Capítulo 4. 1.

Infecciones agudas del sistema nervioso central
2. ENCEFALITIS AGUDA

2. 1. INTRODUCCIÓN El término encefalitis se emplea cuando existe evidencia clínica y/o patológica de afectación de los hemisferios cerebrales, tronco del encéfalo o cerebelo por un proceso infeccioso. Numerosos microorganismos pueden producir sintomas y signos clínicos neurológicos centrales mediante daño directo o indirecto de los tejidos del SNC (Tabla 11). Entre ellos cabe destacar a los virus (Tabla 12); motivo por el que en el presente capítulo nos vamos a centrar en las características de las encefalitis víricas, con una particular referencia a la de origen herpético. Los virus pueden originar encefalitis por invasión directa del tejido cerebral o mediante procesos para- o postinfecciosos de tipo inflamatorio. Las encefalitis víricas se pueden presentar de forma epidémica o esporádica. La primera forma de presentación es característica de algunas zonas del planeta, mientras que la segunda es la de mayor relevancia en nuestro medio. La encefalitis herpética es la etiología más frecuente de esta última forma de presentación (38). Diversos factores influyen en la epidemiología de las encefalitis víricas, como la edad, la inmunocompetencia del paciente, la localización geográfica, las condiciones climáticas y la época estacional del año. Los niños en las edades más tempranas, los ancianos y las personas inmunocomprometidas, como los que padecen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), presentan mayores tasas de encefalitis vírica (39). Sin embargo, la verdadera incidencia de las encefalitis es dificil de determinar, ante lo infrecuente que es aislar cualquier virus del LCR de un paciente con encefalitis y por no ser la biopsia cerebral una técnica diagnóstica realizada en todos estos casos (40). 2. 2. PATOGÉNESIS Los virus pueden alcanzar el SNC mediante vía neurotrópica o sanguínea. La mayoría de las infecciones víricas del SNC son el

resultado de una viremia que permite al virus alcanzar el parénquima cerebral a pesar de la existencia de la barrera hematoencefálica. Los virus pueden traspasar las células endoteliales de dicha barrera o pueden infectarlas directamente. Una vez dentro del SNC, el virus en cuestión debe ponerse en contacto con las células susceptibles de poder ser infectadas por él. No todos los tipos de células del SNC son vulnerables a un determinado virus, por lo que el desarrollo de la enfermedad infecciosa depende del contacto del virus con la célula receptora adecuada. Este hecho explica los diferentes síntomas y signos clínicos que nos podemos encontrar en las diferentes encefalitis víricas. La infección neuronal puede originar clínica convulsiva, la cual puede ser focal o generalizada dependiendo del área afectada, mientras que la infección de la oligodendroglia puede cursar sólo con clínica desmielinizante. 2. 3. DIAGNÓSTICO 2. 3. 1. Manifestaciones clínicas Cuando la encefalitis se debe a invasión directa del SNC por el virus, suele presentarse unos dias antes del inicio de las manifestaciones neurológicas un cuadro clínico caracterizado por sintomas de vias respiratorias altas, cefaleas, mialgias y sintomas constitucionales. Posteriormente, los síntomas y signos neurológicos suelen comenzar de modo repentino. La característica clínica principal de las encefalitis es la alteración de la conciencia. Se pueden presentar sintomas clínicos característicos de disminución del nivel de conciencia, desde la letargia hasta el coma, como trastornos del contenido de la conciencia, caracterizados por confusión, desorientación o alteración del comportamiento. Las crisis convulsivas son otras manifestaciones clínicas frecuentes, y los signos neurológicos focales que se registran dependen de la zona del SNC afectada por el cuadro infeccioso. En bastantes ocasiones, los pacientes afectos de encefalitis vírica tambien presentan sintomas y signos característicos de irritación meníngea como cefaleas, fiebre, nauseas, vómitos y rigidez de nuca. Los pacientes con SIDA pueden presentar un cuadro de demencia, que cuando no se debe a infecciones oportunistas, se ha asociado a encefalitis grave por el propio virus de la inmunodeficiencia humana (41).

