You are on page 1of 6

Efek-efek Obat Ototoksik

Golongan Obat Yang Memiliki Efek Ototoksik :` 1.

Golongan Aminoglikosida
a. Streptomisin Obat ini utamanya berefek vestibulotoksik sehingga menyebabkan vertigo sebelum tedadinya tinnitus dan gangguan pendengaran. Efek ototoksik dan nefrotoksik terjadi bila diberikan dalam dosis besar dan lama. Penggunan 1 gram perhari obat ini selama 10 hari tidak menyebabkan sindrom vestibular. Penggunaan 2 gram perhari selama 14 hari dilaporkan menyebabkan sindrom vestibules pada 60 – 70 % pasien atau pada pasien yang mendapatkan dosis total 10-12 gr dapat mengalami hal diatas. Hingga dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan audiometri basal dan berkala pada meraka yang mendapatkan obat ini. Ototoksik sangat tinggi terjadi pada kelompok usia 65 tahun dan pada orang hamil tidak boleh melebihi dosis total 20 gram dalam 5 bulan terakhir kehamilan untuk mencegah ketulian pada bayi (tuli congenital). Temuan histologik efek ototoksik streptomisin adalah sebagai berikut : o Kehilangan sel rambut bagian luar secara terpencar di lengkung basal atas koklea. o Kerusakan berat pada epitel sensoris Krista semua saluran o Stereosilia di dalam ampula saluran mengalami pembengkakan clan diameternya menjadi dua kali lebih besar. b. Dihidrostreptomisin Dihidrostreptomisin dapat menyebabkan gangguan pendengaran yang berat dan tidak menentu bahkan sampai setelah 2 bulan setelah dihentikan. Ketulian tidak bisa, diramalkan serta tidak bergantung pada dosis obat yang diberikan. Karena efek ototoksiknya yang besar serta kegunaannya yang tidak lebih bagus daripada streptomisin, obat ini telah ditarik dari peredaran di Amerika Serikat. c. Neomisin Penyerapan neomisin tidak terlalu bagus bila diberikan secara oral maupun topikal. Walaupun demikian obat ini tetap diberikan secara tetes telinga karena efek ototoksik yang rendah. Tetapi penggunaan berulang pada jaringan yang meradang dapat menyebabkan tuli yang irreversibel. Dosis parenteral 5 - 8 gram neomisin lebih dari 4 - 6 hari dapat menyebabkan tinnitus dan tuli ireversibel. Gangguan pendengaran dihubungkan dengan nilai diskriminasi percakapan rendah. Neomisin, streptomisin dan kanamisin dibersihkan lebih lambat dari perilimfe dari bagian tubuh lainnya, menyebabkan efek ototoksik yang tertunda dan terjadi 1-2 minggu setelah obat dihentikan. Penemuan histologik pada efek ototoksik neomisin AMA : o Kerusakan sel rambut bagian luar dan bagian dalam

