriurético atrial (ANP) Síntese e estrutura Regulação da secreção do ANP Receptores para ANP Ações do ANP Efeitos na hemodinâmica renal e efeitos na indução de natriurese Efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Os agentes vasodilatadores incluem: peptídeos como bradicinina e peptídeos natriuréticos. que promove uma potente vasoconstrição na musculatura lisa dos vasos (e assim aumenta a resistência vascular periférica).1 Componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A Ang II é clivada por aminopeptidases formando a angiotensina III. responsável pela regulação da filtração glomerular. formando o decapeptídeo angiotensina I (Fig. que é produzida e armazenada no aparelho justaglomerular renal e liberada em resposta a uma série de sinais. biologicamente inativo. tromboxane A2 e leucotrienos). além de outras substâncias como óxido nítrico. além de outras substâncias como adenosina. A atividade do SRA é regulada pela renina.2. Deste modo. Este peptídeo.3 Atualmente tem sido cada vez mais conhecido o papel fisiológico de metabóli- ANGIOTENSINOGÊNIO pró-renina Pontos-chave: Principais peptídeos vasoconstritores • Angiotensina II • Endotelina Principais peptídeos vasodilatadores • Bradicinina • Peptídeo atrial natriurético renina ANGIOTENSINA I enzima conversora ANGIOTENSINA II SISTEMA RENINAANGIOTENSINA (SRA) O sistema renina-angiotensina (SRA) tem como importante função a regulação da pressão arterial e do volume intravascular. 7. PGI2 e dopamina. A renina é uma enzima proteolítica que quebra o angiotensinogênio existente no plasma. PGE2. que é subseqüentemente quebrada em fragmentos inativos. Este controle é possível graças à ação da angiotensina II (Ang II). é convertido pela enzima conversora formando o hormônio ativo Ang II. Dentre os agentes vasoconstritores devem ser ressaltados: peptídeos como a angiotensina (Ang II) e endotelina. No presente capítulo.1). pressão de perfusão VASOCONSTRIÇÃO síntese de ALDOSTERONA reabsorção de Na e H2O Fig. . 7.70 PEPTÍDEO NATRIURÉTICO CEREBRAL (BNP) Peptídeo natriurético do tipo C (CNP) URODILATINA ENDOTELINA Biossíntese e estrutura Peptídeos Vasoativos e o Rim Hipertensão arterial Ciclosporina A Doenças glomerulares Fibrose renal e insuficiência renal crônica ADRENOMEDULINA REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET Receptores para endotelina e mecanismo de ação celular Ações da endotelina no rim Endotelina em situações fisiopatológicas Insuficiência renal aguda INTRODUÇÃO Existe no rim um importante balanço entre agentes vasoconstritores e vasodilatadores. serão abordados alguns dos mais relevantes peptídeos vasoativos que desempenham papel fundamental na regulação da hemodinâmica renal. PAF (fator ativador de plaquetas) e metabólitos do ácido araquidônico (PGF2a. mantém uma adequada perfusão capilar principalmente quando ocorrem alterações do volume de água corporal.1. além de diminuir a excreção renal de sódio (mediado pela aldosterona).

que é um prolongamento do mesângio glomerular. suprarenal. que correspondem ao mRNA para renina. localizados no hilo renal (Fig. Os estímulos primários para a liberação de renina renal dependem. que rapidamente é quebrada formando a PRÓ-renina. situado no hilo glomerular. foi possível demonstrar que os grânulos intracelulares contêm renina e Ang II. cérebro. que por sua vez pode ser importante na regulação local de diversas funções nos tecidos. RNAm para angiotensinogênio também foi encontrado no cérebro. Tanto a PRÉ-PRÓ-renina como a PRÓ-renina são completamente inativas. A PRÓ-renina é clivada formando a enzima ativa de 40 kDa denominada renina.2).1). o que é confirmado pelo exame da imuno-histoquímica (Fig. estenose crônica de artéria renal ou depleção do fluido de volume extracelular (resultado da restrição de sódio ou da administração de ESTRUTURA DO APARELHO JUSTAGLOMERULAR O aparelho justaglomerular. formando a Ang I. da redução da pressão de perfusão renal e da restrição da ingesta de sódio ou perda de sódio. No entanto. Apesar de o rim ser a principal fonte da produção de renina. . próstata. como por exemplo a ação vasodilatadora da Ang-(1-7). que aparecem à microscopia eletrônica como grânulos eletrodensos. As células justaglomerulares são células modificadas da musculatura lisa encontradas na parede da arteríola aferente. 7. Fig. 7. basicamente. rim. sendo secretada por exocitose.3).7. Utilizando-se imuno-histoquímica.2 Expressão de mRNA para renina utilizando-se hibridização in situ em rim de rato submetido a restrição de sódio na dieta associado ao uso de diurético de alça (furosemida). O grau de estimulação do eixo renina-angiotensina depende do grau de depleção de volume. pulmão. O gene da renina humana (localizado no cromossoma 1) codifica uma proteína precursora de 45 kDa chamada de PRÉ-PRÓ-renina.5 demonstrando que o angiotensinogênio pode ser produzido em diversos tecidos extra-hepáticos.3 A diminuição da pressão de perfusão renal pode ser decorrente de hemorragia aguda. 7.1.capítulo 7 71 tos das angiotensinas. produzido primariamente no fígado. A renina é produzida e armazenada nas células justaglomerulares. Tal localização corresponde à topografia das arteríolas aferentes. Pontos-chave: Principais componentes do sistema reninaangiotensina • Renina • Angiotensinogênio • Enzima conversora da angiotensina II • Angiotensina II • Aldosterona • Receptores AT1 e AT2 da angiotensina II RENINA Biossíntese da Renina Renina foi o nome dado em 1898 por Tigerstedt e Bergamann6 à substância com capacidade pressora extraída de rins de coelhos. timo e pulmão.4 Componentes do SRA ANGIOTENSINOGÊNIO O angiotensinogênio plasmático é uma glicoproteína de peso molecular que varia de 52 a 60 kDa. O sítio de produção do angiotensinogênio pode ter relevância fisiopatológica. A mácula densa é a parte da alça ascendente espessa de Henle que se encontra próxima à região da arteríola aferente.8.5 CONTROLE DA SECREÇÃO DE RENINA Inúmeros fatores estão envolvidos no controle da secreção da renina (Quadro 7. Note a grande concentração de grânulos negros. coração. localizados no hilo renal. o mesângio extraglomerular. é formado pelas células justaglomerulares. baço. existem diversos órgãos que têm a capacidade de sintetizar renina: fígado. que correspondem ao mRNA para renina. testículo. pela mácula densa e por um tecido interposto entre eles. A renina é uma protease que quebra especificamente a ligação LEU-VAL da região aminoterminal do angiotensinogênio.9 Estudos utilizando-se hibridização in situ demonstraram claramente uma grande concentração de grânulos negros. vasos e trato gastrintestinal. uma vez que pode contribuir para a formação local de Ang II.

a expansão de volume e a dieta rica em sódio levam à supressão da liberação de renina. é importante observar que este padrão de resposta é idêntico ao que se observa na alça ascendente espessa de Henle quando se estuda o K inibição de prostaglandinas ADH Fatores de crescimento EGF comportamento do transportador sensível à furosemida (Na-K-2 Cl).3 Expressão de renina em arteríola aferente.10 No entanto. dopamina) Fig. bloqueador de canais de Ca) Mg K prostaglandinas (PGE2 e PGI2) adenosina Fatores de crescimento TNF.11 O estímulo adrenérgico desempenha um papel relevante na regulação da secreção de renina. Devido à disposição anatômica especial da alça de Henle (no local da mácula densa) com as células justaglomerulares produtoras de renina (na arteríola aferente). O aumento da pressão de perfusão estira a parede da arteríola aferente induzindo diminuição da secreção de renina. A favor da possibilidade do cloro como principal modulador da secreção de renina. que estimula renina. os estudos de Hackenthall e cols demonstraram que a infusão de sais de sódio (outros que não o cloreto de sódio) não consegue diminuir a liberação de renina. A dopamina também influencia a secreção de renina. IL-1 IGF TGFtumor secretor de renina Inibe Secreção de RENINA pressão de perfusão renal dieta rica em Na expansão de volume deficiência de catecolamina AII Íons Ca intracelular diuréticos).72 Peptídeos Vasoativos e o Rim Quadro 7. . Existe também uma relação inversa entre a ingestão de sódio e a atividade da renina. enquanto a redução da pressão de perfusão renal aumenta a secreção de renina. como é o caso da insuficiência cardíaca congestiva descompensada e cirrose hepática. uma vez que existe inervação dopaminérgica específica no aparelho justaglomerular. Isto ocorre porque quanto menor o transporte de NaCl na mácula densa. As células justaglomerulares são inervadas por fibras simpáticas e apresentam receptores -adrenérgicos. Note a arteríola marcada em vermelho. enquanto a infusão de variadas concentrações de cloro produz alterações da secreção de renina. sem alterar o fluxo sanguíneo renal nem a excreção de sódio. Na verdade as células da mácula densa são células da alça de Henle e o fato de ser o canal Na-K-2 Cl o mediador do sinal para a secreção de renina explica por que o uso de furosemida aumenta em grande monta a secreção deste hormônio.) inibição de AII Íons Ca intracelular (quelação de Ca com EDTA. situações clínicas que cursam com baixa perfusão renal. Além disso.1 Condições que alteram níveis de renina Estimula Secreção de RENINA pressão de perfusão renal restrição na ingesta de Na perda de Na (uso de diuréticos) depleção de volume hipovolemia funcional (ICC. norepinefrina. Imuno-histoquímica.6.10 Assim. Esta resposta parece ser mediada por mecanismo barorreceptor renal localizado nas células justaglomerulares da arteríola aferente. (Ver o Cd-ROM. a concentração de cloreto de sódio do fluido tubular é detectada pela mácula densa. Ao contrário. maior é a liberação de renina pelas células justaglomerulares.10 Foi objeto de grande discussão se era o conteúdo de sódio ou de cloro do fluido tubular o responsável pela sensibilização da mácula densa. Diversos estudos demonstraram que a estimulação elétrica dos nervos renais12 ou infusões de concentrações farmacológicas de epinefrina e norepinefrina13 estimulam diretamente a secreção de renina. a liberação de renina responde inversamente a alterações da perfusão renal. 7. Infusão intra-renal de dopamina produz um aumento da secreção de renina que é dose-dependente e bloqueada por drogas bloqueadoras dopaminérgicas. Dieta rica em sódio e expansão do volume estão associadas com baixos níveis plasmáticos de renina. síndrome nefrótica) estímulo adrenérgico (epinefrina. sensíveis a pequenas alterações de pressão transmural e de estiramento da parede da arteríola. regulando a secreção de renina. enquanto dieta pobre em sal e depleção de volume são acompanhadas por baixos níveis de sódio e cloro no fluido tubular distal. cirrose hepática com ascite.6. estão freqüentemente associadas ao aumento da liberação renal de renina.

