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BIOLOGA MOLECULAR
Prof. VCTOR M. VITORIA Bachillerato - Universidad

TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANA DE LDL e HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR FICHA DE APUNTES


La endocitosis de la Lipoprotenas de Baja Densidad (LDL) es uno de los ejemplos de pinocitosis mediada por receptor que adems est asociada a una enfermedad gentica que produce elevados niveles de colesterol en sangre: la hipercolesterolemia familiar. PINOCITOSIS EN CONDICIONES NORMALES Estructura de las LDL: las lipoprotenas de baja densidad que circulan por el torrente sanguneo son unas partculas esfricas de 20-25 nm formadas por una monocapa de fosfolpidos que contienen en su interior steres de colesterol. Adems contiene la protenas APOB-100 que permite la solubilidad de estas LDLs en la sangre para su transporte. Las clulas capaces de captar estas lipoprotenas son aquellas que expresan en su membrana el receptor especfico de 839 aminocidos. Una de las regiones clave de este receptor es una secuencia conservada (frecuente en otros receptores) denominada NPXY (N = Asn ; P = Pro ; X = cualquiera ; Y = Tyr) que se encuentra en la cola citoplasmtica y que las responsable de que se pueda internalizar la vescula revestida de clatrina con las LDL unidas a dicho receptor. Veremos que si hay un cambio en esta secuencia no se producir la pinocitosis.

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Tras la unin especfica con el receptor se forman las vesculas revestidas que se transformarn en un endosoma temprano. De ste se desprenden pequeas vesculas con los receptores de LDL que viajan hasta la membrana plasmtica para reponerla. Hay que tener en cuenta que durante dos horas de actividad pinoctica se puede consumir toda la membrana plasmtica por lo que es necesaria su reposicin. Por ejemplo, un receptor de LDL hace este viaje de ida y vuelta cada 10 minutos mientras haya colesterol en sangre que deba ser captado. Las LDL pinocitadas quedan acumuladas en lo que se llama el endosoma tardo una vez que ya se han desprendido los recpetores en su viaje de vuelta a la membrana. El endosoma tardo se funde con un lisosoma para dar un endolisosoma en el que se producir la digestin de las LDL por parte de las hidrolasas cidas del lisosoma, liberando cidos grasos, colesterol y aminocidos que podrn ser utilizados por la clula. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Cuando se detectaron niveles altos de colesterol en determinadas familias y que no bajaban con la dieta adecuada se pens en una disfuncin de la 3 - hidroxi - 3 metil - glutaril Coenzima A Reductasa (HMG - CoA - reductasa), un enzima clave en la ruta de la biosntesis del colesterol, pero gracias a la experiencia de Brown y Goldstein en 1974 se demostr que dicha enfermedad era debida a una ausencia de receptor o a su falta de funcionalidad para el proceso. (ver experiencia en anexo 1). La HMG -CoA reductasa queda inhibida con niveles altos de colesterol en el interior de las clulas. La mutaciones que provocan esta enfermedad conducen a dos tipos de anomalas: 1. La prdida de receptores para las LDL 2. La incapacidad de que las vesculas revestidas puedan internalizarse. Este ltimo caso se produce cuando en los residuos NPXY de la cola citoplasmtica del receptor hay algn cambio. En ese caso es imposible la internalizacin de las vesculas revestidas a pesar de que las LDL estn unidas a los receptores. Uno de los cambios ms frecuentes es el cambio de Y (tirosina) por una cistena.

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EXPERIENCIA DE BROWN Y GOLDSTEIN - 1974 (Anexo I)


Estos dos cientficos que buscaban la causa de la hipercolesterolemia familiar dieron con el proceso de la pinocitosis mediada por receptor, un mecanismo prcticamente universal en todas las clulas eucariotas. Cultivaron fibroblastos en presencia de LDL marcada radioactivamente y en dos situaciones diferentes: con o sin exceso de LDL. De este manera podran ver el grado de unin de las LDL marcadas a los receptores de membrana simulando las condiciones de hipercolesterolemia (exceso de LDL)

La grfica muestra como tanto en presencia o ausencia de exceso de LDL, la lipoprotena marcada NO se une a los receptores en el caso de los enfermos hipercolesterolemia: hay deficiencia de receptores. De este modo al no entrar las LDL al interior de la clula no se inhibe la HMG-CoA Reductasa y las clulas siguen produciendo colesterol, por ejemplo los hepatocitos, a pesar de haber grandes cantidades de LDL sricas.

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