Obat ini tersedia untuk suntikan IM dan IV dalam vial berisi 100. f. luka bakar. gangguan fungsi ginjal 1-1. normal 1-2 mg/kgBB dan neonatus 2-2. Diantara obat-obat aminoglikosida.5 mg/kgBB dan neonatus 10 mg/kgBB. Dosis penunjang tobramisin dewasa degang fungsi ginjal normal 1-2 mg/kgBB setiap 6-12 jam. Penemuan histologik efek ototoksik kanamisin adalah : o Kerusakan sel-sel rambut bagian dalam dan luar o Sering tidak menyebabkan perubahan sel penyokong o Krista saluran semisirkuler normal. kanamisin paling sering menyebabkan kerusakan koklea unilateral. e.000 dan 2. Amikasin memiliki efek toksik yang ringan terhadap vestibular dan lebih rendah efek ototoksiknya daripada gentamisin.5 mg/kgBB setiap 8-48 jam dan neonatus 2-2. infeksi berat 25-30 mg/ml dan kadar dalam plasma yang berpotensi . lanjut usia. Dosisnya disesuaikan pada pasien dengan gangguan ginjal. Kanamisin Efek ototoksik kanamisin tidak seberat neomisin. Tobramisin tersedia sebagai larutan 80 mg/2 ml untuk suntikkan IM. oleh karena itu degenerasi neural tidak signifikan.75-1. kegemukkan.5 mg/kgBB. tetapi seperti halnya neomisin. untuk infeksi gawat 8-10 ug/m dan kadar toksik potensial lebih dari 10-12 ug/ml. lanjut usia. Gentamisin Gentamisin. Dosis awal lazim yang digunakan pada dewasa dan anak dengan dehidrasi 5-7.. Pada sebuah penelitian diketahui bahwa gentamisin menyebabkan efek ototoksik sebesar 10 -15 %. Kanamisin menyebabkan gangguan pendengaran sensorineural. kegemukkan. Kadar efektif untuk infeksi sedang dan berat adalah 6-8 ug/ml. luka bakar. Untuk infus dilarutkan dengan dekstrose 5 % atau larutan NaCL yang diberikan dalam 30-60 menit. dialisis dan neonatus. seperti juga streptomisin lebih mengenai vestibuler dari pada auditorik. Tidak boleh diberikan dalam 10 hari dengan dosis untuk orang dewasa dan anak-anak dengan dehidrasi 0. Dosisnya disesuaikan pada pasien dengan gangguan ginjal. sepsis. normal 7. gangguan fungsi ginjal 1-1.5 mg/kgBB setiap 8-24 jam.5 mg/kgBB setiap 12-48 jam. untuk infeksi gawat 8-10 ug/m dan kadar toksik potensial lebih dari 10-12 ug/ml. 500.5 mg/KgBB. gagal jantung. anak-anak fungsi ginjal normal 1-2 mg/kgBB setiap 4-8 jam. d. sepsis. efeknya terutama pada koklea. Kadar efektif dalam serum untuk infeksi sedang berat 20-25 ug/ml.000mg. Aminoglikosida Lainnya Efek ototoksik tobramisin sama dengan kanamisin.o Kerusakan parsial sel pilar o Atropi parsial stria vaskularis o Kehilangan sedikit sel Deiter dan sel Hensen o Makula dan Krista biasanya normal.5 mg/kgBB.250. dialisis dan neonatus. gagal jantung. 1. Kadar efekti untuk infeksi sedang dan berat adalah 6-8 ug/ml.