14 e a inibição da síntese de prostaglandinas bloqueia a liberação de renina. Alterações nas concentrações extracelulares de diversos íons podem também alterar a liberação de renina. estimulam a secreção de renina. Ao contrário.15 Como a mácula densa tem grande quantidade de sintetase do óxido nítrico do tipo b (bNOS). A ação do peptídeo atrial natriurético (ANP) na secreção de renina é controversa.capítulo 7 73 A secreção de renina pode ser influenciada de maneira significativa por substâncias circulantes e por substâncias produzidas localmente. Aumento de potássio despolariza a membrana celular. tais como PGE2 ou PGI2. in vivo. porém não está claro se esta inibição é devida a uma ação direta nas células justaglomerulares ou à expansão do volume plasmático. Estas citocinas foram implicadas na síndrome do hipoaldosteronismo hiper-reninêmico observado em pacientes graves. A medida da atividade da renina periférica pode ser um importante parâmetro para avaliação da participação do SRA em determinadas situações fisiopatológicas. que inibe o influxo de cálcio. é bastante provável que o óxido nítrico participe do sinal para produção de renina gerado na mácula densa. Pontos-chave: Principais estímulos para secreção de renina • Diminuição da volemia • Hipoperfusão renal Principais estímulos para diminuição da secreção de renina • Aumento da volemia • Aumento da perfusão dos rins QUANTIFICAÇÃO DA ATIVIDADE DA RENINA A renina plasmática circulante é constituída por sua forma precursora inativa (PRÓ-renina) e sua forma ativa (renina). Existe uma correlação entre potássio e liberação de renina. O cálcio tem um papel central no controle da secreção de renina: diminuição do cálcio citosólico estimula a secreção de renina. enquanto aumento do cálcio intracelular está associado com diminuição da liberação de renina. A privação de água aumenta a expressão de TGF. Nos pacientes com suspeita de estenose de artéria renal a administração de inibidores de enzima de conversão ressalta a secreção de renina no rim afetado.10 Assim. inibidores da enzima de conversão) é um potente estímulo para a liberação de renina. aumenta a permeabilidade da célula ao cálcio e assim permite um aumento do influxo de cálcio. que é uma das enzimas que sintetizam óxido nítrico. leva a uma vasoconstrição renal passageira. Os fatores transforma- dores do crescimento 1 e 2 (TGF. com redução da taxa de filtração glomerular e inibição da secreção de renina. destaca-se a participação da Ang II. que inibe diretamente a liberação de renina. A adenosina exógena. a inibição de Ang II por qualquer modalidade (por exemplo. tem sido analisado o papel dos fatores de crescimento na hemodinâmica renal e sistêmica.1 e TGF. A adenosina parece ser um sinal adicional inibindo a liberação de renina. As cininas são vasodilatadores que também estimulam a liberação de renina. Estudos com bloqueadores do receptor da adenosina mostraram que a adenosina é um mediador parcial da liberação de renina dependente da mácula densa. a determinação de renina plasmática deve estar correlacionada ao balanço de sódio.2) estimulam a renina e aparentemente seus efeitos são mediados via prostaglandinas. Neste contexto. Uma vez que a secreção de renina é altamente influenciada pela ingesta de sódio na dieta e pelo estado do volume extracelular. A coleta de sangue de veia renal para dosagem de renina é realizada para auxiliar o diagnóstico de estenose de artéria renal unilateral (hipertensão arterial renovascular). O fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 (IL-1) são potentes indutores da secreção de renina mas inibem a secreção de aldosterona. Prostaglandinas. Na maioria dos estudos o ANP diminui a atividade da renina plasmática.16 Assim. O aumento da concentração de magnésio estimula a secreção de renina provavelmente por hiperpolarização da membrana celular. A quantidade de Ang I produzida durante um determinado período é medida por radioimunoensaio e expressa em unidade de nanogramas por ml/min. ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) Propriedades Bioquímicas A enzima conversora de angiotensina (ECA) é uma carboxipeptidase com peso molecular de 120-180 kDa que . A atividade da renina plasmática é determinada através da medida da taxa de geração de Ang I a partir do angiotensinogênio plasmático endógeno. O hormônio antidiurético (ADH) inibe a liberação de renina estimulada.com aumento da atividade da renina plasmática. O óxido nítrico pode tanto inibir quanto estimular a secreção de renina. Concentrações fisiológicas de insulina e fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) também estimulam a renina.10 Tanto a quelação do cálcio com EDTA quanto o uso de bloqueadores de canais de cálcio estimulam a secreção de renina. o fator de crescimento epidérmico (EGF) (que apresenta muitas propriedades em comum com Ang II) é mais potente inibidor de renina que de Ang II. Mais recentemente. seus efeitos na secreção de renina podem também ser secundários às alterações na hemodinâmica renal.

A infusão de Ang II aumenta a resistência periférica total.20 O sistema nervoso central responde à Ang II aumentando a descarga simpática e diminuindo o tônus vagal. mas não em músculo esquelético. reduzindo o coeficiente de filtração glomerular (Kf). tais como fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) e TGF. No túbulo proximal. adicionalmente. importante na regulação da reabsorção do fluido tubular proximal. Distribuição Tecidual A ECA encontra-se totalmente distribuída no organismo e mais abundantemente no endotélio. as ações da Ang II no rim podem ser derivadas de Ang II da circulação ou da produção local.19 a ECA produzida pelas células da borda em escova nestes túbulos deve participar da ativação local do SRA.2. a ECA está localizada nas células endoteliais e na borda em escova do túbulo proximal. Ações no Sistema Nervoso Central ANGIOTENSINA II A Ang II é um peptídeo que tem um papel chave na regulação da pressão arterial e no balanço de sódio e água em resposta a alterações do volume extracelular ou da pressão sanguínea sistêmica.3 A Ang II age aumentando a sede e o apetite ao sal. inativa a bradicinina. a formação de Ang II em tecidos periféricos pode ser igualmente importante. além de induzir a produção de fatores de crescimento.. na vasculatura extra-renal e nos túbulos renais e indiretamente através dos efeitos na supra-renal e no sistema nervoso central. existe uma maior sensibilidade na arteríola eferente. ex.: rim. Estas ações são resultado de uma ação direta no rim. A Ang II tem ações importantes no rim que incluem modificações da resistência vascular com conseqüente alteração da função glomerular. Desta maneira. Além disso a ECA também está presente no sistema nervoso central e em células mononucleares. água e bicarbonato. fundamental para manter a homeostase da pressão sanguínea. principalmente na circulação renal. mas também na borda em escova (p. Ang II induz ainda a contração de células mesangiais e com isso leva à redução da superfície de filtração glomerular.1. A Ang II diminui o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular devido ao aumento da resistência vascular. em-se sob a ação da Ang II. além de influir de maneira marcante na reabsorção de sódio.17 Originalmente o endotélio pulmonar foi responsabilizado como principal local da conversão de Ang I para Ang II. A Ang II afeta ainda o tamanho do poro da membrana basal glomerular e assim influencia a proteinúria: aumento do tamanho do poro induzido por aumento dos níveis locais de Ang II resulta em proteinúria. Assim. contribuindo assim para o aumento do volume extracelular.24 Ações na Vasculatura A Ang II é um potente vasoconstritor. Ações na Supra-renal Ang II estimula a síntese de aldosterona na zona glomerulosa do córtex supra-renal. No entanto. levando ao aumento da produção de matriz extracelular. duodeno e íleo) e em órgãos sólidos como útero e coração.23 A Ang II modula também o crescimento celular das células da musculatura lisa dos vasos e dos miócitos cardíacos e assim deve ter participação no desenvolvimento da hipertrofia cardíaca que acompanha algumas formas de hipertensão arterial.22 Entretanto. O óxido nítrico pode modular a ação vasoconstritora da Ang II na arteríola aferente mas não na eferente. mesentérica e da pele. A Ang II induz uma resposta hipertrófica em células mesangiais em cultura. Por outro lado.25 .18 Uma vez que o túbulo proximal é capaz de produzir Ang II isoladamente. o SRA mantém a homeostase de sódio.74 Peptídeos Vasoativos e o Rim converte Ang I para Ang II e. água e potássio. inibidores de Ang II diminuem a proteinúria na síndrome nefrótica. No rim. a Ang II estimula a reabsorção de sódio. Ações da Ang II no Crescimento Celular A Ang II pode promover crescimento e hipertrofia celular. Pontos-chave: • A angiotensina II mantém a volemia conservando sal e água e promovendo vasoconstrição periférica (ação sistêmica) • A angiotensina II é um agente proliferativo e fibrogênico (ação local) Ações Renais No rim existe um SRA completo que gera Ang II localmente.21 Tanto a arteríola aferente como a eferente contra- Receptores para Ang II e Mecanismo de Ação Celular As células respondem à Ang II através de receptores altamente específicos presentes na membrana celular.

