INFECCIONES CAUSADAS POR EL GÉNERO Fusarium

Araceli Monzón y Juan Luis Rodríguez Tudela Servicio de Micología. Centro Nacional de Microbiología Instituto de Salud Carlos III, Majadahonda Fusarium es un género de hongos de distribución universal, ubicuos y con gran importancia económica ya que son habituales fitopatógenos. En ocasiones causan infecciones en el paciente normal (queratitis, onicomicosis, etc.). Sin embargo, cada vez se describen más infecciones graves en los pacientes inmunodeprimidos, de ahí que su importancia haya crecido exponencialmente. Las infecciones por el género Fusarium se incluyen dentro de las hialohifomicosis, esto es, las causadas por hongos oportunistas que presentan hifas hialinas septadas. Su amplia distribución se atribuye a su capacidad para crecer en gran número de substratos y a su eficaz mecanismo de dispersión; el viento y la lluvia juegan un importante papel en su diseminación. Se ha demostrado que el aire puede llevar las esporas hasta 400 km de distancia. En 1973 se describe la primera infección diseminada en un paciente con leucemia aguda. Desde entonces se han descrito muchos casos, especialmente en pacientes con alteraciones de la respuesta inmune, diabéticos, quemados, con heridas abiertas y contaminadas con tierra, con trastornos inmunológicos o con tratamiento inmunosupresor. Se han detectado concentraciones elevadas de anticuerpos frente a polisacáridos extracelulares en los sujetos sanos, lo que sugiere que existe un contacto frecuente con el hongo. Al igual que ocurre con el genero Aspergillus, es probable que este contacto se produzca por inhalación de las esporas, que se encuentran de forma habitual en el aire.

PATOGÉNESIS
La puerta de entrada de las infecciones localizadas son las pequeñas lesiones producidas por traumatismos. Las infecciones sistémicas se pueden producir por la diseminación del microorganismo desde la puerta de entrada. En la mayoría de las ocasiones, esta diseminación esta condicionada por el estado inmunológico del huésped, aunque también se han barajado otros factores de virulencia, como la producción de toxinas y enzimas, cuyo papel en el desarrollo de las infecciones humanas está por determinar. Uno de los factores de virulencia más estudiados es su capacidad para adherirse al material plástico, como catéteres y lentes de contacto. Esta interacción se ha determinado mediante la observación con microscopio electrónico. El hongo se adhiere a los catéteres, pero no invade la pared de éstos. Por el contrario, se adhieren, penetran y proliferan dentro de las lentes de contacto. Tanto los macrófagos como los leucocitos polimorfonucleares juegan un papel esencial en la eliminación de estos microorganismos. Así, los polimorfonucleares inhiben el crecimiento de las hifas, mientras que los macrófagos también son capaces de impedir la germinación de las conidias.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Infecciones relacionadas con cuerpos extraños
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Queratitis. Se puede producir tras la colonización de lentes de contacto, por conidias aerosolizadas en ambientes particularmente contaminados, o por traumatismos con ramas de árboles o plantas. Otros factores de riesgo importantes son la presencia de patología previa en la córnea y los tratamientos tópicos con corticoides o antibióticos. El tratamiento de elección es la natamicina al 5% por vía tópica, dada su buena actividad in vitro, excelente penetrabilidad en la córnea y escasos efectos secundarios. También se puede utilizar la anfotericina B local. No suelen responder a los azoles. Se recomienda la extirpación quirúrgica del tejido afectado y la supresión de cualquier tratamiento con corticoides, locales o sistémicos. La infección puede progresar hasta llegar a causar una endoftalmitis, lo que ensombrece el pronóstico. Este cuadro clínico requiere un rápido diagnostico y tratamiento, para evitar la pérdida de la visión. Peritonitis y diálisis peritoneal crónica ambulante. La infección sigue un curso insidioso, con fiebre, dolor abdominal y disminución del flujo de drenaje, por obstrucción progresiva de la luz del catéter. Para resolver la infección es imprescindible eliminar el catéter y tratar con antifúngicos. Infección del catéter venoso central. En los pacientes inmunocompetentes, o en aquéllos con episodios de neutropenia transitoria, puede ser suficiente la eliminación del catéter. En los neutropénicos, hay que instaurar tratamiento antifúngico y, si es posible, recuperar la cifra de neutrófilos.

