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2010

FARMACOLOGIA VETERINARIA Universidad de Concepcin

Registro Propiedad Intelectual N 138.478 I.S.B.N. 956-8029-50-8 Edicin mayo 2010 Impresin: Talleres Direccin de Docencia Edmundo Larenas 64-A Barrio Universitario Concepcin IMPRESO EN CHILE / PRINTED IN CHILE

AO: 2010

Captulo 1

INTRODUCCION A LA FARMACOLOGIA
FARMACOLOGA. En su sentido amplio es la ciencia que estudia los frmacos, entendindose por tales, "a toda sustancia biolgicamente activa de origen natural o semisinttico capaz de modificar la funcionalidad de los tejidos en los seres vivos, animales o vegetales". Entre los frmacos y los seres vivos existe una interaccin en el sentido de que el frmaco modifica el estado funcional del ser viviente y este cambio cualitativo es lo que denominamos accin farmacolgica, a su vez, el organismo es capaz de modificar la estructura qumica del frmaco, mediante procesos bioqumicos, (biotransformacin) lo que determina un cambio o el trmino de la accin farmacolgica. Por otra parte, la farmacologa comprende el conocimiento de la historia, el origen, propiedades fsicas y qumicas, composicin, efectos bioqumicos y fisiolgicos, mecanismo de accin, absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin, adems de los usos teraputicos o no de los frmacos. Droga. Un producto natural que cumple con los requisitos de frmaco pero que no se trata de una sustancia qumica pura y definida, sino de una mezcla poco elaborada y de caractersticas variables segn su origen geogrfico y/o estacional Ej. Opio, polvos de hoja de Digital, Curare. Desde el punto de vista mdico, droga o frmaco "es toda sustancia que puede utilizarse para la curacin, mitigacin o prevencin de las enfermedades del hombre y los animales". Medicamento. Es un frmaco utilizado en la prevencin, curacin, alivio o diagnstico de la enfermedad.

Txico. Es un frmaco, medicamento o cualquier compuesto qumico de uso domstico o industrial, que usual o accidentalmente pone en peligro la salud del hombre o los animales. Forma farmacutica. Producto elaborado en la industria farmacutica que contiene frmacos ya sean naturales, semisintticos o sintticos, ms sus respectivos adimentos (solventes, edulcurantes, etc.), que vienen en diversas presentaciones para ser administradas al hombre o los animales.

ORIGEN DE LOS FRMACOS


El origen de los frmacos puede ser natural obtenindose estos de los diferentes reinos de la naturaleza, pero adems muchos frmacos son producidos por sntesis. Por su inters histrico deben mencionarse otras fuentes de frmacos as como por el hecho de que muchos son an de uso comn en teraputica y se obtienen de los reinos naturales: animal, vegetal y mineral. Algunas de estas fuentes siguen siendo importantes porque son econmicas, porque las estructuras qumicas de sus principios activos no estn definidas o a causa de la dificultad de su sntesis. Reino mineral. Los frmacos de origen mineral se obtienen sustancias purificadas como: el sulfato ferroso, hidrxido de aluminio, carbonato clcico, caoln y cloruro sdico. Reino animal. Entre los frmacos obtenidos de los animales que han sido sacrificados para carne se incluyen la adrenalina, las sales biliares, la heparina, la insulina, el extracto de tiroides y las gonadotrofinas. Reino vegetal. Las plantas han sido una importante fuente de frmacos a travs de la historia. Solamente a partir de 1950 la sntesis qumica ha desplazado al reino vegetal, como origen de frmacos. Numerosas plantas contienen agentes farmacolgicos altamente activos que son de gran valor en teraputica. Las plantas contienen numerosos compuestos qumicos, muchos de los 2

cuales tienen pocas acciones en el animal, excepto por su valor nutritivo. Estos son: azcares, almidones, protenas, celulosa, lignina, clorofila y sales inorgnicas. Un grupo interesante de compuestos que tienen acciones toxicolgicas y farmacolgicas importantes lo constituyen los alcaloides, sustancias bsicas nitrogenadas solubles en el alcohol y algunos otros solventes orgnicos, pero insolubles en el agua. Si la molcula contiene oxgeno, los alcaloides son slidos (morfina, atropina, pilocarpina, estricnina); si no tienen oxgeno, los alcaloides son lquidos (nicotina). Tratando un alcaloide con un cido se produce una sal hidrosoluble. Por ejemplo, el sulfato de morfina o el clorhidrato de morfina que pueden disolverse en agua estril para la inyeccin intravenosa (IV). Los alcaloides como clase son precipitados por las sales de los metales pesados, yodo y cido tnico. Esto es importante de conocer para evitar incompatibilidades en las asociaciones de frmacos y para el tratamiento de las intoxicaciones por alcaloides. El cido tnico puede administrarse oralmente para precipitar los alcaloides y, en consecuencia, reducir o impedir su absorcin por el tracto gastrointestinal (GI). Los glucsidos son varios azcares combinados con otras estructuras orgnicas mediante un enlace ter. Estos compuestos son neutros y no forman sales. Generalmente son solubles en alcohol pero no en agua. Ejemplos son la digoxina, ouabaina y la estrofantidina. Los taninos son sustancias no nitrogenadas de origen vegetal, solubles en agua y alcohol, que producen un efecto astringente y que forman precipitados con sales metlicas, protenas y alcaloides. Qumicamente son derivados fenlicos unidos por lo general a la glucosa. Los aceites que se encuentran en las plantas son de dos tipos: fijos y voltiles. Los aceites fijos son estables porque no se evaporan cuando se exponen al aire. Ejemplos son el aceite de ricino, aceite de linaza y aceite de semilla de algodn. Los aceites voltiles o esencias, son lquidos oleosos, voltiles que se diferencian de los aceites fijos porque se evaporan fcilmente. Son ejemplos: el aceite de clavo (eugenol), la trementina, el aceite de eucalipto y el aceite de menta.

SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGIA La farmacologa abarca diversos campos que comprende: a) Farmacognosia. Estudia el origen, caracteres, estructura anatmica y composicin qumica de las drogas crudas, todo lo cual sirve para su identificacin. Entendindose por droga cruda o bruta, aquellas sustancias que no han sufrido ningn proceso de elaboracin y entre ellas se incluye principalmente los tejidos de organismos vegetales o animales, as como los jugos obtenidos de ellos, en estado fresco o seco. Actualmente constituye una disciplina de carcter secundario, porque: 1. Para su empleo los frmacos se presentan ya elaboradas en forma de poder administrarse fcilmente al paciente. 2. Se han reemplazado la mayora de las drogas vegetales por substancias sintticas. b) Farmacodinamia. Es el estudio de la accin de los frmacos sobre los organismos vivos, animales y humanos, as como el destino de aquellos, en estos organismos. Entendindose por Accin de los Frmacos la modificacin de las funciones orgnicas que producen los mismos y por destino de los frmacos a los cambios que sufren estos en el organismo. c) Farmacocintica. Comprende el estudio de los mecanismos que posibilitan la permanencia de un frmaco en el organismo adems de la relacin existente entre la permanencia y los efectos que el frmaco produce. La farmacocintica comprende la descripcin matemtica del destino y los cambios temporales en la concentracin de los frmacos dentro del organismo. d) Farmacometria. Es el estudio de la cuantificacin de la actividad biolgica de un frmaco, con tendencia a la determinacin de las ms correctas dosificaciones. e) Farmacoterapia. Es el estudio de la utilizacin racional de los frmacos en el tratamiento de las enfermedades del hombre y los animales. Es decir la farmacoterapia estudia las respuestas de los organismos vivos a las drogas en presencia de enfermedad. 4

f) Toxicologa. Es el estudio de los txicos o venenos y su accin en el organismo animal. g) Terapeutica. Es el arte de aplicar los medicamentos y otros medios que pueden ser fsicos (fisioterapia) o dietticos (dietoterapia) para el tratamiento de las enfermedades. Tambin, se le puede definir como el conjunto de normas que utiliza el clnico para solucionar un determinado cuadro patolgico. IMPORTANCIA DE LA FARMACOLOGIA EN MEDICINA 1. Hoy en da en la prctica mdica, un paciente debe ser, con posterioridad al diagnstico, tratados con medicamentos apropiados. 2. Actualmente el nmero de medicamentos usados en la prctica mdica es muy grande y estos no podrn ser aplicados en forma inteligente y segura sin conocer la farmacologa de ellos 3. En la investigacin, los frmacos se utilizan cada vez ms como herramientas qumicas para aclarar mecanismos funcionales bsicos. 4. Una buena comprensin de la farmacologa debe brindar al profesional mdico, una actitud crtica y permitirle seleccionar con lgica las excelencias atribuidas a diversos preparados medicamentos presentados por las distintas casas comerciales.

Captulo 2

FARMACODINAMIA
Accin de los frmacos en el organismo. La farmacodinamia comprende el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. La accin farmacolgica es el proceso por el cual un frmaco lleva a cabo la modificacin de una funcin fisiolgica o proceso bioqumico, preexistente en el organismo vivo. Ejemplo, la accin depresora del centro respiratorio producido por la morfina. La parte del organismo en la cual el frmaco acta y desde donde se inicia la serie de cambios fisiolgicos y bioqumicos que son caractersticos de l, es conocido como el sitio de accin o biofase. El medio por el cual un frmaco inicia la serie de eventos, medidos u observados como un efecto es el mecanismo de accin. El mecanismo de accin de muchos frmacos se piensa que implica una interaccin qumica entre este y un componente tisular funcionalmente importante denominado RECEPTOR. El hipottico receptor es considerado como "un constituyente tisular macromolecular con el cual el frmaco interacta para producir un efecto biolgico especfico". Tambin al receptor se le define como "aquel sitio especfico de una clula que luego de interactuar con el agonista posee la capacidad de iniciar una serie de procesos o de reacciones enzimticas en cascada conducentes a una respuesta o efecto farmacodinmico". Solo la consecuencia inicial de la combinacin frmaco receptor es correctamente considerada la accin del frmaco, los eventos sucesivos son propiamente llamados efectos del frmaco, que son las manifestaciones de la accin farmacolgica que pueden apreciarse mediante los sentidos o a travs de instrumentos. Los efectos de los frmacos son cuantitativos, ningn frmaco puede inducir una respuesta a un tejido de la cual este no es naturalmente capaz.

INTERACCION FARMACO RECEPTOR. Los efectos de casi todos los frmacos son consecuencia de su interaccin con componentes macromoleculares del organismo; dichas interacciones modifican la funcin del componente pertinente y con ello inician los cambios bioqumicos y fisiolgicos que caracterizan la respuesta o reaccin al frmaco. La afirmacin de que el receptor de un frmaco puede ser cualquier componente macrocelular funcional del organismo ha tenido varias consecuencias importantes. Una de ellas consiste en que el frmaco es capaz de modificar la velocidad con que ocurre cualquier funcin corporal, y otra, que no genera efectos, sino modula las funciones. El trmino receptor se ha aplicado en forma prctica para denotar cualquier macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para iniciar sus efectos. Entre los receptores ms importantes estn las protenas celulares cuya funcin normal es servir de receptores de ligandos endgenos corrientes en particular hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides. La funcin de tales receptores fisiolgicos consiste en la unin al ligando apropiado (afinidad), y la consecuente propagacin de su seal reguladora en la clula blanco. Una consecuencia de la interaccin frmaco-receptor es la activacin de una cascada de seales intracelulares (secuencia de reacciones que amplifican la seal original), que conduce a la produccin de una molcula intracelular reguladora en el citosol de la clula blanco. En este esquema el frmaco o el neurotransmisor endgeno se denomina mensajero extracelular o primer mensajero. La molcula reguladora intracelular o complejo molecular que aparece como resultado de la interaccin frmaco-receptor, se denomina mensajero intracelular o segundo mensajero. Por lo tanto, la accin de muchos frmacos depende de la formacin o produccin de un segundo (o incluso un tercer) mensajero en la clula blanco. Se conoce como sistema de receptor-efector o va de transduccin de seales al conjunto de receptor, su blanco o sitio celular y cualquier molcula intermediaria. Blancos celulares que modulan la accin de frmacos. Toda macromolcula del organismo puede ser considerada como blanco potencial de los frmacos. En la prctica, si se trata de modificar el funcionamiento de una clula, las protenas representan la casi totalidad de

los sitios de unin responsables del efecto de los frmacos. Estas protenas blancos pueden ser clasificados segn su rol particular en la clula. - Rol de receptor de un mediador del organismo. - Rol en el paso de transmembrana de un in o de un metabolito. - Rol enzimtico en una va metablica. - Rol en la regulacin de la transcripcin gnica. 1. Rol de receptor de mediadores de las protenas blanco. Las protenas blanco permiten a la clula captar los mensajes emitidos por otra clula bajo la forma de un mediador o mensajero. Estos mediadores pueden ser de origen neuronal (neuromediadores o neurotransmisores). En este caso, los mediadores actan en la proximidad inmediata de su lugar de secrecin. Ciertas clulas secretan mediadores que alcanzan la va sanguneas para actuar mas lejos de su lugar de secrecin. Estas son, por definicin, las hormonas. Algunas de estas hormonas pueden actuar en la vecindad de las clulas secretoras y son las denominadas autacoides o simplemente hormonas locales.

Figura 2- 1. Mecanismo de accin de agonistas y antagonistas farmacolgicos.

Las comunicaciones celulares reguladas por todos estos mediadores

permiten el funcionamiento armonioso del organismo. En algunas patologas una de estas comunicaciones puede estar perturbada. Uno de los medios de restablecer esta armona es concebir un frmaco susceptible de sustituir al mediador que es deficiente. El frmaco va a unirse al receptor del mediador y jugar el rol de este ltimo (Figura 2-1). En este caso el frmaco es calificado como agonista del receptor (por analoga el mediador es calificado como agonista fisiolgico). En otro caso puede haber un exceso de comunicacin asociado a un exceso de mediador. Es preciso entonces concebir un antagonista del receptor es decir: - Una molcula que se une al receptor en lugar del mediador sin estimular el receptor (antagonista competitivo), o - Una molcula que se une al receptor sin impedir la unin del mediador sino que inhibe la activacin del receptor consecutiva a esta unin (antagonista no competitivo). Los receptores de la mayora de los mediadores son principalmente protenas de transmembrana de la membrana plasmtica. Estos mediadores estimulan la clula sin penetrarla. Los diferentes receptores de la membrana plasmtica pueden ser reagrupados en varias superfamilias gracias a su analoga de estructura y funcin (Figura 2-2) .

Figura 2-2. Diferentes tipos de receptores farmacolgicos asociados a la actividad celular.

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- La superfamilia ms amplia corresponde a los receptores acoplados a la protena G. En este caso el receptor de transmembrana que fija el mediador esta asociado a una protena G citoslica que transmite el mensaje a un efector o protena efectora, la que puede tener un rol enzimtico o un rol de transporte inico. - La segunda superfamilia est constituida por los receptores enzimticos. En este caso, una sola protena realiza el rol de receptor y el rol enzimtico. El mediador se une a la parte extracelular de la protena estimulando una actividad enzimtica en el extremo intracelular. - La tercera superfamilia corresponde a los receptores de canales. En este caso, el rol de receptor y el rol de transporte inico estn asociados. La unin de los mediadores controla el estado de apertura del canal inico. - La cuarta superfamilia est representada por los receptores que regulan la transcripcin gentica. La regulacin de la transcripcin del ADN mediada por receptores es caracterstica de las hormonas esteroidales (corticoides) y tirodeas. La mayora de los receptores se localizan en el ncleo y todos los ligandos son compuestos lipoflicos que pueden cruzar la membrana celular fcilmente. Receptores acoplados a las protenas G. Estos receptores representan una clase importante de protenas de transmembrana pudiendo ser activadas por agonistas de naturaleza diversa, donde se encuentran los neuromediadores como la acetilcolina y las aminas bigenas (dopamina, adrenalina, noradrenalina, serotonina, histamina), los nucletidos purinrgicos como la adenosina, los neuropptidos (neuroquininas, endotelinas), las hormonas peptdicas (bradicinina, vasopresina) y los mediadores lipdicos (leucotrienos, derivados prostanoicos), adems de agentes fsicos que intervienen en la percepcin sensorial visual u olfativa. Tres componentes de distinta naturaleza proteca intervienen en la transmisin de la informacin entre el medio extracelular y el citoplasma: el receptor, la protena G y el efector. -El receptor es una protena de transmembrana que fija el ligando proveniente del medio extracelular. 11

- La protena G, se denomina as porque ella fija e hidroliza el GTP en el transcurso de su ciclo funcional, est localizada sobre la superficie citoplasmtica de la membrana y est constituida por tres sub-unidades, a, b, g. - El efector puede ser un canal inico ( canal de Na+ , K+ o Ca++), o una enzima . A nivel de la retina esta enzima es una fosfodiesterasa que transforma el GMP cclico en 5GMP. Generalmente la enzima efectora (adenil-ciclasa, fosfolipasa C, fosfolipasa A2) asegura la formacin de segundos mensajeros, (AMP cclico, diacilglicerol e inositol trifosfato, cido araquidnico, respectivamente). Los segundos mensajeros van a modular los mecanismos de fosforilacin de protenas directamente responsables de los efectos celulares observados. Estructura y funcin de las protenas G.

Figura.2-3. Proceso de amplificacin de una seal biolgica generada por la interaccin mediador- receptor- protena G - efector.

Las protenas G modulan la tranduccin de la activacin de un receptor por un agonista, es decir el acoplamiento del receptor a un efector ( enzima o canal inico) para producir una respuesta celular particular. Ellas representan el primer componente de la cascada de amplificacin celular resultante de la unin de un agonista a su receptor. Efectivamente, la

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transduccin de una seal extracelular por el sistema receptor-protenaefector se acompaa de un proceso de amplificacin del mensaje . La activacin del efector ( enzima) se traduce en la sntesis de numerosas molculas de segundos mensajeros donde cada uno ir a su turno, a activar otras enzimas. La intervencin de segundos mensajeros permite una diversificacin de blancos celulares. Lo que resulta en una prolongacin del perodo de respuesta de la clula en relacin al perodo de unin entre el agonista y su receptor. Un ejemplo de cascada de amplificacin es resumida en la figura 2-3. Las protenas G de la familia Gs, cumplen diversas funciones como la activacin de la adenil-ciclasa y los canales de calcio por intermedio de la sub-unidad a. Todas las protenas Gs son inhibidas por la toxina del clera que las ADP-ribosila. Ciclo funcional de las protenas G. La transferencia de informacin entre el receptor activado por el agonista y el efector pasa por ciclos de activacin /inactivacin de la protena G ( Figura 2-4).

Figura 2-4: Mecanismo de accin de la adenilciclasa por la activacin de un receptor a los segmentos de transmembrana acoplados a una protena Gs

Etapa I-II la unin del agonista induce un cambio conformacional del receptor que favorece la formacin del complejo receptor-protena Gs. Etapa II-III: El GDP unido a la protena G es expulsado y una molcula de GTP se fija sobre la protena

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Gs. Esta unin de GTP induce una disociacin de las sub-unidades a y b de la protena G. Etapa III-IV: La sub-unidad Ga se va a unir a la adenil-ciclasa y estimular la formacin de AMPc: El agonista enseguida se disocia del receptor. Etapa IV-V : La hidrlisis de GTP representa el freno para la activacin de la adenilciclasa. Esta hidrlisis va a provocar la disociacin de Ga de la adenilciclasa y favorecer una nueva asociacin de la Ga con Gbg y el regreso al estado inicial.

Receptores de enzimas. En sentido estricto se trata de una protena de transmembrana de la membrana plasmtica que puede en algunos casos ser polimrica: como por ejemplo el receptor de insulina. La extremidad extracelular liga al mediador mientras que el lado intracelular est provisto de actividad enzimtica, que puede ser: guanilil ciclasa (sintetiza GMPc a partir de GTP ), tirosil kinasa (fosforila residuos tirosil de diversas protenas ) o tirosil fosfatasa (desfosforila protenas fosforiladas en los residuos tirosil). Receptores de canales. Se trata de receptores neuromediadores que permiten la transmisin de seales entre dos clulas nerviosas ( unin sinptica) o entre una clula nerviosa y una clula de otro tipo ( por ejemplo, unin neuromuscular). Estos receptores tienen una funcin asociada de canal inico, al igual que los receptores anteriores cumplen una funcin enzimtica. Su estimulacin no requiere de la entrada del agonista a la clula. La apertura de los receptores de canales, al igual que la apertura de los canales inicos, permiten el paso mas o menos selectivo de iones hacia el lado de la membrana donde estn menos concentrados, es decir en el sentido de la gradiente inica (Figura 2-5). Los receptores de esta familia estn formados de varias sub-unidades polipeptdicas estrechamente asociadas. Dos clases pueden ser distinguidas 1. Los receptores de mediadores excitatorios donde la estimulacin provoca una despolarizacin de la clula responsable de su activacin (por ejemplo la propagacin del potencial de accin y secrecin de un mediador por una neurona o una contraccin en el caso de la clula muscular). Los receptores involucrados son: el receptor nicotnico de la acetilcolina, el receptor 5-HT3 de la serotonina y, los receptores de los aminocidos excitatorios (cido glutmico y asprtico). Todos estos receptores de canales son permeables a los cationes monovalentes y divalentes (principalmente ++ Na+, pero tambin K +, Ca y Mg++ ). 14

Medio intracelular pH 7.1 Na+ 14 mM K+ 135 mM Ca++ 0.0001 mM Cl- 14 mM Mg++ 0.5 mM H+ 0.00008mM

Na+ 140 mM K+ 5 mM Ca++ 1 mM Cl- 150 mM Mg++ 1 mM H+ 0.00004mM

Figura 2-5: Reparticin de iones entre un lado y otro de la membrana plasmtica de una clula encaritica.

1.1. Receptor nicotnico de la acetilcolina: El receptor de la acetilcolina es una estructura polimrica que incluye en su estructura un canal selectivo para el paso de cationes Na+, K+, Ca++. Estn localizados en el sistema nervioso central, en los ganglios del sistema nerviosos autnomo y en la musculatura esqueltica de los mamferos ( placa motora). El potencial de accin provoca la liberacin de un cuantum de acetilcolina por la extremidad nerviosa por un mecanismo de exocitosis. En ausencia de acetilcolina, el receptor est en un estado que no permite el paso de iones. La apertura del canal se realiza luego de la unin de la acetilcolina al receptor. Ello permite la difusin principalmente de Na+ desde la sinapsis hacia el citoplasma produciendo una despolarizacin de la membrana postsinptica. Si la despolarizacin es suficientemente importante ella provocar la propagacin de un potencial de accin (interaccin nervio - nervio) o la contraccin de un msculo estriado (interaccin nervio- msculo). 1.2. Receptores de aminocidos excitatorios. Los aminocidos excitatorios se encuentran principalmente en el sistema nervioso central de los vertebrados, ellos son el cido glutmico (Glu) y el cido asptico (Asp), los que se encuentran principalmente bajo su forma ionizada: L glutamato y L- aspartato. El L-glutamato es el ms importante y generalmente cuando se refiere a los receptores de glutamato se subentiende 15

que son los receptores a los aminocidos excitatorios. Estos receptores son a veces denominados como receptores ionotropos en oposicin a los receptores metabotropos. Estos ltimos comprenden los receptores mGluR1 y mGluR2 los cuales estn acoplados a la protena G. La estimulacin de los receptores mGlu R1 produce la inhibicin de la adenilciclasa, mientras que la de los receptores mGlu R2 produce la activacin de la fosfoinositidasa (fosfolipasa C). Receptores 5HT3 de la serotonina. La clasificacin de los receptores de la serotonina ha sido relativamente difcil de establecer. La serotonina ( 5hidroxitriptamina o 5HT) posee varios receptores distintos denominados 5HT1A, 5HT1B, 5HT1C, 5HT1D, 5HT2 , 5HT3, 5HT4. Todos los receptores, excepto el 5HT3, estn acoplados a la protena G. El receptor 5HT3 , a diferencia de los otros receptores de la serotonina, es oligomrica y presenta una funcin de canal inico permeable a los cationes. Los antagonistas de receptores 5HT3 son utilizados como antivomitivos luego del tratamiento de quimioterapia anticancerosa. 2. Receptores de mediadores inhibitorios. Los receptores de mediadores inhibitorios en los que la estimulacin provoca una hiperpolarizacin que diminuye la excitabilidad de la clula. Este grupo esta formado por los receptores A del cido gamma amino butrico (GABA) y los receptores de glicina. Estos receptores de canales son selectivos para aniones (especialmente Cl-, CH3COO-, PO4- ) . El cido gamma amino butrico (GABA) y la glicina son los neuromediadores inhibitorios que regulan negativamente la transmisin nerviosa en el sistema nervioso central (SNC). La unin del GABA y la glicina a sus receptores respectivos, desencadena la apertura selectiva de un canal de cloruro, es decir produce un aumento de la conductancia al cloro (entrada de cloro) provocando una hiperpolarizacin que contrarresta la despolarizacin inducida por mediadores excitatorios. 2.1. Receptor de GABA. El GABA posee dos tipos de receptores, los receptores de canales sensibles a la bicuculina (receptor GABAA) y los receptores insensibles a la bicuculina que estn acoplados a la protena G (receptores GABAB). Los receptores GABAA son el sitio de accin de numerosos frmacos que 16

potencian la accin del GABA en aumentar la frecuencia de apertura del canal (benzodiazepinas) y la duracin de esta apertura (barbitricos). Las benzodiazepinas clsicas poseen propiedades ansiolticas miorrelajantes y sedativas. Ellas son denominadas agonistas GABA. Las benzodiazepinas y los barbitricos son efectores alostricos de los receptores GABAA. Estos receptores son antagonizados por la picrotoxina. 2.2. Receptor de Glicina. La glicina como neuromediador est localizado principalmente en la mdula espinal y el tronco cerebral, su antagonista selectivo es la estricnina. La glicina es considerada un neuromediador inhibitorio de la transmisin nerviosa. Ella presenta propiedades anticonvulsivantes. SISTEMA DE SEGUNDOS MENSAJEROS ACTIVADOS POR RECEPTORES. Un amplio nmero de receptores utilizan un sistema de segundos mensajeros para sus mecanismos de transduccin de seales de transmembrana. En estos sistemas, la unin ligando-receptor resulta en una secuencia de reacciones, generalmente dentro de la membrana, que incluye la activacin o inhibicin de una enzima que controla la formacin de los segundos mensajeros. Estos mensajeros pueden moverse dentro de la membrana o dentro del espacio intracelular y/o modificar la actividad de las vas de seales intracelulares. El adenosin monofosfato cclico (AMPC ) y el inositol trifosfato (IP3 ) son los principales segundos mensajeros. Adenosin monofosfato cclico (AMPC ). En los sistemas que utilizan AMPC como segundos mensajeros, la unin del ligando al receptor resulta de la activacin o la inhibicin de la adenilciclasa, la enzima que cataliza la formacin de AMPC a partir de ATP. El mecanismo involucra protenas G intermediarias. Ejemplos de receptores que activan la adenilciclasa estn: receptores b - adrenrgicos, histamina H2 y D1 de dopamina. Mientras que la inhibicin de la adenilciclasa ocurre con la activacin de los receptores M2 muscarnicos, alfa 2 adrenrgicos, D2 de dopamina, m y d opiaceos y GABAB El otro sistema de generacin de segundos mensajeros activados por la unin ligando-receptor involucra a la enzima fosfolipasa C. Esta enzima tipo fosfodiesterasa cataliza la hidrlisis de los fosfolpidos de membrana conocidos como fosfoinositidos. La hidrlisis libera dos compuestos IP3 y 17

diacil glicerol (DAG) los cuales actan como segundos mensajeros. Ejemplos de receptores que utilizan este sistema de seales incluyen: alfa-1 adrenrgicos, muscarnicos M1 , M3 y 5-HT2 de serotonina. La activacin de la fosfolipasa C por los receptores ocurre por un mecanismo anlogo al utilizado para activar la adenilciclasa. La principal va es la activacin de la sub-unidad alfa de la protena Gq por el receptor, la cual interacta directamente con la fosfolipasa C. La protena G activada aumenta la actividad de la fosfolipasa C e incrementa significativamente la tasa de hidrlisis del fosfatidil inositol 4,5- difosfato ( PIP2 ). Los 2 segundos mensajeros formados son inositol 1,4,5- trifosfato (IP3 ) y 1,2 diacil glicerol (DAG). Las molculas de DAG permanecen en la hoja interna de la bicapa lipdica, en la que pueden moverse lateralmente por difusin (fluidez de membrana). De este modo, el DAG se pone en contacto con una enzima unida a la membrana, la protena kinasa C, o kinasa C. Por el contrario, el otro producto de la hidrlisis del PIP2, el PIP3, es soluble en agua y capaz de difundir desde la membrana hacia el citosol, donde interacciona con receptores especficos. La accin del IP3, tras difundir hacia el interior de la clula, consiste en desencadenar la liberacin de Ca2+desde los compartimientos de almacn intracelular, tales como el retculo sarcoplasmtico, hacia el citosol. El in calcio acta como otro mensajero regulando muchas funciones intracelulares; as si el IP3 es considerado un segundo mensajero, el Ca2+ en este caso podra ser considerado un tercer mensajero (Figura 2-6).

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Estimulacin Fosfolipasa C

Fosfolpidos de Membrana Hidrlisis

PI 4,5 DP IP3 DAG Activacin

Protena Kinasa C Ca++ Difunde Citoplasma Liberacin de Ca++ Interaccin Ca++ - Calmodulina Regulacin de otras protenas
Figura 2-6.Ssistema de segundos mensajeros derivados de la activacin del fosfatidil inositol. PI 4,5 DP: fosfatidil inositol 4,5 difosfato. DAG: diacil glicerol; IP3 : inositol trifosfato.

Una accin directa importante del Ca2+ es la modulacin de la enzima asociada a la membrana, la kinasa C. Aunque esta se presenta en el citosol y en la cara interna de la membrana celular, slo se activa cuando est asociada a la membrana. Esta asociacin es promovida por el Ca2+. La mayor influencia moduladora sobre la kinasa C es ejercida por el segundo mensajero, que permanece unido a la membrana, el DAG (Figura 2-6).

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RELACION ENTRE LA CONCENTRACION DEL FARMACO Y SU EFECTO Un efecto farmacolgico es considerado como una consecuencia de la combinacin reversible de las molculas del frmaco con los receptores y el producto de esta relacin se convierte en el estmulo.
FARMACO + RECEPTOR COMPLEJO FRMACO/RECEPTOR Estmulo EFECTO

Un principio fundamental de la farmacologa establece que la intensidad de una respuesta producida por un frmaco est en funcin de la dosis administrada. Esta relacin entre la dosis y la respuesta puede interpretarse de dos maneras: a) En la medida que se incrementa la dosis, la magnitud (o la intensidad) de la respuesta tambin aumenta. b) A medida que aumenta la dosis, el nmero o proporcin de animales que exhiben una respuesta particular tambin es incrementada. Estas dos relaciones fundamentales entre dosis y respuesta han sido denominadas, relacin dosis-respuesta gradual (a) y cuantal o del todo o nada (b), respectivamente. a) Relacin dosis respuesta gradual o cuantitativa. Son respuestas en las que se puede medir alguna propiedad o actividad, como por ejemplo la amplitud de una contraccin muscular, el volumen de secrecin de una glndula, el peso corporal, etc. No obstante para que se produzca un efecto registrable es necesario que esa concentracin sobrepase cierto nivel que se denomina umbral; cuando la concentracin es inferior a dicho nivel (Sub-umbral), el receptor es indiferente a la presencia del frmaco. Por otra parte el efecto del frmaco no puede sobrepasar cierto lmite mximo, pues se comprende que un msculo no puede disminuir ilimitadamente su longitud ni una glndula producir una cantidad ilimitada de secrecin. En los casos en que el efecto se modifica en forma continua y puede ser 20

registrado o medido, como ocurre por ejemplo, con las preparaciones de tejidos musculares que cambian de longitud o glndulas que cambian el volumen de su secrecin por influencia de un frmaco, resulta posible estudiar la relacin entre la concentracin del frmaco y la magnitud del efecto. Cuando estos resultados se presentan grficamente en un sistema de coordenadas cartesianas en que las abcisas representan el logaritmo de la concentracin del frmaco y las ordenadas la magnitud del efecto se observa generalmente que entre la dosis umbral y la del efecto mximo, el efecto crece en forma de una S itlica simtrica (Figura 2-7).

Figura 2-7. Curva dosis respuesta a la acetilcolina (en escala logartmica) en tejidos aislados. La figura muestra la relacin entre el logaritmo de la concentracin de acetilcolina en un bao aislado y la magnitud del efecto expresado en porcentaje del efecto mximo. En ambos casos la relacin sigue la curva mencionada pero cada uno presenta parmetros propios.

b) Relaciones dosis respuestas cuantales o del todo o nada. Las respuestas en este caso solo pueden clasificarse como existentes o inexistentes, como muerte o convulsiones por ejemplo. Al trazar la curva, se coloca la dosis en la abcisa y en la ordenada el porcentaje de animales con respuesta farmacolgica positiva, tambin en este caso la curva dosis-respuesta es sigmoidea (Figura 2-8).

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Figura 2-8. Curva dosis respuesta de tipo cuantal correspondiente a la toxicidad de la


Meperidina en ratones. De esta curva caracterstica se puede deducir la dosis que produce el efecto determinado en el 50% de los casos, denominndose dosis efectiva 50 (DE50) siendo frecuente expresar la toxicidad de una droga en trminos de la dosis que mata al 50% de los animales, es decir la dosis letal 50 o dosis letal media.

En farmacologa experimental, es frecuente la medicin, en una muestra, de la cantidad de individuos que presentan la aparicin de un determinado efecto. As tenemos efectos como: Letalidad, Toxicidad, Actividad, etc. con la determinacin de las correspondientes dosis. Haciendo un estudio mediante este procedimiento y utilizando valores de DE (dosis efectiva) y DL (dosis letal) de un frmaco, se pueden determinar los rangos de dosis de un frmaco para sus posteriores usos teraputicos (Figura 2-9). DL50 IT = -----------DE50

Se determina as el ndice teraputico (IT) de un frmaco el cul sera la razn existente entre la DE50 y DL50. Mientras mayor sea esta razn mayor ser la seguridad que presenta un frmaco, tanto para sus efectos deseables como para la no aparicin de efectos txicos.

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Figura 2-9.Relacin dosis respuesta cuantal para la determinacin del ndice teraputico mediante la relacin entre la dosis efectiva 50 (DE50 ) y la dosis letal 50 (DL50 ) .

ASPECTOS CUANTITATIVOS DE LA INTERACCION FARMACO - RECEPTOR

Como se ha sealado la accin de un frmaco, resulta de la interaccin entre este y ciertas molculas de la clula que constituyen los receptores, que son estructuras moleculares situadas en la biofase (generalmente en la superficie o bien en el interior de la clula efectora) con las cuales reacciona el frmaco para producir una respuesta determinada. Entendindose por Biofase a la vecindad inmediata donde se ubican los receptores. Sin embargo, para que el frmaco produzca una accin especfica observada a travs de un efecto deben transcurrir 3 etapas (Figura 2-10): 1. Lograr una concentracin adecuada en la biofase, lo que incluye fenmenos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. 2. Interaccin entre el frmaco y su receptor que da lugar a la formacin de un estmulo. 3. Produccin de un efecto como respuesta a dicho Estmulo (Figura 2-10). 23

Concentracin en la biofase Dosis Absorcion Metabolismo Excrecion Interaccin Frmaco - Receptor Estmulo Relacin Estmulo - Efecto

EFECTO

Figura 2-10.

Proceso de la produccin de un efecto farmacolgico por un frmaco.

A.J Clarke (1885-1941), fue el primero en aplicar la ley de accin de masas a la relacin dosis-respuesta postulando la teora de ocupacin de los receptores que seala, que la respuesta a un frmaco depende del nmero de receptores ocupados por este, es decir a la magnitud de una respuesta (efecto farmacolgico) a un frmaco es directamente proporcional al nmero de receptores ocupados por las molculas de frmaco, con una mxima que corresponde a la ocupacin de todos los receptores. Todas los frmacos que son capaces de unirse con los receptores y dar lugar a respuestas farmacolgicas se denominan agonistas y poseen dos caractersticas: 1. La afinidad, que es la capacidad de combinarse con los receptores 2. La actividad intrnseca o eficacia, que es la propiedad de inducir estmulos al unirse con los receptores y dar origen a una respuesta farmacolgica (Figura 2-10). Para aplicar la ley de accin de masas al fenmeno dosis-respuesta, deben hacerse dos importantes suposiciones: a) La respuesta al frmaco es directamente proporcional al porcentaje del total de receptores ocupados por este. c) Una fraccin muy pequea del total del frmaco esta combinado con receptores.

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(1)
Frmaco Receptor Complejo FrmacoReceptor Efecto Farmacolgico Receptor

K1 F + R K2 K1, K2, K3 (2) : FR

K3 EF + R

Constantes de velocidad de las reacciones

E F = K 3 [RF ] =
En que : [Rt] KF 1/KF a

K 3 [R t ] KF +1 [F ]
= = = = Concentracin total de receptores = [R+RF]. Constante de disociacin del complejo droga-receptor K2/K1. Constante de afinidad. Actividad intrnseca o eficacia

Si K3 =

(2a)

E F = a [RF ] =

a [Rt ] KF +1 [F ]

Si Em = Efecto mximo por ocupacin total de receptores = a [Rt]

(3)

EF =

Em KF +1 [F ]
Recproca de la constante de afinidad.

KF =

(4) KF = [F50] = Concentracin del frmaco en el 50% del mximo.

Al combinarse el receptor R con un frmaco F originan un complejo FrmacoReceptor, el que acta sobre la clula, provocando un estmulo seguido de respuesta o efecto EF, quedando libre el receptor. De esta forma se llega a la ecuacin 2, en la que aparece la constante KF (anloga a Km o constante de Michaelis- Menten) cuyo recproca 1/KF, mide la afinidad del frmaco por el receptor; adems aparece otra constante en la ecuacin (2a) deducida de la (2), que

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mide la actividad intrnseca o eficacia. Aplicando el mismo razonamiento que para el caso de las enzimas, se llega a la ecuacin (3) en la que se considera el efecto mximo del frmaco - Em similar a la ecuacin Michaelis-Menten - y a la velocidad mxima Vm de la accin enzimtica, as como a la determinacin de KF que corresponde a la concentracin o dosis de frmaco que produce una respuesta igual al 50% del efecto mximo.

Figura 2-11.

Curvas dosis respuesta aplicando la teora de ocupacin de receptores. a = Actividad intrnseca: Determina la pendiente de la curva. K A,A,A = Constantes de afinidad.determinadas en el 50 % del efecto mximo (Em/2). Para determinar la actividad intrnseca: Se considera igual a 1 para el frmaco con mayor actividad (respuesta mxima). a = 1 : Agonista completo a < 1 : Agonista parcial a = 0 : Antagonista competitivo.

Al graficar el logaritmo de la concentracin del frmaco (Figura 2-11) se obtiene una curva sigmoidea cuya pendiente depende de la actividad intrnseca (a) y cuya posicin esta dada por la constante de afinidad (KF), la determinacin de esta ltima puede realizarse a nivel del 50 % o 0,5 del efecto mximo. 26

Para determinar la actividad intrnseca (a) se la considera igual a 1 para el frmaco con respuesta mxima y para los dems frmacos se relacionan sus efectos mximos con el de la primera. En este sentido debe sealarse que cuando la actividad intrnseca es 1 se trata de un agonista completo, mientras que si es menor que la unidad es un agonista parcial y si dicha actividad es cero (0), el frmaco no produce respuesta, se trata entonces de un antagonista competitivo, pues a pesar de fijarse en los receptores, no da origen a ningn estmulo que condicione un efecto, pero por ocupar aquellos impide que los agonistas se fijen y produzcan respuestas. CONCEPTO DE POTENCIA FARMACOLOGICA Potencia es la dosis requerida para que un frmaco produzca un efecto particular de una intensidad determinada. Las posiciones en una curva logartmica dosis respuesta de varios frmacos a lo largo de la abcisa (eje de las dosis) representan la expresin de las potencias relativas de los frmacos (Figura 2-12). Al igual que la afinidad, la potencia vara inversamente con la magnitud de la dosis requerida para producir el efecto; mientras ms unida a la ordenada es la curva LDR ms potente es el frmaco. Solo los frmacos que actan en el mismo grupo de receptores (i. e. mismo mecanismo de accin) y que son capaces de desencadenar la misma respuesta mxima pueden ser comparadas con respecto a su potencia ej. Analgsicos narcticos para su efecto analgsico, corticoides para su efecto antiinflamatorio y benzotiazidas para su efecto diurtico. La potencia igual que la afinidad, es una expresin comparativa ms que una expresin absoluta de la actividad de un frmaco. La potencia relativa de los narcticos en humanos se ha encontrado por comparacin de dosis administrada por la misma va y requerida para aliviar un dolor producido por un mismo estmulo Ej. Se ha demostrado que 1,5 mg de hidromorfina (Dilaudid) o 120 mg codena, tienen una actividad analgsica similar de 10 mg de morfina; se puede decir entonces que la morfina es 7 veces menos potente que la hidromorfina pero 12 veces ms potente que la codena.

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Efecto % A B C D

Log. Dosis
Figura 2-12. Curva Log. Dosis respuesta para frmacos que producen efectos similares por el mismo mecanismo de accin pero difieren en su potencia. Frmaco B es 4 veces ms potente que el D. En trminos de afinidad el frmaco A tiene mayor afinidad.

La potencia involucra aspectos conceptuales de la interaccin frmacoreceptor; esta es influenciada por la afinidad del frmaco por sus receptores, y por factores que regulan la concentracin del frmaco en la biofase (vecindad inmediata a los receptores) tales como absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. La potencia de un frmaco no est relacionada con su eficacia o actividad intrnseca, y no existe ninguna justificacin para considerar que el frmaco ms potente, entre agentes con acciones similares, es clnicamente superior.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS La administracin simultnea o consecutiva de dos o ms frmacos a un paciente, puede tener como consecuencia que uno de ellos influya sobre la respuesta al otro. Esta influencia ejercida por un frmaco sobre otro es lo que se considera una interaccin farmacolgica, an cuando en su sentido estricto, se debe incluir tambin la modificacin por medios farmacolgicos la respuesta a mediadores o sistemas enzimticos endgenos.

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Las interacciones farmacolgicas se pueden manifestar bajo dos grandes aspectos: - Cuando ambos frmacos desarrollan su accin en el mismo sentido estimulando o inhibiendo- hay un esfuerzo comn que se denomina sinergia. - Cuando un frmaco desarrolla su accin en sentido contrario con respecto al otro, de manera que uno estimula una funcin y el otro la inhibe, el fenmeno se denomina antagonismo. Un frmaco, puede ser en relacin al otro, sinrgico para algunos efectos y a la vez antagonista para otros. Es decir, de acuerdo con la concentracin, primero sinrgico y luego antagonista. Sinergia Aditiva. Cuando ambos frmacos tienen afinidad por el mismo receptor y su actividad intrnseca es igual, por lo que, cualquier cantidad de uno de ellos puede ser sustituida por cantidades equiactivas del otro produciendo el mismo efecto mximo. Es decir, 1/2 A + 1/2 B = 1 Ejemplo: Acetilcolina ms Carbacol, ambos frmacos producen una estimulacin del sistema parasimptico equivalente al observado con la dosis completa de cualquiera de ellos (Figura 2-13). La sinergia aditiva se llama fisiolgica, cuando los frmacos sinrgicos actan sobre dos receptores distintos, pero producen una accin semejante, esto permite conseguir el mismo efecto con dosis menores de cada uno de ellos. Ejemplo: Acetilcolina ms histamina que aumentan la contractibilidad de la musculatura lisa digestiva.

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Figura 2-13. Curvas dosis respuesta que muestra la sinergia aditiva donde cantidades de agonista pueden ser reemplazadas por dosis equiactivas de sinergista.

Sinergia de Potenciacin: (1/2 A +1/2 B = > 1). La autntica sinergia de potenciacin se presenta muy pocas veces, ya que para que se produzca debe aumentar la sensibilidad de la clula efectora, esto implica que los frmacos sinergistas y agonistas tengan afinidad por receptores diferentes y que la unin frmaco-receptor de uno de ellos modifica la relacin entre la combinacin frmaco-receptor del otro y el efecto producido es mayor al observado con la administracin individual de cada uno de los frmacos. Ej. Sinergia de potenciacin es la interaccin observada entre los analgsicos narcticos y tranquilizantes con los anestsicos generales. Interaccin entre inhibidores de las colinesterasas y la acetilcolina. Importancia prctica. La principal ventaja de las asociaciones sinrgicas est en la posibilidad de que la sumacin de los efectos teraputicos permita la utilizacin de dosis menores de cada frmaco con lo cual, si los efectos txicos son de distinta naturaleza, la aceptacin global de la medicacin mejora. Ej. Trisulfas. Tambin es posible utilizar asociaciones de frmacos que acten sinrgicamente produciendo su efecto en distintas etapas de un mismo fenmeno fisiolgico. Ejemplo: El uso de tranquilizantes fenotiaznicos previo a la administracin de anestsicos generales para producir la 30

depresin del SNC. Se pueden utilizar combinaciones de frmacos en los cuales uno de ellos tenga accin rpida y fugaz y el otro su accin sea lenta y duradera, as se consigue una accin rpida y prolongada. Ej. La asociacin de ouabana por va intravenosa y digitoxina por va oral como tnicos cardacos, que permite lograr un efecto rpido con la primera y efectos prolongados con la segunda. Antagonismo farmacolgico. Siempre que el efecto conjunto de dos frmacos es menor que la suma de los efectos de cada uno de ellos cuando actan en forma separada, el fenmeno se denomina antagonismo. Aquellos frmacos que interactan con un receptor pero no inician la secuencia de eventos que conducen a un efecto son conocidos como antagonistas. El antagonismo es competitivo cuando las dos especies moleculares, agonista y antagonista compiten por el mismo receptor. El antagonismo competitivo es completamente reversible ya que un incremento en la concentracin del agonista puede sobrepasar el efecto del antagonista y vice-versa. El grado de antagonismo depende de la concentracin del antagonista y de su constante de afinidad. El efecto antagonista es observado como una reduccin en la afinidad aparente del agonista por su receptor. En el antagonismo competitivo la eficacia del agonista no es alterada (Figura 2-14). Los efectos cuantitativos del antagonismo de frmacos, son claramente analizados en curva dosis-respuesta logartmica. En presencia de un antagonista competitivo la curva LDR para el agonista puede ser desplazada hacia la derecha pero en ningn caso la pendiente o inclinacin ni la respuesta mxima es alterada (Figura 2-14)... Esto indica que el antagonismo competitivo altera la afinidad efectiva del agonista por su receptor

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100
Agonista Agonista + Antagonista Competitivo

% Efecto

Log. Dosis
Figura 2-14. Curvas dosis - respuesta del agonista solo y en presencia del antagonista competitivo.

El antagonismo es no competitivo cuando los efectos no pueden ser revertidos por incrementos en la concentracin del agonista. El antagonista no competitivo puede producir sus efectos combinndose ya sea con el sitio activo de la droga o en sitios diferentes de manera que altera la capacidad del agonista de combinarse con su propio receptor. En el antagonismo no competitivo los efectos en los receptores pueden ser reversibles o irreversibles; lo esencial es que el agonista no tiene ninguna influencia sobre el grado de antagonismo o su reversibilidad. El antagonismo no competitivo ocurre en el caso de los frmacos de estructura qumica diferente que por lo tanto ocupan receptores distintos, pero que dan lugar a efectos opuestos que se anulan mutuamente, por ejemplo la histamina que es un frmaco vasodilatador al actuar sobre sus propios receptores interfiere en el efecto vasoconstrictor de la adrenalina. La influencia del antagonista no competitivo sobre la curva LDR es muy diferente a la de antagonista competitivo. La curva del agonista puede ser desplazada igualmente hacia la derecha pero la pendiente de la curva puede ser reducida y la respuesta mxima puede disminuir en relacin al grado de bloqueo no competitivo establecido (Figura 2-15).

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100 Agonista % Efecto 50

Agonista + Antagonista No Compettivo

Agonista + Antagonista Competitivo

Concentracin
Figura 2-15. Curvas dosis respuesta en que se demuestra los efectos de los agonistas en presencia de antagonistas competitivos y no competitivos.

Antagonismo funcional y fisiolgico. Es el producido por dos frmacos que tienen la particularidad de que ambos actan como agonistas pero que producen efectos opuestos por mecanismos diferentes, por lo tanto es un antagonismo de efectos. Es indirecto porque pone en juego sistemas fisiolgicos distintos y parcial porque no suele afectar ms que a algunas propiedades del agonista. Cuando ambos frmacos actan en el mismo rgano o sistema efector, pero en diferentes receptores, se conoce como antagonismo funcional, ejemplo: La interaccin que se produce entre la histamina y la adrenalina sobre la presin arterial. El antagonismo fisiolgico ocurre cuando los agonistas actan en diferentes receptores y rganos, pero que modifican el mismo parmetro en sentido opuesto. Ejemplo: El antagonismo por d-tubocurarina de los efectos estimulantes de la contractibilidad de la musculatura esqueltica producidos por estricnina. Importancia de los antagonismos - Son utilizados en tratamientos de intoxicaciones agudas para inhibir los efectos txicos de los frmacos. - Corregir los efectos laterales inconvenientes de algunos frmacos como por ejemplo, el uso de atropina previo a la administracin de anestsicos inhalatorios, para evitar la hipersecresin y el espasmo bronquial adems de la bradicardia producidas por el anestsico. 33

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Captulo 3

FASE FARMACOCINTICA
VIAS DE ADMINISTRACION DE FRMACOS Para que un frmaco acte y produzca sus efectos caractersticos en primer lugar debe absorberse y despus alcanzar una concentracin efectiva en su lugar de accin. La mayora de los frmacos se administran como medicamentos, lo cual significa que estn en formas de administracin preparados ms que como sustancias farmacolgicas. El medicamento contiene una cierta cantidad de sustancia farmacolgicamente activa incorporada en una forma de administracin. Un frmaco puede administrarse por la boca o por va parenteral cuando se desean efectos generales. La administracin parenteral indica que debe evitarse el tracto GI y el frmaco se aplica por inyeccin o por inhalacin. La aplicacin tpica y la infusin intramamaria e intrauterina se emplean cuando se desean efectos locales. A partir del sitio de administracin, la absorcin de frmacos alcanza grados distintos cuya importancia depende en gran manera de la formulacin de la preparacin administrada y tambin del propio frmaco. Administracion parenteral. Las principales vas de administracin parenteral son: intravenosa (IV), intramuscular (IM), y la subcutnea (SC). Otras vas de administracin parenteral incluyen la infiltracin tisular o intraarticular, la subconjuntival y la inyeccin epidural, que se usan cuando se desea una accin localizada. La inyeccin parenteral implica una asepsia estricta para evitar infecciones. Administracin intravenosa. La inyeccin de una solucin de un frmaco directamente en la circulacin sangunea produce una concentracin predecible del frmaco en el plasma y, en la mayora de los casos, produce una respuesta farmacolgica inmediata. Otra ventaja de la va intravascular es el control de la velocidad de introduccin de un frmaco en la circulacin general. La inyeccin intravenosa debe realizarse siempre de manera lenta, salvo circunstancias especiales. La induccin anestsica por introduccin rpida 35

en la circulacin de pequeas dosis de tiopental es una aplicacin especial de administracin IV de un frmaco. Cierta soluciones irritantes e hipertnicas pueden darse slo por va IV. Hay que asegurarse que la punta de la aguja est en el lumen de la vena de tal forma que la solucin del frmaco puede inyectarse libremente sin causar dao en la ntima o tejido perivascular. Los frmacos en un vehculo oleoso o la suspensin de frmacos no deben administrarse por va IV. La infusin IV contnua es una tcnica excelente para alcanzar y mantener un equilibrio estacionario de concentracin del frmaco. Para establecer inmediatamente el estado de concentracin deseado, el procedimiento clsico es administrar una primera dosis intravenosa de choque y al mismo tiempo iniciar la infusin del frmaco a una velocidad constante. Una determinada velocidad de infusin se puede alcanzar fijando la velocidad del flujo y la concentracin del frmaco en la solucin a infundir. Aunque la va intravenosa tiene muchas ventajas es, potencialmente la va ms peligrosa de administracin de frmacos. Hay que tener mucho cuidado al hacer el clculo de la dosis total que debe administrarse (lo cual es aplicable a todas las vas parenterales) y la velocidad de la inyeccin. A menos que est especficamente indicado, el frmaco no debe administrarse directamente en el torrente sanguneo. Absorcion desde las vias IM y SC. La absorcin de la mayora de los frmacos administrados por inyeccin IM y SC es rpida cuando se administra en soluciones acuosas; el pico de la concentracin en el plasma se obtiene, generalmente a los 30 minutos. La velocidad de absorcin del frmaco est determinada principalmente por la vascularizacin del sitio de la inyeccin. Sin embargo, otros factores que afectan la velocidad de absorcin del frmaco, incluyen el grado de ionizacin, la solubilidad en los lpidos y el rea sobre la que se difunde la solucin inyectada. Un frmaco puede influenciar su propia velocidad de absorcin y la captacin de otro frmaco administrado simultneamente si ste altera el aporte sanguneo o la permeabilidad capilar en el sitio de la inyeccin. La adicin de adrenalina, generalmente a una concentracin final del 1:100.000, a las soluciones de anestsicos locales (procana, lidocana) es un buen ejemplo. No todos los frmacos administrados por va IM estn completamente disponibles por todo el organismo, algunos de ellos presentan una 36

biodisponibilidad incompleta, como se ha demostrado para el diacepam, la digoxina y la fenitona. La incompleta disponibilidad puede atribuirse a la insolubilidad del frmaco al pH de los tejidos o a la lesin causada por el preparado en el sitio de la inyeccin. Algunas preparaciones parenterales (droperidol-fentanil, ketamina) causan dolor cuando se inyectan por va IM, lo que puede atribuirse a su formulacin. Preparados de accin retardada: la mayora de los agentes antimicrobianos, estn concebidos para producir una larga duracin de la concentracin de frmaco teraputicamente efectiva en el plasma, por ejemplo, la inyeccin de penicilina G procana y de oxitetraciclina base en 2-pirrolidona. La accin prolongada producida por estas preparaciones es debida a su limitada disponibilidad para la absorcin, que puede atribuirse a la lenta disolucin del frmaco. Las principales desventajas son la prdida de flexibilidad en la dosificacin y las amplias variaciones en la intensidad y duracin de la accin del frmaco. Una absorcin extremadamente lenta se puede alcanzar al incorporar un frmaco insoluble a un pellet comprimido, con una implantacin adecuada en el tejido subcutneo. Algunas hormonas esteroides (acetato de desoxicorticosterona, dietilbestrol, testosterona) utilizadas como implantes anablicos se administran de esta manera, con buenos resultados. Absorcion percutanea. La capacidad de un frmaco, aplicado tpicamente como preparacin dermatolgica para ser absorbido a travs de la piel, depende de dos sucesos consecutivos. En primer lugar se debe disolver y liberarse del vehculo y despus penetrar a travs de la capa de queratina (stratum corneum) y de las clulas de la epidermis. Puesto que la absorcin se produce por difusin pasiva, la propiedad fisico-qumica ms importante del frmaco es su liposolubilidad. La concentracin de un frmaco en su base es, obviamente, un factor que influencia su absorcin. Por lo que se refiere al vehculo, la absorcin del frmaco se aumenta con una emulsin base de aceite en agua, por ejemplo, la crema acuosa, la cual contiene el agente tensioactivo aninico lauril sulfato sdico. Los detergentes aumentan la penetracin por la piel de sustancias hidrosolubles, posiblemente por aumento de la permeabilidad de la piel al agua. El dimetilsulfxido, es un favorecedor de la absorcin que pasa rpidamente a travs del stratum corneum y se ha usado para acelerar la penetracin del agua a travs de la

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piel, del acetnido de fluocinolona, del cido saliclico y de otras sustancias. Absorcion de frmacos administrados por via oral. La mayora de las formas de administracin oral son slidas e incluyen las tabletas, los bolos para grandes animales, las grageas, las cpsulas y una gran variedad de sustancias especiales de liberacin lenta para rumiantes. Antes de entrar en la circulacin general, un frmaco administrado como forma de administracin slida debe pasar 3 fases: a) liberacin a partir de la forma de administracin, b) disolucin en el tracto gastrointestinal, c) transporte a travs de la barrera mucosa GI y paso a travs del hgado. Cada una de estas fases puede disminuir la cantidad de frmaco que alcanza la circulacin general intacta (sin cambio); el efecto neto est representado en la curva de biodisponibilidad. La disolucin es el estadio limitante de la velocidad que determina la liberacin del frmaco a partir de una forma de administracin slida y, frecuentemente, controla la velocidad de absorcin del frmaco. Los procesos de disolucin pueden aumentarse administrando el frmaco en forma de sales (fenitona sdica, clorhidrato de propanolol), o disminuyendo el tamao de la partcula con una tcnica llamada micronizacin (griseofulvina, espironolactona). Despus de su liberacin, el frmaco en solucin debe ser estable en el ambiente que le rodea en el estmago (retculo-rumen) e intestino delgado y debe ser suficientemente soluble en lpidos para difundir a travs de la barrera mucosa y entrar en la sangre venosa portal heptica. Un frmaco que es estable (que no se inactiva qumica ni enzimticamente) en los lquidos GI, no ionizados completamente y soluble en los lpidos, se absorber bien. La penicilina V potsica, que es una sal del anlogo fenoximetil de la penicilina G, es ms estable en un medio cido que esta ltima; por lo tanto, una gran fraccin de la dosis se absorbe. Existen preparaciones de tetraciclinas para administracin va oral, la mayora de ellas como clorhidrato. La leche o los productos lcteos y los anticidos, sin embargo, disminuyen la absorcin de las tetraciclinas, esta interaccin puede atribuirse a la quelacin o a un aumento en el pH gstrico. 38

A causa del rea extensa y rica irrigacin sangunea de su superficie mucosa, el intestino delgado es el principal sitio de absorcin de todos los frmacos que se dan por va oral, prescindiendo de que sea un cido dbil o un compuesto neutro. La velocidad de vaciamiento gstrico es, por lo tanto, un factor importante que determina de la absorcin del frmaco. El vaciamiento gstrico depende de varios factores fisiolgicos tales como la actividad autonmica y hormonal. Tambin, puede estar influenciada por el volumen y composicin del contenido gstrico. Se ha demostrado que en el intestino normal, los cidos dbiles, con valores de pKa superiores a 3 y bases con pKa menores de 7,8 se absorben muy bien. Los cambios en el riego sanguneo intestinal pueden alterar la absorcin de frmacos liposolubles.

Figura 3-1. Curvas de concetracin plasmtica/tiempo segn va de administracin del frmaco

INHALACION Los anestsicos gaseosos y lquidos voltiles, administrados por inhalacin, son absorbidos rpidamente a la circulacin general por difusin a travs del epitelio alveolar pulmonar. Los anestsicos inhalantes son muy solubles en los lpidos pero difieren ampliamente en su solubilidad en la sangre (coeficiente de particin sangre/gas). Esta propiedad determina la velocidad de induccin, la facilidad con la que pueden ser modificados el nivel o la profundidad de la anestesia y la velocidad de recuperacin. Con agentes de 39

alta solubilidad sangunea (ter, metoxiflurano) estos procesos, se realizan lentamente. Tambin, influencia el efecto anestsico del halotano, que tiene una solubilidad sangunea intermedia. Cuando se administran frmacos en forma de aerosol, el sitio donde se depositarn depende del tamao de la partcula. Para alcanzar los bronquiolos y depositare all, el tamao de partcula debe ser menor a 10 y mayor de 2 ABSORCION DE FRMACOS. Despus de la administracin oral o parenteral de un medicamento la aparicin del principio activo en la sangre resulta principalmente de dos fenmenos: La DISOLUCION y la ABSORCION, segn la siguiente secuencia.
Medicamento slido Disolucin Medicamento en solucin en el sitio de absorcin Absorcin Medicamento en la circulacin general

La velocidad de disolucin, condiciona la rapidez de la absorcin y es fuertemente dependiente de la acidez del medio (los cidos dbiles son rpidamente disueltos en medios alcalinos, las bases dbiles en medios cidos) adems de su viscosidad (la disolucin es tanto ms rpida en la medida de que la viscosidad del medio es ms dbil). La utilizacin de sales de sodio o de potasio para los cidos dbiles (Penicilina sdica o potsica, Fenilbutazona sdica), o sales de cidos fuertes para las bases dbiles (succinato de eritromicina, monosulfato de kanamicina), permiten una disolucin ms rpida del principio activo, independiente del pH del medio. As por ejemplo la sal sdica de secobarbital induce el sueo en el perro en 8 minutos, mientras que se requieren 25 minutos para una misma dosis de cido puro. Inversamente, se puede disminuir la velocidad de disolucin, con el fin de aumentar la duracin del efecto teraputico, mediante la utilizacin de sales apropiadas: Pamoato de Pirantel, Acetilsalicilato de aluminio, Penicilina benzatina.

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Otro factor que influencia la velocidad de disolucin es el tamao de las partculas en suspensin. La utilizacin de formas micronizadas permiten aumentar sensiblemente la biodisponibilidad de los medicamentos poco solubles. Ejemplo: La biodisponibilidad de la Digoxina por va oral en el hombre se multiplica por 20 despus de la micronizacin del preparado. Absorcin. Es la transferencia de un frmaco desde su sitio de administracin hacia la circulacin sangunea. La velocidad y eficiencia de absorcin depende de la va de administracin. En la administracin intravenosa la absorcin es completa, es decir la dosis total del frmaco alcanza la circulacin sistmica. Mientras que la administracin por otras vas puede resultar en una absorcin parcial. La absorcin de un medicamento est condicionada por su aptitud de franquear las barreras biolgicas: mucosa gstrica o intestinal, paredes vasculares, barrera hematomenngea o corneal, etc. Ella sigue las reglas del pasaje de transmembrana de la clula donde las barreras estn hechas de un conjunto ms o menos complejo de membranas unitarias de carcter lipoproteico. El transporte se efecta esencialmente de dos maneras: Transporte Activo o facilitado. En este caso, requiere de parte de la clula un aporte de energa y de sistemas enzimticos o transportadores especficos de la substancia absorbida: la glucosa y sobre todo la penicilina G. son absorbidas de este modo a nivel del tubo digestivo y del rin, respectivamente. Transporte Pasivo. Este tipo de transporte es la regla para la mayora de los frmacos. La fuerza que regula el movimiento de molculas es la gradiente de concentracin existente entre un lado y otro de la membrana cuyo rol es pasivo. De este modo la absorcin concierne solamente a las molculas fuertemente liposolubles, dbilmente hidrosolubles, no ionizados y de volumen reducido. En la tabla N 1 se muestra la influencia de la liposolubilidad expresada por el coeficiente de particin aceite/agua, sobre algunos anestsicos.

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Tabla 3-1 Relacin entre el coeficiente de particin aceite/agua de anestsicos y la dosis narctica umbral para la rana Frmaco Coeficiente de particin aceite/agua 4,40 4,04 1,54 1,11 0,22 0,14 0,04 Dosis narctica 0,0018 0,0013 0.0020 0,0060 0,0200 0,0400 0,4000

Trional Tetronal Butilcloral (hidrato) Sulfonal Hidrato de cloral Etiluretano Metiluretano

* Mientras ms elevado el coeficiente de particin (mayor liposolubilidad) menor es la


dosis a administrar, debido a una mayor penetracin en el SNC.

En la absorcin de un frmaco, un dbil grado de hidrosolubilidad es indispensable, del mismo modo que una fuerte liposolubilidad. Slo la forma no ionizada de un frmaco es por consiguiente susceptible de sufrir el transporte pasivo, donde la importancia estar en funcin del gradiente de concentracin desde uno u otro lado de la membrana. La absorcin de un frmaco puede ser influenciada fuertemente por las condiciones de pH del medio, que determinar el grado de ionizacin que ste experimente. La ionizacin de un medicamento est en funcin del cologaritmo de su constante de ionizacin (pKa) y del pH del medio en el cul se encuentra. La ecuacin de Henderson - Hasselbach establece esta relacin bajo las siguientes frmulas:
[ionizado] pH-pKa = log [no ionizado] [no ionizado] pH - pKa= log [ionizado] para las bases dbiles para los cidos dbiles

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El pKa se define como aquel estado de pH de un medio en el cual una substancia se encontrar en un 50% bajo su forma ionizada. En estado de equilibrio la concentracin de una substancia no ionizada es idntica a ambos lados de la membrana, si existe un gradiente de pH, por ejemplo entre el tubo digestivo y la sangre la concentracin de substancia total (no ionizada + ionizada) ser ms fuerte en un lado que en el otro, es decir el frmaco se va acumulando donde su disociacin es mayor (Figura 3-1). PERRO Sangre pH= 7.4 No ionizado =1 Estmago pH= 2 No ionizado =1

Ionizado = 7943 Total = 7944

Ionizado = 0.03 Total = 1.03

VACA Sangre pH= 7.4 No ionizado =1 Rmen pH= 6 No ionizado =1

Ionizado = 7943 Total = 7944

Ionizado = 316.2 Total = 317.2

Figura 3-2. Rol del pH en la distribucin del cido acetilsaliclico (PkA=3,5), entre la sangre y el medio gstrico en el perro o ruminal en la vaca. La absorcin ser favorecida por el pasaje desde un medio fuertemente cido (pH=2) versus la sangre (pH=7.4), en el perro, donde la concentracin total de substancias ionizada y no ionizada de la sangre es 7712 veces mayor que la del estmago. En cambio en la vaca esta relacin es solo de 25.

En el ejemplo de la Figura 3-2, se muestra la reparticin del cido acetilsaliclico (cido dbil pka=3,5) en la sangre (pH=7,4) y en el estmago de un carnvoro (pH=2). El producto plasma/estmago entre las concentraciones sanguneas y gstricas que tienden al equilibrio es cercano a 8000, mostrando una buena absorcin desde el estmago hacia la sangre. En 43

un rumiante para un pH ruminal de 6,el producto es slo 25 y la gradiente de absorcin es entonces 320 veces menor a nivel del retculo-rumen que a nivel del estmago. Para las bases dbiles como los aminoglicsidos, los macrlidos y las benzodiazepinas, el producto ser inverso con la concentracin de substancias precipitadas en el estmago y rmen debido al fenmeno denominado atrapamiento ionico.
Factores fsicos que influencian la absorcin. 1. Flujo sanguneo en el sitio de absorcin: el flujo sanguneo al intestino es mucho mayor que el flujo al estmago; por lo tanto, la absorcin en el intestino es mayor. 2. Area de superficie disponible para la absorcin: debido a que el intestino tiene una superficie rica en microvellosidades, tiene una mayor rea de absorcin que el estmago; por lo tanto, los mecanismos de absorcin de frmacos son ms eficientes en el intestino. 3. Tiempo de contacto en el rea de absorcin: si un frmaco se mueve muy rpido a travs del tracto gastrointestinal, como en la diarrea severa, ste no es bien absorbido. Por el contrario, cualquier accin que retarde el transporte del frmaco desde el estmago hacia el intestino retrasa la absorcin del frmaco. Para acelerar la absorcin de aquellos frmacos que se absorben en el intestino, es necesario favorecer el vaciamiento gstrico.

DISTRIBUCION DE FRMACOS EN EL ORGANISMO Una vez que el frmaco ha sido absorbido desde el receptculo, o bien, despus de la administracin endovenosa, los niveles sanguneos de ste son inicialmente altos los que declinan rpidamente en forma bifsica (o algunas veces polifnicamente). La fase inicial esta asociada con la distribucin del frmaco hacia los tejidos; en cambio, la segunda fase se relaciona con la eliminacin de ste despus que la distribucin se ha completado. La distribucin es el proceso por el cual un frmaco abandona el torrente sanguneo y entra hacia el lquido interticial, lquido celular o transcelular. La cantidad, extensin y nivel de la distribucin inicial esta determinada por las caractersticas fisico-qumicas del frmaco, el dbito cardaco y por el flujo sanguneo regional. Los frmacos liposolubles que atraviesan rpidamente las membranas son 44

distribuidos hacia todos los compartimentos lquidos y lo hacen principalmente hacia el corazn, cerebro hgado, rin y otros tejidos altamente irrigados, siendo ms lenta su distribucin en el msculo y lo es ms an en el tejido adiposo. Aquellos frmacos que no atraviesan rpidamente las membranas estn restringidos en su distribucin y por ende, en alcanzar su potencial sitio de accin. Adems los frmacos pueden lograr una concentracin ms elevada que en el plasma como resultado de gradientes de pH, unin a los tejidos, transporte activo o disolvindose en las grasas. Respecto de las variaciones de pH en el organismo se puede sealar que en general, los cidos dbiles sern fuertemente ionizados en medios bsicos en los cuales ellos tienden a concentrarse, de igual modo, las bases dbiles tienden a acumularse en medios cidos. La Figura 3-3 indica las concentraciones tericas de un cido dbil (cido acetilsaliclico) y de una base dbil (eritromicina) en los diferentes rganos de la vaca. Los valores obtenidos muestran las influencias de las variaciones del pH del rumen adems del rgimen alimentario y el estado de la glndula mamaria (pH 6.5 en estado fisiolgico y 7.5 en casos de mastitis). La aspirina se concentra en los medios alcalinos (saliva, ubre inflamada, orina, etc.) mientras que la eritromicina tiende a concentrarse en los medios cidos (rumen a pH 5,5 ubre sana). Este esquema explica el reciclaje de cidos dbiles por la saliva de los rumiantes adems de la fuerte biodisponibilidad absoluta en casos de mastitis de antibiticos como la Ampicilina, Cloxacilina y Penicilina G. Los antibiticos que son bases dbiles (Kanamicina, Gentamicina, Lincomicina, Eritromicina, etc.), sern utilizados preferentemente en ubres sanas especialmente como terapia de secado. El tratamiento de uretritis en los herbvoros se utilizarn cidos dbiles (cidos nalidixico, penicilinas, cefalosporinas.) Para franquear integralmente las barreras biolgicas los medicamentos deben ser de tamao reducido, lo que excluye la absorcin de substancias unidas a protenas plasmticas ya que se encuentran no disponibles. La unin a protenas circulantes debe ser considerada como una reserva de medicamento, la cual puede ser desplazada y liberada en forma masiva cuando se administra una substancia que tiene mayor afinidad por las 45

mismas protenas sanguneas (es la interaccin que se observa entre los anticoagulantes con la aspirina y de los barbitricos con la fenilbutazona).

Figura 3-3.

Concentraciones tericas de una base dbil (a) y de un cido dbil (b) en los diferentes rganos de la vaca.

Paso de frmacos a las clulas. El endotelio del capilar, excepto en el cerebro, no restringe la distribucin de los frmacos y muchos sean ionizados o no ionizados, difunden al menos hacia el lquido intersticial. La distribucin sin embargo est limitada por la unin a las protenas del plasma, los siguientes pasajes del frmaco a travs de otras membranas envuelven los mismos factores descritos anteriormente para los procesos de transporte. Los electrlitos dbiles penetran a la clula por simple difusin, en la forma no ionizada en proporcin a su coeficiente de particin aceite/agua son distribuidos en el lquido extra e intra celular de acuerdo a las diferencias de

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pH de los fluidos. Los no electrlitos entran a las clulas por difusin y generalmente en proporcin a su solubilidad en lpidos, pero las molculas pequeas tales como la urea penetran por canales acuosos de la membrana. La penetracin de cidos fuertes y bases que estn completamente ionizados dependen de la permeabilidad de la membrana celular; su distribucin puede ser tambin influenciada por las diferencias de potencial de la membrana. Sistema nervioso central y lquido cerebro-espinal. El paso de frmacos al cerebro reviste caractersticas particulares, porque adems de atravesar el endotelio vascular deben atravesar la densa capa de gla que los rodea. La distribucin de los frmacos en el SNC es nica, debido principalmente a que su entrada hacia el espacio extracelular del cerebro y el lquido cerebro espinal, es muy restringida, aquellos frmacos que estn ionizados y/o insolubles en lpidos son excluidas del cerebro. La entrada de formas ionizadas de cidos y bases dbiles es a veces restringida pero estas substancias entran en proporcin a su solubilidad en lpidos. Debido al elevado flujo sanguneo cerebral, las drogas que tienen una alta solubilidad en lpidos entran en el cerebro muy rpidamente. Reservorio de frmacos. Los compartimentos orgnicos en los cuales un frmaco se acumula es un reservorio potencial para sta. Si la droga almacenada est en equilibrio con la concentracin a nivel del plasma, sta es liberada en la medida que la concentracin plasmtica disminuye. Protenas del plasma y otros reservorios extracelulares. Muchos frmacos estn unidos a las protenas del plasma, especialmente a la albmina. Esta unin es de carcter reversible y depende de las caractersticas de cada frmaco en particular, algunos cidos orgnicos solubles en lpidos tales como las penicilinas y el warfarin se unen a las protenas plasmticas en un 90%. Bases orgnicas solubles en lpidos pueden tambin estar altamente unidas a las protenas del plasma pero en sitios diferentes. Los frmacos unidas a las protenas del plasma pueden servir como reservorio; sin embargo, adems de estar unidos a las protenas del plasma generalmente tambin se unen a los tejidos, por lo tanto los reservorios celulares pueden ser an ms significativos. La unin de los frmacos a las protenas del plasma limita su concentracin en los tejidos y en el sitio de accin, puesto que slo el frmaco no unido a 47

protenas es capaz de atravesar las membranas y de ejercer el efecto farmacolgico. Esta unin limita tambin la filtracin glomerular del frmaco. Debido a que la unin del frmaco a la albmina del plasma no es selectiva, muchos frmacos con caracterstica fisico-qumicas similares, compiten unos con otros y con sustancias endgenas por estos sitios de unin. Ej. : El warfarin derivado cumarnico es un txico por acumulacin, tiene un alto grado de unin a las protenas del plasma y que en condiciones normales requiere de altas concentraciones para ejercer su efecto txico. Sin embargo, al administrar substancias cidas tales como cido acetilsaliclico, fenilbutazona o indometacina, el warfarin es desplazado desde los sitios de unin a nivel de las protenas plasmticas, provocando con ello un aumento en los niveles de droga disponible, ejerciendo su efecto txico. Cuadros de insuficiencia renal disminuyen la capacidad de unin de los frmacos a las protenas del plasma al igual que trastornos hepticos provocan problemas similares. Reservorios celulares. Muchos frmacos se acumulan en concentraciones ms altas en el msculo y otras clulas que en el lquido extracelular. Si la concentracin intracelular es alta y la unin es reversible, el tejido involucrado puede constituir un reservorio considerable Ej. : En administraciones crnicas la concentracin de quinacrina (un agente antimalaria) en el hgado es 100 veces mayor a la del plasma. Generalmente los frmacos en los tejidos se unen en forma reversible a las protenas, fosfolpidos o nucleotidos de las clulas. Grasa corporal como reservorio de frmacos. Muchos frmacos liposolubles son almacenados en las grasas del organismo. Sin embargo, estos se desligan ms lentamente que de otros sitios debido a la escasa vascularizacin del tejido adiposo. Este fenmeno es importante de tener en cuenta especialmente cuando se utilizan organoclorados para el tratamiento de ectoparsitos en animales con abundante tejido adiposo. Estos frmacos tienden a acumularse en las grasas del animal desde donde se liberan muy lentamente. Sin embargo, si el animal es sometido a ayunos prolongados o disminuye su consumo de forraje, comienza a consumir sus reservas grasas, movilizando el rganoclorado hacia la sangre hasta lograr concentraciones que provocan sntomas de intoxicacin. 48

Redistribucin. Generalmente el trmino del efecto de una droga es por biotransformacin y excrecin, pero tambin puede resultar de la distribucin del frmaco desde su sitio de accin hacia otros tejidos. La redistribucin es el factor que determina una menor duracin del efecto de drogas altamente liposolubles que actan sobre el cerebro y el sistema cardiovascular que son administradas rpidamente por va intravenosa o por inhalacin. Bajo estas condiciones, los efectos de los frmacos se manifiestan rpidamente en la medida que alcanza su sitio de accin en el tejido altamente irrigado. Sin embargo, los efectos terminan rpidamente, en la medida que el frmaco es redistribuido desde el sitio de accin hacia el msculo y otros tejidos menos perfundidos. Con administraciones repetidas, la redistribucin del frmaco puede ocurrir nuevamente, pero la concentracin no cae tan rpidamente bajo su nivel crtico y la duracin del efecto se incrementa con la administracin de dosis sucesivas. El trmino del efecto por lo tanto, es ahora dependiente de la eliminacin de la droga por biotransformacin o excrecin.

BIOTRANSFORMACION DE FRMACOS En el organismo, la accin de diversos sistemas enzimticos ocasionan la transformacin de la estructura qumica de los frmacos, lo cual, la mayora de las veces, conducen a disminuir o suprimir su actividad (inactivacin). Excepcionalmente los efectos de las enzimas pueden conducir a un aumento de la actividad del frmaco, de modo que algunos experimentan una activacin; Sin embargo los frmacos as activados sufren posteriormente nuevas transformaciones qumicas que los inactivan.

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ABSORCION

BIOTRANSFORMACION

ELIMINACION

FASE I L I P O S O L U B L E

FASE II

B C D Oxidacin Reduccin Hidrlisis Decarboxilacin

H I D R O S O L U B L E S

P O L A R E S

Figura 3-4. Vas alternativas de biotransformacin y eliminacin de frmacos.


En el organismo una sustancia (A), puede seguir una o varias de las vas siguientes (Figura 3-5): 1) Pasar y eliminarse sin modificaciones. 2) Transformacin sucesiva en compuesto B y luego en compuesto C que posteriormente se elimina. 3) Transformacin en compuesto D que es eliminado. El compuesto A puede ser activo o inactivo y dar origen al compuesto B, el cual puede ser biolgicamente activo o inactivo. Los compuestos C y D son siempre biolgicamente inactivos. Adems, en la mayora de los casos se forman varios metabolitos del tipo B y C.

Las acciones enzimticas modifican los grupos funcionales que son responsables de la actividad farmacolgica, o bien transforman sus molculas en sustancias hidrosolubles polares, fcilmente disociables e incapaces por este motivo, de atravesar las membranas y llegar a los tejidos susceptibles. Sin embargo son fcilmente excretadas por el rin en cuanto no son reabsorbidas pasivamente en los tbulos. Los fenmenos de inactivacin de los frmacos pueden considerarse como mecanismos de proteccin contra la acumulacin de sustancias qumicas potencialmente txicas para el organismo, que se generan en l o que penetran desde el ambiente exterior.

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El organismo, dispone de numerosos sistemas enzimticos capaces de transformar los medicamentos, los que pueden estar ubicados en: - Tubo digestivo - Suero sanguneo - Hgado (proteasas, lipasas, descarboxilasas) (esterasas) (muy numerosos, enzimas ubicadas microsomas; esterasas, transferasas, etc.) - Bacterias intestinales (reductasas, descarboxilasas, etc.) - Placenta.

en

los

De un modo general, en los fenmenos de biotransformacin de los frmacos, se consideran dos fases. En la fase I, las acciones enzimticas modifican la estructura del frmaco mediante procesos de oxidacin, reduccin, hidrlisis y decarboxilacin. En cambio en la fase II, se realizan los procesos de: Conjugacin, acetilacin, alcohilacin. Reacciones de biotransformacin de Fase l Oxidacin. La oxidacin es la reaccin que ms utilizan los animales para transformar los compuestos orgnicos. El sistema oxidante que tiene mayor amplitud de accin sobre los frmacos es el sistema microsmico oxidante de las clulas hepticas, denominado tambin, sistema de monooxigenasas microsmicas o de oxidasas microsmicas de funcin mltiple. Este sistema se encuentra en el retculo endoplsmico liso, especialmente en las clulas del hgado y est constituido por el citocromo P450, una ferroprotena no hemnica (NHI), una citocromoreductasa que es una flavoprotena (FP1) dependiente de NADPH, adems de NADP. Dentro de este mismo esquema funciona otra cadena de reacciones, formada por el citocromo b5 adems de otras citocromo reductasa. De acuerdo con las informaciones de que se dispone actualmente, en este sistema el proceso de oxidacin del frmaco ocurre de la manera esquematizada en la Figura 3-5. El frmaco (FH) se combina con el citocromo P450 oxidado formando un complejo el cual es posteriormente reducido por accin de la ferroprotena NHI y acepta, en este estado, dos tomos de oxgeno molecular. Enseguida, recibe dos protones e introduce un tomo de oxgeno en la molcula del frmaco, formando generalmente un hidrxido, mientras que el segundo tomo de oxgeno se combina con los protones para formar agua. Al mismo tiempo, el citocromo se reoxida y, 51

posteriormente, el complejo se destruye, liberndose el frmaco oxidado (F.OH) y el citocromo P450 vuelve a entrar en el ciclo. La NHI oxidada es reducida por la accin de la citocromo reductasa (FP1), la que pasa a su forma oxidada (FP1) y es reducida a su vez por el NADPH que se oxida a NADP.

Figura 3-5.

Esquema de las reacciones que ocurren en el sistema microsmico oxidante de frmaco. Cit: citocromos; FH: Frmaco; N HI: ferroprotena: FP1 citocromoreductasa.

Las principales reacciones catalizadas por este sistema enzimtico son: A) Hidroxilacin de anillos aromticos: Proceso descritos para las hormonas esteroidales como cortisol, testosterona y estradiol, adems de otros frmacos de estructura aromtica. R R OH B) Hidroxilacin de la cadena lateral: R-CH2-CH3 Ej. : 52 R-CHOH-CH3

Hidroxilacin de la Fenilbutazona que es oxidada a oxifenbutazona.

C) Desalquilacin oxidativa de una alquilamina: R-NH-CH3 R-NH2 + HCHO

Ej. : N- desmetilacin de la morfina con liberacin de formaldehdo. D) Desalquilacin oxidativa de grupos alcoxilos (1) y de tioteres (2).