2. 3. 2. Pruebas de laboratorio La punción lumbar para examen del LCR es una prueba diagnóstica de gran utilidad e imprescindible para excluir otro tipo de infecciones agudas del SNC, fundamentalmente las de origen bacteriano (Tabla 4). En las encefalitis víricas, la presión del líquido es normal o discretamente aumentada y su aspecto es claro o mínimamente turbio. De modo característico presenta una pleocitosis moderada, entre 10-500 cels/mm3, con una mímima elevación de las proteínas y con un nivel de glucosa normal. La pleocitosis muestra predominio de células mononucleares, aunque en la fase temprana de la enfermedad puede encontrarse un número considerable de células polimorfonucleares; por este motivo, cuando se sospecha una encefalitis vírica es aconsejable repetir el estudio del LCR a las 24 horas. La presencia de eritrocitos en el LCR suele ser un hallazgo frecuente en la encefalitis por herpesvirus. Durante la fase aguda, el incremento de proteinas en el LCR es la expresión de un trasudado que incluye inmunoglobulinas inespecíficas, mientras que en la fase de convalescencia se puede detectar inmunoglobulina G específica, como se ha observado tras encefalitis por herpesvirus. El hallazgo en el LCR de un anticuerpo específico para un virus en particular, en cantidades comparables o mayores que en el suero y asociado a una elevación moderada de la cantidad total de proteinas del LCR, es indicativo de infección del SNC por dicho virus. En la actualidad, la aplicación de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) se ha convertido en el avance diagnóstico más prometedor de las infecciones víricas (42); la detección del material genético viral mediante RCP en muestras de LCR ha supuesto una significativa mejoría sobre el cultivo en el diagnóstico de las encefalitis herpéticas y por enterovirus (43). El diagnóstico de certeza de la encefalitis vírica requiere el hallazgo del virus en el tejido cerebral obtenido mediante biopsia. Sin embargo, el riesgo de esta técnica hace que en muchas ocasiones el diagnóstico definitivo se realice mediante seroconversión (aumento de al menos 4 veces del título de anticuerpos séricos), comparando una muestra sanguínea temprana con otra muestra obtenida 1-3 semanas después. Esta forma de diagnóstico tiene escasa relevancia terapéutica, ya que el tratamiento se debe iniciar con la sospecha inicial y lleva dias instaurado cuando se produce la confirmación o no. 2. 3. 3. Electroencefalograma (EEG)

Puede ser de utilidad cuando se sospecha una encefalitis, al ser una prueba sensible para detectar disfución neuronal. Pueden registrarse diferentes anomalías electroencefalográficas, pero la más frecuente es una alteración difusa a expensa de ondas lentas que ocasionalmente se acompaña de brotes periódicos de alta amplitud y complejos onda-punta. 2. 3. 4. Estudios de neuroimagen La resonancia nuclear magnética (RNM) permite detectar tempranamente cambios en el contenido del agua cerebral, lo cuál hace que sea una técnica más sensible y rápida que la TAC en el diagnóstico de las encefalitis víricas. Esta última no suele ser ser positiva antes del quinto día de iniciada la clínica (44). La RNM ha permitido mostrar diferentes patrones de lesiones parenquimatosas cerebrales: afectación subcortical exclusivamente, afectación de corteza y de sustancia blanca y afectación cortical (45). 2. 3. 5. Diagnóstico diferencial Cuando un paciente presente un cuadro clínico compatible con encefalitis vírica aguda, se deberá realizar un diagnóstico diferencial con una serie de procesos cuyo tratamiento de base es completamente diferente (Tabla 13). 2. 4. TRATAMIENTO De los diferentes virus que pueden causar encefalitis aguda, el herpes simple es el que mejor responde al tratamiento específico antivírico (Tabla 14). El tratamiento sintomático y de sostén es básico en estos enfermos, no debiéndose, en principio, regatear esfuerzos en aplicar las medidas necesarias según el caso, ya que aún los pacientes en coma secundario a encefalitis pueden lograr una excelente recuperación incluso tras periodos prolongados de inconsciencia (46). La disminución importante del nivel de conciencia, Glasgow Coma Scale (GCS) menor de 9 puntos, y/o las crisis convulsivas repetidas son criterios de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). La presencia de HEC contribuye de modo significativo a la morbimortalidad de las encefalitis víricas; su control mediante sedación, hiperventilación, terapia hiperosmolar y/o vasoconstrictora cerebral, es fundamental para mantener una adecuada presión de perfusión y evitar daño cerebral secundario. La difenilhidantoína es el fármaco de elección

para el control de las crisis convulsivas. 2. 5. ENCEFALITIS HERPÉTICA 2. 5. 1. Introducción La infección del cerebro por los virus herpes simple puede presentarse desde el nacimiento hasta las edades más avanzadas. Este tipo de infección puede dividirse en dos tipos: encefalitis neonatal, generalmente producida por el herpes simple tipo 2, y la comúnmente denominada encefalitis herpética, que se presenta a partir de los 3 meses de vida y que es, casi sistematicamente, ocasionada por el herpes simple tipo 1; este virus parece ser la causa más prevalente de encefalitis en las edades más avanzadas de la vida (47). La patogénesis de la encefalitis herpética no se encuentra totalmente aclarada. Aproximadamente un tercio de los casos son consecuencia de una infección primaria, mientras que los restantes son el resultado de una reactivación del virus. Si dicha reactivación ocurre directamente en el cerebro o fuera del SNC es aún objeto de controversia. 2. 5. 2. Manifestaciones clínicas La presentación clínica de la encefalitis herpética suele ser la de un proceso encefalopático focal caracterizado por alteración de la conciencia, fiebre, crisis convulsiva y signos de focalidad neurológica. Aproximadamente el 90% de los pacientes presentan en los primeros momentos de la enfermedad signos neurológicos indicativos de afectación frontotemporal, como alucinaciones, alteración del comportamiento o cambios de personalidad. También puede presentarse afasia si la región frontotemporal afectada es la dominante. La fiebre y la cefalea están presente casi de modo universal al comienzo del cuadro clínico y las crisis convulsivas suelen ser de tipo focal motor, aunque también pueden ser generalizadas o parciales complejas. Los déficits motores focales, generalmente hemiparesia de predominio braquial, se presentan en aproximadamente un tercio de los pacientes. Si la enfermedad progresa, la zona frontotemporal lesionada se vuelve edematosa comportandose como una LOE que se acompaña de HEC e incluso herniación uncal (48). 2. 5. 3. Diagnóstico