Ketulian permanen dan uremia yang fatal karena itu perlu pemeriksaan audiogram dan faal ginjal secara teratur. Furosemid Efek ototoksik tampak pada sistem dari penghambatan sodium-pomsium ATPase koklear. digunakan dalam waktu yang lama. kadar puncak terapeutik vankomisin 25-40 mg/mL. Eritromisin Dosis lebih dari 4 gram/hari meningkatkan efek ototoksik. obat ini hanya digunakan bila penderita alergi terhadap obat yang lain lebih aman. Efek ototoksik bumetanide lebih rendah dari diuretik lainnya. Gangguan pendengaran pada asam etakrinat dan furosemid umumnya sementara tapi dapat juga bersifat permanen. tinnitus yang meniup dan kadang-kadang vertigo. terjadi tuli sensorineural nada tinggi dan tinnitus setelah pemberian intra verna dosis tinggi atau secara oral. Dosis ini diberikan dengan dilarutkan dalam 100-200 ml NaCL atau dekstrose 5 % yang diberikan IV secara perlahan-lahan.menimbulkan toksik lebih dari 32 ug/ml. Golongan Diuretika a. lebih lebih bila berlangsung dalam 1 minggu. dan dalam dosis yang besar. Antibiotik Lain a. kadar normal 5-12 mg/mL dan efek toksik terjadi saat kadar vankomisin mencapai > 80 mg/mL (SI: > 54mmol/L). . b. Furosemid pada dosis tinggi seharusnya diberikan selama beberapa menit untuk meminimalisir efek ototoksiknya. Dosis untuk dewasa 2-4 gr/hari yang dibagi dalam beberapa pemberian dan untuk anak 40 mg/kgBB/hari. gejalanya umurnnya terlihat dalam 4 hari dan biasanya gangguan pendengaran dapat pulih setelah pengobatan dihentikan. Biasanya gangguan pendengaran dapat pulih setelah obat dihentikan. Tuli sensorineural pernah dilaporkan terjadi pada anak-anak maupun dewasa. Obat ini tersedia dalam bubuk 500 mg untuk pemberian IV. 3. Perubahan komposisi elektrolit endolimfe yang disebabkan oleh obat sangat unik untuk jenis obat ini. menyebabkan perubahan komposisi elektrolit endolimfe. 2. Gejala pemberian eritromisin intravena terhadap telinga tengah adalah kurang pendengaran subjektif. Karena sangat toksik. Vankomisin Beberapa gejala yang sering muncul pada ototoksik pada umumnya adalah tinitus dimana ini terjadi pada pasien dengan konsentrasi serum vankomisin yang tinggi pada gagal ginjal atau pada pasien yang mendapatkan terapi aminoglikosida secara bersamaan. Adanya gangguan pada fungsi ginjal memerlukan pengurangan dosis dan perpanjangan interval waktu antara dosis dengan berpedoman pada kadar efektif didalam darah yang berkisar antara 5-10 ug/ml sampai 20-25 ug/ml.

tinnitus. Toksisitas cisplatin sinergis dengan gentamisin dan pada dosis tinggi cisplatin telah dilaporkan dapat menyebabkan tuli total. Keracunan salisilat yang berat dapat menimbulkan kematian. banyak keringat. Golongan Salisilat Salisilat termasuk aspirin dapat mengakibatkan tuli sensori neural frekuensi tinggi. namun sayangnya bersifat kokleotoksik dan nefrotoksik. ototoksisitas cisplatin berhubungan dengan peroksidasi lipid. Kuinin dapat menyebabkan sindroma berupa gangguan pendengaran sensorineural. Tetapi bila pengobatan dihentikan pendengaran akan pulih dan tinnitus akan hilang. Pernah ada laporan kasus tentang tuli kongenital dan hipoplasi koklea karana pengobatan malaria waktu ibu sedang hamil. mual dan muntah. Carpolatin dan . haus.b. dosis besar. Insidensi lebih tinggi dibandingkan dengan penggunaa loop diuretik. Pada pemakaian klorokuin pada dosis tinggi (lebih dari 250 mg sehari) atau penggunaan lama (diatas 1 tahun). tinnitus dan vertigo. 6. 5. Asam Etakrinat Asam etakrinat menyebabkan kerusakan lapisan pertengahan stria vaskuler dan sel rambut bagian luar dari organ Corti. Gangguan pendengaran dapat sementara maupun permanen. Tetapi bila pengobatan dihentikan biasanya pendengaran akan pulih dan tinitusnya akan hilang. tinnitus dan vertigo. penglihatan kabur. Anti-Malaria Efek ototoksisitasnya berupa gangguan pendengaran sensorineural dan tinitus. Anti-Kanker Walaupun obat anti kanker pernah dilaporkan bersifat ototoksik. Gejalanya adalah nyeri kepala. 4. pusing. rasa bingung. Efek sementara dapat merupakan sekunder dari efek pada enzim-enzim respirasi (succinate dehidrogenase dan ATPase) dalam organ Corti dan stria vaskuler. dan kerusakan menetap. lebih parah pada lengkung basal. Gejala yang timbal berupa tuli. Ototoksik berhubungan dengan pemberian cepat secara IV. rasa kantuk. Kandungan Sodium endolimfe berkurang. cemas. dan penggunaan dengan obat ototoksik lain. Pada binatang percobaan. tuli menetap. Perlu dicatat bahwa kina dan klorokuin dapat melalui plasenta. gangguan pendengaran. Pemberian secara IV harus diencerkan dengan D5W or NS (1 mg/mL) dan dilakukan melalui infus selama beberapa menit. tetapi umumnya keracunan salisilat bersifat ringan. efek sampingnya lebih hebat. obat-obatan tersebut sangat jarang ditemukan sebagai satu-satunya penyebab gangguan vestibuler. bilateral dan tinnitus. yaitu rambut rontok. Studi terbaru menyatakan bahwa kuinin mengganggu motilitas sel-sel rambut. kerusakan ginjal. Cisplatin adalah anti kanker yang paling luas penggunaannya.