O CH3 R S CH3

+ HCHO OH R SH + HCHO

E) Desaminacin oxidativa de aminas alfa metiladas R CH2 CH NH2 CH3 R CH2 CO CH3 + NH3

Otros sistemas enzimticos de Oxidacin. Se describen las hidrogenasas alcohlicas que catalizan la oxidacin de alcoholes primarios y secundarios. En general tienen escasa especificidad de sustrato y se encuentran en diferentes rganos de la Mayora de las especies animales. Otras flavoprotenas catalizan la Oxidacin de aminas (catecolaminas) como la Monoaminooxidasa (MAO) y que se encuentra en las mitocondrias de diversos tejidos de mamferos y otros animales. Reduccin. En el organismo animal los fenmenos de reduccin enzimtica de frmacos son poco frecuentes. Los compuestos nitro y las uniones Azoicas, (R-N=N-R) son reducidas hasta las respectivas aminas, los que se realizan por accin de las reductasas que se encuentran en diversos tejidos no hepticos, adems de las bacterias intestinales. As tenemos que en el cloranfenicol, un grupo NO2 se convierte en NH2. En el caso de los nitratos, estas reacciones pueden dar origen a nitritos txicos. Las enzimas que participan en procesos de Reduccin de compuestos nitro son la

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Nitroreductasa y la nitrofenolreductasa. En cambio, en la reduccin de compuestos azoicos, participan enzimas microsmicas, la azoreductasa, una flavoprotena que requiere NADPH como coenzima. Hidrlisis. Todos los animales y bacterias son capaces de hidrolizar enlaces esteres, amidas y glucsidos. Sin embargo, estos procesos se realizan a distinta velocidad segn la especie. Las enzimas activas (esterasas, amidasas, glucosidasas) se encuentran en el plasma, en el hgado y otros tejidos. Las colinesterasas hidrolizan con rapidez los esteres de la colina (acetilcolina, suxametonio) lo que explica la brevedad del efecto de estos frmacos. De igual modo se explica la inactivacin de los anestsicos locales como la procana.
O CCH2CH2N C2H5 Esterasa + H2O NH2 Procana cido P-aminobenzoico COOH C2H5

C2H5

NCH2CH2OH C2H5 Dietilaminoetanol

Decarboxilacin. Este mecanismo se describe para la biotransformacin de la L-Dopa a Dopamina por accin de la Dopadescarboxilasa enzima que cataliza esta reaccin.
HO HO L DOPA CH2CHCOOH NH2 DOPA Decarboxilasa - CO2 HO HO DOPAMINA CH2CH2 NH2

REACCIONES ENZIMATICAS EN LA FASE II Contrariamente a las reacciones de la fase I, que aparecen ampliamente y sin especificidad marcada en el reino animal las reacciones en la fase II muestran una gran especificidad. Los mecanismos de conjugacin ofrecen variaciones que pueden estar ligadas al desarrollo filogentico. As la conjugacin con osas para formar glucsidos tiene lugar en las plantas, bacterias, insectos; mientras que en la mayora de los vertebrados sustituyen 54

esta conjugacin osdica por una conjugacin con cido glucurnico. La conjugacin con cidos aminados presenta tambin variaciones: Se realiza con glicina en todos los animales terrestres, con arginina en los artrpodos, con ornitina en los reptiles y con glutamina en el hombre. Sin embargo, el resultado final es el mismo, las reacciones de la fase II llevan siempre a compuestos biolgicamente inactivos, es decir ms hidrosolubles y por tanto ms fciles de excretar por el rin. a) Conjugacin con cido glucurnico. Los compuestos con grupos OH se conjugan formando glucuronatos, fenmeno que sucede en todos los mamferos, excepto en el gato, ya que este no tiene glucuroniltransferasa. b) Acetilacin. La acetilacin de aminas aromticas constituye la reaccin de inactivacin ms importante de los medicamentos. Este tipo de reaccin la realizan la mayora de los animales, menos el perro que es incapaz de acetilar las sulfonamidas. c) Metilacin. La metilacin de grupos -OH, -SH y -NH2, est ampliamente extendido en las especies animales como por ejemplo la metilacin de grupos -OH fenlicos de la Noradrenalina, bajo la influencia de la catecol-orto-metiltransferasa, dando lugar a la metoxi-3noradrenalina. Se comprende que un mismo frmaco puede ser objeto de ms de un proceso de inactivacin, tanto en forma paralela como sucesiva, de manera que cuando se administra pueden encontrarse en el organismo diversos derivados en proporciones diferentes. As por ejemplo, se sabe que la clorpromazina en el hombre da lugar a ms de 30 metabolitos, como consecuencia de reacciones sobre el anillo fenotiaznico y sobre la cadena lateral.

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Factores capaces de modificar la velocidad de biotransformacin de los frmacos


Factores Intrnsecos A) Especie. La diferencia de velocidad de transformacin observada en el hombre y en los animales para un mismo medicamento explica las diferencias en la duracin del efecto. Se describe que una misma dosis de petidina, que en el hombre ejerce un efecto de 3-4 horas no acta ms que de forma transitoria en el perro, lo que se explica porque en el hombre la petidina se metaboliza a una velocidad del 20% por hora en cambio en el perro es de 90% por hora. B) Edad. Los mamferos recin nacidos carecen de numerosas enzimas y por lo tanto son incapaces de efectuar una serie de reacciones qumicas, ya que no estn bien desarrollados los mecanismos de glucuronidacin, adems de que la funcionalidad el rin an es inmadura. C) Estado patolgico. Cuadros de insuficiencia heptica pueden disminuir el metabolismo de los frmacos, por lo que aumentan las concentraciones de droga libre y su permanencia en el organismo, pudiendo producir una mayor toxicidad. Factores Extrnsecos Interacciones de frmacos. La administracin conjunta de dos medicamentos puede dar lugar a una competencia entre ellos por un mismo sistema enzimtico de inactivacin, lo que provocar una prolongacin del efecto de uno de ellos. Por ejemplo, el cloranfenicol prolonga la accin de los analgsicos, barbitricos y los anticoagulantes orales, por interferencia con los mecanismos de degradacin de estos frmacos. Este fenmeno es conocido como inhibicin enzimtica. Sin embargo puede ocurrir lo contrario, es decir el acortamiento del efecto de un frmaco por accin de otro que aumenta los mecanismos enzimticos de inactivacin, fenmeno conocido como induccin enzimtica. Dentro de este grupo se describen los barbitricos, la fenilbutazona y los organoclorados.

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EXCRECIN DE FRMACOS El organismo trata de eliminar lo ms rpidamente los frmacos, o sus metabolitos biotransformados a travs de los diversos emuntorios, tales como: orina, bilis, fecas, aire expirado, sudor etc., fenmeno que se rige adems, por los mismos principios generales de la absorcin y distribucin de substancias.

Figura 3-6. Eliminacin de frmacos por el rin. Eliminacin renal. Constituye la principal va de excrecin de frmacos, la que se realiza a nivel de: Glomrulo, tbulo poximal y tbulo distal (Figura 3-6).

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Glomrulo. Los frmacos atraviesan la membrana de los capilares del glomrulo por difusin pasiva. Sin embargo, slo la forma libre (no ligada a protenas) pasa hacia la orina a este nivel, y la velocidad de paso depende de la concentracin del frmaco en el agua plasmtica. Tbulo proximal Dos procesos entran en juego: a) Secrecin de frmacos por transporte activo. Se describen dos mecanismos distintos, uno para los aniones (cidos carboxilicos como la penicilina, glucurono y sulfoconjugados) y otro para los cationes (bases orgnicas como la mecanilamina y la tiamina). Como existe atraccin desde el otro lado de la membrana por la forma libre, la fraccin unida a protenas se va disociando progresivamente y el medicamento acaba por pasar totalmente a la orina. b) Difusin pasiva en la parte terminal. Las sustancias muy liposolubles cuya concentracin en el lquido tubular es ms alta que en el lquido peritubular, tienden a ser reabsorbidas segn el gradiente de concentracin. Esto explica la larga permanencia en el organismo de algunos frmacos tales como el tiopental. Por su parte, las formas conjugadas, polares, hidrosolubles son mucho menos reabsorbidas y por tanto fcilmente eliminadas por esta va. Tbulo distal. A este nivel la orina se encuentra normalmente acidificada, lo que crea un fuerte gradiente de difusin desde la orina hacia el plasma para los cidos dbiles por lo que aumentar la forma no disociada. Suceder a la inversa en el caso de las bases dbiles, cuya eliminacin se encontrar facilitada. Por lo tanto, el nivel de excrecin de bases dbiles de un frmaco estar determinado por su constante de ionizacin (pKa). Adems existen variaciones del pH urinario de acuerdo a la especie, as por ejemplo los carnvoros como el perro y el gato tienen un pH cido en cambio los hervboros como el caballo, el bovino y la oveja tienen un pH ms bsico. Tambin el pH urinario puede variar de acuerdo a la dieta, por lo tanto, la alcalinizacin de la orina aumenta la excrecin de cidos dbiles como el cido acetilsaliclico y el fenobarbital; mientras que la acidificacin 58

urinaria aumentar la excrecin de bases dbiles como gentamicina. EXCRECION DE UN ACIDO DEBIL PLASMA pH=7,4 ORINA pH=5 pKa=3 Relacin de las concentraciones

[I] = [NI]

25.000 1

[I] = [NI]

100 pH-pKa=log 1

[I] [NI]

[I] orina = [I] plasma

100 25000

PLASMA pH=7,4

ORINA pH=8 pKa=3 Relacin de las concentraciones

[I] = [NI]

25.000 1

100.000 = [NI] 1

[I]

[I] orina = [I] plasma

100 25

La filtracin glomerular, la secrecin y la reabsorcin tubular actan combinando sus efectos de tal modo que una fraccin constante de la cantidad de droga que llega por la arteria renal se elimina por unidad de tiempo. El volumen de plasma en el que se encuentra esta cantidad de frmaco, expresado en ml/min, representa el clearance de este medicamento. Eliminacin Digestiva. En las fecas se encuentran los medicamentos no absorbidos en el tubo digestivo y la fraccin de frmacos excretados por la saliva, el estmago, la bilis y el intestino. Eliminacin biliar. Un frmaco puede penetrar al hgado por dos vas:

59

a) Sistema venoso portal y red linftica luego de la administracin oral. b) Arteria heptica cuando se administra por va parenteral. Adems, puede salir del hgado por va sangunea (venas hepticas) va linftica y por la bilis. Numerosos medicamentos penetran en las clulas hepticas especialmente, digitoxina y rifampicina. Por otra parte, la fijacin de la bromosulftaleina (BSP) a las clulas del hgado es tan alta que por eso se le utiliza como test de funcionalidad heptica. En el caso de excrecin biliar, interviene un mecanismo de transporte activo para los aniones orgnicos, ya que son excretados contra un gradiente de concentracin (50/1); algunos poseen una velocidad mxima de excrecin, y por tanto pueden entrar en competicin entre ellos. Son excretados por la bilis aquellos medicamentos cuyo peso molecular se halla comprendido entre 500 y 1000. Generalmente se excretan aniones orgnicos altamente polares ya sea en su forma entera o conjugados con cido glucurnico tales como: BSP, ampicilina, clortetraciclina, eritromicina, hormonas esteroidales, cidos biliares, glucurnido de cloranfenicol, morfina, estilbestrol, etc. Ciclo enteroheptico. Los frmacos excretados por la bilis llegan al intestino delgado y pueden ser nuevamente reabsorbidos, volviendo a la sangre y all al hgado nuevamente (Figura 3-6). La principal importancia de la excrecin biliar como mecanismo de eliminacin de drogas es el aclaramiento de aniones y cationes orgnicos que estn altamente ionizados y tienen una baja solubilidad de lpidos.

60

VESCULA BILIAR

Figura 3-6. Ciclo enteroheptico. Excrecin Salival. Algunos metales pesados (mercurio, bismuto), la morfina, las anfetaminas, espiramicina son excretados a travs de la saliva. Excrecin Gstrica. Las bases dbiles que se hallan en la circulacin sangunea pueden ser excretadas parcialmente en el estmago (paso desde el plasma de pH 7,4 donde se encuentran poco ionizadas, hacia el jugo gstrico de pH 1, donde estn fuertemente ionizadas). Excrecin Intestinal. Algunos medicamentos pueden atravesar el epitelio del intestino delgado en el sentido del plasma lumen intestinal (fenitona) ELIMINACION POR OTRAS VIAS Aire Espirado. Las sustancias gaseosa y lquidos voltiles (halotano, ter, cloroformo, etc.) se eliminan por esta va. Leche. La leche al tener un pH ms cido que la sangre determina que la 61

concentracin de aquellos compuestos bsicos sea mayor que en la sangre, y pueden alcanzar concentraciones tales que permiten obtener niveles efectivos an cuando se administran por va oral o parental (I.M; S.C). La excrecin de frmacos por la leche, constituye un riesgo por el hecho que animales jvenes o personas consuman esta leche, pueden presentar reacciones de hipersensibilidad constituyendo a veces un grave problema para la salud pblica y salud animal. INTERACCIONES EN LA FASE FARMACOCINETICA Las interacciones en esta fase pueden ocurrir a nivel de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos. Sinergismo. En esta fase se habla generalmente de sinergismo de potenciacin, debido a que el efecto obtenido con la administracin conjunta de ambos agentes, es superior a la suma de los efectos parciales de ellos. Este tipo de sinergia se produce cuando el sinergista facilita una mayor concentracin del agonista en la biofase y tambin es denominada como sinergia de preservacin. Esta sinergia se logra: - Acelerando la absorcin del agonista. Ejemplo: los anticolinrgicos al disminuir el trnsito gastrointestinal favorecen la absorcin intestinal de otros frmacos administrados por va oral. - Impidiendo la inactivacin del agonista. Como es el caso de inhibicin de enzimas biotransformadoras. Ej. : Cloranfenicol ms Tiopental; Neostigmina ms Acetilcolina. la

- Ocupando receptores silentes. Es decir desplazando al agonista de su unin a las protenas del plasma, con lo que queda disponible ms frmaco agonista para actuar sobre receptores activos. Ej. : Fenilbutazona - Dicumarol hemorragias. - Retardando la excrecin del agonista. Mediante la competencia con los sistemas de transporte del agonista hacia los rganos de excresin. Ejemplo, el Probenecid retarda la excresin renal de Penicilina G, al ocupar sus sistemas de transporte a nivel del tbulo proximal. 62

Antagonismo. Un antagonista puede disminuir la cantidad de agonista disponible para actuar en el sitio de accin a travs de los siguientes mecanismos: Retardando la absorcin del agonista. Facilitando la ionizacin del agonista por cambios de pH, formando precipitados o complejos de difcil absorcin ej. Tetraciclinas en presencia de Ca, retardando el vaciamiento gstrico, acelerando el trnsito gastrointestinal (laxantes), disminuyendo el flujo sanguneo (vasoconstrictores). Aumentando la inactivacin del agonista. Diversos frmacos como las hormonas esteroidales, el fenobarbital, actan como inductores enzimticos del sistema microsomal del hgado, con lo cual se acelera la biotransformacin del agonista disminuyendo ms rpido sus niveles plasmticos por lo que acortan los efectos sistmicos. Acelerando la excrecin del agonista. A travs de modificaciones del pH urinario, por ejemplo el uso de bicarbonato de Na para facilitar la excresin de drogas cidas como los barbitricos.

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64

Captulo 4

PRINCIPIOS FARMACOCINETICA
DISPOSICION Y DESTINO DE LOS FRMACOS EN EL ORGANISMO La farmacocintica trata del estudio y de las caractersticas en el tiempo de la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos. Adems, trata de la relacin de estos procesos con la intensidad y duracin de los efectos caractersticos de un frmaco. Es decir esta rea de la Farmacologa, se ha orientado a clarificar la relacin entre el tamao de la dosis y la frecuencia de administracin, con la intensidad y duracin del efecto farmacolgico. Para producir su efecto caracterstico un frmaco debe estar presente en concentraciones adecuadas en su lugar de accin. En Medicina Veterinaria este requisito se complica por la variedad de especies animales a los que se administran frmacos como agentes teraputicos. Con frecuencia se observan amplias variaciones en la intensidad y duracin de los efectos farmacolgicos entre las especies de animales domsticos cuando se administra un frmaco a un mismo nivel de dosificacin (mg/kg.). Estas variaciones pueden atribuirse a diferencia en la disponibilidad biofsica del frmaco o en la sensibilidad inherente a los sitios receptores celulares. El trmino sensibilidad biofsica se refiere a los niveles de frmaco que se alcanzan en el sitio de accin. Los estudios de farmacologa clnica contienen la idea de que gran parte de las variaciones de especies en las respuestas a los frmacos son debidas a diferencias en la disposicin cintica de estos. Como se mencion anteriormente, la iniciacin y duracin e intensidad del efecto de un frmaco depender del nmero de molculas que alcancen el sitio de accin y del tiempo que permanezcan en l. Esto a su vez ser el reflejo de la concentracin plasmtica del frmaco libre. El estudio de la relacin existente entre la concentracin plasmtica (Cp) versus el tiempo (t) muestra ms claramente esta dependencia. La forma de la curva Cp vs t depender especialmente del frmaco, la dosis empleada y la va de 65

administracin utilizada. El proceso de absorcin es el nico factor que produce el aumento en la concentracin plasmtica del frmaco. Mientras que por el contrario, los procesos de distribucin, metabolismo y excrecin remueven la porcin de frmaco libre presente en el plasma. Si se considera que tanto la velocidad de absorcin como la velocidad de eliminacin son procesos que siguen una cintica de primer orden, es decir son proporcionales a la cantidad de frmaco en el sitio de administracin la primera y a la cantidad de frmaco en el organismo la segunda, es lgico suponer que en una primera etapa la cantidad en el sitio de administracin ser mucho mayor que la cantidad de frmaco en el plasma por lo tanto la velocidad de absorcin ser mayor que la de eliminacin. Posteriormente, a medida que disminuye la cantidad del agente en el sitio de administracin y aumenta su concentracin plasmtica, las dos velocidades tienden a igualarse. Finalmente, la velocidad de eliminacin ser superior a la absorcin debido al aumento mayor de la concentracin plasmtica comparada con la cantidad remanente de frmaco en el sitio de administracin. Los cambios descritos en la concentracin de frmaco con respecto al tiempo se muestran en la Figura 4-1. Se ha comprobado que el frmaco para producir su accin biolgica debe alcanzar cierta concentracin umbral, este nivel se conoce como concentracin plasmtica mnima efectiva (CPME). De acuerdo a ello existir un perodo de latencia (PL) en la produccin del efecto que estar dado por todo aquel tiempo durante el cual los niveles plasmticos permanezcan bajo el mnimo efectivo. En cuanto a la intensidad del efecto farmacolgico un ndice de l es la concentracin plasmtica mxima alcanzada por el frmaco. As mientras mayor sea sta, mayor ser la cantidad de frmaco que llegar al sitio de accin y ms intenso ser el efecto producido.

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Curva concentracin plasmtica/tiempo

Va=Ve

Concentracin Va>Ve plasmtica (ug/ml)

Va<Ve CPME

PL

TIEMPO

Figura 4-1. Curva de concentracin plasmtica versus tiempo.

PRINCIPIOS BASICOS DE FARMACOCINETICA La farmacocintica puede definirse como la descripcin de los cambios de concentracin de los frmacos dentro del organismo, debido a su distribucin, metabolismo y excrecin. Todos estos fenmenos se pueden expresar de forma matemtica a partir de la curva de niveles plasmticos/tisular en relacin al tiempo. Las constantes biolgicas de los frmacos que definen su comportamiento farmacocintico estn basadas en las relaciones de proporcionalidad que existen entre las cantidades de frmaco presentes en los diferentes compartimentos. El modelo ms simple es el monocompartimental en el que la disposicin del frmaco en el organismo despus de una administracin intravenosa sigue una cintica de primer orden u orden uno, en la que la velocidad de eliminacin vara con el tiempo y es directamente proporcional a la concentracin remanente del frmaco en el organismo. 67

Dosis

ORGANISMO

Figura 4-2. Modelo monocompartimental Con el fin de emplear ecuaciones relativamente simples para describir la captacin y disposicin del frmaco, el organismo es considerado como un compartimento simple lleno de fluidos (Figura 4-2). Una inyeccin de un bolo intravenoso de un frmaco es modelada por la introduccin instantnea de una cantidad de frmaco dentro del compartimento. El frmaco al ser introducido en el vaso sanguneo es distribuido instantnea y homogneamente dentro del compartimento (sangre y tejidos bien irrigados). El volumen de distribucin aparente del frmaco, ser el que este ocupe en el compartimento central. Simultneamente con la distribucin, el frmaco es eliminado desde el organismo. Este proceso involucra la conversin qumica del frmaco en el hgado hacia un metabolito o la remocin fsica a travs del rin, en conjunto estos procesos son denominados eliminacin y generalmente es un proceso de primer orden, es decir la tasa de eliminacin del frmaco desde el organismo es proporcional a la concentracin de ste en la sangre. Esto es anlogo a la observacin comn de la velocidad del vaciado del agua de un estanque la que es proporcional a la altura del nivel del agua. En trminos matemticos la tasa de eliminacin que es proporcional a la concentracin de frmaco en la sangre es expresada por dC/dt = a C (1) donde dC/dt es la tasa de declinacin de la concentracin de frmaco en la sangre. La ecuacin puede ser redefinida para incluir una constante de proporcionalidad K, para llegar a la ecuacin (2) 68

dC/dt = -KC (2) La constante de proporcionalidad K, es denominada constante de eliminacin. El signo negativo indica que la concentracin de frmaco decrece con el tiempo. Dado que la concentracin de frmaco, ms que su diferencial, es de mayor inters, la ecuacin (2) puede ser ordenada para originar la ecuacin (3). C=Co e-kt (3) Compartimiento Concentracin plasmtica (ug/ml) Kel Eliminacin

Tiempo (h)
Figura 4-3. Curva concentracin plasmtica versus tiempo para un frmaco

administrado por va intravenosa.

K es ahora incorporada en un trmino exponencial y Co es la concentracin de frmaco en la sangre inmediatamente despus de la administracin. El grfico de la concentracin de frmaco en la sangre despus de la administracin de un bolo intravenoso se muestra en la Figura 4-3. Retomando el modelo de un compartimento lleno de lquido, cuando el frmaco es colocado en el compartimento, este se distribuye inmediatamente a travs del volumen lleno de lquido. En trminos matemticos, el volumen de distribucin de un frmaco en el organismo, V, puede ser expresado como V=X/C (4) donde X es la cantidad de frmaco en el organismo y C es la concentracin de frmaco en la sangre. Debido a que el nico momento en que la cantidad de frmaco intacto en el organismo es conocido con 69

certeza, es inmediatamente despus de la administracin de la dosis, el volumen de distribucin es estimado por la divisin de la dosis administrada por la concentracin de frmaco inicial en la sangre Co.

Figura 4-4.

Curva semilogartmica que muestra la declinacin de la concentracin plasmtica con el transcurso del tiempo.

Para caracterizar la farmacocintica de un frmaco en un paciente, es necesario determinar la constante de eliminacin adems del volumen de distribucin. Esto es difcil de hacer desde la figura 4-3. Un medio conveniente para estimar la constante de eliminacin es graficar los datos de la figura 4-3 expresando los datos de concentracin plasmtica como valores de logaritmo natural versus el tiempo (ln C vs t). Considerando la ecuacin (3) como logaritmo natural tendremos. ln C= ln Co e-kt 70 (6)

Esta es la ecuacin de una lnea recta. Por lo tanto, al graficar el logaritmo de la concentracin de frmaco contra el tiempo tendremos la figura siguiente (Figura 4-4) que corresponde a una lnea recta en la cual la pendiente es K (constante de eliminacin: Kel) y el intercepto es igual a ln Co. Tambin es posible determinar el tiempo de vida media (t), el cual es definido como el tiempo que toma una concentracin determinada de frmaco en el plasma en declinar a la mitad de su concentracin. Es decir es el tiempo requerido por el organismo para eliminar la mitad de la cantidad de frmaco presente en l. En la curva de concentracin plasmtica vs tiempo, la vida media se calcula midiendo el tiempo requerido por cualquier concentracin de frmaco para que se reduzca al 50% durante la fase de eliminacin. La vida media est relacionada con la constante de eliminacin por la siguiente ecuacin. t=0.693 / Kel (7) donde 0.693 es el logaritmo natural de 2. Clearance o aclaramiento corporal Se define este parmetro como el volumen terico de plasma desde el cual es removido el frmaco por metabolismo y excrecin en la unidad de tiempo, y se expresa en trminos de ml/kg.min. El Clearance corporal (Cl) de un frmaco es una funcin de Vd y de Kel. Tasa de remocin del frmaco (mg/min) Cl = --------------------------------------------------Concentracin plasmtica del frmaco (ug/ml)
Cl = kel * Vd (8) km * Vd (9) kel * Vd (10) y es la suma de las clearence parciales de metabolismo (Clm) y km = constante de metabolizacin. ke=constante de velocidad de excrecin renal.

de excrecin: Clearence renal (Clr) + Cl biliar + Cl leche +... etc. Clm = Clr =

Considerando la ecuacin (7) tel=0.693 Vd/Cl (11)

71

Esta es una relacin muy importante debido a que demuestra que la vida media de un frmaco es dependiente tanto del volumen de distribucin como del Clearance. Por lo tanto, valores de vida media alto no necesariamente indican o reflejan una eliminacin lenta. Un frmaco puede tener un metabolismo muy eficiente, pero debido a que exhibe un gran volumen de distribucin puede tener una larga vida media. ADMINISTRACIN DE FRMACOS POR VA ORAL Absorcin oral de primer orden. A diferencia de la administracin de un bolo intravenoso, en el cual el ingreso de frmaco a la circulacin es instantneo, la administracin oral aporta frmaco al plasma durante un cierto tiempo. Este proceso de entrada de frmaco a la sangre generalmente es mejor descrito por un proceso de primer orden similar al proceso de eliminacin. La Figura 4-5 muestra la curva concentracin - tiempo de un frmaco luego de la administracin oral. La siguiente ecuacin describe la concentracin de frmaco en la sangre luego de la administracin oral: ka F D C = ------------ (e- kelt - e - kat) (12) V(ka - kel) Todos los parmetros de la ecuacin (12), excepto por F y ka, son los mismos de las ecuaciones desde la (2) a la (6). F= es la biodisponibilidad o la fraccin de la dosis oral que alcanza la circulacin sistmica y ka es la constante de absorcin de primer orden. El examen de la Figura 4-5, revela ciertos parmetros que caracterizan una curva de absorcin oral. Estos son: a) La concentracin mxima (Cmax); b) El tiempo en que se logra la Cmax, denominado (Tmax) y c) el rea bajo la curva de la concentracin de frmaco en el tiempo(ABC). El tiempo de concentracin mxima depende de la relacin entre la velocidad de absorcin y la velocidad de eliminacin. A mayor velocidad de absorcin ms temprano se logra la Cmax. En frmacos que siguen una cintica de primer orden, el incremento de la dosis no influencia el Tmax pero puede 72

incrementar la Cmax. El rea bajo la curva (ABC) es la relacin entre la cantidad de frmaco que alcanza la circulacin sistmica y el Clearance del frmaco. Mientras mayor sea la fraccin de dosis de frmaco que alcance la circulacin mayor ser el rea bajo la curva. Por el contrario a mayor Clearance menor es el ABC. El rea bajo la curva puede calcularse por el mtodo de los trapecios.

Figura 4-5. Curva concentracin plasmtica versus tiempo para un frmaco administrado por va oral. El rea bajo la curva ofrece un mtodo para estimar la fraccin de una dosis oral de frmaco que es absorbida. El ABC luego de la administracin oral es comparada con el ABC luego de la administracin intravenosa. Dado que una dosis administrada por va intravenosa esta completamente disponible en la circulacin sistemtica y el Clearance del frmaco es el mismo independiente de la ruta de administracin, la relacin entre el ABC-oral y el ABC-iv, da un valor de F, esto es: ABC oral F= ABC iv En trminos farmacocinticos F representa la biodisponibilidad del frmaco, es decir la cantidad, expresada en porcentaje de un frmaco, que 73 x 100

administrado por una va y en una forma farmacutica particular alcanza la circulacin general. Por definicin la inyeccin intravenosa de una sustancia farmacolgica representa la disponibilidad sistmica completa. Si no hay disponible un preparado farmacolgico iv, se puede usar un patrn de referencia oral (generalmente una solucin acuosa bien conocida o un elixir) para la comparacin, en cuyo caso se mide la biodisponibilidad relativa, comparando las ABC de ambos frmacos administrados por va oral. ABC oral (1) Frel = ABC oral (2) Cuando la absorcin sistmica de un frmaco es incompleta la relacin de las reas es menor de 100%. Esta situacin puede presentarse por diversas razones que pueden ser de naturaleza fisico-qumica y/o fisiolgica. Se incluyen la escasa disolucin del producto farmacolgico (formas de administracin slidas) en los lquidos gastrointestinales, la inestabilidad o inactivacin del frmaco en el contenido luminal, disminucin del paso de frmaco a travs de la mucosa intestinal y metabolismo en la pared intestinal o en el hgado que precede a la entrada del frmaco en la circulacin general (efecto de primer paso). Modelos bicompartimental y multicompartimental. Muchos frmacos, debido a sus caractersticas fsico qumicas no son captadas de igual forma por todos los tejidos, por lo que presentan una distribucin preferencial hacia tejidos altamente perfundidos tales como: corazn, hgado, pulmones y riones, constituyendo junto con la sangre, el compartimento central y luego se distribuyen hacia rganos y tejidos con menor perfusin como el msculo esqueltico y las grasas. El modelo ms frecuente utilizado para los medicamentos en medicina veterinaria es el bicompartimental. La concentracin sangunea del frmaco experimenta al principio un decrecimiento ms o menos rpido, que corresponde bsicamente a la distribucin desde la sangre a los diferentes tejidos del organismo hacia los cuales el frmaco se reparte. Una segunda x 100

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fase de decrecimiento ms lento corresponde a los procesos de eliminacin del frmaco desde el compartimento central, esto permite definir las constante de transferencia de frmaco desde un compartimento a otros k12, k21, k22 donde: k12 : es la constante de transferencia desde el compartimiento central hacia el perifrico (1 2) k21 : es la constante de transferencia desde el compartimiento perifrico hacia el central (2 1) kel : es la constante de eliminacin desde el compartimiento central. SANGRE Cplasma K21 Kel METABOLISMO + EXCRECION La frmula general que define este modelo bicompartimental es: Cp = Ae-a t + Be-b t Donde A y B representan los interceptos de las ordenadas en el origen obtenidas por la proyeccin de las rectas correspondientes a la fase rpida (A) y lenta (B) de disposicin. Adems a y b son constantes hbridas de disposicin correspondiente a la fase rpida de distribucin y a la lenta de eliminacin, respectivamente. El volumen de distribucin (Vd) representa el volumen corporal terico en el cual se reparte el medicamento. Los cidos dbiles, tienen de un modo general un bajo volumen de distribucin (0,2 - 0,8 L/kg) debido al alto grado de ionizacin en la sangre que limita su distribucin desde la sangre hacia el espacio extra e intracelular. 75 K12 TEJIDOS Ctisular

Ejercicio. Un animal recibe una dosis intravenosa de 100 mg de un frmaco. Se toman muestras de sangre y son analizadas para conocer las concentraciones de frmaco. Se encontraron los siguientes resultados: Tiempo (h) 0 2 4 6 Concentracin (mg/L) 500 250 125 62.5

Determine el volumen de distribucin, la constante de eliminacin, la vida media y el clearance del frmaco. Solucin. El primer paso es graficar el ln de la concentracin plasmtica versus tiempo. Los parmetros pueden ser estimados entonces como sigue:
D 100 mg 1. Volumen de distribucin: Vd = Co 500mg/L 1000x100mg = 200L 500mg/L 2. Constante de eliminacin (pendiente = -K) -Kel = lnC1 - lnC2 = ln 250 - ln 125 t1 - t2 2-4 -Kel = 5.52 l - 4.838 = 0.693 = -0.346h-1 -2 -2 Vida Media: tel = 0.693 = 0.693 = 2h Kel -0.346 Clearance: Si Kel = Cl entonces Cl = Kel *V \Kel = -0.346h-1

2.

4.

Cl = -0.346h-1 x 200 L = 69L/h

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Captulo 5

VARIACIONES EN EL EFECTO DE LOS FRMACOS


Cuando se administran dosis equivalentes de un frmaco a diversos individuos, es comn que se observen efectos de intensidad diferente, lo que muestra que hay variaciones individuales con respecto a la susceptibilidad de los seres vivos a la accin de los frmacos. Sin embargo, por similitudes en la estructura y organizacin de los individuos, existen tambin similitudes en las respuestas a frmacos en un amplio nmero de vertebrados, lo que permite enfocar en forma ms amplia los efectos farmacolgicos. Clasificacin de las variaciones: A) De acuerdo al tipo de variacin 1) Variaciones cualitativas. En ocasiones algunos frmacos desarrollan un efecto que no esta descrito como norma para l y en muchos casos se trata de un efecto opuesto al observado en la mayora de los individuos. 2) Variaciones cuantitativas. Son variaciones que se relacionan con las modificaciones en la magnitud de la respuesta esperada, frente a la accin de un determinado frmaco. B) De acuerdo a variaciones de grupos poblacionales 1) Variaciones de especie. Estos tipos de variaciones son particularmente importantes en Medicina Veterinaria, ya que se debe tratar al menos con 10 especies de animales domsticos diferentes. Adems son variaciones de tipo cualitativo y son importantes de considerar debido a que la valoracin biolgica de los efectos de los frmacos se realiza en especies de laboratorio.

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Como ejemplo de variacin cualitativa se puede citar la actividad de la morfina que ejerce un efecto depresor del SNC en el hombre, perro y rata; en cambio en el caballo, la cabra y el gato acta excitndolo. Las diferencias cualitativas, dependiente de la especie en la actividad de un frmaco, pueden tener varias causas; especialmente existen diferencias en la absorcin gastrointestinal entre los rumiantes y los animales de estmago sencillo. En los rumiantes el volumen de lquidos a nivel de pre-estmagos es muy grande frente a la superficie de absorcin, es por ello que muchos medicamentos o txicos se absorben ms lentamente en los rumiantes que en los omnvoros. As por ejemplo, el perodo de absorcin de las sulfas es aproximadamente 4 veces mayor en los rumiantes que en las otras especies. Las diferencias cuantitativas de sensibilidad frecuentemente se deben a diferente actividad o dotacin enzimtica de las distintas especies. Si se inyectan, por ejemplo una dosis de Petidina de 20 mg/kg, que es txica para el hombre, en el perro en cambio constituye una dosis fcilmente tolerable que no manifiesta signos de toxicidad. Esto se debe a que el hombre cada hora biotransforma slo el 20% del analgsico administrado; a diferencia del perro, que alcanza el 90%. Por lo tanto, la sensibilidad frente a un frmaco resulta inversamente proporcional a la velocidad de biotransformacin. Un ejemplo anlogo lo ofrece la Oxifenbutazona cuya vida media en la sangre humana es, aproximadamente 150 veces mayor que en la sangre del perro y del caballo, por lo tanto las dosis normales descritas en el hombre, son demasiado pequeas para estas especies. La diferente dotacin en colinesterasas en las diversas especies tiene importantes consecuencias teraputicas. El anestsico local procana, es rpidamente inactivado, en casi todas las especies por accin de esterasas. Sin embargo, en el caballo la hidrlisis se realiza con tal lentitud que el frmaco acta como estimulante central despus de que es absorbido. 2) Variaciones de grupo dentro de una especie. En una misma especie es factible agrupar los individuos de acuerdo a caractersticas comunes, que van a estar induciendo variaciones. As tenemos: a) Condiciones ambientales. b) Raza. c) Sexo. d) Peso. e) Edad. f) Estado patolgico. 78

a) Condiciones ambientales. Se ha comprobado que modificaciones en la temperatura, estacin del ao, altitud, etc. pueden inducir variaciones en la respuesta a los frmacos. Por ejemplo: Se ha observado que en ratas sometidas a temperatura de 13 a 15 C la Clorpromazina aumenta su efecto depresor, en cambio, a temperatura de 25 y 30C ejerce un efecto excitatorio. b) Raza. La sensibilidad a los medicamentos y txicos vara no solo entre las distintas especies, sino que difieren tambin dentro de la misma especie. Por ejemplo, en distintas razas de ratas se encontraron considerables diferencias en la velocidad de N-Alquilacin de barbitricos. Otro ejemplo es la hipertermia maligna que es ms frecuente en ciertas razas de cerdos. La mayora de los conejos pueden ingerir belladona y otras especies vegetales del gnero Atropa, sin sufrir perjuicios, ya que poseen en el plasma una atropinoesterasa muy activa, que falta en la mayora de los mamferos. Esta capacidad de hidrolizar la atropina es transmisible por herencia, si falta el gene correspondiente los conejos afectados son igualmente sensibles a la atropina como otras especies. d) Sexo. Se ha comprobado tambin variaciones de la sensibilidad a los frmacos dependientes del sexo. As las ratas hembras permanecen anestesiadas, durante un tiempo que es aproximadamente 3 veces superior al tiempo descrito para los machos, con las mismas dosis de Hexobarbital. Estas diferencias no se deben a que los sistemas enzimticos oxidantes estuvieran presentes en concentraciones ms elevadas en las ratas machos, sino que los microsomas del hgado de los machos fijan mayores cantidades de Hexobarbital que en las hembras. Se debe tener en cuenta ciertas condiciones propias de las hembras que tienen incidencia en la aparicin de variaciones en el efecto de frmacos. 1. Gestacin y Lactancia. Son condiciones que modifican la cuanta de los emuntorios, con lo que se modifica la concentracin sangunea de los frmacos.

79

2. Modificaciones Cclicas en tasas hormonales. Los niveles hormonales de estrgenos y progestgenos estn modificando las funciones especficas que pueden inducir en la variacin en el efecto de frmacos. Peso Corporal. La razn existente entre la cantidad de frmaco administrado y el peso corporal, determinan la concentracin deseada en el sitio de accin para un efecto determinado. De esta manera la dosis debe estar convenientemente ajustada. Sin embargo, conviene recordar lo relacionado con la distribucin de un frmaco en el organismo, especialmente si se trata de la administracin de frmacos liposolubles en individuos obesos. Edad. Es el factor de mayor importancia, debido a que hay que considerar que el animal joven es un organismo funcionalmente subdesarrollado y que por otro lado el animal viejo, no es solo un individuo que ha perdido su vigor sino que con el transcurso del tiempo sus tejidos han sufrido deterioro que lo llevan a condiciones funcionalmente disminuidas. La farmacocintica vara segn la edad, pero es sobre todo en el recin nacido y en el animal joven en que comparativamente con el adulto se observan diferencias importantes las que se explican por modificaciones en: a) La difusin. La barrera hematoenceflica del recin nacido y sobretodo la del prematuro es ms permeable a ciertas substancias que la del adulto (bilirrubina, barbitricos, morfina). Esto explica de por que una dosis de barbitrico 3 veces inferior a la utilizada en el adulto produce depresin respiratoria en el recin nacido. b) Las biotransformaciones. Este factor es preponderante en el recin nacido cuyos sistemas enzimticos de los microsomas hepticos son an inmaduros: los medicamentos que normalmente siguen la va de la glucorono conjugacin corren peligro de acumularse en su forma libre, lo que explicara cuadros de intoxicaciones agudas por cloranfenicol en prematuros. En los individuos viejos, una disminucin en las biotransformaciones no se debe excluir, ya que la capacidad funcional del hgado (medida por la prueba de la BSP) se halla sistemticamente disminuida. 80

c) Eliminacin. Se ha descrito que en el perro los glomrulos estn histolgicamente maduros a las 2 semanas de edad, mientras que la funcin tubular parece estar funcionalmente completa a las 12 semanas de edad. La filtracin glomerular del recin nacido slo representa entre 30% al 40% la del adulto. Lo que explica que un gran nmero de frmacos (en particular los antibiticos) tengan una vida media plasmtica muy larga y que alcancen concentraciones txicas si no se reduce su posologa. Estados patolgicos. A pesar de que los medicamentos estn destinados al enfermo y no al individuo sano, sin embargo el estado patolgico es capaz de modificar los efectos del frmaco, disminuyndolos o aumentndolos. a) Disminucin de los efectos - Por limitarse la absorcin digestiva. - Por disminucin de la absorcin parenteral. - Por aumento de la eliminacin renal. b) Exacerbacin de los efectos - absorcin exagerada. - Difusin facilitada. - Retardo de la inactivacin heptica. - Retardo o insuficiencia en la eliminacin renal. 3. Variaciones individuales. Son aquellas variaciones que se producen debido a causales intrnsecas del individuo. Son por lo general de tipo cuantitativo y se refieren al grado de reaccionabilidad del individuo frente a la administracin de determinadas dosis de frmaco. Frente al establecimiento de una curva dosis-efecto, en que se consta de una poblacin perfectamente definida (en lo que se refiere a la eliminacin de variaciones tanto de especie como de grupo), as, tomando el tipo ms simple de relacin lineal, se observar en la Figura 5-1:

81

Magnitud efecto

Dosis Figura 5-1. Relacin dosis-efecto de tipo lineal. Ahora, si nosotros tomamos uno de esos puntos de la abcisa que corresponde a una dosis de promedio y lo aplicamos a una poblacin, vamos a ver que estableceramos 3 grupos bsicos de individuos, distribuidos segn la curva normal (Figura 5-2).

Figura 5-2. Distribucin de una poblacin de individuos en respuesta a una dosis de frmaco.

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CAUSAS DE FLUCTUACIONES INDIVIDUALES Es sabido que no existen dos individuos que sean exactamente iguales y que an los gemelos son solamente semejantes. Estas diferencias estn dadas por patrones tanto genticos como ambientales y es as como las variabilidades individuales en el efecto farmacolgico estaran dadas por estas dos causales conjugadas. a) Factores genticos de las fluctuaciones. Los factores genticos son considerados causa normal de variacin en el efecto de los frmacos, (sensibilidad de tejidos susceptibles y cantidades y calidades de enzimas biotransformadoras) y son responsables de un nmero sorprendente de modificaciones tanto cualitativas como cuantitativas de las actividades de los frmacos. Aqu aparece el concepto de Idiosincrasia el cual se refiere a las fluctuaciones individuales presumiblemente debido a la existencia de tejidos susceptibles anormales (con relacin al comn) y/o existencia de dotaciones enzimticas participantes en biotransformaciones no comunes al resto de los individuos de la misma especie. Ej. : El frmaco Succinilcolina en dosis usuales produce "apnea prolongada" en ciertos individuos, los cuales al parecer tienen una colinesterasa atpica que no biotransforma la Succinilcolina en su metabolito comn. b) Factores ambientales de las fluctuaciones. Dentro de este mbito tendremos que dedicar nuestra atencin a las situaciones de variacin del hbitat, lo que va a tener injerencia como fluctuacin en el efecto farmacolgico. Tolerancia. Concepto farmacolgico que se refiere a una disminucin gradual y progresiva del efecto de una misma dosis de frmaco que se administra repetidamente durante un perodo prolongado. Los mecanismos que participan en el desarrollo de este fenmeno no son del todo conocidos y se postula: a) Induccin de sntesis de enzimas participantes en su biotransformacin. b) Formacin de alguna sustancia X (pudiendo ser metabolito del mismo frmaco al que se est desarrollando tolerancia), la cual puede formar 83

un complejo inactivo con el frmaco y/o unirse a los receptores del frmaco, generando un mecanismo de antagonismo en el receptor. Tolerancia cruzada. Se refiere al hecho de que cuando se desarrolla tolerancia para un frmaco A tambin es posible observarla para frmacos B los cuales tienen afinidad de estructura qumica con A. Ej. : Morfina con Meperidina y Metadona. Hipersensibilidad. Es el fenmeno caracterizado por la presentacin de sensibilidad anormal del organismo. Es una respuesta catalogada como variacin cualitativa de un efecto farmacolgico. Su origen como toda alergia es un mecanismo de antgeno-anticuerpo, pero la mayora de las veces se ha visto que el frmaco que acta como alergeno, no es el antgeno completo. Los frmacos de naturaleza proteica y de bajo peso molecular pueden transformarse en antgenos al unirse a protenas (Haptenos). De todas maneras, por definicin, es necesario que haya existido un contacto previo del frmaco con el organismo, esto puede producirse cuando: 1. Ha habido tratamientos previos sin presentacin del cuadro. 2. Hay tratamiento de larga duracin. 3. Presentacin del cuadro al primer contacto aparente, entonces hay que pensar en algunas de las siguientes situaciones: a) Contacto de grupos qumicos afines a la estructura qumica de los frmacos que posteriormente presentaran problemas de hipersensibilizacin (inmunidad cruzada). b) Contactos previos que han pasado inadvertidos. Ej. : Penicilina de la leche materna o de vaca, tetraciclina en carnes o pescado cuando se han utilizado estos antibiticos en su conservacin. b) Transferencia pasiva de anticuerpos a travs de la placenta, lactancia o transfusiones. Se debe aclarar que no siempre la sustancia que acta como hapteno es el principio activo mismo, sino alguna otra sustancia qumicamente ms compleja (coadyuvante, edulcorante) la que produce la reaccin.

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Captulo 6

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO


La funcin principal del sistema nervioso autnomo (SNA), junto con el sistema endocrino, es mantener un medio interno a una composicin y temperatura adecuada para el ptimo desarrollo de las funciones celulares. Este sistema, se encarga de la regulacin de las funciones viscerales o internas del organismo. As, la respiracin la circulacin, la digestin, la secrecin de las glndulas exocrinas y de ciertas glndulas endocrinas, son reguladas parcial o totalmente por este sistema. Por su parte, el SNC regula la funcionalidad del SNA a travs de las conexiones con la corteza, hipotlamo y bulbo. a) Corteza cerebral. Parece ser el nivel ms elevado en que se relacionan ambos sistemas, especialmente la porcin anterior de la corteza limbica y los lbulos paracentrales que regulan el control voluntario de los esfnteres anal y vesical. b) Hipotlamo. A nivel del hipotlamo posterior y lateral se ubica el centro simptico. Por su parte el centro parasimptico se encuentra en el hipotlamo medial y anterior. Tambin a nivel hipotalmico se encuentra el centro termorregulador que a travs de mecanismos autonmicos aumenta o disminuye la temperatura corporal. c) Bulbo Raqudeo. A nivel del bulbo raqudeo se ubica el centro respiratorio formado a su vez por un centro inspiratorio y un centro expiratorio que adaptan la frecuencia y amplitud respiratoria a las necesidades corporales. Tambin a nivel bulbar se describen los centros cardioacelerador y cardioinhibidor los que junto al centro vasomotor regulan la actividad cardiovascular. A pesar de sus conexiones con el SNC, especialmente con la corteza cerebral, la actividad del SNA generalmente es de tipo involuntaria y se ejerce principalmente sobre factores internos tales como: msculo liso (intestinal, bronquial, vascular, etc.), msculo cardaco, glndulas exocrinas (sudorparas, salivales), y ciertas glndulas endocrinas (pncreas endocrino). El SNA, consta de una va aferente, que lleva los impulsos nerviosos hacia

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el SNC y una va eferente que relaciona los centros cerebrales superiores de control, con los rganos receptores como el msculo liso y las clulas secretoras. A su vez, la va eferente est constituida por: a) Una neurona que nace del eje cerebroespinal denominada neurona preganglionar. b) Una segunda neurona que se encuentra fuera del eje cerebro espinal denominada neurona post-ganglionar. DIVISIN DEL SNA De acuerdo a caractersticas anatmicas, fisiolgicas y farmacolgicas el SNA se ha dividido en dos grandes sistemas: El sistema parasimptico (SPS) y el sistema simptico (SS).(Tabla 6-1) Diferencias anatmicas entre SPS y SS a) Origen. En el SS toracolumbar, la neurona nace de la mdula espinal desde la VIII vrtebra cervical hasta el segmento lumbar. Los ganglios del SS estn ubicados fuera del eje cerebro espinal y comprenden 3 grupos: 1) Vertebrales. Estos ganglios constituyen una cadena de 22 pares ubicados a ambos lados de la columna vertebral. 2) Prevertebrales. Se encuentran en el abdomen, la pelvis y corresponden a los ganglios celaco, mesentrico superior, mesentrico inferior y artico renal. 3) Ganglios terminales. Se encuentran en la cavidad plvica y se relacionan con el tero, vejiga y recto. El SPS tiene un origen craneosacral, en este sistema algunas neuronas nacen del mesencfalo. Ej. : El ncleo del III par que se dirige al ganglio ciliar que se encuentra en la rbita de donde salen fibras postganglionares que inervan el msculo constrictor del iris y el msculo ciliar. En el bulbo raqudeo se originan el VII, IX, y X par craneal. El VII por medio de una de sus ramas (cuerda del tmpano) inerva las glndulas salivales, submaxilar y sublingual; mediante el nervio petroso superficial

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mayor inerva las glndulas lacrimales. El IX par inerva el ganglio tico, cuyas fibras post-ganglionares inerva las glndulas partidas. El X par tambin tiene su origen en el bulbo raqudeo. Es uno de los nervios parasimpticos ms importantes; sus fibras preganglionares van a los ganglios situados en el corazn, hilio del pulmn, plexo esfgico, plexos del abdomen superior y pared del intestino donde forma los plexos de Auerbach y Meissner. La porcin sacral del SPS, est formada por fibras nerviosas que nacen del II, III y IV segmento sacro; sus fibras preganglionares forman el nervio plvico y sus ganglios estn ubicados en las cercanas de la vejiga, recto y rganos genitales.

Tabla 6-1 Diferencias de tipo anatmico entre los sistemas simptico y parasimptico del SNA SISTEMA SIMPATICO ORIGEN Fibras: preganglionares post ganglionares Ubicacin de Ganglios Toraco-lumbar SISTEMA PARASIMPATICO Craneo-sacral

Cortas Largas Lejos de tejidos y rganos que inerva

Largas Cortas Cerca o dentro del rgano inervado

Proporcin entre fibras pre y postganglionares

1: 20

1: 1 (excepto el intestino)

Diferencias de tipo fisiolgico. Estas diferencias se indican en el cuadro siguiente. De acuerdo a los efectos sealados en la tabla 6-2, se puede decir que en aquellos tejidos que reciben inervacin tanto del SS como del SPS las respuestas generalmente son antagnicas. Sin embargo no siempre se observa un antagonismo entre ambos sistemas, en algunas estructuras se observan efectos sinrgicos como ocurre a nivel de glndulas salivales en que la estimulacin del SS y del SPS aumentan la secrecin de saliva (la estimulacin del SS estimula la secrecin de saliva rica en mucina, en

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cambio la estimulacin de SPS estimula la secrecin de enzimas).


Tabla 6-2. Respuestas observadas a la estimulacin de los componentes Simptico y Parasimptico del SNA.

ESTIMULACION Ojo - Iris Corazn

SIMPATICO Respuestas generalizadas Midriasis (a) Efecto: Inotropo + (b1) Cronotropo + (b1) Dromotropo + (b1) Batmotropo + (b1) Contraccin (Alfa) Dilatacin (b2) Alfa mayor que b2 por lo que el resultante es = Contraccin Contraccin a y Relajacin b2 Dilatacin (b2)

PARASIMPATICO Respuestas Localizadas Miosis Cronotropo-Dromotropo --

Arterias y arteriolas

Leve dilatacin

Venas Pulmn - Bronquios - Glndulas Rin arterias aparato yuxtaglomerular Tubo digestivo - Motilidad - Secrecin - Esfnteres Hgado Glndulas Salivales

___ ___ Constriccin Secrecin

Contraccin Secrecin de renina Ligera inhibicin a Contraccin a Glucogenolisis b1 Secrecin viscosa a Secrecin acuosa Fuerte aumento Fuerte aumento Relajacin

Neurotransmisores. En las sinapsis ganglionares, tanto del sistema simptico como parasimptico y en las terminaciones post-ganglionares del SPS, el neurotransmisor es la Acetilcolina (Ach). En cambio en las terminaciones post-ganglionares del simptico el neurotransmisor es la Noradrenalina (NA) (Figura 6-1).

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Fibras preganglionares

Ach Sinapsis ganglionar

Ach

Sinapsis ganglionar

Receptor adrenrgico

Adr

Ach

Receptor colinrgico

SISTEMA SIMPATICO

SISTEMA PARASIMPATICO

Figura 6-1.

Caractersticas anatmicas y fisiolgicas de las sinapsis del SNA.

Diferencias de tipo farmacolgico. Es de inters para la farmacologa, establecer los sitios de unin a nivel de las membranas celulares, donde los frmacos que actan sobre el SNA ejercen su actividad intrnseca. De acuerdo con esto, se describen receptores colinrgicos y receptores adrenrgicos, para indicar la diferente especificidad de accin de los frmacos que actan a este nivel. a) Receptores colinrgicos. Son estructuras celulares donde la acetilcolina ejerce su actividad intrnsica y se encuentran ubicados en los tejidos y rganos inervados por la neurona post-ganglionar del SPS. b) Receptores adrenrgicos. Son aquellas estructuras celulares, ubicadas en los tejidos y rganos inervados por la neurona postganglionar del SS, donde los neurotransmisores Adrenalina y Noradrenalina ejercen su actividad intrnsica. Desde este punto de vista, los frmacos que modifican la actividad del SNA, se pueden clasificar en: 1. Frmacos que imitan y/o facilitan la accin de Acetilcolina o de la Noradrenalina, se denomina frmacos colinrgicos y adrenrgicos respectivamente. 2. Frmacos que disminuyen y/o bloquean la accin de Acetilcolina o Noradrenalina, se denominaran Frmacos Anticolinrgicos y Antiadrenrgicos respectivamente.

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Captulo 7

FRMACOS COLINRGICOS O PARASIMPATICOMIMTICOS


Con el nombre de frmacos colinrgicos o parasimpaticomimticos se describen a todas aquellos compuestos que, actuando sobre las clulas efectoras en forma directa o indirecta, producen efectos similares a los que provoca la estimulacin de las fibras colinrgicas post-ganglionares del sistema parasimptico. Desde el punto de vista farmacolgico, se distinguen dos tipos de receptores, de acuerdo a la diferente especificidad a la accin de los frmacos. Debido a que los efectos de la acetilcolina en el ganglio, son reproducidas por la nicotina, Dale propuso para los efectos ganglionares la denominacin de receptores nicotnicos mientras que para los que se producen en las clulas efectoras perifricas son remedados por la muscarina, propuso para estos la denominacin de receptores muscarinicos. 1) Sntesis de neurotransmisor parasimptico. La acetilcolina es sintetizada a partir de la unin de la colina con el cido actico, reaccin que es catalizada por la enzima colinoacetilasa, previa activacin del acetato con coenzima A, de acuerdo a la secuencia descrita en la Figura 7-1. Farmacolgicamente se puede actuar sobre el SPS mediante los siguientes mecanismos: a) Sntesis de acetilcolina. El Hemicolinium impide la entrada de colina al interior de la fibra nerviosa. Por otra parte, los derivados de la stilpiridina bloquean la enzima colinoacetilasa. Ambos mecanismos impiden o bloquean la sntesis de acetilcolina. b) Almacenamiento de Acetilcolina. Se ha demostrado que la acetilcolina se almacena especialmente en las vesculas sinapticas. El vesamicol es un frmaco que interfiere con el almacenamiento de

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acetilcolina. c) Liberacin de neurotransmisor. La liberacin de acetilcolina se produce al llegar el impulso nervioso a las terminaciones, y cada vescula libera un cuanto de neurotransmisor, constituido por varios miles de molculas, que atraviezan la hendidura sinptica y actan sobre la clula efectora combinndose con los receptores de la membrana post-sinaptica.

Figura 7-1.

Sntesis, liberacin y metabolismo de la acetilcolina en la sinapsis colinrgica.

Diversos frmacos impiden la liberacin de acetilcolina desde la terminacin nerviosa, entre ellos se describen: la toxina botulnica, la tetrodoxina (que bloquea el canal de Na), anestsicos locales (bloquean el

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potencial de accin), adems del in Mg. En cambio el in Ca++ estimula la liberacin de neurotransmisor. d) Receptores colinrgicos muscarinicos. Son aquellos receptores ubicados en rganos o tejidos efectores inervados por la neurona postganglionar del sistema parasimptico y que son selectivamente estimulados por la muscarina. Frmacologicamente se distinguen tres tipos de receptores colinrgicos mescarinicos. Los receptores M1 (neuronales) se encuentran principalmente en el SNC, en las neuronas perifricas y en las clulas parietales gstricas. Los receptores M2 (cardacos) se encuentran en el corazn y tambin en las terminaciones presinpticas de las neuronas perifricas y centrales. Los receptores M3 (glandulares - msculo liso) principalmente producen efectos excitatorios, es decir estimulan la secrecin de las glndulas (salivales, bronquial, sudor, etc.), y contraccin del msculo liso visceral. Tambin median la relajacin del msculo liso vascular como resultado de la liberacin de xido ntrico de las clulas endoteliales. En la tabla 7-1, se presentan las principales caractersticas de los receptores muscarnicos.
Tabla 7.1. Tipos de receptores colinrgicos muscarnicos Tipo
M1

Ubicacin
SNC Ganglios entricos y gstricos

Respuesta
Despolarizacin (PEPS)

Mecanismo
PEPS por disminucin conductancia K+ Estimulacin de PqC IP3 y DAG Ca +2 citosolico Activacin de canales de K+ Inhibicin de Ac AMPC

M2

Corazn: Hiperpolarizacin -N.S-A Retardo de la -Aurcula repolarizacin -N. A-V Disminucin de la -Ventrculos actividad cardaca M3 Msculo liso Aumenta tono Estimulacin de PqC - estomago Relaja efnteres IP3 y DAG Ca +2citosolico - intestino - vescula biliar - vejiga - bronquial Glandulas - Sudorparas - Salivales Aumenta secrecin - Bronquiales glandular PEPS. Potenciales exitatorios post-sinapticos IP3: Inositol trifosfato DAG: Diacil glicerol AC: Adenil ciclasa AMPc: Adenosin monofosfato cclico. PqC: Protena quinasa C.

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Existen diversos frmacos que activan o estimulan los receptores colinrgicos muscarinicos, reproduciendo la accin de la acetilcolina y son los llamados frmacos colinrgicos directos, los que pueden ser de origen natural (Muscarina, Pilocarpina y Arecolina) o sinttico como los steres de la colina (Metacolina, Carbacol y Betanecol). 2) Degradacin o biotransformacin de la acetilcolina. La mayor parte de la acetilcolina liberada desde la terminacin nerviosa es desdoblada por accin de la acetilcolinesterasa, en colina y cido actico; este proceso es muy veloz, lo que provoca el rpido termino de la accin de la acetilcolina (Figura 7-1). Se distinguen 2 tipos de colinesterasas: 1) La acetilcolinesterasa o colinesterasa verdadera, que acta especficamente y a bajas concentraciones de acetilcolina. 2) La butirilcolinesterasa, denominada seudocolinesterasa o colinesterasa inespecfica, que acta sobre diversos esteres y sobre la acetilcolina en alta concentracin. La acetilcolinesterasa se encuentra en la sinapsis en dos formas, un 15% en forma estacionaria y un 85% como depsito la que se libera facilmente para producir la hidrlisis. La seudocolinesterasa se encuentra en el plasma sanguneo, hgado y estructuras que rodean las sinapsis nerviosas. Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Diversos frmacos son capaces de inhibir la destruccin de la acetilcolina, debido a que establecen un acoplamiento dinmico con las colinesterasas, denominandose frmacos colinrgicos indirectos, los que de acuerdo al tipo de unin que establecen con las colinesterasas pueden clasificarse en reversibles (Fisostigmina y Neostigmina) o irreversibles (Organofosforados). Finalmente se puede sealar que la acetilcolina no es utilizada como frmaco por tener acciones sobre una gran cantidad de receptores y por ser rapidamente destruida por las colinesterasas.

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Frmacos colinrgicos directos: anlogos de la acetilcolina. a) Esteres sintticos de la colina.

(CH3)3 = N+-CH2-CH-O-CO-CH3 (CH3)3 = N+-CH2-CH2-O-CO-NH2 (CH3)3 = N+-CH2-CH-O-CO-NH2 CH3

CH3 Metacolina

Carbacol

Betanecol

Figura 7-2. Estructura quimica de los steres derivados de la colina.

El mecanismo de accin general de estos frmacos, consiste en la capacidad de combinarse con los receptores muscarnicos de acetilcolina, ejerciendo una actividad intrnseca semejante a la de esta. Destino en el organismo. La absorcin por va digestiva es muy irregular, en cambio cuando son inyectados por va subcutnea o intramuscular pasan fcilmente a la sangre. No atraviesan la barrera hematoenceflica ni la placentaria. No son biotransformados por las colinesterasas inespecficas y su metabolismo es ms lento que el de la acetilcolina. Efectos farmacolgicos. De un modo general sus efectos farmacolgicos corresponden a los que produce la estimulacin del parasimptico. En el caso de la metacolina, predominan los efectos cardiovasculares, mientras que para el betanecol y carbacol, los efectos se ejercen principalmente sobre el aparato digestivo y las vas urinarias. Efectos cardiovasculares. La inyeccin intravenosa de metacolina desciende la presin arterial lo que produce taquicardia refleja. Sin embargo, este efecto puede ser sobrepasado por la accin directa sobre el marcapaso auricular, de modo que la frecuencia cardaca disminuye. Efectos en el aparato digestivo. Estos frmacos aumentan las secreciones

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digestivas, elevan el tono de la musculatura lisa intestinal y estimulan sus contracciones, siendo el betanecol y el carbacol los ms activos a este nivel. Efectos oculares. En el ojo, producen miosis por contraccin del msculo circular del iris y perturbacin de la acomodacin por contraccin del msculo ciliar. Otros efectos. Aumentan el tonus de los msculos de la vejiga urinaria y facilitan el vaciamiento de esta por consiguiente disminuyen su capacidad. Relajan los esfnteres y estimulan la contraccin de los ureteres. Adems, aumentan la motilidad y las secreciones del rbol respiratorio. Tambin estimulan las secreciones de las glndulas salivales, lacrimales y sudorparas. Usos clnicos. Metacolina y betanecol no son utilizados en Medicina Veterinaria. Carbacol, es un frmaco muy potente y se debe tener mucho cuidado de la sobreestimulacin del tracto gastrointestinal y del tero, cuando se utiliza en animales gestantes. Pequeas dosis subcutneas de 1-2 mg a intervalos de 30 a 60 min. de intervalo, se han administrado en caballos adultos para el tratamiento del clico gaseoso luego de que el tratamiento con catrticos oleosos y/o salinos ha sido instaurado. Tambin se ha utilizado en el bovino en cuadros de impactacin o atona ruminal. ALCALOIDES COLINOMIMTICOS NATURALES Estos alcaloides, tienen efectos comunes, a pesar de su estructura qumica y origen diferentes. Su efecto principal consiste en remedar los efectos de la acetilcolina en los efectores perifricos, por accin directa sobre los receptores muscarnicos.

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Figura 7-3. Estructura quimica de los frmacos colinergicos directos naturales.

Pilocarpina. Es particularmente efectiva en la estimulacin de las secreciones de las glndulas exocrinas tales como: glndulas salivales, mucosas, sudorparas, gstricas, digestivas, pancreticas. Al igual que la acetilcolina, produce contraccin de la musculatura lisa gastrointestinal, aumentando el tono y la actividad peristltica. Adems, posee un potente efecto constrictor de la pupila. Arecolina. Estimula los receptores muscarnicos de las clulas efectoras ubicadas en las glndulas exocrinas, msculo liso y cardaco, donde reproduce los efectos para-simpaticomimticos. Es ms potente que la pilocarpina, deprime la frecuencia cardaca y la presin arterial. Adems puede producir disnea por contriccin de los bronquiolos. Tambin estimula la secrecin de las glndulas del tracto digestivo e incrementa los movimientos peristlticos del intestino. Contrae la vejiga urinaria y estimula el flujo de saliva. Muscarina. Presenta efectos similares a los anteriores y ha sido empleada experimentalmente, debido a sus efectos excitatorios selectivos sobre los receptores muscarnicos. Usos clnicos. Pilocarpina se utiliza como para-simpaticomimtico, en casos de atonas digestivas. Tambin se le indica en el tratamiento de glaucoma.

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Arecolina se ha utilizado como tenicida en perros en dosis de 1 a 3 mg/kg por va oral, siendo actualmente reemplazada por otros frmacos ms eficaces y de mayor margen de seguridad. FRMACOS COLINRGICOS INDIRECTOS (Anticolinestersicos). Son frmacos que bloquean las colinesterasas, enzimas que metabolizan la acetilcolina, por lo tanto provocan un aumento del neurotransmisor a nivel de receptores colinrgicos perifricos especialmente aquellos ubicados en el ganglio autnomo, placa motora y receptores muscarnicos del sistema parasimptico. Segn el grado de reversibilidad del efecto se puede clasificar en: - Reversibles Fisostigmina Neostigmina Edrofonio. - Irreversibles. Organofosforados: DFP (Disopropil fluorofosfato), TEPP (Tetraetilpirofosfato), Parathion, Malathion, Sarin, Triclorfn.

Figura 7-4. Mecanismo de accin de la acetilcolinesterasa y de los frmacos colinrgicos indirectos. 1. El grupo amonio cuaternario de la acetilcolina (ACh) se une a la colinesterasa por fuerzas electrostticas al sitio aninico de la enzima. Por otra parte el grupo carbonil del acetato se fija por enlaces covalentes al sitio estersico de la enzima. Posteriormente, la enzima se libera del grupo amonio cuaternario quedando la colinesterasa acetilada (At) y se

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libera colina (CH). Finalmente la enzima acetilada (Act) reacciona fcilmente con el agua originando cido actico (AA), generandose nuevamente la colinesterasa. Esta ltima etapa ocurre rpidamente en fracciones de segundos, sin embargo al administrar anticolinestersicos reversibles como la eserina o neostigmina, la ltima etapa es un milln de veces ms lenta. 2. La Neostigmina (NS) tambin interacta con ambos sitios de la enzima (anionico y estersico). Como la porcin alcoholica de la Neostigmina (NS) es liberada, la enzima carbamilada (Car) reacciona con el agua dando origen al cido carbamico y la enzima nuevamente regenerada. 3. Los compuestos organofosforados (OP) irreversibles, fosforilan el sitio estersico de la enzima y forman un complejo enzima-inhibidor muy estable por lo que la disociacin de este complejo es muy lenta y la actividad colinestersica dependera de nueva sntesis de enzima. 4. Los reactivadores de las colinesterasas, como las oximas (Pralidoxina o PAM, Diacetilmonoxima o DAM) tienen un alta afinidad por los fosfatos, se unen a estos y permiten la regeneracin de la enzima.

Mecanismo de accin. Para explicar mejor el mecanismo de accin de los colinrgicos indirectos, es necesario conocer el mecanismo por el cual las colinesteras producen la hidrlisis de acetilcolina. La inhibicin de las colinesterasas tendr por consecuencia la aparicin de efectos muscarnicos, nicotnicos y a nivel de SNC, adems de modificaciones en la transmisin neuromuscular. Acciones farmacolgicas de los colinrgicos indirectos reversibles Fisostigmina y Neostigmina: a) b) Accin sobre la musculatura lisa Aumento del peristaltismo gstrico e intestinal Broncoconstriccin Contraccin de vejiga y ureteres con relajacin de esfnteres (miccin) Accin sobre las secreciones Se produce aumento de las secreciones digestivas (gstrica, intestinales, salivales), bronquiales y lacrimales. c) - Accin cardiovascular En general se observa una accin muscarnica con bradicardia y disminucin de la fuerza de contraccin cardaca. d) - Accin sobre el ojo. Miosis, espasmo de acomodacin, disminucin de la presin intraocular, hiperemia de la conjuntiva y lacrimacin.

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e) - Accin sobre lA musculatura estriada. De un modo general, la neostigmina y los anticolenesterasicos favorecen la transmisin neuromuscular lo que se manifiesta por la aparicin de fasciculaciones y temblores musculares. Indicaciones. Los ms utilizados desde el punto de vista clnico son los anticolinestersicos reversibles y las indicaciones principales son: Ileo paraltico, atona intestinal y urinaria, glaucoma. Intoxicacin por organofosforados. Los sntomas que presenta un animal intoxicado con organofosforados son una exageracin de los efectos de la acetilcolina en la periferia del sistema parasimptico. Los signos ms destacados son: Salivacin, diarrea, vmitos, incontinencia urinaria, sudoracin, bradicardia, temblores musculares y parlisis muscular. La causa de muerte es la parlisis respiratoria por accin central y perifrica. Tratamiento.Es especfico y si se realiza en forma temprana es muy efectivo. Se utiliza atropina para antagonizar los efectos muscarnicos, la que puede asociarse con oximas para permitir la regeneracin de las colinesterasas.

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Captulo 8

ANTAGONISTAS COLINRGICOS, ANTICOLINRGICOS, PARASIMPATICOLITICOS


Son frmacos que bloquean la actividad colinrgica en los receptores de tejidos y rganos inervados por las fibras post-ganglionares del sistema parasimptico, pudiendo de esta forma actuar libremente el sistema simptico. Los representantes principales: - ATROPINA - ESCOPOLAMINA - HOMATROPINA. La actividad principal la desarrollan a nivel de los receptores colinrgicos perifricos o muscarnicos, siendo denominados por esta razn vagolticos o parasimpaticolticos. Existe otro grupo de frmacos que bloquean tanto los receptores muscarnicos como nicotnicos y son denominados bloqueadores mixtos como el Bromuro de Metanteline o Bantine; el Hexociclio-Tral, el Metilnitrato de Atropina y el Metilbromuro de Escopolamina. Anticolinrgicos muscarinicos. Estos frmacos en su mayora son alcaloides derivados de la belladona, planta solnacea que en sus hojas y frutos contiene los principios activos: l-hioscianina o Escopolamina y d-l hiosciamina-Atropina. Los que se usan como polvos de hojas, tinturas, extractos y substancias qumicas puras. Existen otras solnaceas que contienen principios activos similares a la atropina como el Datura Stramoniun - Estramonio (chamico) y otras plantas txicas como el palqui. Atropina. Alcaloide extrado de una planta solancea denominada Atropa belladonna, quimicamente puede ser considerada como un ester del tropanol y del cido trpico.

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CH2 N CH2

CH CH3 CH

CH2 CH O CH2

CO

CH

Atropina

CH O CH N

CH CH2 CH3 CH CH CH2

CO

CH CH3

Escopolamina

Figura 8-1. Estructura qumica de atropina y escopolamina.

Mecanismo de accin. Es un inhibidor competitivo de la acetilcolina por lo tanto, impide que esta ejerza su funcin normal, compitiendo por los receptores muscarnicos del SPS sin desarrollar actividad intrnseca. La atropina puede tambin producir bloqueo de los receptores colinrgicos nicotnicos del ganglio y placa motora, pero a dosis tan elevadas que no podra ser utilizada con fines teraputicos demostrndose con esto, que estos receptores exhiben ms bien una diferencia de tipo cuantitativo en la afinidad o suceptibilidad con la atropina. ACCIONES FARMACOLOGICAS a) Aparato cardiovascular Corazn. A nivel cardaco produce taquicardia, por bloqueo de los efectos del vago sobre el marcapaso sinusal. Vasos sanguneos. Poca actividad y a dosis terapeuticas no modifican la presin sangunea ni arterial a pesar del aumento de frecuencia cardaca. Esto se debe a que:
la inervacin adrenrgica. 2) Porque los mecanismos compensatorios del flujo no estan alterados.

1) La inervacin colinrgica en los vasos sanguneos es pequea en comparacin a

En dosis txicas la atropina produce disminucin de la presin arterial debido a una depresin del centro vasomotor y a una vasodilatacin cutnea como consecuencia de la liberacin de histamina.

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b) Accin sobre el ojo. Bloquea los efectos del parasimptico sobre el ojo, produciendo los siguientes efectos: dilatacin de la pupila (Midriasis) con aumento del diametro del iris, parlisis de acomodacin (Ciclopejia) por relajacin del msculo ciliar, tendencia a aumentar la presin intraocular, por oclusin del canal de Schlemm, por lo tanto su uso est contraindicado en casos de glaucoma. c) Accin sobre el msculo liso. Dilata la musculatura lisa bronquial por bloqueo del efecto contrictor del vago.
Aparato digestivo. Disminucin del tonus, de la amplitud y frecuencia de las contracciones peristlticas; inhibe la hipermotilidad producida por la acetilcolina y frmacos colinrgicos pero no la producida por catrticos irritantes de la pared intestinal. Disminuye adems el aumento del tonus producido por la morfina en el tratamiento del clico. Aparato urinario. Relaja los msculos lisos ubicados en los ureteres y vejiga. La vejiga recibe inervacin tanto del sistema simptico como del parasimptico. Los efectos derivados de la estimulacin del sistema simpatico produce dilatacin de la vejiga y contraccin de esfnteres, a diferencia del sistema parasimptico, que produce los efectos opuestos. Por lo tanto, los efectos de la atropina relajan la vejiga y contrae los esfnteres produciendo retencin de orina.

d) Accin sobre glndulas exocrinas. La administracin de Atropina, produce disminucin de la actividad secretora de las glndulas sudorparas, salivales y lacrimales. Adems,presenta la propiedad de disminuir la secrecin gstrica, especialmente disminuye el volumen y concentracin de cido clorhidrico, en individuos normales. Sin embargo, en caso de lcera pptica disminuye solamente el volumen pero no la acidez. Las secreciones de jugo pancreatico, biliar e intestinal son escasamente disminuidas por la accin de la Atropina. Secrecin bronquial. Inhibe la secrecin de nariz, bronquios y todas las membranas mucosas del aparato respiratorio, con lo cual mejora el flujo de aire. e) Accin sobre el SNC. En dosis altas estimula el bulbo y centros nerviosos superiores. Sin embargo, a dosis teraputicas generalmente slo se

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manifiestan sus efectos muscarnicos perifricos. En dosis txicas produce excitacin central con euforia, alucinaciones e irritabilidad. Adems, es capaz de deprimir los mecanismos centrales que controlan el tono de la musculatura esqueltica. Farmacocintica. La presencia de un grupo amino terciario en su estructura permite una fcil absorcin desde las diferentes vas de administracin ya sea, oral, parenteral o conjuntival. Adems, puede atravesar la B.H.E. Si al grupo amino terciario, se agrega un grupo metilnitrato se transforma en una amina cuaternaria, que no es capaz de atravesar la B.H.E junto con presentar una accin bloqueadora colinrgica de tipo mixto. Se distribuye a trves de todo el organismo y es inactivada en alta proporcin a nivel de hgado por hidrolisis enzimtica. Se elimina principalmente por la orina, en un 50% en forma intacta, 1-2% como cido trpico y el resto se excreta como metabolitos no diferenciados. La duracin de los efectos de la atropina depende principalmente de la va de administracin y dosis. Por ejemplo el efecto midritico de la atropina cuando se administra por va parenteral dura 6 a 8 horas, en cambio cuando se administra en forma tpica en la conjuntiva ocular este efecto se prolonga por 3 o 4 das. Toxicidad. Es variable, depende de la forma de administracin y especie animal. Ej. ciertas cepas de conejos crecen y se desarrollan con una racin de hojas de belladona, lo que se debe a una actividad estersica que se produce en el hgado del conejo, lo que permite la hidrlisis de la atropina. Estos conejos pueden causar la muerte de perros y gatos que ingieran carne de conejos alimentados con belladona, debido a la gran cantidad de alcaloide contenida en los tejidos. Bovinos y ovinos son ms resistentes que los equinos a la administracin de atropina por va oral, pero presentan igual susceptibilidad a la administracin subcutnea. Adems los herbvoros son ms resistentes que los carnvoros a la accin de la belladona por va oral. Signos clnicos de los animales intoxicados. Taquicardia, dilatacin pupilar con fotofobia y ciclopeja, sequedad de la boca, enrojecimiento y

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sequedad de la piel, marcada hipertermia, parlisis intestinal y vesical, hipotensin marcada debido a una accin sobre el centro vasomotor y a un bloqueo ganglionar. Excitacin, desorientacin, aumento de la frecuencia respiratoria. La muerte se produce por depresin respiratoria. Tratamiento. Lavado gstrico, si ha habido ingestin, administracin de frmacos colinrgicos, respiracin artificial, humedecer la piel con compresas fras. Administracin de suero fisiolgico o glucosado, con el fin de mantener el estado de hidratacin y facilitar la eliminacin del frmaco a travs de la orina Usos 1) Premedicacin en anestesia general para prevenir laringoespasmos, inhibir secreciones (bronquial, nasal, salival), las que tienden a acumularse por efecto irritante de algunos anestsicosa voltiles. Tambin, es til para evitar el paro cardaco producido por el desencadenamiento del reflejo trigmino-vagal, producida por este tipo de anestsicos. Se emplea atropina en casos de bloqueo A-V o de bradicardias de origen vagal. Tambin es util en el tratamiento del bloqueo beta adrenrgico. 2) Debido a su efecto broncodilatador, se utiliza para el alivio temporal o sintomtico del enfisema alveolar del caballo. Su uso slo enmascara la sintomatologa y dura 1 a 3 das. 3) Antiespasmdico: Atropina ms Papaverina se utilizan como dilatadores de la musculatura lisa en casos de clicos renal o intestinal. Tambin con este propsito se administra en el tratamiento de diarreas, vmitos y cuadros de hipermotilidad gastrointestinal. - Disminuye la hipermotilidad del tero y vejiga. Alivia tambin el espasmo del ureter, como del conducto biliar y de los bronquiolos. 4) - Antdoto en cuadros de intoxicacin por rganos fosforados, 5) - En odontologa se utiliza para inhibir la secrecin salival y en oftalmologa para producir midriasis en el examen de fondo de ojo. Dosis: 0,04-0,08 mg/kg subcutneo o intramuscular

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Anticolinrgicos anlogos a la Atropina Escopolamina. Presenta una actividad semejante a la Atropina, pero con una mayor potencia sobre el ojo, y mejor actividad bloqueadora del vago cardaco. Estramonio. Se obtiene de una planta solanacea conocida como Datura stramonium (manzano espinoso o chamico),que causa envenenamiento en los cerdos. Homatropina. Es de origen sinttico, presenta una potencia 10 veces menor que la atropina, sin embargo, sus acciones indeseables y toxicas son 30 veces menor. Anticolinrgicos Mixtos. Bloquean receptores muscarnicos y nicotnicos. Bromuro de mantanteline (BantineR). Cloruro de hexociclio (TralR). No atraviesan la barrera hematoenceflica, por lo tanto, el aumento de la dosis no produce efectos a nivel del SNC. Presenta una accin semejante a la atropina. Metanteline. Contiene en su estructura un grupo amonio cuaternario y junto con presentar una accin bloqueadora de todos los ganglios autnomos, ejerce adems, una accin anticolinrgicas sobre las clulas de inervacin parasimptica. Presenta efectos semejantes a la Atropina pero estos son menos pronunciados a nivel cardaco. Inhibe la motilidad del aparato gastrointestinal y genitourinario junto con disminuir la secrecin de las glndulas exocrinas. Usos. Como espasmolticos en hipermotilidad del aparato digestivo y urinario. Dosis.1,1 mg/kg, por va bucal o intramuscular cada 6 horas.

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Captulo 9

FRMACOS ESTIMULANTES Y BLOQUEADORES DEL GANGLIO


El neurotransmisor a nivel ganglionar es la acetilcolina por lo tanto la farmacologa de este se basa fundamentalmente en modificaciones del sistema acetilcolina-colinesterasa y las interacciones de frmacos sobre los receptores colinrgicos nicotnicos. Farmacolgicamente se puede actuar sobre los ganglios mediante los siguentes mecanismos: 1. Interfiriendo la sntesis de Ach Hemicolinio

2. Inpidiendo la liberacin del transmisor desde la fibra preganglionar: - Toxina botulnica - Tetrodoxina - Anestsicos locales 3. Inactivando las colinesterasas del ganglio: Fisostigmina

4. Combinndose con los receptores del ganglio estimulndolos o bloquendolos. Los frmacos que ejercen actividad en el receptor nicotnico se pueden subdividir en dos grupos: a) Frmacos estimulantes del ganglio a dosis bajas pero que a dosis altas bloquean la trasmisin ganglionar por despolarizacin mantenida de la membrana post-sinptica: nicotina, lobelina, y tetrametilamonio (TMA). b) Frmacos bloqueadores ganglionares. No despolarizan la membrana postsinptica ni modifican el potencial de reposo, sino que ocupan los receptores ganglionares de la acetilcolina: hexametonio

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ESTIMULANTES GANGLIONARES Nicotina. Es una sustancia muy activa y una de las ms toxicas. En dosis bajas estimula la mdula adrenal, los ganglios simpticos y parasimpticos, sin embargo, a dosis altas ambos son bloqueados. Atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo tanto tambin acta a nivel del sistema nervioso central. Efectos. Dosis bajas, produce temblores musculares, estimula el centro respiratorio. El centro del vmito es estimulado por una accin a nivel central y por un mecanismo perifrico mediado por la estimulacin de las fibras del vago, tambin desencadena el reflejo del vmito. Adems ejerce accin sobre el eje hipotalamo-hipfisis produciendo liberacin de ADH. Sistema cardiovascular. Acciones paralelas a aquellas que acompaan la estimulacin del sistema simptico, la mdula adrenal y la activacin quimioreceptores del cuerpo carotdeo y cayado artico, con aumento de la presin sangunea y del flujo coronario. Sin embargo, a nivel cardaco hay predominio parasimptico por lo que se observar bradicardia. Tubo digestivo. A diferencia del sistema cardiovascular en el tubo digestivo la nicotina estimula el sistema parasimptico, aumenta el tono musculatura lisa del tubo digestivo y estimula las secreciones a dosis bajas. Uso. Insecticida. Toxicidad. Puede producir intoxicaciones debido a que su absorcin es muy rpida y la muerte puede ocurrir pocos minutos despus de la exposicin. Sntomas. Salivacin, dolor abdominal, vmito, diarrea, debilidad muscular, al principio hay estimulacin de la respiracin y aumento de la presin sangunea, enseguida disminuye la presin y hay depresin respiratoria lo que puede resultar colapso y muerte. Tratamiento. No hay tratamiento especfico slo sintomtico, se debe hacer lavado gstrico, y respiracin artificial.

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BLOQUEADORES GANGLIONARES O GANGLIOPLEJICOS Por el trmino gangliopljicos se designa a los medicamentos que inhiben la transmisin en la sinapsis ganglionar del SNA. Tetraetilamonio (T.E.A.), Pentolinio, Trimetidinio, Hexametonio, Trimetafan, Mecamilamina. Hexametonio. Frmaco prototipo del bloqueador ganglionar. Mecanismo de accin. Ocupa los receptores ganglionares de la acetilcolina ejerciendo un antagonismo competitivo. Metabolismo. Incompletamente absorbido del tubo gastrointestinal, la mayor parte de una dosis parenteral es excretada sin biotransformacin por los riones. Efectos a) Sistema cardiovascular. Baja la presin arterial, por bloqueo simptico de los vasos sanguneos, hay hipotensin ortosttica por bloqueo de los baroreceptores del cuerpo cartideo y cayado aortico. Tambin hay taquicardia por bloqueo del tono parasimptico, disminuye el gasto cardaco por disminucin retorno venoso, adems disminuye la resistencia perifrica total. b) Tubo digestivo. Disminucin de tono y motilidad de los msculos del tubo digestivo, disminuye los movimientos propulsivos del intestino, disminuye las secreciones y favorece la contraccin de esfnteres. c) Vejiga urinaria. Bloquea el vaciamiento de la vejiga. d) Ojo. Bloquea el tono parasimptico; produce midriasis, fotofobia, dificultad de acomodacin. Efectos secundarios. Disminuye el tono de la musculatura lisa del tubo digestivo y vas urinarias; produciendo estreimiento y dificultad para orinar. Hay dilatacin pupilar y dificultad para la visin lejana,inhibe secrecin salival produciendo sequedad de la boca, naseas e hipotensin, adems disminuye la secrecin de sudor.

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Usos. Para realizar hipotensiones controladas en anestesiologa. Tratamiento de la hipertensin. Trimetafan: Bloqueador ganglionar nicotinico competitivo de corta accin que debe ser administrado por infusin intravenosa. Una sola inyeccin no dura mas all de 1-2 minutos. Es utlizada para disminuir la presion arterial en emergencias, por ejemplo, en la hipertensin producida por edema pulmonar. Cuando se administra por infusin continua disminuye instantaneamente la presion; por lo tanto, la presin arterial puede ser controlada por el nivel de infusin.