El examen rutinario del LCR muestra una pleocitosis de predominio mononuclear y con frecuencia la presencia de hematies, hallazgo este último muy raro en otras encefalitis. El diagnóstico definitivo, al igual que en el resto de encefalitis, ha dependido, hasta el momento, del aislamiento del herpesvirus en tejido cerebral; sin embargo, la necesidad de instaurar el tratamiento antivírico precozmente y el creciente recelo por parte de muchos clínicos a la indicación de biopsias cerebrales, ha hecho que se preste especial atención a otras pruebas diagnósticas (Tabla 15). Estas se pueden clasificar como pruebas de neurodiagnóstico y de análisis de muestras biológicas (49). Las pruebas de neurodiagnóstico empleadas en los pacientes con sospecha de encefalitis herpética incluyen: - EEG, que suele mostrar descargas paroxísticas periódicas o complejos de ondas lentas en uno o ambos lóbulos temporales. - TAC, que revela imagen hipodensa a nivel temporal o frontotemporal (Figura 2). - Gammagrafía cerebral con tecnecio, que muestra un aumento de captación en el área lesionada. - RNM, que es más sensible que la TAC en mostrar las lesiones tempranas del lóbulo temporal (50); se suelen visualizar zonas difusas de aumento de intensidad en la base de los lóbulos frontales y en los lóbulos temporales, especialmente en secuencias T2 (51). Las pruebas que analizan muestras biológicas (LCR y sangre) han tenido el incoveniente de ser muy poco sensibles, como el cultivo viral en el LCR, o de nula utilidad en el diagnóstico temprano de la enfermedad, como la determinación repetida del título de anticuerpos específicos (seroconversión). La detección del antígeno viral en el LCR mediante enzimoinmunoanálisis no ha logrado ser una técnica de aplicación extendida, al no ser lo suficientemente sensible. Sin embargo, el análisis del LCR con la técnica de RCP, que permite detectar una secuencia de ADN del herpes virus común a los tipos 1 y 2, es la prueba diagnóstica más prometedora en la actualidad debido a su rapidez de realización, sensibilidad (mayor del 95%) y especificidad ( casi del 100%), como ha mostrado un estudio en pacientes con biopsias cerebrales (52); su utilidad diagnóstica parece ser mayor cuando se usa durante la primera semana tras el comienzo del cuadro clínico (47) y además esta prueba puede ser útil en el seguimiento de la

respuesta al tratamiento antivírico: la negativización de la RCP tras 10-15 días de tratamiento puede ser indicativa de la supresión de la replicación viral, mientras que una RCP persistentemente positiva sería un dato de mal pronóstico al indicar una resistencia al tratamiento (53). Su aplicación rutinaria, como método diagnóstico de la encefalitis herpética, hará que en el futuro la biopsia cerebral quede reservada para los pocos casos con un diagnóstico no aclarado y para aquellos en que se objetive deterioro neurológico progresivo a pesar del tratamiento antivírico correcto (49). 2. 5. 4. Tratamiento Acyclovir es el fármaco de elección en el tratamiento de la encefalitis herpética. Es un análogo acíclico de la guanosina que inhibe selectivamente la síntesis del ADN de los dos tipos de virus herpes simple, mediante unión a la ADN-polimerasa vírica tras fosforilización en las células infectadas. Acyclovir penetra bien en la mayoría de los tejidos corporales, incluido el cerebro (54). El tratamiento debe instaurarse sin demora cuando se sospeche la presencia de una encefalitis herpética a dosis de 10 mg/kg peso cada 8 horas durante 10-14 dias. Son factores de mal pronóstico un GCS menor de 6 puntos, una edad mayor de 30 años y un cuadro clínico de más de 4 días de duración antes de instaurar el tratamiento. La mortalidad global de la encefalitis herpética se ha reducido por debajo del 30% tras la instauración del tratamiento específico con acyclovir. En un porcentaje importante de pacientes que superan la enfermedad queda como secuela neuropsicológica una marcada afectación de la memoria, con un grado variable de déficits cognitivos adicionales (55). Las recaidas clínicas se presentan en aproximadamente un 5-10% de los pacientes.

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