O uso de inibidores da ECA (e mais recentemente antagonista do receptor AT1) diminui a proteinúria assim como retarda a progressão da nefropatia diabética. incluindo o rim. sede. Os receptores para Ang II. mácula densa e na medula renal. os níveis de renina encontram-se diminuídos.26. situações nas quais há excessiva retenção de sal. e dos antagonistas dos receptores AT1. os níveis de renina se encontram dentro da faixa de normalidade em 60% dos casos. tanto em modelos experimentais como em humanos. como é o caso da estenose de artéria renal e tumor secretor de renina. receptores para Ang II estão localizados nos vasos. particularmente AT1. Nefropatias Crônicas Em diversas nefropatias foi demonstrada a atividade do SRA. a Ang II é um importante mediador das alterações fisiopatológicas da nefropatia diabética. levando à hiperpotassemia. ovário. que por mecanismos mediados via Ang II pode levar ao aumento da pressão capilar intraglomerular e proteinúria. rim. O IP3 liga-se a receptores no retículo endoplasmático. O receptor AT1 é o mediador de quase todas as funções fisiológicas conhecidas da Ang II (vasoconstrição. a hipertensão maligna também está associada com hiperati- Pontos-chave: Patologias tratáveis pela inibição do sistema renina-angiotensina • Hipertensão arterial • Hipertrofia do ventrículo esquerdo • Insuficiência cardíaca congestiva • Nefropatia diabética • Insuficiência renal crônica (inicial) . crescimento e reabsorção tubular de sódio). além de agir como estímulo mitogênico.28 vidade do SRA. Este mecanismo de ativação promove a contração das células da musculatura lisa dos vasos. supra-renal. Como conseqüência. A Ang II leva ao aumento da pressão intraglomerular (por vasoconstrição da arteríola eferente) e induz hipertrofia da célula mesangial com aumento da produção de matriz. As principais formas de inibir o SRA são através da utilização de inibidores da ECA. que bloqueiam a formação de Ang II.27 Após a interação da Ang II com seus receptores ocorre ativação de uma cascata de eventos regulada principalmente pelas proteínas G associadas ao receptor. O Losartan é um antagonista do receptor AT1 e o PD-123177 é o antagonista do receptor AT2. associado ou não com hipertensão arterial. No rim. foram demonstrados no sistema nervoso central. pulmão e coração. há baixa produção de aldosterona. Nefropatia Diabética No diabetes. Já nas formas de hipertensão arterial essencial. inibidores da ECA têm sido utilizados SISTEMA RENINAANGIOTENSINA EM SITUAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS Hipertensão Arterial Não há dúvida de que a infusão de Ang II leva à hipertensão arterial por induzir vasoconstrição. Por outro lado. levando à alteração da concentração de componentes intracelulares (“segundos mensageiros”) como o aumento do inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) e a diminuição dos níveis de AMP cíclico (AMPc). como também a contração de células mesangiais. São drogas usadas na terapêutica da hipertensão arterial e da insuficiência cardíaca congestiva. são responsáveis pelo aparecimento da tosse seca como efeito colateral. que também contribuem para o efeito terapêutico (como será discutido ainda neste capítulo). Assim. Estas proteínas reguladoras ativam (fosfolipase C) ou inibem (adenilciclase) enzimas presentes na membrana celular.capítulo 7 75 Duas classes principais de receptores para a Ang II foram identificadas: AT1 e AT2. enquanto que em 15% dos casos os níveis estão elevados. A degradação da angiotensina ocorre nos diferentes órgãos. liberando cálcio ionizado de organelas não-mitocondriais e assim aumenta o cálcio intracitoplasmático. função anormal do sistema nervoso autônomo e baixa produção renal de PGI2. Existem formas de hipertensão arterial que são classicamente renina-dependentes. A inibição da ECA está associada ao aumento das cininas. Os antagonistas dos receptores AT1 diminuem a pressão arterial e inibem os efeitos mitogênicos mediados por Ang II. além de aumentar o volume intravascular mediado pela aldosterona. nos vasos. baço. Curiosamente. Os receptores vasculares para Ang II se concentram nas células da musculatura lisa dos vasos. O DAG. na presença do aumento do cálcio livre citosólico. secreção de aldosterona. No entanto. túbulos proximais e distais. provavelmente como resultado da expansão de volume. que impedem a ação da Ang II. ANGIOTENSINASES A inativação da Ang II e da Ang III ocorre por hidrólise causada por angiotensinases não-específicas que estão presentes no sangue e tecidos. fígado. apesar de a atividade do SRA ser baixa no diabetes. une-se e ativa a proteína cinase C. glomérulos.

Parte dos efeitos da Ang-(1-7) no rim também pode ser mediada pelo receptor da Ang IV. Destes efeitos. 7. o aumento da concentração de Ang-(1-7) deriva tanto do bloqueio da degradação do heptapeptídeo quanto do acúmulo de substrato (Ang I). mas não são devidos à ação do receptor AT1 e sim a um outro receptor sensível a losartan. a Ang-(1-7) também pode agir tendo a BK como mediador.31 Ang II (1-8) Ang-(1-7) Ang III (2-8) Ang IV (3-8) Pontos-chave: Efeitos dos metabólitos da angiotensina II • Ang-(1-7): vasodilatação e antiproliferação • Ang III: vasoconstrição e proliferação celular • Ang IV: efeitos no sistema nervoso central Ang-(3-7) Fig. parece que a Ang III realmente é a responsável pela liberação de vasopressina. mas também está presente em outros órgãos e tecidos como coração. No entanto. Ang III A Ang III determina os mesmos efeitos da ativação do receptor AT1 da Ang II. Além disso. denominado receptor AT1-símile. Ang-(1-7) A Ang-(1-7) é um derivado da angiotensina que tem ações fisiológicas. § representa ACE.29 No rim a Ang-(1-7) produz diurese e natriurese. conforme mostrado na Fig. com o uso dos inibidores da ECA ocorre acúmulo de Ang(1-7). pois a Ang-(1-7) é capaz de se ligar ao receptor AT2 e a ativação deste estimula a síntese de bradicinina. Estes peptídeos são gerados através da ação de angiotensinases. A Ang-(1-7) também afeta o transporte de água no túbulo renal. na maior parte das vezes. por sua vez. Ang-(2-8) ou Ang III e Ang-(3-8) ou Ang IV. supra-renais e músculo liso vascular. fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) e inibição da quebra de bradicinina (BK) via ECA. uma vez que quando se bloqueia a conversão Ang II–Ang III o efeito não é mais observável. . Neste caso.30 Angiotensinogênio Ang I (1-10) Ang IV A Ang IV está envolvida nos mecanismos de recordação de memória.4 A Ang-(1-7) potencializa os efeitos hipotensores da bradicinina.4 Catabolismo das angiotensinas. * endopeptidases neutras. deve ser mediado por AT2. é capaz de ativar o receptor da Ang IV. 7. Estes efeitos são bloqueáveis por losartan. O heptapeptídeo é produzido pela ação de peptidases teciduais sobre a angiotensina e é rapidamente hidrolisado depois de formado.4. Desta forma. o efeito antiproteinúrico é variável: a resposta parece melhor em pacientes normotensos e quando se associa a restrição de sal na dieta. O mecanismo envolvido é complexo e inclui facilitação da liberação de óxido nítrico. Além disso. tendo já sido inclusive questionado se os efeitos fisiológicos da Ang II não seriam mediados por Ang III. a Ang III pode ter um papel importante na inflamação e fibrose glomerulares. Os mais conhecidos são Ang-(1-7). antagônicas às da Ang II. O receptor da Ang IV está distribuído em vários sítios anatômicos do sistema nervoso central. # aminopeptidases e † carboxipeptidases. uma vez que a Ang-(1-7) pode ser convertida em Ang-(3-7) que. PEPTÍDEOS DERIVADOS DAS ANGIOTENSINAS Alguns peptídeos derivados da degradação das angiotensinas não são biologicamente inertes. Além desses efeitos o bloqueio do SRA pode ser nefroprotetor por inibir a formação de fibrose intersticial. prostaglandinas. o uso de bloqueador de receptor AT1 também pode levar ao acúmulo de Ang-(1-7). e como este efeito é bloqueável por PD 123319. No entanto.76 Peptídeos Vasoativos e o Rim como agentes antiproteinúricos e nefroprotetores. Sua ação nestes alvos ainda está sob investigação. vasodilatação encefálica e crescimento celular da adeno-hipófise. principalmente através da ação da enzima conversora da angiotensina.