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Captulo 10

FRMACOS ADRENRGICOS SIMPATICOMIMTICOS


Con la designacin de drogas adrenrgicas o simpaticomimticas se describen aquellas sustancias que, actuando sobre las clulas efectoras en forma directa o indirecta, producen efectos similares a los que provoca la estimulacin de las fibras post ganglionares simpticas del sistema nervioso atonomo. Se denomina fibras adrenrgicas debido a que la estimulacin de estas fibras simpticas es mediada por la liberacin del neurotrasmisor Noradrenalina, que ejerce sus efectos a nivel de los receptores alfa o beta, ubicados en las clulas efectoras de los tejidos inervados por este sistema. ESTRUCTURA QUIMICA
OH OH OH OH OH CH3 OH OH OH CH2 CH2 NH2 CHOH CH2 NH CH CH3
Dopamina Isoproterenol

CHOH CH2 NH2

Noradrenalina

CHOH CH2 NH CH3

Adrenalina

Figura 10-1. Estructura qumica de las catecolaminas.

Qumicamente se denominan catecolaminas ya que contienen en su estructura un ncleo catecol, constituido por un anillo benceno con dos

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radicales hidroxilos, unido a una cadena hidrocarbonada que posee un grupo amino terminal.

BIOSINTESIS

Figura 10-2. Biosntesis de catecolaminas.

La biosntesis de Catecolaminas se realiza en cerebro, clulas cromfines de la mdula adrenal, ganglios y nervios simpticos, a partir de su aminocido precursor que es la Fenilalanina, el que se encuentra normalmente presente en la circulacin de donde es captado y concentrado en el cerebro y tejidos simpticos por un mecanismo de transporte activo, una vez en su interior es hidroxilado por la accin de una enzima Fenilalanina hidroxilasa dando origen a tirosina, la que es convertida en DOPA (Dihidroxifenilalanina) por la enzima Tirosina hidroxilasa, (1) esta reaccin implica una hidroxilacin adicional del anillo benzeno (Figura 10-2). Se ha demostrado que esta enzima es el factor limitante en la biosntesis de Catecolaminas (C.A.).

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Dentro de los inhibidores de esta enzima, se describen los anlogos de Tirosina: alfa-metil-p-tirosina; alfa-metil-3-iodo-tirosina; 3-iodo-tirosina, actuando como inhibidores competitivos y se han utilizado en cuadros de hipertensin maligna.

Figura 10-3.

Transmisin neurohumoral a nivel de la unin neuroefectora adrenrgica vas fisiolgicas propuestas y sitios de accin susceptibles de modificacin por agentes farmacolgi

Posteriormente la DOPA es descarboxilada por la enzima DOPA descarboxilasa a DOPAMINA (Dihidroxifeniletanolamina)(2) luego es almacenada en grnulos o vesculas de almacenamiento. En neuronas adrenrgicas y clulas cromafines de la mdula adrenal, la dopamina intragranular es hidroxilada en la posicin beta de la cadena lateral por la enzima dopamina-beta-hidroxilasa para formar Norepinefrina (3). En la mdula adrenal, la Norepinefrina (noradrenalina) es liberada de los grnulos

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de las clulas cromafines y es metilada en el citoplasma por la enzima Feniletanolamina N-metil transferasa para formar Epinefrina (Adrenalina), la cual es posteriormente localizada en lo que parece ser otro tipo de grnulo de almacenamiento intracelular previo a su liberacin. (Figura 10-3) Liberacin. Un potencial de accin que llega al terminal nervioso del sistema simptico, produce o gatilla una entrada de Ca++ desde el espacio extracelular hacia el citoplasma de la neurona. El aumento de la concentracin de Ca++ dentro de la neurona favorece la movilizacin de las vesculas y su fusin con la membrana neuronal liberando su contenido hacia la sinapsis por un mecanismo de exocitosis (Figura 10-3). La duracin del efecto de la Norepinefrina puede ser terminado por: 1. Recaptacin activa hacia el interior del nervio a travs de la membrana axoplsmica. 2. Difusin desde el espacio post neuronal va fluido extracelular. 3. Destruccin metablica por una enzima extraneuronal, COMT (Catecol ortometil transferasa). Metabolismo. Las principales enzimas de importancia en la degradacin metablica de Catecolaminas, son MAO (Mono Amino oxidasa) y COMT, (Catecol Orto Metil Transferasa) las que se encuentran localizadas dentro y fuera de la neurona respectivamente; adems de tener como sustrato otras aminas biognes como: 5 Hidroxitriptamina; triptamina; tiramina, etc. MAO acta sobre las minas que han sido recaptadas hacia el axn, antes que se unan a los granulos y tambin sobre las aminas que han sido liberadas desde el grnulo antes que atraviesen la membrana axonal. Las biotransformaciones de la adrenalina y noradrenalina llevan a la inactivacin farmacolgica de estas substancias. Esta biotransformacin puede ser por: 1) Metilacin. El 70 % de las dosis administradas se inactiva de esta forma. La COMT, enzima extraneuronal, induce una metilacin a nivel del metilo fenlico con formacin de Metanefrina para la Adrenalina y Normetanefrina para la Noradrenalina. Debido a la accin de la MAO, estas sustancias se transforman en cido Vanilmandlico y en

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Metoxihidroxifenilglicol. 2) Desaminacin oxidativa por la MAO. Que se encuentra en las mitocondrias celulares, especialmente neuronal-con formacin de cido dihidroximandlico, que luego se transforma en cido Vanilmandlico por accin de la Catecol-O-metiltransferasa (20% dosis administrada). 3) Conjugacin. De la metanefrina con cido sulfurico y cido glucurnico, con formacin de sulfatos y glucuronidos. 4) Oxidacin. (Deshidrogenacin) con catecoloxidasa y formacin de adrenocromo. intervencin de la

Mecanismo de accin. Sobre la base de la selectividad de accin observada entre agonistas y antagonistas, se propuso que la acccin de las catecolaminas es mediada por la existencia de 2 tipos de receptores adrenrgicos. Estos fueron designados como adrenoreceptores alfa y beta respectivamente. Posteriormente se hizo necesario una clasificacin en los subtipos a1-, a2-, b1- y b2. La tabla 10-1 muestra la distribucin de los diferentes subtipos de adrenoreceptores y los diferentes agonistas y antagonistas para ellos.

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Tabla 10-1 Clasificacin de los adrenoreceptores y accin de agonistas y antagonistas adrenrgicos

Receptor a1 Adrenrgico

Agonistas Epinefrina Norepinefrina * Fenilefrina * Metoxamina * a1 Selectivos

Antagonistas * Prazosina Fentolamina Fenoxibenzamina Tolazolina

Tejido Msculo liso: - Vascular - iris (ms. radial) - pilomotor - tero - Esfnteres - vejiga - gastroint. - capsula esplnica - Musc. liso g.intest. - hgado - corazn - glnd. salivales - tejido adiposo - Gl. sudorparas (localiz) - Rin (T. proximal) - Cerebro

Respuesta

Contraccin Contraccin Contraccin Contraccin Contraccin Contraccin Contraccin Relajacin Glicogenlisis -fuerza Secresin (K+,H2O) Liplisis Secresin Gluconeognesis Reabsorcin Na Neurotransmisin Inhibe lib. NA Inhibe lib. ACh. Inhibe lib. Serotonina

a2 Adrenrgico

Epinefrina Norepinefrina * Clonidina * Xilazina * Detomidina * Romifidina * a2 Selectivos

* Yohimbina Terminales adrenrgicos * Atipamezol colinrgicos * Idaxozan serotoninergicos Fentolamina Fenoxibenzamina Tolazolina Plaquetas Tejido adiposo Pncreas endocrino Musculo liso vascular Rin Cerebro

Agregacin Inhibe liplisis Inh. lib. Insulina Contraccin Inh. lib. renina Neurotransmisin - sedacin - analgesia - relaj. muscular - depresion respirat. - bradicardia - Salivacin Contrae Relajacin (Indirecto accin pre-sinptica) -Frecuencia -Contractilidad -Velocidad de conduccin Lipolisis Glicogenolisis Gluconeogenesis Glicogenolisis Liberacin de Lactatos Relajacin Relajacin Relajacin Relajacin Relajacin -Liberacin de insulina -Secresin de amilasa

Utero Digestivo b1 Adrenrgico

Epinefrina Norepinefrina Isoproterenol Dobutamina Epinefrina Isoproterenol Metaproterenol Clenbuterol Ritodrina Isoxuprina

Practolol Atenolol Propranolol

Corazn Tejido adiposo Hgado Msculo esqueltico Msculo Liso - Bronquial - Uterino - Gastrointestinal - Detrusor - Cpsula esplnica Pncreas Glndulas salivales

b2 Adrenrgico

Propranolol Butoxamina

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Tabla 10-2 Selectividad de algunos agonistas sobre adrenoreceptores alfa1 y alfa2 Alfa1 > Alfa2 Cirazolina Metoxamina Fenilefrina Amidefrina Alfa1 = Alfa2 Adrenalina Noradrenalina Alfa2 > Alfa1 Clonidina Xylazina Tizanidina Guanabenz Alfa2 >> Alfa1 Detomidina Demedetomidina Dexmedetomidina Romifidina

La clasificacin de los adrenoreceptores alfa en 2 subpoblaciones distintas fue propuesta en la dcada de los 70 por diversos investigadores, la que inicialmente estuvo basada en la localizacin anatmica de los receptores. Los receptores a1 estan ubicados en los sitios post-sinpticos de los tejidos inervados por las neuronas del sistema simptico. Una segunda poblacin de adrenoreceptores que tambin participan en la neurotransmisin del sistema simptico son los denominados receptores a2 presinpticos. El significado fisiolgico de estos receptores presinpticos se explica por un mecanismo de feed back a travs del cual la noradrenalina puede gobernar su propia liberacin luego que una concentracin umbral ha sido excedida en la sinapsis entre la neurona simptica y la clula efectora. Inicialmente se pens que los adrenoreceptores a2 tenan una ubicacin exclusivamente pre-sinptica. Sin embargo, se demostr que estos receptores no necesariamente estaban restringidos a elementos neuronales, sino que tambin se encontraban en algunos tipos celulares no inervados como por ejemplo las plaquetas (Tabla 10-1). Adems, los receptores a2 comparten ciertos tejidos y funciones con los receptores a1. As por ejemplo, las respuestas presoras mediadas por Adrenalina, Noradrenalina involucran la activacin de receptores a1 y a2 del msculo liso vascular, en el cual el receptor a1 representa la estimulacin de receptores vasculares que reciben inervacin simptica, mientras que los receptores a2, aunque tambin producen vasocontriccin, estn localizados predominantemente en regiones extrasinpticas de las clulas musculares lisas vasculares. En la actualidad, la clasificacin de los receptores alfa es hecha en base a consideraciones puramente farmacolgicas, la potencia relativa de los

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agonistas y las afinidades relativas de los antagonistas son utilizadas en la identificacin de los receptores. Fenilefrina es un agonista preferencial de los receptores alfa1, mientras que clonidina es un agonista alfa2 (Tabla 102).
Tabla 10-3 Selectividad de varios antagonistas sobre adrenoceptores alfa1 y alfa2 Alfa1 > Alfa2 Prazosina Corinantina Fenoxibenzamina (irreversible) Alfa1 = Alfa2 Fentolamina Tolazolina Piperoxano Alfa2 > Alfa1 Yohimbina Rauwolcina Idazoxan Atipamezol Alfa2 >> Alfa1

Para antagonistas prazosina es considerado ser alfa1 selectivo mientras que yohimbina es el alfa2 selectivo. Los agonistas y antagonistas ms usados y su selectividad por el subtipo de receptores son presentados en las tablas 102 y 10-3. Los receptores beta; responsables de las acciones estimulante cardaca e inhibidoras de la musculatura lisa vascular, bronquial y uterina produciendo vasodilatacin, broncodilatacin, y relajacin uterina, siendo estos efectos bloqueados por agentes bloqueadores adrenrgicos beta Ej. Propanolol. Mientras que el Isoproterenol es estimulante selectivo de estos receptores con un orden de potencia: Isoporterenol > Adrenalina > Noradrenalina. La NA, acta prodominantemente sobre los receptores alfa, pero tambin algo sobre los beta, Isoprotenerol actan solo sobre los beta, mientras que adrenalina acta sobre ambos receptores. Los receptores beta, se han clasificado en dos grupos: a) Receptores b1. Responsables principalmente de la accin estimulante cardaca y metablica. Lipolisis y glucogenolisis muscular. b) Receptores b2. Responsables de las acciones inhibidoras sobre el msculo liso vascular y bronquial produciendo - vasodilatacin y broncodilatacin. Tambin inhiben la motilidad uterina.

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Se tiene as que la Adrenalina y el Isoprotenerol producen dichos efectos b1 y b2 en forma ms o menos paralela al igual que la Orciprenalina. Segundos mensajeros en las respuestas mediadas por adrenoreceptores Luego de unirse el agonista a su receptor, ubicado en la superficie externa de la clula efectora, se genera un segundo mensajero el que participa en una serie de reacciones bioqumicas que finalmente resultan en la respuesta fisiolgica especfica de la clula. En el caso de los adrenoreceptores a y b, los mecanismos de traduccin de seales involucran la participacin de una protena de membrana denominada protena G. Esta protena puede estar acoplada a un canal ionico adems de involucrar la activacin de un segundo mensajero especfico. El sistema de segundos mensajeros que participa en la traduccin de seales iniciada por la estimulacin del sistema simptico (y por frmacos adrenrgicos) son el adenosin monofosfato cclico (cAMP), el diacilglicerol (DAG) y el inositol trifosfato (IP3). Una vez que son liberados dentro de la clula, los segundos mensajeros pueden activar vas de seales especficas. Por ejemplo, el inositol trifosfato funciona mediante la movilizacin de las reservas de Ca++ el cual puede ser utlilizado para iniciar la contraccin del msculo liso vascular, probablemente a travs de la fosforilacin de protenas. El DAG, estimula una enzima, la protena Kinasa C, que fosforila protenas intracelulares especficas algunas de las cuales regulan los mecanismos inicos tales como el canal intercambiador Na+/H+ y los canales de K+. La activacin del mecanismo de segundos mensajeros mediados por IP3 y DAG parecen ser los mecanismos especficos utilizados por la activacin de receptores a1. Mientras que la activacin de la va del AMPc a travs de la fraccin estimulatoria (Gs) del sistema adenilato ciclasa es propio de la estimulacin del adrenoreceptor b. En tanto que los receptores a2, actuaran produciendo sus efectos en algunos tejidos mediante la estimulacin de la fraccin inhibitoria (GI) del sistema adenil ciclasa que lleva a respuestas fisiolgicas opuestas a las observadas con la activacin de los adrenoreceptores b. Sistema de segundos mensajeros para los receptores alfa. Desde varios

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aos, es conocido que la activacin de los receptores alfa2 causa la inhibicin de la enzima intracelular la adenilato ciclasa, por que la activacin de los receptores disminuye la formacin de AMP. Cuando los receptores alfa2 son activados, su acoplamiento a una protena inhibitoria ligante de guanin nucletido, denominada Gi o Ni es promovida. Este acoplamiento a su vez promueve la ligazn de GTP de la Gi, la cual se disocia en 2 sub unidades. Los eventos finales despus de la activacin del receptor a menudo involucra movimiento de una catin ya sea desde un compartimiento a otro dentro de la clula o a travs de la membrana. Los iones Ca++ y K+ son los candidatos ms probables para la regulacin de la protena G. Estudios recientes indican que la activacin de los receptores alfa2 en el locus coeruleus aumenta la salida de K+ en las membranas de clulas nerviosa causando hiperpolarizacin de las neuronas. Esta hiperpolarnizacin puede ser mediada por la reduccin de AMPc intracelular. La activacin de los adrenoceptores alfa2 presinpticos disminuyen la disponibilidad de calcio intracelular, probablemente por inhibicin de canales de Ca++ sensible a voltaje. En contraste, los eventos post-sinpticos requieren de la disponibilidad de Ca++ intracelular. Accion de frmacos. Farmacolgicamente se puede modificar la actividad del sistema simptico, ya sea aumentando o disminuyendo la actividad adrenrgica: A. AI. AI1. Frmacos que aumentan la actividad adrenrgica De accin en la fibra adrenrgica Aporte de precursores que aumentan la sntesis del mediador Dopamina que acta sobre receptores manifestando actividad intrnseca (accin perifrica), y adems, aumenta la sntesis de Noradrenalina. Promover la liberacin desde los lugares de depsito Tiramina. Penetra a la terminacin nerviosa por transporte activo, desplaza el mediador desde el pool libre, que acta a nivel de receptor. Tambin es biotransformada en el interior del grnulo por la beta hidroxilasa transformndose en un metabolito que puede actar como falso neurotransmisor.

AI2.

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Bloqueo de la recaptacin a nivel de la membrana axonal. Cocana, Imipramina y Uabaina. Estos frmacos aumentan el efecto adrenrgico de las catecolaminas ya que bloquean el transporte de NA desde el espacio extraneural al interior de la fibra e impiden tambin, la accin de la tiramina por bloquear su transporte de la membrana axonal. AI4. Impedir la destruccin enzimtica del mediador. El Pirogalol y derivados del Tropolone aumentan en forma leve la concentracin de Noradrenalina a nivel de corazn, hgado y cerebro debido a que inhiben el metabolismo de las catecolaminas por la COMT. Tambin los inhibidores de la MAO aumentan los niveles de catecolaminas intraneural. Se usan como antidepresivos. Isocarboxacida. AII. Accin sobre los receptores adrenrgicos AII1. Ocupacin de receptores alfa (con desarrollo de actividad intrnsica), Fenilefrina y Noradrenalina. AII 2. Frmacos que ocupan receptores beta (con desarrollo de actividad intrnsica): Isoproterenol, Clenbuterol, Isoxuprina. FRMACOS ADRENRGICOS SIMPATICOMIMTICOS Clasificacin : Catecolaminas. segn estructura qumica: Catecolaminas, no

AI3.

Relacin estructura qumica-actividad. Epinefrina, Norepinefrina, dopamina e isoprotenerol, poseen un grupo hidroxilo en las posiciones 3 y 4 del anillo benceno puesto que 3, 4 hidroxibenzeno es tambin conocido como "catecol" las aminas simpaticomimeticas que contienen este anillo se denominan catecolaminas. En general el ncleo catecol es requerido para una potencia alfa y beta mxima. La remosin de uno o ambos grupos hidroxilos desde el anillo aromtico, reduce especialmente la actividad beta. Ej. Fenilefrina es idntica en estructura con la Epinefrina excepto por la prdida de un grupo hidroxilo en el benzeno, Fenilefrina es un agonista alfa en cambio epinefrina es alfa y beta.

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La sustitucin de los grupos hidroxilos puede producir antagonistas tales como Dicloroisoproterenol que es bloqueador beta. Sustituciones en el carbono beta de la cadena lateral resulta una accin central menos activa en relacin a los efectos perifricos. Por otra parte sustituciones en el carbono alfa disminuyen la suceptibilidad a la oxidacin por la M.A.O. El aumento en el tamao de las cadenas laterales aumenta la actividad beta. Epinefrina e isoproterenol (N-isopropilnorepinefrina) son ms potentes que la Norepinefrina sobre receptores beta. Acciones farmacolgicas. Las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e isoproterenol) son aminas simpticomimticas que activan los receptores de las clulas efectoras del sistema simptico produciendo variadas acciones en el organismo. Sistema Cardiovascular. En el perro la inyeccin intravenosa de 10mg/kg de adrenalina provoca un aumento - fase I - de la presin arterial, aumentando tanto la presin sistlica como la distolica, la que es proporcional a la dosis. Este aumento de presin se debe a una vasocontriccin de las arteriolas (especialmente en reas cutneas y esplcnicas) y estimulacin cardaca, por eso aumenta ms la presin sistlica. La frecuencia cardaca primero aumenta, pero cuando la presin alcanza niveles elevados - fase II - disminuye (bradicardia), y se debe a que el aumento de presin estimula los baroreceptores en el seno carotdeo y cayado artico, y los impulsos provocan una estimulacin del centro cardioinhibidor, que a travs del vago disminuyen la frecuencia cardaca. Despus, la presin arterial desciende rpidamente - Fase III - por captacin rpida e inactivacin de la droga en los rganos, sin embargo no vuelve a lo normal sino que hay un perodo de hipotensin transitoria - Fase IV. Corazn La adrenalina es un potente estimulante cardaco por accin directa sobre el miocardio. Produce un aumento de la fuerza de contraccin sistlica-accin inotrpica positiva, acompaado de un incremento en el consumo de oxigeno de modo que la eficiencia mecanica disminuye; aumenta tambin la exitabilidad- accin batmotrpica positiva- junto con un aumento de la conductividad auriculoventricular (accin dromotrpica positiva), y de la frecuencia de contraccin (accin cronotrpica positiva).

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Vasos sanguneos. La accin de la adrenalina vara segn los territorios vasculares, debido al distinto desarrollo de la inervacin simptica y a la presencia de receptores adrenrgicos alfa y beta. Es as como se produce vasocontriccin en la piel, mucosas y en el territorio esplcnico. A nivel de cerebro y pulmn la adrenalina posee escasa accin vasocontrictora. En cambio en los vasos sanguineos que irrigan la musculatura esqueletica produce vasodilatacin. Sistema respiratorio. Se produce relajacin de la musculatura bronquial especialmente si la broncocontriccin es producida por: estimulacin vagal, pilocarpina, histamina, morfina o shock anafilctico. Tracto gastrointestinal. Las Catecolaminas - Adrenalina, Noradrenalina, Isoproterenol - poseen acciones depresoras de la musculatura gastrointestinal, lo que corresponde a efectos beta 1. Sin embargo, estas acciones no tienen aplicacin mdica ya que son necesarias dosis elevadas para lograrlos. Msculo uterino. Ambos tipos de receptores a y b, estn presentes en el tero. Las respuestas del msculo liso uterino a las catecolaminas son variables y dependen de la especie, estado del ciclo estral y estacional. En general, se sabe que la estimulacin a adrenrgica contrae la musculatura uterina, mientras que la estimulacin b la relaja. En la actualidad los agonistas b2 selectivos tienen aplicacin clnica como relajantes de la musculatura lisa uterina para prevenir el parto prematuro. Bazo. El msculo liso de la cpsula esplnica se contrae por la adrenalina y la noradrenalina va efectos a. El tamao del bazo disminuye y vaca su contenido de eritrocitos de reserva haca el torrente circulatorio. Tambin, se ha demostrado relajacin de la cpsula esplnica por estimulacin de receptores b. Efectos metablicos. En los mamferos las catecolaminas producen un incremento en el metabolismo general asociado con un incremento del 2030% en el consumo de oxgeno. Con la administracin de adrenalina se observa una hiperglicemia debido a un aumento de la glucogenolisis (efecto b2), al aumento de la liberacin de glucagn (efecto b2) y a una

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disminucin de la liberacin de insulina (efecto a2). Tambin, se aumenta la liplisis a travs de su actividad agonista b1, que incrementa la produccin de AMPc. El AMPc estimula la actividad de la enzima lipasa que inicia la hidrlisis del triacialglicerol a cidos grasos libres y glicerol. Ojo. Se presenta midriasis por estimulacin de las fibras radiales del iris por efecto alfa. SNC. Las catecolaminas no atraviezan la barrera hematoenceflica, por lo tanto, la administracin de adrenalina o noradrenalina tienen poco efecto sobre el SNC: Usos clnicos 1. Adrenrgicos directos de accin predominantemente alfa 1.a. Adrenalina. Es la neurohormona principal de la mdula adrenal, como frmaco reproduce todos los efectos de tipo beta y estimula adems los de tipo alfa. Sus usos principales son: Asma bronquial. El ataque agudo de asma cede rpidamente con la administracin i.m de adrenalina por su accin broncodilatadora, inhibidora de la secrecin bronquial y por disminuir el edema de las vas respiratorias. Efectos cardacos. La adrenalina y las catecolaminas en general estn indicadas en el tratamiento de ciertos desrdenes cardacos como: paro cardaco, bloqueo aurculo-ventricular (A-V) completo o parcial, y sndrome de Stokes-Adams. Hipotensin. Las aminas presoras se utilizan para mantener la presin arterial durante la ciruga espinal. La concentracin de adrenalina es muy baja durante la hipotensin asociada al shock anafilctico. Otros usos. - En reacciones de hipersensibilidad o alergia, por ser capaz de producir vasocontriccin e inhibir la permeabilidad vascular aumentada. - Asociado a anestsicos locales: por su efecto vasocontrictor disminuye la

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absorcin y con ello el riesgo de intoxicacin. Adems prolonga la duracin de la anestesia. - Hemosttico local: La adrenalina administrada en forma local. (solucin 1:100.000 a 1:20000) se puede utilizar para el control de hemorragias superficiales subcutneas o de superficies mucosas. 1.B. NORDRENALINA. Como frmaco carece de accin por va digestiva, no atraviesa la barrera hematoenceflica (BHE) y su mayor efecto se logra por va endovenosa. Acciones farmacolgicas. Administrada por va parenteral reproduce los efectos de la estimulacin alfa adrenrgica. Aparato circulatorio. Produce hipertensin por vasocontriccin perisfrica, aumenta la presin arterial sistlica y diastlica con bradicardia refleja sin afectar mayormente el dbito cardaco. El mayor peligro de su uso es el aumento de presin por vasocontriccin intensa, como consecuencia de esto se puede producir isquemia la que puede llevar a una insuficiencia renal o heptica. La extravasacin de Noradrenalina durante la administracin endovenosa puede llegar a producir desde edema a necrosis tisular. Usos teraputicos: Se utiliza en el tratamiento del shock. 1.c) Fenilefrina o Neosinefrina. .De estructura similar a Noradrenalina, que acta principalmente sobre receptores alfa pero, con menos potencia y mayor duracin que la Noradrenalina. Sus ventajas o desventajas son similares a la Noradrenalina, se utiliza preferentemente como descongestionante nasal de aplicacin tpica y como midritrico sin producir ciclopejia. 1.d) Metoxamina o Vasoxyl. De efectos similares a Fenilefrina. Se caracteriza por ser vasopresor sin acciones estimulantes cardacas. 1.e) Nafazolina y Tetrahidrozolina. Se caracteriza por ser menos vasopresores y de accin ms prolongada que NA se utiliza en forma

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tpica como descongestionante nasal. 1.2. Agonistas alfa 2 Selectivos: Clonidina- Xilacina- Detomidina Efectos farmacolgicos de los agonistas alfa2. Diversos estudios han demostrado que los agonistas alfa2 pueden inhibir la liberacin de transmisor en preparaciones de cerebro y sinaptosomas indicando la existencia de adrenoceptores alfa2 presinpticos en el SNC. Tambin se ha demostrado que clonidina (un agonista alfa 2) an puede ejercer muchos de sus efectos despus de la deplecin central de catecolaminas, hallazgos que sostienen la existencia de cantidades significativas de adrenoceptores alfa2 postsinpticos en el SNC.
Tabla 10-4 Funciones fisiolgicas y efectos atribuidos a los adrenoceptores alfa 2 en el SNC y en los tejidos perifricos Ubicacin Presinptica - Terminales NAergicos centrales y perifricos - Terminales colinrgicos centrales y perifricos - Terminales serotoninrgicos - Clulas amacrinas de la retina - Terminales pre y post sinpticos en el SNC anestsicos voltiles, liberacin de hormona del crecimiento. No Neuronal - Msculo liso vascular - Tejido Adiposo - Celulas del pncreas - Plaquetas - Melanocitos - Clulas yuxtaglomerulares Contraccin Inhibicin de la Liplisis Inhibe la liberacin de insulina Agregacin Inhibe el oscurecimiento de la piel inducida por MSH, ej: peces Inhibe la Liberacin de renina. Funcin

Inhibe la liberacin de NA Inhibe la liberacin de Ach Inhibe la liberacin de 5-HT Inhibe la liberacin de DA Hipotensin, bradicardia, sedacin, analgesia, potenciacin

de

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En los tejidos perifricos la existencia de adrenoreceptores alfa2 presinpticos ubicados en los terminales nerviosos simpticos es bien documentada. En el msculo liso vascular los adrenoceptores alfa2 estan localizados extrasinpticamente y son el blanco para las catecolaminas circulantes. En cambio que los adrenoreceptores alfa1 estan localizados intrasinpticamente y son el blanco para la NA liberada desde terminales nerviosos simpticos. Adems de la poblacin de adrenoceptores alfa2 presentes en el msculo liso vascular ellos han sido descritos en varios otros rganos y tejidos perifricos. Diferentes funciones fisiolgicas han sido atribuidas a estos receptores e.g. tejido adiposo, en las plaquetas, el rin y en el pncreas (Tabla 10-4). En el SNC los adrenoceptores alfa2 estn involucrados en la regulacin de la actividad neuronal simptica, la vigilia, la nocicepcin y la funcionalidad endocrina. Los cambios cardiovasculares y hemodinmicos inducidos por los agonistas de los adrenoreceptores alfa2 incluyen reduccin de la presin sangunea, de la frecuencia cardaca y del gasto cardaco como resultado del aumento del tono parasimptico y disminucin del tono simptico, efectos que son desencadenados por activacin de adrenoreceptores alfa2 en el SNC. En los efectos hipotensores de los agonistas alfa2, las reas cruciales parecen incluir el ncleo del tracto solitario y ciertas reas ubicadas en las porciones columnares de la mdula espinal. En contraste a los efectos hipotensores y bradicardizantes centrales, la activacin de los receptores 2 postsinpticos en los vasos sanguneos se manifiesta como vasocontriccin y aumento de la presin sangunea. No se han observado efectos inotrpicos o cronotrpicos directos luego de la aplicacin de agonistas 2 adrenrgicos en preparaciones de corazn aislado. Los agonistas 2 parecen no tener efectos respiratorios marcados, aunque se ha reportado disminucin de la FR en ratas tratadas con clonidina.. Algunos reportes sugieren que la contraccin de la musculatura lisa de las vas areas pueden ocurrir debido a la prdida del tono simptico o a una estimulacin

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directa de los adrenoreceptores 2 traqueales lo que puede producir una disminucin de la actividad respiratoria. Usos clnicos. La accin sedante de clonidina y otros 2 agonistas ha sido un efecto ampliamente conocido de estos compuestos. Las evidencias indican que este efecto es mediado por activacin de receptores 2 dentro del SNC. Estos compuestos inducen sincronizacin del EEG y disminuyen marcadamente el sueo REM despus de la administracin aguda o crnica. Los efectos ms destacados de la estimulacin 2 adrenrgica en el SNC son sedacin, analgesia y relajacin, efectos por los cuales tienen su mayor utilidad clnica en medicina veterinaria. (Ver captulo 21) 2. Agonistas adrenrgicos beta 2a. Isoproterenol (Isuprel). Es una catecolamina de origen sinttico que estimula selectivamente los receptores 1 y 2 adrenrgicos. Es el agonista ms selectivo sobre estos receptores y su potencia broncodilatadora, es diez (10) veces mayor que la adrenalina. Produce todas las acciones de beta. A nivel cardiovascular estimula los receptores b1 del corazn ejerciendo efectos inotrpicos y cronotrpicos positivos causando un aumento del gasto cardiaco. Dilata las arteriolas de la musculatura esqueletica (efecto b2) disminuyendo la resistencia perifrica. Relaja la musculatura lisa bronquial y uterina. Usos teraputicos: Tratamiento del paro cardiaco o del bloqueo atrioventricular. Tambin se utiliza en el tratamiento del asma. 2b. Nilidrina e Isoxuprina. Presentan un efecto ms selectivo como vasodilatador perisfrico (musculatura esqueltica), que el Isoproterenol, con mnimos efectos sobre otras acciones adrenrgicas. Isoxuprina, es un agonista b2 selectivo que se utiliza como relajador de la musculatura lisa del tero (tocoltico) en intervenciones cesreas en bovinos. Clembuterol. En medicina veterinaria uno de los agonistas b2 ms usados es el clembuterol. En caballos se como broncodilatador en cuadros de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Como relajante uterino

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se emplea en la prevencin del parto prematuro y en la sincronizacin de partos. 3. Agonistas dopaminrgicos. Dopamina. Es el precursor metablico de la noradrenalina y de la adrenalina, como frmaco es capaz de activar los receptores a y b adrenrgicos. Adems interacta con receptores dopaminrgicos especficos en los territorios vasculares mesentricos y renales. Dopamina puede ejercer efectos cardiovasculares y renales pronunciados a travs de la activacin de los subtipos de receptores D1 y D2. La estimulacin del receptor D1, el cual esta presente sobre los vasos sanguneos y otros sitios perifricos produce vasodilatacin, diuresis y natriuresis. Los receptores D2 se encuentran en el ganglio, la corteza adrenal y en los centros cardiovasculares del SNC, su activacin produce hipotensin, bradicardia y vasodilatacin renal. Efectos Cardiovasculares: dopamina ejerce efectos estimulantes de los receptores b adrenrgicos del corazn produciendo efectos inotrpicos y cronotrpicos positivos. A dosis altas dopamina activa los receptores a de los vasos sanguneos perifricos produciendo vasoconstriccin. Sobre las arteriolas de los territorios esplcnico y renal la dopamina produce vasodilatacin, efecto que es mediado por la activacin de receptores dopaminrgicos especificos, dado que estos no son modificados por la accin de antagonistas a o b adrenrgicos. Los efectos de la dopamina sobre el rin se caracterizan por aumento de la filtracin glomerular, del flujo renal y de la excrecin de Na+. Usos teraputicos: Dopamina es el frmaco de eleccin en el tratamiento del shock y se administra mediante infusin contnua. Aumenta la presin sangunes por su efecto estimulante b1 cardaco. Adems, aumenta la perfusin hacia el rin y al territorio esplcnico. Tambin se utiliza para aumentar le gasto urinario en pacientes con insuficiencia renal y como tratamiento de la hipotensin durante la anestesia. Se admnistra por infusin intraveonosa contnua en dosis de 1 a 3 g/kg. 4. Adrenrgicos indirectos. Poseen poca aplicacin prctica pero son tiles en la investigacin de la anestesia.

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5. Adrenrgicos mixtos a) Efedrina. Ejerce efectos similares a la noradrenalina los que son menos intensos, pero de mayor duracin. Se caracteriza por una marcada accin broncodilatadora, con acciones cardacas e hipertentensoras moderadas. Produce adems efectos psicoestimulante. Se utiliza en el tratamiento del asma crnica. Se administra por va oral y presenta efectos indeseables tales como: midriasis con ciclopejia, constipacin, sequedad de la boca e hipertensin de origen cardaco. b) Anfetamina. Bajo esta denominacin se incluyen a l-anfetamina o bencedrina y la d-anfetamina o dexedrina. Son estimulantes del SNC, y poseen caractersticas similares a las descritas para efedrina.

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Captulo 11

FRMACOS ANTAGONISTAS ADRENRGICOS SIMPATICOLITICOS


Se denominan frmacos antiadrenrgicos, aquellos cuya accin consiste en bloquear la estimulacin del simptico as como los efectos derivados de frmacos adrenrgicos. Estos frmacos pueden actuar mediante dos mecanismos principales: compitiendo con el transmisor en los receptores adrenrgicos, o disminuyendo la cantidad de transmisor liberado en las terminaciones simpticas (Tabla 11-1).
Tabla 11-1 Frmacos antagonistas o bloqueadores adrenrgicos CLASIFICACION Alfa Derivados de las beta-haloalquilaminas - Dibenamina - Fenoxibenzamina Derivados de la Imidazolina - Fentolamina - Tolazolina Quinazolinas - Prazozina - Trimazosina Indolalquilaminas - Yohimbina - Rauwolscina Imidazolinas - Idazoxan Dicloroisoproterenol Sotalol Propanolol Pindolol Practolol Alprenolol Butoxamina

a1, a2

a1 / a2

a1 a1 a2 a2 a2 b1, b2 b1 b1, b2 b1 b1, b2 b2 b2

Beta

ANTIADRENRGICOS ALFA

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Derivados de las Beta - Haloalquilaminas. Dibenamina y Fenoxibenzamina. Estos frmacos tienen una gran afinidad por los receptores alfa y sus efectos son muy prolongados y es difcil contrarrestarlos mediante los estimulos respectivos, debido a que la unin que establecen con los receptores es de tipo irreversible produciendo un antagonismo de tipo no competitivo, por lo tanto la recuperacin de sus efectos requiere de la sntesis de nuevos receptores. Su efecto ms importante consiste en contrarrestar la accin hipertensora de la Noradrenalina. El descenso de la presin arterial es notable en los pacientes hipertensos. Este efecto es consecuencia de la disminucin de la resistencia perifrica. Elevan el flujo de los msculos estriados y algo menos en los territorios esplcnico y renal. En el corazn previenen las arritmias producidas por la asociacin de adrenalina con anestsicos generales y aumentan la frecuencia por un mecanismo reflejo originado en el descenso de la presin arterial. Contrarrestan, el efecto de las catecolaminas sobre los msculos erectores del pelo, las glndulas sudorparas y salivales. Derivados de la Imidazolina. Fentalomina y Tolazolina. La accin antiadrenrgica alfa de la fentolamina es de menor intensidad que la de las b-haloalquilaminas y produce adems, otros efectos independientes del bloqueo alfa; as por ejemplo, inhibe la recaptacin de noradrenalina en la terminacin adrenrgica, produce cardioestimulacin semejante al aumento del tono simptico y antagoniza la accin de la 5-hidroxitriptamina. Aumenta la motilidad del tracto gastrointestinal producto de su accin presinaptica a nivel de los terminales colinrgicos donde favorece la liberacin de acetilcolina, efecto que es bloqueado por atropina. Usos clnicos. En clnica veterinaria los bloqueadores adrenrgicos alfa tienen un uso muy escaso. Sin embargo se ha descrito su empleo en cuadros de shock hipovolmico para contrarrestar la vasocontriccin en regiones viscerales importantes (rin, irrigacin esplacnica). Derivados de Quinazolinas. Prazosina. Es un bloqueador selectivo de receptores a1 adrenrgicos. Es un potente antagonista competitivo de estos

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receptores. A nivel cardiovascular disminuye la presin arterial mediante la relajacin de la musculatura lisa arterial y venosa. Su uso principal es el tratamiento de la hipertensin arterial. Tambin se recomienda su uso en la regurgitacin mitral severa en perros los que se debe administrar una dosis de 1 mg por 15 Kg de peso cada 8 hrs. Derivados de indolalquilaminas. Yohimbina. (17-hidroxiyohimban-16- acido metilester carboxilico), es un alcaloide que puede ser extrado de algunas plantas, especialmente de las races de Rauwolfia, por lo que comnmente es referida como un alcaloide de la Rauwolfia. Estructuralmente, es similar a la reserpina, un alcaloide con efectos antihipertensores y tranquilizantes. Se caracteriza por ser un antagonista competitivo y selectivo de los receptores a2 adrenrgicos. En perros, gatos y ovejas, yohimbina aumenta la frecuencia cardaca, la presin sangunea, aumenta la actividad motora y produce excitacin. Estas acciones son opuestas a las observadas luego de la administracin de agonistas a2 como xilacina y clonidina. Su uso principal es como antagonista de agonistas a2 tales como xilacina, detomidina y romifidina utilizados como preanestsicos o anestsicos de base en diferentes especies, yohimbina revierte los efectos depresores de los citados agonistas a2 (Captulo 21). ANTIADRENRGICOS BETA Entre los antiadrenrgicos beta pueden distinguirse tres grupos: - los que bloquean tanto los receptores Beta 1 como Beta 2 - Propranolol, Pindolol, Alprenolol. - los que bloquean preferentemente los Beta 1 como Atenolol, Practolol y Sotalol; - los que actan de preferencia sobre los beta 2 como Butoxamina. Acciones farmacolgicas. Los antiadrenrgicos que actan sobre los receptores beta del sistema simpatico, disminuyen la frecuencia cardaca y la fuerza contractil, aumentan el tiempo de conduccin A-V, disminuyen el consumo de oxgeno del miocardio y tienen cierta accin antiarrtmica.

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En el msculo bronquial estimulan la contraccin, adems aumentan la actividad de la musculatura lisa uterina en mayor grado en el tero no gravido. Los que tienen accin preferente sobre los receptores Beta 1 producen los mismos efectos cardacos, pero tienen una accin mucho menor en los msculos bronquial y uterino. En cambio los bloqueadores Beta 2, producen efectos cardacos leves y contraen la musculatura lisa bronquial y uterina. Por otra parte, todos inhiben la liberacin de renina desde el aparato yuxtaglomerular. Usos clnicos. Se emplean en el tratamiento y prevencin de arritmias cardacas, especialmente en aquellos casos en que hay aumento del tono simptico o de la sensibilidad a las catecolaminas. Se ha demostrado que el Propranolol es efectivo para controlar arritmias ventriculares y auriculares producidas por exceso de digital y en el tratamiento de taquicardia paroxstica que han demostrado resistencia a la Quinidina y al digital. En el perro, la infusin intravenosa de propranolol (1-3 mg) ha sido propuesta para el tratamiento de la taquicardia supraventricular inducida por digital, taquicardia sinusual idioptica y taquicardia supraventricular de origen no cardaco. La dosis oral es de 10 - 40 mg cada 8 horas. SIMPATICOPLEJICOS. Alfa-metiltirosina, Alfa-Metildopa, Guanetedina, Reserpina, Bretylium. Se denominan simpaticopljicos los frmacos que suprimen el efecto de la estimulacin del simptico, pero no la accin de las catecolaminas. Su efecto se atribuye en consecuencia a un bloqueo de la liberacin del neurotransmisor en las terminaciones del simptico. El mecanismo puede ser deplecin del neurotransmisor, o bloqueo de su liberacin cuando las terminaciones se despolarizan. La deplecin a su vez puede ser consecuencia la inhibicin de la sntesis o del aumento de la inactivacin.

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B1. 1. Inhibicin de la enzima tirosina hidroxilasa, por la a-metil-ptirosina, este frmaco disminuye la sntesis de catecolaminas en la terminacin adrenrgica y esta comprobado que el paso de la tirosina a DOPA es la etapa limitante en la biosntesis de CA. Alfametildopa inhibe la formacin de DOPA, actuando en forma inespecfica sobre la sntesis de NA y serotonina 2. Uso de inhibidores de las enzimas en las etapas siguientes de la sntesis de CA. El Disulfiram es un bloqueador de la dopamina beta hidroxilasa. B2. Aporte de falsos precursores para sintetizar falsos mediadores: Alfa metildopa es biotransformada en alfa metil NA, con escasa o nula actividad adrenrgica. Este falso mediador puede inhibir la sntesis de CA en forma directa (feedback) o indirecta inhibiendo enzimas o factores que participan en el proceso. Adems, puede establecer competencia con el neurotransmisor por su dposito, liberacin y/o recaptacin, incluso puede anclar en el receptor y producir efectos menores. B3. Lisis de la terminacin adrenrgica o simpatectomia qumica La 6 hidroxidopamina, utiliza el mismo mecanismo de entrada a la fibra adrenrgica que el precursor normal DOPAMINA, y puede desplazar al mediador desde sus depsitos por un mecanismo similar al de tiramina. B4. Interferencia con los mecanismos de almacenamiento o de depsito Reserpina promueve la liberacin del mediador desde las vesculas hacia el axoplasma e impiden el almacenamiento en estos lugares de depsito, esto se realiza mediante los siguientes mecanismos: a) Bloqueo de la entrada al grnulo de Dopamina y Noradrenalina. b) Ruptura de la unin de la Noradrenalina con el ATP. No afecta la accin de las catecolaminas en el receptor. Puede actuar tanto a nivel del SNA como en el SNA perifrico. Guanetedina, acta por un mecanismo semejante al de reserpina, se

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diferencia en que mientras la reserpina vaca los depsitos de Catecolaminas y Serotonina de todos los rganos incluyendo el cerebro, la guanetedina no atraviesa la barrera hematoenceflica. B5. Interferencia con el potencial de accin del nervio. bloquea el potencial de accin de la fibra adrenrgica. Bretilio,

B6. Bloqueo ganglionar. Hexametonio es capaz de bloquear los receptores colinrgicos de ganglios simpticos y de esa manera disminuir la actividad adrenrgica.

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Captulo 12

FRMACOS RELAJANTES MUSCULARES


Todo msculo esqueltico en reposo est sometido a un estado de tensin que se ha denominado tonus muscular. Esta tensin muscular que se observa generalmente en el transcurso de intervenciones quirrgicas puede ser reducida o suprimida temporalmente por la administracin de frmacos que inhiben o bloquean la transmisin neuromuscular. Historia. La presencia de una formacin diferenciada ubicada a nivel de la unin de un nervio motor con un msculo estriado, fue sugerida por Claude Bernard, luego de sus estudios sobre el curare. Bernard, observ que luego de la administracin de curare en el saco dorsal de la rana, la estimulacin del nervio citico no produca la contraccin del msculo gastrocnemio a pesar de que el msculo responda a la estimulacin directa y no se bloqueaba la conduccin del impulso nervioso. Estos antecedentes lo llevaron a proponer que el curare actuaba en algn nivel de la unin entre el nervio con el msculo.
Potencial de accin en el axn Despolarizacin de las terminaciones nerviosas Liberacin de Acetilcolina Difusin de la Acetilcolina a travs del espacio sinptico inactivacin por las colinesterasas Activacin de receptores colinrgicos post-sinpticos Modificacin de la permeabilidad de la membrana Despolarizacin localizada (PPM) Potencial de accin muscular Contraccin muscular

Figura 12-1. Mecanismos fisiolgicos involucrados en la contraccin muscular.

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Aspectos electrofisiolgicos de la transmisin neuromuscular El anlisis de los fenmenos elctricos a nivel del nervio y el msculo ha demostrado que sucesivamente ocurren los siguientes eventos: - Un potencial de accin a nivel del nervio - Un potencial de placa motora (PPM) o potencial de placa terminal (PPT) - Un potencial de accin a nivel del msculo. El potencial de accin del nervio, produce liberacin de acetilcolina la que interacta con los receptores nicotnicos de la placa motora, originando una despolarizacin localizada conocida como potencial de placa motora (PPM) o tambin denominado potencial de placa terminal (PPT), luego que este potencial de placa motora logra un nivel suficiente (despolarizacin) da origen a un potencial de accin que se propaga en las fibras musculares. Los distintos eventos fisiolgicos que ocurren durante la contraccin muscular se resumen en la Figura 12-1. Farmacolgicamente se puede actuar a distintos niveles para bloquear la transmisin neuromuscular: a) SNC. Anestsicos generales y relajantes musculares de accin central: Meprobamato, Mefanesina, Diazepam y Flunitrazepam. b) Sinapsis Neuromuscular. La unin neuromuscular es muy suceptible de alterar por diversos agentes farmacolgicos selectivos. As diversos frmacos, toxinas, electrolitos y otros agentes alteran en grado variable la sntesis, almacenamiento, liberacin, interaccin con receptores y el catabolismo del neurotransmisor. Los principales factores que afectan la transmisin colinrgica a nivel de placa motora son esquematizados en la Figura 12-2:

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Figura 12-2.

Representacin esquemtica de la sinapsis neuromuscular, vas fisiolgicas propuestas para los diversos agentes que actan a este nivel.

Frmacos de accin especfica sobre la sinapsis neuromuscular Clasificacin segn mecanismos de accin a) Frmacos bloqueadores competitivos de la acetilcolina b) Frmacos de accin despolarizante o desensibilizantes neuromusculares. a) Frmacos bloqueadores competitivos. Los frmacos de este grupo poseen una gran afinidad por los receptores colinrgicos nicotnicos de la placa motora y se fijan sobre estos receptores previniendo la activacin y despolarizacin de la membrana post-sinptica, por lo tanto disminuyen el PPM por debajo del nivel crtico necesario para iniciar el potencial de accin propagado en el resto de la fibra muscular, bloquendose con ello la contraccin muscular. Sin embargo, al administrar acetilcolina, esta tiende a desplazar a estos frmacos desde los receptores, establecindose un antagonismo competitivo entre ellas. De esta manera todo frmaco capaz de aumentar los niveles de acetilcolina en la placa motora antagonisa los efectos bloqueadores neuromusculares.

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Representantes principales 1. D-tubocurarina 3. Alcuronium Acciones farmacolgicas.

2. Galamina (Flaxedil) 4. Pancuronium (Pavulon)

D-tubocurarina a) Accin Neuromuscular. La inhibicin de la transmisin neuromuscular que se desarrolla en una secuencia ordenada, que comienza en los msculos de la cara y del cuello, luego las extremidades, continua con los msculos del tronco, de la nuca y finalmente el diafragma. En ausencia de respiracin artificial la parlisis del diafragma provoca la muerte por anoxia. La recuperacin de la parlisis se realiza en orden inverso. b) Accin sobre el SNC. La ausencia de efectos a nivel del SNC se explica por la impermeabilidad de la barrera hematoenceflica a los amonios cuaternarios. c) Accin Ganglionar. Langley en 1928 demostr que el curare paraliza el ganglio autnomo de un modo similar a la nicotina. Sin embargo a dosis teraputicas la d-tubocurarina inhibe la transmisin neuromuscular sin ejercer efectos gangliopljicos. d) Accin cardiovascular. La d-tubocurarina a menudo produce hipotensin particularmente si se administra en forma rpida en perros. Esta hipotensin es secundaria a un bloqueo de los receptores nicotinico del ganglio. e) Accin histamnica. Numerosas experiencias han demostrado que la dtubocurarina produce liberacin de la histamina y la magnitud de esta respuesta depende de la especie - dosis velocidad y va de administracin. Esta liberacin de histamina sera la responsable de la broncocontriccin, hipersecresin bronquial y de la cada de la tensin arterial. Estos efectos son antagonizados por antihistamnicos y no se modifican con la administracin de Atropina o Neostigmina.

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f) Acciones diversas. Dosis altas de d-tubocurarina disminuyen el tonus y la motilidad intestinal y vesical. Destino en el organismo. La D-tubocurarina es inactiva por va oral ya que no es absorbida por la mucosa intestinal; es por ello que se administra por va parenteral, principalmente por va intravenosa. Se distribuye en la mayor parte de los tejidos con excepcin del SNC. Cuando se administra por va intramuscular la absorcin es considerable. No es metabolizada en un nivel significativo en el organismo y cerca de dos tercios de la dosis administrada se excreta por la orina y el resto es eliminada por va biliar. La administracin de una dosis moderada de dtubocurarina por via intravenosa, produce un efecto relajante muscular de aproximadamente 20 minutos, con un efecto residual que se mantiene por 2 horas o ms. La breve duracin de efectos se debe a redistribucin del frmaco, pero cuando se dan dosis repetidas, los tejidos se saturan y entonces la intensidad y duracin de efectos dependen de los procesos de eliminacin. 2) Galamina (Flaxedil R). Las propiedades de la Galamina son muy semejantes a la D-tubocurarina, Sin embargo presenta algunas diferencias: - Ausencia de efectos cardiovasculares. - No libera histamina. - Un efecto atropnico que se traduce en taquicardia. 3) Dialilnortoxiferina o (Alloferina R). Se diferencia de la dtubocurarina por una accin de duracin ms breve, sin efectos cardiovasculares y no libera histamina. 4) Pancuronium (Pavuln R). Es ms potente que la d-tubocurarina y presenta menores reacciones adversas, pues no tiene efectos ganglionares ni libera histamina. Indicaciones principales de los bloqueadores competitivos. Ciruga abdominal, torxica, ortopdica, oftalmolgica cuya duracin prevista es igual o superior a 20 minutos. Contra indicaciones. Shock hemorrgico o traumtico. Obstruccin 141

respiratoria. Asma. 3) Interacciones farmacolgicas a) Antagonismo Anticolinestersicos: Neostigmina o Fisostigmina revierten los efectos de la d-tubocurarina por aumento de los niveles de Acetilcolina en la sinapsis neuromuscular. Los frmacos curarizantes ejercen su efecto relajante muscular, solo cuando cerca del 80% de los receptores estan bloqueados.
Tabla 12-1. Dosis de relajantes musculares bloqueadores competitivos.

Cloruro de d-tubocurarina Especie Dosis inicial (mg/kg) Caballo Bovino Ovino Cerdo Galamina Especie 0.3 0.06 0.04 0.4

Duracin de efectos (min) 60 30 30 30

Incrementos de dosis (mg/kg) 0.05 0.01 0.01 0.08

Dosis inicial (mg/kg)

Duracin de efectos (min) 20 - 25 30 - 40 hasta 240 > 120 30 30 15 - 20

Incrementos de dosis (mg/kg) 0.2 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2

Caballo Bovino Ternero Ovino Cerdo Perro Gato Pancuronium Especie

1.0 0.5 0.4 0.4 1.0 1.0 1.0

Dosis inicial (mg/kg) 0.06 0.04 0.025 0.1 0.06

Caballo Bovino Ovino Cerdo Perro

Duracin de efectos (min) 40 40 45 30 30

Incrementos de dosis (mg/kg) 0.01 0.008 0.005 0.02 0.01

Sinergismos. - Anestsicos generales

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- Gangliopljicos - Antibiticos aminoglicsidos: Estreptomicina, Kanamicina, Neomicina, Gentamicina. - Antibiticos polipptidos: Poliximia, Colistina, Tetraciclinas. Toxicidad. Depresin respiratoria. Apnea e hipotensin en inyecciones demasiado rpidas. Efecto histaminoliberador. Frmacos relajantes Succinilcolina. musculares de accin despolarizantes.

La succinilcolina es el nico frmaco disponible y de utilidad clnica de este grupo. Qumicamente corresponde a 2 molculas de acetilcolina unidas por grupos acetilos, por lo que acta imitando los efectos de este neurotransmisor en los receptores nicotnicos de la placa motora. Mecanismo de accin. Estudios iniciales atribuyeron el bloqueo neuromuscular producido por estos frmacos a una despolarizacin sostenida de la membrana celular que provoca un retardo en la repolarizacin. Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que el bloqueo neuromuscular no se debe unicamente a este efecto, pues persiste despus de haberse producido la repolarizacin y an cuando la liberacin de acetilcolina en la membrana presinptica es normal. Este fenmeno se ha denominado como desensibilizacin y se ha definido como la disminucin de la respuesta evocada por un frmaco, despus de la administracin de este (desensibilizacin especfica) o de otros agonistas (desensibilizacin inespecfica). Representantes. Decametonio. Succinilcolina. Son frmacos obtenidos por sntesis qumica en base a los estudios de Bovet y colaboradores, quienes establecieron que a una determinada distancia en Amstrong entre dos grupos catinicos (grupo amonio) podra establecerse un efecto bloqueador de los receptores neuromusculares semejante a la d-tubocurarina. Succinilcolina. Efectos neuromusculares. La relajacin muscular que produce, es precedida por un breve perodo durante el cual se producen pequeas 143

contracciones fibrilares o fasciculaciones. El orden de aparicin de la relajacin muscular es el mismo que se observa con la d.tubocurarina. Efectos secundarios. Los principales efectos secundarios observados con la Succinilcolina resultan de la estimulacin de ciertos receptores colinrgicos. La estimulacin muscarnica puede ser el origen de bradicardia e hipotensin. Adems, la estimulacin de receptores nicotnicos puede producir taquicardia e hipertensin. Destino en el organismo. La absorcin va digestiva es escasa e irregular. A causa de su solubilidad en agua, se distribuye en todos los tejidos. Las seudocolinesterasas del plasma y del hgado hidrolizan la succinilcolina dando origen a Colina y succinilmonocolina. Esta ltima tambin se hidroliza por la accin de las mismas enzimas pero con mayor lentitud. En los casos de deficiencia congnita de colinesterasas, as como en la insuficiencia heptica y en la intoxicacin por organosfosforados, la vida media y el nivel sanguneo de la succinilcolina aumentan, pudiendo observarse efectos txicos. Indicaciones. Intervenciones de corta duracin, broncoscopa, intubacin traqueal, electroshock, reduccin de fracturas. Contraindicaciones. Defcit de colinesterasas, congnita o adquirida (insuficiencia heptica o intoxicacin con organofosforados). Ausencia de material que permita la respiracin artificial. Miastenia gravis. Interacciones farmacolgicas Antagonismo. No se conocen frmacos que antagonicen la accin de la Succinilcolina. Sinergismo. Anticolinestersicos. La Succinilcolina por ser ester de la colina es fcilmente hidrolizada por las colinesterasas plasmticas, por lo tanto los agentes anticolinestarsicos aumentan la duracin e intensidad del efecto relajante muscular. Toxicidad. Depresin respiratoria. Fatiga muscular intensa.

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Tabla 12-2. Dosis de relajantes musculares despolarizantes en diferentes especies.

Succinilcolina Especie Dosis inicial (mg/kg) Caballo Bovino Ovino Cerdo Perro Gato 0.1 0.02 0.02 2.0 0.3 1.5 Duracin de efectos (min) hasta 5 6-8 6-8 2-3 25 5

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Captulo 13

ANESTSICOS LOCALES
Definicin. Los anestsicos locales (AL) se pueden definir como un grupo de frmacos que al entrar en contacto con las terminaciones nerviosas pueden bloquear en forma reversible la conduccin del impulso nervioso, sin modificar el potencial de reposo. Este bloqueo reversible se debe a que luego de ejercer su efecto los A.L, son metabolizados o pasan a la circulacin sangunea por lo tanto, las fibras recuperan nuevamente su funcionalidad. Estos frmacos producen bloqueo de la conduccin en las terminaciones sensitivas, sensoriales, motoras y ganglionares, por bloqueo del potencial de accin a nivel del nervio responsable de la liberacin del neurotransmisor. Estructura qumica
C2H5 H2N COO-CH2-CH2-N C2H5 Procana

CH3 NH-CO-CH2-N

C2H5 Lidocaina C2H5

CH3

La molcula del anestsico local qumicamente tiene tres fracciones funcionalmente demarcables. 1) Fraccin lipoflica. Constituida por un anillo aromtico o heterocclico, que corresponde a la fraccin lipoflica de la molcula que favorece la afinidad de los A.L, por el tejido nervioso. 2) Fraccin hidroflica. Constituida por un grupo amino secundario o 147

terciario, que permite la solubilidad en agua. 3) Cadena hidrocarbonada. hidroflicas. Que une las porciones lipoflicas e

Cabe destacar adems, que los A.L qumicamente se clasifican en: 1. Esteres del cido benzoico Cocana, tetracana 2. Esteres del cido para amino benzoico (P.A.B.A) Procana, Cloroprocana. 3. Amidas Lidocana, Mepivacana, Prilocana. La mayor parte de los A.L son poco solubles en agua e inestables, por este motivo se administran en forma de sales siendo las de clorhidratos las ms utilizadas. A pH 7.5 estas sales se disocian en HCl y base anestsica respectivamente. Mecanismo de accin. Los anestsicos locales penetran al interior del axn bajo la forma de base liposoluble. En el interior se forman molculas protonadas las cuales se introducen al interior del canal de sodio (Na+) unindose al receptor, bloqueando posteriormente el canal e impidiendo con ello el intercambio inico. Por lo tanto las formas protonadas de A.L. ejercen su efecto solo si son inyectadas en el interior del axn nervioso. Aquellos A.L. que no se ionisan (ejemplo benzocaina) se disuelven en la membrana del axon produciendo una expansin de esta lo cual comprime los canales de Na+, bloqueando con ello el paso de los iones Na+ e inhibiendo el potencial de accin. Por accin del A.L., muchos canales de Na+ son inactivados de tal modo que el nmero de canales que pueden ser activados cae bajo el mnimo necesario para que la despolarizacin alcance el umbral necesario para generar un potencial de accin, al no generarse los potenciales de accin se produce el bloqueo nervioso. Los A.L. son uso dependientes, esto es, que el grado de bloqueo es proporcional al nivel de estimulacin del nervio, esto indica que mientras ms canales se encuentren abiertos mayor cantidad molculas de droga penetran produciendo con ello una mayor inactivacin. 148

Influencia del pH. Los A.L son aminas secundarias o terciarias pudiendo existir a la forma ionizada o no ionizada (pH alcalino). Actualmente se ha visto que la parte ionizada es la que realmente ejerce accin, es decir la que tiene afinidad y eficacia a nivel del sitio de accin. Claro esta que un A.L administrado en la forma ionizada (pH cido) no tiene efecto, pero esto no se debe a que no tenga eficacia, sino ms bien porque en esas condiciones el frmaco es incapaz de ingresar a la biofase. Esta es la razn por la cual los A.L no tienen efecto, o este es muy pobre, al ser aplicado en un foco inflamatorio debido a que el pH cido generado en el foco determina la ionizacin del anestsico. Efectos en el organismo
A. A nivel local. Depresin reversible de la transmisin nerviosa, tanto de la inervacin aferente como eferente de una determinada rea del organismo lo que lleva a presentar efectos tales como: analgesia, hiporreflexia y relajacin muscular. Este bloqueo no es simultneo para todos los tipos de fibras que inervan la zona sino que hay un bloqueo diferencial establecido en base a que desaparecen las sensaciones en un orden cronolgico bien notorio. Primero desaparecen las sensaciones dolorosas, luego las sensaciones trmicas, continuando con las sensaciones tctiles de presin y finalmente se bloquean las fibras motoras, siendo la recuperacin en sentido inverso.
Tabla 13-1 Relacin entre el diametro de la fibra nerviosa y su funcin Grupo I Dimetro de la fibra (m) 15 25 (mielnicas) 5 15 (mielnicas) 25 <5 (mielnicas) <2 (amielnicas) Funcin Eferentes motoras somticas Eferentes propioceptoras Eferentes cutneas (excepto fibras del dolor) Eferentes del dolor Eferentes motoras gamma Eferentes del dolor Simpticas post-ganglionares

II

III

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Como causa de este fenmeno se pens que se debera a la presencia o ausencia de la vana de mielina en cada una de las fibras conductoras. Sin embargo, hoy se sabe que es ms bien originado por el dimetro de las fibras an cuando los mecanismos intrnsecos son desconocidos. Los A.L a dosis baja bloquean las fibras nerviosas ms finas, siendo las ltimas en recuperarse a diferencia de las de mayor dimetro que recuperan ms rpido su funcionalidad (Tabla 13-1). B. Accin a nivel general. Cuando los A.L se administran en forma adecuada tienen un amplio margen de seguridad. Sin embargo si se administran en altas dosis y/o bajo formas inadecuadas (Ej. va endovenosa) se pueden obtener niveles sanguneos activos que por lo general son txicos. Estos efectos son manifestaciones de la accin del A.L. sobre el SNC y el sistema cardiovascular. 1) Acciones a nivel del SNC. Se describen dos etapas cuando se administran en dosis altas y por va endovenosa. a) Etapa de excitacin. Se debera a procesos de bloqueo de la conduccin nerviosa en neuronas inhibitorias a nivel cortical, subcortical, tallo cerebral y bulbo. Se manifiesta por una mayor actividad motora, miedo, ansiedad, desorientacin, naseas y vmitos. Si el grado de exitacin es mayor se pueden presentar estados convulsivos. b) Etapa de depresin. Depende del grado de exitacin, es decir mientras mayor sea la etapa exitatoria mayor es el estado depresivo posterior, lo cual se producira por un agotamiento metablico a nivel del SNC. Las manifestaciones clnicas ms importantes son: estado de coma, prdida completa de los reflejos y lo ms grave es una depresin del bulbo lo que lleva posteriormente a paro respiratorio. 2) Acciones sobre el sistema cardiovascular. Los A.L a nivel cardaco producen disminucin de la excitabilidad y de la fuerza de contraccin del miocardio con alargamiento del perodo refractario y aumento del umbral de excitacin. Adems se produce hipotensin por efecto 150

vasodilatador del A.L., a excepcin de la cocana que manifiesta un efecto vasoconstrictor. Esta variedad de efectos a nivel cardaco corresponde a los efectos descritos para los frmacos antiarrtmicos, por lo tanto, los A.L administrados por va endovenosa y a dosis adecuadas, tambin tienen efectos antiarrtmicos Ej: Lidocana y procainamida. Manifestaciones clnicas. Pulso dbil, palidez de mucosas, colapso circulatorio, bradicardia y paro cardaco. Antagonismo farmacolgico de los efectos txicos. Se plantea como posible solo en la etapa excitatoria de sus efectos producidos a nivel del SNC, mediante la utilizacin de diazepam o barbitricos. Si se administran estos frmacos en la etapa depresiva solamente estaramos aumentando an ms esta depresin. Para evitar el shock hipotensivo se recomienda la aplicacin conjunta de Noradrenalina. Otros efectos adversos. Reacciones de hipersensibilidad, que pueden ir de simples fenmenos alrgicos hasta el shock anafilctico. Metahemoglobinemia. La hemoglobina frrica por accin de los A.L se transforma en ferrosa, la cual no tiene capacidad de transportar oxgeno. Este efecto puede ser antagonizado mediante la administracin de Azul de Metileno. Metabolismo. Los A.L administrados a las terminaciones nerviosas se absorben a travs de los vasos sanguneos y linfticos o bien difunden hacia el tejido nervioso donde ejercen su accin principal. En el tejido nervioso son metabolizados por las colinesterasas. Adems a nivel de vasos sanguneos y linfticos tambin son metabolizados por las esterasas producidas por el hgado. El tipo de biotransformacin depender de la existencia del grupo amino o ester en su estructura qumica. a) Esteres. Su degradacin est a cargo de las esterasas plasmticas denominadas procanoesterasas. La procana es hidrolizada 400 veces ms lentamente que la acetilcolina, pero tiene afinidad 200 veces mayor por la enzima. La hidrlisis de la procana y compuestos qumicos afines da origen al P.A.B.A (cido paraamino benzoico) y dietilamino etanol. A 151

su vez el P.A.B.A, es utilizado por diferentes cepas de microorganismos como un metabolito de importancia para el desarrollo y crecimiento de la poblacin bacteriana, por lo tanto al administrar en forma conjunta un A.L y una sulfa se produce un antagonismo de tipo competitivo. b) Amidas. Los A.L que pertenecen al grupo funcional de las amidas se biotransforman bsicamente en los microsomas hepticos mediante amidasas. Asociacin de anestsicos locales con otros frmacos
Tabla 13-2 Efectos dela hialuronidasa y epinefrina sobre la duracin de la anestesia local Solucin inyectada Duracin promedio de la anestesia (min) 32 23 188 180

Procaina 1% Procaina 1% + hialuronidas (3.2 mg%) Procaina 1% + epinefrina 1/100.000 Procaina 1% + hialuronidasa + epinefrina

a) Vasocontrictores. Se utilizan con el objeto de prolongar la etapa de bloqueo anestsico permitiendo un paso ms lento del frmaco a la sangre, pudiendo de este modo prevenir los efectos sistmicos. Adems de permitir la hemostasis adecuada en la zona a intervenir. Ej: Noradrenalina, Adrenalina, Fenilefrina. b) Hialuronidasas. Enzimas despolimerizantes del cido hialurnico con lo cual se permite una mayor difusin del A.L. Caractersticas clnicas de los A.L. ms utilizados Cocana. Es demasiado txica para ser administrada en forma inyectable por lo tanto se emplea tpicamente. Produce excelente anestesia local y vasoconstriccin que origina retraccin de las mucosas. El efecto vasoconstrictor de la cocana y la potenciacin de las acciones de las catecolaminas probablemente sean consecuencias de la inhibicin de la

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captacin de catecolaminas a nivel de las terminaciones nerviosas adrenrgicas. Benzocana (Aminobenzoato de Etilo). Este anestsico local no es absorvido a nivel de las mucosas. Las pomadas que contienen 5-10% de Benzocana proporcionan anestesia tpica y segura. Procana (Novocana). Este A.L. constituye el standard con el cual se comparan todos los anestsicos locales, sin embargo, tienen el inconveniente de producir poca anestesia tpica. Su accin dura aproximadamente 1 hora la cual puede prolongarse por la adicin de adrenalina al 1/200.000. Se utiliza en soluciones de 0.5% y 2%. Cloroprocana (Nesacana). Es un derivado de la procana con accin mucho ms breve a consecuencia de su hidrlisis ms rpida, por lo tanto su toxicidad es menor. Lidocana (Xilocana). Es ms potente que la procana, adecuada no slo para infiltracin y bloqueo nervioso sino tambin para anestesia de superficie. Lo que trae como consecuencia un efecto anestsico rpido y enrgico. Se utiliza en soluciones al 0.5% y 2%. Se le describe tambin una accin sedante que la diferencia de los dems A.L. Tetracana (Pontocana). Se diferencia de la Procana y Lidocana porque el tiempo necesario para que comience su accin, es mucho ms largo que los dos anteriores (10 minutos aprox.), y tambin tienen un efecto mucho mayor con una potencia ms intensa. Uso tpico en solucin de 0.5 y 2%. Debido a su buena difusin desde los tejidos la dosis total debe calcularse cuidadosamente y en esta circunstancia no debe ser mayor de 0.5 mg/kg. A pesar de ser absorvida rpidamente tiene una accin ms lenta. Mepivacana (Carbocana). Tiene esencialmente los mismos efectos que la Lidocana excepto porque presenta una menor difusin en los tejidos y la duracin de su accin es ligeramente mayor. Dibucana (Nupercana). A.L. muy poderoso y de accin prolongada. Es 10 a 20 veces ms activo y txico que la Procana, por lo tanto, se utiliza en 153

soluciones ms diluidas de 0.05 - 0.1% para inyeccin. Es adecuado para empleo tpico y tambin para anestesia raqudea. MODO DE ADMINISTRACION DE LOS ANESTSICOS LOCALES a) Anestesia por contacto. Consisten en la aplicacin directa del anestsico local sobre las mucosas, para el bloqueo de las terminaciones nerviosas sensoriales. Corresponde a una anestesia de superficie o tpica. b) Anestesia por infiltracin. Este mtodo consiste en hacer inyecciones subcutneas de soluciones de anestsicos locales. El anestsico difunde hacia los tejidos vecinos desde el sitio de inyeccin, anestesiando las fibras y terminales nerviosos. c) Anestesia de conduccin. Es producida por la inyeccin de un anestsico local en la vecindad inmediata de un nervio. El anstesico difunde hacia el tronco nervioso y anestesia el rea inervada, previniendo la conduccin del impulso nervioso a lo largo del nervio. d) Anestesia epidural. Es producida por la inyeccin de una solucin de anestsico local, dentro del espacio epidural del canal espinal, posterior a la terminacin de la mdula espinal. La aguja generalmente es insertada dentro del primer espacio intercoccgeo. El A.L acta nivel de los nervios espinales posteriores, antes que ellos abandonen la columna vertebral y sean distribuidos hacia la parte posterior del cuerpo. e) Anestesia paravertebral. Es una forma especial de anestesia de conduccin donde el anestsico local es aplicado en los nervios espinales a nivel de los formenes intervertebrales desde donde ellos emergen. f) Anestesia intratecal o anestesia espinal. Es usada para inducir anestesia en animales. La anestesia intratecal ha sido utilizada en la oveja mediante la inyeccin de A.L, dentro del fluido espinal.

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Tabla 13-3 Duracin del bloqueo sensitivo de algunos anestsicos locales en bovinos Duracin de la anestesia (h)

Modo de administracin

Anestsico Local Hexilcana Lidocana Piribenzamina Procana

N de animales 8 11 10 8

Epidural

4.9 4.2 4.3 1.7

Paravertebral

Hexilcana Lidocana Piribenzamina Procana

9 8 8 9

5.2 4.3 4.7 2.0

Infiltracin

Hexilcana Lidocana Piribenzamina Procana

9 8 ---

3.3 2.7 2.9 1.6

La concentracin de A.L. fue al 2% ms epinefrina al 1/100.000 administrados en volmenes iguales.

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Captulo 14

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL


En el organismo animal, el SNC es ms sensible que cualquier otro sistema al efecto de los frmacos. Normalmente tiene una alta tasa metablica que magnifica cualquier interferencia en su metabolismo producida por un frmaco de accin depresora. En los animales una amplia variedad de frmacos pueden difundir hacia el lquido cerebro-espinal (LCE) atravesando la barrera hematoenceflica (BHE), fenmeno que est estrechamente ligado al coeficiente de particin aceite/H2O del frmaco. Una vez que el frmaco ha atravesado la BHE y alcanza el LCE, el grado de penetracin hacia las diversas zonas del cerebro es variable. Es sabido que en el gato por ejemplo, el fenobarbital difunde ms rpido hacia la materia gris que hacia la materia blanca. La vaina de mielina de las fibras nerviosas de la materia blanca constituye una gruesa membrana lipdica; en cambio, la membrana que rodea las fibras no mielinizadas de la materia gris, est constituida por una simple capa de material lipoideo. Aparentemente esto explicara las diferencias en la penetracin de frmacos en estas regiones del cerebro. Aunque la BHE es prcticamente impermeable a la penetracin de macromolculas y neurotransmisores, ella es permeable a diversos frmacos y metabolitos. As por ejemplo: procana, cafena, nicotina, opiceos, barbitricos, anestsicos voltiles y muchas otras sustancias, penetran fcilmente la BHE. El principal factor que determina la penetracin de la BHE, es el grado de disociacin de los frmacos. Es decir, si un frmaco a pH 7.4 est bajo su forma no ionizada su difusin hacia el cerebro estar ampliamente facilitada. Adems, como el pH de la sangre es muy constante y no puede variar ms all de un rango de 0.5; las modificaciones del pH sanguneo no son tan importantes que puedan alterar la penetracin de frmacos hacia el LCE. Sin embargo, frmacos tales como el tiopental sdico, que tiene un pKa cercano a 7.4, pueden experimentar extensos cambios en su ionizacin debido a pequeas variaciones de pH, producto de modificaciones del equilibrio cido-base. Estas variaciones en la ionizacin pueden originar respuestas atpicas a la administracin del anestsico. 157

Neurotransmisores del SNC. La mayora de los agentes neurofarmacolgicos que actan sobre el SNC tienen como sitio de accin primaria a la neurona, modificando o alterando su funcin, es por ello que se la considera como la unidad funcional del SNC. Al igual que en el sistema nervioso perifrico, las neuronas del SNC deben cumplir con las siguientes funciones:
1. 2. Recepcin de estmulos desde neuroreceptores perifricos o de otra neurona. Conducir el impulso nervioso desde el cuerpo celular hacia la terminacin axnica. 3. Transmisin de impulso nervioso a otra neurona mediante la liberacin de neurotransmisor. 4. Elaboracin de sustancias necesarias para la sntesis de neurotransmisores. 5. Registrar el paso de impulsos nerviosos dentro de la propia neurona.

La despolarizacin que resulta de un potencial de accin produce la liberacin de un neurotransmisor, que difunde hacia el espacio sinptico e interacta con la segunda neurona para iniciar un cambio local en la composicin inica y generar una diferencia de potencial. Este cambio en la diferencia de potencial es conocido como potencial post-sinptico y la direccin del cambio de potencial puede ser despolarizante o hiperpolarizante. Un potencial postsinptico es denominado potencial postsinptico excitatorio (PPSE), si la magnitud de la despolarizacin producida en la segunda neurona es de tal intensidad que es capaz de generar un potencial de accin que es transmitido del modo todo o nada hacia las otras neuronas. Por otra parte si el potencial es de tipo hiperpolarizante este es conocido como potencial postsinptico inhibitorio (PPSI), el cual puede inhibir la formacin de potenciales de accin despolarizantes y disminuir la actividad de las neuronas involucradas en la neurotransmisin. Los procesos involucrados en la transmisin sinptica en el SNC son similares a aquellos que operan a nivel perifrico. Por conveniencia, la neurotransmisin puede ser considerada en 5 etapas, estas son importantes desde el punto de vista farmacolgico debido a que los frmacos pueden actuar ya sea aumentando o deprimiendo la neurotransmisin en una o mas etapas. El evento inicial es 1) la generacin de un potencial de accin en el nervio; 2) a la llegada de la unin sinptica ste produce la liberacin de

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neurotransmisor; 3) el neurotransmisor acta en los receptores postsinpticos y posiblemente, tambin en los receptores pre-sinpticos; 4) la interaccin neurotransmisor-receptor produce ya sea una alteracin en el metabolismo intracelular o bien un cambio sbito en la permeabilidad al flujo de iones; y finalmente 5) el neurotransmisor es inactivado por recaptacin o por metabolismo que lo degrada. Prcticamente todos los frmacos que actan en el SNC producen sus efectos a travs de la modificacin de alguna etapa en la transmisin sinptica. Los frmacos pueden actuar bloqueando o facilitando el potencial de accin; aumentando o disminuyendo la liberacin del neurotransmisor; modificando el metabolismo o la recaptacin del neurotransmisor; o bien alterar las vas bioqumicas que desencadenan la interaccin neurotransmisor-receptor. Los neurotransmisores que actan en el SNC se pueden clasificar en 3 categoras:
Tabla 14-1. Principales grupos de neurotransmisores del SNC. compuestos endgenos considerados

Aminas: Acetilcolina

Catecolaminas : Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina Serotonina (5-HT) Acidos : Acido Aspartico Acido Glutmico

Aminoacidos : Neutros : GABA (Acido Gamma Amino Butrico) Glicina Neuropptidos : Sustancia P.

Peptidos Opiodes : b-endorfina leu-encefalina met-encefalina Dinorfina

Las principales funciones de los neurotransmisores que actan en el SNC son descritas en la tabla 14-2.

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Tabla 14-2. Neurotransmisores del SNC, ubicacin y funciones principales.


CLASE Aminocidos excitatorios NEUROTRANSMISOR Glutamato Aspartato UBICACIN Interneuronas a todos los niveles FUNCIONES Y ACCIONES PRINCIPALES Excitacin resultante de la despolarizacin producida por aumento de la conductancia al sodio y otros cationes. Inhibicin resulta de la hiperpolarizacin producida por el aumento de la conductancia al cloro Como en el sistema nervioso perifrico la excitacin resulta de la despolarizacin de la membrana postsinptica. Receptores postsinpticos pueden ser muscarnicos o nicotnicos. Las funciones incluyen el control motor de la musculatura esqueltica, el despertar y el aprendizaje. Como en el sistema nervioso perifrico el neurotransmisor liberado puede actuar sobre los adrenoreceptores y pre y postsinpticos. Funciones: Control de la presin sangunea, la conducta, el despertar, la actividad motora y regulacin de la temperatura corporal.

Aminocidos inhibitorios

GABA

Interneuronas supraespinales, clulas gliales Interneuronas espinales Nervios colinrgicos presentes en todos los niveles del cerebro y la mdula espinal (ej: motoneuronas)

Esteres de la colina

Glicina Acetilcolina

Monoaminas

Noradrenalina

Todos los niveles SNC

Adrenalina

Dopamina

Cerebro medio y tronco Funciones poco definidas cerebral hasta el diencfalo. Estimula receptores postsinpticos En todos los niveles del clasificados en: D1, D2, D3, D4 y SNC, conexiones cortas, D5. Siendo los mas estudiados D1, medianas y largas. D2 y D3. Las funciones especficas incluyen la regulacin de la conducta, de la actividad motora, la secrecin de prolactina y el control del vmito. Involucrada en el inicio del sueo, percepcin sensorial, regulacin de Cerebro medio y pons a la temperatura y de la conducta todos los niveles, glndula pineal

5-Hidroxitriptamina

Acetilcolina. Se encuentra en diversas regiones del encfalo y se ha demostrado que su distribucin es bastante desigual. Las mayores concentraciones se encuentran en el cuerpo estriado, especialmente en el

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ncleo caudado. Concentraciones algo menores pero siempre elevadas se presentan en el hipotlamo y en hipocampo. El contenido de acetilcolina sufre variaciones con los cambios de actividad. As, aumenta durante el sueo, mientras que se reduce durante los estados de excitacin. Entre las funciones mas conocidas de la acetilcolina es la de actuar como neurotransmisor en las sinapsis entre las colaterales de las motoneuronas y las clulas de Renshaw. Las principales funciones atribuidas a las vas colinrgicas se relacionan con la excitabilidad, el aprendizaje y el control motor. Catecolaminas. Noradrenalina : Se encuentra en mayor concentracin en el hipotlamo, en los ncleos simpticos y en las neuronas del sistema reticular activador del tlamo, del mesencfalo y del bulbo raqudeo. Las neuronas noradrenrgicas del SNC estn relacionadas con los estados de vigilia y sueo, el control de las emociones. Tambin participan en funciones neuroendocrinas, en la regulacin de la temperatura, del consumo de alimento y de la actividad cardiovascular, principalmente de la presin arterial. Dopamina. Representa la catecolamina mas abundante en el SNC y cantidades significativas se encuentran en los ganglios basales (especialmente el ncleo caudado), el ncleo auditivo, el tubrculo olfatorio, la eminencia media y campos restringidos de la corteza frontal. Estudios histoquimicos han demostrados que existen 3 clases morfolgicas de neuronas dopaminrgicas:
1. 2. neuronas ultracortas dentro de las clulas amacrinas de la retina y de las clulas periglomerulares del bulbo olfatorio; neuronas de longitud intermedia dentro del hipotlamo tuberoso ventral que inervan la eminencia media y el lbulo intermedio de la hipfisis y pequeas series de neuronas dentro del permetro del ncleo motor dorsal del vago, el ncleo del haz solitario y la sustancia gris periacueductal; neuronas largas en la sustancia negra y el fragmento central.

3.

Las funciones de las vas dopaminrgicas se dividen en: Regulacin motora - (sistema nigroestriado). Efectos sobre el comportamiento - (sistema mesolmbico mesocortical).

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Regulacin endocrina (sistema tuberohipofisiario) - secrecin de prolactina. Regulacin del sistema reticular activador ascendente - estimulan el centro del vmito.

Serotonina (5- Hidroxitriptamina: 5-HT). Las neuronas de serotonina se concentran en los ncleos del rafe y se proyectan de forma difusa hacia la corteza, sistema lmbico, hipotlamo y mdula espinal, de manera similar a las proyecciones noradrenrgicas. En vertebrados, ciertas funciones fisiolgicas y del comportamiento se relacionan con las vas serotoninrgicas , como son: - Cambios alucinatorios y del comportamiento - Sueo, vigilia y humor - Transmisin sensorial. La 5-HT ejerce un efecto inhibidor sobre las vas del dolor tanto en la mdula espinal como en el cerebro y existe un efecto sinrgico entre 5-HT y los analgsicos morfnicos. - Otras funciones en las que se ha implicado a la serotonina incluyen el control de la ingesta de alimento, varias funciones autnomas y endocrinas tales como la regulacin de la temperatura corporal, de la presin arterial y la funcin sexual. Antidepresivos- inhiben receptacin de 5-HT. Buspirona- agonista parcial presinptico del R 5-HT1-A, tratamiento eficz de la ansiedad y depresin. Ondansetron antagonista del receptor 5-HT3 que se utiliza principalmente como antiemtico.

Actualmente se describen siete tipos de receptores 5-HT1-7, adems, los tipos 1 y 2 estn subdivididos en 3 o 4 categoras indicadas de A a la D. Las patologas asociadas a las alteraciones de las funciones de la 5HT incluyen migraa, alteraciones del humor y ansiedad. Neurotransmisores inhibidores. GABA: El cido gamma-Amino-Butirico (GABA) es el prototipo de los aminocidos que ejercen una poderosa funcin inhibidora en el SNC. Se encuentra ampliamente distribuido de forma irregular, por todo el SNC, desde la corteza hasta la mdula. 162

Se distinguen dos tipos de proyecciones GABArgicas:


a) De largo alcance, caracterstica de la corteza cerebelosa, globus pallidus, sustancia negra y ncleo retcular del tlamo. b) De corto alcance: en la forma de interneuronas de axn corto que actan localmente sobre neuronas prximas.