Walaupun membran tersebut pada manusia lebih tebal 3 kali dibandingkan pada Baboon (yaitu sekitar +/. Ofloksasin topikal biasanya dikombinasikan dengan Cortisporin Otic Suspension (COS) dan obat tetes mata gentamisin. Florokuinolon. Obat-obatan tersebut menjadi ototoksik bila diberikan pada pasien dengan perforasi membran timpani. Sel rambut utama dapat rusak yang disebabkan oleh COS dengan kehilangan sekitar 65%. Pasalnya. kemudian pada frekuensi yang lebih rendah. Obat Lainnya Obat anti impotensi dicurigai menyebabkan efek ototoksik. siprofloksasin dan ofloksasin aktif dalam membasmi bakteri yang mengakibatkan OMSK. Badan Pengawas Obat di Amerika Serikat (FDA) bulan Oktober 2007 telah mengeluarkan peringatan adanya efek samping obat -obatan tersebut. . 8. keduanya merusak sel-sel kanker (dan beberapa sel tubuh yang sehat juga ikut rusak) dengan cara merusak DNA dari sel tersebut. yakni bisa menyebabkan gangguan pendengaran. Obat Topikal Telinga Banyak obat tetes telinga mengandung antibiotika golongan aminoglikosida seperti neomisin dan polimiksin B. namun FDA tetap memutuskan mengeluarkan peringatan tersebut. 7. Seharusnya obat tetes telinga golongan aminoglikosida digunakan terhadap infeksi telinga luar. Uji klinik dan uji pada hewan menyebutkan bahwa siprofloksasin dan ofloksasin tidak memiliki bukti yang signifikan menyebabkan ototoksik. sejak tahun 1996 telah ada 29 laporan yang masuk dari para pasien. tetapi dapat juga disertai dengan gangguan keseimbangan.cisplatin diklasifikasikan sebagai ankylating agents. Gejala yang ditimbulkan cisplatin sebagai ototoksisitas adalah tuli subjektif.> 65 mikron. Ofloksasin meskipun diberikan tiga kali sehari tidak menghasilkan kerusakan koklear yang berarti. obat darah tinggi. Kendati belum ditemukan kaitan pasti antara obat anti impotensi dengan gangguan pendengaran. tinnitus dan otalgia. tetapi bila tulinya berat biasanya menetap. Terjadinya ketulian oleh karena obat Nomisin dan polimiksin B terjadi karena obat tersebut dapat menembus tingkap bundar. Derivat-derivat Penisilin seperti ticarsilin memiliki efek antibakterial yang kuat tetapi juga ototoksik. keduanya memiliki efek neurotoksik dan nefrotoksik. Neomisin tetes telinga pernah dilaporkan mengakibatkan hilangnya pendengaran yang relatif. Tuli biasanya bersifat bilateral dimulai dengan frekuensi antara 6 KHz dan 8 KHz. tetapi dari hasil penelitian masih dapat ditembus obat-obatan tersebut. bila tuli ringan maka akan pulih pada penghentian pengobatan. Selain obat anti impotensi. Tinnitus biasanya samar-samar.