As cininas são rapidamente inativadas por cininases (cininases I e II) e pelas endopeptidases neutras (EPN). embora não tenha função correlata às mesmas. O PSA está presente na próstata e é relevante na detecção do carcinoma de próstata. está presente em glândulas endócrinas e exócrinas e no rim. Calidina Bradicinina CININASES Fig. A concentração de cininas em fluidos biológicos também é muito baixa. um potente vasodilatador. Além disso. Na circulação sistêmica a calicreína quebra o cininogênio de alto peso molecular e nos tecidos a calicreína age sobre os dois tipos de cininogênio.32 A participação do sistema calicreína-cinina na função renal. no fluido intersticial renal e. como a tonina. o sistema calicreína-cinina tem um zimogênio precursor (cininogênio) que é quebrado para gerar os peptídeos ativos através da ação de uma enzima ativadora (calicreína). com oito aminoácidos). Outras proteínas também têm esta característica.4) e é denominado hKLK1. CININOGÊNIOS Os cininogênios são glicoproteínas de cadeia simples sintetizados primariamente no fígado e depois secretados e transportados no plasma. que é uma molécula de bradicinina acrescida de uma lisina em sua porção amino-terminal. o PSA pertence. existe um sistema vasodilatador cujo agonista ativo mais comum é outro peptídeo (bradicinina. e que diferem entre si estrutural e funcionalmente. A calicreína plasmática (100 kDa) participa da cascata de coagulação e libera cininas (principalmente bradicinina) do cininogênio de alto peso molecular mas não do LMW-cininogênio. Da mesma forma que o SRA. com ações primordialmente vasodilatadoras. também chamada calicreína glandular. 7. ainda que não seja específica para este fim. no sangue venoso renal. Na verdade.5).5 kDa). foi descoberta por um cientista brasileiro. podem ocorrer efeitos vasculares periféricos. nos neutrófilos e no endotélio vascular. Diversas proteinases são capazes de ativar a PRÓ-calicreína. A aprotinina está disponível comercialmente e é amplamente empregada como inibidor tissular de calicreína. # calicreína plasmática e § aminopeptidase. tanto no nível genômico DNA como no nível protéico.2-13. O gene humano da calicreína renal localiza-se no cromossoma 19 (q13. Foi observado que existe homologia. pela liberação de bradicinina. A calicreína plasmática não é encontrada no rim e é pouco provável que afete a função renal. sendo que o mais conhecido. LMW-cininogênio (o substrato preferido para calicreína tissular renal) é detectado tanto no córtex como na medula renal. * representa calicreína tissular. a plasmática e a tissular. da ordem de pg/ml. . entre a calicreína tissular e o hKLK3. em algumas circunstâncias. No entanto. que codifica o antígeno prostático específico (PSA).capítulo 7 77 SISTEMA RENAL CALICREÍNA-CININA As cininas são peptídeos vasodilatadores.5 Componentes do sistema calicreínas-cininas. que. existem fortes evidências de que estas substâncias atuem na regulação do fluxo sanguíneo renal e no controle da excreção renal de sódio e água. gera angiotensina II a partir de angiotensinogênio.33 xo peso molecular — LMW (50-68 kDa). 7.2. No rim. Uma pequena quantidade da calidina pode ser convertida a bradicinina por uma aminopeptidase (Fig. os peptídeos são degradados por enzimas proteolíticas (cininases).34 A bradicinina é gerada na circulação. mas nos tecidos é produzido um decapeptídeo chamado calidina. A cinina formada no rim é detectada na urina. O gene do cininogênio humano (localizado no cromossoma 3q26) codifica a produção de dois cininogênios: um cininogênio de alto peso molecular — HMW (88-120 kDa) — e outro cininogênio de bai- Cininogênio de baixo peso molecular Cininogênio de alto peso molecular CININAS As cininas têm uma meia-vida extremamente curta de 10 a 30 segundos. No entanto. com nove aminoácidos). à família das calicreínas. o que dificulta e limita o estudo destas substâncias. Uma vez ativada. a bradicinina.3. embora seja assemelhada às cininas. Os cininogênios estão também presentes na membrana das plaquetas. a calicreína renal quebra usualmente o LMW-cininogênio liberando a lisil-bradicinina (calidina). CALICREÍNAS As calicreínas são proteases que existem em duas grandes formas. portanto é uma lisil-bradicinina. o Professor Rocha e Silva. do ponto de vista estrutural. Componentes do Sistema Renal Calicreína-cinina Assim como existe um sistema vasoconstritor (sistema renina-angiotensina) cujo elemento ativo é um peptídeo (Ang II. A atividade enzimática das calicreínas tissulares pode ser inibida pela aprotinina (6. A calicreína tissular (24-45 kDa). continua pouco definida.

37 Receptores para Cininas As cininas agem nas células-alvo através de receptores. Uma vez que a atividade das cininases é tão abundante no túbulo proximal e na vasculatura.33 e se elas entram na circulação pós-glomerular são inativadas pela cininase II das células endoteliais ou então degradadas no pulmão.33 Receptores para bradicinina estão presentes em alta densidade nos túbulos coletores corticais e medulares e em células intersticiais. A endopeptidase neutra está localizada na borda em escova do túbulo proximal. Os rins são muito ativos em degradar cininas. A cininase II está localizada nas células endoteliais. com aumento do fluxo sanguíneo renal e aumento da excreção de sódio e água. levando à formação da Ang II. A calicreína é secretada para a luz do túbulo distal. denominados BK1 e BK2. é pouco provável que cininas circulantes sejam capazes de modular a função renal. Localização Renal dos Componentes do Sistema Calicreína-cinina Utilizando técnicas de imuno-histoquímica39 e de hibridização in situ. Estes resultados sugerem que as cininas sejam fatores capazes de regular o fluxo sanguíneo renal.36 A cininase II também quebra a ligação His-Leu da Ang I. situação na qual ocorre uma marcante vasodilatação e hipotensão. A calicreína urinária consiste predominantemente em calicreína secretada pelo rim. até hoje a contribuição isolada do sistema calicreína-cinina isoladamente ainda não foi estabelecida. a geração endógena parece ser necessária para a ativação da cinina in vivo.44 Foi demonstrado que a infusão aguda de doses farmacologicamente ativas de cininas induzia um importante efeito de vasodilatação renal. Tanto a calidina como a bradicinina são excretadas na urina.41 Técnicas de imunocitoquímica sugerem que a calicreína é encontrada predominantemente na membrana plasmática e sua reatividade é maior do lado luminal. Pontos-chave: Componentes do sistema calicreína-cininas • Cininogênio (tissular ou plasmático) • Calicreína • Bradicinina ou calidina • Receptores BK1 e BK2 • Cininase II (ECA) na extra-renal filtrada não alcança este local porque ocorre degradação no néfron proximal.78 Peptídeos Vasoativos e o Rim todas presentes no sangue e nos tecidos.42 Em resumo. no controle da pressão arterial e na regulação da excreção de sódio e água. A cininase II e a endopeptidase neutra EPN 24-11 quebram a ligação ProPhe da bradicinina. sendo também conhecida como enzima conversora da angiotensina I. LMW-cininogênio foi identificado no néfron distal. células epiteliais do túbulo proximal (borda em escova) e do túbulo distal e no glomérulo. discute-se o papel do sistema calicreína-cinina na função renal. pois 90% do hormônio é inativado e 1% é excretado na urina. a localização de cininogênio. A bradicini- EFEITOS NA HEMODINÂMICA RENAL Os primeiros estudos sobre a ação das cininas na função renal foram realizados em 1964 por Webster43 e cols e em 1965 por Gill e cols. As cininas circulantes filtradas pelo rim são degradadas rapidamente pela cininase II na borda em escova do túbulo proximal. falam a favor da ação local deste sistema. Ações do Sistema Calicreína-cinina no Rim Desde 1909. a Ang II e outros peptídeos vasoativos. Os receptores BK1 são menos proeminentes que os BK2 e exercem efeitos quando induzidos por inflamação. . onde pode agir no cininogênio plasmático e formar bradicinina. Assim. particularmente nos túbulos distais medulares e corticais e nos ductos coletores.39 Imunorreatividade para calicreína e atividade enzimática foram demonstradas predominantemente no túbulo de conexão no córtex renal. Por outro lado. e parte vai para o espaço peritubular. a renina. quando foram constatadas as propriedades hipotensoras da urina (agora reconhecidas como sendo devido à excreção renal de calicreína). embora uma pequena parte possa ser resultado de calicreína filtrada. os rins são muito ativos em degradar. Os dados demonstrando um alto turnover diário da taxa de calicreína renal em humanos. e mais recentemente foram detectados também em células mesangiais em cultura. É provável que os túbulos coletores sejam o principal sítio de produção de cinina e de sua ação. estudos mais recentes indicam que o sistema calicreína-cinina parece agir como parte de um complexo sistema de regulação que envolve também as prostaglandinas.39.40 foi possível localizar os componentes do sistema calicreína-cinina ao longo do néfron. além da presença de altas concentrações de cininases renais e da identificação de receptores para cininas em túbulos. calicreína e locais específicos de ligação para cininas no néfron distal sugere que esta região seja o principal local de produção e de ação das cininas renais. como no choque endotóxico induzido por endotoxina de E. células intersticiais e células mesangiais. coli. No entanto.35 A cininase I é uma carboxipeptidase específica que remove o aminoácido carboxiterminal das cininas (arginina). Por isso.38 Os receptores BK2 são os principais mediadores das cininas.