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Infecciones de un sólo órgano
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Onicomicosis. Se caracteriza por la aparición de manchas blancas en la base de la uña que se extienden hacia el extremo libre, pudiendo ocasionar opacidad total de la uña, engrosamiento de su borde y, si progresa, destrucción de una parte o la totalidad de ésta. Se asocia generalmente con pequeños traumatismos en personas que trabajan con plantas, tierra, etc. En los pacientes inmunodeprimidos puede ser la puerta de entrada de una infección diseminada. Piel. Se establece por inoculación directa o por diseminación sanguínea. Tras colonizar la piel, la presencia de factores predisponentes, como una humedad excesiva, quemaduras, traumatismos o inmunodepresión, pueden favorecer el desarrollo de la infección. Las lesiones son muy variadas e incluyen granulomas, úlceras, necrosis, queratosis con

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y la recuperación de la cifra de neutrófilos mejora el pronóstico. tras clavarse una espina en la rodilla. Por vía cutánea. En general. El primer caso descrito afectó a un niño de 7 años que. requieren la extirpación de la uña o uñas afectadas. El mecanismo de adquisición de la infección en ocasiones es desconocido. una neumonía en un niño con enfermedad hematológica. Las dos vías de adquisición de la infección más probables son la respiratoria y la cutánea. por lo que deben ser tratadas enérgicamente. la infección puede resolverse completamente o hacerse crónica y localizada en senos. q Patogenia. . Una vez recuperada ésta. También se ha postulado que las macetas con plantas o el agua pueden actuar como reservorios del hongo en el hospital. tener onicomicosis. en tratamiento quimioterápico y en trasplantados de medula ósea. En general. La mayoría de las cepas se muestran. en el paciente predispuesto. riñón. Son relativamente fáciles de recuperar de sangre. una infección intranasal en una mujer diabética. con aislamiento de Fusarium en el hemocultivo y sin afectación especifica de ningún órgano. las onicomicosis son un importante factor de riesgo de diseminación. aunque en general la sensibilidad o resistencia in vitro a los antifúngicos no predice la respuesta clínica. senos maxilares con o sin afectación rinocerebral.eritema. Otros casos descritos tuvieron una puerta de entrada parecida (traumatismo con o sin fractura abierta) y evolucionaron bien con un tratamiento similar. etc. etc. Se afectan en muy raras ocasiones. paniculitis. que no responde al tratamiento antibiótico de amplio espectro. fundamentalmente en las piernas. con o sin fascitis. el paciente puede estar colonizado. o formulaciones lipídicas cuando el paciente no responde o está contraindicada la anfotericina convencional. hueso. También puede aparecer celulitis. desarrolle la infección. La recuperación de la neutropenia y el control de la enfermedad de base se asocian en muchos pacientes con la resolución de la infección. celulitis en relación con quemaduras. la posibilidad de diseminación hematógena a partir de lesiones cutáneas aumenta con la profundidad de la lesión. y en la cara. pulmón. además del tratamiento antifúngico. se han descrito meningitis. Un pequeño número de pacientes portadores de un catéter central. facilitando su entrada en la circulación. esputo. El tratamiento antifúngico consiste en la administración de anfotericina B convencional a las dosis más altas posibles. y generalmente hay que recurrir a laboratorios especializados. cuando se pueda. Estas lesiones están presentes en mas de las dos terceras partes de los pacientes. parecen más frecuentes en épocas húmedas. bazo. etc. El cuadro clásico es el de un paciente con fiebre persistente. se han recuperado satisfactoriamente tras la retirada del catéter y la recuperación de la neutropenia. con necrosis central progresiva y lesiones "en diana" (zona central necrótica rodeada de eritema). q q Tratamiento. sobre todo en relación a la especie. Las conidias se inhalan y. Como en otras infecciones fúngicas el principal factor de riesgo es la neutropenia. córnea. etc. Asimismo.. con la presencia de neutropenia. Es probable que el paciente esté colonizado antes de ingresar en el hospital y posteriormente. q Infección diseminada Supone la afectación de dos o más órganos no contiguos.6:1). que curó completamente tras una limpieza quirúrgica y tratamiento con anfotericina B intravenosa. Desde estas localizaciones el hongo se puede diseminar por vía hematógena a otros órganos. desarrolló tres semanas después una osteomielitis de tibia. En