Ambos sistemas son inhibidores y controlan la actividad de sistemas excitadores de forma que el aumento o la reduccin del tono GABArgico se traduce en una disminucin o aumento de la actividad excitadora, respectivamente. Dada la amplia distribucin del sistema GABA, cualquier funcin del SNC- sensitivo, motris, vigilia, memoria, atencin o emocin est sometida a la actividad equilibradora y ajustable del sistema GABA. Su accin puede tener lugar en mltiples sitios de la neurona, de acuerdo con el tipo de sinapsis que se establezca. De este modo puede producir inhibicin presinptica y postsinptica, inhibicin local y lateral. La inhibicin post sinptica conlleva la apertura del canal de cloruro (Cl-) en la membrana postsinptica con entrada masiva de este in e hiperpolarizacin de la clula. En la inhibicin presinptica, que se aprecia en las neuronas sensoriales primarias, la activacin del receptor GABA axnico provoca un fenmeno de despolarizacin porque el equilibrio del Cl- en este caso provoca la salida del in en lugar de entrada; esta despolarizacin local de la terminacin nerviosa hace que disminuya la liberacin del neurotransmisor ya que en estas condiciones es menor la entrada de Ca++. Los receptores sobre los que el GABA acta son de dos tipos A y B. El receptor GABAA esta asociado al canal Cl- mientras que el GABAB est asociado a la protena Gi/o. En la tabla 14.3, se indica el perfil farmacolgico de ambos tipos de receptores. La actividad funcional del sistema GABArgico es amplia y variada. Interviene en el control del movimiento, a travs de las vas eferentes GABArgicas del sistema de ganglios basales (plido y sustancia negra). El control inhibidor generalizado evita o reprime la hiperactividad focal, de ah su papel en el control de las epilepsias. El aumento de la actividad GABArgica producido por diversos frmacos explica las acciones 163

hipnticas, ansiolticas y amnsicas as como de algunos anestsicos generales.


Tabla 14.3. Receptores de GABA Sistema efector Agonistas GABA Muscinol Baclofeno Antagonistas Bicuculina Picrotoxina Potente Potente Dbil Potente Dbil Potente GABAA Canal de Cl GABAB Protena Gi/o

Potente (competitivo) Potente (no competitivo)

Inactiva Inactiva

Glicina. Es el principal neurotransmisor inhibidor en el tronco cerebral y la mdula espinal, mientras que el GABA lo es en las regiones ms superiores del SNC. El papel principal del sistema glicinrgico es el control de la sensibilidad sensorial y de la funcin motora. El bloqueo de este sistema por estricnina provoca hipersensibilidad sensorial (visual, tctil o acstica) y un exceso de respuesta motora que termina en convulsiones. Aminocidos excitadores (AAE). Loa aminocidos glutamato y aspartato representan los principales neurotransmisores excitatorios en el SNC. El glutamato se encuentra amplia y uniformemente distribuido en el SNC y su concentracin es ms elevada que en otros tejidos. Segn estudios de agonistas y antagonista selectivos se distinguen cuatro subtipos principales de receptores de AAE: receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), -amino-3 hidroxi S- metil-isoxalonapropionato (AMPA), kainato y metabotrpicos. Los estudios de fijacin demuestran que los receptores de glutamato son muy abundantes en la corteza, ganglios basales y vas sensoriales. Los receptores NMDA, AMPA y kainato se acoplan directamente a los 164

canales catinicos; los receptores metabotrpicos estn acoplados a la protena G, relacionados con los sistemas de segundos mensajeros intracelulares IP3, DAG y la liberacin de calcio intracelular o con la inhibicin de la adenilato ciclasa. Estos receptores se encuentran a nivel pre y post-sinptico. Sus efectos sobre la transmisin son moduladores que incluyen efectos excitatorios post sinpticos ( por inhibicin de los canales de potasio) e inhibidores presinpticos ( por inhibicin de canales de calcio). Desempean una funcin en la plasticidad sinptica y en la excitoxicidad. Los receptores AMPA y kainato estn implicados en la transmisin excitatoria rpida. Los receptores NMDA median las respuestas excitadoras mas lentas. El canal inico controlado por NMDA se bloquea por la accin de frmacos psicomimticos ketamina y fenciclidina. Neuropptidos.
Tabla 14.4. neuropptidos que actan como neurotransmisores en el SNC FAMILIA Opioides Neurohipofisiarios Taquicininas Gastrinas Otros NEUROPEPTIDO Endorfinas, encefalinas, dinorfinas Vasopresina, oxitocina Sustancia P, neurocinina Gastrina, colecistocinina Neuropptido Y, neurotensina, galanina

Un pptido es una protena corta con menos de 100 aminocidos. Los neuropptidos forman el grupo ms numeroso de los posibles transmisores del SNC, pero hasta ahora se conocen poco sus funciones. Los neuropptidos que actan como neurotransmisores en el SNC, se muestran en la tabla 14-4. Pptidos opioides. Los pptidos opioides regulan el estrs, el dolor y el estado de nimo. Las endorfinas, encefalinas y dinorfinas se sintetizan a partir de las molculas ms grandes como la pro-opiomelanocortina para las endorfinas y la proencefalina para las dinorfinas. Sus acciones farmacolgicas estn asociadas a tres tipos de receptores:

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(mu) : Estn asociados a la protena G y su funcin es inhibir la adenilciclasa reduciendo el contenido intracelular de AMPc. (delta): cuya accin es similar a los receptores . (kappa): su funcin est asociada a la disminucin de la conductancia al K+. Substancia P (SP). Es el neurotransmisor principal en la mayor parte de las neuronas sensitivas. Las neuronas aferentes del dolor no mielinizadas contienen varios pptidos, entre ellos la sustancia P, que se libera como mediador excitatorio en las terminaciones centrales y perifricas desempeando un papel importante en la percepcin del dolor.
La SP es un potente vasodilatador que produce una marcada hipotensin en humanos y en varias especies animales. Esta vasodilatacin resulta de una accin directa sobre el msculo liso arteriolar. En cambio causa contraccin del msculo liso venoso, intestinal y bronquial.

CLASIFICACION DE LOS FRMACOS QUE ACTUAN EN EL SNC A causa de que las acciones farmacolgicas que ejercen los frmacos sobre el SNC, producen inhibicin o estimulacin de sus funciones, parece racional que los frmacos sean ordenados en dos grandes grupos: inhibidores o depresores y estimulantes o excitantes. Tanto los depresores como los excitantes pueden ejercer su accin sobre todas la formaciones del SNC, o bien sus efectos principales limitarse a determinadas zonas o funciones. A los primeros se les considera como depresores o excitantes generales y a los restantes como depresores o estimulantes selectivos: a) Depresores Generales (no selectivos) del SNC. Se incluyen, en este grupo aquellos frmacos cuya accin depresora se ejerce en todas las regiones del SNC. Sin embargo, los diferentes centros no tienen el mismo umbral de concentracin local para los efectos de estos depresores. De un modo general las funciones de la corteza cerebral y del sistema reticular activador se deprimen con concentraciones ms bajas que las que se inhiben otras zonas y a medida que el nivel plasmtico aumenta se deprimen los centros dienceflicos, despus la medula espinal y los centros vegetativos del bulbo. En este grupo de frmacos se describen los anestsicos generales, tanto gaseosos como 166

lquidos voltiles, alcoholes, barbitricos y frmacos hipnticos. b) Depresores selectivos. Son frmacos cuyas acciones preferentes, se ejercen en funciones determinadas del neuroeje, se incluyen entre estos frmacos: analgsicos narcticos, anticonvulsivantes, neurolpticos, ansiolticos, relajantes musculares de accin central, depresores del centro de la tos y los que suprimen el vmito. c) Estimulantes generales (no selectivos) del SNC. La estimulacin del SNC se producen por 2 mecanismos diferentes: La estimulacin de centros o sinapsis activantes, o por bloqueo de centros o sinapsis inhibitorias. Los primeros actan de preferencia en los centros vegetativos del tronco cerebral y su accin es ms manifiesta cuando estos centros estn deprimidos por lo cual se les ha denominado analpticos cardiorespiratorios. En dosis elevadas producen convulsiones. El bloqueo de neuronas inhibitorias puede ser post-sinptico (estricnina) o presinptico (picrotoxina). Bloqueando los efectos inhibitorios del GABA y la glicina. CARACTERISTICAS DE LA DEPRESION Y ESTIMULACION GENERAL Los diversos niveles de la excitabilidad del SNC representan un continuo entre lo normal y los extremos del coma y las convulsiones. La disminucin en la excitabilidad desde lo normal est graduada a travs de la sedacin, la hipnosis, la anestesia general y el coma. El aumento de la excitabilidad desde lo normal est graduada a travs de la hiperexcitabilidad suave, hiperexcitabilidad extrema y las convulsiones suaves o severas. Los frmacos que se incluyen en la categora de los depresores y estimulantes generales son capaces de modificar la excitabilidad del SNC dentro de este continuo. Los frmacos individualmente difieren en su potencia y en su efecto mximo, as por ejemplo en el caso de la potencia se requiere menos concentracin sangunea de cloroformo que de eter para la anestesia general y como ejemplo de efecto mximo los niveles de excitabilidad producidos por cafena son menores que los producidos por estricnina. Estos frmacos 167

no deprimen o estimulan los sistemas equitativamente, as los modelos de depresin producidos por un frmaco depresor en particular no son idnticos a otros, como tampoco son iguales los modelos de estimulacin producidos por los estimulantes. Los siguientes principios son aplicados a los depresores y estimulantes del SNC y slo excepciones menores a ellos se observan en los frmacos en particular: a) El efecto farmacolgico es aditivo con el estado fisiolgico y con el efecto de otros depresores o estimulantes del SNC, por ejemplo una cantidad dada de un anestsico producir mayor anestesia en un paciente deprimido que en uno normal. En general, los depresores producen depresin aditiva y los estimulantes, estimulacin aditiva. b) Se observa antagonismo entre depresor y estimulante, generalmente es un antagonismo fisiolgico, as un individuo que ha recibido un tipo de frmaco no puede ser retornado enteramente a lo normal por un frmaco de otro tipo. Sin embargo, con respecto a ciertas funciones se han descrito antagonismos muy marcados entre depresores y estimulantes. c) Es muy probable que los depresores generales ejerzan una accin depresora sobre todas las neuronas, no obstante un efecto excitatorio sobre algunas funciones se observa comnmente con bajas concentraciones de la mayora de los depresores. Esta excitacin es debida, en general, a depresin de sistemas inhibitorios, as la depresin de un sistema inhibitorio de una funcin en particular aumenta los niveles de excitabilidad de las neuronas involucradas en esta funcin. Ejemplo de esto son los "estados de excitacin" durante la induccin de la anestesia general con anestsicos por inhalacin y los efectos "estimulantes" del alcohol. La fase excitatoria que se observa con los depresores ocurre solamente con concentraciones bajas, una depresin uniforme sigue al aumento de la concentracin. d) La excitacin producida por los depresores generales tiene su inverso en el efecto depresor de los estimulantes, aunque es un fenmeno menos obvio y de menor significancia clnica. Los estimulantes pueden producir una disminucin de la actividad de un sistema especfico como resultado de la excitacin de otro sistema que es predominantemente 168

inhibitorio. e) La estimulacin excesiva, aguda del eje cerebro espinal es normalmente seguida de depresin, la cual es consecuencia de fatiga neuronal y de agotamiento de metabolitos y del almacenamiento de mediadores. f) La depresin aguda frmaco-inducida no es seguida por estimulacin. Sin embargo, la depresin o sedacin crnica es seguida por una prolongada hiperexcitabilidad cuando se retira la medicacin.

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Captulo 15

ANESTESIA GENERAL
Anestesia general: Se puede definir a la anestesia general como un estado de depresin reversible del S.N.C caracterizado por prdida de la conciencia y de la sensibilidad, acompaado, en la mayora de los casos, de sedacin motora y estabilidad neurovegetativa. Es ampliamente aceptado en la actualidad, que la anestesia general no es un fenmeno homogneo, sino ms bien constituye un complejo integrado de diversas funciones al que se le describen cuatro componentes principales que son: a) Bloqueo mental. Con prdida de la conciencia y de los estados perniciosos como el miedo, la ansiedad y la excitacin que corresponde a un estado de sedacin e inconsciencia o hipnosis b) Bloqueo Sensitivo. Con ausencia de toda sensibilidad en especial hay prdida de la sensibilidad al dolor, conocido tambin, como estado de analgesia. c) Bloqueo motor. Con prdida del tonus muscular lo que da origen a un estado de relajacin muscular. d) Bloqueo de los reflejos neurovegetativos desencadenados por la reaccin al estrs, conocido como estado de hiporreflexia. En algunos casos, estos cuatro componentes de la anestesia general, es posible lograrlos con el uso de un solo frmaco, pero a dosis tan elevadas que generalmente provocan efectos secundarios nocivos sobre la respiracin, la circulacin y el metabolismo que la hacen muy riesgosa, sobre todo si la duracin del efecto es muy prolongado. Es por ello que generalmente se recurre a la anestesia asociada, la que consiste en la administracin de frmacos de efectos complementarios con el fin de lograr una anestesia adecuada y eficaz sin que se interfiera el funcionamiento normal de los diversos sistemas orgnicos. Lo que mirado desde el punto de vista 171

quirrgico significa "aportar un mximo de anestesia deseada, al precio de un mnimo riesgo para el paciente". Por lo anterior un agente anestsico, ser aquel frmaco capaz de producir una depresin reversible del S.N.C., con prdida de la conciencia y de la sensibilidad acompaada de relajacin muscular y bloqueo neurovegetativo. Propiedades de un buen anestsico 1. Ser de administracin fcil e indolora 2. De efecto reversible 3. Inducir una rpida prdida de la conciencia sin producir forcejeo. 4. Lograr la adecuada analgesia y relajacin muscular con la dosis mnima requerida para producir inconsciencia. 5. No ocasionar alteraciones fisiolgicas como descenso de la presin sangunea, depresin respiratoria, cardaca o aumento de la secrecin salival o del aparato respiratorio. 6. Margen amplio de anestesia quirrgica. 7. Ser atxico y que en estado txico, primero produzca paro respiratorio y despus paro cardaco. 8. Poder neutralizarse con un antdoto no txico, de manera que la duracin de la anestesia pueda controlarse a voluntad. 9. Dar un perodo de recuperacin corto y sin excitacin y que en este estado la accin sedativa sea ms larga que la anestsica para evitar que el paciente trate de pararse una vez que ha terminado el efecto anestsico. 10. Ser compatible con premedicacin y otros auxiliares teraputicos. 11. Debe producir una buena relajacin muscular que permita realizar las maniobras quirrgicas. De acuerdo a estos requisitos, en la actualidad an no se conoce el anestsico que rena por s mismo, las caractersticas mencionadas. Es por ello que generalmente se recurre a la asociacin de medicamentos de acciones farmacolgicas complementarias con el fin de obtener una anestesia balanceada. Preparacion del paciente para la anestesia. En casos de urgencia no hay una preparacin previa del paciente para la anestesia. Sin embargo, la mayora de las intervenciones se plantean con anticipacin y los pacientes 172

pueden ser examinados y sometidos a una alimentacin adecuada. Es importante considerar el ayuno ya que el estmago distendido puede interferir los movimientos del diafragma y provocar dificultades respiratorias y circulatorias durante la ciruga. Animales de vmito fcil deben estar en ayunas con el fin de evitar la regurgitacin del alimento. Sin embargo, el ayuno excesivo desvitaliza los tejidos y se expone al paciente a riesgos innecesarios. De acuerdo a esto, los perodos de ayuno recomendados para las especies mayores fluctan entre 24-72 horas y entre 12-24 horas en las especies menores. Medicacion preanestesica. La medicacin preanestsica o premedicacin anestsica consiste en el empleo de uno o varios frmacos, especialmente depresores selectivos del sistema nervioso central, previo a la administracin de anestsicos con el objetivo de facilitar la induccin y el mantenimiento de la anestesia general. Fines de la premedicacin a) Sedar al paciente, evitando el miedo,el forcejeo y la excitacin b) Facilitar la induccin de la anestesia. c) Disminuir, la cantidad de anestsico general necesario para producir anestesia quirrgica. d) Antagonizar algunos efectos nocivos del anestsico, como la produccin de arritmias cardacas, adems de la hipersecrecin salival y bronquial. e) Por depresin central, permitir el empleo anestsicos dbiles como el xido nitroso, para producir una anestesia conveniente. f) Conseguir efectos post anestsicos tiles, como sueo y analgesia. Por lo general, la medicacin preanestsica consiste en el empleo combinado de depresores centrales, ya sea sedantes, hipnticos, hipnoanalgsicos y tranquilizantes, junto con parasimpaticolticos para disminuir las secreciones. La medicacin preanestsica puede provocar desde la sedacin hasta la anestesia de base, aunque rara vez es necesaria esta ltima en esta etapa. Mecanismos generales de la accin de anestsica. La prdida de conciencia y la falta de reactividad a estmulos intensos, que caracterizan a la anestesia, suponen la modificacin profunda del conjunto de procesos 173

neurolgicos que mantienen el estado de vigilia, es decir, la compleja interaccin entre las aferencias sensoriales, los sistemas internos de procesamiento y de integracin y los sistemas de elaboracin de respuestas coordinadas en su mltiple expresin: motora, neural y afectiva. Elemento esencial de todo este mecanismo es el aseguramiento de una fluida transmisin sinptica a lo largo de circuitos polisinpticos mltiples que, con frecuencia, funciona en forma de descargas repetitivas. Ello exige la permanente disponibilidad de los canales inico que aseguran la correcta conductancia de iones y el engranaje entre las seales que modifican esos canales y los procesos metablicos intracelulares resultantes. Parece que la perturbacin en la transmisin sinptica es un elemento esencial en la accin del anestsico. Con frecuencia, la primera manifestacin es un aumento en la polarizacin de la membrana neuronal o proceso de hiperpolarizacin, que hace reducir la capacidad de respuesta de la neurona y alterar la transmisin. Dada la multiplicidad de molculas con poder anestsico y la variedad de sus caractersticas fisico-qumicas, resulta difcil encontrar aquella propiedad que sea comn a todos y explique en trminos unitarios la accin anestsica. La hiptesis ms aceptada en la actualidad es que los elementos diana fundamentales en la accin de los anestsicos sobre la transmisin sinptica son los canales inicos. Sin embargo, no est claro cuales son los importantes. En general, los canales dependientes de voltaje no suelen verse afectados con concentraciones quirrgicas de los anestsicos, con la excepcin de los canales de calcio presinpticos relacionados con la liberacin de neurotransmisores, los cuales pueden ser diana de algunos agentes. La mayora de los datos experimentales sugieren un papel fundamental de los canales receptor- dependientes: el canal de calcio ligado al receptor NMDA del glutamato, el canal de cloro ligado al receptor GABAA y el canal de sodio vinculado al receptor colinrgico nicotnico. Adems, se ha demostrado que los anestsicos inhalados causan hiperpolarizacin de la membrana (una accin inhibitoria) va activacin de canales de potasio. Tales canales estn ubicados en el SNC y estn ligados a varios neurotransmisores, incluyendo acetilcolina, dopamina, noradrenalina y serotonina.

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Algunos agentes, como la ketamina, actan preferentemente sobre receptores excitadores (NMDA) bloquendolos. En cambio, los barbitricos, propofol, anestsicos esterodeos (alfaxalona), alcoholes alifticos y anestsicos inhalatorios (halotano, enflurano e isoflurano) actan potenciando en forma alostrica la accin inhibidora del GABA. LA base neurofarmacolgica de los efectos que caracterizan las etapas de la anestesia parece ser la sensibilidad diferencial del anestsico de las neuronas especficas o de las vas neuronales. Las clulas de la sustancia gelatinosa en las astas dorsales de la mdula espinal son muy sensibles a concentraciones relativamente bajas de anestsico en el SNC. Una disminucin de la actividad de las neuronas en esta regin interrumpe la transmisin sensorial en el conducto espinotalmico, lo que incluye la transmisin de estmulos nociceptivos. Este efecto contribuye a la etapa I de la anestesia. Los efectos desinhibidores de los anestsicos generales (etapa II) que se presentan a concentraciones enceflicas ms altas, resultan de las complejas acciones neuronales que incluyen el bloqueo de muchas pequeas neuronas inhibidoras, junto con la facilitacin paradjica de los neurotransmisores excitadores. Durante la etapa III se presenta una depresin progresiva de las vas ascendentes en el sistema de activacin reticular, o anestesia quirrgica, junto con la supresin de la actividad refleja espinal que contribuye a la relajacin muscular. Las neuronas, en los centros respiratorios y vasomotor de la mdula son relativamente insensibles a los efectos de los anestsicos generales, pero a altas concentraciones su actividad se deprime, lo que origina colapso cardiorespiratorio (etapa IV). Periodos de la anestesia. La respuesta clnica del paciente ha sido dividida arbitrariamente en varios niveles segn el grado de profundidad de la anestesia. Para ello se utilizan los reflejos neuromusculares como criterio de clasificacin. Las manifestaciones clnicas de los efectos que producen los anestsicos sobre el S.N.C se ejemplifican con la descripcin de los perodos de la anestesia descritas por Guedel, cuyos estudios fueron realizados en pacientes humanos anestesiados con ter. Aunque puede observarse una respuesta anloga consecutiva a la inyeccin de un anestsico no voltil, generalmente la primera parte de la dosis se administra rpidamente con el objetivo de reducir al mnimo las fases iniciales de excitacin.

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Experimentalmente se ha determinado que la parlisis descendente del S.N.C que producen los anestsicos sigue cierto curso filtico, en el sentido de que las funciones cerebrales ms complejas y ms recientemente adquiridas a travs de la evolucin son las ms fcilmente alteradas. Desde el punto de vista evolutivo, los centros que controlan la respiracin y los reflejos vegetativos fundamentales son ms primitivos que los sistemas que regulan el control de la memoria, la asociacin de ideas, los movimientos finos y los reflejos condicionados. Por lo tanto, durante el transcurso de la anestesia primero se deprime la corteza cerebral y progresivamente los centros subcorticales, tronco cerebral y finalmente el bulbo. Perodo I : de excitacin voluntaria o de induccin La excitacin y el forcejeo del paciente son las caractersticas ms sobresalientes de este perodo. Hay aumento en la presin arterial, frecuencia cardaca y respiratoria. Se conservan los movimientos voluntarios y comienza a producirse aumento del tonus muscular, dilatacin de la pupila a consecuencia de excitacin, puede observarse salivacin excesiva, adems de incontinencia urinaria y fecal. Esta etapa se caracteriza tambin por un estado de analgesia y de conciencia imperfecta. Perodo II : de excitacin y delirio involuntario En esta etapa los centros corticales estn deprimidos y el paciente pierde la conciencia. Hay delirio, excitacin y movimientos involuntarios. Las emociones subconscientes y la conexin con el instinto de conservacin, dictan las acciones del paciente. Se produce la cada del animal. Hay taquipnea y aumento de la taquicardia mostrada en la fase anterior y la pupila esta ampliamente dilatada. En esta fase es comn que se presenten relinchos en el caballo y gemidos o pequeos ladridos en el perro. La movilidad del globo ocular se hace involuntaria nistagmo que es caracterstico en el caballo. Perodo III : de anestesia quirrgica Durante esta etapa, la accin depresora del anestsico se extiende desde la corteza y el cerebro medio hacia la mdula espinal. Quedan abolidos, la conciencia, la sensacin de dolor y los reflejos medulares. Se produce relajacin muscular y desaparecen los movimientos coordinados. Casi todas las intervenciones quirrgicas en los animales se realizan durante este 176

perodo; el cual segn la profundidad de la anestesia se ha dividido en 4 planos: Plano 1. Disminucin del tonus muscular, aunque algunas veces aparecen movimientos involuntarios. Respiracin lenta e irregular, pulso y presin sistlica normales. Reflejos deprimidos o abolidos. Globo ocular fijo o nistagmo leve, miosis. Plano 2. Se profundiza la relajacin muscular, el globo ocular se fija y la pupila permanece contrada. Mucosas normales. Plano 3. Hay gran depresin de tonus muscular. Protusin del tercer prpado. Pulso rpido y presin sistlica aumentada. Las mucosas estn plidas y la respiracin deprimida, comienza a dominar la accin de la prensa abdominal. Hay perdida completa de reflejos Plano 4. Se caracteriza por depresin profunda de centros medulares, disminucin apreciable de la presin capilar (mucosas plidas). Respiracin abdominal. Pulso rpido y presin sistlica aumentada. Los reflejos estn ausentes y la pupila comienza a dilatarse. Un mtodo ms simple y probablemente ms efectivo de controlar la profundidad de la anestesia, es subdividir este perodo solamente en 2 planos: a) Plano de anestesia quirrgica ligera (planos N 1 y 2) b) Planos de anestesia quirrgica profunda (planos N 3 y 4) Perodo IV : de Parlisis Bulbar En esta fase el S.N.C esta peligrosamente deprimido y cesa la respiracin. La corteza, subcorteza, el cerebro medio, la protuberancia y la zona alta del bulbo estn deprimidos. El corazn late por poco tiempo, la presin sangunea aumenta, hay dilatacin pupilar (midriasis). Los esfnteres anal y vesical se relajan. La muerte ocurre rpidamente a menos que se tomen medidas de ventilacin y oxigenacin. En este perodo ocurre primero el paro respiratorio, y el animal est con las pupilas muy dilatadas. A continuacin se produce el paro cardaco porque est impregnado todo el S.N.C hasta el bulbo

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Clasificacin de los anestsicos generales.


Tabla 15-1. Clasificacin de los anestsicos segn va de administracin y caractersticas fsico-qumicas
Simples Eteres Lquidos Anestsicos generales por inhalacin Gases Anestsicos Orgnicos Alicclicos Ciclopropano Fenobarbital Pentobarbital Secobarbital Tiopental Tiamilal Propanidida Ketamina Voltiles Hidrocarburo Halogenados Inorgnicos Oxido Nitroso Fluorados Simples Fluorados Eter Etlico Eter Dietlico Metoxifluorano Isofluorano Cloroformo Tricloroetileno Halotano

Barbitricos

Derivados del acido Anestsicos generales por va intravenosa Fenoxiactico Derivados de la Fenilciclohexanona Derivados del cido Tricloroactico Derivado alquilfenol

Hidrato de Cloral Propofol

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Captulo 16

ANESTSICOS POR INHALACION


Los anestsicos por inhalacin permiten un estrecho control y fcil ajuste de la dosis debido a que son rpidamente absorbidos y excretados a travs de la respiracin, por ello, la profundidad de la anestesia puede ser regulada a voluntad. Es decir, una vez suspendida su administracin, la recuperacin es inmediata, puesto que el frmaco es eliminado a travs del aire expirado. La profundidad de la anestesia depende directamente de la concentracin parcial del anestsico en el cerebro, la que a su vez, depende de la presin parcial del anestsico en el gas inspirado, del volumen minuto respiratorio y de su absorcin desde el alvolo, adems de la distribucin y metabolismo de este en el organismo. Captacion y distribucin de los anestsicos por inhalacion La tensin del agente anestsico en el encfalo est siempre prxima a la tensin en la sangre arterial. Los factores que determinan la tensin del gas anestsico en la sangre arterial y en el encfalo se pueden considerar en cuatro clases: 1) Concentracin del agente anestsico en el gas inspirado 2) Ventilacin pulmonar que lleva el anestsico a los pulmones 3) Transporte de gas desde los alvolos hasta la sangre que circula por los pulmones. 4) Prdida del agente desde la sangre arterial a todos los tejidos del organismo. 1. Concentracin del agente anestsico en el gas inspirado. Cuando se inhala una tensin constante de gas anestsico, la tensin en la sangre arterial se aproxima a la del agente en la mezcla de gas inspirada (la tensin del vapor o gas inspirado se llama comnmente "tensin inspirada"). Para frmacos como el xido nitroso, la tensin arterial llega al 90 % de la tensin inspirada en unos 20 minutos. Cuando se administra Metoxiflurano, la aproximacin al estado basal es mucho ms lenta, y el 90% de la tensin 179

inspirada se alcanzara en la sangre arterial slo despus de muchas horas. Esta diferencia est determinada por las propiedades fsicas de ambos agentes. 2. Ventilacin pulmonar. Cada inspiracin lleva algo de gas anestsico al pulmn. Si la ventilacin por minuto es elevada, la tensin de los anestsicos en los alvolos aumenta rpidamente, lo mismo que su tensin en la sangre arterial. En esta forma, la presin parcial del gas anestsico en la sangre se puede aumentar por hiperventilacin durante la induccin. A la inversa, la menor ventilacin (debida por ejemplo, a depresin respiratoria por premedicacin o agente anestsicos) puede llevar a una menor velocidad de cambio de la tensin arterial del gas. 3. Pasaje de gases anestsicos de los alvolos a la sangre. La membrana alveolar normal no representa una barrera para el pasaje de gases anestsicos en ambas direcciones. Aunque la difusin de gases anestsicos puede ser normal, ciertas situaciones que pueden producirse durante la anestesia clnica impiden la buena transferencia de gases a la sangre que circula por el pulmn. Una de ellas es la mala distribucin de la ventilacin alveolar como la que puede existir en el enfisema pulmonar, donde hay una menor tensin de gas anestsico en los alvolos mal ventilados, y por ende la tensin de anestsico en la sangre que los drena es menor. La alteracin de la relacin ventilacin- perfusin en el pulmn tambin produce una diferencia entre la tensin alveolar y la arterial de los gases anestsicos, lo que tambin retarda la velocidad de induccin o recuperacin de la anestesia. En ausencia de perturbaciones de la ventilacin-perfusin, tres factores determinan la rapidez con que pasan los anestsicos de los gases inspirados a la sangre: a) solubilidad del agente en la sangre; b) velocidad del flujo sanguneo a travs del pulmn, y c) presiones parciales del agente en la sangre arterial y venosa mixta. Solubilidad del agente en la sangre. Ella se expresa generalmente como el coeficiente de particin sangre: gas, que representa la proporcin de la concentracin del anestsico en la sangre con respecto a la concentracin del anestsico en la fase gaseosa, cuando ambas estn en equilibrio (es decir, 180

cuando la presin parcial es igual en ambas fases). El coeficiente de particin sangre:gas llega a 12 para agentes muy solubles como el metoxiflurano, y es slo de 0,47 para anestsicos relativamente insolubles como el xido nitroso. Cuando ms soluble en la sangre es un anestsico, ms cantidad del mismo debe disolverse en la sangre para elevar apreciablemente su presin parcial sangunea. Por lo tanto, la tensin sangunea de los agentes solubles sube lentamente y la anestesia se logra en un tiempo ms largo Velocidad del flujo sanguneo pulmonar. El flujo sanguneo pulmonar (gasto cardaco) afecta la velocidad con la cual los anestsicos pasan de los gases alveolares a la sangre arterial. Un aumento del flujo sanguneo pulmonar retarda la posicin inicial de la curva tensin de anestsico en la sangre arterial, pero la ltima parte de la curva tiende a igualarse, con el resultado total de que hay poco cambio del tiempo total necesario para lograr el equilibrio completo. Presiones parciales en la sangre arterial y venosa mixta. Despus de captado el gas anestsico por el pulmn, la sangre circula hasta los tejidos, y el gas anestsico pasa de la sangre a todos los tejidos del organismo. La sangre venosa mixta que vuelve a los pulmones contiene ms gas anestsico cada vez que pasa por los tejidos. Despus de algunos minutos de anestesia la diferencia entre la tensin de gas en la sangre arterial (o alveolar) y venosa mixta disminuye continuamente. Como la velocidad de difusin a travs de la membrana es proporcional a la diferencia entre las tensiones de gas alveolar y venoso mixto, el volumen de gas transportado a la sangre arterial durante cada minuto disminuye al pasar el tiempo. En esta forma, la tensin arterial aumenta ms lentamente en la ltima parte de las curvas observadas en la figura 16-1.

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Figura 16-1. Tensin de gas en la sangre arterial de anestsicos voltiles.

4. Pasaje de gases anestsicos de la sangre arterial a los tejidos. Cuando los agentes inhalatorios pasan de la sangre arterial a los tejidos, la tensin aumenta en estos ltimos, acercndose a la de la sangre arterial. La velocidad con que un gas pasa a los tejidos depende de: 1) la solubilidad del gas en los tejidos; 2) el flujo sanguneo en los diferentes tejidos del organismo. 3) las presiones parciales del gas en la sangre arterial y en los tejidos. Estos factores que afectan el transporte del gas de la sangre a los tejidos son similares a los que afectan el transporte del anestsico del pulmn a la sangre. Solubilidad del gas en los tejidos. Se expresa como coeficiente de particin tejido:sangre, concepto anlogo al coeficiente de particin sangre:gas mencionado. Una concentracin de anestsico en sangre o tejido es el producto de la presin parcial por la solubilidad. De este modo, la concentracin de casi todos los anestsicos en los tejidos magros, como la sustancia gris del encfalo, se aproxima a la sangunea cuando la tensin tisular se acerca a la tensin sangunea arterial. Por otra parte, el coeficiente tejido:sangre para todos los anestsicos es grande en el tejido adiposo. Su

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concentracin en estos ltimos es mucho mayor que en la sangre en el momento de equilibrio (cuando la tensin tisular iguala la tensin sangunea). Flujo sanguneo en los tejidos. La cantidad de anestsico que se distribuye en un tejido depende del grado de riego sanguneo que este tenga y de la solubilidad del anestsico en l. Desde el punto de vista del grado de perfusin los tejidos se pueden clasificar en: a. Tejidos de alta perfusin: cerebro, rin, corazn, hgado, pulmones y vsceras gastrointestinales. b. Tejidos de perfusin media: msculo esqueltico y piel. c. Tejidos de perfusin limitada: grasa d. Tejidos de perfusin mnima: cartlago, hueso, tendn.
Tabla 16-1. Proporciones aproximadas de peso y flujo sanguneo en el organismo. Tejido Cerebro Msculo (y hueso) Vsceras Grasa % del peso 5 50 25 a 30 15 a 20 % de 20 50 25 a 30 2a5 flujo % de flujo sanguneo por unidad de peso 4 1 1 0,13 a 0,15

sanguneo

Cuanto mayor es el flujo de sangre a un tejido, ms rpida es la llegada del agente anestsico y ms rpido el aumento de su concentracin y tensin en esa rea. De este modo, la concentracin de un gas inerte en el encfalo se aproxima a la de la sangre arterial ms rpidamente cuando el flujo sanguneo cerebral es elevado, y ms lentamente cuando este disminuye. Presiones parciales en sangre arterial y tejidos. A medida que los tejidos captan el agente anestsico, la presin parcial del gas en los tejidos aumenta acercndose a la de la sangre arterial. Como la velocidad a la que el gas se difunde de la sangre arterial a los tejidos vara de acuerdo con la diferencia de presin parcial entre ellos, la concentracin tisular cambia rpidamente en los primeros minutos de anestesia, pero a medida que la tensin tisular se aproxima a la tensin arterial, la captacin de gas por el tejido es menor.

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Dosis de los anestsicos inhalatorios. Dado que el anestesista tiene el control sobre la presin parcial del anestsico suministrado al pulmn, esta puede ser manipulada para controlar la concentracin de gas anestsico en el cerebro y por ende el nivel de inconciencia. Por esta razn, la dosis de anestsico es expresada en trminos de la tensin alveolar requerida en el equilibrio para producir una profundidad de anestesia definida. La dosis que es determinada experimentalmente como la presin parcial de anestsico (a 1 atm de presin y 37 C) necesaria para eliminar el movimiento en el 50% de los pacientes sometidos a un estmulo nocivo estndar, es definida como la concentracin alveolar mnima (CAM). En la tabla 16-1 se muestran las CAM para los anestsicos por inhalacin en diferentes especies. La CAM expresa la potencia de un anestsico inhalatorio y es dependiente de la solubilidad en lpidos. En cambio no est relacionada con la solubilidad en la sangre por lo que es independiente de la velocidad de induccin. Por ejemplo la CAM para el halotano es de 0,9%, mientras que la del metoxifluorano es de 0,2 %, el cul es ms potente; sin embargo tarda ms en lograr la anestesia debido que su coeficiente de solubilidad sangre/ gas es de 13 mientras que la del halotano es de 2.3.
Tabla 16-2. Concentracin alveolar mnima (CAM) de agentes inhalatorios en diferentes especies domsticas Perro % 0.87 222.0 0.23 2.2 1.5 3.0 Gato % 1.19 255.0 0.23 2.37 1.5 2.1 Caballo % 0.88 ----------2.12 1.61 -----Cerdo % 0.91 ---------------1.31 -----Bovino* % 0.76 ---------------1.55 ------

Halotano Oxido Nitroso Metaxifluorano Enflurano Isoflurano Eter

Si se utiliza solo el agente por inhalacin, es decir sin la administracin de otros frmacos analgsicos o anestsicos, el anestesista debe utilizar una concentracin que sea mltiplo del valor de CAM para asegurar un nivel razonable de inconciencia. Generalmente la CAM debe ser multiplicada por un factor de 1,3 para lograr cerca de un 100% de anestesia clnica. Por otra parte, la CAM puede ser reducida cuando el anestsico por inhalacin es administrado en conjunto con otros depresores del SNC. 184

Eliminacin. La eliminacin o excrecin de los anestsicos voltiles, se realiza principalmente por va pulmonar. Una parte, es biotransformada y esta es la que se realiza principalmente en los microsomas del hgado y algunas clulas del S.N.C. Los factores que afectan la velocidad de eliminacin de los anestsicos son los mismos que los que tienen importancia en la fase de captacin: ventilacin pulmonar, flujo sanguneo y solubilidad en sangre y tejidos. ETER. Es un lquido voltil, cuyo punto de ebullicin es de 35C, altamente inflamable y explosivo cuando es mezclado con el aire. Cuando es expuesto a la luz y al aire, forma varios perxidos los cuales son ms irritantes y txicos que el ter. Es un anestsico menos potente que el cloroformo, puesto que se requiere una concentracin cuatro veces mayor, para producir anestesia. Esto se debe a que el ter es ms soluble en la sangre, por lo que esta se constituye en un reservorio para el anestsico, permitiendo con ello que las concentraciones del gas en el cerebro se logre ms lentamente, hacindose ms lenta y difcil la induccin de la anestesia. De igual modo, su alta solubilidad impide que se elimine rpidamente del organismo. En la etapa de induccin, estimula los centros simpticos, aumentando la presin sangunea y la frecuencia del pulso, adems de la glicemia. Por otra parte, tiene una accin depresora, directa sobre el miocardio la que es contrarrestada en alguna medida por la actividad simptica aumentada, lo cual produce un aumento del dbito cardaco. Sin embargo, no sensibiliza el miocardio a las catecolaminas. Las secreciones de las glndulas bronquiales y salivales son incrementadas por la accin del anestsico, las que pueden interferir mecnicamente la respiracin, efecto que sin embargo, es contrarrestado por la administracin de Atropina. Se caracteriza por presentar una buena analgesia la que se manifiesta antes de la prdida de los reflejos, acompaada de una buena relajacin muscular que hace innecesario el uso de relajantes musculares. La relajacin muscular por un mecanismo central (bloqueo crtico-espinal) y perifrico (bloqueo de la placa motora). Por lo tanto, potencia la accin de drogas curarizantes y de 185

otros frmacos de accin a nivel de placa motora como son por Ej: los antibiticos aminoglicsidos. Cerca de un 90% del ter absorbido o inhalado, puede ser recuperado como tal desde el aire expirado y slo se metaboliza una pequea proporcin a etanol y acetaldehido. Estos metabolitos no son hepatotxicos. Se utiliza principalmente en perros y gatos, administrndose generalmente con mascarillas o conos de algodn siendo la concentracin adecuada para producir anestesia de 10% y para mantencin de 4% a 6% por volumen. HALOTANO. Es un lquido de olor agradable que no es inflamable ni explosivo. Es 2 o 3 veces ms potente que el cloroformo con una recuperacin ms suave y de corta duracin. Se caracteriza por deprimir la musculatura esqueltica y el tono uterino en proporcin directa a la concentracin administrada. En el aparato respiratorio ejerce una accin broncodilatadora mediada probablemente por estimulacin de receptores beta adrenrgicos. Deprime el centro respiratorio en la medida que aumenta la profundidad de la anestesia. A nivel cardiovascular, condiciona depresin del miocardio, con una disminucin del dbito cardaco, bradicardia y una elevacin de la presin venosa central. Hay cada de la presin arterial, la que se ha atribuido a: 1) Disminucin de rendimiento cardaco. 2) Bloqueo simptico del rea esplcnica. 3) Depresin del centro vasomotor. 4) Vasodilatacin perifrica. Debido a que sensibiliza el miocardio a la accin de las catecolaminas, estos frmacos estn contraindicados en la anestesia por halotano debido al riesgo de producir arritmias cardacas. Tambin est contraindicada la utilizacin conjunta de frmacos hipotensores, como derivados fenotiazinicos (cloropromacina), compuestos del metonio (hexametonio) o la d-tubocurarina. La motilidad y el tono uterino son inhibidos por el halotano, adems de la respuesta a los oxitocicos. Es capaz de atravesar la placenta, por lo que se requiere un nivel de anestesia ligero para no producir depresin del feto. Sin embargo, en condiciones normales de uso la actividad respiratoria del recin nacido no es deprimida.

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Puede desencadenar el sndrome de hipertermia maligna. Esta es una condicin de origen gentico que involucra un marcado incremento del tono muscular, pirexia y activacin simptico adrenal que puede conducir a la muerte. El halotano puede producir una buena y segura anestesia en todas las especies domsticas. Debe ser administrado mediante el uso de un vaporizador con compensacin trmica automtica y en concentraciones no superiores a un 2% a 4% teniendo un perodo de latencia de 2 a 3 minutos. Posteriormente se puede mantener con 0.5% a 2%. ISOFLUORANO.
F H F FCCOCH F Cl F

Es un lquido incoloro con olor semejante al ter, no irritante, potente y de efecto rpido. Es el ms estable de los anestsicos voltiles y no es inflamable. No reacciona con la sal sodada ni con los metales. Es el anestsico voltil menos soluble en sangre (coeficiente de solubilidad: 1,4), en tanto que su solublidad en lpidos es de 98:99. Para su administracin hay que volatilizarlo con un vaporizador de precisin. Su alta volatibilidad y su baja solubilidad sangunea hacen del isofluorano el anestsico de ms rpida y suave induccin y recuperacin. Produce depresin generalizada del SNC. Cuando la anestesia es profunda hay buena relajacin muscular, pero si se exceden los niveles de induccin produce tetania y temblores musculares. En los caballos deprime en forma paulatina la actividad cardiovascular de modo que a medida que se incrementa la concentracin alveolar disminuyen la presin arterial y el gasto cardaco. Debido a que tiene un menor efecto depresor directo sobre la contractilidad del miocardio y provoca menor sensibilidad a las catecolaminas endgenas que halotano, se indica su uso en el manejo anestsico de pacientes cardipatas. Es un depresor respiratorio muy potente igual o ms que el halotano. No es hepatotxico ni nefrotxico. En el rin reduce la perfusin renal, la filtracin glomerular y el volumen de orina similar al halotano.

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Captulo 17

ANESTSICOS GENERALES INYECTABLES


Ventajas 1. Permiten una induccin rpida la cual es muy conveniente porque evita la excitacin y el forcejeo que se producen en esta primera etapa de anestesia. 2. Recuperacin rpida y por lo general tranquila. 3. No se presentan vmitos durante la anestesia. 4. La pronta recuperacin, sin trastornos digestivos, permite que la mayora de los animales pequeos puedan ser entregados sin hospitalizacin despus de intervenciones de ciruga menor. 5. Perodo post-anestsico relativamente exento de complicaciones como las que pueden surgir por irritacin en el aparato respiratorio. 6. Una persona puede administrar el anestsico luego dirigir la mayor parte de su atencin a la intervencin quirrgica que ha de realizar. En cambio, los anestsicos voltiles necesitan de una persona experimentada que dedique todo su tiempo a la administracin del anestsico. Inconvenientes 1. Hay un menor dominio de la anestesia ya que a diferencia de los anestsicos voltiles (los cuales se excretan rpidamente despus de haber dejado de administrarse), los anestsicos I.V. slo dejan de actuar despus de haber sido excretado por el rin o metabolizado por los tejidos. 2. Administrados en un intervalo de dosis completamente inocuas no proporcionan la relajacin muscular completa necesaria para ciertas intervenciones quirrgicas. Por ejemplo, los barbitricos administrados por va intravenosa no son anestsicos adecuados para la operacin cesrea, porque no relajan bastante los msculos abdominales y porque deprimen excesivamente al feto en el tero.

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BARBITURICOS
Reciben este nombre porque derivan del cido barbitrico o malonil urea, que resulta de la condensacin del cido malnico y la urea dando origen a un anillo de pirimidina. Acciones farmacolgicas. La accin de los barbitricos puede dividirse en 2 partes diferentes, cada una de las cuales est ntimamente relacionada con cierta parte de la estructura qumica. 1. Accin depresora del S.N.C. Es comn a todo el grupo, guarda relacin con el ncleo comn del cido barbitrico y si este ncleo es destruido su accin depresora se pierde. 2. Duracin del efecto depresor. As como el carcter del grupo depende del ncleo, del mismo modo, las diferencias individuales son debidas a las cadenas laterales que pueden haber ocupado uno o todos los lugares antes indicados.

Estas cadenas laterales son responsables de las diferencias individuales en cuanto a metabolismo y por lo tanto determinan las caractersticas de distribucin, metabolismo y excrecin, de donde resulta la duracin de la depresin del S.N.C y por ende la dosificacin e indicaciones de determinado barbitrico. Ej: un barbitrico con las cadenas laterales ms cortas y estables, ser de accin ms prolongada como el fenobarbital. En cambio si el C5 tiene una cadena relativamente larga no saturada o ramificada y/o el C2 tiene S en sustitucin de O2 el compuesto ser metablicamente inestable y en consecuencia de accin corta. Clasificacin. Tienen pocas caractersticas diferenciales. Siendo su modo

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de accin en particular el mismo para todos los miembros del grupo y su clasificacin se hace de acuerdo con la duracin de su efecto. 1. De accin prolongada
2. 3. 4. De accin intermedia De accin corta De accin ultracorta - Fenobarbital - Barbital - Amobarbital - Butobarbital - Pentobarbital - Tiopental (Nembutal) (Pentotal) (Surital) (Luminal, gardenal) (Veronal) (Amytal)

- Tiamilal

Mecanismo de accin. Los barbitricos ejercen distintos y variados efectos sobre la transmisin sinptica excitatoria e inhibitoria. Se ha observado que los barbitricos potencian el aumento de conductancia al in cloruro inducido por GABA y reducen la despolarizacin inducida por el aminocido excitatorio el Glutamato en concentraciones que fluctan entre 50 a 75 uM. A concentraciones mayores deprimen los potenciales de accin dependientes de Ca++ y aumentan la conductancia del in cloruro en ausencia de GABA (accin GABA mimtica). La accin clnica de los barbitricos, se traduce en una depresin del S.N.C en especial de las funciones motoras del cerebro y mdula espinal precedida por un corto perodo de excitacin particularmente los de accin media y corta. Las fibras sensoriales son menos sensibles que las motoras, por lo que se requieren concentraciones relativamente altas para producir analgesia. En general, se considera que los barbitricos son mejores hipnticos que analgsicos. Clinicamente los barbitricos se utilizan para inducir sedacin, hipnosis, como anticonvulsivos y anestsicos de base. Destino en el organismo. El destino metablico individual determina si el compuesto es un barbitrico de accin larga, media o corta. Esta duracin parece estar en relacin inversa a la unin reversible del barbiturato a la albmina del plasma y a su solubilidad en las grasas, lo que significa que los compuestos de accin prolongadas son menos absorbidos por las protenas que los compuestos de accin ultracorta con mayor solubilidad en grasas y protenas.

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Barbitricos de accin larga. Fenobarbital. El fenobarbital es el ms ampliamente utilizado. Es fcil y completamente reabsorbido desde el intestino, cuando se administra va intravenosa. En cambio si se administra va oral el inicio del efecto es lento y la profundidad de la depresin del S.N.C no es tan intensa como la lograda por los compuestos de accin corta. La duracin del efecto es prolongada debido a un clearance renal lento, dado que no ocurre ninguna alteracin en su molcula y el compuesto en un alto porcentaje se excreta inalterado por los riones. La excrecin de una dosis nica puede durar de 7 - 10 das. Barbitricos de accin corta y media. Pentobarbital Son rpidamente absorbidos cuando se administran por cualquier va. Sus efectos se inician relativamente rpido y su duracin es limitada a unas pocas horas. La depresin del S.N.C puede variar desde la sedacin ligera a la anestesia profunda de acuerdo a la dosis y va de administracin. A diferencia de los barbitricos de accin prolongada estos son metabolizados principalmente en el hgado y son excretados por va renal ya sea completamente desintegrados o inalterados. Los productos metablicos varan de acuerdo al barbitrico individual, pero al parecer un oxidacin de la cadena lateral del carbono 5 es el mecanismo ms importante de la detoxicacin. Estos son menos dependientes del clearance renal de eliminacin, a diferencia de los anteriores ya que el trmino del efecto depende tanto de la biotransformacin como de la excrecin. Es por ello que cualquier alteracin heptica o renal prolongar su efecto. Barbitricos de accin ultra corta. Tiopental. Pueden ser absorbidos desde el estmago; sin embargo, la va intravenosa es la nica indicada para la administracin de estos frmacos. Como todos los barbitricos se distribuyen a travs del agua corporal unido a protenas tisulares y disueltos en las grasas. Sin embargo, su principal caracterstica es la velocidad con la cual logran entrar al cerebro, alcanzando altas concentraciones iniciales. Otros tejidos altamente perfundidos tales como corazn, hgado, rin y bazo tambien logran concentraciones elevadas en pocos segundos. La corta duracin de su efecto (10-20 min), no se debe a una rpida 192

inactivacin metablica sino a una distribucin mucho ms lenta hacia tejidos menos irrigados tales como la piel, msculo y grasas. Por lo tanto, los factores que regulan la duracin y profundidad de la anestesia, especialmente con la administracin de tiopental, son: 1. La cantidad de frmaco inyectado. 2. Velocidad de inyeccin. 3. La distribucin porcentual de lfrmaco en tejidos no grasos. 4. El grado de asimilacin del frmaco por las grasas orgnicas. Los dos primeros factores sealados estn muy relacionados en el sentido de que una pequea cantidad de barbitrico inyectada rpidamente producir una alta concentracin en el plasma y paralelamente una elevada concentracin en el cerebro, lo que inducir una rpida y profunda narcosis. Sin embargo, el frmaco pronto es distribuido hacia los tejidos no grasos del organismo reducindose as las concentraciones en el plasma y cerebro lo que trae como consecuencia disminucin y prdida del efecto narctico. Por el contrario, un ritmo lento de inyeccin de una mayor cantidad de frmaco, tendr el efecto de poder mantener el nivel plasmtico necesario para que se distribuya hacia los tejidos. Esto supone que una mayor cantidad del barbitrico ser necesaria para obtener un grado determinado de narcosis y la recuperacin depender ms de la difusin hacia la grasa orgnica, puesto que la concentracin en los tejidos no grasos ser alta ya al final de la inyeccin. Farmacodinamia Efectos sobre la respiracin. Con excepcin del gato, los barbitricos en dosis teraputicas deprimen ligeramente la respiracin, pero no ms de lo esperado que la producida por sedacin general. En dosis altas deprimen considerablemente el centro respiratorio. Sin embargo, la concentracin sangunea que produce depresin respiratoria es considerablemente menor a la que produce paro cardaco. Esta accin se debe a que los barbitricos disminuyen la sensibilidad de los centros bulbares al aumento del CO2 y a la cada del pH. En animales en gestacin los barbitricos difunden fcilmente a travs de la placenta hacia la circulacin fetal inhibiendo los movimientos respiratorios del feto. 193

Efectos cardiovasculares. A nivel cardiovascular pueden producir cada de la presin sangunea debido a vasodilatacin perifrica por depresin del centro vasomotor. Sin embargo, en algunos casos la tensin sangunea puede elevarse debido a la hipercapnia consecuente a la depresin respiratoria. En dosis altas o concentraciones elevadas deprimen el miocardio, con arritmias cardacas y extrasstoles ventriculares. Por lo tanto, cuando existen alteraciones miocrdicas es inadecuado utilizar un ritmo rpido de inyeccin, porque se estar sometiendo al corazn a una concentracin inicial elevada de droga. Usos Clnicos. En general los barbitricos de accin prolongada y media son utilizados por va oral como anticonvulsivos y como sedantes del SNC. Los de accin corta tambin pueden ser utilizados como anticonvulsivos y sedantes, pero su principal indicacin es la inyeccin intravenosa como narctico basal y/o anestsico general. Los barbitricos de accin ultracorta no tienen otro uso ms que como anestsico general para la administracin IV. Toxicidad. Las principales acciones txicas son: depresin aguda del SNC con colapso respiratorio debido a una sobredosis temporal o permanente. El tratamiento consiste en respiracin artificial si el corazn an late y el uso de analpticos para estimular el centro respiratorio y vasomotor de la mdula. Barbitricos de Accin ultra corta Tiopental (Pentotal). Es un barbiturato que contiene azufre en su estructura y excepto por esto es qumicamente similar al pentobarbital. La administracin endovenosa produce anestesia en 30 a 40 segundos; sin embargo la recuperacin es rpida despus de una dosis pequea, con somnolencia y amnesia retrogada. No tiene accin analgsica, sta se obtiene indirectamente solo cuando la depresin es profunda y se logra el estado de inconciencia. La recuperacin de la anestesia se produce por redistribucin del frmaco desde el cerebro a otros rganos y tejidos en aproximadamente 10 minutos. Deprime el centro vasomotor, disminuyendo la presin arterial. Causa depresin respiratoria, y disminucin del rendimiento cardaco. Puede aumentar el reflejo larngeo, dando origen a larngo-espasmo si la regin es 194

estimulada. La dosis a utilizar en perros y gatos es de 25 a 30 mg/kg I.V En gatos en las dosis altas el reflejo corneal retorna a los 10 - 20 minutos. En bovinos se describen dosis de 11 mg /kg (8-17 de rango) y en equinos 10 mg/kg con similar rango y para inducir anestesia antes de colocar traqueo-tubo para mantener con anestsicos por inhalacin. Una vez que se prepara la solucin, debe ser utilizada, no guardarse por ms de 3 das a temperatura ambiente 7 en refrigerador, ya que pierde parte de su actividad. HIDRATO DE CLORAL El hidrato de cloral, fue uno de los primeros narcticos empleados en ciruga veterinaria y a pesar de los avances logrados en el campo de la narcosis, sigue siendo de gran utilidad en la anestesia del caballo, sin embargo, est muy lejos de ser el narctico ideal. Es un producto sinttico, obtenido por hidratacin del cloral a tricloro acetaldehido. La presencia de cloro en su molcula aumenta la accin depresora central, pero tambin lo hace algo txico para el miocardio. Acciones farmacolgicas. Es semejante a los barbitricos provocando una parlisis descendente del SNC, afectando principalmente los impulsos motores del cerebro y mdula espinal, en cambio, las vas sensoriales son afectadas en menor grado. Esta selectividad resulta en una prdida ms precoz y prolongada de la funcin motora respecto de la sensitiva, con el riesgo de provocar movimientos violentos, tanto en la induccin como al despertar. La administracin del frmaco produce en los animales y en el hombre, sedacin, hipnosis o anestesia general. Segn la dosis no produce buena analgesia y posee efectos anticonvulsivantes en la intoxicacin por estricnina, pentilentetrazol, ttanos, eclampsia sin embargo ha sido reemplazado por los barbitricos.

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Cuando se llega a la etapa de anestesia la depresin es tal que los centros bulbares y en particular el respiratorio y el vasomotor estn deprimidos, de esto resulta una respiracin ms lenta y una vasodilatacin perifrica con descenso de la presin sangunea. Sobre el corazn a dosis hipnticas no se observa depresin cardaca y se manifestara solo a dosis altas o en individuos con graves lesiones miocrdicas. El problema cardaco se puede producir por estimulacin vagal, la cual puede ser suprimida por administracin de atropina. Absorcin. Se absorbe fcilmente por todas las vas incluyendo el tracto gastrointestinal-va bucal y rectal. Sin embargo, es irritante gstrico cuando se administra por va oral. Destino y excrecin. En el organismo la droga sufre la siguiente biotransformacin: a) Reduccin en todos los tejidos incluyendo el cerebro y sangre, a tricloroetanol, principal responsable de la accin hipntica, b) Conjujacin: el tricloroetanol a su vez es conjugado principalmente en el hgado con cido glucurnico y en el rin en pequea escala, tanto del hidrato de cloral como del tricloroetanol se oxidan formando cido tricloroactico. El glucornido y el cido tricloroactico no son hipnticos ni txicos y son excretados por la orina.
Reduccin

CCL3 CH (OH)2
Hidrato de cloral Oxidacin Acido Tricloroactico

CCL3 CH2 OH
Tricloroetanol Acido Glucornico Acido Uroclorlico (triclono etenol acido glucornico)

Usos. El hidrato de cloral, se utiliza principalmente en el caballo, como sedante suave o para producir narcosis basal en dosis bajas a medianas (hasta 9 g por 50 kg PV). En cambio las dosis requeridas para narcosis profunda produce depresin acentuada del centro vasomotor con cada de la presin arterial. Adems, el centro respiratorio es marcadamente deprimido en dosis medias a altas, pudiendo producir paro respiratorio. Por su accin sedante se le utiliza en el tratamiento del clico. 196

Como hipntico, puede administrarse slo en dosis 6-8 g (50kg) o asociado al sulfato de magnesio y a los barbitricos. Cuando se administra asociado a sulfato de magnesio, se utiliza en una proporcin de 2: 1 (12% hidrato de cloral + 6% sulfato de magnesio). Toxicidad. La anestesia con hidrato de cloral tiene un margen seguridad muy estrecho y esta desventaja es an ms manifiesta cuando se requiere una accin analgsica ms potente. Adems, problemas hepticos, renales o cardacos aumentan los riesgos de la anestesia. Junto a lo anterior, el principal peligro de la anestesia con hidrato de cloral, resulta de la fibrilacin cardaca y muerte sbita durante el perodo de recuperacin. Adems, atraviesa la barrera placentaria y produce depresin respiratoria en el feto, por lo que su uso en hembras gestantes debe ser muy cuidadoso. GUAIFENESIN (Gliceril Guayacolato). Conocido inicialmente como descongestionante y antitusgeno desde 1949 se ha utilizado como relajante muscular, y para el derribo farmacolgico en el caballo. CH3 O - CH2 - CHOH - CH2OH
Gliceril guayacolato

Acciones farmacolgicas. Es un relajante muscular de accin en el SNC del grupo mianensina con efectos sedantes y levemente analgsicos. El guaifenesin bloquea la transmisin del impulso nervioso en las neuronas que conectan la mdula espinal y el tallo cerebral. Tiene una configuracin qumica muy similar a la mefenesina (ambos son alfa gliceril esteres). Aunque produce relajacin de la musculatura esqueltica no afecta la funcionalidad del diafragma. Sin embargo, la relajacin de la musculatura larngea y farngea es suficiente para facilitar la entubacin. Sueo y analgesia resultan de la actividad del guaifenesin sobre el SNC adems potencia la accin depresora de otros agentes preanestsicos. La duracin de la accin anestsica fluctan entre 10 a 20 minutos. Tiene un 197

amplio margen de seguridad y la dosis txica es 3 veces superior a la dosis teraputica. La frecuencia respiratoria puede aumentar al principio de la anestesia, aunque el volumen inspiratorio puede disminuir el volumen minuto no cambia. Al inicio de la relajacin se puede observar una ligera cada de la presin arterial aunque la frecuencia cardaca no cambia. No altera la funcionalidad del hgado ni del rin. Incrementa ligeramente la actividad gastrointestinal. Se excreta principalmente en la orina despus de su conjugacin con cido glucurnico en el hgado. No atraviesa la barrera placentaria. Al igual que los otros miembros del grupo, el guifenesin, tiene tendencia a producir hemlisis, y hemoglobinuria si se administra en altas concentraciones (solucin al 15%). Esta reaccin no se observa cuando se administra en una solucin al 5% de glucosa. Usos: Guaifesin no es un anestsico propiamente tal por lo que debe ser administrado con otros depresores del SNC para producir anestesia La dosis intravenosa para el empleo de guifenesina al 5% en el caballos 2.2 ml/kg (110 mg/kg) PROPOFOL. Es un derivado alquilfenlico de baja solubilidad en agua por lo que se suspende en una solucin de aceite de soya, fosfolpidos purificados y lecitina de huevo (1% p/v) con esto se logra una emulsin fina que se aplica por va intravenosa. El propofol incluido en su vehculo se puede diluir para lograr un mayor volumen de aplicacin, utilizando una solucin de glucosa se administra por venoclisis contnua o por infusin. Mecanismo de accin: Propofol induce la depresin del SNC mediante el aumento de los efectos inhibitorios del neurotransmisor GABA, disminuyendo la actividad metablica del cerebro. Tambin disminuye la 198

presin intracraneal y la presin de perfusin del cerebro. Farmacocintica: la principal va de administracin es la intravenosa y se puede aplicar como bolus o bin mediante infusin contnua por venoclisis o bomba de infusin. Las caractersticas farmacocinticas del propofol en perros se ajustan a un modelo abierto de dos compartimentos. El rpido inicio de su accin se debe a la rpida captacin del frmaco por el cerebro. El tiempo medio que tarda en establecerse el equilibrio sangre/cerebro es de 2,9 minutos en el hombre. Asimismo, la corta duracin de su efecto y la suave recuperacin de la anestesia resultan de la rpida redistribucin desde el cerebro hacia el resto de los tejidos y a la eficiente eliminacin desde el plasma por el metabolismo. Se une en alto porcentaje a las protenas plasmticas y eritrocitos y puede ser desplazado por otros medicamentos. Propofol tiene un amplio volumen de distribucin producto de sus caractersticas de alta lipofilicidad. Es metabolizado a nivel heptico principalmente por conjugacin con cido glucurnico y sulfatos. La principal ruta de eliminacin es la orina aunque una fraccinmenor se elimina por las heces. Acciones farmacolgicas. La induccin anestsica con propofol causa una reduccin significativa de la presin sangunea por disminucin de la resistencia vascular perifrica. Uso clnico: Generalmente la induccin de la anestesia con propofol es rpida, sin forcejeo de duracin ultra corta. Produce una anestesia de 10 a 30 minutos luego de la inyeccin intravenosa de una dosis nica que vara entre 4 a 8 mg/Kg. Mientras que en animales premeditados con sedantes la dosis es de 2 a 4 mg/kg. Tambin puede ser utilizado para suplementar la anestesia inhalatoria en procedimientos quirrgicos prolongados, por lo que la infusin contnua a dosis de 0,15 a 0,4 mgxmin/kg de este frmaco es una tcnica anestsica aceptable. Propofol carece de propiedades analgsicas pero disminuye las dosis de opioides cuando se usan en combinacin. 199

ANESTESIA DISOCIATIVA. El trmino de anestesia disociativa se utiliza para describir un estado anestsico inducido por frmacos que interrumpen la transmisin ascendente desde la parte inconsciente a la parte consciente del cerebro ms que por depresin generalizada del SNC. Existen evidencias electroencefalogrficas que demuestran que se produce la disociacin entre el tlamo y el sistema lmbico. La anestesia disociativa se caracteriza por un estado catalptico en el cual los ojos permanecen abiertos con un ligero nistagmo, un grado variable de hipertonus y movimientos musculares de carcter reflejo. Aunque la analgesia es intensa esta es de corta duracin. Derivados de la fenilciclohexanona. Entre los frmacos ms caractersticos que producen este tipo de anestesia se describen: fenciclidina, ketamina y tiletamina los que se utilizan para sujecin, inmovilizacin y anestesia general en animales. Ketamina. Es un anestsico de corta duracin, derivado de la fenilciclohexanona, la que a diferencia de los dems anestsicos generales, se caracteriza por producir una anestesia disociativa, con amnesia y analgesia muy potentes, con escasa relajacin muscular y sin perdida de la conciencia. En animales, su administracin intravenosa, provoca una anestesia general de corta duracin (5-10 minutos) con una latencia de 60 segundos y una rpida recuperacin. Su corta accin se debe en parte a que es redistribuida desde el cerebro hacia otros tejidos, pero principalmente se atribuye a que es rpidamente metabolizada por el hgado. Absorcin, metabolismo y excrecin. Es poco irritante de los tejidos por lo que puede administrarse por va intramuscular, sin embargo, la va intravenosa es la principal ruta de administracin. Una vez inyectada se distribuye hacia los diferentes rganos, en especial cerebro, hgado, bazo, rin, corazn y pulmn, finalmente se redistribuye hacia el tejido muscular y las grasas corporales. Se une en grado variable a las protenas del plasma la cual no supera al 50% en la mayora de las especies. As por ejemplo en el caballo, perro y gato se 200

ha descrito un 50% de unin a protenas, lo que es de significancia clnica en estas especies ya que tienen una baja concentracin de protenas del plasma. Ketamina experimenta un extenso metabolismo heptico en el perro, el caballo y el humano. En cambio en el gato el metabolismo es muy bajo y la mayora de la ketamina inyectada se elimina sin cambios en la orina. Su biotransformacin se realiza por desmetilacin e hidroxilacin del anillo ciclohexanona. Sus metabolitos se excretan principalmente por va renal. Clnicamente, animales con alteraciones hepticas no metabolizan la ketamina tan rpidamente como los normales. Tambin los animales con alteraciones renales tienen un tiempo de sueo prolongado porque eliminan ms lentamente el frmaco. La rpida recuperacin luego de la administracin de ketamina se debe a la redistribucin del frmaco desde el SNC hacia el resto de los tejidos del organismo principalmente grasa corporal, pulmones, hgado y riones.. Farmacodinamia. El sitio primario de la accin de la ketamina en el SNC parece ser la proyeccin del sistema tlamo neocortical. Deprime selectivamente la funcin neuronal del eje neocorticotalmico y el ncleo central del tlamo mientras que estimula parte del sistema lmbico incluido el hipocampo. Evidencias tambin indican que la ketamina deprime clulas nociceptivas en la formacin reticular medular medial y disminuye la actividad de las lminas I y IV del asta dorsal de la medula espinal en felinos. La intensa analgesia producida por ketamina ocurre a dosis subanestsicas elevando el umbral del dolor que se correlacionan con niveles plasmticos de 0.1 mg/ml o mayor. El grado de analgesia parece ser mayor para el dolor somtico que para el visceral. Ketamina, si se administra sola, no es adecuada para aliviar el dolor visceral asociado con procedimientos abdominales o torcicos. Mecanismos de accin: Los mecanismos propuestos responsables del efecto analgsico de la ketamina incluyen: - Bloqueo del tracto espinoreticular - Depresin del ncleo de la formacin reticular medular medial - Supresin de la lmina de la mdula espinal - Interaccin con receptores opioides en el SNC y mdula espinal 201

Antagonismo de los receptores de NMDA.

Acciones farmacolgicas. Produce buena anestesia con marcada analgesia, sin embargo, no produce relajacin muscular, pudiendo existir por el contrario un aumento del tono muscular, e incluso inducir convulsiones. El estado de inconsciencia producida por ketamina difiere de la de los anestsicos clsicos, en el sentido de que los ojos permanecen abiertos y los reflejos de deglucin y el tusgeno estn presentes, acompaados de un tono muscular normal o aumentado. Por lo tanto el mtodo usual de determinar la profundidad de la anestesia mediante la prdida de reflejos cuando se administra ketamina no es de utilidad. Ocasionalmente, se puede presentar un aumento de la salivacin, sin embargo, en la mayora de los casos no constituye inconveniente ya que el reflejo de deglucin est presente y adems puede ser controlada mediante la administracin de atropina. No obstante, el reflejo de deglucin puede estar disminuido debido a que algunas especies anestesiada con ketamina pueden ser entubadas. Efectos sobre el sistema cardiovascular: La modificacin de la actividad cardiovascular producida por la ketamina se caracteriza por una accin indirecta. Los efectos observados se atribuyen a: - Efectos simpticomimeticos en el SNC - Inhibicin de la captacin neuronal de catecolaminas en los terminales simpticos - Accin vasodilatadora directa de la musculatura lisa vascular - Efecto inotrpico sobre el miocardio En perros y gatos anestesiados con ketamina se observa aumento de la presin sangunea, la frecuencia y el gasto cardaco mientras que la resistencia vascular perifrica no cambia. Efectos sobre el sistema respiratorio: Ketamina difiere de los dems anestsicos en que no deprime la respuesta ventilatoria a la hipoxia. El tono muscular se mantiene e incluso aumenta, por lo tanto, la oxigenacin arterial y la capacidad funcional residual se mantienen bien durante la anestesia con ketamina. En perros anestesiados con ketamina la frecuencia respiratoria y el volumen minuto disminuyen inicialmente pero retornan al nivel basal en 15

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minutos. La apnea transitoria producida por ketamina parece ser dosis dependiente. Ketamina a menudo causa salivacin y secrecin de mucus del tracto respiratorio que son controlados fcilmente por la administracin de un anticolinrgico. Los reflejos laringeos y faringeos se mantienen Usos Clnicos. Ketamina se ha utilizado sola o asociada, como anestsico en una amplia variedad de especies de reptiles, aves y mamferos. Es de uso comn en gatos, perros, caballos, bovinos, ovinos, caprinos y cerdos. La dosis vara en el rango de 10-40 mg/kg, dependiendo de la especie, edad y profundidad de anestesia requerida. Es por ello que un incremento en la dosis produce un aumento en la duracin ms que en la intensidad de sus efectos. En los rumiantes, se destaca sus ventajas de mantener los reflejos de la deglucin y la eructacin. En estas especies la induccin se logra con una dosis de 2 mg/kg y posteriormente es mantenida por infusin intravenosa de una solucin al 5% de 2 mg/ml, a una velocidad de 4 mL/min. Contraindicaciones: Ketamina aumenta el flujo sanguneo al cerebro, el consumo de oxgeno cerebral y la presin intracraneala, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con traumatismo encfalocraneano o tumores intracraneales. Debido a que aumenta el consumo de oxgeno del corazn no se recomienda utilizarla en pacientes con insuficiencia coronaria.

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Captulo 18

ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL


ANALEPTICOS Generalmente se ha definido a los analpticos, como frmacos capaces de restablecer las funciones medulares deprimidas, particularmente la respiratoria adems de las funciones cerebrales tales como la conciencia. Los analpticos deben ser capaces de estimular el SNC tanto en condiciones normales, como en estados depresivos, especialmente aquellos producidos por accin de frmacos. Existen diversos factores que limitan el uso de los analpticos y que hacen que su aplicacin clnica sea muy baja. En primer lugar se seala que son estimulantes no especficos del SNC, capaces de causar convulsiones en dosis peligrosamente cercanas a aquellas que producen estimulacin respiratoria. En segundo lugar, estos frmacos han sido utilizados en situaciones de depresin del SNC debidas o asociadas con hipoxia y bajo estas circunstancias la estimulacin del SNC puede producir un aumento de la actividad muscular favoreciendo an ms la deuda de oxgeno existente. En tercer lugar, los analpticos, generalmente no han sido eficaces en revertir las depresiones profundas del SNC. Principales usos clinicos a) Estimulantes en depresiones producidas por drogas b) Estimulante respiratorio - Depresin respiratoria post-anestesia - Sobredosis aguda de frmacos sedantes - Resuscitacin de recin nacidos - Depresin respiratoria producida por narcticos, especialmente en la neuroleptoanalgesia. - Inducir suspiro farmacolgico en cuadros de hipoventilacin - Diagnstico diferencial de la apnea post-anestsica de la hipoventilacin severa. - Insuficiencia respiratoria crnica - Shock hipovolmico 205

Los frmacos que estimulan el SNC pueden actuar ya sea bloqueando neuronas inhibitorias o estimulando sinapsis activantes. De acuerdo a estas caractersticas se pueden clasificar en: a) Frmacos que bloquean sinapsis inhibitorias Estricnina - Picrotoxina b) Frmacos de accin estimulante general del SNC Pentametilentetrazol (Cardiazol) - Niquetamida (Coramina Bemegrida - Doxapram Xantinas: Cafena, Teofilina y Teobromina. a) Frmacos que bloquean sinapsis inhibitorias Estricnina. Es un alcaloide extrado de la nuez vmica (Strychnus nux vmica) plantaoriginaria de la India. Su accin farmacolgica consiste en el bloqueo selectivo de neuronas inhibitorias post-sinpticas de la mdula espinal, aumentando especialmente la excitabilidad de las motoneuronas del asta anterior de la mdula espinal. Mecanismo de Accin: La estricnina reduce la hiperpolarizacin que producen las fibras aferentes inhibidoras. Esta accin es el resultado del antagonismo competitivo con la glicina neurotransmisir inhibitorio del SNC cuya interaccin con su receptor activa un canal de cloro produciendo hiperpolarizacin de la clula nerviosa. Produce excitacin de todas las porciones del SNC, actuando como un poderoso convulsivante las cuales tienen un modelo caracterstico. El bloqueo que produce incluye la inhibicin recproca de msculos antagnicos, por lo que el modelo de las convulsiones est determinado por los msculos ms poderosos que actan en la articulacin. La convulsin se caracteriza por extensin tnica del cuerpo y de todos los miembros. Bajo la accin de la estricnina un nico estmulo que puede ser auditivo, visual, tctil, etc., aunque muy dbil pone en accin un nmero excesivamente grande de neuronas motoras y desencadenar las convulsiones. Destino en el organismo. Se absorbe muy bien por va oral as como por las 206

diversas vas parentales. Es rpidamente destruida por la enzima de los microsomas del hgado aproximadamente el 20 % se excreta sin modificacin en la orina. Usos. En la actualidad no tiene una aplicacin teraputica, aunque es conocida por a su alta toxicidad. Toxicidad. Es un frmaco de inters toxicolgico, debido a la intoxicacin intencional o inadvertida. En el pas, se le ha utilizado en campaas de control de perros vagos. Sus efectos estimulantes pueden ser antagonizados por la administracin de barbitricos o alternativamente es posible utilizar derivados benzodiazepnicos. b) Frmacos de accin estimulante general del SNC Doxapram. Es un estimulante del SNC en el cual el margen entre la dosis que produce estimulacin de la respiracin y las que ocasionan convulsiones es aparentemente ms amplio, lo que indica que este frmaco presenta un accin ms selectiva sobre el centro respiratorio del tallo cerebral, que lo diferencian de los dems estimulantes del SNC. Los efectos estimulantes respiratorios del doxapram estn relacionados con una accin directa a nivel de quimioreceptores carotdeos y articos como tambin a la estimulacin directa del centro respiratorio del bulbo. El principal efecto sobre la respiracin es el aumento de la frecuencia y del volumen respiratorio. La estimulacin de otras reas del SNC se produce solo cuando se administra en dosis altas. Las dosis convulsivas son 70-75 veces ms alta que las que producen estimulacin respiratoria. En la evaluacin de doxapram con varios agentes analpticos, fue superior a todas las combinaciones evaluadas: el volumen minuto respiratorio fue incrementado en un 200% dentro de un minuto despus de la administracin de doxapram en el perro. El mejoramiento en la ventilacin se refleja por los cambios observados en el estado cido-base como tambin en la tensin parcial de O2 en la sangre arterial.

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En perros anestesiados con fenobarbital, la administracin de doxapram en dosis de 1 mg/kg, produjo los siguientes efectos:
a) Un inmediato y marcado aumento de la amplitud y frecuencia respiratoria. venosa. c) Aumento del tono y la motilidad de la vejiga urinaria. d) Un breve aumento del flujo urinario.

b) Aumento de la presin arterial media con una ligera y breve disminucin de la presin

La respuesta presora del doxapram ocurre rpidamente y en forma paralela a la estimulacin respiratoria, esta respuesta al parecer, es mediada a travs de la estimulacin del sistema nervioso simptico. Tambin, se ha observado un prolongado y notorio incremento del flujo urinario en perros que han recibido una prolongada estimulacin respiratoria con doxapram mediante dosis repetidas. Usos clnicos y dosis.. Est indicado en la reversin de la depresin respiratoria de origen central debida a barbitricos y otros depresores del SNC.
ESPECIE 1) Perro y gato 2) Perro y gato 3) Caballo 4) Caballo DOSIS 1-3 mg/kg 1 mg/kg 0,5 mg/kg 0,4 mg/kg USO CLINICO Depresin barbitrica Depresin debida a anestsicos por inhalacin Depresinpor hidrato de cloral y/o barbitricos Depresin debida a anestsicos de inhalacin.

La dosis de Doxapram pueden ser repetidas cada 15-20 minutos para lograr el efecto deseado. Aunque la segunda dosis no es tan efectiva como la primera. Bemegrida. De estructura qumica semejante a los barbitricos. Es un estimulante del SNC y es un antagonista especfico del grupo de los barbitricos. Grandes dosis de 15-30 mg/kg producen temblores musculares y convulsiones, que ocurren ms frecuentemente en el gato que en el perro. La administracin i.v de 11mg/kg en ovejas profundamente anestesiadas con 208

pentobarbital, restablece inmediatamente la conciencia. Al igual que en el gato, la depresin por barbitricos es revertida y la respiracin y circulacin s mejora pero la conciencia no se restablece an con niveles de dosis que producen convulsiones. En animales que sufren una depresin por barbitricos y shock hemorrgico, la droga tiene un gran efecto en revertir la hipotensin y depresin respiratoria. XANTINAS : Cafeina, Teofilina, Teobromina. Son alcaloides derivados de la purinas estrechamente relacionados entre s, que se caracterizan por ser frmacos estimulantes suaves del SNC, con propiedades diurticas, relajantes de la musculatura lisa bronquial y estimulantes del msculo cardaco. La cafena, es un alcaloide presente en el t y el caf, que es fcilmente absorbida desde el estmago. En el organismo es parcialmente oxidada y desmetilada, excretndose a travs de la orina como cido metilrico o metilxantina. Sin embargo, cerca del 10% de la droga es excretada bajo su forma activa. Teobromina y Teofilina, son xantinas metiladas con acciones y propiedades similares a la cafena. Mecanismo de accin: Son inhibidores selectivos de la fosfodieterasa, enzima que degrada al AMPc luego de la activacin de la sintesis por la adenilciclasa. Estos frmacos, estimulan el SNC desde la corteza hacia bajo, con aumento de los efectos motores y los reflejos condicionados, por accin sobre reas motoras del cerebro disminuyen la fatiga y aumentan el trabajo muscular. Los centros vasomotor, respiratorio y vagal, son estimulados, por lo que en algunos casos tambin se les utiliza como estimulantes respiratorios. Solo a dosis muy altas producen convulsiones similares a las observadas en la intoxicacin por estricnina. Sobre el msculo cardaco, producen aumento de la frecuencia y de la fuerza de contraccin del miocardio, sin embargo, al mismo tiempo el corazn es deprimido por estimulacin del centro vagal. Aunque el centro vasomotor es estimulado, el efecto vasocontrictor es contrarrestado por su accin 209

vasodilatadora de los vasos sanguneos. En el musculo liso bronquial produce relajacin. Aumentan el flujo sanguneo cerebral y renal, produciendo en este ltimo un aumento de la diuresis. Este aumento del flujo sanguneo renal, es producido por su accin sobre el corazn y los vasos sanguneos ya sea en forma directa o a travs de la estimulacin de los centros medulares. Adems poseen un efecto depresor de la reabsorcin tubular de agua. Por otra parte, se ha comprobado que las xantinas incrementan la formacin de protrombina a nivel del hgado, teniendo una accin semejante a la vitamina K. Usos Clnicos. Estos frmacos generalmente se utilizan como diurticos especialmente Teofilina y Teobromina. Por su parte cafena sola, o como citrato con benzoato de sodio, se utiliza como estimulante respiratorio, adems de estimulante general del SNC. Dosis - Caballos - Perros - Ovejas y Cerdos - Bovinos

1-4 gr 50-250 mg 0.3 - 1.5 gr 1-4 gr

TEOFILINA Se utiliza asociada a un diurtico mercurial y con etilendiamina, para formar la Aminofilina que tiene utilidad terapetica en el enfisema alveolar crnico del caballo. Tambin se le utiliza en congestin, despus de una descompensacin cardaca en perros. Dosis - Caballos - Perro

2-5 gr 50-100 mg 3 o 4 veces al da por 2-3 semanas

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Captulo 19

DEPRESORES SELECTIVOS DEL S.N.C


FRMACOS TRANQUILIZANTES Con el nombre de frmacos tranquilizantes o atarxicos se designan a aquellos frmacos que poseen un efecto calmante de la hiperexitabilidad nerviosa, sin alteracin de la conciencia. Se denominan depresores selectivos del S.N.C., porque actan a nivel subcortical, especialmente sobre el hipotlamo, sistema activador mesodiencfalo y sistema limbico, sin actuar en forma preponderante sobre la corteza cerebral. 1. Neurolpticos o tranquilizantes mayores a) Fenotiazinas y anlogos b) Butirofenonas. c) Alcaloides de la Rauwolfia. 2. Tranquilizantes menores o ansiolticos a) Benzodiazepinas. NEUROLEPTICOS O TRANQUILIZANTES MAYORES Fenotiazinas. La fenotiazina es un ncleo heterocclico que resulta de la unin de dos anillos de benceno a travs de un puente de nitrgeno y otro de azufre.

Clorpromazina.

Sus derivados son de origen sinttico, corresponden a un grupo farmacolgico muy amplio con acciones antihistamnicas, antiespasmdicas, hipotensoras y tranquilizantes mayores. Entre los frmacos ms caractersticos del grupo se encuentran: Clorpromazina, Promazina, Propionilpromazina, Acetilpromazina. 211

Acciones farmacolgicas. Las acciones farmacolgicas de las fenotiazinas son mltiples, siendo el frmaco ms conocido y mejor estudiado la Clorpromazina, que se toma como standard. S.N.C. 1. Accin tranquilizante neurolptica. En los animales producen un estado quietud, con disminucin de la actividad motora espontnea e inhibicin de las respuestas condicionadas sin afectar las no condicionadas. 2. Facilitacin de la accin de frmacos depresores centrales. En los animales los tranquilizantes fenotiaznicos aumentan los efectos de los anestsicos generales y de los barbitricos; en cuanto a duracin e intensidad de la narcosis con disminucin de la dosis necesaria para producir anestesia hasta un 50%. Aunque no son analgsicos de por s, son capades de aumentar dicho efecto para frmacos que si la producen como la morfina, meperidina, cido acetilsaliclico, etc. La analgesia producida por estos frmacos es ms potente, de mayor duracin y se alcanza con dosis que por s solas no son efectivas. Al calmar la aprensin y ansiedad, facilitan la accin analgsica, tranquilizando al paciente, adems de disminuir la respuesta al dolor. Modo de accin. Ejercen una accin depresora selectiva del S.N.C. especialmente deprimen el sistema activador ascendente reticular, el hipotlamo y posiblemente el sistema lmbico. Mecanismo de accin. Ejercen un efecto bloqueador de receptores dopaminrgicos centrales dando origen a la accin depresora del SNC. Su afinidad mxima se expresa sobre los receptores D2, D3 y D4. Sin embargo, su eficacia clinica se correlaciona mejor con su capacidad de bloquear los receptores D2 en el sistema mesolmbico del cerebro. Algunos bloquean tambien otros receptores de monoaminas tales como los receptores alfa adrenrgicos, receptores de histamina y de serotonina. Los receptores D2 inhiben la adenilciclasa. Accin neurolptica. Accin bloqueante adrenrgica o simpaticoltica 212

produciendo descenso de la presin arterial. Adems, poseen accin bloqueadora de receptores colinrgicos. Acciones cardiovasculares. Producen una taquicardia secundaria a la cada de la presin arterial y en dosis ms elevada se observa bradicardia. El efecto bloqueador adrenrgico evita la vasocontriccin refleja que se presenta durante el shock y que tiende a mantener la presin arterial a expensas de la disminucin de la irrigacin de los rganos vitales, con anoxia tisular, shock irreversible, que puede desencadenar la muerte. Tracto gastrointestinal. Poseen efecto antiemtico por accin depresora de la zona desencadenante quimioreceptora, mediada por bloqueo de receptores a dopamina. Por sus acciones anticolinrgicas, producen sequedad de la boca, visin borrosa, dificultad en la miccin y constipacin. Accin sobre el centro termorregulador. Los derivados de fenotiazina deprimen el centro termoregulador, provocando descenso de la temperatura corporal en los animales y en el hombre, produciendo vasodilatacin perifrica. Adems, manifiestan una accin antipirtica, por lo que es til en hipertermias por golpe de calor o por la accin de ciertos anestsicos. Efectos endocrinos: Deprimen el hipotlamo e inhiben la secrecin de factores liberadores de gonadotrofinas que normalmente estimulan la hipfisis anterior. Esto produce: disminucin de la liberacin de ACTH, disminucin de la liberacin de gonadotrofinas bloqueando la ovulacin y alterando el ciclo estral. Tambien disminuyen la liberacin de GH. En cambio estimulan la secrecin de prolactina. Farmacocintica. Se absorben fcilmente cuando se administra por va bucal, rectal y parenteral, las concentraciones sanguneas se alcanzan 5 - 10 min despus de su administracin intramuscular y 30 - 60 min despus de la administracin oral. Distribucin. Una vez absorbidos pasan a la sangre y se distribuyen a todos los tejidos concentrndose principalmente en el pulmn, hgado y cerebro. Biotransformacin. Sufren procesos de oxidacin y los metabolitos posteriormente son conjugados con cido glucurnico en el hgado. Son excretados por la orina y en parte por la bilis a travs de las heces. 213

Efectos colaterales. Trastornos nerviosos. Somnolencia, reacciones extrapiramidales (parkinsonismo), ataques convulsivos en individuos epilpticos o no epilpticos. Cardiovasculares. Hipotensin. Gastrointestinales. Anorexia, sequedad de la boca, constipacin Hepticas. Ictericia, se debe generalmente a obstruccin biliar intraheptica sin alterar la funcin del hgado. Hemticas. Leucopenia, trombocitopenia, agranulocitocis y anemia. Contraindicaciones No se deben utilizar en casos de depresin del S.N.C., en individuos con afecciones cardacas y vasculares en que es peligroso un descenso brusco de la presin arterial. Afecciones hepticas - graves. Dosis. Acepromazina: Equinos, bovinos, ovinos y cerdos 0,05-0,1 mg/kg. i.m. o i.v. lento. Caninos y felinos: 0,05-0,25 mg/kg. i.m o iv lento, 1-3 mg/kg. Oral.