como depleção de volume. No entanto.33 SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA A inter-relação entre o sistema calicreína-cinina e o sistema renina-angiotensina é complexa e não compreendida completamente. devido à abundante atividade das cininases nos vasos e no túbulo proximal. Por exemplo. Muitos autores correlacionam a natriurese aos efeitos vasodilatadores das cininas.46 Entretanto.35. com objetivo de reter sódio e água e aumentar a pressão arterial em defesa da homeostase circulatória. Desde os experimentos de Webster e Granger tem sido documentado que infusão de bradicinina na artéria renal induz natriurese sem alterar a taxa de filtração glomerular.43. mantendo os seus efeitos vasodilatadores. É possível que o uso de bloqueadores do receptor AT1 da Ang II conduza a efeitos semelhantes.33 Inter-relações entre Sistema Calicreína-cinina e outros Sistemas É provável que as cininas exerçam seus efeitos moduladores na função renal por interação com outros hormônios vasoativos. a arteríola eferente dilata em resposta à bradicinina de uma maneira dose-dependente. Assim. Por outro lado. fica claro que cinina produzida endogenamente afeta de forma significativa a hemodinâmica renal e a função excretora. Isto tudo parece ocorrer via ativação de receptor BK2 e liberação de ácido araquidônico mediado por fosfolipase A2. dietas pobres em sódio e outras alterações sistêmicas. incluindo o sistema renina-angiotensina. o uso de bloqueadores específicos de receptores de cininas BK2 consegue atenuar ou mesmo abolir estes efeitos. Existe a suspeita de que os receptores AT2 possam ativar o sistema calicreína-cininas. Diversos estudos demonstram que a cinina estimula a liberação do ácido araquidônico e subseqüente síntese de eicosanóides na vasculatura renal. o aumento na excreção de sódio e água não se mantém ao longo do tempo. estimulam a síntese de renina e aumentam os níveis de Ang II e aldosterona. A estimulação da produção de PGE2 ocorre em resposta à cinina em células dos ductos coletores assim como em . prostaglandinas e vasopressina. pois. Há evidências de que a bradicinina pode estimular diretamente a liberação de renina no glomérulo. A cinina produzida endogenamente. aumenta o fluxo sanguíneo EICOSANÓIDES Pontos-chave: Principais efeitos das cininas • Diminuição da pressão arterial • Vasodilatação sistêmica • Vasodilatação renal • Natriurese • Diurese O sistema calicreína-cinina ativa a síntese de eicosanóides no rim. a geração endógena parece ser necessária para a ação de cinina in vivo. provavelmente por ação direta no epitélio urinário. pois com o bloqueio destes receptores há aumento da concentração de Ang II e conseqüentemente maior ativação dos receptores AT2.35 Estes resultados indicam que as cininas endógenas podem agir como substâncias natriuréticas. células intersticiais e células epiteliais. Por este motivo. parte do efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA pode ser uma conseqüência da diminuição da destruição de cinina. alguns aspectos têm sido bem reconhecidos. EFEITOS NA EXCREÇÃO DE SÓDIO E ÁGUA As cininas induzem o aumento da excreção de sódio e água. embora a vasodilatação renal permaneça. a diurese e a excreção de sódio. A bradicinina tem um potente efeito relaxante na arteríola glomerular. Todos estes resultados devem ser analisados criteriosamente.capítulo 7 79 Já a administração crônica de bradicinina na artéria renal mostrou que.38 É interessante que em algumas situações os dois sistemas parecem ter comportamentos opostos e paradoxais.48 Por outro lado. pois infusões destes peptídeos podem não refletir verdadeiramente os efeitos da bradicinina gerada endogenamente.45 Estes achados falam contra a possibilidade de as cininas terem um papel natriurético cronicamente. porém o exato mecanismo deste efeito continua controverso. nos quais há aumento da excreção de sódio. estas substâncias são rapidamente degradadas. É pouco provável que in vivo as cininas circulantes modulem a função renal.46 papilar. Assim. que têm ações vasodilatadoras e objetivam uma defesa local do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular. como já discutido acima. Neste modelo. promovendo vasodilatação tanto da arteríola aferente como da eferente.45 sugerindo efeito direto no transporte tubular de sódio. estes mesmos estímulos aumentam a calicreína renal e a produção de cinina. quer seja pelo uso de inibidores de cininases renais (captopril) ou pelo tratamento crônico com desoxicorticosterona (que aumenta os níveis de cininas endógenas).47 A inibição do eixo calicreína-bradicinina endógeno usando anticorpos específicos antibradicinina ou utilizando-se aprotinina acaba com o efeito natriurético e diurético da infusão salina. a enzima conversora de angiotensina é eficiente em inativar cininas. A favor desta possibilidade estão os estudos de microperfusão de porções distais do túbulo proximal com soluções suprafisiológicas de bradicinina.

consistindo em um anel de 17 aminoácidos ligados por uma ponte de dissulfeto. Infarto do Miocárdio Os inibidores da ECA. em parte. gerar maior quantidade de PGI2 e NO. dependente da síntese de óxido nítrico e pode ser marcadamente atenuada por inibidores da óxido nítrico sintetase. Estudos mais aprofundados mostraram que tanto a Ang II quanto as cininas desempenham um papel na formação/prevenção da fibrose miointimal. No momento. A administração de ANP afeta a excreção urinária de calicreína. ANP.11 degrada tanto as cininas quanto os peptídeos natriuréticos. assim os efeitos farmacológicos de sua ação são inespecíficos. Fibrose Miointimal Os inibidores da ECA são capazes de prevenir a fibrose miointimal que ocorre em artérias lesadas. dores da enzima de conversão diminui a destruição das cininas.41 ÓXIDO NÍTRICO O óxido nítrico é um mediador implicado na vasodilatação induzida por cinina. BNP. A endopeptidase neutra NEP 24. que pode. neste caso. assim como é a síntese de tromboxane A2. mas as cininas inibem a reabsorção de sódio e água induzida por vasopressina nos ductos coletores. é possível que existam alças de feedback negativo local entre cininas. Assim. A maior quantidade de cininas presentes na circulação coronária poderia. que foi o primeiro peptídeo natriurético descrito. A síntese de PGI2 vascular é poderosamente estimulada pela cinina. todos com fórmula estrutural semelhante. a terapêutica com inibi- Peptídeo Natriurético Atrial (ANP) O peptídeo natriurético atrial (ANP). as cininas são estimuladores potentes da liberação de tPA (ativador tissular de plasminogênio). sugerindo que a incapacidade de produzir cininas possa contribuir para a gênese da insuficiência renal aguda na síndrome hepatorrenal. pela retenção de sódio e assim participar da fisiopatologia da hipertensão arterial. O ANP e a urodilatina são codificados pelo mesmo gene e o BNP e o CNP são codificados cada um por seu próprio gene. Além disso. diminuir a mortalidade e a taxa de reinfarto. mediado pela geração de óxido nítrico. A vasopressina estimula a liberação de calicreína renal e a produção de cininas. provavelmente via produção de PGE2 neste local. quando usados no infarto agudo do miocárdio. mas não totalmente. é um potente hormônio natriurético produzido principalmente pelos miócitos do .80 Peptídeos Vasoativos e o Rim arteríolas glomerulares e células mesangiais. eicosanóides e vasopressina no néfron distal. Pontos-chave: Patologias associadas à depleção de cininas (ou que poderiam se beneficiar do aumento de cininas) • Síndrome hepatorrenal • Fibrose miointimal • Infarto do miocárdio • Hipertensão arterial SISTEMA CALICREÍNA-CININA EM SITUAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS Cirrose Hepática Pacientes com cirrose hepática apresentam aumento da excreção urinária de calicreína. A vasodilatação produzida pela administração de bradicinina é significativamente. são capazes de melhorar a função cardíaca. por sua vez. A diminuição da atividade do sistema calicreína-cinina renal pode ser responsável. o que provavelmente desempenha papel significante na sua eficiência anti-hipertensiva. PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS Existe uma família de peptídeos natriuréticos conhecidos. que são importantes inibidores da agregação plaquetária. que tanto impede a formação de Ang II quanto impede a degradação das cininas. ativar a plasmina e induzir fibrinólise. provavelmente. CNP e urodilatina. O efeito das cininas é. Hipertensão Arterial Em hipertensão arterial clínica e experimental foi demonstrada uma diminuição da excreção urinária de calicreína e que esta redução correlaciona-se com a gravidade da hipertensão. Além disso. Quando estes pacientes evoluem para a síndrome hepatorrenal ocorre uma diminuição drástica desta excreção.41 PEPTÍDEO NATRIURÉTICO ATRIAL (ANP) A calicreína tissular é capaz de formar ANP a partir de seu precursor e catabolizar a atividade dos eupeptídeos in vitro. Fato semelhante ocorre com o bloqueio da ECA. quatro destes peptídeos foram razoavelmente estudados.