ese tipo de pacientes. a diferencia de otros hongos como el género Aspergillus cuya tasa de aislamientos a partir de esta muestra es muy baja. Se han descrito algunos casos en grandes quemados. etc. nódulos subcutáneos indurados con zona de necrosis central. y se caracterizan por nódulos subcutáneos eritematosos múltiples. se ha producido un incremento en el diagnóstico de estas infecciones. ojo. siendo los más frecuentes pulmón. Pueden aislarse a partir de cualquiera de los órganos que afecta: piel. DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO Fusarium es un género muy difícil de identificar. debido a que el aire y la lluvia son un método eficaz de diseminación de las esporas. La evolución de la infección está directamente relacionada con la neutropenia. Hay que realizar. máculas y pápulas eritematosas. Se han publicado casos de otitis externa. profundamente neutropénico. Se ha especulado con que las toxinas producidas por los Fusarium pueden aumentar el daño tisular. Desde el primer caso descrito en 1973. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo profilaxis antifúngica con ketoconazol. endoftalmitis o miositis. sangre. articulaciones. causan una infección pulmonar. en estudios in vitro. medula ósea. que requirió lobectomía inferior derecha y anfotericina B. Manifestaciones clínicas. incluso administrando factores estimulantes de granulocitos. sensibles a la anfotericina B y resistentes a la 5-fluorocitosina y a los azoles. micetomas. infección del catéter. Aunque pueden producirse en cualquier época del año. con posibilidad de recaída y diseminación al restituirse la quimioterapia con la consiguiente disminución del número de neutrófilos. Los casos descritos hasta ahora muestran una mayor incidencia en varones que en mujeres (2. Su recuperación mejora claramente el pronóstico. hígado. y si es de piel tomar zonas superficiales y profundas para intentar diferenciar entre colonización e infección. y un solo caso asociado a un neuroblastoma. tracto gastrointestinal. dedos de pies y manos. La infección puede afectar a cualquier órgano. La biopsia para el estudio histológico debe incluir diferentes áreas de la lesión. Una característica llamativa es la existencia previa o concomitante de lesiones cutáneas en las extremidades. es imprescindible el tratamiento con antifúngicos activos frente a Fusarium. La posibilidad de entrar por el tracto gastrointestinal es rara. un absceso cerebral en un paciente con infección por el virus de Epstein-Barr. Estas infecciones ocurren principalmente en pacientes con enfermedades hematológicas. sin diferencias entre razas. q Hueso y articulaciones. una adecuada y extensa limpieza quirúrgica de todo el tejido infectado y tratar de disminuir la duración de la neutropenia al mínimo posible. Otros órganos. nistatina oral o incluso anfotericina B.

ya que su forma es relativamente constante y estable cuando el hongo crece en substratos naturales y condiciones estándar. Estas coloraciones también pueden variar según los diferentes medios de cultivo. Se producen en sucesión basipetal a partir de las monofiálides. Son fiálides simples o ramificadas. a menudo finas y afiladas o con forma de botella. Se consideran un género anamórfico dentro de los Ascomicetos. División Clase Orden Familia Género Especies Ascomycota Euascomycetes Hypocreales Hypocreaceae Fusarium F. muchas especies requieren condiciones especificas para desarrollarse adecuadamente y otras sufren mutaciones rápidamente. No todas las especies producen todos los tipos de conidias. agar nutriente sintético (SNA).. Es un medio útil para valorar el aspecto morfológico y la coloración de la colonia. en detrimento de la esporulación que suele retrasarse hasta un mes. Agar harina de avena (OA). Su morfología es la clave de la identificación de las distintas especies. Agar patata dextrosa (APD). El diagnóstico etiológico requiere el cultivo de las muestras y el aislamiento del hongo para proceder a su identificación. Se consigue una buena esporulación. oxysporum. Conidias. El color que desarrollan depende de la especie y puede ser blanquecino. Además. frecuentemente en ángulo de 45º y con una zona de constricción donde emerge la ramificación. crema. Se observan hifas septadas. chlamydosporum. F. También pueden ser producidas en esporodoquias. la morfología y la pigmentación de la colonia son datos importantes para la identificación. el aspecto de la colonia y las características microscópicas. Se pueden valoran aspectos morfológicos macroscópicos y microscópicos. con forma de canoa. Algunas especies tienen un estado sexual reconocido