Sejauh ini laporan yang masuk menyebutkan gangguan pendengaran terjadi pada satu telinga dan sepertiga kasus hanya bersifat sementara. mengingat obat . tersebut memiliki bahan aktif yang sama dengan viagra. FDA juga meminta agar mereka yang mengalami gejala gangguan pendengaran segera memeriksakan diri ke dokter.Revatio. . juga dilaporkan memiliki efek samping sama.

   2.  3472.

9:8    2.3 3043. /.

  488 503:3.8.3472.283/0.3 94-7. 2./0.31:383.

    2.809.3 1:38 3.3:.5 .2 .

3. 3472. 809.   2.3. 1:38 3. .5   .2  .

3 1:38 3.5   .2  . 809.3:.    2.

9:8  2.3 3043. 809.5   .2 /.

5 ./..9 .   :.3/./.3-07.70109:39:310880/.2 .809.

.2  :39: 3108 .9    :.

2 /.3 .7 948 549038.7 :. 0- /./.

7 /.5 .8    2.3:9:8..0104949483. /0.39:3 :./808:.3 /0/7.5.9390780/.-078    /.039.2 4883./../.3.75.88/.3 /:3.-..3:.3 80588 . /03.:39:8:39. .83 202 010 948 .3 /...2.8.  002:.7 /.3 0- 703/.9:8  2.3 ./../.3 5.3.3 73.33043. /.803/03..283  -.35.3 907.2..3'/..089-:./.3 2 488.33.

  3472.   2.

9:8   2. /.3 3043.

  ..9   :.3 -07./.7 01091 /.2 807:2 :39: 3108 80/.

2  3108 -07.9    2.

2 5..2 /./.7 /. .82.3 .3 -07549038 .

7  :.2032-:.3 948 0- /.

2   /. .3.3 5. .3 3907.3. .2 /.3. /488 /03.3 5075.7./.39.7 01091 //.3 /488 /.    :.7 .7..3 -078.39./.3 -0750/42.3. .3 503:7. 1:38 3. 20207:./.7..3:.3 5.9: .

  :.25.2 8.

 7974283 488 0- /.3 .7  7.2     39-49.2.

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

 /. 502-07.2 -0-07..7 .3 :39: .3 /-.3 /.5.   2..3.

.

3 ' 80.3 /. 507.2    2 .7  488 3 /-07..3 /../..7:9. 907.7 5:3.34283  2..9..3 /03.3  .50:9 .3 /-07.7. ...: /0897480   .3 .

2 .73472./. 2.

 2.3010948907.34283203.2/..7 .9.5../8../.

2 $224.

870104949483.  :74802/5.2039 :39: 20232.3503/03.3507:-./.3/00-703/.73.  :74802/ 104949489.3 /80-..7503.25. 9.-.9 :. 802039..5.2. -0781././.7.     443.3 5.9:3:39:0384-.5.3:. ./-07.2 09.3 1:74802/ :2:23. .93  .80 40. !07:-./4889380.7:83.88902/.33.7.3:709.3404-.9 5072.9 /.2-.303 10494948-:209.380.7/:709.7 2030-.98.9.3.8.342548800974903/4210 .-.5 /.-0-07.5.342548800974903/4210.384/:2 5428:2%!./.

58.7/.5.3 .7.. 445 /:709  !02-07.3  38/038 0- 93 /-.3 3.7. 2.3479 0-5.9 80.2 09.:5:3 5072...07.3 80.3/3.03:3-.73.3:.7. .3 /03.3 /03.3 /03. ' .3 /03.7:8 /03.2-:9-.73...3 4-.3 503:3.9 2030-.3 07:8. '  07:8.  /488 -08..7.3 503/03.3 502-07.3 897.8.5.303  94948 -07:-:3..29.3807.9 494948 .05.7.9 802039.3  47 $  2..-..8:07 /.-  8.9 8.3:.747./.3 /.7  /.3 503:3.3 .3 507903. .