BUTIROFENONAS: Haloperidol - Droperidol - Azaperona Son compuestos sintticos cuya estructura fundamental consiste en una cadena de dos tomos de C unido a un grupo cetnico el que a su vez est unido a dos anillos bencnicos. Entre los frmacos principales tenemos: haloperidol - droperidol - azaperona Farmacocintica. Se absorben rpidamente por todas las vas (oral y parenteral). La concentracin plasmtica mxima se alcanzan entre 2-6 horas despus de la ingestin y se mantiene durante 72 horas para ir descendiendo lentamente. Se distribuyen por todos los rganos especialmente; hgado, pulmn, rin y cerebro.

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No se metabolizan mayormente en el organismo y se excretan por la bilis hacia el intestino y principalmente por el rin. Accines farmacolgicas. Las butirofenonas son tranquilizantes mayores de gran actividad. Actan bloqueando los receptores de dopamina en el SNC. S.N.C. a) Accin depresora selectiva semejante a las fenotiazinas b) Accin facilitadora de los depresores centrales Tienen la propiedad de aumentar la accin de los anestsicos generales. Son analgsicos dbiles y aumenta la analgesia producida por metadona, morfina, fentanil, etc. c) Efectos antiemticos. S.N.A. Tambin presenta una accin bloqueante adrenrgica alfa o simpaticoltica, siendo menos potentes que las fenotiazinas; tambin poseen una accin parasimpaticoltica y depresora del centro termoregulador. Por sus acciones autonmicas, junto a las nerviosas somticas y las psquicas deben clasificarse las butirofenonas dentro de los frmacos neurolpticos. Tracto gastrointestinal Poseen accin antiemtica teniendo una accin mucho ms potente. Contraindicaciones. No han de utilizarse en los estados psquicos depresivos y en la enfermedad de Parkinson. FRMACOS TRANQUILIZANTES MENORES - ANSIOLITICOS Benzodiazepinas: Clorodiazepxido (Antal), Diazepam (Valium), Flunitrazepam (Rohypnol). Son calmantes psquicos que no dan lugar a un sndrome neurolgico si no ms bien a cierta sedacin, por lo que se le considera como tranquilosedantes y tambin como ansiolticos, pueden aliviar especialmente los estados de ansiedad. Mecanismo de accin: Las benzodiazepinas se unen a sitios receptores de alta afinidad de la membrana celular adyacentes al receptor de GABA. La activacin del receptor de GABA gatilla la apertura de un canal de cloruro. El ingreso de iones cloruro causa una hiperpolarizacin que modifica el

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potencial postsinptico aumentando el umbral de descarga y se inhibe de este modo la formacin del potencial de accin. Las benzodiazepinas al unirse a su receptor aumentan la afinidad de los receptores de GABA por el neurotransmisor resultando en una apertura mas frecuente de los canales de cloro. Esto resulta en un aumento de la hiperpolarizacin y la posterior inhibicin de la descarga neuronal. Los receptores de benzodiacepinas se encuentran slo en el SNC y su ubicacin es paralela a las neuronas GABArgicas. Las benzodiacepinas y el GABA se aumentan mutuamente la afinidad por sus sitios de unin sin modificar el nmero total de sitios. Acciones farmacolgicas. Reduccin de la ansiedad. Anticonvulsivantes.

Acciones sedantes - hipnticas. Relajantes musculares.

Accin tranquilizante, adems de deprimir los reflejos condicionados tambin suprimen los no condicionados. Son potentes relajantes musculares produciendo flacidez y prdida del reflejo de enderezamiento. Como anticonvulsivante y relajante muscular el Diazepam es ms potente que el Clorodiazepxido, siendo el Flunitrazepam el ms potente de todos. A diferencia de las fenotiazinas y la reserpina, estos frmacos contrarrestan los efectos anticonvulsivantes de la estricnina y otros que condicionan convulsiones en dosis txicas, tales como la Picrotxina y el Pentametilentetrazol. Diazepam. Es un derivado benzodiazepnico, clasificado dentro del grupo de medicamentos ansiolticos o tranquilizantes menores conocidos tambin como atarxicos cuya principal funcin es producir sedacin y aliviar los estados de excitacin y ansiedad. Su accin farmacolgica la ejerce sobre el sistema lmbico, inhibindolo incluso a dosis bajas, acta tambin sobre el sistema reticular activador, produciendo sueo de rpida induccin y muy semejante al normal, del cual se puede despertar con rdenes verbales o estmulos alggenos. Presenta diversas caractersticas relevantes entre las que se destacan una leve 216

depresin respiratoria y cardiovascular, observndose bradicardia e hipotensin slo a dosis altas. En cuanto a su utilidad clnica se destaca su uso como ansioltico en perros y gatos. Tambin se emplea como anticonvulsivo en estados de epilepsia, solo o asociado con fenobarbital o fenilhidantoina. Adems, contrarresta los estados convulsivos producidos por frmacos tales como estricnina, picrotoxina, pentilentetrazol. Previene adems, los estados convulsivos desencadenados por la administracin de Ketamina. Tambin se le ha utilizado como sedante e hipntico en animales salvajes. Otro uso que se le ha dado es la premedicacin anestsica asociado a barbitricos en animales menores y en la neuroleptoanalgesia. Flunitrazepam. Se caracteriza porque presenta un efecto ansioltico, hipnoinductor y miorelajante superior al Diazepam. Efectos que se logran con dosis menores y tiempos ms prolongados. Posee adems, una mayor capacidad de potenciar los analgsicos, que las dems benzodiazepinas, utilizndose como inductor de anestesia y en la neuroleptoanalgesia en animales menores. Principales usos de los tranquilizantes - Premedicacin anestsica - Tranquilizacin de animales - Tratamiento de conductas anormales (miedo, insubordinacin, agresividad) - Tratamiento de vicios - Tratamiento del ttano - Antiemtico - Transporte de animales (antistress)

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Captulo 20

FRMACOS ANALGESICOS
Dolor: Se define como un sndrome psiconeurosomtico de carcter complejo cuyo hecho fundamental es una sensacin desagradable y penosa que se origina en los receptores perifricos del dolor (terminaciones nerviosas libres) como una respuesta a estmulos alggenos o bien se origina a partir de cualquier nivel del SNC (mdula, bulbo, mesencfalo, tlamo). El acto de sentir dolor comienza por lo general, por la despolarizacin del receptor perifrico que puede ser producida por estmulos alggenos de diversos tipos (fsico, qumico, etc.) contina en la transmisin de la seal aferente (vas especficas e inespecficas) a los centros de la mdula y del tlamo-corteza y se aferenta en dos planos diferentes: El psquico y el perifrico (motor), este ltimo est asociado a manifestaciones adrenrgicas/colinrgicas, constituyendo en conjunto un cuadro de stress, con una respuesta somtica y psquica frente al dolor. Las neuronas que componen la va del dolor son: 1. Neurona Perifrica. Desde el receptor perifrico hasta el ganglio espinal. 2. Neurona Medular. Cuyo axn est en la sustancia gris, la atraviesa oblicuamente y constituye el haz espinotalmico. 3. Neurona Talmica. Corresponde a los ncleos talmicos del dolor. 4. Neurona Cortical. La constituyen las clulas corticales de la primera y segunda rea sensoriales de la regin postcentral. 5. Neurona inespecfica. Perteneciente a la formacin reticular mesenceflica. Esta neurona tiene una accin de filtro sobre la cuarta neurona, por lo que slo las seales aferentes nociceptivas que pasan el filtro reticular se registran en la corteza. Esta neurona inespecfica tiene, por lo tanto, dos vas posibles de actuar: sobre la tercera neurona (talmica) o bien, sobre la cuarta neurona (cortical). Es importante identificar la causa del dolor para poder actuar teraputicamente por cuanto la sensacin dolorosa puede ser modificada por diversos frmacos que pueden actuar mediante los siguientes mecanismos:

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a) Interrumpiendo la conduccin nerviosa de los estmulos dolorosos. Anestsicos locales. b) Suprimiendo las respuestas reflejas a estmulos algognos. Neurolpticos. c) Reduciendo la percepcin central de los estmulos dolorosos. Analgsicos propiamente tales. d) Por depresin general del SNC. Anestesia general. Los analgsicos, de uso clnico, puede ser clasificadas en dos grupos: a) Analgsicos de accin central - Analgsicos narcticos - Neurolepticos analgsicos b) Analgsicos, antipirticos y anti-inflamatorios. - Derivados de cidos carboxlicos - Derivados enlicos ANALGESICOS DE ACCION CENTRAL Analgsicos Narcticos. Constituyen un grupo de frmacos de estructura qumica muy diversa que a dosis teraputicas, mitigan el dolor sin causar depresin general del SNC. El efecto analgsico coexiste con una accin euforizante y son potencialmente adictivos. Son frmacos que actan elevando el umbral de percepcin del dolor e inhiben la reaccin psquica por su efecto sedante. Caractersticas Generales. Como frmacos producen los siguientes efectos generales: 1. Analgesia y sedacin. 2. Alivian el dolor somtico y vsceral. 3. Actan a nivel del SNC especialmente tlamo, sistema reticular activador (SRA) y corteza cerebral. 4. Producen Tolerancia y Dependencia. 5. Depresin respiratoria.

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Tabla 20-1. Clasificacin de los analgsicos narcticos Alcaloides naturales del opio - morfina - codena Derivados semisintticos - herona - dehidromorfina (Dilaudid) - metilhidromorfina (Metodn) - oxomorfona - levorfanol (Levo-Dromoran) Derivados sintticos tipo opiaceo - Petidina o Meperidina - Metadona - Propoxifeno - Pentazocina - Fentanil - Dextromoramida (Demerol) (Amidona) (darvon) (Sosegn) (Fentanil) (palfium)

MORFINA. La morfina es el principal alcaloide encontrado en el opio y es el frmaco de origen natural con efecto analgsico ms intenso. Fuente y qumica de la morfina. La morfina es un alcaloide derivado del opio, principio activo contenido en los frutos del Papaverum somnferum y que contiene dos series de alcaloides: una serie fenantrnica y otra serie bencilisoquinolina (Tabla 20-2).

Tabla 20-2. Alcaloides obtenidos del opio Derivados Fenantrnicos - Morfina - Codeina - Tebaina 10% 0,7% 0,3% Derivados Bencilisoquinilcos - Papaverina - Narcotina - Narceina 0,8% 6% 0,3%

Farmacocintica. La absorcin por va oral es irregular. Solo se utiliza esta va cuando se emplea en preparados antidiarreicos. En su aplicacin para combatir el dolor debe prescribirse la administracin parenteral. Se excreta principalmente por la orina previa conjugacin con cido glucurnico a nivel del hgado y una pequea porcin es desmetilada a normorfina.

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Mecanismo de accin. Los opioides ejercen sus efectos principales a travs de la interaccin con receptores especficos. En el SNC y el tracto gastrointestinal los opiceos producen hiperpolarizacin de las clulas nerviosas, inhibicin de las descargas neuronales e inhibicin presinptica de la liberacin de neurotransmisores. Morfina acta a nivel de los receptores m (my) ubicados en la sustancia gelatinosa de la mdula espinal disminuyendo la liberacin de sustancia P, la cual modula la percepcin del dolor en la mdula espinal. Tambin, parece inhibir la liberacin de neurotransmisores excitatorios desde terminales nerviosos que transportan estmulos nociceptivos.
Tabla 20-3: Clasificacin y efectos fisiolgicos de los receptores opioides
Receptor Mu (U) Analgesia S Respiracin Depresin Conducta Euforia Excitacin Pupila Midriasis Actividad Aumentada Agonistas Morfina Meperidina Fentanil Buprenorfina Butorfanol Butorfanol Pentazocina Antagonista Naloxona Nalorfina

Kappa (K)

Mnima o/sin efecto

Sedacin

Midriasis

Mnima

Morfina Meperidina Fentanil Butorfanol Pentazocina Nalbufina

Naloxona

El descubrimiento de receptores morfnicos en el cerebro a travs de estudios in vitro estimul la bsqueda de opioides endgenos. Dado que existe una buena correlacin entre la distribucin de estos receptores y las reas anatmicas que responden a morfina, se ha asumido que los opioides ejercen su actividad analgsica mediante la estimulacin de receptores especficos. Una excelente correlacin entre las potencias in vivo de los opioides y sus afinidades in vitro de unirse a estos receptores soportan tal hiptesis. Una variedad de receptores endgenos especficos para los narcticos y los pptidos endgenos han sido identificados y caracterizados 222

farmacolgicamente. Las tres principales clases de receptores opioides en el SNC son designados: my (m), kappa (k) y delta (d). La interaccin de los agonistas opioides con sus receptores sobre las membranas neuronales disminuye la frecuencia de descarga y reducen la excitabilidad de las neuronas. La activacin de los receptores m y d produce apertura de canales de K+ donde promueven la salida del catin y producen hiperpolarizacin neuronal, proceso mediado por la inhibicin de la adenilciclasa. La activacin de los receptores k inhibe la activacin de canales de Ca++. Los agonistas m y d disminuyen la sntesis neuronal de AMPc mediante el acoplamiento al componente inhibitorio de la adenilciclasa. Tanto la disminucin del AMPc como la salida de K+ bloquean la entrada de Ca++ y disminuye la concentracin de Ca++ intracelular libre. Morfina, sus congeneres, y los pptidos opioides endgenos producen analgesia supraespinal por accin en los receptores m estos sitios estan localizados primariamente en la materia gris periacueductual, el tlamo medial, y el ncleo del rafe magno. Los analgsicos narcticos y opioides endgenos producen analgesia espinal despus de la administracin intratecal o epidural. Acciones farmacolgicas. Se describe un amplio espectro de acciones farmacolgicas depresoras y estimulantes, de origen central y/o perisfrico. Las acciones de origen central son: analgesia, sedacin y euforia. La analgesia que produce es relativamente selectiva ya que otros sentidos tales como el tacto, visin, audicin etc. no son afectados. Es efectiva incluso en dolores severos de origen visceral y adems de suprimir el dolor modifica la reaccin psquica del paciente. En dosis superiores a las analgsicas se observa un efecto excitatorio. Existen diferencias entre las especies con respecto al efecto de la morfina a nivel del SNC, en el perro se observa sedacin en cambio en el gato y en el caballo se observa excitacin.

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Hipotlamo. Modifican el centro termoregulador produciendo hipotermia, observndose el efecto contrario en el gato. La mayora de los analgsicos narcticos inducen liberacin de hormona antidiurtica desde la hipfisis. Centro del vmito y zona quimioreceptora. A dosis moderada se estimula directamente el centro del vmito y la zona quimioreceptora. Centro respiratorio. La morfina es un depresor respiratorio, esto se debe en parte a su efecto directo sobre el centro respiratorio del bulbo y por aumento del umbral de los quimioreceptores en su sensibilidad al CO2 produciendo una disminucin de la frecuencia respiratoria y del volumen minuto. Atraviesa la barrera placentaria por lo tanto esta depresin respiratoria tambin se manifiesta en el feto. Deprimen el centro de la tos y algunos derivados como codena, dextrometorfan, dihidrocodeina presentan este efecto en forma ms manifiesta. Sistema cardiovascular. Produce bradicardia y dilatacin coronaria por estimulacin del vago. En el perro dosis de 1 mg/kg producen disminucin de la resistencia perifrica en alrededor de 40-50% con un aumento simultneo del volmen circulante. Tracto gastrointestinal. Aumenta el tonus de los esfnteres y disminuye las contracciones propulsivas del intestino lo que se traduce en constipacin, ya que estos efectos se encuentran asociados a un aumento en el umbral de excitacin del reflejo de defecacin. Tambin, contrae el esfinter de Oddi que regula el vaciamiento de la bilis, por lo tanto produce aumento de la presin biliar y por esta razn est contraindicado el uso de analgsicos narcticos en el tratamiento de clicos biliares. Tracto urinario. Produce un aumento del tonus de la vejiga, contrae los esfnteres y aumenta los niveles de ADH lo que provoca retencin de orina. Ojo. En el hombre, el perro y conejo produce miosis efecto que es bloqueado por la Atropina, sin embargo, en el gato y dems especies domsticas produce midriasis. Efectos indeseables. En dosis analgsicas estos efectos se manifiestan por

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nuseas, vmitos, constipacin, depresin respiratoria y aumento de la presin biliar. En dosis txicas, se observa sueo narctico, respiracin estertrea, depresin respiratoria, anoxia con trastornos circulatorios secundarios, hipotermia, retencin urinaria y constipacin. Tratamiento. En algunos casos es efectivo el tratamiento mediante el uso de antagonistas tales como: Nalorfina, Aminofenazol y Naloxona se produce el antagonismo cuando la morfina es desplazada desde el receptor. Influye preferentemente sobre la accin depresora de la respiracin. Fentanil. Es un opiaceo sinttico, derivado de la serie fenilpiperidina, que posee diversas acciones estimulantes y depresoras del SNC, siendo su efecto ms importante la analgesia. La potencia analgsica de este frmaco vara de acuerdo a la especie en la cual se administra, as en el hombre se dice es 80 a 100 veces ms potente que la morfina, en tanto que en la rata es 135 veces superior. Su accin luego de la administracin endovenosa, se manifiesta ya a los 2 minutos, produciendo analgesia quirrgica por un perodo de 15 a 30 minutos en dosis de 0,04 mg/kg en el perro. Posee una marcada actividad estimulante vagal, que se manifiesta por una bradicardia y aumento de la motilidad gastroinstestinal, mientras que sobre la miccin no se observan efectos. Sobre la respiracin produce una apnea de aproximadamente 40 segundos de duracin; adems de un estado de rigidez espstica de los msculos intercostales y abdominales en dosis superiores a la necesarias para producir analgesia. Se utiliza generalmente asociado a Droperidol u otro neurolptico, como agente inductor de neuroleptoanalgesia, tanto en perros como en gatos. Principales usos de los analgesicos narcticos. Agentes preanestsicos. Especialmente se utilizan asociados a hipnticos que poseen una escasa actividad analgsica, con el fin de aumentar la potencia anestsica. Generalmente la morfina y sus derivados tales como etorfina, fentanil y pentazocina se utilizan asociados a tiobarbituricos y otros anestsicos de corta duracin. 225

Neuroleptoanalgesia. La asociacin de un analgsico narctico, especialmente fentanil, con un neurolptico derivado de la butirofenonas, el droperidol, ha originado una modalidad de anestesia asociada denominada por sus iniciadores neuroleptoanalgesia. Esta tcnica anestesiolgica, consiste en lograr una analgesia completa, con una desconexin y estabilidad neurovegetativa asociada a hiporreflexia, manteniendo, sin embargo, dentro de lmites aceptables para el organismo una defensa adecuada frente al stress quirrgico. Las principales ventajas que presenta la N.L.A, pueden resumirse en: a) Escasa toxicidad sistmica y sobre los principales rganos detoxicadores. b) Amplio margen de seguridad. c) Rpida reversibilidad del componente narctico. d) Notable estabilidad cardiovascular e) Proteccin adecuada frente al estrs quirrgico f) Recuperacin rpida y adecuada de los pacientes, sin vmitos y con una analgesia residual. Entre las asociaciones ms empleadas en medicina veterinaria, adems de la asociacin de fentanil-droperidol, tambin se describen la asociacin de: etorfina-acetilpromazina, metadona-propionilpromazina, etc. Es conveniente destacar, que la depresin respiratoria que produce la mayora de estos frmacos es posible de antagonizar en forma efectiva mediante la administracin de nalorfina o naloxona y en algunos casos con pentazocina. Agentes emticos. La apomorfina, es un emtico muy efectivo en perros, por lo que en algunos cuadros de intoxicaciones se le utiliza con el objeto de producir la evacuacin del txico desde el estmago. Tambin a la morfina se le describen algunos efectos emticos ms suaves. Agentes antitusivos. Diversos derivados opiaceos tales coma la codena y la dihidrocodena, suprimen en forma efectiva el reflejo de la tos. Prestan una especial utilidad en casos de tos prolongada, debida a problemas pulmonares o farngeos. En individuos asmticos los narcticos no slo ejercen su efecto antitusivo, sino que deprimen el SNC junto con ello disminuyen las 226

necesidades de oxgeno del paciente. Tambin se utilizan asociados a diurticos y estimulantes cardacos, en individuos con disfunciones cardacas. Antiespasmdicos. Los derivados de morfina, tales como el difenoxilato y la loperamida tienen amplio uso como antiespasmdico en el tratamiento de diarreas.

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Captulo 21

NEUROLPTICOS - ANALGSICOS
AGONISTAS ALFA-2 ADRENRGICOS El inters actual en el uso de agonistas alfa2 adrenrgicos en anestesiologa se relaciona a 2 observaciones prcticas no relacionadas directamente. Primero, Xylazina, un sedante analgsico utilizado en veterinaria, ejerce sus acciones farmacolgicas a travs de la activacin de adrenoceptores 2. Este hallazgo sirvi como fundamento para el desarrollo clnico de nuevos sedantes-analgsicos como detomidina y ms tarde, la medetomidina agente 2 selectivo ms potente an. Segundo, independientemente de esto, se observ que en conejos clonidina era capaz de potenciar la anestesia inducida por halotano. Se ha demostrado que clonidina reduce la dosis de anestsico requerida en varios modelos animales e.g. la concentracin alveolar mnima (CAM) de halotano en perros fu reducida en 40-50% despus de dosis de 5-20 mg/kg de droga. En pacientes humanos, clonidina administrada antes o durante la anestesia general reduce la dosis requerida de otros frmacos (barbitricos, analgsico narcticos, anestsicos voltiles) y contribuye a una mejor estabilidad hemodinmica durante y despus de la ciruga. Aparte de la reduccin de la dosis de anestsico tambin puede contribuir a potenciar la analgesia a travs de la inhibicin selectiva de los impulsos nociceptivos a nivel espinal. Las propiedades sedantes y ansiolticas de clonidina tambin han sido consideradas como ventajas que favorecen su uso como preanestsico. El nico efecto adverso observado en estudios humanos es la bradicardia que se produce en algunos pacientes. Los agonista a2 y anlogos de clonidina, pueden ejercer sus efectos ahorradores de Halotano a travs del aumento de la conductancia al K+ y la hiperpolarizacin neuronal, aunque los anestsicos voltiles y los agonistas a2 no comparten un mecanismo de receptor comn, como ha sido evidenciado por la incapacidad de los ntagonistas a2 para revertir la anestesia por halotano. 229

.Al parecer el halotano se une de una manera reversible y saturable a la membrana de la clula nerviosa, donde acta para activar un canal de K+, causando hiperpolarizacin y depresin de la excitabilidad neuronal. Los agonistas 2 adrenrgicos causan un incremento similar en la conductancia al K+ e inhiben la descarga neuronal, al menos en algunos modelos experimentales. Usos clnicos. La potenciacin de los anestsicos voltiles e inyectables por los agonistas a2 es una base importante para el uso de estos compuestos como preanestsicos. En humanos el principal nfasis en el uso de agonistas 2 en anestesia es obtener un mejor manejo perioperatorio con procedimientos simples. Importantes beneficios son obtenidos con el uso de estos frmacos como ansiolosis, sedacin, inhibicin de las respuestas al estrs quirrgico que comienzan desde la respuesta a la intubacin. El ahorro de anestsico otorga una recuperacin ms adecuada y el ahorro de analgsicos elimina la depresin respiratoria post-operatoria. CONTROL ESPINAL DEL DOLOR. Clonidina, Xilacina, Detomidina y Medetomidina, han demostrado un potente efecto analgsico cuando se administran por va epidural o intratecal en diferentes especies de animales. El mecanismo parece ser una modulacin especfica de las vas nociceptivas en el cuerno dorsal de la medula espinal. La analgesia espinal se debera principalmente a la union de los agonistas a los adrenoreceptores a2 ubicados en la mdula espinal, mecanismo a travs del cual inhiben la liberacin de neurotransmisores, principalmente norepinefrina y sustancia P, disminuyendo la actividad neuronal y la transmisin de impulsos nociceptivos hacia los centros superiores. XYLAZINA. Es un frmaco sintetizado por primera vez en Alemania en el ao 1962, el cual fue desarrollado inicialmente como agente antihipertensor en humanos. Sin embargo, durante los ensayos clnicos se observ que xylazina produca una profunda depresin del SNC por lo que fu destinado a uso veterinario. Se caracteriza por presentar propiedades sedantes, analgsicas y miorelajantes de origen central. Qumicamente corresponde a 2 (2.6 -dimetil fenilamino) 2H - 5.6 -dihidro 1.3, tiazina clorhidrato. Por sus propiedades farmacolgicas se puede clasificar dentro de los frmacos

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simpaticomimtico como agonista 2 adrenrgico. Farmacocintica. Xilacina est disponible comercialmente como sal clorhidrato en solucin al 2% y 10% para inyeccin intravenosa o intramuscular. El frmaco es absorbido rpidamente despus de la inyeccin intramuscular logrando concentraciones elevadas en el cerebro y rin. Despus de la inyeccin intramuscular experimenta una extensa biotransformacin donde cerca de 20 metabolitos han sido identificados. El metabolismo es rpido y la vida media flucta entre 23 min en ovejas y 60 min en caballos. Se metaboliza en el hgado y se excreta principalmente (70%) por va renal, aunque una fraccin de la dosis inicial se excreta por va biliar. En un perodo de 72 horas todos los tejidos tienen residuos menores a 0,1 ppm. En ratas cerca del 70% del frmaco es eliminado va renal con cerca del 8% se excreta bajo su forma inalterada. Xylazina puede administrarse por va intramuscular o endovenosa, desarrollndose sus efectos dentro de los 10-15 minutos despus de la inyeccin intramuscular y los 1-2 minutos despus de la inyeccin intravenosa. El efecto hipntico puede prolongarse durante 1-2 horas, sin embargo la analgesia no dura ms all de los 10 a 20 minutos despus de la administracin inicial. Farmacodinamia. En perros, gatos, caballos, monos y seres humanos, la xylazina tiene un fuerte efecto analgsico e induce un estado de sueo, el cual a diferencia de la narcosis verdadera puede ser interrumpido por estmulos externos. Su marcada accin hipntica en los animales evoca un estado de sueo, pero no de anestesia el cual es producido sin excitacin previa. La accin particularmente depresora del SNC, produce una relajacin muscular general, la cual complementa el estado de sueo y analgesia. Como frmaco ha probado ser relativamente seguro cuando se usa solo o en combinacin con agentes anestsicos inyectables (como ketamina y/o tiopental sdico) o anestsicos inhalatorios (halotano, xido nitroso).

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Estudios tanto en animales domsticos como de laboratorio, han demostrado que la sedacin y analgsia inducidas por xilacina y su anlogo qumico estrechamente relacionado, la clonidina, son primariamente mediados por la estimulacin de receptores 2 adrenrgicos en el SNC. Cuando estos receptores son estimulados, disminuyen la liberacin de noradrenalina, previniendo con ello la estimulacin post-sinptica del sistema nervioso simptico. Se considera que los rumiantes son ms sensibles a la accin de xylazina. En bovinos, los niveles de dosis que producen sedacin profunda y analgesia son 1/10 de aquellas requeridas para producir los mismos efectos en perros, gatos y caballos. La sensibilidad de los bovinos a la xilacina no se explica en trminos de cintica plasmtica dado que su t1/2 es corto (36 min). Esta mayor sensibilidad puede estar relacionada con la biotransformacin que puede producir metabolitos de larga accin. Alternativamente se postula que puede deberse a diferencias de especie en el nmero de receptores alfa2. Sistema cardiovascular. En el sistema cardiovascular, la administracin i.v. de xilacina produce una hipertensin seguida de un perodo de hipotensin ms prolongado. Su administracin produce adems bradicardia con una pronunciada reduccin del gasto cardaco y aumento de la resistencia perifrica total. La hipertensin producida por xilacina, es el resultado de la activacin de los receptores alfa2 en el lecho vascular, mientras que la hipotensin se atribuye a la disminucin de la actividad del sistema simptico sobre los vasos sanguneos y el corazn. La hipotensin se debe a su accin presinptica sobre los nervios simpticos donde inhibe la liberacin de la noradrenalina desde las fibras post-ganglionares. La bradicardia aparece a los segundos despus de la inyeccin de xilacina observndose una disminucin de la frecuencia cardiaca de un 30 - 40%. La bradicardia, se debe a un aumento de la actividad de los barorreceptores y del tono vagal, asociadas a una disminucin de la actividad del sistema nervioso simptico. Junto a la disminucin de la frecuencia cardaca, se describe un bloqueo aurculo-ventricular de segundo grado el que puede ser evitado por la administracin previa de atropina. Temperatura corporal. Xilacina produce descenso de la temperatura corporal que se atribuye a una prdida excesiva de calor, como consecuencia 232

de la vasodilatacin perifrica causada por el efecto inhibidor de la liberacin de noradrenalina en el sistema nervioso simptico perifrico Sistema respiratorio. Los efectos de la xilacina sobre el sistema respiratorio se caracterizan por producir una respiracin rpida y superficial de tipo abdominal, con caida de la frecuencia respiratoria en un 20 a 50%, siendo al parecer los rumiantes ms sensibles a la accin depresora de xilazina. Hipoxemia asociada a depresin respiratoria ha sido observada en vacas, cabras y ovejas. Efectos variables han sido descritos en equinos en los cuales algunos reportes indican depresin respiratoria e hipoxemia en cambio otros estudios no encuentran efectos significativos sobre la respiracin. Estudios en ovejas gestantes han demostrado que xilazina produce depresin respiratoria con apnea asociada a hipoxemia materna y fetal. Cambios que adems estn asociados a bradicardia, hipotensin y aumento de la presin de lquido amnitico debido al aumento de la contractibilidad uterina. Los efectos depresores de la respiracin han sido atribuidos a una contraccin de la vas areas o alteraciones en el flujo sanguneo pulmonar. Efectos sobre el tero. Estudios realizados en vacas con preez avanzada sometidas a intervenciones obsttricas y/o quirrgicas han demostrado que, xilacina aumenta las contracciones uterinas, las cuales dificultan las maniobras operatorias, adems de aumentar la frecuencia de partos prematuros y una mayor tendencia a retenciones de placenta. En vacas no gestantes, el aumento de la presin intrauterina producido por la administracin de xilacina se observa en los cuatro estados del ciclo estral, siendo el incremento ms significativo durante el proestro. El incremento en el tono y la frecuencia de las contracciones producidas por xilacina duran aproximadamente 15 a 20 minutos, y la amplitud de la contraccin permanece alta por un tiempo ms prolongado durante el estro que en el diestro. Efectos gastrointestinales. Xilacina produce salivacin excesiva en rumiantes debido su efecto sobre el sistema parasimptico y a una disminucin en el reflejo de deglucin, efecto que puede ser inhibido por atropina. 233

Xilacina prolonga el trnsito gastrointestinal en perros, caballos, ovejas y animales de laboratorio. En rumiantes xilacina produce una diminucin progresiva de las contracciones primarias del rumen y tambin inhibe las contracciones del retculo, estos efectos son antagonizados por la administracin previa de tolazolina. Los efectos inhibitorios de la motilidad digestiva son atribuidos al bloqueo presinptico de la liberacin de acetilcolina en los terminales nerviosos del sistema parasimptico que inervan el aparato digestivo. Efectos endocrinos. Xilacina disminuye las concentraciones plasmticas de insulina en caballos, bovinos, ovejas y perros, efecto que es mediado por receptores 2 a nivel de las clulas beta del pncreas. Hay hiperglicemia persistente, como consecuencia de una disminucin de los niveles de insulina del plasma con incremento de la glucosa heptica y sangunea. Tambin, aumenta la concentracin de hormona del crecimiento y disminuye la secrecin de hormona antidiurtica (ADH). Efectos renales. Se producen aumentos en la eliminacin de orina en bovinos, ovinos, caballos, perros y gatos. Disminuciones en la densidad y la osmolaridad de la orina en relacin inversa a la eliminacin de orina han sido reportados en ponies y caballos. Tambin aumenta la excrecin renal de K+ y Cl-. Adems se ha reportado glucosuria en caballos y vacunos.
tabla 21-1 Dosis de xilacina en diferentes especies animales Especie Intravenosa Caballos 0.5 - 1.1 Bovinos* 0.03 - 0.1 Ovejas * 0.05 - 0.1 Cabras* 0.01 - 0.5 Cerdos ---Gatos 0.5 - 1 Perros 0.5 - 1 Aves ---* Se deben utilizar dosis bajas para evitar el decbito Dosis (mg/Kg) Intramuscular 1-2 0.1 - 0.2 0.1 - 0.3 0.05 - 0.5 2-3 1-2 1-2 5 - 10

Usos clnicos. Se utiliza principalmente en la sujecin y manejo de animales. Adems presta utilidad en intervenciones quirrgicas de corta 234

duracin. En anestesia general se puede utilizar asociado a barbitricos y neurolpticos e hidrato de cloral. En bovinos ha dado buenos resultados cuando se utiliza combinado con anestesia local en cesreas. En todas las especies la sedacin, analgesia y relajacin, dependen de la dosis y se logran en el mismo orden en la medida que ella aumenta. Usos principales. 1. Preanestesia 2. Sujeccin y manejo de animales 3. Anestesia intravenosa de corta duracin, asociado a hipnticos y anestsicos disociativos. 4. Anestesia epidural para producir analgesia segmentaria. Contraindicaciones y efectos adversos. Aunque es un frmaco relativamente seguro, los efectos adversos deben ser tomados en cuenta antes de usar xilacina. Es raro que se observe una sobredosis de xilacina porque tiene buena tolerancia en muchas especies. Cuando se administra en sobredosis produce una sedacin profunda. Los Bovinos pueden tolerar hasta 3 veces la dosis recomendadas, mientras que los caballos y perros pueden tolerar hasta 10 veces las dosis recomendadas. En situaciones de sobredosis inadvertidas, atropina sulfato debe ser utilizada para contrarrestar las bradicardia y el bloqueo auriculo-ventricular.
Xilacina est contraindicada en animales con alteraciones de la conduccin cardaca debido a su accin depresora sobre el corazn. Nunca se debe administrar intraarterialmente porque causa reacciones severas y posiblemente la muerte. Debido a sus efectos estimulantes uterinos y depresores cardiorespiratorios no debe utilizarse en animales con preez avanzada, porque puede causar aborto. Tambin esta contraindicada en animales con obstruccin uretral debido a que causa hiperglicemia la que puede producir diuresis osmtica y causar ruptura de la vejiga que puede estar distendida a causa de obstruccin. Esta contraindicado su uso en animales diabticos por insuficiencia de insulina en los cuales puede agravar el cuadro al inhibir la liberacin de la hormona. En perros y gatos, se describe que xylazina produce vmitos y defecacin.

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DETOMIDINA. La detomidina (4(5)-(2-3-dimetil bencil imidazol) es un compuesto derivado imidazlico con propiedades sedantes y analgsicas con un efecto hipntico evidente. Es utilizada comercialmente como clorhidrato en equinos y bovinos. Posee un bajo peso molecular, alta liposolubilidad y un pH ligeramente alcalino. Por sus propiedades fisicoqumicas posee gran afinidad por los tejidos y facilidad para atravesar la barrera hematoenceflica. En el plasma presenta una distribucin bifsica que lleva a lograr un rpido equilibrio en los tejidos altamente perfundidos como es el cerebro, posteriormente experimenta el fenmeno de redistribucin hacia tejidos de menor perfusin. Esta distribucin bifsica de detomidina parece ser un factor importante en el inicio y el trmino de sus efectos clnicos. La biotransformacin es la principal responsable de la eliminacin de la mayor parte del frmaco en ratones, perros, bovinos y equinos. La principal va de eliminacin de la detomidina se realiza por excrecin urinaria de productos hidroxilados y sus conjugados, a pesar de que una fraccin es excretada tambin por las heces. Cerca del 48 y 81% de la dosis se elimina en 3 das, no existiendo diferencias en la eliminacin cuando se administra por va intramuscular o intravenosa. La administracin de detomidina induce cambios conductuales dosis dependientes con sedacin, somnolencia y analgesia. El efecto sedante puede ser observado a los 2 minutos de su administracin intravenosa y sus efectos mximos se presentan a los 5 minutos. Sin embargo, el inicio de la sedacin se puede presentar ya a los 30 segundos manifestndose con abatimiento de la cabeza, ptosis labial y palpebral, protrusin de la lengua exteriorizacin peniana, relajacin vulvar y de la musculatura esqueltica con movimientos discretos de oscilacin corporal. Adems de sus efectos sedantes detomidina presenta una potente accin analgsica efecto que es dosis dependiente tanto en intensidad como en duracin. Comparada con xilacina, detomidina ha demostrado ser ms potente y eficaz con efectos ms prolongados. As por ejemplo, una dosis de detomidina de 20 mg/kg son equivalente a 900 mg/kg de xilacina. La duracin de sus efectos son mayores a los observados con xilacina.

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Los efectos colaterales de detomidina en el caballo, incluyen leve hipotermia, hipertensin (seguida de hipotensin), bradicardia intensa y persistente, depresin respiratoria y diuresis. La bradicardia se puede prevenir por la administracin previa de atropina. Los efectos sobre la respiracin son variables y en general se observa un ligero aumento de la frecuencia. Otras consecuencias de la estimulacin adrenrgica perifrica incluyen ataxia, sudoracin, piloereccin y temblores transitorios. En general los efectos colaterales de detomidina son comunes a todos los agonista 2 adrenrgicos, como son los efectos metablicos y endocrinos, el aumento de la contractilidad del tero y la inhibicin de la motilidad digestiva. Al igual que xilacina, detomidina no se debe administrar en animales diabticos, en hembras gestantes, o animales que presenten alteraciones cardacas. Usos clnicos. En el equino y bovino, detomidina se utiliza por sus propiedades sedantes-analgsicas. Tambin se administra como premedicacin previo a la anestesia ya sea con ketamina, tiopental o cualquier anestsico general que requiera de un efecto analgsico adicional. Dosis: Caballo:10 - 80 mg/kg. i.v. o i.m. - Bovinos: 20 - 80 mg/kg. i.v. o i.m. MEDETOMIDINA. Es una mezcla racmica de dos enantimeros pticos activos. La actividad farmacologica de medetomidina reside en el ismero dextrgiro, dexmedetomidina, el cual es utilizado en humanos como un ayudante de la anestesia general. Es un sedante analgsico altamente selectivo sobre los receptores alfa-2, que ha sido desarrollado para uso en perros y gatos. Se ha utilizado en combinacin con una amplia variedad de agentes sedantes y anestsicos en ambas especies. Reduce los requerimiento de dosis de los anestsicos voltiles y barbitricos en una proporcin significativa. As por ejemplo, la CAM de halotano se redujo en un 47,2% cuando se aplic en perros premedicados con 30 mg/kg de medetomidina. Produce tambin bradicardia e hipotermia y la mayora de los efectos colaterales derivados de la estimulacin alfa 2 adrenrgica. Medetomidina difiere farmacolgicamente de la clonidina en varios aspectos: a) Es ms lipoflica. b) Su eliminacin es ms rpida (a lo menos en el
hombre y otras especies). c) Es ms selectivo sobre adrenoreceptores alfa2. d)

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Tiene mayor potencia y eficacia como agonista de adrenoceptores alfa2.

Dosis - Perros: 10 - 80 mg/kg i.v. o i.m. -

Gatos: 50 -150 mg/kg i.v. o i.m.

ROMIFIDINA. Es un frmaco sedante que se presenta en solucin purificada al 1% para inyeccin intravenosa. Qumicamente corresponde a (2-[(2-bromo-6-fluorofenil) imino] imidazolidina monoclorhidrato) y que desde el punto de vista comercial se conoce como SEDIVET. Farmacolgicamente se caracteriza por ser un nuevo agonista alfa-2 adrenrgico, potente y selectivo, que ha sido desarrollado como sedante analgsico para uso en caballos. Estudios iniciales han reportado que la sedacin y analgesia que produce en caballos es comparable a la observada con dosis equivalentes de xilacina o detomidina, con la diferencia de que produce menos ataxia y la sedacin es ms prolongada con una duracin aproximada de 200 minutos. Dosis de Romifidina de 40 ug/kg producen efectos equivalentes a 10 ug/kg de detomidina mientras que 80 ug/kg son equivalentes a 1 mg/kg de xilacina y 20 ug/Kg de detomidina. Efectos farmacodinmicos. Luego de la administracin intravenosa de Romifidina los signos de sedacin se presentan dentro de 1-2 minutos con bajada de la cabeza, caida de los prpados (ptosis) y del labio inferior, flexin ventral de la columna y algn grado de inestabilidad postural. Al igual que los dems miembros del grupo de los agonistas alfa-2 adrenrgicos, Romifidina produce trastornos cardiovasculares producto del desencadenamiento de un arco reflejo debido a la estimulacin de los baroreceptores en respuesta a la hipertensin inicial producto de la estimulacin de receptores alfa-2 en el lecho vascular, efectos que resultan de un incremento del tono vagal. Disminuciones de la frecuencia cardaca equivalentes al 40 % de los valores de reposo, asociadas a bloqueo aurculo-ventriculares de segundo grado con o sin bloqueo sinusal que persisten por un perodo aproximado de 20 minutos se present en el 35 % de un total de 60 caballos estudiados. La bradicardia puede ser antagonizada por la administracin previa de atropina (0.005-0.01 mg/Kg) la que adems puede revertir parcialmente los bloqueos. En la actualidad existe bastante controversia en cuanto a la significacin 238

fisiopatolgica de los bloqueos A-V de 2 grado en condiciones de reposo, los cuales para muchos clnicos son considerados sin significacin clnica y solo constituyen un mecanismo funcional del incremento del tono vagal. Sin embargo, los bloqueos A-V pueden tener importancia cuando se administran estos frmacos en caballos con trastornos cardiopulmonares. Usos clnicos. Romifidina se recomienda como preanestsico previo a ketamina y halotano/xido nitroso. En caballos premeditados con romifidina, la induccin anestsica con ketamina el tiempo medio de acostado fue de 79 3 (rango 30-130 s'), existiendo una correlacin inversa entre la frecuencia cardaca y el tiempo de acostado, una baja FC fue asociada a un mayor tiempo. Los caballos fueron entubados sin dificultad y la administracin de halotano estuvo exenta de complicaciones. La recuperacin de la anestesia fue sin excitacin con una sedacin residual que no afecta la capacidad de los caballos para caminar despus que se han puesto de pie. Las dosis recomendadas fueron de romifidina 100 ug/kg, ketamina 2.2 mg/kg y la mezcla halotano/xido nitroso en un volumen de 10 ml/min/Kg. Tambin se recomienda el uso de romifidina en dosis de 40 a 80 ug/Kg previo a Butorfanol (20-50 ug/kg) para la induccin de un estado de Neuroleptoanalgesia en caballos. Como conclusin se puede sealar que romifidina es un agonista alfa-2 que puede ser utilizado de preferencia en equinos durante la preanestesia y constituye una alternativa frente a xilacina y detomidina con las cuales comparte caractersticas farmacolgicas y de eficacia comunes. ANTAGONISTAS a2 Los efectos depresores del SNC producidos por xilacina, son bloqueados por la administracin de antagonistas selectivos a2 adrenrgicos, tales como yohimbina, tolazolina, atipamezol y piperoxano. En cambio, los antagonistas adrenrgicos a1 como prazosina y fenoxibenzamina no modifican en forma significativa los efectos depresores de la xilacina y otros agonistas a2. Ver Captulo 11 para conocer descripcin de los efectos de yohimbina.

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240

Captulo 22 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES Este grupo de frmacos est constituido por una serie de compuestos de estructura qumica muy diversa, comparten un mecanismo de accin comn de inhibir la va ciclo-oxigenasa en la sntesis de prostaglandinas del que derivan sus propiedades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias.
Fosfolpidos en la membrana celular

Fosfolipasa A2

Lipooxigena sa

Acido araquidnico

Leucotrienos

Ciclooxigenasa (COX)

Prostaciclina

Prostaglandinas PGF2a PGD2 PGE2

Tromboxano s

PGI2 Vasodilataci n Hiperalgesia

PGF2a Constriccin bronquial -

PGD2 Vasodilataci n - Inhibe

PGE2 Vasodilataci n -

-Trombosis
Vasoconstricci n

Figura 22-1. Sntesis de prostaglandinas y leucotrienos.

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En general, todos estos efectos se relacionan con la accin primaria de los frmacos inhibicin de la ciclooxigenasa (COX) del araquidonato y, con ello, inhiben la produccin de prostaglandinas y tromboxanos. Existen 2 tipos de enzimas COX denominadas COX-1 y COX-2. La COX-1 es una enzima constitutiva expresada en la mayora de los tejidos, incluyendo las plaquetas, y esta implicada en la conduccin de seales de clula a clula y en la homeostsis de los tejidos. La COX-2 se induce en las clulas inflamatorias cuando se activan y, en este aspecto, las citocinas inflamatorias primarias interleucina 1 y factor de necrosis tumoral a- son importantes. Por ello, la COX-2 es la causante de los mediadores prostanoides en la inflamacin.
Estimulos fisiolgicos Inhibidores: Nimesulida celecoxib rofecoxib Estmulos inflamatorios (calricos, mecnicos, qumicos, otros)

COX-1
Constitutivamente presente en muchos tejidos

COX-2
Cantidades notablemente inducibles en respuesta a estmulos

Tromboxano A2 -Funcin plaquetaria

Prostaglandina E2 -Vasodilatadora - Funcin renal

Proteasas Prostaglandinas Otros mediadores inflamatorios

Prostaciclina - Gastroprotectora - Antitrombtica

Imflamacin

Figura 22-2. Acciones derivadas de la activacin de la COX-1 y COX-2.

La mayora de los AINE actualmente en uso son inhibidores de ambas isoenzimas, aunque varan en el grado de inhibicin de cada una de ellas. El efecto antiinflamatorio est claramente relacionado con la inhibicin de la COX-2, y es probable que al utilizarse como antiinflamatorios, sus efectos indeseados se deban mayoritariamente a la inhibicin de la COX-1. En la 242

actualidad se estn desarrollando nuevos compuestos con una accin selectiva sobre COX-2 produciendo un cambio significativo en el enfoque del tratamiento de las patologas inflamatorias. Ensayos clnicos han demostrado que algunos inhibidores selectivos de la COX-2, tales como nimesulida, celecoxib y rofecoxib, son antiinflamatorios y analgsicos y no presentan los efectos gstricos indeseados.
CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA QUMICA.
La mayora de los AINEs pueden clasificarse en tres grandes grupos: cidos carboxlicos, cidos enlicos y agentes no-acdicos. A. DERIVADOS DE ACIDOS CARBOXLICO
A.1. SALICILATOS O DERIVADOS
DEL CIDO SALICLICO.:

A.2. DERIVADOS DEL CIDO PROPINICO :.

A.3. DERIVADOS DEL CIDO ACTICO


INDOLACTICO:

Ibuprofeno, Acido acetilsaliclico (AAS) acetilsalicilato de lisina salicilato sdico diflunisal. carprofeno,. naproxeno, ketoprofeno,

indometacina, sulindaco. PIRROLACTICO: ketorolaco, FENILACTICO: diclofenaco, PIRANOACTICO: etodolaco.

A.4. DERIVADOS DEL CIDO


ANTRANLICO.

Ac. mefenmico, flufenmico, tolfenmico

Los grupos A.4 y A.5 A.5. DERIVADOS DEL CIDO son englobados bajo la NICOTNICO. denominacin comn de Flunixn-meglumina, FENAMATOS. clonixina.

B. DERIVADOS DE CIDOS ENLICOS


B.1. DERIVADOS PIRAZLICOS. B.2. OXICAMS B.3. NIMESULIDE.

Dipirona o metamizol; fenilbutazona, oxifenbutazona, Piroxicam, droxicam, C. AINEs NO ACDICOS:


C.1. PARAAMINOFENOLES.

Paracetamol o acetaminofeno,

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Derivados Saliclicos.
El cido acetilsaliclico, es el analgsico antiinflamatorio ms antiguo y el ms utilizado a pesar de que los otros miembros del grupo ofrecen algunas ventajas en algunos efectos, las principales diferencias entre ellos estn relacionadas a la mayor o menor posibilidad de producir efectos adversos. El salicilato de Na fue por dcadas el ingrediente activo de un febrfugo de uso oral en medicina veterinaria. Este tiene el mrito de ser soluble en agua, razn por la cual es absorbido ms rpidamente que su congnere ms potente aunque menos soluble el cido acetilsaliclico. Actualmente, el cido saliclico est confinado a preparados de uso externo como queratoltico y ha sido reemplazado por el cido acetilsalicilico (AAS). Acciones farmacolgicas. Analgesia: Fundamentalmente los AINEs son eficaces contra el dolor asociado a la inflamacin porque disminuyen la produccin de las prostaglandinas que sensibilizan los nociceptores a la accin de los mediadores inflamatorios. El dolor somtico ligero a moderado es aliviado por el AAS y los salicilatos. Este tipo de dolor puede originarse desde heridas superficiales o incisiones, adems, de inflamaciones articulares, tendneas o musculares. Estos frmacos son poco efectivos en aliviar el dolor severo somtico o visceral. Actan perifricamente a diferencia de los opiceos, que actan principalmente a nivel central, y este efecto perifrico se debe principalmente a un bloqueo de los efectos de los mediadores de la inflamacin, prostaglandinas y bradicininas, sobre los terminales nerviosos. Accin antiinflamatoria. Los salicilatos y AAS disminuyen la respuesta clsica a la injuria (eritema, calor local, exudacin y dolor) por mltiples acciones mediante las cuales suprimen la liberacin de los mediadores inflamatorios. As, los salicilatos inhiben la accin de la quimotripsina, la produccin de histamina y serotonina. Adems, bloquean la produccin de enzimas relacionadas con la sntesis de aminocidos y mucopolisacridos, la liberacin de bradicinina y prostaglandinas, junto con inhibir la activacin de las calicrenas en el tejido daado. Los mediadores bradicinina, histamina, substancia de reaccin lenta y kalidina actan sobre los vasos sanguneos produciendo dilatacin, aumento de la permeabilidad capilar, y estimulan los receptores del dolor en el tejido injuriado. 244

Los salicilatos tambin disminuyen la respuesta inflamatoria por inhibicin de enzimas oxidativas del ADP. Estas acciones disminuyen la energa disponible para mantener la respuesta inflamatoria y para la proliferacin del tejido conectivo. En ausencia de ADP la inflamacin no ocurre. Accin antipirtica: Estos frmacos no tienen efecto sobre la temperatura corporal normal pero disminuyen la temperatura en la fiebre. Este es un efecto central del frmaco sobre el hipotlamo mediante el cual el termostato es restablecido a la normalidad junto con un efecto perifrico por el cual el agua del cuerpo es redistribuida entre los compartimientos intra y extracelulares. La disminucin de la temperatura corporal es debida a un aumento de la prdida de calor por medio de dos mecanismos: conveccin y evaporacin del agua en la superficie de la piel. La prdida de calor por conveccin se acrecienta a causa de vasodilatacin cutnea que aumenta la temperatura superficial y la conductibilidad trmica de la piel. La evaporacin del agua es consecuencia de la abundante sudoracin, proceso que est precedido por una movilizacin de agua desde los compartimentos intercelulares hacia la sangre, contrarrestando as la hemoconcentracin caracterstica del proceso febril. Esta accin antipirtica, se atribuye a un bloqueo de la sntesis de Prostaglandinas del tipo E, las que seran responsables de la hipertermia por accin directa sobre el centro termoregulador. Accin antiagregante plaquetaria: El AAS bloquea la sntesis de tromboxanos (TXA2) al acetilar irreversiblemente el sitio activo de la ciclooxigenasa plaquetaria, sin inhibir la sntesis de prostaciclina que es la que ejerce el efecto antiagregante de las plaquetas. Otros efectos: Dosis altas de AAS y salicilatos estimulan la respiracin, pueden producir convulsiones e inducir vmitos por estimulacin de la zona desencadenante quimioreceptora de la mdula. Grandes dosis actan sobre el hipotlamo estimulando la liberacin de ACTH. Adems, son inhibidores de la sntesis de protrombina y de la agregacin plaquetaria. A nivel renal, incrementan la excrecin de cido rico. Absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin: El cido acetilsaliclico y el salicilato de sodio, son cidos dbiles poco solubles en agua, por lo tanto son bien absorbidos desde el estmago e intestino en 245

perros, gatos y cerdos. En cambio, son lentamente absorbidos desde el rumen del bovino y desde el tracto gastrointestinal del caballo. Estas diferencias se atribuyen a las diferencias del pH del estmago de rumiantes y herbvoros en general respecto de los carnvoros y omnvoros. Una vez absorbido, se une en un 90% a las protenas del plasma.

COOH O-C-CH3 O Ac. Acetilsalicilico


esterasas

COONa
OH

Salicilato de Na

O HO- C-CH3 COOH OH Ac. Salicilico Salicilato libre OH COOH OH

Glucuronido

O H C -N-CH2 -COOH

OH Ac. Salicilurico
Figura 22-3. Metabolismo del cido acetil saliclico.

Ac. Gentisico

Despus de la absorcin gstrica y/o intestinal, el cido acetilsaliclico es rpidamente hidrolizado por esterasas plasmticas o tisulares en cido actico y cido saliclico. Posteriormente, el metabolismo se contina con la formacin de productos de degradacin, como el cido gentsico que posee cierta actividad teraputica y que se encuentra en pequeas cantidades en el plasma y los tejidos. Adems, el salicilato es conjugado con cido glucurnico y glicina, siendo excretado a travs de la orina (Figura 22-3). Existen diferencias de especie, relacionadas con la biotransformacin de los salicilatos, especialmente en lo que se refiere a la conjugacin con cido 246

glucurnico que no se realiza en el gato y que es muy elevada en el caballo, lo que determina una diferente biodisponibilidad de droga para estas especies. La eliminacin renal es el resultado de diversos procesos: filtracin glomerular, reabsorcin tubular distal de salicilatos libres (funcin del pH), secrecin tubular proximal dbil. Las tasas de eliminacin varan en las diferentes especies domsticas, as su vida media flucta entre las 37,5 horas en el gato a 0,8 horas en los rumiantes. Otro factor que contribuye a las diferencias de especie es el pH urinario, por lo que stos frmacos son excretados ms rpidamente en la orina alcalina y ms lentamente, e incluso reabsorbidos en orina cida. La fraccin libre no unida a protenas plasmticas atraviesa la barrera placentaria, hecho que es importante considerar, dado que en los recin nacidos, la vida media de los salicilatos es ms prolongada debido a que los sistemas enzimticos que metabolizan salicilatos y la funcionalidad renal, an no estn completamente desarrollados. Usos clnicos y dosis: El uso principal de los salicilatos en medicina veterinaria es el manejo de los desrdenes inflamatorios y en particular para el tratamiento de la artitris reumatoidea, casos leves de lupus eritematoso, espondilitis, osteoartritis, dolores musculares y cervicales, etc. Adems, por su accin favorecedora de la excrecin de cido rico se le utiliza en el tratamiento de la gota. En el caballo, se le recomienda por su efecto antiagregante en enfermedades con trombosis arterial como laminitis, arteritis verminosa y clico tromboemblico, las dosis recomendadas para estos efectos son de 17 mg/kg da por medio. Debido a diferencias farmacocinticas en las tasas de eliminacin que se observan en las diferentes especies, un caballo no debe ser tratado en el mismo rgimen de salicilato que puede aplicarse al perro. Por ejemplo, una dosis de cido acetilsaliclico de 10 mg/kg puede ser adecuada por las diferentes especies, sin embargo, ellas deben darse con una frecuencia de 1,5 horas en el caballo, cada 52 horas en el gato y cada 12 horas en el perro, con el fin de mantener concentraciones de frmaco en niveles efectivos. Se 247

sugiere que estas dosis sean administradas por va oral en gatos, perros y cerdos. En cambio, en caballos y rumiantes se recomienda utilizar una solucin i.v. de salicilato de sodio, debido a su baja absorcin desde el estmago. Una dosis de 35 mg/kg cada 6 horas, es recomendable en equinos y de 25mg/kg cada 4 horas en rumiantes. Tambin, se puede administrar una dosis de 100 mg/kg va oral en rumiantes.
Tabla 22-1. Principios prcticos de posologa del AAS en diferentes especies. Especie Bovino Caballo Cerdo Perro Gato Dosis Terap. mg/kg 100 35 100-200 25-35 10-25 Dosis txica mg/kg -------------->1000 50 50 Va Adm. iv-po iv iv-po iv-po po Frecuencia Adm. (h) 12 6 12 8 24 Vida (h) 0.5-0.8 1.5 5.9 8.6 37.4-44.6

Toxicidad: Las manifestaciones txicas, productos del uso de dosis teraputicas, son principalmente erupciones cutneas, edema y asma (probablemente por exacerbacin de la va subsidiaria de los leucotrienos o va lipooxigenasa), hemorragias (prolongacin del tiempo de sangrado por un efecto antiagregante plaquetario), ulceraciones gastrointestinales (por accin local y sistmica), vmitos. La toxicidad debida a sobredosis es seria y se manifiesta por un desequilibrio hidroelectroltico (acidosis metablica combinada con alcalosis gaseosa) acompaado de problemas renales, hemorragias y convulsiones que en algunos casos puede llegar al estado de coma.

Derivados Pirazolonicos
Aminopirina o aminofenazona Fenilbutazona Dipirona o metamizol Oxifenbutazona

Son frmacos de origen sinttico que derivan del pirazol, compuesto heterocclico con 2 tomos de nitrgeno y 3 de carbono.

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Acciones farmacolgicas : La accin de estos frmacos es semejante a la de los derivados saliclicos, con propiedades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias. FENILBUTAZONA Presenta una accin antiinflamatoria ms marcada que la accin analgsica o antipirtica, a diferencia de los otros miembros del grupo, tales como la dipirona y la aminofenazona, que poseen efectos analgsico y antipirtico. Mecanismo de accin: La fenilbutazona y los antiinflamatorios no esteroidales parecen ser el tratamiento de eleccin en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias, y actan primariamente inhibiendo la produccin de prostaglandinas. Especficamente estos frmacos inhiben la va ciclooxigenasa en la degradacin del cido araquidnico. Se postula que la fenilbutazona y derivados pirazolnicos actuaran mediante una unin irreversible a la enzima ciclooxigenasa, lo cual impedira la formacin de PGs que actan como mediadores en el proceso inflamatorio. Estos compuestos presentan una elevada tasa de unin a las protenas del plasma (99%), lo que favorece su eficacia ya que los vasos sanguneos pueden permitir que molculas de protenas pasen fcilmente hacia el foco inflamatorio. Esto determina tambin que se logren concentraciones en el exudado inflamatorio que son superiores a las del plasma. Este fenmeno, que refleja el alto grado de unin a las protenas del plasma, explica en parte la prolongada respuesta clnica de estos antiinflamatorios a pesar de su corta vida media. Farmacocintica: Cuando se administra por va oral la absorcin desde el intestino es rpida, alcanzndose su concentracin plasmtica mxima en aproximadamente 2 horas. En cambio si se administra por va intramuscular las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en 6 a 10 horas, debido a que el frmaco es fijado a las protenas del msculo dilatando la absorcin, por lo que se recomienda su administracin i.v. Luego de la administracin intravenosa requiere de un perodo de 30 minutos para distribuirse en el organismo y comenzar su accin. Sin embargo, su eficacia clnica se observa dentro de 3-4 hrs. postadministracin. 249

O HO N (CH2)3CH3 N O N (CH2)3CH3 O Fenilbutazona N (CH2)3CHOHCH3 N O g-OH-Fenilbutazona


Figura 22-4. Metabolismo de la fenilbutazona.

O Oxifenbutazona O

Su vida media en el plasma es variable de acuerdo a la especie y flucta entre 2,5 hrs. en el perro y 72 hrs. en el hombre. En el caballo se describe una vida media de 3,5 hrs. La fenilbutazona se metaboliza principalmente en el hgado dando origen a 2 metabolitos importantes, la oxifenbutazona que es un metabolito activo y gamma-hidroxifenilbutazona que es un metabolito alcohol sin actividad biolgica. En caballos, la fenilbutazona y sus metabolitos pueden ser detectados en la sangre y en la orina durante 7 das o ms, despus de una dosis teraputica. Es ms rpidamente biotransformada en los animales domsticos que en el hombre, especialmente perro y caballos, lo que determina una mayor frecuencia de administracin. Generalmente, se recomienda que en animales mayores se administre por va endovenosa. La fenilbutazona y sus metabolitos se excretan a travs de la orina. Su concentracin urinaria es influenciada por el pH, siendo un frmaco de 250

carcter cido sus mayores concentraciones se logran en orinas de pH bsico. Efectos colaterales: Con dosis teraputicas se han descrito sntomas de gastritis y gastroenteritis hemorrgica, con leucopenia, agranulocitosis, trambocitopenia y anemia. Tambin se le describen efectos renales con glucosuria y aumento de la excrecin renal de uratos. Una seal de alarma de sensibilidad especial de los perros contra el medicamento es el vmito durante el tratamiento. En general es bastante conocido que los antiinflamatorios no esteroidales utilizados en medicina veterinaria inducen algn grado de intolerancia gstrica en los animales domsticos. Esta intolerancia ha sido observada especialmente en caballos, donde se ha descrito una gastroenteropata producida por dosis casi 2 veces superiores a las teraputicas. Al respecto se sabe que la PGI2 es importante para mantener el flujo sanguneo intestinal a travs de sus efectos vasodilatadores adems ejerce un efecto mucoprotector al aumentar la secrecin de mucus y disminuir la secrecin de HCl. Al inhibirse la sntesis de estas PGs por los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) se produce una vasocontriccin y hay aumento de la secrecin de cidos gstricos, lo que lleva finalmente a la formacin de reas de isquemia, necrosis y lceras. Este fenmeno no est restringido solamente a la administracin oral de AINEs, sino que la administracin parenteral tambin produce este tipo de lesiones. Adems de su efecto antiinflamatorio, se les describen otros efectos tales como aumento de la reabsorcin renal de sodio y cloro, lo que puede dar origen a edema, por este motivo se recomienda reducir el consumo de sal de animales que reciben fenilbutazona; adems, est contraindicado su uso en alteraciones renales o cardacas. Usos: Principalmente como antiinflamatorio en tendinitis, miositis, laminitis, osteoartritis, espondilitis, enfermedad navicular, trauma postquirrgico, etc. Es importante sealar que fenilbutazona es la nica droga aceptada por la Federacin Ecuestre Internacional siempre y cuando sea administrada antes de las 24 hrs. previas a la competencia. Esto se determina por la medicin de

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concentraciones sanguneas (<4ug/ml) que se alcanza 22 a 24 horas postinyeccin. Dosis: En caballos las dosis recomendadas fluctan entre los 4,4 mg/kg por va intravenosa y los 8,8 mg/kg por va oral con intervalos de 24 hrs. Tambin hay esquemas teraputicos que combinan la administracin oral de 4 gr/454 kg por 3 das, seguido de una dosis intravenosa de 2 gr/454 kg de peso vivo. En perros las dosis varan entre 2-20 mg/kg/da va oral METAMIZOL (Dipirona). Qumicamente corresponde al metansulfonato sdico o magnsico de la noramidopiridina. Es un frmaco que presenta propiedades semejantes a la fenilbutazona Sin embargo, se caracteriza por presentar efectos analgsicos y antipirticos ms intensos que los antiinflamatorios. Se le utiliza principalmente como analgsico en dolores leves, y en el postoperatorio. Adems, por su moderada actividad relajante de la musculatura lisa se le utiliza como antiespasmdico asociada a Atropina y Papaverina (DAP) en el tratamiento del clico.

Derivados del Acido Nicotnico


FLUNIXIN La meglumina de flunixin es un agente AINE con actividad analgsica y antipirtica. Qumicamente corresponde al cido 3-piridina-carboxlico. Desde el punto de vista analgsico se le considera ms potente que la fenilbutazona, la pentazocina, el clorhidrato de meperidina y el fosfato de codena. Sin embargo, estas diferencias no necesariamente implican una mayor eficacia clnica ya que es probable que tengan eficacias iguales al comparar dosis equivalentes. Un aspecto importante es que el margen de seguridad que posean estos frmacos sea lo ms amplio posible. Adems de su utilidad como agente antiinflamatorio en diversos trastornos del sistema msculo esqueltico, flunixin es recomendado especficamente como un analgsico en el tratamiento del clico.

252

Otro posible uso potencial del flunixin es el tratamiento del shock endotxico. Estudios experimentales han demostrado que flunixin produce efectos favorables en ponies en los cuales se ha inyectado una toxina de E. coli, observndose una menor acidosis lctica y aumento del retorno venoso, previniendo adems la vasodilatacin del tracto gastrointestinal. Estudios posteriores diseados para simular el curso del clico demostraron que flunixin impidi el aumento en los niveles circulantes de tromboxano y prostaciclina inducidos por la endotoxina y mejor las tasas de sobrevivencia de los animales tratados con el frmaco. Farmacocintica: Luego de la administracin oral o intravenosa de flunixin en caballos, el inicio de la accin se observa despus de 2 h, obtenindose el mayor efecto entre las 2 y 16 hrs. persistiendo algn efecto a las 30 hrs. Estos hallazgos clnicos son sorprendentes en vista de su corta vida media plasmtica de 1,6 hrs. La absorcin de flunixin luego de la administracin oral o intramuscular es rpida y las concentraciones plasmticas mximas (Cmax.) se logra dentro de 30 minutos. Luego de la administracin oral presenta una biodisponibilidad del 80%, sugiriendo que la absorcin del tracto gastrointestinal es casi completa. La excrecin renal contribuye significativamente a la remocin del frmaco desde el organismo. Las concentraciones en la orina de flunixin libre y conjugado son aproximadamente 40 veces superiores a las del plasma. En ratas se ha demostrado tambin una excrecin fecal de flunixin, de tal modo que tambin se puede observar prdidas a travs de la bilis y las secreciones del tracto gastrointestinal. Usos clnicos y dosis : Flunixin se recomienda para reducir la inflamacin y el dolor asociados con alteraciones msculo-esquelticas y para aliviar el dolor del clico gastrointestinal. Es efectivo en la mayora de los clicos con excepcin de la distensin abdominal aguda. La dosis recomendada es de 1,1 mg/kg/da va intravenosa o intramuscular durante 5 das. Adems de sus propiedades analgsicas, y su accin sobre la endotoxemia lo hacen un agente muy efectivo en el manejo teraputico del clico. En el tratamiento del clico se utiliza como dosis nica intravenosa, lo que podr ser repetida si los sntomas reaparecen. 253

Derivados del Acido Fenilpropionico


KETOPROFENO Aunque es ampliamente utilizado en humanos, su uso en equinos es algo reciente y se ha utilizado para aliviar el dolor y la inflamacin asociados a desrdenes msculo-esquelticos. Se administra tanto va intramuscular como endovenosa, en dosis de 2.2 mg./Kg. una vez al da, por 5 o ms das. Aunque el efecto primario del ketoprofeno es la inhibicin de la va de la ciclo oxigenasa, tiene un efecto adicional que no tienen otros AINE de uso en la prctica equina. Hay estudios que indican que el ketoprofeno inhibe la va de la lipooxigenasa. Aunque esto no ha sido verificado en caballos, esta cualidad sera importante en el tratamiento de aquellas enfermedades en las cuales la produccin de la va de lipooxigenasa sea perjudicial. Los estados patolgicos asociados a leucotrienos incluyen alteraciones cardiovasculares y shock, desrdenes en el sistema nervioso, alteraciones renales, en el hgado, en la piel, enfermedades inflamatorias en el intestino y en la artrtis. Usos clnicos. Est indicado para aliviar la inflamacin y el dolor presentes en desrdenes musculoesquelticos. El ketoprofeno ha demostrado ser efectivo en cuadros de artritis. Dosis. Caballos 2.0 mg/kg i.v.

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Captulo 23 ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDES-CORTICOIDES La denominacin de corticoides o corticoesteroides, se aplica a las hormonas especficas de la corteza suprarrenal, as como a los frmacos que producen efectos anlogos. Sin embargo, la corteza suprarrenal produce dos tipos principales de hormonas especficas que tienen acciones metablicas diferentes, los glucocorticoides, que intervienen de preferencia en el metabolismo de los hidratos de carbono facilitando la gluconeognesis; mientras que los mineralocorticoides, actan principalmente sobre el metabolismo hidroelectroltico facilitando la retencin de agua y sodio, adems de favorecer la excrecin de potasio.

Figura 23-1. Estructura qumica de los corticoides.

Son compuestos sintetizados a partir del COLESTEROL, de tal manera que su anillo bsico lo constituyen el Ciclopentano para que tenga efecto Glucocorticoide en esta molcula es imprescindible el doble enlace 4-5 y un grupo CO en C3 y C20. Grupos OH en C11 y C21. 255

1. CORTISOL (Hidrocortisona) 2. PREDNISONA enlace en 1-2 3. PREDNISOLONA 4. 9-(alfa)Fluoroprednisolona en C9 5. METILPREDNISOLONA C6 6. TRIAMCINOLONA 7. DEXAMETASONA 8. BETAMETASONA

Cortisona con OH en C11 : Cortisona con : : :

doble

Prednisona con OH en C11 Prednisolona con F (alfa) Prednisolona con CH3 en

: : :

9. FLUOROCORTISONA 10. PARAMETASONA

Prednisolona con F (a) en C9 y OH (a) en C16 Triamcinolona con CH3 (alfa) en C16 Cambia slo la posicin del CH3 (beta) en C16 de la Dexametasona. : Cortisol con F (alfa) en C9 Dexametasona con F (alfa) en C6

Los diferentes compuesto sintticos, resultan de modificaciones especficas en la molcula de CORTISONA tomada como modelo. Como se aprecia en la Figura 23-1, los diferentes corticoides sintticos resultan de modificaciones a nivel de grupos sustitutivos en la molcula original con lo cual se han logrado intensificaciones de algunos efectos y/o disminuciones de otros. Adems, existen antecedentes que a nivel heptico se produce la conversin, por hidroxilacin en el C11, de la cortisona a hidrocortisona y de la prednisona a prednisolona; de tal manera que se plantea que sera los compuestos hidroxilados los que tienen actividad. Mecanismo de accin: En la figura 23-2 se muestran los principales eventos involucrado en la accin biolgica de los glucocorticoides.
La mayora de los efectos de los glucocorticoides se produce por la interaccin con el receptor de glucocorticoides (RG), lo que provoca la activacin o represin de ciertos genes. Mientras que la activacin requiere la unin del ADN con el receptor (mecanismo directo), los procesos de represin estn generalmente mediados por interaccin protena-protena con factores de transcripcin (mecanismo indirecto). Los glucocorticoides, despus de entrar por difusin pasiva en las clulas, se unen al RG en el citoplasma ( figura ). El RG inactivo se encuentra en el citoplasma

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formando un complejo con otras protenas: protenas de choque trmico 90 y 70, inmunofilinas y ciclofilinas. Cuando el glucocorticoide se une al GR, el receptor se disocia del complejo y sufre un cambio de conformacin de expone un lugar de unin al ADN. Los complejos esteroide-receptor forman dmeros y se dirigen al ncleo, donde interactan con secuencias de ADN especficas. Estas secuencias de ADN son cortas, localizadas en las zonas de regulacin de genes reconocidas por el receptor activado de glucocorticoide, se denominan elementos de respuesta a los glucocorticoides (ERG) y proporcionan especificidad a la induccin o represin de la transcripcin de ciertos genes por los glucocorticoides. La induccin consiste en la formacin de ARN mensajeros que activan la sntesis y la liberacin de protenas especficas, cuyas acciones median gran parte de los efectos de los corticoides. Adems de las enzimas implicadas en la regulacin metablica, los GCC inducen la formacin de protenas antiinflamatorias como: lipocortina 1, interleucina 10, antagonista del receptor interleucina 1 y endopeptidasas neutras. La lipocortina es una glicoprotena que antagoniza la accin de la fosfolipasa A2, tambin interfiere en la sntesis del factor activador plaquetario (PAF) e interviene en la formacin de factores IgE, que inhiben la respuesta mediada por esta inmunoglobulina.
Figura 23-2. Mecanismo de accin de los corticoides. Los corticoides por ser solubles en lpidos atraviesan las membranas celulares y a nivel citoplasmtico se unen a un receptor especfico y as son transportados hacia el ncleo en donde se unen a la Cromatina; a este nivel interfieren en la Transcripcin del RNA formndose un mRNA que posteriormente induce la sntesis de protenas, generalmente enzimas las que modifican la funcin celular y la replicacin de otras. Tambin inducen la sntesis de protenas atpicas las cuales alteran la funcin celular.

La represin producida por los glucocorticoides da lugar a la inhibicin de la expresin de mltiples genes inflamatorios. Entre ellos los que codifican citocinas (molculas que participan en la inflamacin e inmunidad), colagenasa y estromelisina ( enzimas que intervienen la destruccin articular), receptores y molculas de adhesin. Estas acciones son debidas a la inhibicin directa que ejerce la interaccin del receptor del glucocorticoide activado con factores reguladores de la transcripcin, como el factor nuclear KappaB (NF-KB) y la protena activadora 1 (AP-1) que regulan la expresin de genes inflamatorios

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Acciones Farmacolgicas. A. Accin anti-inflamatoria. Los Corticoides disminuyen los signos cardinales de la inflamacin independientemente de su causa, lo que los hace ser una terapia muy socorrida en una gran variedad de inflamaciones. Los mecanismos que explicaran este efecto son:
1. 2. 3. Disminucin de la permeabilidad capilar aumentada. Supresin de la migracin de polimorfonucleares al sitio de la inflamacin. Estabilizacin de las membranas lisosomales. Esto explica la disminucin de la accin enzimtica de proteasas y fosfolipasas a nivel del proceso inflamatorio, de tal manera que disminuye la capacidad fagocitaria. Inhibicin de la degranulacin de mastocitos, con lo cual disminuye la cantidad de histamina a nivel local.

4.

El efecto de los corticoides sobre procesos proliferativos, pueden explicarse por una detencin en la produccin del tejido conectivo. Hay franca disminucin de la proliferacin de fibroblastos, an cuando no hay evidencias que existe una degradacin del colgeno, se sabe que disminuye la sntesis de prolina e hidroxiprolina. B. Efecto Inmunosupresor y Antialrgico. Los Corticoides tienen un potente efecto antialrgico, al menos se ha reportado su uso en el shock anafilctico. Los corticoides inhiben el procesamiento del antgeno por parte del macrfago, la inmunidad mediada celularmente y la respuesta inflamatoria gatillada por la unin antgeno-anticuerpo.De hecho los corticoides tienen un marcado efecto inmunosupresor, el cual se explica sobre la base de que:
a. Interfieren con la fagocitosis del antgeno, disminuyndola (estabilizacin de las membranas lisosomales). No hay digestin y posterior procesamiento del antgeno. b. Disminuyen las tasas de linfocitos T por depresin del sistema linfoide. c. Disminuyen la sntesis de algunas protenas que bien pudieran ser anticuerpos .

Aunque estos compuestos son utilizados mayoritariamente como antiinflamatorios, deben conocerse la multiplicidad de otros efectos de los cuales son responsables, entre estos tenemos: 1. Metabolismos de los hidratos de carbono. Los corticoides aumentan la gluconeognesis e inhiben la utilizacin perifrica de la glucosa, aumentando el depsito de glucgeno a nivel heptico. Dependiendo de la intensidad de este efecto puede desencadenarse la aparicin de hiperglicemia o glucosuria (diabetes corticoide). Este efecto ha sido utilizado para restituir cuadros de cetosis del bovino y toxemia de la preez en ovejas. 258

2. Metabolismo proteico. En general producen catabolismo proteico con balance nitrogenado negativo, aumentando la eliminacin renal de N2 y cido urico. Adems, bloquean el anabolismo proteico, lo cual explica el retardo en el crecimiento de animales jvenes como asimismo el retardo en la cicatrizacin de heridas. Adems, este efecto catablico-antianablico para las protenas explican la atrofia muscular, la disminucin de la matriz sea, y disminucin en la gnesis de anticuerpos inducidas por las terapias con corticoides. 3. Metabolismo lipdico. En general se plantea como poco claro, sin embargo, es evidente que los corticoides producen una redistribucin grasa tpica (cara de luna y cuello de bfalo) al menos en terapias prolongadas. Se describe aumento de la lipolisis con aparicin de una hiperlipemia moderada, lo que se debera a un efecto indirecto producto del efecto permisivo sobre la accin de las catecolaminas. Si paralelo a un aumento de corticoides circulantes aparece una disminucin de las tasas de insulina, se produce una marcada cetosis con la concomitante aparicin de cuerpos cetnicos tanto a nivel plasmtico como urinario. 4. Balance hidrosalino. Sus efectos son menores que los mineralocorticoides. Inicialmente los glucocorticoides aumentan la diuresis debido a que aumentan la filtracin glomerular; pero en altas dosis y/o en terapias prolongadas se describe un claro efecto retenedor de Na+, con un aumento en la eliminacin de K+, Ca++, Mg++ y H2O, adems de fosfatos. Esto puede llevar a edema y alcalosis metablica. La eliminacin de Ca++ y fosfatos, ms la disminucin en la matriz sea, explican la osteoporosis y fragilidad sea descrita en terapias sostenidas con corticoides. 5. Efectos sobre sistema circulatorio. Los glucocorticoides tienen un efecto permisivo sobre la eritropoyesis, se reportan policitemias verdaderas en casos de hipercorticalismo y anemias en caso de insuficiencia adrenal. En general hay atrofia del tejido linfoide, se produce una rpida disminucin de los eosinfilos circulantes lo cual a menudo se utiliza como indicador de la intensidad de efecto en una terapia; con dosis alta en tratamientos prolongados se produce linfocitopenia. Adems, aumentan los neutrfilos circulantes. Los efectos sobre presin sangunea son variables y seran la resultante del efecto permisivo sobre la accin de las catecolaminas y los cambios a nivel renal en el metabolismo hidroelectroltico. En todo caso grandes dosis son usadas y con excelentes resultados en los casos de shock hipovolmico.

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6. Otros efectos. Aparato respiratorio de feto y parto. Las investigaciones que demostraron el alza importante de los corticoides fetales en momentos previos al parto. Se sabe que esta alza de corticoides fetales incide en la maduracin del pulmn fetal dado que promueve la sntesis y liberacin de sustancias surfactantes (lecitina y fosfoinositol). Adems aparecen involucrados en el aumento de la sntesis de prestaglandinas F2, la cual juega un rol importantsimo en la iniciacin de la mecnica del parto. Aparato digestivo. En monogstricos se ha comprobado que inducen aumentos en la produccin de pepsina y HCl, lo que asociado a su efecto inhibidor de la sntesis de prostaglandinas lleva a un efecto ulcerognico franco. SNC. Produce euforia manifiesta, adems se plantea de que disminuyen el umbral a estmulos convulsivos. Se describen efectos andrognicos marcados, en casos de terapias prolongadas. En todo caso, los efectos preponderantes y sobre los que ms se ha investigado son: anti-inflamatorios, gluconeognicos y mineralocorticoides (retencin de sodio). La tabla 23-1, muestra un cuadro comparativo de los principales glucocorticoides usados en Medicina Veterinaria.
Tabla 23-1. Cuadro comparativo de la actividad anti-inflamatoria, gluconeognica y mineralocorticoide de los glucocorticoides. Frmaco Cortisona Hidrocortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona 9--Fluoroprednisolona Dexametasona Flumetasona Triamcinolona Actividad Anti-inflamatoria 4 5-6 20 20 25 50 100 100 100 Actividad Gluconeognica 5 7 20 20 25 80 100 100 100 Actividad Mineralocorticoide. 100 100 80 80 Muy baja Baja Muy baja Muy baja Muy baja

Metabolismo de los corticoides. Se absorben en buena forma por todas las vas, pero con algunas diferencias en lo que a velocidad se refiere. Cuando se administra cortisona e hidrocortisona por va oral las concentraciones sanguneas mximas se logran entre 4-8 horas; en cambio va S.C. e I.M. este nivel sanguneo se logra entre 8-12 horas post administracin. 260

Son transportadas en el torrente sanguneo, unidos a protenas plasmticas: Transcortina (alfa-globulina) un 75% y Albumina 10-15%. Solo el 10-15% se encuentra a la forma libre, fraccin que es la responsable de la multiplicidad de efectos de los corticoides. Estos conceptos revisten especial importancia en los casos en que se asocian terapias corticoidales con otros tipos de frmacos con la caracterstica de alta unin a protenas plasmticas; como asimismo, en los casos de hipoproteinemias. En ambos casos se puede inducir un Cushings's iatrognico. La biotransformacin se realiza en el sistema microsomal heptico mediante reacciones de oxidacin y sntesis (glucurono-conjugacin y sulfoconjugacin). Los metabolitos clsico de los corticosteroides son: 17-hidrocorticosteroide y 17-cetosteroide. La excrecin de estos productos degradados se plantea que es de 70-75%, por va renal y de 20-25% a travs de fecas. La fraccin de cortisol libre, experimenta reabsorcin tubular en un 80-92%. La vida media del cortisol es aproximadamente 2 horas; pero a la forma de acetato esta se prolonga por alrededor de 24 horas. Los corticoides sintticos se biotransforman y eliminan ms lento que los naturales, al parecer porque las modificaciones estructurales de la molcula le hacen menos susceptibles al ataque del pool enzimtico microsomal. Usos mas frecuentes de los corticoides.
1 1. Inflamaciones de diversos tipos: artritis, laminitis, otitis en perro, eczemas, alergias, afecciones oculares, mastitis, etc. Cetosis del bovino y toxemia de la preez en ovejas. Sin embargo, se plantea que los resultados son inciertos, puesto que si bien se recupera el estado hipoglicmico, no hay que olvidar que tambin hay inhibicin de la utilizacin de glucosa. Induccin de parto. Trastornos reproductivos asociados a hipercorticalismo y accin exacerbada de los estrgenos adrenales; irregularidades en estros, ovarios qusticos, ninfomana en vacas. Grandes dosis de Dexametasona o Betametasona disminuyen las tasas de corticotropina circulantes. En el tratamiento de shock. Cuadros de hipersensibilidad; asma en perros, shock anafilctico, dermatitis alrgicas severas. Tratamientos antineoplsicos; linfomas. Experimentalmente como inmunodepresores, en transplantes de rganos.