dentro del género Gibberella o Nectria. Los medios de cultivo utilizados habitualmente y que se encuentran disponibles en el mercado son: q Agar extracto de malta (MEA). La temperatura habitual de incubación de estos hongos es entre 25 y 28 ºC. Se utiliza para valorar la velocidad de crecimiento. dimerum. La velocidad de crecimiento. de 3 a 8 µm de ancho. hialinas y septadas. F. etc. Identificación Su marcada variabilidad en cuanto a sus características fisiológicas y morfológicas explica su capacidad para colonizar diversos nichos ecológicos diseminados por todo el mundo. Características taxonómicas primarias de identificación Si se cultivan en condiciones estándar de luz. medio con KCl. rosa. pero no para su diferenciación. esclerotia o estroma en diferentes medios son una sustancial ayuda. q q Otros medios de cultivo como agar clavel (CLA). temperatura y substrato. que pueden tener monofiálides o polifiálides. Las características microscópicas que ayudan a la identificación son: q q Conidióforos. Taxonomía de Fusarium. La formación de conidias puede estimularse incubando los diferentes medios bajo luz negra (300-400 nm) y también alternando luz y temperatura (25 ºC día/20 ºC noche). anaranjado. medio de Komada. etc. las características macroscópicas son útiles para la descripción de las especies. Es la zona de la hifa fértil simple o ramificada que soporta la célula conidiógena. el color. se suelen utilizar en laboratorios especializados. más o menos ramificadas. El micelio aéreo suele ser abundante y de aspecto algodonoso. etc. Son inmóviles y de reproducción asexual. Las conidias pueden ser atípicas. verticilloides. solani. que suele ocupar toda la placa (8-9 cm de Ø en 1 semana). Células conidiógenas. F. Su alto contenido en carbohidratos condiciona un mayor crecimiento. Las esporas pueden salir de un sólo orificio (monofiálides) o de varios (polifiálides). rojizo. Actualmente.La apariencia de estos hongos en las preparaciones anatomopatológicas teñidas con hematoxilina-eosina o con ácido p-aminosalicílico es similar a otros patógenos fúngicos. En medios habituales las colonias presentan un crecimiento rápido. púrpura. Tabla 1. La morfología y la pigmentación de la colonia y la ausencia o presencia de esporodoquia. agar arena. F. Esto explica la cantidad de clasificaciones y especies descritas por los diversos autores. Hay varios tipos: Macroconidias. q r . En ocasiones recuerdan a un racimo de plátanos. La célula apical es alargada y la basal tiene forma de pie. pero también dificulta el establecimiento de unas claves taxonómicas estables y ampliamente aceptadas para el género. originando trombosis y necrosis tisular. la mayoría de estas clasificaciones se basan en las características macro y microscópicas del cultivo. Tienen tendencia a la invasión vascular.

Estroma. Las especies implicadas con mayor frecuencia en las infecciones localizadas y diseminadas se describen a continuación. Esclerotia. La forma en la que son producidas se observa mejor en un medio con substrato natural como el agar-clavel. con una pared lisa o rugosa. se aíslan con mucha menor frecuencia. Son otro tipo de conidias que tienen forma y tamaño similar a las macroconidias pero les falta la célula basal en forma de pie. pero nunca naranja. Las monofiálides nacen lateralmente de la hifa y a veces son ramificadas. Esporodoquia. Fusarium sacchari. en grupos o en cadenas. generalmente unicelulares y con forma variable (ovoides. ocre o rosa púrpura. Pueden tener un tabique. en parejas. Las clamidosporas son frecuentes. etc.r Microconidias. piriformes. subglobosas. son pequeñas. Es una masa de células dura (difícil de aplastar entre porta y cubre) e inactiva bajo condiciones ambientales desfavorables. se observan en menor cantidad que las microconidias y nacen de conidióforos cortos y ramificados que frecuentemente forman esporodoquias. Se producen más frecuentemente en la naturaleza que en los cultivos de laboratorio. Su tamaño oscila entre 8-16 x 2-4. b) cultivar desde la punta de una única hifa. Son formas de resistencia ante ambientes adversos que garantizan la propagación y supervivencia del hongo. Otras especies como Fusarium semitectum. La mayoría de las especies de Fusarium aisladas de la naturaleza producen sus macroconidias en esporodoquias y frecuentemente sufren mutaciones cuando se cultivan en medios artificiales sobretodo si el medio es rico en carbohidratos. lisa o rugosa. En el medio APD el crecimiento es rápido: 30 mm en una semana. Le siguen en frecuencia Fusarium oxysporum y Fusarium verticillioides. Fusarium solani es el responsable de casi