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

8.5.9:73.9 4283 /.9 :..0398  0/:.. 4-./2:.. 443.703.3/:3 . 9: 8:-091  9339:8/.3 5: 5.703.85.7./.30-703/.20201030:74948 /.39.3 2.93 80-.3. 0- 90-. 4-.3 507147. -07.5 -.3 203.7 8.7  %07. 203.2.3  04283 90908 903.330174948  -.33..3  925.9  9 09 08 9 03.7 .8.390780-:95.547.5. %339:8-.307 /.:5:3202-7.7:83.3 5.349. 20309.%03.7.3 5034-.3 54283  907./3.4-.354283 0/:.5-:3/.93 ./:3. 207:8.3 80. 2. ./. .9 4-.5 /.3907..3 .3:.3 02:/.9: 809.170:038. /03. .803 /03. /8079.3  909.. 503/03. /-.3 .3./.:.2.  909.3/3.35. 09:././ .390780-:9203.23448/./494948-.  . .3170:038./.. :97:8.7.7 -.3 70.990780-:9/.85.3  %: -.3.5.3 0802-.. 503039. 4 4 3 .39 -49 .3 40 .9-.81.-443 .3. 207:8.8.3. .7 .780 90780-:9  0.3:8.3 .3.9 -.9.-.3.8.-0781. 4 -.3 .9:. /.809:-: .3. 49494889.8.3. 5073.53108903.3 5.5.3 80-./.9.9 90908 903.9%45.8 202-7. /03.3 ../-07./.805079304283/.920302-:893. 9:3.23448/.3-0-07./03.5     -. 80 80 ./.907.3 /92-:.91  $0../.8 .3.93 /.9..

 9 3  .83.3 4-.3.547.9 4-.9 .3-07.-.7.8.79     -.3 2030:.-. 039.9 .39 2549038  4-.    2743  909.3 94-07   90.907.5/.3 5. 2030:.9.39  2549038 /. $07.9 909.3.3 : 5.83/.2202-. .3 010 494948  .783 202 010 .850309..3 -.803  $0.3.83 9/.203.-. -.:7.39-.2-:9 :9..8.3 ..83 /.83 2085:3/-07.3 494948  148.91/.3 .307:8.2:3  909.3 5073.3.8.9.33. 4-.  80.9 7:8.7   148..8/.7..3  3.3 9 0780-:9  .39 254 9 038 /03.39 .3 4148.340.3 2.89  . 8574148. $:8503843  $  /.253 4-.3 2030-./.7.3 5073. 2030-.9/902-:84-..3 0.3 .7.:3  90./. 202 -:9 .79/.2.34148. 2030-.3 /80-.3.7.3503/03.3  03/.-../.3 4-.83 945.8 -.9 /.5.3 503/03.283  $0 7.80. 010 8.3 !03.3 809.-.9 /07. /.9 ..9 .390780-:9  07.9 4-.9.9  -0:2 /9 02:.3 $  & 3 /. . 5.39.3 /03.9 90908 2.3:.3 .9 / 207.7.8.3 40  $ /03.7.8: /.7 5.9.3 831.9   -:.3 2030-:9 . 3  -8.  .3:.907 .9 . /42-3.32.7.5.5 202:9:8.3 203.9. 9. . -. 0./.3 47985473 9.7.494948 474:3443 8574148.82 -.3 90780-:9  !.9  .5:.3 :.9 !0383 805079 9.

2.9  90780-:9202-. 8.3 503/03. ..9 802039.3 . -0781.547.3./03. .9: 903.  2033.. 202078.7.3/70/4907   .9 4-.7./.3 805079.7.3 503/03.3.253 8..  $0...547. /.7..3.3 2. ./ 5.   :.: 3 . 20239.2 0.3 8007.3:.#0. /.8:8 .3:. .2.3 203.3 .3 202 010 8.3 907.91.7 2070.8: 2030-:9.9 4  :.38..