2. 3.

4. 5. 6.

7.

Principios generales en terapias con glucocorticoides. Como resultado de la multiplicidad de efectos producidos por los corticoides es necesario tener presente una serie de efectos; cuando se requiera instaurar un tratamiento:

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1. El aumento de los glucocorticoides circulantes inducido por la administracin exgena, ejerce una accin de retroalimentacin negativa a nivel de los CRF y al parecer directamente sobre la Adenohipfisis, por lo tanto produce un desbalance en funcin del eje hipotlamo-hipfisissuprarenal. De tal manera que una suspensin brusca de la terapia lleva a un hipocorticalismo, razn por la cual la suspensin de la terapia se debe hacer en forma gradual. Se recomienda adems la administracin corticotropina unos das antes de finalizar la terapia. 2. El efecto anti-inflamatorio es absolutamente inespecfico, adems que es paliativo y en muchos casos ha resultado ser solo temporal. De esta manera se trata de una terapia categricamente sintomtica y de uso en inflamaciones de tipo crnico y de etiologa poco clara. 3. Debe tenerse especial precaucin con el uso de estos productos en caso de infecciones. El efecto anti-inflamatorio promueve la diseminacin de los micro-organismos, creando condiciones infecciosas fulminantes. Se sugiere que en estos casos la aplicacin de corticoides asociados a quimioterapia especfica. 4. No debe desestimarse el efecto sobre disminucin de los procesos cicatrisales. Esto por un lado contraindica los corticoides en animales sometidos a intervenciones quirrgicas, y por otro, hay antecedentes que ha resultado ser til para retardar la cicatrizacin en heridas prepuciales en toro, casos en que se deben aplicar tpicamente. 5. El uso de preparados corticoidales oftlmicos han demostrado que fcilmente puede provocar pequeas ulceraciones de la cornea, adems de producir glaucoma y cataratas. No deben ser usados solos en procesos inflamatorios oculares infecciosos. 6. Frente a la disyuntiva de la utilizacin de corticoides sistmicos u orales, se recomienda esta ltima, dado que los niveles sanguneos logrados con aplicaciones tpicas reducen en un alto porcentaje los riesgos (1% de las cantidades colocadas en la piel de humano, se absorben). 7. La aplicacin de corticoides durante la gestacin, puede inducir aborto (2 a7 mg/50 kg de betametasona inducen parto en vaca). 8. La depresin inmunolgica de los corticoides debe tenerse presente para la aplicacin de terapias corticoidales en animales recientemente vacunados. 9. Se describe que las terapias con corticoides elevan la virulencia y desarrollo de la fasciola heptica en corderos; apareciendo hematomas hepticas e intensos sntomas clnicos con relacin al crecimiento acelerado del parsito. Dosis: Los glucocorticoides deben dosificarse con mucho cuidado teniendo en cuenta la gravedad del trastorno, el tiempo requerido para la terapia, la sensibilidad del individuo a la accin de los corticoides. Sin embargo, uno de los aspectos ms importantes a considerar es el intervalo y la forma de 262

dosificacin para evitar la inhibicin del eje hipotlamo-hipfisis por retroalimentacin negativa.
Tabla 23-2. Dosis y vas de administracin de antiinflamatorios esferoidales en las diferentes especies. Frmaco Cortisona acetato Especie Equinos y bovinos Dosis
1000-150 mg/da i.m. 50-250 mg en bursa, tendn o cpsula articular. 2,5 mg/Kg i.m., por va oral dividir en 3 -4 dosis 100-300 mg/da 50-250 mg en bursa, tendn o cpsula articular. 0,5-2 mg/Kg. Da oral o i.m. Idem prednisona, va oral, i.m. o i.v. Idem. Prednisona, va oral o parenteral tiene la misma eficacia 5- 20 mg/da oral o v i.m. 2,5- 5 mg/da i.m o 5- 10 mg/ da oral 0,125- 1 mg/ da i.m. u oral, reducir la dosis en das sucesivos. 1,25- 2,5 mg/ Kg i.m. cada 3 a 6 semanas. 5-10 mg/kg i.-articular c/3 semanas 1,25-5 mg/da i.v., i.m o i.articular. 0,0625- 0.25 mg/da, i.m.,i.v., s.c. u oral 0,03125- 0,125 mg/da. i.v., im. o i. articular

Perros Prednisona Equinos y bovinos

Perros Hidrocortisona Prednisolona Dexametasona Bovinos Caballos Perros y gatos Betametasona Perros Caballos Flumetasona Equinos- bovinos Perros Gatos

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Frmacos miscelneos usados como antiinflamatorios. DIMETILSULFOXIDO CH3 SO CH3


El Dimetil Sulfxido (DMSO (CH3)2S=O), es un solvente polar que se mezcla fcilmente con agua, alcohol y muchos solventes orgnicos. Puede actuar tanto como oxidante o reductor y es extremadamente higroscpico. Desde que en 1964 se reportara su capacidad para atravesar la piel intacta, la investigacin y usos clnicos de DMSO han revelado una serie de propiedades farmacolgicas y teraputicas habindose catalogado ms de 30 acciones farmacolgicas primarias. Acciones del DMSO. Sin duda la accin antiinflamatoria de DMSO sea la ms ampliamente reconocida y utilizada. Existen numerosos reportes clnicos confirmando su eficacia antiinflamatoria habindose probado en una variedad de especies animales. Si bien se ha visto que este efecto tiene sus limitaciones pues DMSO ha mostrado ser poco efectivo en la reduccin del edema secundario a la inflamacin experimentalmente inducida por irritacin qumica o lesin trmica. Los mecanismos de accin de la droga son complejos y no totalmente claros. DMSO bloquea la formacin de PGs en las clulas del tejido daado atrapando radicales hidroxilo y oxgeno liberados por los neutrfilos en el curso de la inflamacin, con lo cual se bloquea la reaccin inflamatoria y la produccin de dolor en el tejido. Se ha reportado tambin una inhibicin de la quimiotaxis de los polimorfonucleares y monocitos hacia el sitio de la inflamacin, efecto que habr que tener en cuenta en el momento de aplicar DMSO frente a una inflamacin inducida por agentes infecciosos, por la interferencia inmunitaria que significa suprimir la llegada de granulocitos a un rea infectada. DMSO puede reducir la fibroplasia pues solubiliza al colgeno e inhibe la proliferacin de fibroblastos en los tejidos daados. Esta propiedad de la droga permite su aplicacin en intervenciones quirrgicas, infecciones o traumas con el fin de evitar la formacin de adherencias fibrosas, o en el 264

tratamiento tpico de soluciones de continuidad en equinos con el fin de evitar la formacin de queloides. Otro aspecto del efecto antiinflamatorio de DMSO es su capacidad de favorecer la estabilizacin de las membranas lisosomales por los glucocorticoides. Se ha reportado que DMSO puede disminuir 1.000 veces la cantidad de cortisona circulante requerida para estabilizar la membrana lisosomal. La combinacin de DMSO con corticoides es una posibilidad teraputica de consideracin en el tratamiento de diversas inflamaciones. Una solucin al 10% infundida a las bolsas guturales o en la nasofaringe en caballos es til en caso de neumona persistente y bronquitis alrgicas. En casos de pleuritis se ha usado DMSO 20% e.v. o intrapleural mostrando un efecto muy positivo al causar la reabsorcin del lquido pleural y reduccin del dolor pleural, disminuyendo adems la inflamacin y la exudacin. Tambin se han obtenido excelentes resultados con la aplicacin tpica de DMSO 90% para aliviar el dolor y el edema asociado a las reacciones adversas de la vacunacin, infecciones perivasculares irritantes, bursitis, sinovitis, tendonitis y periostitis metacarpal. DMSO tiene un efecto analgsico agregado al bloqueo de las PG, ya que ejerce un bloqueo directo y reversible sobre las fibras C de los nervios perifricos no mielinizados. En suma ejerce una accin analgsica comparable en magnitud con la de la morfina pero con una duracin 3 veces superior. Se ha postulado que DMSO protege la integridad del endotelio vascular endotoxmico ya sea por captacin de radicales liberados desde los neutrfilos bajo la influencia de las endotoxinas o bien por el bloqueo de la biosntesis de PGs y la subsiguiente formacin de tromboxano A2. Por esta razn puede presentar ventajas en el manejo de laminitis y coagulacin intravascular diseminada en equinos. DMSO tambin ha demostrado eficacia protegiendo una variedad de tejidos del dao inducido por la isquemia. Este efecto estara dado por una leve vasodilatacin inducida por una liberacin de histamina por parte de los tejidos bajo efecto de DMSO. Se sugiere entonces el uso de DMSO en el tratamiento mdico o quirrgico de accidentes gastro-intestinales tales como dilatacin gstrica, torsiones, puede ser de utilidad teraputica.

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Captulo 24

HISTAMINA Y ANTIHISTAMINICOS HISTAMINA


Es una sustancia endgena, que proviene de la decarboxilacin de la histidina por accin de la enzima histidina-decarboxilasa que se encuentra en altas concentraciones en a lo menos 3 sitios importantes: clulas cebadas y basfilos circulantes, la mucosa gastrointestinal y el SNC. Se encuentra ampliamente difundida en diversos tejidos animales, sin embargo su concentracin vara de una especie a otra, as por ejemplo se encuentra en concentraciones elevadas en la sangre de caprinos y conejos mientras que en el caballo, perro, gato y rata la concentracin sangunea es baja. Generalmente se encuentra en los tejidos daados, o extractos de tejidos en descomposicin y en ingesta putrefacta rica en protenas. A nivel celular, la histamina se encuentra unida a sustancias cidas como la heparina, la que es acumulada en el interior de grnulos, principalmente en las clulas cebadas y basfilos. Diversos factores son capaces de liberar histamina entre los ms destacados estn: trauma mecnico, fro y calor, radiaciones ultravioleta, sustancias qumicas, etc. En general, es la reaccin antgeno anticuerpo que en presencia de Ca++ produce ms frecuentemente la liberacin de histamina. Adems, diversos frmacos son capaces de producir liberacin de histamina: alcaloides (curare, morfina, atropina), aminas simpaticomimticas, procana, penicilinas, tetraciclinas, etc. Tambin, diversas toxinas y venenos son capaces de inducir liberacin de histamina. Efectos farmacolgicos. Las principales acciones farmacolgicas de la histamina se ejercen en el aparato cardiovascular, los msculos lisos, diversas glndulas exocrinas, el sistema inmunitario y las terminaciones nerviosas. A nivel cardiovascular produce hipotensin, que se debe a vasodilatacin capilar (a nivel perifrico) con relajacin de los esfnteres precapilares y contraccin de ciertas venas eferentes. Esta vasodilatacin se acompaa de un aumento en la permeabilidad de los endotelios vasculares con extravasacin de plasma y protenas hacia el espacio intersticial, lo que produce una disminucin en la presin onctica intravascular. 267

En el corazn, los efectos son de menos importancia, se observa taquicardia, tanto por accin directa como accin refleja producto de la estimulacin de los baroreceptores debido a la hipotensin. Histamina, produce contraccin del intestino, tero y msculo liso bronquial. Sin embargo, existe gran variabilidad en la susceptibilidad de las especies a esta accin, como se muestra en la tabla.
Tabla 24.1. Efectos de la Histamina sobre diversos msculos lisos en las diferentes especies. Especie Hombre Perro Gato Rata Conejo Cuy Arteriolas Pulmonares ++ + +++ +Msculo Liso Bronquial ++ ++ + + + +++ Msculo Liso Uterino + + + + + Presin Arterial +++ +

+ : Contraccin o - Presin.

- : Relajacin o Presin +- : Efecto no significativo

Las glndulas exocrinas responden a la accin de la histamina en el siguiente orden decreciente: secrecin gstrica, salival, pancretica, bronquial y lacrimal. Sin embargo, solo la secrecin gstrica de cido clorhdrido y en menor grado la secrecin de pepsingeno, es de importancia fisiolgica o farmacolgica. En las terminaciones nerviosas de la piel, la histamina produce un doble efecto, segn su concentracin y la zona donde se administra, en la superficie y en concentraciones bajas origina prurito y en concentraciones altas y en zonas ms profundas ocasiona dolor. Receptores de Histamina. Es sabido que la histamina ejerce su efecto directamente sobre la glndula exocrina o el msculo liso, independiente de la inervacin. Debido a que se conocen antagonistas especficos que bloquean los efectos de la histamina sin interferir en los efectos de las catecolaminas o la acetilcolina, se postul la presencia de receptores especficos a histamina, siendo los ms caracterizados los H1, H2 y H3. Segn los efectos estos receptores pueden ser clasificados en 2 categoras. Los receptores H1, seran los responsables de la vasodilatacin, el aumento de la permeabilidad vascular y contraccin del msculo liso bronquial e intestinal. Tambin se encuentran en terminales nerviosos sensitivos. Los receptores H2, regulan la secrecin gstrica de HCl y algunos efectos menores tales como la estimulacin cardiaca. Mientras que los receptores H3, se 268

encuentran principalmente en el SNC, predominantemente en un nivel presinptico y su activacin puede inhibir la sntesis o la liberacin de histamina.
Tabla 24-2. Acciones fisiolgicas mediadas por receptores de histamina. Receptores H1 EXCRECION EXOCRINA Aumento de mucus nasal y bronquial MUSCULO LISO BRONQUIAL Contraccin de bronquiolos ASMA Disminucin de la capacidad de pulmones. Cronotropismo receptores H2) los positivo (mediado por Receptores H1 y H2 SISTEMA CARDIOVASCULAR Disminucin de la presin sangunea por reduccin de la resistencia perifrica.

Inotropismo positivo (mediado por receptores H1 y H2)

MUSCULO LISO INTESTINAL Aumento de motilidad diarrea

PIEL Dilatacin de capilares y aumento de la permeabilidad vascular con salida de lquidos y protenas hacia los tejidos. Receptores H3 SNC-presinpticos Inhiben la liberacin de histamina.

Receptores H2 ESTOMAGO Estimulan la secrecin de cido clorhdrico

Mecanismo de accin: Los receptores H1 se encuentran acoplados a la fosfolipasa C y su activacin hace que se forme inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) a partir de los fosfolpidos de la membrana celular. El IP3 ocasiona liberacin rpida de iones Ca++ desde el retculo endoplsmico. El DAG activa la protencinasa C, en tanto que el Ca++ activa las protencinasas dependientes del complejo calcio/calmodulina y de la fosfolipasa A2 en la clula blanco para activar la cascada del cido araquidnico para la sntesis de prostaglandinas. Los receptores H2 guardan relacin con la estimulacin de la adenil ciclasa y por consecuencia con la activacin de la proteincinasa dependiente de AMPc en la clula blanco. Los receptores H3 estn acoplados a protenas G y tienen efecto directo sobre la permeabilidad de las clulas al Ca++.

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ANTIHISTAMINICOS Las acciones farmacodinmicas de la histamina pueden ser antagonizadas por: (1) antagonistas fisiolgicos; (2) inhibidores de la liberacin y (3) antagonistas competitivos. 1. Antagonistas fisiolgicos: Las aminas simpaticomimticas como adrenalina, isoproterenol, efedrina, etc., producen efectos fisiolgicos opuestos a la histamina restableciendo la funcin. Son particularmente importantes en el schock anafilctico, constituyendo los frmacos de 1 eleccin. Otro antagonista fisiolgico lo constituye la aminofilina (xantina), que es efectiva en el tratamiento del asma bronquial. Inhibidores de la liberacin: son frmacos que reducen la degranulacin de las clulas que contienen histamina, sobretodo las clulas cebadas y los basfilos. Entre los frmacos de este grupo se encuentran el cromoglicato sdico y el ketotifeno. Antagonistas farmacolgicos competitivos o antihistamnicos: son frmacos que al ocupar los receptores especficos de la histamina, evitan que sta pueda ejercer sus efectos. Estas sustancias son los llamados antihistamnicos (anti H1 , anti H2 y anti H3): Antihistamnicos H1: Los frmacos de este grupo tienen una estructura qumica fundamental caracterstica formada por una etilamina sustituida, las que pueden ser clasificadas en varios grupos, cada uno de los cuales tienen alguna caracterstica farmacolgica en comn. Estos grupos son los siguientes (Tabla 24-3):
Tabla 24-3. Antihistamnicos antiH1 de primera generacin. Derivados de la etanolamina Clorhidrato de difenhidramina (Benadryl), Dimenhidrato cloroteofilinato (Dramamine) Derivados de la etilendiamina Tripelenamina (Pyribenzamine) Derivados de la fenotiazina Prometazina (Phenergan) Derivados de alquilaminas Clorofeniramina (Chlor-Trimeton) Derivados de la piperazina Clorociclizina (Diparalene)

2.

3.

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Mecanismo del accin. Estos frmacos inhiben en forma competitiva y reversible los receptores farmacolgicos H1 de histamina, los que ocupan con actividad intrnseca nula. Estos antagonistas son ms efectivos en prevenir los efectos de la histamina que en revertirlos. Se han dividido en agentes de primera y segunda generacin, en funcin de su liposolubilidad y, por tanto, su capacidad de atravesar la BHE. Los de primera generacin (Tabla 24-3), presentan una accin menos selectiva bloqueando adems receptores colinrgicos y serotoninrgicos en el SNC, lo cual da lugar a un efecto sedante. Los de segunda generacin, son menos liposolubles, no atraviesan la BHE, su accin es ms duradera y tienen menos efectos sedantes. Efectos farmacolgicos: Accin antihistamnica. En el aparato cardiovascular, contrarrestan el efecto vasodilatador y el aumento de la permeabilidad vascular producidos por histamina, por lo tanto inhiben el efecto hipotensor. Adems, impiden el efecto constrictor de la musculatura lisa bronquial, intestinal y uterina. Tambin contrarrestan la urticaria y la formacin de edema en respuesta a la injuria, antgenos, alrgenos o drogas histaminoliberadoras. Reducen el prurito y la picazn en las reacciones alrgicas. Sin embargo, no bloquean los efectos de la histamina sobre la secrecin gstrica a pesar de que la secrecin salival puede ser bloqueada. Los antihistamnicos H1 tienen efectos ansiolticos moderados por efecto a nivel subcortical donde bloquean los efectos de la acetilcolina. Vas administracin. Se absorben satisfactoriamente luego de la administracin oral en monogstricos pero no en rumiantes. Los efectos generalmente se producen a los 20-45 minutos y su duracin se prolonga por alrededor de 3-12 horas. La administracin intravenosa provoca efectos inmediatos pero no es recomendada debido a que generalmente produce estimulacin del SNC, siendo la va intramuscular la ms adecuada. Usos clnicos. Es conveniente destacar que la terapia con antiH1 es slo sintomtica; no afecta los factores que desencadenan la liberacin de histamina, slo se antagonizan los efectos. Por esta razn es importante que mantenga la terapia con antihistamnicos hasta que se eliminen los agentes etiolgicos. Estos frmacos son usados en ciertas reacciones alrgicas y combinados con algunos antagonistas fisiolgicos en el shock anafilctico. Tambin, han sido utilizados en el tratamiento de prurito, urticaria, dermatitis, eczemas, picaduras de insectos, laminitis de tipo nutricional, enfisema pulmonar, mioglobinuria o azoturia paroxsticas en caballos. Tambin, han demostrado buena efectividad 271

en el tratamiento del asma bovina (enfisema pulmonar), algunos tipos de meteorismo y acetonemia en rumiantes; mastitis y metritis sptica, retencin de placenta, toxemia de la preez y edema del intestino en cerdos. En general la accin de estos frmacos es de carcter sintomtico. En clnica veterinaria se utilizan tambin para controlar los vmitos y las nauseas debidas al movimiento durante el transporte de animales- Los mas utilizados son la prometazina, el dimenhidrato y la difenhidramina. Efectos colaterales. Entre los efectos ms frecuentes descritos para estos frmacos se destacan: sedacin o excitacin, disturbios gastrointestinales, acciones parasimpaticolticas, propiedades alergnicas y efectos teratgenos.
Tabla 24-4. Dosis de antagonistas antiH1 en animales. Frmaco Clorfeniramina Difenhidramina Perro 1-2 mg/kg cada 12 h PO 1-4 mg/kg cada 8-12 h PO 2mg/kg 12h. IM Dimenhidrinato cada Gato 1-2 mg/kg cada 12 h PO 2 mg/kg cada 12 h. IM 2-4 mg/kg cada 8 h PO 1-1.5 mg/kg y hasta 8 mg/kg cada 8h PO 0.2-1 mg/kg cada 8h PO IM 1- 1.5 mg/kg IM o SC 1- 1.5 mg/kg IM o SC Caballo Bovino

0.5-1mg/kg

0.5-1mg/kg IM o IV

1-1.5 mg/kg y hasta 8 mg/kg cada 8h PO 0.2-1 mg/kg cada 8h PO IM

Prometacina

0.2-1 mg/kg cada 8h IV IM

0.2-1 mg/kg cada 8h IV IM

Astemizol

2.5-10 mg/kg cada 24 h., PO

2.5-10 mg/kg cada 24 h., PO

Antihistamnicos H2
Los antagonistas del receptor H2 incluyen a cimetidina, ranitidina y famotidina. Los efectos antisecretores de estos frmacos son beneficiosos en el tratamiento de las lceras y otras afecciones hipersecretoras gstricas.

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Son frmacos que son capaces de bloquear la accin de la histamina sobre la secrecin gstrica. Qumicamente son anlogos de la histamina con una cadena lateral modificada. El mecanismo de estos frmacos consiste en bloquear la accin de la histamina a nivel de receptores ubicados en las glndulas del estmago y el corazn, ejerciendo un antagonismo de tipo competitivo. Por lo tanto, sus efectos principales consisten en reducir el volumen y acidez de la secrecin gstrica independiente del estmulo para la secrecin o del estado fisiolgico del individuo. Es decir, en sujetos normales y en pacientes con enfermedad pptica, la secrecin del estmago puede ser estimulada ms all del nivel basal por la insulina (mediada vagalmente), los alimentos, la gastrina, los medicamentos parasimpaticomimticos, la cafena y la histamina, los que son bloqueados por los antagonistas H2 como Cimetidina. Farmacocintica. Cimetidina y ranitidina son bien absorbidas despus de la administracin oral. Las concentraciones mximas se logran entre los 45 y 75 minutos. La presencia de alimentos disminuye y retarda su absorcin dando un efecto ms tardo. Usos clinicos. Clnicamente, la accin ms importante de los antiH2 es la inhibicin de la secrecin gstrica de HCl. Por lo tanto, las indicaciones clnicas ms importantes son cuadros de gastritis y ulceras gastroduodenales.

Efectos colaterales. La toxicidad de los antiH2 es muy baja; con dosis altas y de manera continua pueden llegar a producir algunos signos menores como 273

vmito, malestar epigstrico o diarrea. En otros casos es posible la aparicin de cefalea, constipacin y obviamente se puede inducir dispepsia. La cimetidina bloquea el complejo enzimtico asociado al citocromo P450 por lo que reduce el metabolismo oxidativo de otros frmacos. Adems, reduce la absorcin de frmacos que dependen de la acidez para su absorcin como el ketoconazol. Adems, posee efectos antiandrognicos. La ranitidina tiene una mayor potencia antagonista y una accin ms prolongada (12 a 24 horas) que la cimetidina y prcticamente carce de efectos colaterales.
Tabla 24-5. Dosis de antagonistas antiH2 en animales. Frmaco Cimetidina Perro 5-10 mg/kg cada 6-8-12 h PO 0.5-4 mg/kg cada 8-12 h PO Gato 5-10 mg/kg cada 6-8 h PO 3.5 mg/kg cada 12 h. PO 2.5 mg/kg cada 12 h. IV Caballo 15-20 mg/kg cada 8 h PO 6.6 mg/kg cada 8 h PO. Bovino 8-16 mg/kg cada 8 h PO

Ranitidina

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Captulo 25 SULFONAMIDAS, NITROFURANOS Y QUINOLONAS SULFONAMIDAS Sulfonamida es un trmino genrico que sirve para designar a compuestos qumicos derivados del para-amino-bencenosulfonamida que se caracterizan por ser agentes quimioterpicos con marcada actividad antibacteriana. Historia: La primera Sulfa fue sintetizada en el ao 1908 por un qumico alemn de apellido Gelmo, interesado en la sntesis de colorantes. Fue solo en el ao 1935 que se le dio importancia como agente quimioteraputico, al demostrarse que un derivado de la sulfanilamida, el Prontosil rojo, era efectivo en proteger al ratn de la infeccin estreptoccica. Posteriormente, se demostr que el Prontosil rojo liberaba en el organismo al compuesto activo que era la sulfanilamida. A partir de entonces se han sintetizado una serie de compuestos con actividad antimicrobiana similar, pero que difieren en sus propiedades farmacocinticas. Estructura Qumica: La estructura qumica de las principales sulfas se muestran en la figura 25-1. Sulfanilamida H2N SO2NH2 H2N SO2NH Sulfadiazina H2N SO2NH N O CH3 H2N SO2NH H3C Sulfisoxazol O SO2 -NH-C-CH3 H2N COOH N N O CH3

Sulfametoxazol

H2N

Sulfacetamida

Acido Para Amino Benzoico (P.A.B.A)

Figura 25-1. Estructura qumica de las sulfonamidas y del cido paraaminobenzoico (PABA)

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Espectro Antimicrobiano: Las sulfonamidas poseen un amplio espectro de actividad antibacteriana, siendo efectivas tanto sobre microorganismos gram-positivos como gram-negativos. Entre los microorganismos susceptibles a las sulfas se encuentran los indicados en la Tabla 25-1:
Tabla 25- 1: Principales microorganismos sensibles a sulfas. Bacilos gramnegativos Escherichia coli Grupo coli Shigellas Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Proteus vulgaris Haemophilus influenzae Actinomicetos Actinomices bovis/hominis Protozoos Toxoplasmas Eimerias Cocos gramnegativos Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Cocos grampositivos Staphylococcus aureus Staphylococcus albus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Bacilos grampositivos Bacillus anthracis Clostridios Corynebacterium pyogenes

Tambin presentan una alta eficacia frente a protozoos como Toxoplasmas y coccidias. Mecanismo de Accin: Las sulfonamidas presentan una actividad de tipo bacteriosttica, por lo tanto requieren de la participacin de los mecanismos celulares y humorales de defensa del husped para el xito de la terapia antiinfecciosa. La teora ms aceptada que explica la accin antimicrobiana de las sulfas es la propuesta por Woods y Fields, que se basa en el antagonismo de tipo competitivo que ejerce la sulfa sobre el cido para aminobenzoico (PABA) de la bacteria, que es un constituyente importante en la sntesis de cido flico una sustancia esencial para la multiplicacin de la bacteria. La similitud qumica entre el PABA y la sulfa (figura 1) hace que exista un antagonismo de tipo competitivo entre ellas. La bacteria al incorporar la sulfa no es capaz de sintetizar el cido flico necesario para la sntesis de purinas y pirimidinas, constituyentes importantes de los cidos nucleicos los cuales son utilizados en la multiplicacin bacteriana. En forma especfica las sulfas son inhibidores competitivos de la enzima bacteriana dihidropteroico sintetasa responsable de la sntesis del cido dihidropteroico que es el precursor inmediato del cido flico. Aquellos grmenes que necesitan sintetizar su propio cido flico son sensibles a la

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accin de las sulfas, mientras que aquellos que lo incorporan a su metabolismo ya preformado del medio son resistentes. La accin bacteriosttica de las sulfonamidas se puede revertir por la remosin de la droga o por un exceso de PABA (exudado, tejido necrtico, heridas, pus, etc.)
ACIDO FOLICO Ac. Glutmico Base nitrogenada
NUCLEOTIDOS

D.H.F.A.

T.H.F.A Dihidrofolato reductasa

Purinas Pirimidinas

P.A.B.A.

SULFA

TRIMETOPRIM

ACIDOS NUCLEICOS D.H.F.A. Acido dihidroflico

P.A.B.A. Acido para amino benzoico T.H.F.A. Acido tetrahidroflico

Figura 25-2. Mecanismo de accin propuesto para las sulfas y la asociacin sulfa/trimetoprim.

Farmacocintica: Las sulfonamidas disponibles son esencialmente idnticas en espectro de actividad antimicrobiana y difieren principalmente en sus caractersticas de absorcin, distribucin, solubilidad y duracin de sus efectos. De acuerdo a estas caractersticas las sulfas pueden clasificarse segn el esquema propuesto en la Tabla 25-2.
Tabla 25-2. Clasificacin de las sulfas segn caractersticas de absorcin y excrecin ABSORVIBLES ABSORCION Y EXCRECION RAPIDA SULFAMERAZINA SULFADIAZINA SULFAMETAZINA SULFISOXAZOL SULFAMETOXAZOL ABSORCION RAPIDA Y EXCRECION LENTA SULFAMETOXIPIRIDAZINA SULFAMETER NO ABSORVIBLES SULFAGUANIDINA SUCCINILSULFATEZOL FTALILSULFATEAZOL SULFADIMETOXINA SULFAQUINOXALINA

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Absorcin: Con escepcin de las sulfas diseadas para ejercer su accin en el intestino (sulfas no absorvibles), ellas se absorven desde el tracto gastrointestinal especialmente en los monogstricos y en el hombre, mientras que en los rumiantes la absorcin por esta va es ms lenta, debido principalmente a que en el pH cido del rumen las sulfonamidas por ser compuestos anfteros tienden a permanecer en altas concentraciones a ese nivel cuando son administradas por va oral; ms an, se logran concentraciones significativas en el rumen luego de la administracin de sulfas por va intravenosa. Las sulfas no absorvibles por va oral se utilizan para obtener un efecto local en el tratamiento de infecciones entricas, de entre ellas se destacan Succinilsulfateazol, Talilsulfateazol y Sulfaguanidina. Aunque la mayora de las sulfas se absorven rapidamente desde el tracto gastrointestinal, se presentan algunas diferencias entre especies en la velocidad de absorcin como se muestra en la Tabla 25-3.
Tabla 25-3. Vida media (h.) de absorcin de las sulfamidas administradas por va oral en bovinos, ovinos y cerdos ESPECIE BOVINOS h. 10.3 10.1 6.7 6.1 --9.1 2.0

FARMACO

OVINOS h. 26.0 0.8 1.6 --2.2 1.9 1.2

CERDOS h. 0.8 0.1 0.4 0.5 1.0 0.2 ---

Sulfatiazol Sulfadiacina Sulfameracina Sulfametacina Sulfapiridina Sulfadimetoxina Sulfaetixipiridacina

Distribucin: Una vez que las sulfonamidas han sido absorvidas hacia el torrente sanguneo se distribuyen a los diferentes tejidos y lquidos del organismo. Esta distribucin puede estar influenciada por el grado de ionizacin de la sulfa, el flujo sanguneo tisular, la presencia de barreras especficas que dificultan su difusin y el porcentaje de unin a las protenas del plasma. Las sulfas unidas a las protenas del plasma no tienen actividad antibacteriana y no atraviezan las membranas. Existen diferencias en el grado de unin a protenas entre las diferentes sulfas que determinan caractersticas de biotransformacin y excrecin diferentes. Por ejemplo, las sulfas de absorcin 278

y excrecin rpida se unen en un bajo porcentaje a las proteinas, mientras que las sulfas de accin prolongada presentan un mayor porcentaje de unin a las proteinas del plasma. Metabolismo: Las sulfas son ampliamente metabolizadas en el organismo animal. Se han demostrado procesos de acetilacin, oxidacin, conjugacin con sulfato o con cido glucurnico y rotura de sus anillos heterocclicos. Sin embargo, los procesos de acetilacin son los ms importantes en la degradacin de las sulfas. No obstante, en el perro la capacidad de acetilar las sulfas est disminuida por lo que stas son biotransformadas por otros mecanismos. Las sulfas o sus metabolitos se conjugan frecuentemente con el cido glucurnico y con los sulfatos, la cual ocurre en los sitios donde previamente ha habido una hidroxilacin o en las posiciones N1 o N4. Excrecion: La orina constituye la principal va de excrecin de las sulfas. Tambin se describe un grado importante de eliminacin por va biliar, la leche y el sudor. La cantidad de frmaco eliminado en la orina depende de la sulfamida administrada y de la especie a la que se administra. Concentraciones sanguineas: La eficacia de una sulfa se relaciona, en cierto grado con la concentracin que ella alcance en la sangre. Se ha demostrado que concentraciones sanguneas entre 5 y 15 mg/100 ml se estiman seguras y eficaces que no producen reacciones adversas en los animales. VIAS DE ADMINISTRACION: Oral: Existe una gran variedad de formas farmacuticas de administracin oral entre las que se incluyen tabletas, bolos, soluciones, premezclas y polvos solubles en el agua. La administracin oral de sulfas en rumiantes puede producir alteraciones en la flora del rumen. Adems su administracin prolongada puede producir deficiencia de vitamina K. Intravenosa: Se utiliza esta va solo en el tratamiento de infecciones agudas. La va intravenosa permite lograr rapidamente concentraciones teraputicas en la sangre. Sin embargo, la duracin del nivel sanguneo de la concentracin mnima efectiva es ms corta que cuando se administra por va oral, debido a una rpida excrecin. La administracin intravenosa contnua no es aconsejable. Una vez que se ha establecido la concentracin en la sangre esta debe mantenerse con administracin oral. Dado que todas las sulfas tienen un mecanismo bacteriosttico comn no es preciso utilizar la misma sulfa por va

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oral que la empleada por va intravenosa. Intramuscular: Solo pueden administrarse por esta va soluciones tamponadas a pH neutro de sulfas, ya que soluciones fuertemente alcalinas de sales sdicas producen irritacin y necrosis tisular. La absorcin por va intramuscular es rpida y las concentraciones sanguneas teraputicas se establecen una hora despus de la administracin. Tpica: La aplicacin tpica de sulfamidas para el control de infecciones en heridas no debe tomarse en consideracin puesto que la sangre, el pus y los productos de destruccin celular que existen en el foco de la herida disminuyen la eficacia antibacteriana. Reacciones adversas: Despus de la administracin prolongada o en dosis altas algunas sulfas pueden provocar problemas de cristalizacin de estas o de sus metabolitos en los tbulos renales. Las secuelas ms comunes son cristaluria, hematuria y obstruccin de los tbulos renales. La disminucin del consumo de agua y la acidificacin de la orina aumentan los problemas de cristalizacin. Es posible disminuir o evitar la frecuencia de problemas de cristaluria aumentando la ingesta de agua, utilizar sulfas de excrecin lenta y administrar alcalinizadores urinarios. Tambin se puede reducir el dao renal al utilizar una mezcla de 2 o 3 de estos compuestos. Cuando se administran varias sulfamidas al mismo tiempo, sus acciones antibacterianas se suman pero la solubilidad urinaria de cada una de ellas no se ve afectada por la presencia de las otras (ley de independencia de solubilidad). Otras reacciones adversas que se han descrito son: Digestivas: nuseas, vmito, anorexia, salivacin. Hemticas: agranulocitosis, anemia aplstica o hemoltica. Hepticas: ictericia, hepatitis. Cutneas: dermatitis, fotosensibilizacin. Alergicas: urticarias, fiebre. ASOCIACION DE SULFONAMIDAS Y TRIMETOPRIM La combinacin de trimetoprim y una de las varias sulfonamidas se encuentran disponibles desde el ao 1968, para el tratamiento de las infecciones bacterianas en el hombre y animales. Estas combinaciones son bin absorvidas

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desde el tracto gastrointestinal y estan disponibles como tabletas o suspensiones para administracin oral. Tambin existen soluciones inyectables. Las sulfamidas ms frecuentemente asociadas a trimetoprim son sulfametoxazol y sulfadiazina. Espectro Antibacteriano: El espectro antibacteriano del trimetoprim es similar al del sulfametoxazol aunque es generalmente 20 a 100 veces ms potente. La mayora de los organismos grampositivos y gramnegativos son susceptibles a trimetoprim pero se puede desarrollar rpidamente resistencia cuando la droga se utiliza sola. Generalmente, la combinacin de trimetoprim sulfametoxazol (TMP/SMZ) es bactericida. Actividad antimicrobiana
Susceptibles Gram-positivos: S. aureus, Streptococcus sp., Actinomyces sp., Corynebacterium sp., Erisipella rhusiopatiae, L. monocytogenes. Gram-negativos: Actinobacillus sp., Bordetella sp., Brucella sp., E. coli, Klebsiella sp., Proteus sp., Salmonella sp., Yersinia sp., Haemophillus sp., Pasteurella sp. Anaerobios: Actinomyces sp., Bacteroides sp., Fusobacterium sp., algunos Clostridium sp., y Chlamydia sp. Resistentes: Rikettsias, Leptospira sp., P. aeruginosa y Mycoplasma sp.

Mecanismo de Accin: La accin antimicrobiana de la combinacin resulta de sus acciones sobre dos etapas de la va enzimtica que lleva a la sntesis de cido tetrahidroflico (Figura 25-2). La sulfa inhibe la incorporacin del PABA en la molcula de cido flico y el trimetoprim impide la reduccin del dihidrofolato a tetrahidrofolato ya que es altamente selectivo en inhibir a la enzima dihidroflico reductasa. El tetrahidrofolato es esencial para las reacciones de transferencia de unidades de carbono durante la sntesis de cidos nucleicos. Existe una relacin ptima de las concentraciones de estos dos agentes para obtener un sinergismo, para la mayora de los microorganismos, esta razn es de 20 partes de sulfametoxazol por 1 de trimetoprim. Ventajas de la combinacin sulfa / trimetoprim: a) Se obtiene un sinergismo evidente. b) Permite disminuir la dosis de ambos componentes lo cual disminuye la incidencia de reacciones adversas. c) Cada uno de los antibacterianos son bacteriostticos y la mezcla de ellas generalmente es bactericida. d) Mantienen su eficacia en bacterias que se han hecho resistente a la sulfa.

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FARMACOCINETICA: Trimetropin es una base orgnica dbil, predominantemente no ionizada en el plasma, soluble en lpidos y capaz de penetrar fcilmente las barreras celulares para ser ampliamente distribuido. Los niveles teraputicos se logran cerca de una hora despus de la administracin oral o parenteral y, al menos en especies de laboratorio, concentraciones particularmente altas son logradas en riones, hgado y pulmones. Trimetoprim es excretado inalterado en la orina y parcialmente metabolizado despus de la biotransformacin en el hgado, existiendo diferencias de especies las que varan de un 47% de la dosis administrada se excreta bajo su forma inalterada en el hombre, 20% en el perro y 3% en la vaca. Los mecanismos principales de biotransformacin son la oxidacin microsomal y reacciones de conjugacin. La vida media vara desde aproximadamente 10 hrs. en el hombre a 1 hora en la vaca. El trimetoprim es degradado en el rumen y por lo tanto no se debe administrar por va oral en animales con rumen funcional. Usos clnicos: El amplio espectro de actividad antimicrobiana y la distribucin tisular efectiva implica una variedad de indicaciones teraputicas, pero el criterio final es la acumulacin de datos clnicos slidos. En infecciones por Salmonella dublin en terneros, la combinacin de sulfadiazina-trimetoprim muestra un marcado sinergismo y efectividad. Adems, esta combinacin es efectiva frente a muchas bacterias gram-positivas y gram-negativas tales como Escherichia coli, Streptococcus, Salmonella, Proteus, Bordetella, Staphylococcus y Nocardia. Aunque el principal uso en el hombre son las infecciones del tracto respiratorio y el aparato urinario, las combinaciones de TMP/SMX (1:5) y de TMP/SDZ, han probado ser efectivas en una gran variedad de infecciones que incluyen fiebre entrica, shigelosis, otitis media, endocarditis, brucelosis, septicemia, nocardiosis, malaria y toxoplasmosis. En USA, el uso de la combinacin SF/TMP es an limitado a la especie canina. En cambio en Europa se ha autorizado su uso en todas las especies, principalmente perros, gatos, caballos y animales de granja. Caballos: - Infecciones respiratorias agudas gurma - Infecciones urinarias - Tratamiento de heridas y abcesos (drenaje)

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- Tratamiento de la salmonelosis Cerdos: - Colibacilosis - Rinitis atrfica - Neumona

- Salmonelosis - Meningitis estreptococica

Toxicidad: La asociacin de TMP/SDZ, ha demostrado ser bastante segura y estudios en caballos han demostrado que la administracin endovenosa en dosis 5 veces superiores a las teraputicas por 7 das no produjeron cambios hematolgicos ni bioqumicos durante el tratamiento. Como es sabido la principal reaccin adversa a las sulfas es la cristaluria, sin embargo, al utilizarlas asociadas a TMP las dosis disminuyen en un 80% reducindose con ello la incidencia de efectos adversos.
Tabla 25-4. Dosificacin de las sulfonamidas y de la asociacin trimetoprim-sulfametoxazol en animales.
Intervalo de dosificacin (horas) Observaciones

Frmaco De accin rpida Sulfadiazina Sulfametazina Trisulfapirimidina (triple Sulfa) Accin intermedia Sulfametoxazol Sulfadimetoxina

Va

Dosis (mg/kg)

IV,PO

50-60

12

Dosis de Ataque de 100 mg/kg

PO IV,IM PO

50 25 50 50

12 12 12 8

Sulfisoxazol

PO

Dosis de ataque de 100 mg/kg Dosis de ataque de 50 mg/kg Dosis de ataque de 100 mg/kg Infecciones de las vas urinarias

Activas en el intestino Ptalilsulfatiazol Asociacin Trimtoprim- sulfonamida

PO IV,-IM -PO IV,-IM

100 24 36 48

12 12 12 12 Equidos Mastitis en vacas; meningitis (TID)

283

NITROFURANOS Son frmacos que en su mayora son compuestos sintticos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos de diversas formas. Tienen en comn los siguientes caracteres generales : Administracin oral y buena distribucin en los tejidos, rpida aparicin de resistencia cromosmica de los microorganismos y toxicidad relativamente elevada. De los diferentes compuestos que pertenecen al grupo de los nirofuranos, 3 de ellos tienen uso en medicina veterinaria: Furazolidona, Nitrofurantoina y O Nitrofurazona. O C NO2 CH = N N O NO2 CH=N-N O H2C C=O O Furazolidona O NO2 CH=N-NH-C-NH2 O Nitrofurazona
Figura 25-3. Estructura qumica de los nitrofuranos

Nitrofurantoina

El mecanismo exacto de accin de los nitrofuranos no es completamente conocido. Las nitroreductasas bacterianas degradan los nitrofuranos a productos de reduccin poco definidos. La accin antibacteriana se debe a estos productos de reduccin, los cuales provocan la rotura de las hebras de ADN bacteriano. Los nitrofuranos poseen un amplio espectro de accin, es decir ellos son efectivos contra una amplia variedad de bacterias gram positivas y gram negativas, no obstante su uso est dirigido principalmente a infecciones por gram negativos. Adems, tienen actividad antifngica y antiprotozoaria. Su actividad puede ser bactericida o bacteriosttica dependiendo tanto de la concentracin de frmaco como de la susceptibilidad de la bacteria. Son sensibles a los nitrofuranos bacterias gram positivas como Staphylococcus aureus, Streptococcus y Corynebacterium. Entre las gram negativas se 284

encuentran Escherichia coli, Salmonella y Proteus. Mientras que Pseudomona aeruginosa generalmente es resistente. Tambin son activos frentre a Mycoplasma y protozoos como coccidias y tripanosomas. La presencia de sangre, plasma, pus o leche aunque reducen la actividad antibacteriana de los nitrofuranos; sin embargo, esta no se pierde completamente. FURAZOLIDONA: La furazolidona se usa principalmente para el tratamiento de las infecciones intestinales en especial aquellas producidas por salmonelas. Ella es efectiva contra una amplia variedad de microorganismos bacterianos entricos y algunos protozoos especialmente en aves y cerdos. La furazolidona no es soluble en agua, por lo tanto, se utiliza en polvo o grnulos como premezcla en alimentos para cerdos y aves. La absorcin oral es incompleta y aparecen trazas de droga en la orina. Los efectos txicos se manifiestan principalmente como alteraciones del SNC, y se deben frecuentemente al uso de dosis incorrectas. La dosificacin depende de la condicin corporal y de la especie animal a ser tratada. En aves se administra en el alimento a una concentracin del 0.004% por dosis. En animales mayores se puede administrar por va oral en dosis de 10-12 mg/kg por 5 a 7 ds. NITROFURANTOINA: La nitrofurantoina se usa principalmente en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario. Este antimicrobiano es rpidamente absorvido desde el tracto gastrointestinal y excretado en la orina, sus excrecin es tan rpida que probablemente no alcance niveles teraputicos en los tejidos cuando se administra por va sistmica. An cuando, la nitrofurantoina es recomendada en infecciones sistmicas, debido a la rpida excrecin urinaria y los escasos niveles tisulares, probablemente no muestre buena eficacia. La nitrofurantoina est disponible como tabletas, suspensin oral y solucin inyectable. Toxicidad a la nitrofurantoina es raramente descrita en dosis normales. En dosis elevadas se ha observado dao a los nervios perifricos. Nitrofurantoina se metaboliza a varios compuestos lo cuales dan un color caf

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a la orina. NITROFURAZONA: En medicina veterinaria la nitrofurazona es utilizada tanto en forma tpica como por va sistmica. En forma tpica est disponible como unguentos, soluciones, polvo y aerosol. Las formas tpicas de nitrofurazona son utilizadas como pomadas para heridas, abrasiones y lceras, ya que estos preparados no son irritantes. Por va sistmica ella es usada en infecciones bacterianas en cerdos y aves. Est disponible como polvo soluble para mezclar con el agua de bebida. Tiene uso limitado, slo o en combinacin con otros antibiticos en el tratamiento de la mastitis bovina. Es un agente altamente eficaz en el tratamiento de las quemaduras. TOXICIDAD: Se han descrito signos de alteraciones del SNC en dosis altas. DOSIS: Las dosis recomendadas se indican en la tabla 4.
Tabla 25-5. Dosis de Nitrofuranos en diferentes especies

NITROFURANO Furazolidona

ESPECIE Ternero Potrillo Cerdo Caballo Perro Todas Perro

DOSIS 0.25-1.0 g. 2 veces al da 15-25 mg/kg/24h. por 4 das 150 g./ton. alimento 250 mg/kg 3 veces/da, oral 4.4 mg/kg 3 veces/da, oral 0.2% tpica 4-8 mg/kg 3 veces/da, oral

Nitrofurantoina Nitrofurazona

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QUINOLONAS. NO FLUORADAS: ACIDO NALIDIXICO - ACIDO OXOLINICO FLUORADAS : NORFLOXACINO, ENROFLOXACINO, CIPROFLOXACINO y DANOFLOXACINO

Las quinolonas constituyen un nuevo grupo de frmacos antimicrobianos de sntesis. Ellas poseen un amplio espectro y son entre otras activas contra las cepas multiresistentes y los organismos problemas, tales como la Pseudomona aeruginosa. Estructura qumica: La mayor parte de ellas tienen una estructura quinolnica, constituido por un ncleo 4-quinolona y un sustituyente carboxilato en posicin 3 (Figura 25-4).

Amplio espectro Gram (+)

Estructura Base F O COOH

Eficacia aumentada contra patgenos Gram (-)

N HN Eficacia frente a Pseudomona aeruginosa

Figura 25-4. Estructura quimica del cido nalidixico y las fluoroquinolonas

Las nuevas quinolonas tienen adems un tomo de flor en posicin 6 y un grupo piperazinil en posicin 7. Estas 2 sustituciones determinan un aumento de la actividad antimicrobiana mayor que la del cido nalidxico, adems de

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propiedades farmacolgicas ms favorables. Las fluoroquinolonas (norfloxacino, enrofloxacino, ciprofloxacino y danofloxacino) son derivadas del cido nalidxico, un producto secundario de la sntesis de la cloroquina, y son qumicamente emparentados Espectro antimicrobiano: Las fluoroquinolonas son activas contra cocos y bacilos entricos gram-negativos.Tambin son activos contra P. aeuriginosa, Aeromonas y Haemophillus. Estos frmacos tienen una excelente actividad contra bacterias patgenas del aparato gastrointestinal incluyendo E. Coli, Salmonella spp, Shigella spp, Yersinia enterocoltica, Campylobacter yeyuni y Vibrio spp. Generalmente norfloxacino es 16 a 64 veces ms activo que el cido nalidxico y tiene un amplio espectro de actividad que incluye pseudomonas y estafilococos. Su actividad contra P. aeruginosa es superior a la de la gentamicina, carbenicilina y cefalosporinas.
Tabla 25-6. Espectro de actividad antimicrobiana de las quinolonas Susceptibles Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter spp. Serratia marcescens Shigella spp. Salmonella spp. Aeromonas spp. Yersinia spp. Proteus spp. Pseudomona aeuruginosa Staphylococcus aureus S. epidermidis Haemophillus spp. Neisseria spp. Campylobacter spp Actividad variable Estreptococcus pyogenes Estreptococcus B-hemoltico grupos B, C, F, G Estreptococcus pneumoniae Estreptococcus faecalis Resistentes Cocos aneorbicos Clostridios spp. Bacteroides spp.

Las fluoroquinolinas tienen una actividad importante contra patgenos intracelulares tales como Brucella spp, Legionella sp, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae y Mycobacterium tuberculosis. Las quinolonas penetran dentro de las clulas fagocticas y ciprofloxacino alcanza concentraciones en los neutrfilos 7 veces ms altas que las concentraciones extracelulares. Tienen una actividad variable contra estreptococos, siendo el ciprofloxacino el ms utilizado. Estos compuestos tienen escasa actividad contra cocos anaerbicos, clostridios y bacteroides.

288

Las concentraciones inhibitorias mnimas promedios (CIM) fluctan entre los 0,06 y 0,75 ug/ml para las bacterias sensibles. Concentraciones de 1,0 ug/mL pueden ser tomadas como el punto de quiebre entre sensibilidad y resistencia, es decir, bacterias con valores de CIM hasta 1 ug/mL pueden ser consideradas sensibles mientras que organismos con CIM mayores de 2,0 ug/mL son resistentes. Mecanismo de accin: El mecanismo de accin de las quinolonas es relativamenter complejo y an no ha sido completamente aclarado. El blanco primario del cido nalidxico y de las fluoroquinolonas es la DNA girasa. Estos antibiticos inhiben especficamente la subunidad A de la DNA girasa, una topoisomerasa tipo II que parece ser esencial para la duplicacin del DNA y su inhibicin determina la muerte de la bacteria. El rol de esta girasa consiste en superenrollar la doble cadena de DNA para que encuentre el espacio suficiente dentro del cromosoma de la clula bacteriana. Las quinolonas son rpida y fuertemente bactericidas dentro de concentraciones 2 a 4 veces la concentracin mnima inhibitoria. Su efecto bactericida es comparable a la de los antibiticos aminoglicsidos y es mucho ms rpido que el de los antibiticos beta-lactmicos. Su particular mecanismo de accin excluye la posibilidad de resistencia cruzada o paralela con otros antibacterianos utilizados con frecuencia en medicina veterinaria, tales como antibiticos b-lactmicos, tetraciclinas, aminoglicsidos, macrlidos, cloranfenicol y sulfas. Resistencia: Los estudios disponibles muestran que no existe resistencia mediada por plsmidios; por lo que si se presenta sta se ubicara en genes especficos de los cromosomas. La diferencia entre la concentracin inhibitoria mnima (CIM) y la concentracin bactericida mnima (CMB) se ha usado como una medida de potencia de los agentes quimioteraputicos, mientras ms estrecho es el valor ms fuerte es el efecto bactericida, para enrofloxacino estos valores son muy semejantes y las CMB son 1 a 2 veces mayores a las CIM. Farmacocintica: Las propiedades farmacocinticas de las fluoroquinolonas incluyen rpida absorcin por va oral o parenteral, concentraciones urinarias de frmaco que exceden las concentraciones inhibitorias mnimas para todos los patgenos bacterianos, concentraciones tisulares y sricas mayores a las

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concentraciones mnimas inhibitorias para la mayora de las bacterias gram-negativas y gram-positivas, vida media plasmtica relativamente prolongada que permiten intervalos de dosis mayores de 8 a 12 horas. Presentan una vida media elevada de entre 3 a 4 horas, de tal modo que la mayora de ellos deben ser administradas solo 2 veces al da. Se fijan a las protenas del plasma entre 15 a 30 %. Gracias a su limitada fijacin a las protenas del plasma y a su pequea masa molecular las quinolonas presentan una buena penetracin tisular logrando concentraciones tisulares 2 a 3 veces superiores a las del plasma. Una caracterstica importante de las quinolonas est constituida por su buena penetracin en las clulas del husped (clulas fagocticas), esta propiedad es muy importante para el tratamiento de infecciones por patgenos intracelulares como Brucelas, Chlamidias, Listeria, Mycobacterium, Mycoplasma, Rikettsia, Salmonella, etc. La mayor parte de las quinolonas logran concentraciones elevadas en el intestino despus de la administracin oral, por lo tanto, ejercen un efecto pronunciado sobre la composicin de la flora intestinal, especialmente sobre las enterobacterias y los enterococos que son sensiblemente reducidos, efecto que a veces permite la colonizacin de intestino por levaduras adems de la aparicin de grmenes resistentes. Sin embargo, la flora intestinal anaerobia generalmente es poco influenciada por la administracin de quinolonas. En medio cido (pH 5 a 6) la actividad de las quinolonas es menor que a pH neutro o ligeramente alcalino (pH 7 a 8). Son parcialmente metabolizados en el hgado y son excretadas a travs de la orina y la bilis en altas concentraciones como frmaco activo. El hgado parece ser el sitio primario del metabolismo mientras que el rin es la principal ruta de excrecin. ENROFLOXACINO: Es rpidamente absorvido, ya sea por va oral o parenteral. En dosis de 2,5 mg/kg p.v. administrado por va subcutnea o intramuscular en terneros se logran concentraciones mximas en el plasma de 1,4 ug/mL a las 2 hrs. post-administracin, las que declinan lentamente dentro de las 24 hrs., donde se logran concentraciones de 0,3-0,4 ug/mL las que son superiores a las CIM determinadas para la mayora de los patgenos sensibles.

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Niveles similares han sido obtenidos luego de la administracin oral de 2,5 mg/kg p.v. y se alcanzan concentraciones de 0,9 ug/mL. En la mayora de los tejidos estudiados, especialmente pulmn, hgado, riones y bazo se logran concentraciones ms altas que las encontradas en el plasma (Tabla 25-7). Estudios en animales de laboratorio han demostrado que es capaz de atravesar la placenta y la barrera hematoenceflica.
Tabla 25-7: Concentraciones de enrofloxacino en tejidos y lquidos corporales en terneros y lechones luego de la administracin de 2,5 mg/kg i.m. Concentraciones medias en mg/ml o mg/g Tejido Suero Bilis Orina Pulmones Riones Hgado Bazo Piel Grasa Msculos Cerebro Costillas Ndulos linftico Corazn Ovario/Testculos Utero Pared intestinal 1 h. 0,9 15,9 7,1 1,4 3,2 3,4 1,1 0,5 0,6 0,8 0,3 0,3 1,0 1,9 0,6 0,6 1,1 Terneros 4 h. 0,7 6,9 40,6 0,9 2,4 3,1 0,8 0,5 0,3 0,8 0,2 0,3 0,7 0,9 0,7 0,6 0,8 1 h. 0,8 3,9 11,5 2,7 2,6 1,7 1,8 1,1 1,1 2,0 1,1 1,9 4,1 1,9 1,7 1,4 1,6 Lechones 4h 0,4 4,0 10,7 1,0 1,1 0,7 0,6 0,5 0,3 0,7 0,2 0,7 1,2 0,7 0,7 0,5 0,7

Usos clnicos y dosis: Con excepcin de la especie equina en la cual no hay antecedentes sobre indicaciones para el uso de fluoroquinolonas, enrofloxacino ha demostrado muy buena eficacia en el control de infecciones en bovinos, cerdos, aves, perros, y gatos. Bovinos: Ha demostrado buena eficacia en la diarrea colibacilar y otras de origen bacteriano. Tambin, se ha demostrado eficacia en la prevencin de infecciones bacterianas secundarias de los rganos respiratorios en enfermedades complejas como neumona enzotica y salmonelosis.

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Cerdos: Diarrea del lechn, Diarrea y enterotoxemia colibacilares de los lechones destetados y de los cerdos de engorda, pleuroneumona por Haemophillus, bronconeumona y neumona enzotica salmonelosis y sndrome de metritis-mastitis-agalactia Aves : Infecciones por micoplasmas, colisepticemia, coriza contagiosa aviar, pasteurelosis, salmonelosis, infecciones por estafilococos, erisipela, infecciones mixtas con bacterias y micoplasmas, infecciones secundarias a enfermedades virales. Perros y Gatos: Infecciones del aparato digestivo, infecciones del aparato respiratorio, infeciones de los rganos urinarios y reproductivos, infecciones de la piel y del canal auditivo externo, heridas infectadas. Las dosis de enrofloxacino se muestran en la tabla 25-8.
Tabla 25-8. Dosis de enrofloxacino en diferentes especies. Especie Bovinos Cerdos Perros/gatos Pollos Pavos Dosis 2,5-5 mg/kg 2,5-5 mg/kg 5 mg/kg 50 mg/litro agua bebida 10 mg/kg Duracin del tratamiento 3-5 das 3-5 das 5-10 das 3-5 das 3-5 das

Debido a la similitud de sus valores farmacocinticos, la administracin oral o parenteral (i.m. o s.c.) son igualmente efectivas en lograr rpidos niveles sanguneos efectivos.

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Captulo 26 ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS Se define como antibitico, a un grupo de sustancias qumicas orgnicas, las cuales son producidas, por ciertos microorganismos durante su crecimiento y que en cantidades muy pequeas tienen un efecto nocivo o txico para otros microorganismos.
Tabla 26-1. Principales antibioticos beta lactmicos. ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS Naturales P E N C Penicilinasa resistente I L I N A S CEFALOSPORINAS Naturales Cefalosporina C Cefalotina Cefaloridina Semisintticas Cefalexina Cefapirina Semisintticas Amplio espectro Ampicilina Amoxicilina Carbenicilina Pivampicilina Hetacilina Meticilina sdica Oxacilina sdica Cloxacilina sdica Dicloxacilina sdica Biosintticas Fenoximetilpenicilina Penicilina G - sdica - potsica - procaina - benzatina

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ANTIBIOTICOS b-LACTAMICOS: Penicilinas y Cefalosporinas. Reciben esta denominacin todos aquellos antibiticos en cuya estructura qumica presentan un anillo b-lactmico, caracterstica que les permiten compartir mecanismos de accin similares. En efecto, ambos grupos de antibiticos actan interfiriendo los mecanismos enzimticos necesarios para la formacin de murena, mucopolisacrido altamente necesario para la formacin de la pared celular de ciertos grmenes.

PENICILINAS
Historia: En 1877, Pasteur y Joubert, observaron el hecho de que ciertas bacterias del aire detenan el crecimiento del Bacillus anthracis en cultivo. La bacteria ms importante de estos microorganismos, result ser el B. pyocyaneus, desde donde se aisl aos ms tarde la enzima piocianasa, la que sin embargo result ser muy txica para los organismos animales. Por otra parte, Fleming en 1928, describi que el crecimiento del estafilococo era inhibido, cuando cultivos de este microorganismo eran contaminados con hongos, especialmente del gnero Penicilium notatum. A la sustancia que inhiba este crecimiento, la denomin Penicilina, demostrando adems, que no era txica y que podra constituirse en un importante compuesto con propiedades antispticas. Desafortunadamente, los intentos iniciales para purificar esta sustancia fallaron y solo hasta 1940, mediante los trabajos de Florey, Chain y colaboradores, se logr aislar un preparado concentrado que era estable. Diversas cepas de P. nostatum y varios medios de cultivos han sido utilizados para producir Penicilina, sin embargo, en la actualidad se utilizan cepas de P. chrysogenum, debido a que este cultivo da un mayor rendimiento en la produccin del antibitico. As, en presencia de cido fenilactico el P. chrysogenum produce bencilpenicilina y en presencia de cido fenoxiactico produce fenoximetilpenicilina, esta ltima presenta la particularidad de resistir las variaciones de pH del jugo gstrico, por lo que se puede administrar por va oral. ESTRUCTURA QUIMICA: La estructura qumica de las penicilinas naturales y semisintticas, bsicamente est costituda por el cido 6-aminopenicilnico formado por un anillo tiazolidina unido a un anillo betalactmico y un grupo 294

carboxilo. En la penicilina G, el grupo NH2 est unido al cido benclico constituyendo una amida. S 3 HN HC 2 O C N CH 1 C CH3 CH-COOH CH3

Acido 5- aminopenicilnico 1.- Anillo tiazolidina 2.- Anillo betalactmico 3.- Cadena lateral con grupo de sustitucin. Figura 26-1. Estructura quimica de la bencilpenicilina

El grupo cido del anillo tiazolidina le permite formar sales, de las cuales las ms importantes pueden ser de Sodio y Potasio. La integridad de la estructura del cido 6-aminopenicilnico es indispensable para la actividad antimicrobiana. Algunas penicilinas son rapidamente hidrolizadas por los cidos gstricos y son inactivadas por penicilinasas, especialmente betalactamasas y amidasas. Los cidos gstricos hidrolizan la cadena lateral amida y abren el anillo lactamo con prdida de la actividad antimicrobiana. A pesar de que se conoce la estructura de la bencilpenicilina, no se dispone de mtodos qumicos para determinar su concentracin, de modo que la actividad debe medirse mediante procedimientos de valoracin biolgica y expresarse en unidades internacionales. Una unidad internacional corresponde a la actividad de 0.6 microgramos de la preparacin patrn de bencilpenicilina sdica, as 1 mg de la sal sdica equivale a 1667 U.I. Espectro y mecanismo de accin: La penicilina G o Bencilpenicilina, ejerce un efecto bactericida, con un reducido espectro de accin siendo efectiva principalmente contra la mayor parte de los grmenes grampositivos y algunos gramnegativos. El antibitico es ms activo cuando las bacterias estn en fase de multiplicacin, es decir su accin mxima la desarrollan en microorganismos jvenes, en fase de crecimiento.

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La bencilpenicilina es activa frente a los diferentes grmenes grampositivos : Streptococcus, Staphylococcus, Corynebacterium pyogenes y C. renale, Erysipelotrix rhusiopathiae, Actinomyces bovis, Clostridium (tetani, perfringens, chauvei, hemoliticum, novyi, septicum), Leptospira sp. y Bacillus anthracis. La actividad se ejerce an en presencia de materia orgnica y exudado purulento lo que le da una mayor ventaja frente a las sulfas y otros antibiticos que pierden eficacia en procesos purulentos. Mecanismo de accin: Todos los antibiticos b-lactmicos interfieren con la sntesis de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana. Despus de la interaccin con los puntos de unin en la bacteria, denominadas protenas ligantes de penicilina, inhiben la enzima de transpeptidacin, impidiendo el enlazamiento de los pptidos con las cadenas de polisacridos adyacentes, necesarios para la formacin de la pared microbiana. La importancia de la pared en los grmenes reside en la necesidad de proteger la integridad microbiana frente a las diferencias de osmolaridad que existen entre el medio externo y el interior de la bacteria. Las penicilinas al interferir con la formacin de la pared, facilitan la lisis del microorganismo. El efecto bactericida final es la inactivacin de un inhibidor de las enzimas autolticas en la pared celular, esto conduce a lisis de la bacteria. Las diferencias observadas respecto de los grmenes gramnegativos se relacionan con el hecho de que estas bacterias tienen una mayor capacidad de sntesis de productos, lo que las hace altamente adaptables y no dependientes de una fuerte pared protectora como las grampositivas. Resistencia: Tres factores independientes entre s, son los responsables de la susceptibilidad bacteriana a los antibiticos betalactmicos, a saber: La produccin de betalactamasas La disminucin de la permeabilidad de la pared celular El cambio de afinidad de las protenas ligantes de penicilina La inactivacin enzimtica es el mecanismo ms importante de la resistencia a la penicilina G. Las bacterias producen una enzima que destruye el anillo b-lactmico transformndola en un compuesto sin actividad microbiana. Las enzimas que presentan esta actividad se denominan b-lactamasas, el tipo y concentracin de esta enzima es especfica para cada especie bacteriana. Las ms activas son las b-lactamasas de los estafilococos y son expresadas a travs de plasmidios extracromosomales. Las bacterias gram-negativas producen un amplio rango de b-lactamasas que explican la escasa sensibilidad a la penicilina de estos microorganismos.

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Absorcin: La bencilpenicilina o penicilina G, es destruida por la accin del pH cido del estmago y la accin de las bacterias del intestino grueso en los monogstricos. En tanto que en los rumiantes suprime el metabolismo bacteriano. Por lo tanto, no se administra por va oral. En cambio, la bencilpenicilina se absorve rpidamente cuando se administra por va intramuscular o subcutnea, logrndose sus concentraciones sanguneas mximas a los 15-30 minutos post-inyeccin. Distribucin: La bencilpenicilina es un cido orgnico que est en el plasma bajo la forma ionizada lo cual limita su difusin a travs de las membranas de tal modo que la penetracin al cerebro, ojo y a las clulas es escasa. En cambio, logra concentraciones altas en los riones y en menor proporcin en el hgado. Su concentracin en los lquidos articulares, pleurales y pericrdicos es muy baja. Sin embargo, su distribucin hacia el SNC puede estar aumentada en animales febriles y puede atravezar las meninges inflamadas logrando concentraciones efectivas en cuadros de meningitis. En el rango de concentraciones teraputicas se encuentra unida en un 50 a 65% a las protenas del plasma en la mayora de las especies. Su vida media plasmtica en el caballo es de 53 minutos. Metabolismo: La penicilina G se metaboliza en el hgado solo en una proporcin muy baja de la dosis administrada. Aproximadamente el 90% de la dosis se excreta sin cambios por la orina tanto por filtracin glomerular como por secrecin tubular activa. La alta concentracin en la orina explica su aclaramiento rpido y su corta vida media. Parte de la dosis de penicilina se elimina por la leche, por lo tanto es importante que la leche de animales tratados no sea destinada a consumo humano a causa de la posible induccin de reacciones alrgicas. Toxicidad y efectos adversos: Una de las principales ventajas que presenta la penicilina es su escasa toxicidad por lo que presenta un amplio ndice teraputico. Sin embargo, su uso no est exento de provocar reacciones alrgicas en los animales y en el hombre. La frecuencia de reacciones de hipersensibilidad vara con la va de administracin y la formulacin farmacetica. La mayor frecuencia se observa luego de la administracin de preparados inyectables. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ir desde ligeras reacciones cutneas hasta el choque anafilctico fatal.

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Administracin y dosis: La penicilina se puede inyectar por va intravenosa sin riesgos. En infecciones sobreagudas se puede realizar una infusin intravenosa para mantener una alta concentracin sangunea. Sin embargo, la principal va de administracin la constituye la intramuscular y en ocasiones tambin se puede administrar por va subcutnea. La dosis de penicilina G flucta entre los 6.000 a 20.000 UI/Kg dependiendo de la especie y tamao del animal. Luego de la administracin intramuscular se logran concentraciones efectivas dentro de 15 a 30 minutos las que permanecen por un perodo de 6 a 8 horas, dependiendo de la especie bacteriana y su susceptibilidad a la penicilina. Por lo tanto tiene una corta duracin de efectos lo que obliga a realizar administraciones repetidas 3-4 veces al da . Principales ventajas de la Penicilina G o bencilpenicilina: a. b. De efecto bactericida. Potencia antibacteriana, peso a peso es uno de los antibiticos. ms potentes si se le compara con los antibiticos tradicionales (Cloranfenicol, Tetraciclina, Estreptomicina, etc). Activa en presencia de pus y detritus celulares. Amplio margen de seguridad.

c. d.

Desventajas o inconvenientes de la Penicilina G: a. b. c. d. e. Corta duracin de concentraciones efectivas. Se inactiva a pH cido del estmago por lo tanto no se puede administrar por va oral. Reducido espectro de actividad antimicrobiana ya que slo es efectiva frente a grmenes gram-positivos. Destruccin por las b -lactamasas bacterianas que provoca resistencia a la accin bactericida. Inducen reacciones de hipersensibilidad en individuos sensibilizados previamente por contacto con el antibitico.

En virtud del conocimiento de las desventajas que presenta la bencilpenicilina, se han desarrollado nuevos derivados semisintticos que manteniendo las ventajas de la penicilina natural corrigen uno o varios de sus inconvenientes. a. Corta duracin de concentraciones efectivas: Como alternativa han 298

aparecido las denominadas penicilinas de depsito tales como la Penicilina Procana y la Penicilina Benzatina, las que debido a la poca solubilidad en los lquidos corporales su absorcin desde el sitio de inyeccin es lenta, lo que permite prolongar la duracin de las concentraciones teraputicas. Generalmente estos preparados se asocian a Penicilina Sdica para establecer una concentracin inmediata despus de la inyeccin intramuscular. Las concentraciones inhibitorias mnimas (CIM) para la mayora de las patgenos sensibles a la bencilpenicilina fluctan entre 0,02-0,5 UI/mL. Sin embargo, las sales de procana y benzatina alcanzan concentraciones plasmticas inferiores a las sales de penicilina sdica o potsica, por lo tanto ellas se utilizan como terapia de mantencin o bien cuando se tiene la certeza de estar en presencia de cuadros infecciosos leves o de grmenes extremadamente sensibles a la penicilina. El ritmo horario de administracin para las penicilinas naturales ser de cada 8 hrs la sdica, cada 24 hrs la procana y cada 72-96 hrs la benzatina. Escasa absorcin por va oral: Como alternativa la investigacin farmacolgica descubri que al agregar cido fenoxiactico al medio de cultivo donde se desarrollaba el Penicilium, este era capaz de producir fenoximetilpenicilina (Penicilina V), la cual es ms resistente a la hidrlisis cida y por lo tanto se puede administrar por va oral alcanzando niveles sanguneos similares a la administracin intramuscular de bencilpenicilina. La Feneticilina (fenoxi-etil-penicilina) tiene caractersticas similares. Otras penicilinas semisintticas que tambin son cido estables son: Ampicilina, Amoxicilina, Cloxacilina, entre otras. Reducido espectro antimicrobiano: El espectro antimicrobiano de las penicilinas ha sido ampliado por un cambio estructural en la porcin acil de la cadena lateral amida dando origen a nuevos compuestos tales como: Ampicilina, Amoxicilina. Estas penicilinas son efectivas frente a bacterias gram-negativas tales como E.coli, Shigella, Salmonella y Haemophillus, manteniendo su eficacia sobre las gram-positivas sensibles a la penicilina G. Resistencia mediada por b-lactamasas: Mediante sustituciones en el anillo aromtico estrico se ha logrado proteger al anillo lactmico de la accin de las b-lactamasas. Entre las penicilinas que comparten estas propiedades se encuentran: Nafcilina, Meticilina, Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina y

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Temocilina.
Tabla 26-2. Sensibilidad bacteriana a amoxicilina (Amox) y amoxicilina potenciada por acido clavulnico (Amox/Clav). ORGANISMOS N Perros y gatos Staphylococcus E. coli Proteus Klebsiella Bovinos E. coli Salmonella DE CEPAS % SENSIBILIDAD Amox Amox / Clav

346 69 42 34 197 155

50 72 57 3 36 3

99,7 93 100 97 89,8 100

Como alternativa han aparecido ciertos compuestos que actan como inhibidores de b-lactamasas los cuales protegen a las penicilinas y extienden su actividad frente a organismos resistentes. Entre estos compuestos se encuentran el cido clavulnico y el sublactam, los cuales comparten propiedades comunes de ser inhibidores irreversibles de b- lactamasas producidas por diferentes especies bacterianas tanto gram-positivas como gram-negativas. A pesar de que carecen de actividad antimicrobiana significativa ellos potencian la accin bactericida de las penicilinas, por ejemplo, la sensibilidad bacteriana a la amoxicilina es notablemente mejorada en presencia de cido clavulnico como se muestra en la Tabla 26-2. Penicilinas activas frente a Pseudomona aeruginosa: La Carbenicilina tiene un amplio espectro de actividad antimicrobiana, la cual se le ha relacionado con el grupo carboxil sustituido en el carbono alfa de la cadena lateral bencil. Esta actividad es especialmente destacada frente a Pseudomona aeruginosa. Sin embargo, no es estable en medio cido ni resiste la accin de las b-lactamasas. Reacciones de hipersensibilidad: An no ha sido posible encontrar alguna Penicilina que est exenta de producir reacciones de hipersensibilidad luego de la administracin contnua. Dado que es un fenmeno de tipo alrgico, requiere que haya exposicin previa al agente o sus metabolitos para que se inicie la formacin de anticuerpos. Esta exposicin previa puede ser por tratamientos anteriores o bien a travs de la ingestin de alimentos de origen

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animal ya sea carne, leche o huevos provenientes de animales tratados con antibiticos. La presencia de residuos de antibiticos en los alimentos de origen animal constituye un problema de gran trascendencia para la salud pblica y salud animal adems de producir problemas en el proceso de industrializacin de la leche debido a su efecto inhibitorio de procesos fermentativos en la elaboracin de productos lcteos.
Usos clnicos. En la Tabla 26-3, se presentan los principales agentes infecciosos sobre los cuales las penicilinas representan los antibiticos de primera eleccin.
Tabla 26-3. Cuadros infecciosos en los cuales las Penicilinas constituyen el antibitico de primera eleccin Agente etiolgico Actinomyces bovis Bacillus anthracis Borrelia anserina Clostridium chauvoei Clostridium hemolyticum Clostridium novyi Clostridium septicum Clostridium tetani Corynebacterium equi Corynebacterium pyogenes Corynebacterium renale Erysipelothrix insidiosa Fusiformis nodosus Leptospira spp. Listeria monocytgenes Nocardia spp. Pasteurella multocida Salmonella spp. Enfermedad Actinomicosis ntrax Espiroquetosis aviar Blackleg Hemoglobinuria bacilar Hepatitis necrtica Edema maligno Ttano Neumona de los potrillos Infecciones supurativas Artritis Mastitis Metritis Pielonefritis bovina Erisipela Foot rot ovino Leptospirosis Listeriosis Nocardiosis Infecciones respiratorias. Clera aviar Septicemia hemorrgica Salmonelosis ( penicilinas de amplio espectro con actividad sobre Gram.negativos. Ampicilina - Amoxicilina)

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CEFALOSPORINAS Son antibiticos extraidos del hongo Cefalosporium acremonium aislado por Brotzu desde las costas de Cerdea. Los estudios demostraron que filtrados crudos de cultivos de este hongo eran capaces de inhibir el crecimiento del Staph. aureus y curaba las infecciones estafilococicas y la tifoidea en el hombre. Se encontr adems que de estos cultivos podan aislarse 3 antibiticos diferentes: Cefalosporina P: activa solamente contra gram-positivos. Cefalosporina N: activa sobre gram-negativos y gram-positivos. Cefalosporina C: menos potente que la Cefalosporina N, pero posea el mismo rango de actividad antimicrobiana, es muy resistente a la accin de la penicilinasa y es capaz de inducir la sntesis de esta enzima en el B. cereus y el Stph. aureus. Estructura Qumica
Resistencia b-lactamasas Espectro antimicrobiano

O C-NH-C 2 O=C

R3

S C 1

Carctersticas Farmacocinticas

R1

HC N C

C - CH2-R2 COOH

Acido 7- aminocefalospormico

1: anillo dihidrotiazina

2: anillo b-lactamico

Figura 26-2. Estructura qumica de cefalosporinas.

La estructura es muy semejante a la penicilina solo que en el anillo b- lactamo tiene unido un anillo dihidrotiazina de 6 elementos, denominndose por ello cido 7-aminocefalospormico. Los compuestos que poseen cido 7-aminocefalospormico son relativamente estables en cidos diludos y resistentes a la penicilinasa, dependiendo de sus cadenas laterales y de su afinidad por la enzima. Por modificaciones en la estructura del ncleo cefalosporina se han logrado modificaciones de importancia teraputica. Estas manipulaciones se han realizado principalmente 302

en el tomo de azufre en posicin 1, en el grupo acil unido al C7 (R1), en el C7 mismo (R3) y en la molcula unida al C3 (R2).Figura 26-2. Actividad Antimicrobiana. Son antibiticos de amplio espectro activos tanto contra gram-positivos y gram-negativos. Mecanismo de Accin: Inhiben la sntesis de la pared celular, mecanismo que es comn a todos los antibiticos que poseen una estructura b-lactmica. Sin embargo el ncleo cefalosporina es mas resistente a la accin de la penicilinasa y es muy activa contra bacterias productoras de b-lactamasas, como el Staphylococcus aureus y E. coli. CLASIFICACION. Han sido clasificadas en generaciones, como un medio de separar las cefalosporinas basado en su potencia antimicrobiana in vitro y en su espectro de actividad. Cefalosporinas de primera generacin: Fueron introducidas en medicina humana en las dcadas de los aos 60 y 70. Son bsicamente similares en espectro de actividad antimicrobiana y difieren principalmente en sus propiedades farmacocinticas. Estos antibiticos son relativamente susceptibles a las b- lactamasas, activos contra muchas bacterias gram-positivas y con un limitado espectro de actividad contra organismos gram-negativos. - Cefaloridina - Cefazolina - Cefradina - Cefalexina* - cefalexina - Cefadroxilo* (Vetimast R) - Cefapirina - Cefaclor* - Cefacetrilo Activos tanto contra gram-positivos y gram-negativos, entre los organismos sensible se encuentran: Str. piogenes Stph. aureus L. monocitogenes N. meningitidis Str. no hemoltico Stph. epidermidis C. difteriae D. pneumoniae C. perfingens N. gonorrheae Bacterias gram-negativas son generalmente menos sensibles pero la mayora de los gneros de Salmonella tiphi, Shigellas, Proteus mirabilis son sensibles. Menos sensibles: E. coli, H. influenza. No son sensibles: Enterobacter, Proteus vulgaris, Pr. rettgeri, Pseudomona aeruginosa, Pasteurella multocida, Enterococcos, virus y hongos. Cefalosporinas de segunda generacin: Estas cefalosporinas fueron

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introducidas al mercado a fines de los 70 y tienden a ser ms resistentes a las b- lactamasas y presentan un mayor espectro de actividad frente a gram-negativos. Presentan mayor actividad sobre enterobacterias, mientras que las cepas de Pseudomona aeruginosa son resistentes. Aunque su actividad contra gram-positivos al parecer es menor que las de primera generacin, esta es en referencia al Staphylococcus aureus resistente a la penicilina. - Cefamandol - Cefoxitina - Cefuroxima - Cefaclor

Cefalosporinas de tercera generacin: Estas fueron introducidas al mercado a principios de los 80, presentando una mayor actividad contra organismos gram-negativos resistentes a cefalosporinas de primera o segunda generacin, incluyendo algunas cepas de Pseudomona aeruginosa, a expensas de disminuir su actividad contra cocos gram-positivos particularmente S.aureus.
Tabla 26-4. Principales cefalosporinas de tercera generacin. CEFALOSPORINAS CEFTRIAXONA CEFOPERAZONA CEFOTAXIMA CEFTAZIDIMA MOXALACTAM CEFTIOFUR ESPECTRO ANTIMICROBIANO IN VITRO GRAM POSITIVOS Estreptococos y estafilococos productores o no b-lactamasas Restantes similar o algo menor que las de primera generacin GRAM NEGATIVOS En general, actividad mayor que las precedentes Muy sensibles: E.coli, Klebsiellas, Salmonellas, Haemophylus, Proteus mirabilis, Pasteurellas (especialmente cefotaxima), Enterobacter sp; algunas cepas de Pseudomona (ceftazidima, cefoperazona); Citrobacter sp. Resistencia elevada: Acinetobacter sp Resistencia variable: Bacteroides fragilis, Actinobacilos y Streptococcus faecalis.

En general con la introduccin de cada generacin de Cefalosporinas se ha traducido en una prdida de actividad contra gram-positivos, aumento del espectro de actividad contra gram-negativos, mayor resistencia a las b-lactamasas y un marcado incremento en el costo. Resistencia. Abraham y Newton (1956), fueron los primeros en sugerir que algunas bacterias elaboraban una enzima que actuaba especificamente sobre la Cefalosporina C, destruyendo su actividad antimicrobiana. Esta sustancia

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tambin es una b-lactamasa que exhibe algunas veces actividad penicilinasa y algunos microorganismos producen una b-lactamasa que acta sobre ambas penicilinas y cefalosporinas. Absorcin: La mayora de las cefalosporinas no son absorvibles por va oral, en cambio son rpidamente absorvidas por va intramuscular. Sin embargo, la Cefalexina es cido estable por lo tanto tiene buena absorcin por va oral su concentracin plasmtica mxima se alcanza despus de 1 hora. Sin embargo, el alimento retarda su absorcin. Distribucin: Son ampliamente distribudas a travs de todos los tejidos y lquidos corporales y pueden alcanzar incluso concentraciones teraputicas a nivel fetal. Sin embargo, no penetran al lquido cerebroespinal en condiciones normales y en caso de inflamacin no se logran concentraciones efectivas. Se unen en un 60% a las protenas del plasma. Excrecin: 60-80% se realiza por secrecin tubular activa, lo cual puede ser bloqueado por Probenecid. Tambin su excrecin puede disminuir en recin nacidos debido al desarrollo incompleto de su funcin renal. Lo mismo ocurre en individuos con alteraciones renales. Metabolismo: el 20-30% es biotransformado a metabolitos de escasa actividad antimicrobiana los cuales tambin son excretados por la orina. Toxicidad: Como grupo, las cefalosporinas en animales son considerablemente seguras, por lo que presentan un amplio ndice teraputico. Uno de los riesgos ms frecuentes que se observa durante el uso prolongado en humanos es el de producir nefritis interticial. Tambin, el uso de cefalosporinas asociados a otros antibiticos como aminoglicsidos o bien asociados a diurticos de asa tales como la furosemida, aumentan las probabilidades de nefrotoxicosis. Por lo tanto, estos frmacos se deben usar con precaucin en pacientes con falla renal. Dentro del grupo la Cefaloridina es la que presenta mayor riesgo de toxicidad. En humanos se describe alrededor de un 5% de pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad, con fiebre, eosinofilia, enfermedad del suero, urticaria, rash cutneo o schock anafilctico. La incidencia de hipersensibilidad a las cefalosporinas, es alta en pacientes que han mostrado manifestaciones alrgicas posterior a la administracin de penicilina. Se piensa que esto se puede deber al anillo b-lactamo comn a ambos antibiticos al

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parecer existira cierta reaccin cruzada entre estos antibiticos. Usos clnicos: Las cefalosporinas no son muy utilizados en medicina veterinaria debido a la disponibilidad de otros antibiticos que son efectivos contra los patgenos ms comunes de los animales y los que generalmente son de menor costo. En la mayora de los casos las cefalosporinas son antibiticos de segunda eleccin en infecciones causadas por microorganismos resistentes a otros antibiticos. Entre las principales indicaciones de las cefalosporinas se incluyen:
Infecciones de las vas respiratorias bajas: Neumonas y bronconeumonas por gram-negativos en las que predominan cepas de Klebsiella, Bordetella o E.coli. Infecciones urinarias por gram-negativos como Proteus, E. coli y Klebsiella. Infecciones del tejido tegumentario tales como piodermitis, artritis, heridas quirrgicas contaminadas con grmenes gram-negativos, o gram-positivos resistentes a otros b-lactmicos, que sean sensibles a cefalosporinas. Mastitis sptica, especialmente mastitis por estfilococos o coliformes. Metritis spticas, se utiliza mediante irrigaciones uterinas diluidas en suero salino. En yeguas, se describen buenos resultados en tratamientos de metritis sptica producidas por E. coli, Klebsiella o Streptococcus zooepidemicus.