la mitad de los casos descritos en la literatura. Características morfológicas microscópicas del género Fusarium. Entre ellas.5 µm y son producidas en monofiálides alargadas y finas que suelen medir 40-80 x 2. Su estado sexual recibe el nombre de Nectria haematococca var brevicona. r r q q q Figura 1. con las superficie ventral y dorsal paralelas en la mayor parte de su longitud. In vitro muestran CMI . onicomicosis). Hacia la punta se afilan y presentan collaretes poco definidos. localizadas (endoftalmitis. crema. Se observan aisladas o en parejas. Se producen en el micelio aéreo a partir de monofiálides o polifiálides. sin esporodoquias y sin color. que son las que producen el color crema. Las macroconidias. Se pueden ver aisladas. azul o azul-verdoso. c) evitar medios ricos en carbohidratos. La célula apical es corta y redondeada y la célula basal redondeada o claramente con forma de pie. Se producen siempre en polifiálides y son individuales. Fusarium chlamydosporum. Fusarium dimerum. Es una masa de conidióforos cortos y estrechamente ramificados que nacen directamente de una maraña de hifas. Generalmente el reverso no es coloreado o es de color crema pálido. Es toxigénico. en masas o en cadenas.5-3 µm. En cultivo es bastante estable. Fusarium solani Es un hongo cosmopolita y causa infecciones superficiales (queratitis. terminales o intercalares y tienen un tamaño de 6-10 µm de Ø. cuyo tamaño aproximado es de 28-65 x 4-6 µm. Mesoconidias. etc. aunque puede sufrir algunas mutaciones hacia formas con micelio aéreo abundante. apiculada o truncada. se originan por modificación de un segmento de la hifa. Presentan entre tres y cinco tabiques y tienen forma de media luna. elipsoidales. Se observan aisladas. Nunca forman masas mucosas. y d) realizar el menor número de subcultivos posibles.). Este hecho dificulta su identificación. Clamidosporas. Ocasionalmente tienen un tabique y la base puede ser redondeada.. Los procedimientos para intentar reducir estas mutaciones incluyen: a) realizar cultivos de una conidia única. Es una estructura vegetativa compacta dentro de la que se desarrollan cuerpos de fructificación. Pueden ser rectas. sinusitis) y diseminadas. La colonia presenta un aspecto liso y algodonoso de color blanco grisáceo. Es una especie heterotálica. Las microconidias son abundantes y ovoides. Tienen pared gruesa.

afiladas hacia la punta. Produce un pigmento púrpura-violeta que difunde al medio. cortas y anchas. En APD presenta un crecimiento rápido: 50 mm en una semana. de color blanco o salmón pálido. etc. hialinas. Figura 3. Algunos aislamientos presentan masas de esclerotia de color claro. de pared lisa o rugosa y pueden observarse aisladas o en parejas. con collaretes poco definidos. La esporodoquia.3-3. Como fitopatógeno causa grandes pérdidas económicas. El estado sexual no se ha descrito. El reverso es púrpura o azul oscuro. Algunas cepas tienen un característico olor a lilas. presente en algunas cepas. patatas. Tienen forma de media luna. tiñéndose de púrpura en su zona central. Su célula apical es afilada y la célula basal con forma de pie pero pueden tener ambos extremos afilados. Nacen de monofiálides laterales.5 µm y. En el hombre puede causar queratitis. con un tamaño de 5-12 x 2. Características microscópicas de Fusarium oxysporum. Se aísla como saprofito del suelo y de numerosas plantas (cereales. plátanos. Las macroconidias tienen de uno a cinco septos. algodón. Con el tiempo toma un aspecto como el fieltro. Tiene una gran variedad morfológica y sufre frecuentes mutaciones en cultivo. cebolla. Un 50 % de las cepas tienen CMI bajas a la anfotericina B. Figura 2. soja. Al principio la colonia es lisa y algodonosa. azul o violeta. En la mayoría de los cultivos las clamidosporas son abundantes. Las microconidias son ovoides o en forma de riñón. Características microscópicas de Fusarium solani. manzanas. intercalares o terminales. apareciendo progresivamente más micelio y desapareciendo las esporodoquias y la coloración. Su tamaño es de 23-54 x 3-4. Son grandes.). solitarias o ramificadas. con uno o dos tabiques. da una coloración crema anaranjada al cultivo. Fusarium verticillioides . Fusarium oxysporum Se trata de un hongo de distribución universal.elevadas a la 5-fluorocitosina y a los azoles y sólo un 25% de las cepas tienen CMI bajas frente a la anfotericina B. ocasionalmente. ligeramente curvadas. Las microconidias pueden formar masas (simulan cabezas) pero nunca cadenas. In vitro presenta CMI elevadas a los azoles y a la 5-fluorocitosina. infecciones cutáneas y diseminadas.5 µm. con pared fina y delicada.