Finalmente.51 Utilizando-se anticorpos específicos anti-PRÉ-PRÓ-ANP foi possível localizar imunorreatividade nos grânulos secretórios do átrio cardíaco. vasopressina e glicocorticóides aumentam a secreção de ANP50. Este peptídeo foi inicialmente chamado de fator natriurético atrial.2). na vasculatura e nas glândulas supra-renais através de receptores específicos. suprarenal.51 Os receptores estão presentes no rim. A secreção do ANP pode ser controlada basicamente pelos seguintes mecanismos: primeiro.11. estados clínicos associados com o aumento da pressão intra-atrial (insuficiência cardíaca congestiva. DeBold e cols49 foram os primeiros a demonstrar que a injeção intravenosa de extratos de átrio em ratos produzia um efeito potente e imediato de aumentar a excreção renal de sódio e de água. GC-B (guanilato-ciclase B) e CR (clearance receptor. além do relaxamento da musculatura lisa dos vasos. a conversão de PRÓANP em ANP (e liberação de ANP armazenado) e aumento da síntese de mRNA (levando ao aumento de PRÓ-ANP e ANP). pituitária. confirmando a produção deste peptídeo em outros tecidos. sobrecarga aguda e crônica de volume.53 que pode ser resultado de vários fatores. que é a principal forma de armazenamento como grânulos nos miócitos cardíacos. arco aórtico. hipotálamo. no glomérulo e na medula e papila renal. aldosteronismo primário e síndrome da produção .2 Situações que estimulam a secreção de ANP • estiramento cardíaco e aumento da pressão intraatrial — sobrecarga de sal — sobrecarga aguda e crônica de volume — insuficiência cardíaca congestiva — insuficiência renal aguda — insuficiência renal crônica — aldosteronismo primário — síndrome da produção inapropriada do hormônio antidiurético • endotelina • acetilcolina • epinefrina • vasopressina • glicocorticóides átrio cardíaco em resposta à distensão local da parede atrial.54 RECEPTORES PARA ANP Para exercer seus efeitos fisiológicos. A expressão de mRNA para ANP também foi encontrada em cérebro. via aumento da síntese. epinefrina. A quebra da molécula resulta em PRÓANP. foi demonstrado que os grânulos localizados no átrio armazenavam uma substância natriurética.4). Os principais efeitos do ANP incluem inibição do transporte de sódio e supressão da liberação de renina e aldosterona.2 O ANP tem uma outra importante via de catabolismo que ocorre pela ação da endopeptidase neutra NEP 24. No rim. Por estes mecanismos leva à natriurese. Já estímulos crônicos promovem a secreção de ANP. Há três tipos de receptores para ANP: GC-A (guanilato-ciclase A). insuficiência renal aguda e insuficiência renal crônica). REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO ANP O estímulo mais importante para liberação de ANP é o estiramento cardíaco. é uma substância que tem uma participação importante na regulação da homeostase de volume do organismo. O ANP age via receptor GC-A. a atividade da guanilato ciclase é estimulada e desta maneira é sintetizado cGMP (que é o mediador dos efeitos do ANP). localizam-se principalmente nos vasos renais.51. O primeiro mecanismo está principalmente envolvido na liberação de ANP quando ocorrem estímulos agudos de aumento da pressão intra-atrial. o ANP tem que se ligar a receptores específicos presentes na membrana das células alvo. ou receptor catabólico). No entanto. são os mediadores das ações do ANP e dos outros peptídeos natriuréticos e apresentam um domínio citosólico com atividade enzimática associada à proteína G.2. Os receptores GC-A e GC-B são biologicamente ativos. endotelina. dentre eles: sobrecarga de sal. No momento da liberação do átrio cardíaco. acetilcolina. Subseqüentemente. Sua infusão leva concomitantemente a uma diminuição da pressão arterial. com conseqüente diminuição do volume extravascular. O produto do gene é o PRÉ-PRÓ-ANP formado por 151 aminoácidos.50. o PRÓ-ANP é convertido no peptídeo ativo ANP (composto por 28 aminoácidos).capítulo 7 81 Quadro 7. Quando o hormônio se liga ao receptor na superfície da membrana celular. medula adrenal e rim.51 SÍNTESE E ESTRUTURA O gene humano que codifica o PRÉ-PRÓ-ANP está localizado no braço curto do cromossoma 1 e contém 3 exons (Fig. diurese e diminuição da pressão arterial.50.53 (Quadro 7. O ANP age principalmente nos rins. 7. a quantidade de ANP sintetizada nestes locais é bem menor que a encontrada em átrio e aparentemente não contribui de maneira significativa para o hormônio circulante. Os receptores CR não apresentam atividade enzimática e são receptores de clearance que servem para depurar o ANP da circulação e regular desta maneira o nível circulante de ANP. que é a forma do hormônio que se encontra na circulação com importantes funções fisiológicas. inapropriada do hormônio antidiurético. cérebro e vasculatura. pulmão. Desta maneira.52 Uma pequena quantidade do pró-hormônio também é produzida no ventrículo esquerdo e esta produção está muito aumentada na hipertrofia do ventrículo esquerdo.

54. levando a um estado refratário ao ANP. não causam surpresa os achados de níveis plasmáticos elevados de ANP em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. indiretamente pela diminuição da secreção de renina e diretamente afetando as células da camada glomerulosa do córtex adrenal. A meiavida do ANP exógeno injetado endovenoso é de 2 a 4 minutos. Assim. que responde diminuindo a secreção de renina. Outros estudos mostraram que o Kf aumenta significantemente após infusão de ANP. Infusão de doses farmacológicas de ANP em indivíduos normais e hipertensos induz uma rápida e mantida diminuição da PA média. resultando em aumento da pressão hidráulica do capilar glomerular. redução da resistência vascular periférica e diminuição do volume intravascular. O ANP também diminui a liberação de endotelina.65 EFEITOS NA VASCULATURA ANP causa relaxamento da musculatura lisa dos vasos levando à vasodilatação. ANP em Situações Fisiopatológicas INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA Uma vez que ANP é secretado em resposta ao estiramento atrial.65 EFEITOS NO SISTEMA RENINAANGIOTENSINA-ALDOSTERONA. o aumento da filtração glomerular pode levar ao aumento da natriurese.51 Apesar de estas ações hemodinâmicas serem importantes.51 levando ao aumento do clearance de água livre.59 O principal local de ação do ANP são as células do ducto coletor da medula interna. No entanto. endotelina e vasopressina) EFEITOS NA HEMODINÂMICA RENAL E EFEITOS NA INDUÇÃO DE NATRIURESE O exato mecanismo pelo qual o ANP induz natriurese é multifatorial.50. contribuindo com a retenção de sal e água.50. que secretam a aldosterona. No rim. Na insuficiência cardíaca congestiva com hipertrofia ventricular foi detectada síntese aumentada de ANP também pelos ventrículos. um peptídeo vasoconstritor.50 Há correlação entre os níveis plasmáticos de ANP com a gravidade da insuficiência cardíaca congestiva. porém de duração muito curta. Os mecanismos pelos quais o ANP diminui a pressão sanguínea incluem HIPERTENSÃO ARTERIAL O ANP reduz a pressão arterial porque.49 O aumento da excreção de sódio e água é acompanhado por aumento importante da excreção de cálcio.51.64 ANP inibe a liberação de vasopressina. o ANP aumenta a taxa de filtração glomerular. além dos efeitos natriurético. em fases avançadas de descompensação cardíaca. magnésio e cloro.50. O PRÓ-ANP está presente no sangue de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva classe I (assintomática). inibindo o transporte de sódio nos ductos coletores.50.62 Existe também um efeito inibitório direto do ANP na secreção de renina.2 diminuição do débito cardíaco.63 O ANP inibe a secreção de aldosterona. aparentemente a principal ação natriurética do ANP é o efeito direto nos túbulos.82 AÇÕES DO ANP Peptídeos Vasoativos e o Rim A ação do ANP é imediata e de curta duração.58 Efetivamente.61 A inibição da secreção de renina pode ser devida ao aumento da carga filtrada de cloreto de sódio que alcança a mácula densa. os efeitos do sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina-aldosterona passam a dominar. e o tratamento da insuficiência cardíaca se acompanha por diminuição de ANP.60.56 A administração endovenosa de ANP ou a injeção em artéria renal produz imediata diurese e natriurese.55. O ANP estimula a produção de cGMP nestas células e estudos de microperfusão in vitro demonstraram que a reabsorção de sódio é inibida pelo ANP neste segmento. e o peptídeo natriurético cerebral (BNP) (ver adiante) se correlaciona com o grau de disfunção miocárdica avaliado pelo ecocardiograma. o que ocorre tanto devido à diurese/natriurese como por transferência de líquido do interior dos vasos para o interstício. Pontos-chave: Principal estímulo para secreção de peptídeo natriurético atrial • Aumento da volemia Principais efeitos do peptídeo natriurético atrial • Diurese • Natriurese • Vasodilatação sistêmica • Diminuição da produção de vasoconstritores (Ang II. VASOPRESSINA E ENDOTELINA A infusão de ANP diminui significativamente a secreção de renina e aldosterona. suprime a libe- .65 TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR Na taquicardia supraventricular pode haver diurese/ natriurese induzidas pela liberação anômala de ANP desencadeada pela estimulação elétrica das fibras atriais. diurético e vasodilatador.57 Estudos de micropunção demonstraram que o ANP dilata a arteríola aferente e leva à vasoconstrição da arteríola eferente. os peptídeos natriuréticos são marcadores da disfunção cardíaca.51 A diminuição da hipertonicidade medular também contribui para o efeito natriurético.