Resistencia: Al igual que los dems miembros del grupo de los antibiticos blactmicos, la resistencia a cefalosporinas es mediada por enzimas blactamasas. Dosis:
Tabla 26-5. Dosificacin para diferentes cefalosporinas en pequeos animales. Dosis Intervalo de dosis tb mg/Kg (h) (min) Cefalotina 1 IM,IV 20-35 6-8 42-51 Cefapirina 1 IM,IV 30 4-6 25 Cefazolina 1 IM,IV 20-25 6-8 48-90 Cefradina 1 IM,IV,VO 12-25 6-8 84 Cefalexina 1 VO 10-30 6-8 80 Cefaloridina 1 IM,IV 11 8 72 Cefamandol 2 IM,IV 6-40 4-6 30-54 Cefoxitina 2 IM,IV 6-40 4-6 40 Cefaclor 2 VO 4-20 8 --Cefotaxima 3 IM,IV 6-40 4-6 49 Ceftiofur 3 IM,IV 1 24 IM = intramuscular IV= intravenosa VO= va oral tb: vida media de eliminacin Cefalosporina Generacin Ruta

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Captulo 27 ANTIBIOTICOS MACROLIDOS y LINCOSAMIDAS


Eritromicina Oleandomicina Espiramicina Tilosina Tiamulina Leucomicina

Los macrlidos constituyen un grupo de antibiticos que contienen en su estructura general, un gran anillo de lactona con 13-15 carbonos, un amino azcar y a veces otras cadenas laterales hidrocarbonadas. Estructuralmente, la eritromicina y oleandomicina son muy similares con el mismo anillo lactona de 13 carbonos y cadenas laterales de azcares. Son extrados de diferentes especies de Streptomyces, y comparten caractersticas comunes adems de su estructura qumica macrociclolactnica, como ser:
Actividad sobre grmenes resistentes a la penicilina y a las tetraciclinas, en particular estafilococos. Resistencia cruzada entre ellos. Inhibicin de la sntesis proteica, por fijacin a los ribosomas de las bacterias . Eliminacin biliar importante. Dbil toxicidad y buena tolerancia.

Espectro y mecanismo de accin: Los macrlidos son principalmente activos frente a bacterias gram-positivas. Se utilizan especialmente en infecciones producidas por estfilococos en casos de resistencia a penicilina o para evitar reacciones de hipersensibilidad a estos antibiticos. Siendo la Eritromicina el antibitico ms activo frente a Estfilococo spp., con un orden de actividad aproximado de: Eritromicina 4 veces mayor que Oleandomicina; 2 a 4 veces mayor que Carbomicina y Espiramicina. En la tabla 1, se muestran las concentraciones inhibitorias mnimas (CIM) para los macrlidos. Se muestran diferentes microorganismos patgenos obtenidos de animales, debido a que en algunos casos se presentan diferencias respecto a los patgenos humanos.

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Tabla 27-1. Concentracion inhibitoria minima de antibioticos macrolidos. Concentracion inhibitoria minima (ug/mL) Eritromicina Tilosina 0.1-0.5 0.03 0.5 0.3 ... 0.25 1-5 0.5 1.4 10+ 30 ...

ORGANISMOS Bacterias gram (+) Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Str. faecalis Corynebacterium bovis Coryn. pyogenes Coryn. equi Bacterias gram(-) Escherichia coli Klebsiella y Enterobacter Proteus spp. Salmonella typhymurium Pasteurella multocida Past. hemolytica Pseudomona aeruginosa Actinobacillus equuli Haemophillus equigenitalia Brucella canis Nocardia asteroides Bordetella bronchiseptica Bacterias anaerbicas Bacteroides fragilis Bact. melaninogenicus Bact. nodosus Fusobacterium necrophorum Actinomyces sp.. Clostridium tetani. Clos. perfringes Micoplasmas Mycoplasma hyosynoviae M. canis M. bovigenitalium M. agalactiae bovis

10-30 50 100+ 50+ 10 10 100+ 0.5 0.06 0.9 10-50 ...

40+ 100 100+ 100+ 25 25 100+ ... ... 1.5 ... Alta

0.05 3 10 25 0.3 0.1-1 1

... ... ... ... .. .. ...

0.4 100 50+ 100+

0.4 0.5 0.1-8 0.5

La eficacia de los macrlidos contra bacterias gram-negativas se incrementa considerablemente en la medida que aumenta el pH de 7,4 a 8 o superior. Fenmeno que es manifiesto con la ERITROMICINA y TILOSINA en las cuales el aumento de pH a 8 la CIM disminuye 5 a 10 veces. Adems, su

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actividad antimicrobiana no es inhibida por la presencia de sustancias orgnicas. Los macrlidos actan como bacteriostticos o bactericidas segn la concentracin y el germen. En general son bactericidas en los grmenes muy sensibles y bacteriostticos en los menos sensibles; a menudo las concentraciones bactericidas son 100 veces ms altas que las bacteriostticas. El mecanismo de accin de los macrlidos consiste en el bloqueo de la sntesis proteica de los microorganismos, fijndose a la sub-unidad ribosomal 50S, donde se transfieren los aminocidos del cido nucleico soluble a la proteina, de este modo inhiben la formacin de la cadena polipeptdica. Especficamente bloquean la fase de translocacin, en la cual una molcula de peptidil tRNA recin sintetizado se desplaza desde un sitio aceptor en el ribosoma al sitio peptidil donador. Absorcin, distribucin y eliminacin: Los preparados comerciales de macrlidos para uso veterinario, estn limitados a formas bsicas de Eritromicina, Espiramicina y Tilosina para uso oral o parenteral. Cuando se administran por va oral, los macrlidos son absorvidos principalmente en el intestino delgado. Siendo la Eritromicina la ms cido lbil del grupo, por lo que los dems miembros son lo suficientemente cido estables como para permitir el uso oral sin preparaciones especiales. Luego de la administracin intramuscular de Eritromicina y Tilosina, las concentraciones plasmticas mximas se obtienen 1 a 3 hrs despus, las que se mantienen por varias hrs y declinan lentamente de tal manera que a las 12 hrs, estas concentraciones corresponden aproximadamente al 25% del peak en vacunos y menos del 10% en perros. Distribucin: Dada la alta solubilidad en lpidos, de los macrlidos, adems de ser compuestos con pH bsico, estos antibiticos son rpidamente distribuidos a travs del organismo, logrando concentraciones tisulares 1 a 5 veces superiores a las concentraciones obtenidas en el plasma distribuyndose principalmente en rganos tales como: pulmn, hgado, bazo y tracto reproductivo (Tabla 27-2). Aunque la solubilidad de los macrlidos en lpidos , es un factor importante que influye sobre la distribucin de estos antibiticos, tambin es de considerable importancia el fenmeno de atrapamiento inico en aquellos tejidos con un pH inferior al del plasma, como la glndula mamaria

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Tabla 27-2.

Relacin entre la concentracin de eritromicina en los tejidos versus plasma (Conc. Tej/Conc. Plasma). ERITROMICINA* 3-5 2-3 1+ 5 2+ 0.5 1 .... 0.5 3-5 0.25 2 4 1+ 0.1 ... 0.1

TEJIDO O FLUIDO Leche Bilis Fluido bronquial Pulmn Fluido pleural Fluido asctico Saliva Hueso Msculo Hgado,Bazo,Rin Secresiones pancreticas Prstata Secresin prosttica Secresiones uretral y vaginal Fluido cerebro-espinal Humor acuoso Tejido fetal (humano)

*: Relacin entre concentraciones mximas en tejido y plasma en perros normales. Eliminacin: Aproximadamente el 60% de la dosis de macrlido administrada por va i.v. se metaboliza en el hgado, el resto es excretado en forma activa a travs de la orina (20%) y va biliar (7%) . Sin embargo, si se administra por va oral la excrecin renal disminuye al 10% e incrementa proporcionalmente la excrecin biliar y el metabolismo heptico. Adems pequeas cantidades son excretadas a travs de la leche de animales en lactancia. Durante su metabolizacin y excrecin biliar realizan el denominado ciclo enteroheptico, donde cantidades de antibitico pueden ser desconjugadas y absorvidas hacia la circulacin. Usos clnicos: Aunque los macrlidos generalmente han sido utilizados como antibiticos de segunda eleccin en infecciones por bacterias gram-positivas, estos pueden ser de especial inters en cuadros de neumona y de mastitis, debido a la capacidad de lograr altas concentraciones en esos tejidos. Adems cuando se utilizan en un ambiente alcalino (pH = 8) se aumenta la eficacia de los macrlidos contra grmenes gram-negativos; e indica adems, la conveniencia de utilizar alcalinizadores urinarios en conjunto con estos antibiticos para prolongar su permanencia en el organismo y aumentar la eficacia antibacteriana. 310

Por su parte tilosina, ha demostrado que es efectiva contra diversas especies de Mycoplasma, tanto en aves, terneros (neumonias), ovejas y cabras. En cerdos se le utiliza en el alimento para el control de la disentera porcina. La dosis y frecuencia de administracin se muestran en la Tabla 27-3.
Tabla 27-3. Relacin entre la dosis y la concentracin plasmtica de macrlidos. Via de administracin PERROS Eritromicina oral IM IM IM IM 15 10 10 10 10 Dosis mg/kg x dia 3 2 2 2 2 Concentracion Plasmatica (ug/mL) 1 en una hora 1.8 a 2 en 2 hora 0.2 en 6 horas 3 en 2 horas 7 en 1 hora

Tilosina Lincomicina Clindamicina BOVINOS Eritromicina Eritromicina

IM IM

11 33

2 1-2

Tilosina Espiramicina EQUINOS Tilosina CERDOS Tilosina

IM IM

11 20

2 1-2

1 en 2-6 horas 0.8 por 12 horas 3 en 2-4 horas 1.6 en 12 horas 0.8 en 24 horas 0.8 en 24 horas 0.5 por 12 horas 3 en 2-4 horas

IM

10

1 en 4 horas

oral IM.

7 en alimento 10 1-2

1+ en 2 horas ...

Combinaciones con otros antibiticos. A menudo los macrlidos son combinados con otros antibiticos con el fin de incrementar su efectividad, sin embargo, no siempre es una prctica recomendada, a pesar de que existen pocas asociaciones que sean antagnicas o desfavorables. La combinacin de un macrlido con Lincomicina o Cloranfenicol (antibiticos que se nen a la sub-unidad 50S), en lo posible debe evitarse debido a que compiten por el mismo sitio de accin, y probablemente la utilizacin adecuada de uno de ellos sea igualmente efectiva que el uso de ambos antibiticos. No obstante, se han reportado diversas combinaciones que han demostrado una mayor efectividad que el uso de cada droga por separado, por ejemplo:

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Tilosina + Tetraciclina contra Pasteurella. Espectinomicina + MACROLIDOS contra Pasteurella. Efectos colaterales y toxicidad: Todos estos antibiticos presentan una baja toxicidad, sin embargo, con la administracin de Macrlidos se han observado disfunciones gastrointestinales fenmeno que es ms manifiesto en la especie equina, lo que contraindica el uso de macrlidos en esta especie. Tilosina: Es un macrlido altamente soluble en lpidos y tiene una amplia distribucin a los diferentes tejdos particularmente hacia el tejido pulmonar, por lo tanto las infecciones del tracto respiratorio pueden responder a dosis que producen concentraciones plasmticas ms bajas que las CIM. La tilosina es menos activa que eritromicina frente a las bacteria sensibles a aminoglicsidos. Sin embargo, presenta una mayor actividad frente a Mycoplasma. Usos clnicos: En bovinos se ha utilizado Tilosina para tratar neumonas, footrot, metritis y mastitis por cocos gram positivos, debido a su actividad frente a mycoplasma, bacterias anaerbicas, bacterias gram-positivas, chlamidias y riketsias.

LINCOSAMIDAS Lincomicina y Clindamicina


Antibiticos extrados del hongo Streptomyces lincolnensis que se caracterizan por ser de espectro reducido con actividad antimicrobiana similar a la de los macrlidos. La Clindamicina es un compuesto semisinttico creado por modificacin en la estructura de la Lincomicina, mediante la sustitucin de un grupo hidroxilo por un tomo de cloro en el carbono 7 de la cadena lateral. Esta sustitucin mejora las caractersticas de absorcin y reduce los efectos adversos de la Lincomicina Espectro antimicrobiano: Son antibiticos de espectro reducido, activos frente a microorganismos gram-positivos, tales como Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Streptococcus pyogenes, Str. viridans, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Mycoplasma, Dyplococcus pneumoniae,

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Clostridium ( tetani, perfingens, welchii), Actinomycetes, Nocardia, entre los ms susceptibles. Mecanismo de accin: Al igual que los antibiticos macrlidos, las Lincosamidas se unen a la sub-unidad ribosomal 50S donde inhiben la unin del aminocido del ARN soluble al complejo mensajero del ribosoma, bloqueando la sntesis proteica. Farmacocintica: Tienen buena absorcin oral cuando se administran en monogstricos y en el hombre. Las concentraciones mximas se logran dentro de 2 a 3 horas luego de la administracin oral de lincomicina y de 75 minutos con Clindamicina. La absorcin de Lincomicina se reduce en presencia de alimento. En el caso de la Clindamicina la presencia de alimento no perturba su absorcin digestiva cuando se administra por va oral. Para la administracin por va parenteral (i.m.) se utilizan sales clorhidrato y fosfato de lincomicina, mientras que clindamicina se administra como sal sulfato. Estos antibiticos se distribuyen ampliamente en el organismo y penetran bien en las secreciones respiratorias, en el lquido pleural, tejidos blandos, huesos y articulaciones. Tienen la particularidad de concentrarse en los tejidos donde logran concentraciones tisulares ms altas que las del plasma. Por ejemplo, lincomicina se concentra en la glndula mamaria donde el pH es ms bajo que el del plasma. Ambos tambin logran concentraciones superiores al plasma en el tejido seo. Clindamicina es captada por los neutrfilos donde se obtienen concentraciones 40 veces superiores a las concentraciones extracelulares donde mantiene su actividad antimicrobiana. Se unen entre 60-95% a las protenas del plasma y muestran una baja penetracin hacia el lquido cerebro espinal. Ambos son metabolizados en el hgado y son excretados en la bilis y en la orina como metabolitos y como droga activa. Cerca del 10% de la dosis de lincomicina o clindamicina puede ser recuperada desde la orina de animales monogstricos y existe por lo tanto una extensa eliminacin biliar. Por lo tanto, la microflora intestinal puede ser expuesta a concentraciones altas de lincosamidas. En humanos han sido determinados algunos metabolitos N-desmetil y/o sulfxidos, los cuales tienen actividad biolgica y han sido recuperados desde la orina y de la bilis. La vida media de Clindamicina es de 5h y niveles sanguneos teraputicos pueden ser mantenidos por la administracin oral de 5,5 mg/kg cada 12 horas.

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Usos teraputicos: Las lincomicinas estn indicadas para uso en perros, gatos, cerdos y aves. En perros y gatos estn indicados para el tratamiento de infecciones estafiloccicas crnicas y en infecciones agudas por anaerobios. Debido a que ambos antibiticos se acumulan en el hueso, ellos han sido utilizados en osteomilitis y artritis infecciosa. Infecciones superficiales de la piel tambin responden a las lincosamidas. Clindamicina se ha utilizado en el tratamiento de heridas, abscesos, osteomielitis y enfermedad periodontal causadas por cocos gram-positivos o bacterias anaerbicas. Tambin ha resultado eficaz en el tratamiento de polimiositis causada por T. gondi en perros. En cerdos, la Lincomicina es utilizada en el agua o en el alimento para prevenir o tratar la disenteria y las infecciones por micoplasma. Los cerdos no deben ser enviados a matadero para consumo humano dentro de las 24 horas desde el ltimo tratamiento. Aves: Una formulacin de lincomicina en polvo, asociada a espectinomicina, soluble en agua est disponible para el tratamiento de la enfermedad respiratoria crnica y las infecciones por coliformes de pollos en crecimiento. En bovinos, lincomicina se puede utilizar en el tratamiento parenteral de las mastitis agudas producidas por estafilococos o por estreptococos, administrndola en dosis de 10 mg/kg una vez al da. En caballos y otros hervboros est contraindicado el uso de lincosamidas. Interacciones: Un aumento de la actividad antimicrobiana ha sido reportada para las combinaciones de lincomicina y clindamicina con una variedad de otros antibiticos incluyendo aminoglicsidos, espectinomicina, metronidazole y la combinacin sulfonamida-trimetoprim. Lincomicina se administra en combinacin con espectinomicina para el tratamiento y prevencin de infecciones por micoplasma y coliformes en cerdos y aves en crecimiento.

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Tabla 27-4. Dosis de lincosamidas en especies menores y cerdos. Lincomicina: Perros y gatos: Cerdos : Clindamicina: Perros: 25 mg/kg cada 12 horas o 15 mg/kg cada 8 horas va oral 22mg/kg s.c. i.m. diariamente. En premezcla 110-220g/ton. alimento Parenteral: 4,5-11 mg/kg i.m./da 5-10 mg/kg oral 2 veces al da 10mg/kg i.m. 2 veces al da.

Toxicidad: Las Lincosamidas tienen propiedades bloqueadoras neuromusculares, por lo tanto, pueden potenciar los efectos de los bloqueadores neuromusculares o agentes anestsicos en animales anestesiados. Problemas de diarreas con colitis hemorrgica pueden ocurrir en caballos luego de la administracin de dosis bajas de lincomicina y clindamicina. Clindamicina es muy txica en cobayos, hamster y conejos debido principalmente al sobrecrecimiento de Clostridium difficile o Cl. spiriforme en el intestino delgado. Un efecto similar ha sido descrito en humanos, donde se ha reportado la muerte de personas. El tratamiento con metronidazol y vancomicina ha sido exitoso en controlar estas sobreinfecciones.

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Captulo 28 ANTIBIOTICOS AMINOGLICOSIDOS Con esta denominacin se agrupan una serie de antibiticos que comparten caractersticas qumicas y farmacolgicas comunes. Especialmente, en lo que se refiere a reacciones adversas
Qumicamente, son aminoazcares de carcter bsico, altamente polares e hidrosolubles, caractersticas que les confieren la propiedad de no atravesar las membranas biolgicas, por lo tanto, no difunden hacia el fluido cerebroespinal ni son absorvidos por va oral. No son biotransformados a nivel heptico. Son excretados bajo su forma activa a travs del rin por filtracin glomerular. Se distribuyen ampliamente en el lquido extracelular y presentan un grado bajo de unin a las protenas del plasma. Su toxicidad es un factor que limita su utilidad teraputica, en su mayora son ototxicos o nefrotxicos.

Tabla 28-1:Principales antibioticos aminoglicosidos Estreptomicina Dihidroestreptomicina Gentamicina Kanamicina Amikacina Neomicina Espectinomicina Aminosidina Tobramicina Sisomicina Metimicina

Espectro y mecanismo de accin: Los aminoglicsidos son considerados como antibiticos de amplio espectro, sin embargo, su uso clnico est orientado principalmente contra infecciones producidas por grmenes gramnegativos tales como: Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, Enterobacter y Proteus. Algunos, tales como la Gentamicina, Tobramicina y Amikacina son particularmente efectivas frente a Pseudomonas. Sin embargo, todos presentan una baja eficacia contra microorganismos anaerbicos. Sobre los grmenes sensibles, los aminoglicsidos generalmente son bactericidas, siendo ms susceptibles aquellas bacterias que se encuentran en la fase de crecimiento. Mecanismo de accin: Estos antibiticos penetran al microorganismo susceptible y se unen a la sub-unidad ribosomal 30S. Los aminoglicsidos difunden por medio de canales acuosos formados por porinas, proteinas que se encuentran en la membrana externa de las bacterias

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gram negativas de este modo penetran en el espacio periplasmatico. La penetracin del antibitico parece ser un proceso de transporte parcialmente activo y parcialmente por difusin (pasivo). Debido a que el proceso de transporte activo es dependiente de O2, las bacterias anaerbicas son resistentes a los aminoglicsidos. El transporte dependiente de O2 es un sistema transportador de electrones que produce que el citoplasma bacteriano se encuentre cargado negativamente con respecto al periplasma y al ambiente externo. Los aminoglicsidos cargados positivamente son atrados electrostticamente hacia el citoplasma bacteriano. Despus del transporte a travs de la membrana citoplasmtica los aminoglicsidos se unen a los ribosomas e interfieren la sntesis de protenas. Adems, alteran la integridad de la membrana del germen, facilitando la penetracin del antibitico. La sntesis de protenas es inhibida por estos antimicrobianos por al menos tres mecanismos: a) interfiriendo con la iniciacin del complejo durante la formacin del pptido, b) produciendo una lectura errnea del cdigo gentico contenido en el ARN mensajero, por lo cual se introducen aminocidos anormales en la cadena polipeptdica, sintetizndose protenas carentes de actividad funcional para la bacteria, c) producen la separacin del polisoma en monosomas no funcionales. Resistencia: Una de las limitantes en el uso de aminoglicsidos es la rapidez con que algunos microorganismos susceptibles desarrollan resistencia a su accin antimicrobiana. Entre los principales mecanismos involucrados se describen: inactivacin enzimtica, acetilacin de grupos amino y fosforilacin de grupos hidroxilos, adems de alteraciones en la penetracin del aminoglicsido al interior de la bacteria. Una vez que desarrollan resistencia a un aminoglicsido, los microorganismos pueden mostrar resistencia cruzada para los dems miembros del grupo. As por ejemplo, la resistencia a Gentamicina implica resistencia cruzada para todo el grupo. En cambio, la resistencia a Neomicina, Kanamicina y Dihidroestreptomicina no se extiende a Gentamicina. Concentracion inhibitoria minima (CIM): Por definicin corresponde a : La cantidad ms pequea de antibiticos que causa la inhibicin completa del crecimiento de una especie o cepa de bacteria, bajo condiciones controladas y reproducibles in vitro. De acuerdo a esta definicin, se ha determinado las diferentes CIM para los aminoglicsidos y que se muestran en la Tabla 28-2.

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Para el uso clnico, algunos autores recomiendan que el rgimen de dosificacin debe producir una concentracin de antibiticos que sea 4-5 veces superior a la CIM requerida para el organismo infectante. La actividad antimicrobiana de los aminoglicsidos aumenta en medios alcalinos y disminuye en medios cidos. Tabla 28-2. Concentracin inhibitoria mnima (CIM90) de aminoglicsidos.
Organismos Cocos Gram-positivos S. aureus Streptococus agalactiae Uberis Bastones Gram-positivos B. anthracis C. pseudotuberculosis E. rhusiopathiae L. moncytgenes R. equi Bastones Gram-negativos Actinobacillus sp. B. bronchisptica Brucella canis Campylobacter jejuni E. coli H. equigenitalis K. pneumoniae Leptospira sp M. Bovis P.multocida Bovinos Cerdos Salmonella sp. Proteus sp. P. aeruginosa Estreptomicina Neomicina Gentamicina

25 200 64

0.4 32

0.8 50 -

<10 25 3.1 1 400 0,2 >64 >100 400 0,4 20 >128 25 200 >20 >20

3 0.2

4 4 >50 12 0.25 1 3,1 0,3 0,3 2 0,4 4 0,4 8 6,3 6,3 1.2 8

12,5 >64 1.6 400 0,13 32 3,1 16 50

Absorcin: Como se ha sealado, debido a su alta polaridad y a la baja solubilidad en lpidos, los aminoglicsidos no son capaces de atravesar las membranas biolgicas, por lo tanto son poco absorvidos por la mucosa intestinal (menos de 10%) cuando se administran por va oral. Es por ello, que esta va slo se utiliza para el tratamiento de infecciones digestivas o se quiere

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lograr un efecto local a este nivel. Sin embargo, luego de la administracin intramuscular, la absorcin de los aminoglicsidos es rpida y completa (ms de 90% de disponibilidad), logrndose las concentraciones mximas en el perodo de una hora. As por ejemplo, se han descrito para estos antibiticos los tiempos en los cuales se logran las concentraciones maximas, adems, de la duracin de los niveles sanguneos tiles, en algunas especies domsticas y que se muestran en la Tabla 28-3.
Tabla 28-3.Tiempo en que se alcanzan los peak plasmticos y duracin de niveles sanguneos tiles para antibiticos aminoglicsidos.

Antibitico
GENTAMICINA Caballo Oveja Perro KANAMICINA Caballo AMIKACINA Caballo

Tiempo en alcanzar Duracin de los niveles sanguneos tiles (h) concentracin plasmtica mxima (min) 30 45 60 60 60 4 hrs (5 mg/kg) 6 hrs (2.2 mg/kg) 6 hrs (2-4 mg/kg) 4-6 hrs (5 mg/kg) 12 hrs (25 mg/kg)

Distribucin: Estos antibiticos se distribuyen principalmente a travs del lquido extracelular, logrando concentraciones similares a las del plasma, en el lquido sinovial y fluido peritoneal, caracterstica que ha sido descrita principalmente para gentamicina y kanamicina en caballos. Debido a su alta afinidad por los tbulos renales los aminoglicsidos tienden a concentrarse en el rion, permaneciendo all largo tiempo. Se describe, por ejemplo, que la Neomicina puede permanecer en el rin durante 90 das, indicndose tiempos algo menores para los dems miembros del grupo. Las concentraciones de aminoglicsidos, en los dems tejidos no son superiores al 25 o 50% de las concentraciones plasmticas, excepto en la leche, donde el pH relativamente bajo (6.8 - 7.0) puede favorecer la acumulacin de antibitico a este nivel, logrndose una relacin leche/plasma de 0.7 a 1. Adems, estos antibiticos presentan un bajo grado de unin a las protenas del plasma no siendo superior al 10 o 25% de la dosis administrada, con escepcin de la neomicina que puede estar unida a las protenas en un 50%. Todos tienen una corta vida media en el organismo animal (1-2 hrs), la que asociada a la escasa acumulacin en los tejidos, determina que la frecuencia de 320

administracin sea al menos de 2 a 3 veces al da para mantener concentraciones efectivas. Eliminacin: Estos antibiticos no son biotransformado en el organismo y por lo tanto, son excretados bajo su forma activa principalmente por filtracin glomerular a nivel renal, logrando concentraciones urinarias superiores a las concentraciones plasmticas. Caractersticas que les permite ser utilizados en infecciones urinarias especialmente aquellas producidas por organismos gramnegativos. Usos clinicos: En general, las infecciones por Gram-negativos constituye la indicacin principal para los antibiticos aminoglicsidos, especialmente, E. coli, Salmonella, Pasteurella, Proteus y Pseudomonas. Debido a su gran afinidad por lo tbulos renales, donde tienden a concentrarse y presentar niveles urinarios tiles, el uso de aminoglicsidos es particularmente indicado para el tratamiento de infecciones a germenes sensibles. Por otra parte, Gentamicina y Kanamicina, logran concentraciones efectivas similares a las del plasma en el lquido sinovial y peritoneal en caballos, caractersticas que les permitira su utilizacin en cuadros de artritis o peritonitis por grmenes sensibles a estos antibiticos. Las indicaciones clnicas ms importantes para cada antibitico en particular, se describen a continuacin: Estreptomicina: Se ha demostrado la efectividad de este antibitico frente a infecciones por coliformes en cuadros de mastitis, metritis, enteritis, cistitis y septicemia. Otra caracterstica, bastante importante de la Estreptomicina es la de presentar una marcada actividad frente a Leptospira cancola, icterohemorragiae y pomona, lo que permite utilizarla en tratamientos de Leptospirosis, destacndose su posible efectividad en eliminar el estado portador de animales que han cursado la enfermedad. Neomicina: La gran toxicidad renal de este antibitico, ha limitado su empleo a la aplicacin local sobre piel y mucosas, en particular se destaca su principal indicacin en cuadros de enteritis por coliformes u otros grmenes gram-negativos.

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Tambin se administra por va intramamaria en el tratamiento de la mastitis sptica generalmente asociada a penicilina con el fin de aumentar el espectro y disminuir la presentacin de resistencia. Gentamicina: Est indicado su uso principalmente en infecciones urinarias por Proteus, Klebsiella, Pseudomonas y Enterobacter, en las cuales es posible utilizarla asociada con alcalinizadores urinarios con el fin de aumentar su eficacia antimicrobiana. Tambin, se emplea en infecciones a Pseudomona de otra localizacin, en las cuales se puede asociar con Carbenicilina. Administrada por va oral, la Gentamicina es posible utilizarla en infecciones intestinales por E. coli, Shigella y Salmonella resistentes a otros antibiticos. Se usa forma tpica en quemaduras en las cuales las Pseudomonas son las causas ms frecuentes de infeccin. Kanamicina: Ha sido utilizada principalmente por va parenteral en la terapia frente a gram negativos. Algunos reportes indican su uso por va oral en el tratamiento de diarreas en terneros. Amikacina: Antibitico semisinttico derivado de la Kanamicina, que presenta un amplio espectro de actividad antimicrobiana, incluyendo una potente actividad anti Pseudomonas, adems de ser efectivo frente a enterobacterias resistentes a Kanamicina y Gentamicina. Asociaciones de antibioticos: La combinacin de aminoglicsidos con otros antibiticos, en algunos casos puede producir un efecto sinrgico o aditivo. Sin embargo, tambin se puede lograr un efecto antagnico. El antagonismo, principalmente se manifiesta frente al uso asociado con cloranfenicol y tetraciclinas. En cambio, la asociacin con penicilinas puede ser favorable sobre todo en pacientes severamente debilitados o en aquellos con neutropenia en los cuales las defensas del husped estn muy disminuidas. El excesivo uso de la asociacin de Dihidroestreptomicina con Penicilina, ha jugado un rol importante en la declinacin de la efectividad clnica de este antibitico. Dosis: Las dosis de antibiticos aminoglicsidos recomendadas para las diferentes especies se muestran en la tabla 28-4.

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Tabla 28-4. Dosis de antibiticos aminoglicsidos. ESPECIE Caballos Bovinos Ovinos Cerdos Caninos Equinos Aves Pollos Bovinos Bovinos Equinos Estreptomicina 10 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg 10-20 mg/kg 0,1 - 0,2 g 2,5 - 5 mg. 2 veces al da 1 - 2 g intrauterino 500 mg/cuarto 2 veces/d --Amikacina 25 mg/kg c/12 h. Tobramicina 5 mg/kg c/8 h Neomicina Oral 4.0 - 7.5 g 4.0 - 7.5 g 0.75 - 1.0 g. ----------0.2 - 0.5 g Gentamicina 2.2 - 5 mg/kg c/6-8 h.

Kanamicina --5 mg/Kg c/8 h.

Efectos adversos y toxicidad: La toxicidad de los aminoglicsidos, es uno de los factores ms importantes que limitan el uso teraputico de estos antibiticos, en su mayora son ototxicos o nefrotxicos. Estos efectos estn relacionados con el tipo de antibitico, la concentracion maxima y duracin de los niveles plasmticos, duracin de la terapia, estado de hidratacin y funcionalidad renal. Aunque todos son potencialmente nefrotxicos, gentamicina es la que presenta la mayor nefrotoxidad y estreptomicina la menos nefrotxica. La otoxicosis es primariamente auditiva, excepto para gentamicina donde las lesiones vestibulares son predominantes. Esta toxicidad es reversible en los estados iniciales pero puede producir daos permanentes si progresa durante cierto tiempo. Tambin, para estos antibiticos se ha descrito bloqueo neuromuscular y depresin respiratoria. Los aminoglicsidos pueden provocar bloqueo neuromuscular de tipo competitivo que provoca parlisis muscular aguda y apnea. Por lo tanto, este efecto puede potenciar la accin relajante muscular de los anestsicos y relajante musculares. En casos de intoxicacin el tratamiento consiste en aplicar ventilacin artificial y administrar una solucin de gluconato de calcio al 10% por va i.v..

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Captulo 29

TETRACICLINAS Y ANFENICOLES
TETRACICLINAS Las tetraciclinas constituyen un grupo de antibiticos que presentan caractersticas fisicoqumicas, antiinfecciosas y farmacolgicas similares. Esructura qumica: El nombre general de tetraciclinas deriva de su estructura base constituida por 4 anillos cclicos y se diferencian entre s por la naturaleza de los radicales unidos al esqueleto hidronaftraceno (Figura 29-1).

CH3 H3C OH N

CH3 OH

CONH2 OH OH O OH O
Figura 29-1. Esctructura qumica de las tetraciclinas.

La clortetraciclina fue aislada desde el hongo Streptomyces aureofaciens y la oxitetraciclina desde el Str. rimosus. Mientras que la tetraciclina es producida comercialmente por hidrlisis de la clortetraciclina. De un modo similar, las otras tetraciclinas como metaciclina, doxyciclina y minociclina son producidas semisintticamente. Todas las tetraciclinas son anfteros por lo que pueden formar sales con cidos o bases fuertes. Sin embargo, la sal ms comn es clorhidrato, excepto la doxiciclina que es suministrada como hiclato. Espectro de accin: Las tetraciclinas son antibiticos de amplio espectro y tienen eficacia frente a bacterias, micoplasmas, clamidias, rickettsias y algunos protozoos. En trminos generales, son antibiticos bacteriostticos y afectan a microorganismo en fase de multiplicacin rpida. 325

Las bacterias ms sensibles a tetraciclinas son: Streptococcus b-hemoltico y no hemoltico, Clostridium sp., Brucella, Haemophillus y Klebsiella pneumoniae. Moderadamente sensibles son: Corynebacterium, Escherichia coli, Pasteurella, Salmonella y Bacillus anthracis. Mientras son relativamente resistente: Proteus, Pseudomonas, Aerobacter, Shigella, Streptococcus faecalis y varias cepas de Staphylococcus. Mecanismo de accin: Para que las tetraciclinas lleguen a los ribosomas de las bacterias gram negativas se necesitan como mnimo dos procesos: a) difusin a travs de los canales hidrfilos formados por porinas, y b) transporte activo por un sistema que depende de energa y que bombea las tetraciclinas a travs de la membrana citoplasmtica interna. Una vez en el interior de la clula, se unen en forma irreversible a los receptores existentes en la subunidad ribosomal 30S de los ribosomas bacterianos en los que impiden que el complejo ARN transferente se una al sitio aceptor del complejo ARN mensajero-subunidad 30S. Esta unin irreversible impide en forma eficaz la incorporacin de los aminocidos que alcanzan la cadena polipeptdica inhibiendo de esta forma la sntesis de protenas. Absorcin: En las especies monogstricas las tetraciclinas se absorven en grado variable por va oral. En todos los mamferos la absorcin desde el tubo digestivo es incompleta (60-70%) y se realiza esencialmente en el estmago, duodeno e ileon. Diversas substancias presentes en el alimento tales como cationes divalentes Fe+2 -Ca+2 - Mg+2 - caseina de la leche y derivados que contienen hidroxido de aluminio o bicarbonato de sodio, tienen la propiedad de formar compuestos quelantes que precipitan las TTC impidiendo su absorcin. La presencia de alimento en el estmago retarda y reduce la absorcin de las tetraciclinas excepto para la doxiciclina y minociclina. Las tetraciclinas tradicionales: clortetraciclina - oxitetraciclina - tetraciclina, luego de absorberse en el digestivo, se obtienen niveles sanguneos tiles 1-2 horas despus de la administracin oral. Por va intramuscular la oxitetraciclina y la tetraciclina se absorben bastante bin y se detectan en el plasma a los 15 minutos para alcanzar un valor mximo en una hora. Las dems tetraciclinas provocan abcesos estriles cuando se admnistran por va IM.

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Distribucin: Se distribuyen a travs de todo el organismo llegando incluso a acumularse en algunos tejidos. Ellas se unen a las protenas del plasma en un grado variable. Los valores aproximados seran los siguientes:
Tetraciclina 25-30% Clortetraciclina 50-70% Oxitetraciclina 20-25% Metaciclina 80% Doxiciclina 25-30%

Todas las TTC son removidas desde la sangre por el hgado donde son concentradas y luego excretadas a travs de la bilis, hacia el intestino desde donde son parcialmente reabsorbidas. Se alcanzan concentraciones biliares 5-10 veces mayores que los valores simultneos en el plasma. Clortetraciclina es ms dependiente de la excrecin biliar para su eliminacin que las otras. Disfunciones hepticas u obstrucciones del conducto biliar producen una disminucin de la excrecin biliar de las TTC por lo que persisten por un mayor tiempo en la sangre. La penetracin de estos antimicrobianos en los tejidos y fludos del cuerpo es buena, encontrandose a nivel de cerebro y lquido pleural. Se acumulan a nivel de mdula sea, celulas reticuloendoteliales del hgado y bazo. Como consecuencia de su afinidad por el calcio, las tetraciclinas se fijan en los sitios de osificacin activa y en los dientes que se hallan en fase de crecimiento. Las tetraciclinas atraviezan la placenta y alcanzan concentraciones significativas en la sangre fetal y el lquido amnitico. Excrecin: Las tretaciclinas son excretadas a travs de la orina y las heces, la ruta primaria para muchas es el rin. La excrecin se realiza por filtracin glomerular, siendo afectada en caso de alteracin o enfermedades renales. Cerca del 10 a 20% de la dosis total administrada se elimina por las heces, independiente de la va de administracin. La doxiciclina no es excretada por la orina en el mismo grado que las dems TTC y no se acumula en pacientes con fallas renales. Es por esto que puede ser utilizada en el tratamiento de infecciones en animales con alteraciones renales. Se excreta a travs de las heces como conjugado inactivo (90%) o tambin como quelatos por esta razn provoca menos alteracin de la flora intestinal. Como fu sealado anteriormente el intestino tambin constituye una importante va de eliminacin de las TTC ya sea cuando son incompletamente absorbidas por va oral o cuando son excretadas a travs de la bilis. La 327

eliminacin a travs de las heces ocurre an cuando se administren por va parenteral debido a la recirculacin enteroheptica. Tambin, se eliminan a travs de la leche en la que alcanzan concentraciones similares a las del plasma. Efectos Colaterales: Todas producen en grado variable irritacin intestinal cuando se administran va oral con estomatitis, queilitis o glositis cuando se extrae la cpsula y a menudo es posible observar vmitos y diarrea. Estos problemas pueden evitarse administrandolas con alimento (que no sea leche o subproductos) o substancias antiacidas que no contengan Al+3, Mg+2 o Ca+2. Diarreas: Generalmente el mayor procentaje se debe a tratamientos prolongados en los cuales se producen fenmenos de sobreinfeccin por Staphylococcus y Pseudomonas. Injuria local: Son irritantes cuando se administran por va parenteral (i.m.) produciendo induracin y flebitis; para impedir que se produzca flevitis; se recomienda la administracin de TTC al 0.5%. Hgado: En caballos FSC, se ha descrito que las inyecciones i.v., en casos de administracin prolongada y en animales gestantes, se producen alteraciones hepticas con infiltracin grasa. Tambin se han determinado casos de fotosensibilidad especialmente en caballos tratados con demetil clortetraciclina por lo tanto los animales tratados no se deben exponer al sol. Rion: Las TTC a excepcin de la doxyciclina no son recomendables para administrar en pacientes con disfuncin renal. Entre los efectos txicos que se manifiestan estn, azotemia, hiperfosfatemia, perdida de peso, nauseas y vmitos. En humanos, cuando se utilizan TTC en mal estado en muchos casos se produce un sndrome denominado fenmeno de Fanconi y que se caracteriza por nauseas, vmitos, poliuria, glucosuria y polidipsia, sntomas que se deben a cuadros degenerativos de la mucosa tubular. Corazn: Tratamientos prolongados por 3-4 semanas han provocado en perros y gatos problemas de depresin cardaca. Huesos y dientes: Sobre el esmalte del diente y los huesos se observa una

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coloracin amarilla, sobre todo en animales nuevos y esto se debe a las propiedades quelantes de las TTC, es decir se unen al Ca++ y son capaces de formar un complejo TTC - Ca++ - ortofosfato y que afecta a los animales jovenes. Disminuye la organizacin sea e impide el crecimiento de los huesos largos, adems causa problemas dentarios (caries). Inducen el catabolismo protico, especialmente en tratamientos prolongados y dosis altas. Hipersensibilidad. Reacciones de hipersensibilidad con urticaria, dermatitis exfoliativa, fiebre, eosinofilia. En humanos se pueden observar estas reacciones con el uso de tetraciclinas. Es bastante comn la sensibilidad cruzada entre ellas. Admnistracin y dosis. Las tetraciclinas estn disponibles como capsulas y comprimidos para administracin oral en perros y gatos. <la leche, los anticidos y el sulfato ferroso interfieren la absorcin.
Tabla 29-1. Dosis y vas de administracin recomendadas para la administracin de tetraciclinas en animales. Especie Caninos, felinos Antibitico Tetraciclina Oxitetraciclina Doxiciclina Equinos Tetraciclina Oxitetraciclina Tetraciclina Oxitetraciclina Tetraciclina LA Va IV, IM IV, IM IV IV IV IV, IM IV, IM IM Dosis mg/kg 10 10 5-10 10 3-5 10 10 20 Intervalo (hrs) 12 12 12 12 12 12-24 12-24 48 IV Lenta IV Lenta IV Lenta IV Lenta Observaciones

Rumiantes

Porcinos

Igual que en Inyeccin rumiantes IM Tetraciclina, Oxitetraciclina Oral Y Clortetraciclina

10-39

24

La inyeccin intramuscular de tetraciclinas no es recomendable en caballos y animales de compaa, debido al dao local en los tejidos, al dolor y a la 329

absorcin errtica desde el sitio de inyeccin. La preparacin de oxitetraciclina de larga accin para uso parenteral, la cual es oxitetraciclina base en 2pirrolidona, esta aprobada solamente para uso en bovinos. Usos clnicos. Las indicaciones primarias de las tetraciclinas son el tratamiento de borreliosis, brucelosis, clamidiosis, erhlichiosis, leptospirosis, listeriosis y riketsiosis. Las tetraciclinas han sido utilizadas por mucho tiempo en el tratamiento de las enfermedades infecciosas de los animales de produccin, debido a su bajo costo, amplio espectro de actividad antimicrobiana, facilidad de administracin y buena eficacia. El amplio uso de estos antimicrobianos ha contribuido al desarrollo de resistencia en bacterias patgenas, lo cual ha limitado su utilidad. La capacidad de las tetraciclinas de lograr concetraciones efectivas en diversos tejidos, excepto aquellos separados por barreras especializadas, junto con su amplio espectro de actividad hacen de las tetraciclinas los antibiticos de eleccin en el tratamiento de infecciones mixtas. El efecto irritante de los tejidos y el peligro potencial de causar disturbios digestivos por alteracin de la flora intestinal, limitan su uso en equinos.

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ANFENICOLES.
Constituyen un grupo de antimicrobianos que comparten caractersticas qumicas y antimicrobianas similares, aunque se diferencian en el grado de toxicidad y susceptibilidad de bacterias resistentes. A este grupo pertenecen el cloranfenicol, el tianfenicol y el florfenicol. El cloranfenicol, es un antibitico producido por el Streptomyces venezuelae, un hongo que fue aislado por primera vez en el ao 1947 desde muestras de suelo recolectadas en Venezuela. Estructura qumica: Es un compuesto que esta formado por un anillo nitrobenzeno y es un derivado del cido dicloroactico: Es poco soluble en agua y es estable a pH entre 2-9, por lo cual no se altera al ser administrado por va oral. Se administra por esta va como ster de cido graso de mejor efecto en forma de estearato o palmitato de cloranfenicol (CAF) y por va i.m se administra como sal hidrosoluble succinato de CAF.

Figura 29-2. Esctructura qumica del cloramfenicol

Espectro antibacteriano: El cloranfenicol es un antibitico de amplio espectro efectivo contra germenes gram-positivos y gram-negativos. Es activo contra los diferentes tipos de microorganismos anaerbicos y tambin es efectivo contra clamidias y rickettsias pero no contra micoplasma. Las micobacterias y Pseudomona aeruginosa son resistentes. Son susceptibles las siguientes especies bacterianas: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Shigella paradysenteriae, Brucella, Aerobacter aergenes, Pasteurella, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Salmonella, Bacillus anthracis, Corynebacterium pyogenes, Erysipelothrix y Klebsiella.

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Tabla 29-2. Sensibilidad in vitro de algunas bacterias al cloranfenicol deteminada segn concentracion inhibitoria minima ( CIM ). Gnero/Especie Bacillus anthracis Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Haemophillus influenzae Corynebacterium sp. Bacteroides spp CIM 2.5 - 5.0 1.0 - 4.0 4.0 - 12.0 0.2 - 0.5 0.5 - 3.0 1.0 - 8.0 Gnero/Especie Salmonella spp Salmonell typhosus Escherichia coli Proteus spp Pseudomona aeruginosa Pasteurella spp CIM 0.5 - 10.0 2.0 - 4.0 0.8 - 8.0 2.5 - 64 50 - 125 0.2 - 10

Mecanismo de accin: Cloranfenicol inhibe la sntesis proteica en la bacteria y en sistemas celulares libres. Este acta primariamente sobre la subunidad ribosomal 50S y comparte este sitio de accin con los macrlidos y la lincomicina. Inhibe la actividad de la enzima peptidil transferasa, la cual cataliza la ligadura del aminocido a la cadena polipeptidica en formacin. Resistencia: Se han descrito cepas resistentes a este antibitico tanto de grampositivos como de germenes gram-negativos y se debe basicamente a la presencia de un factor de resistencia especfico y adquirido por conjugacin transmitida por plasmidios. Esta resistencia se debe a la presencia de la enzima cloranfenicol acetil transferasa (CAT) que cataliza la acetilacin del cloranfenicol en el grupo hidroxilo unido al C3 por el Acetil CoA. Esta acetilacin evita la interaccin del cloranfenicol con los ribosomas bacterianos por lo que desaparece su actividad antibacteriana. Absorcin: Cuando se administra por va oral en monogstricos, es rpidamente absorvido desde el tracto gastrointestinal; concentraciones plasmticas significativas son obtenidas dentro de 30 minutos y la concentracin mxima se alcanza alrededor de las 2 hrs. Cuando se administra en forma de palmitato o estearato la absorcin es ms lenta ya que previamente debe liberarse el cloranfenicol. Cuando se administra por va parenteral, dentro de 15-30 se logran concentraciones plasmticas iguales o superiores a 5 ug/ml, que es la concentracin necesaria para obtener los efectos bacteriostticos. Distribucin: El cloranfenicol es un frmaco liposoluble y no ionisado que atraviesa fcilmente las membranas y logra concentraciones efectivas en la mayora de los tejidos y lquidos corporales. Se une en un grado variable (3046%) a las protenas del plasma. Una alta proporcin se encuentra al estado libre y se puede distribuir hacia el lquido extracelular. El Cloranfenicol es bin distribuido en los lquidos corporales y rpidamente alcanza 332

concentraciones terapeticas en el lquido cerebroespinal y cerebro. El frmaco est presente en la bilis y en la leche y atraviesa la barrera placentaria. Tambin penetra dentro del humor acuoso cuando se administra por va conjuntival. Metabolismo: Se inactiva primariamente en el hgado por la glucuroniltransferasa la que conjuga el cloranfenicol con cido glucurnico. Como el gato no tiene cido glucuronico la inactivacin ser menor es por ello que en esta especie la frecuencia administracin es distinta. La vida media plasmtica vara desde 0.9 horas en ponies a 5.1 horas en gatos. Excrecin: Cloranfenicol y sus metabolitos son rpidamente excretados por la orina. En un perodo de 24 horas el 80-90% de una dosis administrada por va oral es excretada por la orina, 5-10% como forma biolgicamente activa mientras que el resto es inactivo y consiste en productos de hidrolisis o de conjugacin con cido glucurnico. El antibitico no alterado es eliminado en mayor porcentaje por filtracin glomerular; y los productos activos de degradacin son eliminados por secrecin tubular. Administracion y dosis: La sal palmitato de cloranfenicol se utiliza para la administracin por va oral. Mientras que para la administracin parenteral se utiliza la sal succinato de cloranfenicol. Tambin existen preparaciones tpicas para uso en piel o preparados oftlmicos en colirios en solucin al 1%.
DOSIS:

Bovinos - Ovinos 10 - 25 mg/kg, i.m. = cada 12 h. Equinos - 30-50 mg/Kg i.m. c/8-12 h. Porcinos 11.25 mg/Kg i.m. al da Caninos 50 mg/Kg, oral, i.m., s.c. o i.v. lenta c/12 h. Gatos 25 mg/kg c/12 h. oral i.m., s.c. o i.v. lenta. Efectos colaterales: Reacciones de hipersensibilidad, aunque son poco comunes, se presentan con enrojecimiento de la piel, maculas y vesculas que ocurren como resultado de sensibilidad al CAF. El efecto ms importante de la toxicidad del cloranfenicol es la depresin de la mdula sea en sere humanos. Se describen cambios en la sangre perisfrica con panleucopenia, trombopenia y aplasia de la medula osea. Produce una anemia aplstica que se origina por la unin irreversible de la 333

produccin de la mdula sea inducida por el cloranfenicol. Aunque es relativamente rara (1 x 10.000 a 1 x 45.000) es un efecto secundario a menudo mortal. Esta toxicidad idiosincrtica no relacionada con la dosis fue la que indujo la prohibicin ddel uso de cloranfenicol en animales de produccin. Gatos: Se describe accin depresora de la medula sea por alquilacin del ARNm. Al parecer en la mayora de las especies animales los efectos colaterales no son tan graves como en los humanos ya que al suspender la administracin se recuperan. En consideracin al riesgo de producir anemia aplstica de carcter fatal en humanos, el uso de cloranfenicol en animales de produccin est prohibido. Usos teraputicos: La principal indicacin teraputica del cloranfenicol es el tratamiento de la salmonelosis sobretodo aquella producida por microorganismos resistentes a otros antibiticos. Debido a su amplio espectro de actividad y a su fcil penetracin a las estructuras internas del ojo se le utiliza en forma de colirios o pomadas para el control de infecciones oculares.

FLORFENICOL.
Es un antibitico de amplio espectro, principalmente bacteriosttico con un espectro de actividad muy similar al cloranfenicol, incluyendo varios microorganismos gram negativos y gram positivos. Es activo frente a Pasteurella haemolytica, P. Multocida, Haemophillus somnus, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi y Shigella disenteriae. Tambien presenta actividad frente a bacterias resistentes al cloranfenicol. Sin embargo el uso de florfenicol no implica el riesgo de inducir anemia aplstica en humanos como ocurre con el uso del cloranfenicol. Es un anlogo estructural del cloranfenicol y del tianfenicol, que se diferencia de este ltimo por la sustitucin de un tomo de flor en el lugar de un grupo hidroxilo en el C3. Tanto el florfenicol como el tianfenicol se diferencian del cloranfenicol en la sustitucin de un grupo metilsulfonilo por el grupo nitro en el anillo aromtico. A pesar de estas diferencias, los 3 compuestos son similares en cuanto a su tamao y estructura molecular. Por lo tanto los tres 334

comparten el mismo mecanismo de accin. No obstante, las diferencias entre los compuestos modifican sus efectos clnicos. Uno de los principales mecanismos de resistencia bacteriana al cloranfenicol y al tianfenicol involucra la presencia de la cloranfenicol acetiltransferasa (CAT) en los microorganismos resistentes. La acetilacin por la CAT impide la interaccin del cloranfenicol con los ribosomas bacterianos, aboliendo as su actividad antibacteriana. Al sustituir en el florfenicol el grupo hidroxilo de la posicin C-3 con un tomo de flor, se impide la acetilacin por la CAT. Por lo tanto, varias cepas bacterianas que son altamente resistentes tanto al cloranfenicol como al tianfenicol son sensibles al florfenicol. Otro aspecto clnico relevante, es la anemia aplstica, un efecto secundario potencialmente fatal de la exposicin al cloranfenicol, la que se ha relacionado con la presencia del grupo nitro en este compuesto. Debido a que ni el florfenicol ni el tianfenicol contienen el grupo nitro en su estructura, el problema de la anemia aplstica no se presenta. Usos clnicos. Bovinos: tratamiento de la keratoconjuntivitis infecciosa causada por Moraxella Boris. Tratamiento de la neumona bacteriana y otras infecciones respiratorias asociadas (complejo de la enfermedad respiratoria bovina) causada por H.somnus , P. haemolytica y P. multocida . Tratamiento de la pododermatitis infecciosa asociadas con cepas susceptibles a Bacteroides melaninogenicus y Fusobacterium necrophorum. Cerdos: Soluciones orales e inyectable de florfenicol estn indicadas en el tratamiento de neumonas bacterianas e infecciones respiratorias asociadas causadas por organismos tales como Actinobacillus pleuroneumoniae y Streptococcus suis tipo 2. Peces: Tratamiento de la septicemia entrica causada por cepas susceptibles del Edwardsiella ictaluri. Tratamiento se la furunculosis del salmn causada por Aeromona salmonicida.

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Dosis: Bovinos: 20 mg/kg intramuscular cada 48 horas 40 mg/kg subcutneo como dosis nica Cerdos: 15 mg/kg intramuscular cada 48 horas Peces: 10 mg/kg va oral durante 10 das Administrado en la racin.

Perodo de resguardo: Bovinos de carne: 28 das si la administracin es intramuscular y 38 das si se administra por va subcutnea. Cerdos: 15 das Peces: carne: 12 das. No esta recomendado su uso en peces que son mantenidos en temperaturas de agua menores a 5 C

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Captulo 30 FRMACOS ANTIMICTICOS O ANTIFNGICOS


Dra. Cristina Palma Ibez MV, MS. Facultad de Medicina Veterinaria UNIVERSIDAD DE CONCEPCION

Las dermatomicosis constituyen un captulo importante en la dermatologa veterinaria. Los actuales recursos teraputicos, tanto los tradicionales como otros ms recientes y susceptibles de mayor uso masivo, permiten un control bastante eficiente de stas patologas cuando afectan la superficie de la piel pero de respuestas variables en localizaciones profundas, tal como se describe para Aspergilosis o Criptococosis. Los antimicticos actualmente disponibles para el tratamiento de micosis superficiales y profundas se pueden clasificar en varias categoras, segn la estructura qumica bsica del grupo al cual pertenecen. Entre los grupos mas importantes de frmacos estn: 1. Antibiticos: Griseofulvina - Anfotericina B - Nistatina 2. Azoles - Imidazoles ( Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol ) - Triazoles (Itraconazol, Fluconazol ) 3. Alilaminas. Terbinafina 4. Otros. Flucitosina - Derivados del Yodo - Acido benzoico y saliclico GRISEOFULVINA Historia. La Griseofulvina es un benzofurano con propiedades antibiticas obtenido del Penicillium griseofulvum. Al principio se utiliz para la agricultura, luego debido a su eficacia en la eliminacin de hongos de las cosechas se utiliz tambin en animales, posteriormente en 1958 se utiliz por primera vez como medicamento en humanos. La griseofulvina es de escasa solubilidad en agua, pero alta en lpidos. Mecanismo de accin. La Griseofulvina ejerce accin fungisttica y no fungicida. Interfiere en la sntesis de las protenas y los cidos nucleicos de la pared celular de hongos en crecimiento activo. Una teora sostiene que afecta el sistema microtubular del hongo, alterando la estructura del huso

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mittico provocando as inhibicin de la mitosis. Farmacocintica y Farmacodinmica. La Griseofulvina es de administracin oral. La absorcin de la Griseofulvina es errtica debido a la baja hidrosolubilidad Su absorcin puede incrementarse con la reduccin del tamao de la partcula (micronizada, ultramicronizada, siendo mayor con sta ltima condicin). Adems, Griseofulvina se absorbe con ms rapidez cuando se la administra junto con alimentos grasos. El frmaco tiene una vida media plasmtica de alrededor de un da y se administra una vez por da. Despus de la absorcin del tracto gastrointestinal el frmaco se detecta y concentra selectivamente en el estrato crneo en el trmino de 4 a 8 horas. Se alcanza un nivel plasmtico pico de 1 microgramo/ml. en alrededor de 4 horas despus de la administracin oral de 500 mg. Su metabolismo es heptico. Su excrecin se da en orina y heces. Efectos Adversos. Se han atribuido, notablemente, pocos efectos adversos a la Griseofulvina. Los principales efectos colaterales son los debido a alteraciones gastrointestinales (naseas, vmitos, diarrea, flatulencia, sed excesiva) ms frecuentes en felinos, pero que ceden con rapidez con la suspensin de la terapia. Rara vez hay sntomas neurolgicos como confusin, letargo y neuritis perifrica. Se han comunicado anormalidades hemticas como leucopenia y granulocitopenia, pero son infrecuentes. Las reacciones de hipersensibilidad de la Griseofulvina son urticaria, eritema multiforme, necrolisis epidrmica txica, y reacciones de fotosensibilidad Por ltimo, se describen alteraciones renales como proteinuria o cilindruria. Los riesgos de producir efectos teratognicos (espina bfida, cisura palatina, anoftalmia y otras), contraindica su empleo durante la gestacin en todas las especies animales. Interacciones: La Griseofulvina al administrarse concomitantemente con barbitricos (fenobarbital), disminuye sus niveles plasmticos, y por consiguiente su absorcin. Por otro lado la Griseofulvina induce las enzimas microsmicas hepticas por lo que aumenta el metabolismo de los anticoagulantes (wafarina), anticonceptivos orales e hipoglicemiantes orales. Indicaciones y Dosificacin. La Griseofulvina est indicada para dermatofitosis originadas por Epidermophyton, Microsporum y

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Trichophyton. Es ineficaz contra Cndida y Pityrosporum orbiculare. Las dosis recomendadas fluctan entre 20 a 60 mg/kg/da en caninos. El uso de tabletas ultramicronizadas permite reducir la dosis en rangos de 10-25 mg/kg/da, pero no existen suficientes trabajos que avalen estas menores dosis. En felinos, las dosis medias se han recomendado en rangos entre 1540 mg/kg/da, administrados a animales de edad superior a los 3-4 meses. En todo caso, las dosis deben ajustarse a la respuesta, razn que obliga a considerar las dosis mencionadas con carcter referencial. La duracin de la terapia es variable, con duracin mnima de 3 semanas. Onicomicosis puede requerir 1 a 2 meses. En otras especies, como equinos y bovinos se han utilizado dosis entre 7-10 mg/kg/da por perodos entre 13 y 20 das. La aplicacin de terapia tpica es compatible con la administracin de griseofulvina. ANFOTERICINA B. Historia: En 1956, Goldy colaboradores descubrieron la Anfotericina B al estudiar una cepa de Streptomices Nodosus, un actinomiceto aerobio obtenido del Valle del Ro Orinoco de Venezuela. Mecanismo de accin. La Anfotericina B es fungisttica y fungicida dependiendo de la concentracin obtenida en los lquidos corporales y la susceptibilidad de los hongos. La Anfotericina B es un antimictico selectivo debido a las diferencias de la composicin lipdica de las membranas celulares del hongo y de los mamferos. El ergosterol, es un esterol de la membrana celular de los hongos; mientras que el esterol predominante en bacterias y humanos es el colesterol. La anfotericina B se une al ergosterol y altera la permeabilidad celular, formando poros en la membrana celular relacionados con anfotericina B, los poros permiten la salida de iones intracelulares y macromolculas, lo que conlleva a la muerte celular. La resistencia a la anfotericina B sucede si impide su unin con el ergosterol, ya sea disminuyendo la concentracin de este lpido o modificando la molcula blanco para reducir la afinidad por el frmaco. Farrnacocintica y farmacodinamia. La Anfotericina B se absorbe poco del tracto gastrointestinal. Por va oral es eficaz contra hongos en la luz del intestino, pero no puede ser utilizada para la enfermedad sistmica. La inyeccin intravenosa de 0.6 mg/kg/da produce un promedio de concentraciones sanguneas de 0.3 a 1 g/mL y ms de 90% se une a las protenas del plasma. Aunque la anfotericina B se metaboliza casi completamente, alguna es excretada en la orina muy lentamente, durante un

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perodo de varios das; su vida media biolgica aproximadamente es de 15 das. Los trastornos hepticos y renales, as como la dilisis, tienen poco impacto sobre las concentraciones del frmaco y por eso no se requiere ajustar la dosis; se distribuye en todo el organismo pero solamente de 2 a 3% se encuentra en el lquido cefalorraqudeo y por ello a veces se requiere terapetica intratecal para ciertos tipos de meningitis por hongos. Efectos adversos. Las reacciones adversas se pueden dividir en dos grandes categoras: reacciones inmediatas, relacionadas con la infusin del frmaco y aquellas que ocurren ms lentamente. a) Toxicidad relacionada con infusin: Estas reacciones son casi universales y consisten en fiebre, escalofros, espasmos musculares, vmitos, cefalea e hipotensin; pueden ser minimizadas administrando la infusin lentamente o disminuyendo la dosis diaria. Tambin puede ser til la premedicacin con antipirticos, antihistamnicos meperidina o corticosteroides. b) Toxicidad lenta: El dao renal es la reaccin txica ms importante, ya que ocurre en casi todos los pacientes tratados con dosis clnicamente importantes de Anfotericina. El grado de azotemia es variable y a menudo se estabiliza durante la terapetica, pero puede ser lo suficientemente grave como para necesitar dilisis. Interacciones farmacolgicas. La administracin con otros medicamentos nefrotxicos como por ejemplo: aminoglucsidos y ciclosporina, pueden aumentar el potencial nefrotxico. Los corticoesteroides y la corticotropina (ACTH) pueden potenciar la hipocalemia inducida por Amfotericina B. Los digitlicos, relajantes musculares y agentes antiarrtmicos pueden aumentar su efecto o toxicidad con la hipocalcemia. Por otro lado, la Flucitosina puede disminuir o alterar la eliminacin renal de Amfotericina B. Indicaciones. La anfotericina B es el antimictico con mayor esprectro de accin: tiene actividad contra organismos endmicos como Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis y Coccidiodes immitis; tambin tiene accin clnica contra levaduras como Cndida albicans y Cryptococcus neoformans, tambin contra hongos patgenos como Aspergillus fumigatus y Mucor. No tiene efecto sobre bacterias, ricketsias o virus. KETOCONAZOL Mecanismo de accin. Con las concentraciones alcanzadas durante el uso sistmico, el efecto principal del ketoconazol sobre los hongos es la

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inhibicin de la esterol 14-alfa-desmetilasa, un sistema enzimtico dependiente del citocromo microsomal P450. De ese modo, se deteriora la biosntesis de ergosterol para la membrana citoplasmtica y lleva a la acumulacin de 14-alfa-metilesteroles. Estos metilesteroles pueden romper la estrecha unin de las cadenas acilo de los fosfolipidos, afectando las funciones de ciertos sistemas enzimticos de membrana e inhibiendo el crecimiento. Farmacocintica y Farmacodinamia. Su excrecin es principalmente biliar. Niveles de Ketoconazol en orina son demasiado bajos para ser efectivos en caso de infecciones micticas del tracto urinario. La absorcin oral del Ketoconazol es variable entre los individuos. Dado que se requiere un medio cido para su disolucin, el alimento, los anticidos, la cimetidina, y la rifampicina dificultan su absorcin. Se une fuertemente a las protenas plasmticas. La penetracin a tejidos es limitada, es efectivo en el tratamiento de la histoplasmosis en pulmn, hueso, piel y tejidos blandos. No penetra al LCR; atraviesa placenta y aparece en leche materna. Su metabolismo es heptico. La induccin del sistema enzimtico de citocromo P-450 en el hgado acorta la vida media del Ketoconazol, pero a la vez inhibe algunos de los sistemas enzimticos de citocromo P-450 potenciando los efectos de algunos frmacos. Efectos Adversos. Principalmente gastrointestinales, alrgicos, entre otros: SNC: cefalea, mareo, somnolencia, fotofobia GI: malestar gstrico nusea, vmito, dolor abdominal. diarrea, estreimiento. Disfuncin heptica: aunque su incidencia es relativamente baja pueden aparecer: aumento de las enzimas hepticas (elevacin de las transaminasas sricas). En pacientes con disfuncin heptica puede haber acumulacin del frmaco, es importante el monitoreo en estos pacientes. Efectos endocrinos, impotencia, oligospermia (a dosis altas). ginecomasta, disminucin de libido e irregularidad de la menstruacin; debido al bloqueo de la sntesis de andrgenos y de esteroides adrenales. Generales: prurito, fiebre, escalofro, irritacin severa, etc. Contraindicaciones. No debe ser utilizado junto con Anfotericina B Interacciones. Debido a su capacidad de inhibicin del citocromo P450, el Ketoconazol puede potenciar la toxicidad de ciclosporina, fenitoina, antihistamnicos H2. Puede incrementar los niveles de warfarina. La

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rifampicina inductora del sistema citocromo P450 acorta la duracin del Ketoconazol y otros azoles. Los frmacos que disminuyen la acidez gstrica como los bloqueadores de receptores H2 y anticidos pueden disminuir la absorcin del Ketoconazol. Espectro. El Ketoconazol tiene accin fungicida como fungisttica, dependiendo de las dosis. Comparte similar espectro con la Anfotericina B, tiene mayor utilidad en el tratamiento de histoplasmosis. Es efectivo tambien contra la coccidiomicosis y blastomicosis no menngea, incluyendo aquellos resistentes a griseofulvina. Los dermatofitos clsicos y levaduras como Malassezia pachydermatitis son sensibles in vitro en bajas concentraciones. Las cepas de Aspergyllus spp presentan baja sensibilidad Indicaciones y Dosificacin. Dermatofitosis superficiales en casos de refractariedad a griseofulvina. Cuadros auriculares y cutneos por Malassezia, muestran favorables respuestas en los casos tratados con Ketoconazol y medidas adicionales: ceruminolticos, uso de shampoo y otras. Ketoconazol ha sido utilizado, con buenos resultados, en estados iniciales o intermedios de Criptococcosis cutnea o sistmica y en histoplasmosis, no as en Aspergilosis que usualmente no responde a ketoconazol. Asimismo, en Candidiasis las respuestas son irregulares. Las dosis con fines antifngicos es de 10 mg/kg/da, dividida en 2 administraciones de 5 mg/kg va oral, con la comida. La duracin mnima de la terapia es de 3 semanas y los perodos se extienden por ms tiempo en casos de micosis profundas o en onicomicosis. La eficacia de Ketoconazol en dermatomicosis superficiales se estima en 75% y entre 35 a 95% en las micosis profundas dependiendo de la oportunidad del inicio del tratamiento y de la tolerancia digestiva al frmaco. MICONAZOL. Su espectro abarca dermatofitos: M.canis, M. gypseum, T. mentagrophytes y Malassezia pachydermatitis. La aplicacin tpica esta dirigida, en nuestro pas, al uso en otitis externa. En estos casos los preparados contienen, adems, antibiticos corticoides. Ocasionalmente se ha detectado algn grado de irritacin o prurito, de carcter temporal. CLOTRIMAZOL. Ha sido utilizado en forma de unguentos o soluciones en dermatofitsis canina y, de acuerdo a su actividad in vitro, puede ser til en

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dermatomicosis recientes con lesiones de pequea extensin y, generalmente, formando parte de un esquema mixto. FLUCONAZOL. Se trata de un antifngico triazlico fluorado que se comporta de forma diferente desde el punto de vista farmacolgico al resto de los imidazoles. Mecanismo de Accin. Inhibicin de las enzimas dependientes del citocromo p450 del hongo que bloquean la sntesis de ergosterol. Farmacocintica. El Fluconazol oral se absorbe casi por completo en las vas gastrointestinales y las concentraciones en plasma son esencialmente las mismas despus de administrarlo por va oral e intravenosa; la presencia de alimentos o la acidez gstrica no modifica su biodisponibilidad. El Fluconazol penetra fcilmente en lquidos corporales, incluidos esputo y saliva. Penetra muy bien LCR (hasta 90% del nivel srico), casi no se metaboliza en el hgado, y se elimina sin modificar en 80% por orina. En promedio 11 a 12% del frmaco est ligado a protena. Su tiempo de vida media es de 25 a 30 horas. Las dosis deben reducirse en la insuficiencia renal. Efectos Adversos. La tolerancia digestiva es mejor que la de ketoconazol, con las lgicas diferencias individuales. En dosis altas, 3 a 4 veces superiores a las teraputicas, se han observado, ocasionalmente, disfunciones hepticas y modificaciones hematolgicas, todas de carcter reversible en su deteccin inicial. An cuando su mecanismo de accin es el propio de los derivados azlicos, no se ha constatado algn cambio en los niveles de esteroides, especialmente de testosterona. La frecuencia de acciones teratognicas es inferior en comparacin con Ketoconazol y Grisolfulvina pero suficiente para contraindicar su empleo durante la gestacin. Interacciones Farmacolgicas. Los frmacos que disminuyen la acidez gstrica no aminoran en grado significativo los valores plasmticos de Fluconazol. Indicaciones y Dosificacin. Es muy utilizada en micosis profunda y en algunas de carcter sistmico su eficacia flucta entre 50 a 85%. Buenos resultados se han comunicado en Aspergilosis nasal y en localizacin respiratoria; Criptococosis nasal y diseminada, Blastomicosis, Criptococosis

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en la mdula espinal y variable en caso de Malassezia cutnea. Las dosis recomendadas en caninos y felinos, se encuentran en rangos de 2,5 a 5 mg por kilo administrada una o dos veces por da, dosis que pueden ser aumentados moderadamente en cuadros avanzados de micosis profunda o producido por Malassezia en piel. En felinos en casos de Criptococosis se han recomendado dosis total de 20 a 50 mg/kilo/da, con resultados clnicos favorables y tolerancia adecuada.

ITRACONAZOL. Mecanismo de accin: A las concentraciones que se alcanzan durante el uso sistmico, el principal efecto de los triazoles es la inhibicin de la esterol 14 alfa desmetilasa en los hongos, que es un sistema de enzimas que dependen del citocromo P 450 microsomal. De este modo entorpecen la biosntesis de ergosterol en la membrana citoplasmtica, y permite la acumulacin de los 14 alfa metilesteroles. Estos metilesteroles pueden alterar la disposicin ntima de la cadena acil de los fosfolpidos y, con ello, alterar las funciones de algunos sistemas enzimticos de la membrana como laATPasa y enzimas del sistema de transporte de electrones, y de este modo inhibir la proliferacin de los hongos. Farmacocintica. El Itraconazol est disponible para la administracin oral y se utiliza en dosis de 100 a 400 mg/da y, como el ketoconazol, tambin se absorbe con las comidas y a pH cido. La principal interaccin farmacolgica es con las rifamicinas, las cuales le producen una disminucin de la biodisponibilidad cuando se toman juntos. Este frmaco no afecta la sntesis de esteroides y sus efectos sobre la biotransformacin de otros frmacos metabolizados en el hgado son mucho menores que los que produce el ketoconazol, sin embargo, la interaccin con antihistamnicos no sedantes aun permanece en duda. El itraconazol es el ms potente de los azoles disponibles, pero su eficacia est limitada por la biodisponibilidad reducida. Como el ketoconazol, se distribuye escasamente en le lquido cefalorraqudeo. Este frmaco es de eleccin en el tratamiento de dermatofitosis y onicomicosis. No se considera de primera eleccin contra Aspergillus por su baja sensibilidad. Tambin se prefiere en el tratamiento de micosis debidas a Histoplasma, Blastomyces y Sporothrix. Efectos adversos: Debido a su empleo poco masivo existen escasos antecedentes sobre eventuales reacciones adversas, ocasionalmente puede

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aparecer prurito moderado fenmeno digestivos consistentes en nuseas pasajeras. No se han documentado alteraciones hepticas o renales.

Indicaciones y Dosificacin. Dermatofitosis incluyendo Malassezia pachydermatitis, en forma de terapia primaria o secundaria por refractariedad a griseofulvina. Micosis profundas por Criptococcosis, especialmente de localizacin nasal. Blastomicosis e Histoplasmosis. Las onicomicosis ocupan un lugar preferente en el uso de itraconazol independiente del hongo causal. La respuesta depende del estado preexistente, la duracin del tratamiento y la tolerancia de cada animal. Va de administracin: oral. Las cpsulas blandas se administran con o inmediatamente despus de comidas, las dosis fluctan entre 3 a 5 mg/kg/da para felinos. Duracin de la terapia en dermatosis superficiales 4 semanas. NISTATINA. Es un producto fungicida de accin casi exclusiva sobre patgenos del gnero Cndida spp. Es un macrlido polinico producido por Streptomyces noursei. A pesar que es estructuralmente semejante a la Anfotericina B y posee el mismo mecanismo de accin (formar poros), es ms toxica y, no se utiliza por va sistmica, slo va tpica. No se absorbe en vas gastrointestinales, piel o vagina; su nica razn para usarlo por va oral es limpiar el intestino de C. albicans. Su excrecin es por las heces. Efectos adversos Es relativamente inocua, pero puede producir irritacin de la piel. YODURO DE POTASIO. Es un medicamento antiguo. Su mecanismo de accin: Alteraciones de la permeabilidad de la membrana. Se emplea tintura de yodo en lesiones por Tricofitos en bovinos y equinos por lapsos variables entre 15 a 30 das y con respuestas, en general, favorables. En especies pequeas no se recomienda la tintura por el efecto irritante, sobre todo en lesiones iniciales con dermis expuesto. La povidona yodada permite la liberacin gradual desde la macromolcula transportadora sin efectos irritantes de importancia. Es, sin duda el recurso tpico de mayor utilizacin tanto en terapias nicas y mixtas en pequeos animales. Fenmenos de hipersensibilidad se han descrito en felinos especialmente en

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gatos siameses y exteriorizada por aparicin o aumento del prurito, fenmeno que remite con la suspensin de la terapia. Otro de sus efectos adversos son el hipotiroidismo, y signos de modismo. Aplicacin: Una tocacin diaria por 20 a 30 das es suficiente en terapias nicas o mixtas. La povidona yodada forma parte del esquema teraputico de las otitis atribudas a Malassezia pachydermatis sola o asociada a bacterias, pero sus efectos se reducen en presencia de material orgnico: detritus celulares, pus, que deben ser previamente removidos.

FLUOCITOSINA. Es una pirimidina fluorada que guarda relacin con el fiuorouracilo y la floxuridina. Es una 5-fluorocitosina. Accin antimictico: Criptococcus neoformans y algunas especies de Cndida. Mecanismo de accin: inhibicin de la sntesis de DNA y RNA. Farmacodinmica y Farmacocintica. Se absorbe de forma completa y rpida por las vas gastrointestinales. Su unin a protenas plasmticas es del 2-4%. Se metaboliza muy poco por lo que es excretada casi sin cambio por la orina. Las concentraciones en orina son hasta 10 veces mayores que las sricas. Su vida media es de 2.5 6 horas y en insuficiencia renal puede ser hasta de 200 horas. Contraindicaciones. Alergia a Flucitosina, depresin de mdula sea, insuficiencia heptica o renal, colitis ulcerativa, neuritis perifrica. Efectos adversos: Dao heptico, depresin de mdula sea (raro), prurito, mareo, cefalea, vrtigo, nausea, vmito. anorexia, diarrea. La toxicidad de la Flucitosina depende netamente de su concentracin. TERBINAFINA. Fungicida utilizado especialmente para onicomicosis resistente a griseofulvina e Itraconazol, teniendo un gran xito por sus escasos efectos adversos. Es utilizado como alternativa de ltima eleccin por su precio. La Terbinafina altera la biosntesis de los esteroles micticos

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Captulo 31

QUIMIOTERAPIA ANTIHELMINTICA
El desarrollo de nuevos antihelmnticos para el control del parasitismo en las diferentes especies domsticas ha sido el rea donde la investigacin farmacutica ha experimentado la mayor expansin durante los ltimos aos. La era moderna de los frmacos antihelmnticos se inici en la dcada del 60 con el descubrimiento del Tiabendazol, suceso que estimul considerablemente la investigacin en este campo en la bsqueda de drogas ms potentes y de mayor espectro de actividad sobre los diferentes parsitos que afectan a los animales domsticos. Desde aquella poca se han logrado grandes avances en el descubrimiento de drogas nematodicidas, fasciolicidas, cestodicidas y antiprotozoos, que poseen un espectro de actividad ms amplio y un mayor margen de seguridad. No cabe duda que actualmente el mdico veterinario dispone de un amplio arsenal de drogas muy selectivas, con un alto grado de eficacia con los cuales puede combatir los helmintos parsitos de tal modo de reducir las prdidas econmicas por menor produccin y muerte de animales. Sin embargo, es fundamental que estos agentes sean utilizados correctamente de tal modo de obtener una adecuada respuesta clnica, adems de reducir los probables riesgos de prdida de eficacia y fracaso del tratamiento por uso inadecuado de estos medicamentos. De estos antecedentes se desprende la necesidad de conocer en forma cada vez ms amplia la farmacologa de este tipo de drogas de tal modo que sirvan de fundamento para el uso racional de los frmacos antihelmnticos. Seleccin de antihelmnticos: En el tratamiento de una enfermedad parasitaria se deber considerar tanto las caractersticas del parsito, del husped, el ambiente y el agente quimioteraputico que se va a utilizar para seleccionar el antihelmntico ms adecuado. Factores dependientes del parsito. De entre los factores importantes a considerar se destacan:
- Especie parasitaria - Estado parasitario (Adultos-inmaduros) - Presencia de huspedes intermediarios Ciclo evolutivo Caractersticas epidemiolgicas. Resistencia a los antihelmnticos

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Factores dependientes del husped: - Especie - Edad - Estado de nutricin - Estado de salud - Nivel de inmunidad - Resistencia gentica

Factores dependientes del antihelmntico: Desde un punto de vista teraputico, las principales caractersticas que debiera presentar un frmaco para ser considerado como un antihelmntico ideal son: 1.-Poseer un amplio espectro de actividad antiparasitaria, sobre todo debe demostrar una elevada eficacia tanto sobre formas adultas e inmaduras y en lo posible sobre estados larvarios inhibidos. Tambin, su espectro de actividad debe relacionarse con la de presentar eficacia frente a parsitos de las diferentes especies domesticas presentes en una explotacin ganadera. Se considera ideal que el antihelmntico tenga un efecto parasiticida, es decir que debe producir la muerte del parsito. Una buena eficacia antihelmntica significa que el antiparasitario es capaz de eliminar el 95 % de la poblacin de parsitos del husped. Tambin es importante que la eficacia porcentual que tenga sobre estados inmaduros y larvarios sea tan buena como sobre formas adultas. Si se usan antihelmnticos efectivos slo sobre formas adultas, ser necesario efectuar administraciones repetidas para eliminar aquellos parsitos adultos que eran larvas en el primer tratamiento. Se estima que una eficacia de un 100% no es necesariamente lo ms deseable, ya que esto elimina totalmente la fuente de estimulacin antignica, para crear anticuerpos contra parsitos, lo que debilita la resistencia adquirida del animal. 2.- Amplio ndice teraputico: El antihelmntico ideal no debe condicionar ningn tipo de dao al animal. Su fundamento se debe a que los tratamientos en masa de gran nmero de animales en que se usan equipos automticos de dosificacin, no permiten el calculo de dosis individuales y es necesario usar una dosis que equivalga al promedio del rebao, lo que significa que los animales ms pequeos o ms dbiles puedan recibir una sobredosis. Los frmacos antiparasitarios sern ms seguros para el animal s su mecanismo de accin afecta slo sistemas bioqumicos propios del parsito y no del husped. Esta es una de las razones del gran margen de seguridad de los antihelmnticos derivados de benzimidazoles. En algunos casos el

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frmaco afecta reacciones enzimticas similares en el parsito y el husped, si esto ocurre es fcil que se produzcan efecto adversos en el animal. Un ejemplo de esta situacin lo dan los antihelmnticos organofosforados que afectan tanto a las acetilcolinesterasas del parsito como las del husped. 3.- Facilidad de administracin: La va de administracin de un antiparasitario, el volumen y el nmero de veces en que se debe administrar, determina cuan fcil o dificultosa es su utilizacin. 4.- Estabilidad qumica: Los ms aceptados son aquellos que no se inactivan fcilmente en sus envases y que estos no deben ser mantenidos en condiciones especiales de proteccin de luz o de refrigeracin, para que no pierdan su actividad. MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIHELMINTICOS. Las funciones que mantienen la vida del parsito estn basadas principalmente en la mantencin de un sitio de alimentacin ventajoso y en utilizar el alimento ingerido para generar energa qumica necesaria para la realizacin de sus procesos vitales. Adems, el parsito requiere de una adecuada coordinacin muscular para mantenerse adherido al sitio de alimentacin elegido. Por lo tanto, las bases farmacolgicas del modo de accin de la mayora de los antihelmnticos generalmente involucran la interferencia de las funciones del parsito relacionada con los siguientes procesos: a) Obtencin de energa. b) Coordinacin neuromuscular. c) Reproduccin del parsito a) Procesos de obtencin de energa: Los helmintos obtienen energa por la ingestin de hidratos de carbono (glucosa). Estos participan en un proceso de fermentacin anaerobia cuyos productos finales son cidos grasos orgnicos y alcoholes. Dicha energa es consumida por el parsito para desarrollar sus funciones de motilidad y reproduccin. El modo de accin de algunos antihelmnticos, como por ejemplo los benzimidazoles, se manifiesta a travs de la interferencia de procesos metablicos tendientes a la obtencin de energa, ya sea mediante la inhibicin de reacciones enzimticas, o bien interfiriendo directamente en el transporte de glucosa, procesos ambos que resultan de importancia vital 349

para la sobrevivencia del parsito. Por el hecho que la mayora de los antihelmnticos que actan a travs de este mecanismo de accin requieren de un perodo de contacto prolongado para producir la eliminacin o muerte del parsito, se requiere que los antihelmnticos tengan una prolongada permanencia en el organismo con el fin de que estos mantengan su accin hasta que las reservas de energa del parsito hayan sido completamente agotadas.
a.1. Inhibidores de reacciones mitocondriales Benzimidazoles - Albendazol - Cambendazol - Fenbendazol - Febantel - Netobimin - Levamizol - Tetramizol - Oxfendazol - Tiabendazol

Pro-benzimidazoles

Imidazotiazoles

Los benzimidazoles inhiben la enzima fumarato reductasa y as bloquean la formacin metablica de enlaces de alta energa (ATP) necesarios para la contraccin muscular, los cuales estn asociados con la reduccin de fumarato a succinato en la mitocondria. a.2. Inhibidores del transporte de glucosa: Se ha demostrado que los benzimidazoles al ser ingeridos por los helmntos parsitos son captados por las clulas del esfago e intestino, donde se unen a la protena celular tubulina inhibindola. La tubulina es la sub-unidad funcional de los microtbulos que realizan una gran variedad de funciones celulares importantes tales como el movimiento de los cromosomas durante la divisin celular; el movimiento intracelular de nutrientes, adems, proveen el esqueleto estructural de la clula. Los bencimidazoles se unen a la proteina tubulina e inhiben la polimorizacin de la misma para formar microtbulos. Por lo tanto, presentan un efecto letal para huevos y larvas, un efecto txico para formas adultas y larvas en estado hipobitico. Se ha observado por ejemplo que mebendazol y fenbendazol inducen la desaparicin de los microtbulos citoplasmticos de las clulas tegumentarias e intestinales de cstodos y nemtodos, lo que posteriormente produce alteraciones en el revestimiento de las membranas seguido por una disminucin en la digestin y absorcin de nutrientes, principalmente la glucosa.