Como los dos anteriores puede causar queratitis.5-3. solani (20-30 x 2. Rippon JW.Es un hongo cosmopolita. Es heterotálico. pero menos que la de F. Kwon-Chung KJ. infecciones cutáneas y en ocasiones infecciones diseminadas. de pared fina y delicada. Baarn: Centraaalbureau voor Schimmelcultures. Su tamaño es de 7-10 x 2. Kew (Surrey): Commonwealth Mycological Institute. La presencia de abundantes microconidias condiciona el aspecto polvoriento de la colonia. Las macroconidias no se forman en todas las cepas. casi rectas. Los conidióforos nacen lateralmente de la hifa y son escasamente ramificados. la mayoría alrededor de los 18 ºC. Pueden crecer bajo condiciones anaerobias y toleran medios con concentraciones de NaCl de un 15%.2 µm y pueden tener uno o dos tabiques. Fusarium species. con superficies dorsal y ventral casi paralelas. Philadelphia: Lea and Febiger. Su estado sexual es Gibberella fujikuori. Dignan MC. BIBLIOGRAFÍA Booth C. Características microscópicas de Fusarium verticillioides. Marasas WFO. and clinical aspects of Fusarium species. El color del reverso varía de crema a lila. Cuando existen son ligeramente fusiformes. 7:479-504. Taxonomy. endoftalmitis. Las células basal y apical son alargadas y ligeramente curvadas. Philadelphia: WB Saunders. Nelson PE. 1992. 1988. The genus Fusarium. 1977. 1983. Las microconidias son ovoides o en forma de maza con base truncada. Guarro J. La formación de cadenas se favorece utilizando el medio con KCl. habitualmente delgadas y largas. El crecimiento en APD o en OA es rápido. Tras varios subcultivos puede variar hacia formas con escaso micelio que ha sido sustituido por láminas de macroconidias lo que da al cultivo una coloración amarillenta y una apariencia húmeda. No se han comunicado datos sobre su sensibilidad in vitro a los antifúngicos. Puede presentar esclerotia azul oscura lo que produce un cultivo de tono azulado. Toussoum TA. Es capaz de producir toxinas. de color blanco a melocotón o rosa salmón que se tiñe de color azulado o púrpura en pocos días. No forma clamidosporas. 1995. Pueden tener entre tres y siete tabiques y su tamaño es de 31-58 x 2. 1994. vino tinto o púrpura. La esporodoquia se forma raramente. La producción de macroconidias puede estimularse incubando los medios con luz negra. pero con cierto predominio en zonas tropicales y subtropicales. biology. Nelson PE. En algunos medios forma cadenas que pueden observarse en la placa de cultivo con objetivos de bajo aumento.7-3-6 µm. Atlas of clinical fungi. También aparecen formas exclusivamente miceliales sin color. An illustrated manual for identification. Anaissie EJ. Las células conidiógenas son monofiálides.3 µm). De Hoog GS. Medical Mycology. Clin Microbiol Rev. Medical mycology: the pathogenic fungi and the pathogenic actinomycetes. University Park: Pennsylvania State University Press. unos 40 mm en una semana con abundante micelio aéreo algodonoso. . Figura 4.