o uso de ANP como um agente anti-hipertensivo é limitado devido à falta de apresentação via oral desta substância. DOENÇA RENAL Os níveis de ANP na síndrome nefrótica estão geralmente diminuídos. A seqüência está localizada na parte carboxiterminal de um transcrito de 134 aminoácidos (PRÉ-PRÓ-BNP). brain natriuretic peptide). Tal panorama é esperável. Em pacientes com ascite. e portanto tem uma meia-vida maior. o PRÓ-BNP. A administração de ANP não se acompanha por aumento da excreção renal de sódio e água. os níveis de ANP pré-diálise encontram-se muito elevados.54. uma vez que os dois peptídeos agem através do mesmo receptor. o ANP não tem um efeito diurético importante na insuficiência cardíaca. Após a remoção de 26 aminoácidos obtém-se uma molécula de 108 aminoácidos. seu principal sítio de produção é no ventrículo cardíaco. seja pelos CR. No entanto. cerebelo e hipotálamo. comparada aos 1 a 4 minutos do ANP. e deste é formado o peptídeo ativo.67 Em pacientes em hemodiálise.66. em casos de obstrução ureteral bilateral. Parece estar restrito ao cérebro. os níveis de ANP estão diretamente relacionados ao grau de expansão do volume. via GC-A.69 Na insuficiência renal crônica. Entretanto. A meia-vida do BNP é de 8 a 22 minutos. o que realmente acontece em alguns tipos de síndrome nefrótica. sendo secretado de forma constitutiva e não regulada. situação na qual existe a possibilidade do envolvimento do ANP. Adicionalmente causou como efeito colateral hipotensão arterial grave. No entanto. Pontos-chave: Patologias que cursam com aumento de ANP • Insuficiência renal com hipervolemia • Ascite • Insuficiência cardíaca • Obstrução ureteral • Taquicardia supraventricular Patologias que cursam com diminuição de ANP • Síndrome nefrótica (com diminuição do volume efetivo) Peptídeo Natriurético do Tipo C (CNP) Este peptídeo tem 22 aminoácidos e foi inicialmente isolado de cérebro de porco. o pró-hormônio também é liberado na circulação. Isto se deve ao fato de que o BNP tem menos afinidade pelas vias de degradação dos peptídeos natriuréticos. pois também tem um anel de 17 aminoácidos ligados por ponte de dissulfeto. o BNP mantém seu efeito natriurético mesmo na insuficiência cardíaca congestiva. Os efeitos biológicos do BNP são os mesmos do ANP: natriurese e diurese. sugerindo que nesta situação existe uma diminuição do volume sanguíneo efetivo. Nesta condição. provavelmente por predomínio do estado de vasoconstrição induzido por ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e do sistema nervoso simpático. como na insuficiência cardíaca congestiva. O CNP se liga ao receptor GC-B. os níveis plasmáticos de ANP encontram-se elevados. O uso de preparações de ANP intranasal mostrou ser de difícil manuseio: pequenas doses têm pouco efeito e doses um pouco maiores causam hipotensão grave. O BNP tem 32 aminoácidos e é estruturalmente semelhante ao ANP. demonstrando um estado de falta de resposta ao ANP na síndrome nefrótica. seja pela endopeptidase neutra NEP 24. cuja sinalização intracelular e efeitos biológicos desencadeados são diferentes do receptor que liga os peptídeos ANP e BNP. impedindo a ação do ANP em induzir diurese e natriurese. A infusão de ANP em pacientes cirróticos com ascite resultou em modesta e transiente natriurese e diurese.11. A secreção de BNP aumenta enormemente na hipertrofia do ventrículo esquerdo.65 CIRROSE HEPÁTICA Na cirrose hepática avançada ocorre retenção de sódio e água. no entretanto o peptídeo . apesar do aumento do sódio e da água corporal total. A administração de ANP em pacientes hipertensos resulta em diminuição da pressão arterial. após clivagem proteolítica.capítulo 7 83 ração de renina e aldosterona. mais exatamente ao tálamo. este estado de refratariedade ao ANP não foi observado em humanos. isto é. A injeção sistêmica de CNP provoca hipotensão arterial e diminuição do débito cardíaco. hipotensão arterial e diminuição do volume intravascular e diminuição de renina e aldosterona. Como descrito anteriormente. PEPTÍDEO NATRIURÉTICO CEREBRAL (BNP) Este peptídeo foi inicialmente detectado em cérebro de porco (daí o nome em inglês. parece existir uma falta de resposta do rim ao ANP. sendo que após a diálise há redução de ANP circulante. o ANP pode estar envolvido na resposta diurética e natriurética que ocorre após a desobstrução. Entretanto.68 No entanto. Os níveis de ANP em pacientes portadores de hipertensão arterial essencial são muito variáveis. mas não está provado que este pró-hormônio circulante possa funcionar como uma reserva periférica de BNP. Finalmente.

6). Outro papel importante da urodilatina é o fato de que ela é o principal modulador da natriurese que ocorre após infusão salina. Na verdade este peptídeo é codificado pelo mesmo gene do ANP e é produzido através da clivagem da molécula precursora em um sítio diferente do sítio de clivagem do ANP. a urodilatina é o peptídeo capaz de impedir a absorção de sódio agindo na superfície luminal do ducto coletor medular interno. Deve ser ressaltado que muito pouco do que é filtrado de peptídeos natriuréticos alcança o ducto coletor medular interno pela luz tubular. mesmo quando os dois peptídeos agem sob uma mesma pressão de perfusão. por exemplo. os outros peptídeos natriuréticos também podem estimular as células do ducto coletor medular interno. assim como os do ANP. o CNP é antimitogênico para vasos estimulados por diversos fatores de crescimento (FGF. túbulo de conexão e túbulo coletor cortical) e age preferencialmente no ducto coletor medular interno.70 A urodilatina é produzida no córtex renal no néfron distal (túbulo contorcido distal. De modo semelhante. Estas funções permanecem ativas mesmo na denervação do coração e podem ocorrer independentemente da secreção de ANP. EGF). sobre os peptídeos que agem no receptor GC-A. A urodilatina age neste sítio. ANP BNP CNP URODILATINA Fig. PDGF.71 Entretanto. 7. Estas endopeptidases virtualmente extinguem qualquer traço de peptídeos natriuréticos no fluido tubular. bloqueando a absorção de sódio via canal de sódio sensível ao amiloride. exceto pela adição de quatro aminoácidos suplementares à extremidade amino-terminal.84 Peptídeos Vasoativos e o Rim é completamente desprovido de efeitos renais. Um dos motivos pelos quais o bloqueio do SRA se mostrou superior terapeuticamente quando comparado. 7. Assim. com a hidralazina é o fato de que aquele tratamento inibe a proliferação e a fibrose induzidas por Ang II. Uma analogia pode ser traçada aqui com o sistema renina-angiotensina. o CNP (ou possíveis agonistas do receptor GC-B) tem vantagem terapêutica teórica. A urodilatina tem variação circadiana concomitantemente à excreção de sódio. mas a urodilatina é um natriurético mais potente que o ANP. ativando receptores na superfície basolateral. uma vez que há uma grande quantidade de endopeptidases neutras no túbulo contorcido proximal. URODILATINA Em 1988 foi identificado um peptídeo natriurético na urina humana que era praticamente idêntico ao ANP.6 Estrutura dos peptídeos natriuréticos.65 pois inibiriam a proliferação induzida por fatores de crescimento (FGF. Os aminoácidos conservados estão em azul-escuro e os variantes estão em amarelo. Além disso. Os efeitos biológicos da urodilatina. EGF) e pode estar envolvido no controle da fibrose vascular induzida por hipertensão arterial. são mediados por receptores GC-A. ainda não comprovada. mas atingindo o rim por via sistêmica. Observar que a urodilatina é idêntica ao ANP exceto pela adição de quatro aminoácidos à extremidade aminoterminal (parte superior dos desenhos). onde há de fato receptores para o peptídeo. Tal peptídeo foi denominado urodilatina (Fig. . local onde se dá a regulação fina da excreção de sódio. PDGF. donde se infere sua importância na regulação fisiológica na excreção deste íon.

que apresentam afinidades diferentes para as várias isoformas de endotelina. A afinidade para ET-RA das diferentes endotelinas é: ET-1 ET-2 ET-3. e assim alcaliniza o interior da célula e inibe a Na+/K+-ATPase.77 Existem dois subtipos de receptores para endotelina. assim como nas arteríolas renais. Infusões de ET diretamente na artéria renal causam primariamente constrição da arteríola aferente.74 A PRÉ-PRÓ-endotelina-1 é convertida em pré-endotelina intermediária.77 com estimulação da fosfolipase C. ET-1 produz vasoconstrição renal também precedida de uma resposta vasodilatadora de curta duração.76. enquanto a administração endovenosa de doses maiores causa um maior efeito no vaso eferente. Ações da Endotelina no Rim A ET é um vasoconstritor renal potente. epinefrina.73 A ET1 humana é derivada de PRÉ-PRÓ-endotelina. Em menor intensidade nas células mesangiais.76 No rim. e no endotélio das artérias e veias arqueadas. A expressão das três endotelinas é diferente nos diversos tecidos. A ET-1 é a única endotelina expressa pelas células do endotélio vascular e foi também detectada em cérebro. No rim. Em seguida.76 A infusão endovenosa de ET-1 em humanos resulta em diminuição do fluxo sanguíneo renal (dose-dependente) com diminuição da taxa de filtração glomerular. IL-1 e AII. também chamada de “ET-1 grande”. A “ET-1 grande” é convertida em ET-1 ativa através da enzima conversora de endotelina. ET-1 é a forma clássica de endotelina e é a única forma do peptídeo identificada na circulação humana. ET2 e ET3 são produzidos no cérebro. Todas as isoformas de endotelina são potentes vasoconstritores. glomérulo e também pelas células tubulares renais. A ligação da ET com seu receptor leva à ativação da via do fosfatidil inositol.72 A família das endotelinas é composta por três peptídeos de 21 AA: endotelina-1 (ET-1). receptor tipo A (ET-RA) e receptor tipo B (ET-RB). 30 vezes mais potente que a AII. a endotelina é produzida pelas células endoteliais renais. vasa recta. O ET-RB está presente nas células endoteliais e parece ser o responsável pela liberação de prostaciclina e óxido nítrico. ocorre uma resposta de vasoconstrição que leva ao aumento da pressão arterial sistêmica. TGF-b. A ET leva à liberação de ácido araquidônico por ativação da fosfolipase A2.75. rim e pulmão. A secreção de ET-1 por células endoteliais é controlada em nível transcripcional.70. rim.76 A injeção de endotelina endovenosa leva a uma resposta pressora bifásica caracterizada inicialmente por uma resposta vasodilatadora periférica e diminuição da pressão sanguínea de curta duração. supra-renal e intestino. ocorre vasoconstrição tanto nas arteríolas aferentes como nas eferentes. nos túbulos proximais e nos ductos coletores. receptores para endotelina foram identificados principalmente na vasculatura renal. um precursor de 210 resíduos.capítulo 7 85 Embora a urodilatina não esteja aumentada na insuficiência cardíaca congestiva. efeitos estes que não são vistos na infusão de ANP. pelo Biossíntese e Estrutura Três genes para endotelina humana foram identificados. A expressão de mRNA da PRÉ-PRÓendotelina aumenta induzida por trombina. endotelina-2 (ET2) e endotelina-3 (ET-3).77 Pontos-chave: Efeitos do BNP • Natriurese e diurese • Vasodilatação e hipotensão • Diminuição da secreção de vasoconstritores Efeitos do CNP • Vasodilatação e hipotensão • Antimitogênese Efeitos da urodilatina • Natriurese e diurese ENDOTELINA A endotelina (ET) é uma substância produzida pelo endotélio vascular que apresenta um potente efeito vasoconstritor. No rim. provavelmente devido à liberação de óxido nítrico e prostaciclina e diminuição de liberação de norepinefrina. A este respeito é curioso notar que na infusão de endotelina inicialmente ocorre uma vasodilatação fugaz seguida de vasoconstrição sustentada. ela pode ser benéfica nesta patologia. incluindo as alças capilares glomerulares. ET-1 age principalmente no ET-RA. a ET age despolarizando o potencial de membrana e aumentando a bomba de Na /H . estresse na parede do vaso. O mesmo pode ocorrer na insuficiência renal aguda. Já o ET-RB tem afinidade semelhante para as três isoformas. e estas células não armazenam ET-1 para liberação. cada um deles codificando um produto diferente. Em resposta ao ET-1.75 . Além disso.71 Receptores para Endotelina e Mecanismo de Ação Celular Receptores específicos para endotelina foram identificados em diversos tecidos. o qual pode ser explicado. uma vez que sua infusão em pacientes com esta síndrome leva à natriurese e diurese. que aumenta o cálcio intracelular pelo aumento do influxo de cálcio através dos canais de cálcio. capilares peritubulares. A ET causa uma diminuição do Kf. O ET-RA está expresso nas células da musculatura lisa dos vasos.

a administração de fosfaramidone. o mRNApara ET-RB está aumentado nestas regiões. Assim. assim como o uso de anticorpos antiendotelina. que bloqueia a ação de enzima conversora da endotelina. Entretanto. Concomitantemente. Utilizando-se hibridiza- FIBROSE RENAL E INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA A ET-1 induz acúmulo de matriz e conseqüentemente leva à fibrose.78 Pró-ANP HIPERTENSÃO ARTERIAL 28 AA ANP COOH Fig. No entanto. CICLOSPORINA A A ciclosporina leva a alterações da hemodinâmica renal caracterizadas por vasoconstrição com aumento da resistência vascular renal e diminuição da taxa de filtração glomerular. células mesangiais e fibroblastos. reduz a pressão arterial. menos em parte. A ET age na produção de componentes da matriz (fibronectina e colágeno). a ET está aumentada no plasma de pacientes com doenças glomerulares. Anticorpos antiendotelina e antagonistas do receptor de endotelina abolem a vasoconstrição induzida por ciclosporina. A ET pode ter um papel na inflamação glomerular através do efeito mitogênico. Além disso.7 Biossíntese do ANP.74 É discutível se a liberação de ANP induzida por ET participe da resposta natriurética. Foi demonstrado que a ciclosporina aumenta a liberação de ET de células endoteliais em cultura. Em ratos hipertensos.86 cDNA Peptídeos Vasoativos e o Rim EXON 1 EXON 2 EXON 3 151 AA Met Pré-Pró-ANP 126 AA ção in situ. o que sugere que a natriurese é pelo menos em parte relacionada à pressão. na inibição de sua degradação (metaloproteases) e na liberação de citocinas fibrogênicas (TGF. A ET tem outros efeitos que podem ser importantes na homeostase do fluido e de eletrólitos. também há evidências de um efeito tubular direto. ET-1 estimula a liberação adrenal de catecolaminas e aldosterona. Os níveis circulantes de endotelina não estão aumentados em diversas formas de hipertensão arterial. pela contração da célula mesangial induzida pela ET-1.78 Os níveis plasmáticos de ANP aumentam com a infusão de ET-1. portanto. foi possível detectar aumento do mRNA para ET-1 no glomérulo e nos ductos coletores 12 horas após isquemia com normalização 48 horas após. pode participar da patogênese de doenças inflamatórias. O uso de antagonista de receptor de ET diminui a proliferação mesangial na glomerulonefrite experimental e diminuiu a lesão renal no lúpus murino.79 O papel da ET na hipertensão arterial tem sido amplamente discutido.). a ET. pacientes em uso de ciclosporina apresentam aumento dos níveis sanguíneos de ET. tem efeito protetor.74 Este efeito é abolido se a pressão de perfusão renal for mantida constante. a endotelina pode ser a responsável pela diminuição do fluxo sanguíneo renal durante a administração de ciclosporina e possivelmente por sua nefrotoxicidade. quando administrada por via sistêmica. O uso de antagonista de receptor de endotelina. pacientes hipertensos com insuficiência renal crônica apresentam níveis de ET maiores que os de indivíduos normotensos. Pontos-chave: Efeitos da endotelina • Vasoconstrição sistêmica • Aumento da pressão arterial • Mitogênese Endotelina em Situações Fisiopatológicas INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA A ET regula a hemodinâmica sistêmica e renal e tem papel na reperfusão após a injúria induzida por isquemia renal. A ET tem ação mitogênica nas células da musculatura lisa dos vasos. Em doses que não diminuem a taxa de filtração glomerular. uma vez que esta substância causa potente vasoconstrição. o ET é natriurético. As células mesangiais humanas em cultura expressam mRNA para ET-1 e a expressão do gene de ET1 é aumentada com a incubação com certos mediadores inflamatórios. O uso de um antagonista de receptor de . os níveis de ET-1 estão significativamente elevados.74. Além disso. aumenta a atividade da renina plasmática. Apesar de inibir a liberação de renina das células justaglomerulares in vitro. Cinco minutos após a isquemia. DOENÇAS GLOMERULARES É sabido que a ET é um potente mitógeno e que pode mediar os efeitos proliferativos de várias citocinas e que. 7. A produção renal de ET está aumentada na glomerulonefrite humana e experimental e há maior expressão do receptor ETB na glomerulonefrite (GN) em ratos.

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