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a.3. Desacopladores de la fosforilacin oxidativa. El desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa ha sido demostrada para una gran variedad de compuestos qumicos pero especialmente es el modo de accin descrito para los frmacos fasciolicidas derivados de las salicilanilidas y de los nitrofenoles. A travs de este mecanismo desconectan las reacciones mitocondriales responsables del transporte de electrones durante la generacin de energa necesaria para la mantencin del metabolismo y de la actividad muscular del parsito. Debido a que estos compuestos inhiben la fosforilacin oxidativa de las clulas del husped su margen de seguridad no es muy amplio, aunque s lo suficientemente adecuado para utilizarlo en condiciones de campo en niveles de dosificacin correctos.

a.3. Desacopladores de la fosforilacin oxidativa - Salicilanilidas - Oxiclozanida - Rafoxanide - Closantel - Clioxanida -Nitroxinil -Niclofolan -Hexaclorofeno

- Nitrofenoles y Bifenoles

b. Coordinacin neuromuscular. La actividad neuromuscular del parsito le permite mantenerse adosado a los tejidos del husped de tal modo de permanecer en su sitio de alimentacin necesario para la obtencin de nutrientes. Los frmacos antihelmnticos que actan interfiriendo la actividad neuromuscular del parsito lo pueden hacer a travs de los siguientes mecanismos:
1.- Inhibidores del metabolismo de la acetilcolina * Organofosforados - Triclorfon - Diclorvos - Coumafos 2.- Agonistas colinrgicos *Imidazotiazoles - Levamisol - Tetramisol *Pirimidinas - Morantel - Pirantel

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3.- Hiperpolarizantes neuromusculares. - Piperazina 4.- Potenciadores de neurotrasmisores inhibitorios. Avermectinas - Abamectina -Ivermectina Doramectina Eprinomectina Milbemicinas Moxidectina

b1.- Inhibidores del metabolismo de la acetilcolina. En el parsito la acetilcolina cumple las mismas funciones que en los animales superiores, principalmente de actuar como neurotransmisor en la sinapsis neuromuscular, facilitando con ello la mantencin del tono muscular. De igual modo ella es metabolizada por la accin de las enzimas acetilcolinesterasas, previniendo con ello la excesiva estimulacin muscular del parsito. Los organofosforados son frmacos capaces de unirse en forma irreversible a la acetilcolinesterasa impidiendo la inactivacin de la acetilcolina, produciendo una estimulacin constante provocada por un exceso de neurotrasmisor, desencadenando una parlisis espstica. En estas condiciones los parsitos gastrointestinales no son capaces de mantener su posicin unido a la mucosa intestinal eliminndose a travs de las heces. b2.- Agonistas colinrgicos (Parlisis espstica). Algunos frmacos como los derivados imidazotiazoles y sales de pirimidinas, afectan el sistema neuromuscular del parsito actuando como agonistas colinrgicos nicotnicos y estimulan la unin mioneural del parsito produciendo al igual que los organosfosforados una contraccin muscular sostenida con parlisis espstica de los helmintos. b3.- Hiperpolarizantes musculares (parlisis flcida). Es el mecanismo de accin descrito para las sales de piperazina las cuales producen una hiperpolarizacin de las clulas musculares del verme, que resulta en un efecto similar al curare con una parlisis flcida y la expulsin del parsito del tracto gastrointestinal. b4.- Potenciadores de neurotransmisores inhibitorios (Parlisis flcida). Es el mecanismo de accin propuesto para los antihelmnticos derivados de las avermectinas. Se ha propuesto que la ivermectina acta sobre los nemtodos y artrpodos susceptibles potenciando la liberacin y la unin del Acido Gamma Animo Butrico (GABA) a su receptor en la sinapsis nerviosa

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de los parsitos. El GABA, actuara como neurotransmisor inhibitorio produciendo una hiperpolarizacin de la clula muscular del parsito induciendo una parlisis flcida de ste, facilitando su eliminacin desde el sitio de unin en los tejidos del husped. Este efecto hiperpolarizante se atribuye a un incremento en la permeabilidad de la clula nerviosa al ion cloro y posiblemente tambin al potasio. En el parsito el bloqueo del GABA se va a producir en la sinapsis existente entre el nervio ventral y los nervios motores, con una incoordinacin y expulsin del parsito desde el husped. c) Procesos de reproduccin del parsito. La inhibicin de produccin de huevos en los helmintos constituye un aspecto importante de la actividad antihelmntica de los benzimidazoles y de las fenotiazinas. En el caso de los benzimidazoles, esta actividad ovicida se manifiesta en menos de 24 horas despus del tratamiento del husped. Sin embargo, existen pocos antecedentes bioqumicos sobre la sntesis proteica en relacin con el crecimiento y produccin de huevos en los parsitos, es por ello que el mecanismo exacto de accin de los frmacos que afectan estos procesos del metabolismo parasitario aun no ha sido establecido.

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Captulo 32

FENOTIAZINAS, PIPERAZINAS, ORGANOFOSFORADOS FENOTIAZINAS


Desde que Harwood en 1938 demostr la accin antihelmntica de la fenotiazina todas las drogas conocidas hasta entonces quedaron opacadas. Apareci como la droga ideal por cuanto el nmero de especies parasitarias susceptibles era ms amplio, as mismo, su toxicidad era mnima. En los aos siguientes se comenz a utilizar en forma extensiva en ovejas, vacunos, cabras, caballos y pollos. Espectro antihelmntico de las fenotiazinas. Las Fenotiazinas son efectivas contra formas adultas de parsitos de diferentes especies de animales domsticos. RUMIANTES :
- Haemonchus - Oesophagostomun - Ostertagia - Trichostronglylus axei - Bunostomum - Cooperia - Nematodirus - Trichostrongylus sp

Eficacia
100% Eficacia. 100% Eficacia. 75% Actividad moderada 75% Actividad moderada 75% Actividad moderada. 50% Actividad limitada. 50% Actividad limitada. 50% Actividad limitada

No tienen actividad contra formas inmaduras de parsitos de rumiantes con excepcin de estados larvarios de Haemonchus. Adems presenta una eficacia muy baja contra Nematodirus. EQUINOS : - Cyathostomum. - Triodontophorus. - Cyalocephalus. - Oseophagodontus. - Strongylus (efectividad variable dependiendo de la dosis). - No son efectivos contra los ascaris del equino. AVES : Heterakis gallinarum, presenta una alta efectividad contra este parsito.

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Formulacin y administracin. La insolubilidad en agua de la fenotiazinas, determina que ellas deban ser formuladas en suspensin. Tambin se pueden utilizar como polvos disueltos en la racin. Las fenotiazinas en polvo generalmente son administradas como medida de profilaxis, con el fin de disminuir el grado de contaminacin de las praderas ya que inhiben la postura de huevos del parsito. Aproximadamente un 50% de una dosis oral, no es absorbida y permanece en el intestino, siendo responsable de la accin antihelmntica. La droga es ingerida por el parsito adems de ser absorbida a travs de la cutcula. La fenotiazina (FTZ) es razonablemente seguras pero no enteramente sin riesgos, los bovinos son incapaces de conjugar completamente los productos de oxidacin de las fenotiazinas y uno de ellos, el sulfxido, circula por el torrente sanguneo por un perodo de 24 horas durante el cual el animal se vuelve sensible a la accin de los rayos solares pudiendo presentar cuadros de fotosensibilidad. El caballo parece ser la especie ms sensible a la accin txica de la FTZ mientras que ovinos, caprinos y aves, bovinos y cerdos presentan una sensibilidad moderada a la toxicidad de esta droga. Los signos txicos de la fenotiazina en el caballo incluyen depresin, debilidad y anorexia; secundariamente se presenta oliguria, clico, constipacin, fiebre y pulso rpido. Tambin se observa la destruccin de glbulos rojos con ictericia, anemia y hemoglobinuria. El tratamiento consiste en recuperar los niveles de glbulos rojos mediante la transfusin de sangre, tambin, se indica el uso de catrticos oleosos y salinos con el objeto de eliminar la fenotiazina desde el digestivo.

PIPERAZINA La piperazina en un principio fue utilizada en el hombre para el tratamiento de la gota, debido a su actividad absorbente del cido rico. Su actividad antihelmntica solo fue conocida en la dcada del 50. Desde entonces numerosos derivados, principalmente sales de piperazina, han sido desarrollados.

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La estabilidad de la piperazina puede ser aumentada por la adicin de sales: Adipato, Citrato, Fosfato, Tartrato y Clorhidrato. Todos son polvos blancos cristalinos y excepto el Adipato, son solubles en agua. La piperazina acta como agonista del receptor GABA del parsito, el cual est ligado a un canal de cloro y se localiza en las membranas sinpticas y extasinnticas de los msculos. Tanto el GABA como la piperazina incrementan la apertura de los canales de cloro de la membrana del msculo, hiperpolarizando la membrana, incrementando su conductancia lo que desencadena la parlisis neuromuscular. El resultado final es un efecto narctico y paralizante del verme, el cual pierde su motilidad y por lo tanto su capacidad de mantener su sitio preferencial de alimentacin en el tracto gastrointestinal. La piperazina tiene un espectro de accin reducido sobre nematodos adultos de localizacin gastrointestinal y aunque potencialmente podra actuar sobre los nematodos parsitos de todas las especies, sus caractersticas farmacocinticas excluyen su uso en rumiantes.
Tabla 31-1. Espectro antihelmntico y eficacia de la piperazina en caninos, felinos y equinos. Perros y gatos Toxocara Toxascaris Uncinaria stenocephala Ancylostoma caninum Eficacia 100% 100% 75% 75% Equinos Parascaris equorum Oxyuris equis Strongylus vulgaris Triodontophorus Eficacia 100% 80% 60% 60%

CERDOS :- Los compuestos de piperazina en cerdos, han sido usados extensamente debido a su gran eficacia contra los ascaris comunes y gusanos nodulares del cerdo. AVES :- Presenta una eficacia elevada sobre Ascaridia galli y Capillaria.

DOSIS :
Perros y Gatos 100 mg/kg (mximo 250mg para cachorros menores de 2.5 mg/ kg). Caballos 220-275 mg/kg (mximo 80gr para un adulto, 60gr para un potrillo). Bovinos y Cerdos 275-440 mg/kg Ovinos y Caprinos 400-500 mg/kg Aves 32 mg/kg.

Su administracin es por va oral en todas las especies.

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Debido a su amplio ndice teraputico presentan una baja toxicidad, por lo que su LD50 en ratas es de 11.4 g/kg.

COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS Los compuestos organofosforados se utilizaron inicialmente como pesticidas en la agricultura, posteriormente se les dio un uso como antihelmnticos, de los cuales los ms utilizados son: Triclorfon haloxon diclorvos crufomate

Mecanismo de accin: El principal efecto de estos compuestos consiste en la inhibicin de la acetilcolinesterasa de los parsitos, produciendo una interferencia en la transmisin neuromuscular y consecuentemente una toxicidad en el parsito. La acetilcolinesterasa (AchE) del hospedador y de las diferentes especies de parsitos varan en su susceptibilidad a la accin de los organofosforados, por ejemplo: la AchE de Haemonchus contortus forma un complejo irreversible con el Haloxn, lo que produce la parlisis del verme y su expulsin desde el husped tratado. En cambio, la AchE de los Ascaris no es tan susceptible y forma un complejo reversible, recuperndose la actividad de la enzima dentro de 32 hrs, tiempo que sin embargo, es suficiente para que sean expulsados por accin del peristaltismo normal del intestino del husped. El margen de seguridad para el husped est determinado por la diferente susceptibilidad, que muestran las colinesterasas a la accin de los organofosforados. Eficacia: El espectro de accin de los organofosforados en general est dirigido especialmente a los parsitos del caballo como son los gastrfilos, ascaris y oxyuris. En los rumiantes son efectivos frente a parsitos del abomaso como Haemonchus y del intestino delgado (Nematodirus, Cooperia, Trichostrongylus). Sin embargo, no presentan buena eficacia frente a los parsitos Oesophagostomun y Chabertia. En los carnvoros presentan buena eficacia frente a diferentes especies de Ancylostoma, Uncinaria adems de ser activos contra los ascaris Toxocara canis, Toxocara cati, Toxascaris leonina y Trichuris vulpis. En cerdos los organofosforados son activos frente a estados adultos e

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inmaduros de 4 semanas de Ascaris suum y Trichuris suis, formas adultas de Strongyloides ransomi, Hyostrongylus rubidus. Farmacocintica: Por sus caractersticas de liposolubilidad, los organofosforados se absorben tanto desde la piel como del aparato digestivo. Se distribuyen virtualmente hacia todos los tejidos y tienden a acumularse en las grasas corporales, por lo que presentan un volumen de distribucin amplio. Tambin atraviesan la placenta y existe el riesgo de producir teratognesis. Son compuestos de muy lenta degradacin por lo que permanecen en el organismo por perodos largos. La excrecin es por diversas vas: renal, biliar, leche, sudor y respiracin. TRICLORFON Es un antihelmntico que se utiliza principalmente en caballos por su elevada eficacia frente a gastrfilos, ascaris y oxiuros. Estructura qumica: La estructura qumica del triclorfn se muestra en la figura y corresponde a O,O-dimetil2,2,2-tricloro-1-hidroxietilfosfonato. H3CO O

P
H3CO CHOHCCl3

Actividad antihelmntica: El triclorfn se utiliza principalmente como antihelmntico en equinos dado que presenta eficacia contra: Parascaris equorum, Oxyuris equi, Gastrophilus nasalis y Gastrophilus intestinalis. Asociado a sales de piperazina y fenotiazina, el triclorfn intensifica la eliminacin de ascaris y elimina adicionalmente los pequeos estrngilos y el Strongylus vulgaris. Tambin se puede asociar a derivados bencimidazoles como: mebendazol, fenbendazol, tiabendazol, febantel, etc., con el fin de aumentar la eficacia y producir la eliminacin de ascridos, oxyridos, pequeos y grandes estrngilos (S. vulgaris, S. equinus, S. edentatus). Sin embargo, ninguna de estas asociaciones son efectivas contra estados larvarios ubicados en las arterias mesentricas.

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En perros el triclorfn es eficaz frente a los nemtodos comunes como T. canis, Ancylostoma caninum y Trichuris vulpis. Tambin su uso proporciona un control aceptable de garrapatas y pulgas. Tambin ha demostrado un 70% de eficacia sobre la sarna demodcica. Para todos estos parsitos el triclorfn se utiliza en forma de tabletas por va oral. Toxicidad: El triclorfn es un organofosforado relativamente seguro para los animales. En caballos la administracin de 80 mg/Kg en la comida produce ablandamiento transitorio de las heces, mientras que la administracin de la misma dosis por sonda gstrica da lugar a clicos y diarreas. Por ello, los caballos antes del tratamiento deben recibir una racin de granos. Los sntomas de intoxicacin corresponden a aquellos derivados de la estimulacin excesiva del sistema nerviosos parasimptico, producto de la acumulacin de acetilcolina en las sinapsis del SPS al estar inhibido su metabolismo. Dosis y vas de administracin:
Caballos: 40 mg/Kg va oral para tratamiento de nemtodos y gastrfilos. 20 mg/Kg para ascridos y gastrfilos. Perros : 75 mg/Kg va oral durante 3 a 4 das.

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Captulo 33

IMIDAZOTIAZOLES Y TETRAHIDROPIRIMIDINAS. TETRAMISOL, LEVAMISOL


Estos antihelmnticos presentan un amplio rango de actividad sobre un gran nmero de especies parasitarias que afectan a las diferentes especies domsticas (ovinos, bovinos, cerdos, equinos, aves, perros y gatos). Presentan adems, dos ventajas principales sobre otros antiparasitarios: 1. Son efectivos contra nemtodos tanto pulmonares como gastrointestinales. 2. Pueden ser administrados por va oral en suspensin o polvo disuelto en el alimento y tambin por va subcutnea o intramuscular. Estructura qumica: Levamisol es el levo-ismero del dl-tetramisol, el cual fue introducido como antihelmntico en 1966 y es una mezcla de dos ismeros: el ismero levgiro o L-tetramisol (=levamisol) que rota la luz polarizada hacia la izquierda y el ismero dextrgiro o R (+) tetramisol que rota la luz hacia la derecha. H N
N

N S S N N R (+) Tetramisole

S (-) Levamisole

Figura 32-1. Estructura qumica de levamisol y tetramisol.

La mezcla es conocida como tetramisole (Nilverm, Ripercol) la que mediante diversos mtodos qumicos fue posible separar sus ismeros. Ensayos posteriores determinaron que la actividad antihelmntica de la mezcla se deba en mayor parte al ismero L (levamisol), lo que permiti conocer adems, que la dosis poda reducirse a la mitad al usar el ismero solo, aumentando con ello el margen de seguridad. Mecanismo de accin: Levamisol es un agonista de receptores colinrgicos nicotnicos, que acta como estimulante ganglionar de los nemtodos,

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mecanismo mediante el cual produce una contraccin muscular permanente y ejerce un efecto paralizante sobre los parsitos, los que de este modo son eliminados a travs de las heces. Tambin se describe que interfiere las vas metablicas del parsito, bloqueando la accin de la enzima fumarato reductasa, disminuyendo la produccin de ATP, interfiriendose con ello la actividad normal de las clulas musculares del parsito, lo que da como resultado una parlisis y posterior expulsin del gusano. Espectro antihelmntico: La eficacia del Levamisol es esencialmente igual en rumiantes, ya sea si se administran en bolo, solucin, pellets o bajo formulacin inyectable. Su eficacia se extiende frente a los nematodos de bovinos, ovinos, caprinos, cerdos, aves, caninos y felinos. No se usa en equinos por su limitada eficacia y estrecho margen de seguridad. RUMIANTES: - En estos animales los estados adultos de los principales parsitos son removidos satisfactoriamente por este antihelmntico de amplio espectro; siendo especialmente efectivo sobre los parsitos de rumiantes que se indican en la tabla 32-1.
Tabla 32-1. Eficacia antihelmntica del levamisol en rumiantes. Abomasum Haemonchus Ostertagia Trichostrongylus Intestino delgado Nematodirus Cooperia Trichostrongylus Bunostomun Intestino grueso Oesophagostomun Trichuris Pulmn Dictyocaulus

Los estados inmaduros de parsitos gastrointestinales de los rumiantes no son removidos tan efectivamente, por el levamisol como las formas adultas. Sin embargo, presenta una buena eficacia contra cepas de Haemonchus y Trichostrongylus resistentes a Thiabendazole. CERDOS: El mtodo ms conveniente y ampliamente usado para desparasitar los cerdos con levamisol es adicionar el antihelmntico al agua de bebida o en el alimento. En cerdos presentan una actividad de 90 a 100% contra: Ascaris suum, Metastrongylus spp (parsito pulmonar), Oesophagostomun sp. Los estados inmaduros de Ascaris suum y Metastrongylus son ampliamente removidos con la misma efectividad que las formas adultas

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AVES: Presenta actividad contra formas adultas e inmaduras de: Ascaridia galli, Heterakis gallinarum, Capillaria obsignata. Adems tetramisol es efectivo contra Syngamus trachea PERROS: Presenta una actividad superior al 95% contra: Toxocara canis Ancylostoma caninum, Toxascaris leonina, Uncinaria stenocephala. No presenta actividad contra Trichuris vulpis EQUINOS: Levamisol es efectivo contra: Parascaris equorum y Dictyocaulus. Varios grandes y pequeos estrongilos no son efectivamente eliminados por levamisol an en dosis de 40 mg/kg. Dosis superiores a 20 mg/kg causan efectos adversos y muerte lo que sumado a la actividad limitada contra grandes strongylus, contraindican el uso de levamisol en caballos.

Formulacin y administracin: Levamisol se ha formulado para administracin oral (clorhidrato) subcutnea (clorhidrato y fosfato) y percutnea (clorhidrato). En monogstricos se administra como bolo en solucin oral, como aditivo en el alimento o solucin inyectable. Farmacocintica: En monogstricos, la absorcin y excrecin de Levamisol es rpida despus de la administracin oral. Aproximadamente el 40% es excretado por la orina y tambin, a travs de las heces donde se elimina el 41% durante un perodo de 8 das. Residuos en los tejidos no se encuentran en cantidades apreciables, aproximadamente el 0,9% de la dosis inicial es encontrada en los tejidos, especialmente se ubica en rganos de degradacin y excrecin como hgado y rin. Siete das despus de la dosificacin no es detectado en los msculos, hgado, rin, grasa, sangre u orina. DOSIS: Tetramisol: En bovinos, ovinos, caprinos y cerdos se administra en dosis de 15 mg/kg, no excediendo un total de 4.5 g en bovinos. Levamisol: En estas especies,se recomienda en dosis de 7,5 mg/kg por va oral o subcutnea. Seguridad y toxicidad: Comparado con los bencimidazoles, el Tetramisol y Levamisol presentan un margen de seguridad ms estrecho. El ndice teraputico del Tetramisol es de 2 a 3 veces superior a la dosis de 15 mg/kg. En cambio Levamisol presenta un ndice teraputico equivalente al doble del Tetramisol, ya que es activo contra estos parsitos con la mitad de la dosis. La accin farmacodinmica del Levamisol o Tetramisol en el husped sugiere que ejerce tanto efectos nicotnicos como muscarnicos. Los signos de 363

salivacin, defecacin y disturbios respiratorios debido a la contraccin de los msculos lisos, son semejantes a los observados en intoxicaciones con organos fosforados. Adems, diversas evidencias sugieren que la toxicidad de estos frmacos puede ser atribudas a la inhibicin de las colinesterasas, dando manifestaciones similares a la accin muscarnica de la acetilcolina, con contraccin pupilar y bronquial, aceleracin de la motilidad del tracto digestivo, salivacin y bradicardia. Se describe tambin que levamisol posee efectos similares a la nicotina produciendo inicialmente estimulacin y luego bloqueo de la transmisin ganglionar y neuromuscular. El uso de lavamisol est contraindicado en hembras en lactacin, cuya leche se destina a consumo humano. Tambin, se debe evitar su uso en animales dbiles o con alteraciones hepticas y/o renales. TETRAHIDROPIRIMIDINAS: PIRANTEL, MORANTEL H S N
Pirantel

CH3 N S -C4H6O6

CH3

CH3 N N -C4H606

Morantel

Figura 32-2. Estructura qumica de pirantel y morantel.

Son dos derivados imidazotiazol que fueron formulados como antihelmnticos de administracin oral en rumiantes y muestran una elevada eficacia contra estados adultos de nemtodos gastrointestinales con una eficacia mnima contra estados larvarios. Adems no presentan eficacia sobre parsitos pulmonares. PIRANTEL. Fue introducido como antihelmntico de amplio espectro para uso en ovinos en el ao 1966. Posteriormente se comenz a utilizar en otras especies tales como bovinos, porcinos, equinos y caninos. Es formulado como sales de pamoato o tartrato que son relativamente estables en su fase slida, las soluciones acuosas son sin embargo inestables a la luz producindose una fotoisomerizacin con el resultado de una prdida de potencia. Espectro y mecanismo de accin antihelmntico: El espectro antihelmntico de pirantel se muestra en la Tabla 32-2. 364

Tabla 32-2. Espectro antihelmintico de las sales de pirantel en las diferentes especies. EQUINOS CERDOS 92-100% eficacia: Ascaris suum Parascaris equorum Oesophagostomum S. Vulgaris, S. equinus Eficacia variable: S. edentatus pequeos estrngilos Oxyuris equi BOVINOS y OVINOS Haemonchus contortus Ostertagia circumcinta Ostertagia ostertagii Trichostrongylus spp Nematodirus spp Cooperia Bunostomun PERROS Toxocara canis Ancylostoma caninum Toxoascaris leonina Uncinaria stenocephala

No poseen eficacia frente a parsitos pulmonares como Dyctiocaulus o Metastrongylus. El pirantel tiene eficacia limitada frente a tricridos. Mecanismo de accin: El tartrato de pirantel es un agente bloqueador neuromuscular despolarizante tanto en los nemtodos como en el hospedador vertebrado. Estos frmacos estimulan la unin mioneural del parsito actuando como agonistas de los receptores nicotnicos de la acetilcolina, produciendo una parlisis sostenida del parsito. Farmacocintica: Despus de la administracin oral de tartrato de pirantel se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal de monogstricos. En cambio su absorcin en rumiantes es baja. En perros sus concentraciones plasmticas mximas se logran 2-3 h despus de la administracin oral y alcanza concentraciones de 3,4 ug/mL. En cambio la sal pamoato de pirantel es muy insoluble y se absorbe muy poco desde el tracto gastrointestinal y se elimina por las heces bajo su forma activa. La fraccin de pirantel que es absorbida se metaboliza en el organismo existiendo una pequea cantidad que permanece intacta en el momento de ser eliminada. Aunque no se han identificado los metabolitos se sabe que a lo menos la mitad de ellos poseen el esqueleto N-metil 1,3-propanodiamina, la que es ms resistente al ataque metablico. Se excreta por va renal principalmente en el cerdo y en el perro. El perro es la nica especie que excreta el frmaco en la orina ms que en las heces. En cambio en los rumiantes la mayor excrecin se realiza por las heces.
Tabla 32-2. Dosis antihelminticas de las sales de pirantel en diferentes especies.

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Tartrato de pirantel: Caballos Cerdos Rumiantes Pamoato de pirantel: Caballo: Perro :

12,5 mg/Kg 22 mg/Kg 25 mg/Kg 6,6 mg/Kg de droga base 5 mg/Kg (perros de ms de 2,2 Kg) 10 mg/Kg (perros menores de 2,2 Kg)

Toxicidad: En general las sales de pirantel tienen un amplio margen de seguridad, siendo la dosis txica 7 veces ms alta que la dosis antihelmntica. MORANTEL: Es un anlogo metil-ester del pirantel formulado principalmente como tartrato para el control de la infeccin por nemtodos en los animales domsticos. Es ms potente que pirantel por lo que requiere una menor dosis para ejercer su efecto antihelmntico. Cuando se administra por va oral en bovinos, el 68% de la dosis se recupera en las heces y slo un 14-17% es eliminado por la orina, lo que indica una baja absorcin desde el tracto gastrointestinal y que parte de la dosis absorbida sufre metabolismo de primer paso. Adems, la ausencia de eficacia sobre parsitos pulmonares como el Dyctiocaulus, puede explicarse tambin a la imposibilidad de lograr concentraciones sistmicas que acten sobre el parsito con un adecuado nivel de eficacia. Morantel ha sido formulado como bolo de liberacin sostenida para administracin intraruminal en bovinos. Esta forma farmacutica ha sido diseada para permanecer en el retculo/rumen de tal modo de facilitar una liberacin continua de morantel a una tasa de 0,26-1,11 mg/kg al da, por un perodo de 90 das. Cuando se administra en terneros, previo a la salida a pradera, durante su primera estacin de pastoreo, reduce la contaminacin de la pradera y mejora la performance de los terneros. Eficacia: Las sales de tartrato como fumarato de morantel presentan buena eficacia frente a estados adultos e inmaduros de Haemonchus, Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia y Nematodirus de los rumiantes. Dosis: El tartrato de morantel se comercializa como una solucin acuosa para la administracin oral en dosis de 10 mg/Kg en ovinos y de 8,8 mg/Kg en bovinos. Toxicidad: Tiene un amplio margen de seguridad y es mayor al que presentan las sales de pirantel.

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Captulo 34

BENZIMIDAZOLES
La revolucin en la terapia antihelmntica comienza con el descubrimiento del Tiabendazol en la dcada del 60. Desde esa poca, son numerosos los avances logrados en el campo de la investigacin de las drogas antihelmnticas, la que se ha dirigido especialmente hacia el grupo de los benzimidazoles, razn por la cual estos compuestos han visto aparecer en sus filas a nuevos derivados que han aportado una mayor seguridad de uso, un espectro ms amplio de actividad, a la vez que suman una considerable eficacia contra diversos estados inmaduros. Estructura qumica: Todos los miembros del grupo son derivados del compuesto original tiabendazole, razn por la cual comparten una estructura bsica central comn, constituido por un grupo carbamato (Fig. 33-1), el que consiste en un sistema de 2 anillos en el cual un grupo benceno se fusiona en las posiciones 4 y 5 del anillo imidazol. Las diferencias de eficacia y farmacocintica que existe entre los distintos compuestos, se explica por modificaciones qumicas que experimenta el ncleo bsico en las posiciones 2 y 5.

Qumicamente se pueden clasificar en los siguientes grupos:


4 5

N 3 N
1

a) Benzimidazoles tiazolil: Tiabendazole (TBZ), Carbendazole (CBZ). b) Benzimidazoles Metilcarbamatos: Parbendazole (PBZ) - Carbendazole (CBZ) Mebendazole (MBZ) - Oxibendazole (OBZ) - Fenbendazole (FBZ) - Albendazol (ABZ) - Oxfendazole (OFZ) - Luxabendazole (LBZ) Ricobendazole (albendazole sulfxido, ABZSO). c) Benzimidazoles halogenados: - Triclabendazol (TCBZ). d) Pro-benzimidazoles: Tiofanato (TPT) - Febantel (FBT)- Netobimin (NTB). Los sustitutos de la posicin 2 gobiernan la potencia inherente a la droga, mientras que las sustituciones en la posicin 5 se relacionan ms bien con las caractersticas de cintica de los compuestos. As es posible la obtencin de una variedad de derivados con diferencias farmacolgicas y de eficacia, an a

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pesar de poseer un ncleo comn.

Ncleo Metil-Carbamato R N H
R

N O NH-C-OCH3

CH3-CH2-CH2-S S O L C O C O S CH2-CH2-CH2-O CH2-CH2-CH2-

ALBENDAZOLE FENBENDAZOLE

FLUBENDAZOLE

MEBENDAZOLE

OXFENDAZOLE

OXIBENDAZOLE PARBENDAZOLE

Fig 33-1. Estructura qumica de los benzimidazoles.

Mecanismo de accin: El mecanismo de accin de los benzimidazoles (BZDs), se manifiesta a travs de la interferencia de los procesos metablicos tendientes a la obtencin de energa, ya sea mediante la inhibicin de reacciones mitocondriales, bloqueando la actividad de la enzima fumarato reductasa o bien interfiriendo directamente en el transporte de glucosa.

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Ambos procesos son de importancia vital para el mantenimiento de las funciones de sobrevivencia del parsito. Se sabe adems, que los benzimidazoles son capaces de interactuar y destruir una protena estructural de las clulas intestinales de los nemtodos conocida como "tubulina", lo que trae como consecuencia la desaparicin de los microtbulos de dichas clulas, decreciendo as la absorcin y digestin de nutrientes principalmente la glucosa. Para el caso de los llamados pro-benzimidazoles, se ha establecido que es necesario la metabolizacin de estos compuestos en el organismo del husped, hacia benzimidazoles verdaderos y ejercer as su accin antiparasitaria de un modo semejante al ya descrito. La utilizacin de las vas fermentativas y del metabolismo anaerbico, a que recurre el parsito, difieren de las vas aerbicas principales del husped. Es por ello que este grupo de frmacos son activos nicamente frente a los parsitos, siendo por el contrario muy bien tolerados por el husped. Farmacocintica: Los BZDs tienen una limitada solubilidad en agua, lo cual limita su administracin a las vas oral e intraruminal. La superficie de mucus en el tracto gastrointestinal (GI), se comporta como una barrera lipdica en la absorcin de sustancias activas. Es necesaria la solubilizacin de los compuestos BZDs en los fluidos GI para facilitar la absorcin a travs de la mucosa digestiva para lograr una adecuada biodisponibilidad plasmtica. La influencia del rumen como compartimento que regula el comportamiento farmacocintico de los BZDs es ampliamente conocido. El rumen ocupa un 20% del volumen total del animal y nunca se vaca, por lo tanto el proceso de fermentacin es contnuo, mezclndose permanentemente el contenido ruminal por accin de las contracciones de este rgano. El gran volumen del rumen y la extensiva permanencia del material alimenticio en el mismo, aumenta el tiempo de residencia de los frmacos en dicho rgano, retardando el pasaje del antihelmntico al tracto GI posterior. Una vez que el antihelmntico es absorbido en el tracto GI, como droga madre en forma de metabolitos formados en el tubo digestivo, es rpidamente distribuido a diferentes tejidos. La mayora de los BZD se unen a las protenas plasmticas en aproximadamente un 50%. Los BZD metil-carbamatos y sus diferentes metabolitos, poseen un PKa entre 6.8 y 7.8. De esta forma, estas molculas se encuentran principalmente en su forma no ionizadas (lipoflica) a pH plasmtico, lo cual favorece su distribucin desde plasma hacia

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diferentes tejidos. Este patrn de distribucin es especialmente importante en lo que se refiere al tracto GI donde son intercambiados reversiblemente entre el plasma y el tracto digestivo. El secuestro abomasal de estas molculas, basado en un fenmeno de trampa inica es relevante, tanto en lo que hace al comportamiento farmacocintico, como en lo que respecta a la eficacia antihelmntica. As las concentraciones plasmticas reflejan las concentraciones de antihelmntico a la que estn expuestas los parsitos en la mucosa en el lumen del tubo digestivo. Los compuestos BZD son extensamente metabolizados en el higado por procesos de oxidacin e hidrlisis los metabolitos que son ms polares que las drogas madres. Los metabolitos oxidados e hidrolizados, se conjugan con cido glucurnico o con sulfatos para aumentar su polaridad y para facilitar su excrecin biliar y/o urinaria de acuerdo al peso molecular. El metabolismo de los BZD tioeteres (albendazole (ABZ), fenbendazole (FBZ) es catalizado por el sistema de oxidasas microsomales hepticas; las reacciones de biotransformacin mas importantes son sulfoxidacin e hidroxilacin. El metabolismo de los BZD depende fundamentalmente de las sustituciones presentes en la posicin 5 del de anillo BZD. Dicha posicin es blanco de las reacciones metablicas de Fase I. Esta sustitucin es particularmente importante porque permite el retardo de la biotransformacin y, extiende el tiempo de residencia del frmaco activo, lo cual mejora la eficacia antihelmntica. La presencia de un tomo de azufre en la sustitucin anteriormente nombrada retarda el metabolismo. FBZ y ABZ son metabolizados en sus respectivos sulfxidos (OFZ y ABZSO) y sulfonas (FBZSO2 y ABZSO2, respectivamente), por oxidacin microsomal. Estos metabolitos, se distribuyen y son concentrados en el tracto GI, principalmente en el abomaso. Mientras el sistema microsomal heptico es el principal sitio para la oxidacin de compuestos BZD, el tracto GI es ms activo en la reduccin de los metabolitos sulfxidos en su predecesor tioeter (por ejemplo: ABZSO en ABZ). Estas reacciones de reduccin, son realizadas por la microflora ruminal e intestinal, es de suma trascendencia para la eficacia clnica de estos compuestos. As por ejemplo ABZ es ms activo para unirse a tubulina de nemtodes que ABZSO, mientras que ABZSO2 es un metabolito inactivo. Por lo tanto la conversin del metabolito ABZSO (proveniente del plasma) en su correspondiente tioeter (ABZ) resulta en una ventaja en trminos de eficacia.

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Espectro antihelmintico: Se ha demostrado que la necesidad de que el contacto entre el antihelmntico y el parsito sea lo mas prolongado posible, es un factor muy importante para asegurar la eficacia antiparasitaria, ya que la muerte del parsito sobreviene slo cuando se agotan las fuentes de energa de ste. Este proceso es bastante lento, sobre todo si se le compara con el mecanismo de accin de otros antiparasitarios, como por ejemplo el de aquellos que producen parlisis muscular en el parsito. Otros factores que condicionan la eficacia de estos frmacos son el tamao de la partcula y la va de administracin del compuesto. Por su elevada actividad sobre un gran nmero de nemtodos gastrointestinales y pulmonares de la mayora de las especies domsticas, a los miembros de este grupo se les clasifica como antihelminticos de amplio espectro. Rumiantes: En rumiantes las dsis orales usuales de benzimidazoles son capaces de remover todos los parsitos adultos y la mayora de los estados larvarios de los principales nemtodos gastrointestinales de importancia, como son: - Haemonchus - Cooperia - Ostertagia - Chavertia Trichostrongylus - Nematodirus.
Tabla 33-1: Espectro general de actividad de algunos benzimidazoles en rumiantes. Antihelmntico Tibendazole Parbendazole Fenbendazole Oxfenbendazole Albendazole Febantel Tiofanato Nematodos GIT Larvas inhibidas Vermes pulmn + + + + + + + + + + + + + + + Fasciola + -

Se agrega adems una marcada actividad sobre vermes pulmonares, donde destaca la eficacia de Oxfendazol, Febantel, Cambendazol, Fenbendazol, frente a infecciones por Dyctiocaulus viviparus. Tambin presentan elevada eficacia sobre estados larvarios e hipobiticos de Ostertagia. Equinos: En la especie equina los benzimidazoles poseen una efectividad considerablemente alta sobre los grandes y pequeos strongylos, como tambin sobre los ascaris. La accin sobre estados maduros e inmaduros de Oxyuris es lograda en forma satisfactoria slo por los bencimidazoles tales

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como Mebendazol, Oxfendazol y Oxibendazol. Por la importancia que reviste como agente causal de alteraciones circulatorias en el equino, los estrongilos merecen especial atencin. Es necesario tener presente que estados larvarios de grandes estrongilos en migracin, como as tambin larvas enquistadas de pequeos estrongilos, no son afectadas por estos frmacos a dosis teraputicas normales. Frente a estos parsitos se han visto resultados relativamente satisfactorios al usar por ejemplo febendazol en forma contnua por espacio de 5 das.
Tabla 33-2: Porcentajes promedios de remocin esperada para algunos benzimidazoles de uso en equinos. Compuestos Tiabendazol Mebendazol Cambendazol Fenbendazol Oxfendazol Oxibendazol Febantel Ascaris 10-75 95-100 95-100 90-100 90-100 90-100 95-100 vulgaris 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 Strongylus edentatus 95-100 65- 95 95-100 90-100 95-100 95-100 95-100 Oxyuris pequeos maduros inmaduros 90-100 90-100 30-40 80-95 95-100 95-100 90-100 95-100 95-100 95-100 95-100 50 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100

Porcinos: En esta especie presentan una adecuada accin sobre los principales parsitos intestinales, tales como Oesophagostomum, Strongyloides, Hyostrongylus y Ascaris. Sin embargo, el tiabendazol presenta una escasa actividad sobre Ascaris. Adems, los parsitos pulmonares no son afectados en forma significativa ni en grado adecuado que justifique su uso en esta especie para el control de este tipo de parsitos. Especies menores: Tanto en caninos como en felinos, los benzimidazoles tienen una accin limitada en cuanto al nmero de compuestos que presentan actividad contra las formas parasitarias de estas especies, tan solo fenbendazol y mebendazol han mostrado un espectro de actividad satisfactorio. En estas especies, el mebendazol es el antihelmntico de mayor actividad, presentando una alta eficacia contra: Toxocara canis, Toxocara cati, Toxascaris leonina y Trichuris vulpis. Tambin, muestra cierto grado de eficacia sobre algunas tenias. Sin embargo, la actividad de estos antihelmnticos sobre Echinococcus granulosus y Dipilidium caninum es muy reducida. Lo que no se debe olvidar es que el esquema de tratamiento debe considerar el uso de dosis repetidas (2 veces al da) por espacio de 5 das como mnimo. Toxicidad y contraindicaciones: Todos estos antihelmnticos se caracterizan 372

por su baja toxidad en mamferos. Esto se explica por el mecanismo de accin de estos frmacos que les permite desarrollar su toxicidad selectiva sobre los parsitos, por ello no se describen limitaciones para su administracin, incluso en individuos jvenes, enfermos o dbiles. Sin embargo, algunos benzimidazoles como oxfendazol y albendazol, son teratognicos, y estn contraindicados en animales con preez temprana. Tambin es recomendable recordar que debido al mayor tiempo de eliminacin desde el organismo de los bencimidazoles menos solubles, se aconseja que los productos provenientes de animales tratados, no sean destinados a consumo humano. Resistencia a los benzimidazoles: Los benzimidazoles son drogas que no han escapado al fenmeno denominado de resistencia o tolerancia. Diversos estudios han establecido una estrecha relacin entre reas con ciclos anuales de infeccin y una alta frecuencia de tratamientos antihelmnticos, en zonas con alta incidencia de parasitismo. Tambin, es importante considerar el rol que juegan las dosificaciones subteraputicas en la gnesis de esta tolerancia. Es probable que sean muchos ms los factores que estn influyendo, pero lo que s es claro es que las repercusiones econmicas de este problema son considerables y lo suficientemente importantes como para justificar un programa de rotacin, a travs de las diferentes generaciones de parsito, de las drogas utilizadas, cuidando que los frmacos a alternar sean o pertenezcan a grupos qumicos diferentes.

373

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Captulo 35 LACTONAS MACROCICLICAS AVERMECTINAS Y MILBEMICINAS AVERMECTINAS : Las avermectinas (AVM) son una familia de lactonas macrocclicas aisladas desde el actinomicete Streptomyces avermitilis que incluye a una serie de compuestos de origen natural o semisintticos que comparten caractersticas estructurales y fsico-qumicas similares, junto con presentar un mecanismo de accin comn, asociado a una potente actividad antihelmntica y endectocida. A este grupo pertenecen, la abamectina, la ivermectina y la doramectina. La estructura qumica de las AVM est estrechamente relacionada con la estructura de las milbemicinas, otro grupo de lactonas macrocclicas de 16carbonos aisladas de otra especie de actinomicetes, descubiertos inicialmente como potentes miticidas e insecticidas, lo que posteriormente dio origen a compuestos con actividad antihelmntica y endectocida como es la moxidectina, que presenta caractersticas de mecanismo de accin, potencia y de actividad antiparasitaria muy similar al grupo de las AVM. La principal diferencia estructural entre las milbemicinas y las AVM es la sustitucin del anillo macrlido de la avermectina por un grupo disacarido en posicin 13. Caractersticas qumicas: Las avermectinas son sustancias altamente lipoflicas y se disuelven en solventes orgnicos como cloroformo, clorometileno, acetona, tolueno, etc. Su solubilidad en agua es muy baja. Abamectina (Avermectina B1) contiene a lo menos 80% de avermectina B1a y no ms de 20% de avermectina B1b. Ivermectina es un derivado semisinttico que contiene, por lo menos un 80% de 22,23-Dihidroavermectina B1a y no ms de un 20% de 22,23-Dihidroavermectina B1b. Se define tambin a la Ivermectina, como el derivado desmetilado de la avermectina B1. Moxidectina es un antihelmntico derivado de las milbemicinas. Es un compuesto semisinttico obtenido por modificacin qumica de la nemadectina, que es un producto natural obtenido de la fermentacin del Streptomyces cyaneogriseus ssp. noncyanogenus.

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LACTONAS MACROCICLICAS

Familia de MILBEMICINAS

Familia de AVERMECTINAS

Streptomyces cyanogriseus

Streptomyces Hygroscopicus

Streptomyces avermectilis

NEMADECTINA

(Mutacin
gentica)

ABAMECTINA

MOXIDECTINA

MILBEMICINA

DORAMECTINA

IVERMECTINA

IVERMECTINA. La ivermectina, es el miembro mas antiguo y de mayor uso del grupo de avermectinas disponibles como producto comercial. Tiene eficacia sobre los diferentes parsitos de bovinos, ovinos y caprinos, equinos, porcinos, pollos, perros y gatos. Actualmente, es el ms potente antiparasitario, ya que sus niveles de dosis son medidos en "ug/kg" de peso vivo del animal y puede ser administrado por va oral o parenteral (subcutnea o intramuscular).

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Figura 34-1. Estructura qumica de ivermectina.

Mecanismo de accin: El mecanismo de accin de la ivermectina ha sido extensamente estudiado en varios organismos invertebrados tales como nemtodos, crustceos e insectos. Sin embargo un mecanismo exacto de accin ha sido difcil de determinar. La creencia ms comn es que ivermectina ejerce un efecto paralisante de la musculatura de los parsitos, mediante el aumento de la permeabilidad de la membrana celular a los iones cloro. Este aumento de la conductancia al cloro estimulada por ivermectina puede ser revertida por los antagonistas del cido gamma amino butrico (GABA), bicuculina y picrotoxina, sugiriendo que actuara a nivel de un canal de cloro regulado por GABA. Sin embargo, no est claro si la accin de la ivermectina es debida a que (1), acta como agonista GABA; (2) estimula la liberacin de GABA; o bien (3) potencia la unin del GABA a su receptor. No obstante el resultado final es el bloqueo de la transmisin post-sinptica del impulso nervioso. En la presencia de ivermectina los iones cloro fluyen a travs de la membrana de las clulas post-sinpticas durante el perodo en el cual debiera estar entrando Na+. Esto causa que la clulas post-sinpticas permanezcan cargadas negativamente de tal modo que los estmulos excitatorios no son recibidos por las motoneuronas en los nemtodos como tampoco son percibidos por las clulas musculares de los artrpodos y a pesar de que estas mantienen su capacidad de contraerse no son capaces de recibir la seal excitatoria. En el parsito, el bloqueo mediado por GABA, se va a producir en la sinapsis entre el nervio ventral y los nervios motores, con una incoordinacin final y expulsin del parsito. Por lo tanto, para muchos parsitos nemtodos y artrpodos el resultado final es la parlisis y muerte. Dado que la ivermectina no atraviesa la barrera hematoenceflica, determina 377

un amplio margen de seguridad. En cambio en los invertebrados, estas ramas nerviosas, regulan la funcin de los msculos perifricos. Debido a que tanto su estructura como mecanismo de accin no tienen similitud con otros antiparasitarios, no se describen resistencias cruzadas. Se le describe adems, como un antihelmntico de alta potencia, siendo necesarias dosis mucho ms pequeas que de las de otros antihelmnticos para lograr su accin. Eficacia antiparasitaria: La ivermectina, es activa contra dos grandes grupos de parsitos: nemtodos y artrpodos. Tiene escasa o nula accin sobre tremtodos y cstodos, que carecen de la neurotransmisin mediada por el GABA. Tampoco presenta eficacia contra protozoos. Es altamente eficaz contra estados adultos, larvas en desarrollo y estados inhibidos de todos los nemtodos parsitos importantes en muchas especies animales. Tiene tambin una accin ovicida, por supresin de los procesos reproductivos de los parsitos. Los nemtodos contra los cuales la Ivermectina es efectiva, pertenecen a las siguientes superfamilias: - Trichostrongyloidea - Strongyloidea - Metastrongyloidea - Ascaridoidea - Oxyuroidea - Spiruroidea - Filaroidea - Trichuroidea.

El GABA, tambin acta como neurotransmisor en el sistema nervioso de los artrpodos, de ah entonces que la ivermectina sea eficaz contra ectoparsitos. Ivermectina es eficaz frente a los caros de la sarna y los piojos chupadores (Anoplura). Menos susceptibles son los piojos masticadores (Mallophaga). Los caros, son ms susceptibles a la Ivermectina en dosis de 0,2 mg/kg va subcutnea (s.c.), que acta sobre caros productores de sarna: Sarcoptes y Psoroptes. Su eficacia disminuye al administrarla por va oral. Nemtodos. La Ivermectina, es activa sobre todas las especies de nemtodos gastrointestinales y pulmonares (Dyctiocaulus viviparus), de los rumiantes. En estas especies, ha demostrado su eficacia sobre estados adultos e inmaduros, 4 estado inhibido o hipobitico y sobre variedades resistentes a otros antihelmnticos. La droga, muestra una actividad contra

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nemtodos muy similar ya sea si se administra va oral o parenteral. Acaros. Con dosis de Ivermectina de 0,2 mg/kg s.c, se obtiene una alta efectividad, ya sea parasitolgica como clnica, sobre los caros de la sarna: Psoroptes ovis y Sarcoptes bovis. Moscas (larva parsita). Dosis de 0,2 mg/kg s.c. muestran una eficacia del 100% sobre estados adultos y larvarios de Haematobia irritans.

Piojos. Elevada eficacia sobre los piojos chupadores como Haematopinus eurysternus y Linognatus vituli, fue obsevada en bovinos tratados con una dosis de ivermectina mayor o igual a 0,1 mg/kg s.c.
Tabla 34-1. Actividad antihelmintica de ivermectina en rumiantes. BOVINOS Gastrointestinales: Haemonchus (L4-A) Trichostrongylus (L4-A) Cooperia (L4-A) Nematodirus (L4-A) Ostertagia (L4-Li-A) Oesophagostomum (L4-A) OVINOS y CAPRINOS Gastrointestinales: Haemonchus Trichostrongylus Cooperia Nematodirus Trichuris Chavertia Ostertagia Oesophagostomum

Pulmonares: Dictyocaulus (L4-A) Acaros Psoroptes ovis Sarcoptes bovis Piojos: Haematopinus eurysternus Lignosnatus vituli Moscas: Haematobia irritans Otros Hypoderma bovis L4 = larva de 4 estado

Acaros: Psoroptes ovis

Larvas de mosca: Mallophagus ovinus

A = adultos

Li = larvas inhibidas

La mayora de los nemtodos, son altamente susceptibles a la Ivermectina cuando se administra por va oral o parenteral, en dosis nica de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso vivo. EQUINOS:

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Nemtodos. La dosis de ivermectina en esta especie es de 0,2 mg/kg, con amplio espectro de eficacia sobre nemtodos gastrointestinales, como tambin sobre larvas del moscas (parsitos del estmago) y debe ser administrada por via oral. La susceptibilidad a la ivermectina de las especies parasitarias del equino se muestra en la tabla 34-2. Para evitar infecciones por Strongyloides westeri en potrillos, adems de eliminar los parsitos gastrointestinales, se recomienda el tratamiento de las yeguas despus del parto. Mediante este sistema, se disminuyen las altas contaminaciones de las pasturas con huevos del mencionado parsito. Moscas (larvas parsitas). Una dosis estandard de Ivermectina de 0,2 mg/kg oral, ha sido efectiva sobre Habronema sp. y Draschia megastoma, aunque en algunos casos, ha sido necesario un segundo tratamiento. Esta dosis, tambin ha sido eficaz contra diferentes especies de Gastrophilus.
Tabla 34-2. Actividad antihelmintica de ivermectina en equinos y caninos EQUINOS Gastrointestinales: Strongylus vulgaris S. vulgaris arterial (L4) S. equinus S. edentatus Pequeos estrngilos: Triodontophorus Oesphagodontus Parascaris equorum Oxyuris equi O. equi L4 Trichostrongylus axei CANINOS Gastrointestinales: Ancylostoma caninum Toxocara canis Toxocara leonina Trichuris vulpis Parsitos del corazn Dirofilaria immitis

Artrpodos Otodectes cynotis Sarcoptes scabiei Otros Habronema spp. Draschia Onchocerca microfilaria Gastrophillus nasalis G. intestinalis

CANINOS: Nemtodos. Con dosis de Ivermectina de 0,2 mg/kg s.c., se obtiene una

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alta efectividad sobre estados adultos y larvarios de los diversos parsitos que se muestran en la tabla 2. Acaros. Con una sola dosis de Ivermectina de 0,2 mg/kg s.c., pueden ser atacados los estados en desarrollo de Sarcoptes scabiei. Farmacocinetica. Estos compuestos son lactonas macrocclicas de alto peso molecular y con caractersticas lipoflicas muy particulares que les dan propiedades farmacocinticas y de espectro notoriamente diferentes a otros frmacos antihelmnticos. El comportamiento farmacocintico de esta droga depende de la formulacin, la va de administracin utilizada y la especie animal a la cual se administra. La pobre solubilidad de ivermectina en agua favorece la deposicin de la droga en el sitio de administracin subcutnea, lo cual acta como un depsito de droga que retarda la absorcin y favorece una mayor permanencia del frmaco en el organismo. Ha sido demostrado que la composicin de la formulacin, afecta notoriamente la cintica de absorcin, el perfil farmacocintico y la eficacia de ivermectina administrada parenteralmente. La inyeccin subcutnea de ivermectina formulada en un vehculo no-acuoso (60% propilenglicol, 40% glicerol formal; Ivomec, MSD) resulta en una absorcin ms lenta, una menor concentracin plasmtica (Cmax), pero en una vida media ms prolongada que la administracin de la droga en un vehculo acuoso. El vehculo acuoso favorece una absorcin ms rpida, pero tambin la residencia del antihelmntico es ms corta. La administracin oral de ivermectina en rumiantes resulta en una biodisponibilidad menor que la obtenida tras la administracin parenteral. Ivermectina se distribuye extensamente en diferentes tejidos, siendo de especial relevancia la distribucin en el tejido adiposo que acta como depsito del frmaco. Se excreta en concentraciones elevadas en la bilis de ovinos y bovinos, lo cual explica las altas concentraciones detectadas en el contenido duodenal e ileal, las que posteriormente son eliminadas en la materia fecal. Tambin una importante proporcin del frmaco puede eliminarse por leche en animales en lactancia. Cualquiera sea la ruta de administracin, mas del 98% de la dosis de ivermectina es excretada en las heces, mientras que el remanente se elimina por la orina y la leche. Formulaciones y dosis para uso en animales. Ivermectina viene formulada como una solucin inyectable estril al 1,0% para uso en rumiantes en dosis de

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0,2 mg/kg por va s.c. Esta disponible como formulacin oral en pasta para uso en caballos. Como norma general, cabe mencionar que la formulacin inyectable para bovinos no debe ser administrada en equinos. Toxicidad y efectos adversos: En general la ivermectina es un antihelmntico seguro sobre todo en rumiantes donde presenta un amplio margen de seguridad. En dosis teraputicas, no se han observado efectos adversos en bovinos. En las mismas condiciones, tampoco se han observado efectos nocivos sobre la preez. Pueden s presentarse reacciones spticas ocasionales que presumiblemente, se relacionan con contaminacin de las agujas. Se ha administrado ivermectina va subcutnea en bovinos en dosis nica 30 veces superior a la dosis teraputica (de 0,2 mg/kg) y los animales no demostraron signos de toxicidad. Slo se empezaron a observar trastornos y muertes cuando la dosis se aument a 40 veces la dosis recomendada. En cambio en monogstricos como caballos y perros se han descrito cuadros de intoxicacin por sobredosis con depresin, ataxia, ceguera y sntomas generales derivados de la accin depresora de la estimulacin de los receptores de GABA en el SNC. En perros, se observaron trastornos al usarla en dosis de 5 y 10 mg/kg. En el caballo, se observan signos txicos al aumentar la dosis a 3 y 12 mg/kg, es decir, 60 veces las dosis teraputicas. Adems, se han descrito algunos casos de miositis clostridial asociados a la administracin de ivermectina por va intramuscular (i.m). En bovinos y perros, no se han presentado efectos teratgenos al administrar el doble de la dosis recomendada y en tratamientos repetidos por va s.c. y oral. DORAMECTINA Es un agente antihelmntico derivado semisinttico de la Avermectina que posee un amplio espectro de actividad parasitaria con alto grado de eficacia sobre nemtodos y artrpodos. Presenta un elevado nivel de eficacia sobre estados adultos y larvarios de parsitos gastrointestinales y pulmonares de rumiantes, entre los que destacan Ostertagia ostertagi (incluido estados inhibidos), Haemonchus, Trichostrongyhus axei, Cooperia oncosphora (estados adultos y larvas inhibidas), Strongyloides y Dictyocaulus viviparus. Mientras que su actividad endectocida se ejerce sobre diferentes especies de caros productores de sarna, tales como Psoroptes bovis y Sarcoptes scabei.

382

Tambin, posee elevada eficacia sobre diferentes especies de piojos como Haematopinus, Lignonatus y Damalinea. La mayor parte de la informacin disponible acerca de la eficacia antihelmntica y endectocida de doramectina est orientada hacia las especies rumiantes y no existe literatura que indique el grado de eficacia sobre especies parasitarias que afectan a los equinos. Un estudio preliminar realizado en yeguas adultas y potrillos de 7 meses de edad Fina Sangre de Carreras, determin un 98% de eficacia en la reduccin del recuento fecal de huevos. Los autores destacan adems que no se observaron efectos secundarios o adversos en los animales tratados con una dosis de 0,2 mg/kg de una formulacin comercial para bovinos administrada por va intramuscular.

Figura 34-2. Estructura qumica de doramectina

Cuando se administra por va parenteral (subcutnea i.m.) en dosis de 0,2 mg/kg en bovinos, doramectina exhibe una potente actividad teraputica y profilctica contra nemtodos y artrpodos del vacuno, la que es consistente con el perfil farmacocintico de este antihelmntico administrado utilizando una formulacin micelar acuosa de tipo experimental . Al igual que la ivermectina, se ha propuesto que la farmacocintica y la eficacia de doramectina puede ser modificada considerablemente por la formulacin y la va de administracin. Adems, se ha establecido que la eficacia antihelmntica de estos compuestos est asociada a concentraciones plasmticas prolongadas. Estudios han demostrado que doramectina administrada por va subcutnea logra concentraciones ms altas y sostenidas que la ivermectina, estas diferencias en el perfil farmacocintico 383

pueden ser las responsables de las diferencias en la actividad antihelmntica entre ambos compuestos como ha sido demostrado en rumiantes. MOXIDECTINA Es una milbemicina obtenida por modificacin qumica de la nemadectina, producto natural de la fermentacin del Streptomyces cyanogriseus noncyanogenus, que se caracteriza por ser un compuesto de bajo peso molecular (M.W.639,8), ms hidrosoluble (4,3 mg/l) que ivermectina y abamectina. Estas pequeas diferencias fsico-qumicas entre las molculas pueden producir diferencias en : la flexibilidad de la formulacin, la conducta farmacocintica, los mecanismos de captacin de droga por el parsito, en el desarrollo de resistencia y en la toxicidad.

Figura 34-3. Estructura qumica de moxidectina

Aunque es una lactona macrocclica con una estructura qumica muy semejante a la ivermectina, presenta algunas diferencias en lo relativo a su conducta metablica y a sus caractersticas farmacocinticas. Se administra principalmente por va subcutnea aunque algunas soluciones para administracin tpica pour-on estn siendo desarrolladas. Luego de la administracin subcutnea en novillos se detecta moxidectina en todos los tejidos con una mayor concentracin en el tejido adiposo donde permanecen residuos durante 12-15 das. Concentraciones significativamente menores se detectan en hgado, riones y msculos. Se metaboliza principalmente a nivel microsomal dando origen a metabolitos hidroximetilados en C29/C30. La principal va de eliminacin es a travs de las heces. Su eficacia antihelmntica ha sido estudiada especialmente en rumiantes, siendo efectiva frente a nemtodos de los gneros Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Trichostrongylus y Dyctiocaulus.

384

Captulo 36

FARMACOS FASCIOLICIDAS
Tabla 35-1. Principales grupos de frmacos fasciolicidas para uso en animales. FARMACOS FASCIOLICIDAS 1. Hidrocarburos halogenados - Tetracloruro de Carbono - Hexacloroetano - Tetradifluoroetano 2. Compuestos nitrofenolicos y bifenolicos - Nitroxinil - Niclofolan - Bitionol - Hexaclorofeno 3. Salicilanilidas - Oxiclozanida - Rafoxanide - Closantel Bromosalanos - Bromofenofos - Dibromosalan - Brotiamida

4. Benzimidazoles y pro-benzimidazoles - Triclabendazol - Albendazol - Netobimin 5. Sulfonamidas - Clorsuln

Desde la introduccin del tetracloruro de carbono para el tratamiento de las infecciones por Fasciola heptica en la dcada de los aos 20, ha habido un notable avance en la disponiblidad de frmacos para el tratamiento de esta enfermedad. Ello ha permitido que en la actualidad se pueda contar con frmacos que presentan una eficacia cada vez ms amplia sobre los diferentes estados de desarrollo del parsito, adems de presentar un mayor margen de seguridad, facilitando el uso de antihelmnticos cada vez ms seguros y eficaces que permitan un mayor control de esta parasitosis. A pesar del amplio uso de las drogas fasciolicidas a escala mundial, poco se sabe de su farmacologa y slo en los ultimos aos ha sido posible contar con

385

antecedentes experimentales sobre farmacocintica y mecanismo de accin, cuyo conocimiento debera permitir un uso ms adecuado y racional de estos frmacos. Las drogas fasciolicidas comprenden un grupo de frmacos de estructura qumica diversa, las que pueden ser clasificadas de acuerdo a los grupos descritos en la tabla 35-1.

1.- HIDROCARBUROS HALOGENADOS

TETRACLORURO TETRACLORODIFLUOROETANO DE CARBONO

HEXACLOROETANO

Cl Cl--C--Cl Cl

Cl Cl F--C--C--F Cl Cl

Cl Cl Cl--C--CCl Cl Cl

Figura 35-1. Estructura qumica de los hidrocarburos halogenados.

TETRACLORURO DE CARBONO. Se ha utilizado este frmaco en el tratamiento de una variedad de infecciones parasitarias tanto en grandes como en pequeos animales, sin embargo su principal uso antihelmntico en la actualidad es en el tratamiento de la fascioliasis en rumiantes. El CCl4 es efectivo contra fasciolas adultas pero no tiene actividad contra estados inmaduros. Tambien es efectivo contra nemtodos hematfagos tales como Haemonchus, Bunostomum y Ancilostoma. Su indice teraputico estrecho y su alto riesgo potencial de toxicidad hacen que el CCl4 haya sido reemplazado por drogas ms efectivas y seguras. Hexacloretano y tetradifluoroetano tienen similar espectro de actividad y riesgo de toxicidad.

386

2.- COMPUESTOS NITROFENOLICOS Y BIFENOLICOS.

NITROXINIL
Qumicamente corresponde al 4 - hidroxi - 3 yodo - 5 - nitroben-zonitrilo cuya frmula estructural se muestra en la figura 35-2, que fue utilizado por primera vez a fines de la decada del 60 como un fasciolicida inyectable para uso en ovinos y bovinos. O2N

HO

CN

I
Figura 35-2. Estructura qumica de nitroxinil

Cuando se administra por va oral en rumiantes pierde actividad puesto que su grupo nitro es reducido a un metabolito inactivo por accin de los microorganismos del rmen, por ello se administra por va parenteral principalmente subcutnea o intramuscular. La facilidad de su administracin parenteral hace ventajoso su manejo respecto a otros antiparasitarios administrados por va oral. La tolerancia en el sitio de inyeccin es satisfactoria aunque un edema inflamatorio de carcter transitorio se observa ocasionalmente en bovinos. Actividad antihelmntica: Nitroxinil es efectivo sobre ambas especies de fasciola ya sea F. heptica o F. gigntica, tanto en ovinos y bovinos. Es efectivo adems frente a algunos nemtodos intestinales hematfagos como Haemonchus spp., Oesophagostomum spp. y Bunostomum. En dosis teraputicas de 10 mg/kg de peso corporal es bien tolerado y tiene una alta actividad frente a las duelas del hgado principalmente contra las formas adultas de 10 semanas o ms con una efectividad variable frente a formas inmaduras entre 6 a 10 semanas. Dosis ms altas pueden presentar mayor actividad frente a estados larvarios, sin embargo, aumenta la suceptibilidad del huesped a la accin txica del nitroxinil. Mecanismo de accin: El mecanismo ms probable es el desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa. Estudios experimentales han demostrado que nitroxinil incrementa la actividad ATP-asa en las mitocondrias de las celulas

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hepticas adems de estimular la captacin de oxgeno en las fasciolas, en concentraciones que se correlacionan con aquellas que producen la muerte del parsito. Tambien se ha demostrado que Nitroxinil inhibe el desarrollo en aquellas fasciolas que sobreviven al tratamiento, las cuales adems tienen una espermatogenesis y ovogenesis reducida. Farmacocinetica: Estudios farmacocineticos luego de la administracin de Nitroxinil en dosis de 10 mg/Kg, demostraron que se logran concentraciones mximas en el plasma de 101 ug/ml las que se alcanzan en un perodo de 10 horas post inyeccin subcutnea en ovejas. El tiempo medio de eliminacin (t 1/2 b) es de 7,4 das y el tiempo medio de residencia en el organismo de 48 das. Tambien se ha observado que las concentraciones plasmticas son superiores a las que se presentan en los tejidos, lo que se atribuye al elevado porcentaje de unin de las proteinas del plasma que fluctan en valores de 97-98%. No obstante sus concentraciones en el hgado y la bilis son bastante bajas. El alto grado de unin a las proteinas del plasma explican la prolongada permanencia en el organismo animal y su eficacia contra fasciolas hematfagas adultas. Toxicidad: Nitroxinil es bien tolerado en dosis terapeuticas de 10 mg/Kg. Sin embargo, en dosis mximas de 40 mg/kg en ovejas y terneros, se observa un marcado aumento de la frecuencia cardaca, de la presin arterial, frecuencia respiratoria y temperatura corporal lo que sugiere que tambien produce desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa en las clulas del husped. Se elimina muy lentamente a traves de la orina y heces durante un perodo de 30 das. Los animales tratados por lo tanto no deben ser enviados a matadero durante este perodo. Tambin se elimina por la leche, por lo tanto no debe administrarse en animales en lactancia. Dosis - Ovinos y Bovinos 10 mg/kg i.m. s.c.

NICLOFOLAN. Es un nitroderivado del hexaclorofeno, qumicamente


corresponde al 4,4- dicloro- 6,6 dinitro - 0,0 difenol. 2,2 - metilenebis (3,4,6 - triclorofenol).

388

Cl

HO

NO2

NO2

OH

Cl

Figura 35-3. Estructura qumica del niclofolan

Es efectivo contra formas maduras de F. heptica en ovinos, cerdos y bovinos, en niveles de dosis seguras. Tambien es efectivo contra formas inmaduras, sin embargo, para esto se requiere de dosis muy altas, aumentando su toxicidad. Aunque puede ser administrado por va subcutnea, en ovejas generalmente se administra por va oral, pasando hacia el rumen. Se describe algn grado de metabolizacin en el rumen del bovino lo que reduce su eficacia. Dosis : - Ovinos - Bovinos

4 mg/kg oral; 1 mg/Kg s.c. 3 mg/kg oral; 1 mg/Kg s.c.

3.-SALICILANILIDAS. Oxyclozanida, Rafoxanide, Closantel.


Las salicilanilidas constituyen un grupo importante de frmacos fasciolicidas que comparten caractersticas similares de estructura qumica, mecanismo de accin y toxicidad. Las diferencias entre ellas se relacionan principalmente con sus caractersticas farmacocineticas que en algunos casos explican ciertas diferencias de eficacia sobre estados juveniles de fasciola. El mecanismo de accin se asocia al desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa en la Fasciola heptica, efecto a traves del cual desconectan las reacciones mitocondriales involucradas en el transporte de electrones durante la generacin de energa. Se ha demostrado que estas drogas inhiben la actividad de las enzimas succinato deshidrogenasa y fumarato reductasa. Su toxicidad selectiva para el parsito se debe principlmente al hecho que presentan una elevada tasa de unin a las proteinas plasmticas del huesped, lo que determina que la sangre constituya un reservorio importante del frmaco, permitiendo una permanencia ms prolongada en el organismo del huesped sin producir toxicidad. In vivo, las fasciolas adultas son principalmente afectadas por las salicilanilidas con eficacia variable contra fasciolas inmaduras. Se ha

389

observado que la reducida eficacia de estos compuestos puede ser debida a la elevada unin a las protenas del plasma, por ello no alcanzaran a ser incorporadas por las duelas inmaduras presentes en el parenquima heptico. Sin embargo, un cierto nmero de estos compuestos, posee actividad contra fasciolas inmaduras de 6 semanas en bovinos y ovinos.

OXYCLOZANIDA
Es una substancia cristalina, virtualmente insoluble en agua. Sin embargo, es formulado como una suspensin acuosa con partculas de un tamao de 10 micras., para la administracin por va oral. Una vez absorvida, alcanza altas concentraciones en el hgado, rin e intestino, es excretado como metabolito activo conjugado con cido glucuronico, a traves de la bilis. Cl OH CO-NH Cl Cl Cl HO Cl

Figura 35-4. Estructura qumica de Oxiclozamida

Su modo de accin es el descrito para los dems miembros del grupo y se caracteriza por ser un desacoplador de la fosforilacin oxidativa siendo esta interferencia letal para F. heptica. Su eficacia contra fasciolas adultas es aproximadamente igual a la del tetracloruro de carbono, hexacloroetano y hexaclorofeno, con la ventaja de una menor toxicidad. No es efectiva frente a estados inmaduros, lo que talvez se debe a su elevada tasa de unin a las protenas del plasma, que impide su accin sobre las duelas inmaduras, las que se encuentran en el parnquima y probablemente en este estado se alimentan ms de clulas hepticas que de sangre. Farmacocinetica: Se administra por va oral en forma de suspensin, luego es absorvida a nivel intestinal y logra mayores concentraciones en el hgado, rion e intestino. La administracin de una dosis teraputica de 15 mg/kg produce concentraciones mximas de 19.0 + 2.3 mg/ml con una vida media de eliminacin de 14.2 + 0.24 h y un tiempo medio de permanencia en el orga-

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nismo de 6.4 + 0.8 d. Se excreta como metabolito activo o conjugado con cido glucurnico en la bilis, orina y a traves de las heces. En hembras en lactancia se elimina por la leche Toxicidad: La dosis mxima tolerada de Oxyclozanida, es de 60 mg/kg en ambas especies. Dosis de 25 mg/Kg pueden producir efectos secundarios tales como ablandamiento de las heces, aumento de la frecuencia de defecacin, ligera depresin e inapetencia, sin causar la muerte del animal. Su ndice terapeutico es aproximadamente igual a 4. En dosis teraputicas se puede administrar en animales dbiles y hembras gestantes sin efectos indeseables. DOSIS : Ovinos 15 mg/kg - Bovinos 10-15 mg/kg

RAFOXANIDE
Qumicamente corresponde a 3' cloro - 4' (p-clorofenoxi) - 3 - 5 diyodosalicilanilida, cuya frmula estructural se muestra en la figura. I Cl --CO-NH---I Cl
Figura 35-5. Estructura qumica de Rafoxanide

-- O --

-Cl

Actividad antihelmntica: Su uso principal, es como adulticida frente a F. heptica y F. gigntica, sin embargo tiene cierta destacada actividad contra formas inmaduras. Con una sola dosis teraputica de 7,5 mg/kg en ovinos, se ha determinado que su efectividad es de casi 100% frente a formas adultas (12 semanas de edad), 86-99% para formas inmaduras de 6 semanas y de 50-98% frente a estados de 4 semanas. La mayor eficacia del rafoxanide frente a formas inmaduras, representa una ventaja frente a aquellos compuestos adulticidas en el tratamiento de la fascioliasis aguda. Parte de su eficacia contra estados inmaduros de 4 a 6 semanas ha sido atribuida a la persistencia de concentraciones plasmticas efectivas que afectan a las fasciolas cuando ellas maduran. Tambien es efectiva frente a Haemonchus y otros nemtodos hematfagos tanto en bovinos como en ovinos.

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Mecanismo de accin: El modo de accin del rafoxanide es el desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa. Farmacocintica: Luego de la administracin oral, rafoxanide es absorvido hacia el torrente sanguneo probablemente a nivel del intestino delgado, alcanzandose las concentraciones mximas entre las 48 a 72 horas. No se metaboliza en un nivel detectable, tanto en ovinos como en bovinos. Se une en un 99% a las protenas del plasma y no se encuentran concentraciones detectables de frmaco libre en el plasma. La administracin de una dosis oral de 7,5 mg/Kg produce concentraciones mximas de 23.0 + 2.4 mg/mL a los 3 das post-administracin, con un tiempo medio de eliminacin de 10.6 + 1.2 d y un tiempo medio de residencia de 16.6 + 1.2 das. Las concentraciones en el hgado y la bilis son marcadamente bajas en comparacin con las obtenidas en el plasma. Estudios experimentales han demostrado que las concentraciones de Rafoxanide en el plasma de ovejas parasitadas con F. heptica, son superiores a las observadas en ovejas sanas, lo que ha sido atribuido a que el parasitismo produce alteraciones en la excrecin y en el metabolismol frmaco. Toxicidad y contraindicaciones: Tiene un ndice de seguridad de aproximadamente 5. Aunque la dosis terapeutica en bovinos y ovinos es de 7,5 mg/kg no se han observado efectos indeseados con dosis de 58 mg/kg y 45 mg/kg respectivamente. En dosis de 80 mg/kg se observa inapetencia y diarrea en bovinos. En general, rafoxanide en dosis terapeuticas puede ser usado sin riesgos en bovinos y ovinos de todas las edades bajo condiciones de campo. Tambien se ha usado simultneamente con baos de organofosforado y arsenicales, sin efectos adversos. Su uso est contraindicado en animales lactantes o cuyos productos estn destinados a consumo humano dentro de un perodo de 28 das. Dosis: 7,5mg/Kg oral, bovinos y ovinos. 3 mg/Kg i.m. o s.c., bovinos y ovinos.

CLOSANTEL
Es una salicilanilida muy similar al rafoxanide, con elevada eficacia sobre fasciolas adultas y estados inmaduros de 8 semanas, con un espectro de actividad algo diferente ya que tambien es efectivo sobre algunos cestodos y artrpodos (caros, malfagos, oestrus).

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Qumicamente corresponde a (N-(5 Cloro-4-Clorofenil)-Cianometil) 2 Metilfenil) - 2- Hidroxi- 3,5 diyoduro benzamida). Cl CN -CO-NH I OH CH3 -CHCl

Figura 35-6. Estructura qumica de Closantel

Mecanismo de accin: Es un inhibidor de la fosforilacin oxidativa a nivel mitocondrial, con lo cual se produce disminucin de la sntesis de ATP. Tambien, se le describe un efecto anticolinestersico similar al de los organofosforados el que probablemente sera responsable de la accin sobre los ectoparsitos. Farmacocintica: Closantel constituye un fasciolicida de accin sistemica, que se puede aplicar tanto por va oral como por va parenteral (subcutnea). Sin embargo, la absorcin digestiva es equivalente al 50% de una dosis parenteral, por lo tanto cuando se administra va oral, la dosis debe ser el doble de la parenteral. La administracin de una dosis de 7,5 mg/Kg por va oral produce concentraciones sanguneas mximas de 48.0+1.0 ug/mL las que se logran entre las 12 y 24 horas con una vida media plasmtica de 4.8 1.0 das, que se atribuye a su elevada tasa de unin a las proteinas del plasma, que permiten obtener tiempos medios de residencia de 14.5+2.3 das. Sin embargo, concentraciones detectables de frmaco dentro de rangos superiores a 0.1 ug/ml de plasma, se mantienen por perodos de hasta 112 das. Toxicidad: Presenta un ndice teraputico aproximado de 4. Los sntomas de intoxicacin son similares a los descritos para los otros miembros del grupo y ellos derivan de su efecto sobre la fosforilacin oxidativa del husped. Por su elevada tasa de unin a proteinas del plasma logra mayores concentraciones en la sangre que en los tejidos, se han reportado relaciones sangre/tejido de 6-7 para pulmn y rin, de 9-15 para corazn e hgado. Esta elevada proporcin en la distribucin del frmaco en el plasma reduce los riesgos de persistencia de residuos en la carne de animales tratados con closantel y derivados salicilanilidas en general. Adems, estos resultados sugieren que la

393

principal fuente de salicilanilidas para los parsitos proviene de su actividad hematfaga. Dosis: En bovinos y ovinos se utiliza una dosis de 5 mg/kg va subcutnea, para el tratamiento de la fasciolasis. En caso de parasitismo mixto con presencia de sarna, se recomienda en ovinos una dosis oral de 10 mg/kg.

4. BENZIMIDAZOLES Y PRO-BENZIMIDAZOLES DE ACCION FASCIOLOCIDA Los benzimidazoles constituyen un grupo de frmacos antihelmnticos de amplio espectro de actividad antiparasitaria siendo la mayora de ellos efectivos frente a una gran variedad de nemtodos gastrointestinales y pulmonares. Algunos de ellos presentan una buena eficacia frente al parasitismo producido por F. heptica, siendo Triclabendazol el que mayor actividad presenta sobre estados adultos e inmaduros de este parsito. Otros miembros del grupo tales como el Albendazol y su pro-droga el Netobimin adems del Luxabendazol, presentan una buena eficacia sobre estados adultos, sin embargo, su actividad sobre formas inmaduras es muy baja. CH3(CH2)2-S N NHCOOCH3 N Albendazol N S-CH3 O Cl Cl N Triclabendazol

Cl

Figura 35-7. Estructura qumica de bencimidazoles con actividad fasciolicida.

Sus caractersticas farmacocineticas han sido descritas y se muestran en la tabla N 35-2. A diferencia de otros fasciolicidas los benzimidazoles son rpidamente metabolizados en el organismo a metabolitos sulfxidos los cuales son responsables de su actividad sobre las duelas del hgado. 394

Posteriormente el metabolito activo sulfxido es nuevamente oxidado a sulfona el cual carece de actividad fasciolicida. Adems, se diferencian de los benzimidazoles activos contra nemtodos por el hecho que presentan una mayor absorcin intestinal y una elevada tasa de unin a las protenas del plasma factores que determinan una mayor persistencia en la sangre del husped, lo que facilitara la captacin del antihelmntico por parte de las fasciolas. Los benzimidazoles son frmacos con escasa toxicidad y de amplio ndice teraputico, aunque algunos de ellos han demostrado cierto efecto teratogenico. Albendazol, por ejemplo, presenta actividad teratgena al inducir malformaciones congenitas luego de la administracin de dosis altas en el da 17 de gestacin en ovejas. Por lo tanto, se debe tener cuidado con su administracin en hembras con gestacin inicial. Sin embargo, estudios de teratogenicidad en ratas tratadas con Triclabendazol no han revelado evidencias de embrio o fetotoxicidad. Debido a la estrecha relacin entre ellos, albendazol, netobimin y albendazol sulfxido, tienen similar eficacia contra F. heptica, si se administra en niveles de dosis que producen concentraciones plasmticas bioequivalentes de frmacos metabolitos activos.
Tabla 35-2. Parametros farmacocineticos de benzimidazoles fasciolicidas en ovejas. DROGA DOSI Principales Metabolitos Cmax (ug/ml) para datos S mg/kg farmacocineticos 10 20 5 10 10 Albendazol Sulfxido Albendazol sulfxido Albendazol sulfxido Luxabendazol Triclabendazol 3.4 2.4 1.9 0.5 13.3 Tmx (h) ABC (ug/ml) Unin a proteinas (90%) >90 >90 >90 95 99

Albendazol Netobimin (intraruminal) Albendazol (intraruminal) Luxabendazol Triclabendazol

17.0 17.5 9.3 2.0 18.0

113.0 95 40 30 424

Cuando albendazol y netobimin se utilizan como fasciolicidas, las dosis antihelmnticas deben ser incrementadas desde 5 mg/kg a 7,5 mg/kg y de 7,5 mg/kg a 20 mg/kg respectivamente. Sin embargo, es conveniente reiterar que su mayor eficacia la presentan en cuadros de fascioliasis crnica donde muestran una actividad de 95-100% contra F. heptica mayores de 12

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semanas de edad, mientras que su efectividad contra estados inmaduros de 3 a 6 semanas disminuye a valores que fluctuan entre 24-76%. Luxabendazol tambien presenta un amplio espectro de actividad y en pruebas controladas demostr un 93-100% de eficacia contra estados de 12 semanas, siendo adems 72-99% efectivo frente a estados inmaduros de 8 semanas y un 30-92% contra estados de 6 semanas, cuando se administr en dosis de 10 mg/Kg. TRICLABENDAZOL Es un derivado benzimidazol, que tiene una alta eficacia sobre estados adultos e inmaduros de Fasciola heptica aunque no presenta actividad sobre otros vermes planos o redondos. Estructura qumica: Qumicamente corresponde al (6-cloro/5-(2,3 diclorofenoxi)-2-metil-tiobenzimidazol) y que presenta la estructura indicada en la figura 35-7. Actividad antihelmntica: Ha demostrado una elevada eficacia frente a todos los estados de desarrollo del ciclo de vida de Fasciola heptica tanto en estudios experimentales como en ensayos de campo. Dosis de 10 mg/kg administradas por va oral en ovinos mostraron un 99% de eficacia sobre duelas adultas e inmaduras. En bovinos se lograron niveles de eficacia comparables con dosis de 12 mg/kg. Sin embargo, su actividad antiparasitaria es especfica frente a Fasciola heptica dado que no muestra ninguna actividad frente a nematodos gastrointestinales u otro tipo de parsitos. Mecanismo de accin: Su modo de accin fasciolicida es an desconocido y aunque triclabendazol se une a preparados de microtubulos en extractos celulares libres proveniente de Fasciola heptica, estos antecedentes no permiten afirmar que esta sea su principal accin, dado que si este fuera el mecanismo tambien debera mostrar cierto grado de eficacia contra nemtodos que son susceptibles a otros benzimidazoles. La actividad del triclabendazol contra fasciolas inmaduras se manifiesta por una necrosis ascendente que presentan los estados juveniles de Fasciola heptica, la que conduce a la muerte del parsito y a su expulsin desde el hgado. La actividad fasciolicida est asociada principalmente con su metabolito

396

sulfxido y es casi no detectable con el metabolito sulfona. Adems, el principal metabolito en la bilis es el sulfxido, por lo que su actividad fasciolicida estara relacionada directamente con las concentraciones que alcance este metabolito en el hgado y en la bilis. Farmacocintica: Triclabendazol se administra ya sea por va oral, intraruminal o intraabomasal en solucin acuosa que contiene 50 a 100 g/L de frmaco activo. Presenta buena absorcin a nivel digestivo, principalmente en el intestino. Debido a que se detectan cantidades muy pequeas de frmaco original, se asume que experimenta metabolismo oxidativo de primer paso en el hgado. Se piensa que los metabolitos sulfxidos son las principales moleculas activas y son inactivadas en gran medida por oxidacin a sulfona antes de la excrecin ( Figura 35-8). Su eliminacin es en un 95 % por va biliar, mientras que una pequea proporcin es eliminada por la orina (2%) y la leche (1%). Estudios farmacocinticos en diferentes especies han permitido establecer que los valores medios de concentracin mxima (Cmx) y el rea bajo la curva de concentracin plasmtica en el tiempo (ABC) para el metabolito TCBZ-sulfxido fue mayor en rumiantes (bovinos, ovinos y caprinos) que los observados en monogastricos como el caballo, el cerdo y el hombre.. Tambien el tiempo de vida media en el plasma del metabolito sulfxido fue mayor en rumiantes que en los monogstricos (Tabla 35-3). En la mayoria, el ABC para el metabolito sulfona fue mayor que la del sulfxido. Sin embargo, en la especie humana y en asnos, las mayores concentraciones correspondieron al metabolito sulfxido lo que demuestra que hay diferencias de especie en la disposicin del triclabendazol. Es probable que en estas especies se presente una mayor capacidad de excretar el sulfxido sin cambios y para metabolizar y/o excretar la sulfona. Se ha demostrado que la infeccin experimental por fasciola no modifica los parmetros farmacocineticos de los metabolitos del triclabendazol en cabras, lo que permite asumir que los ajustes de dosis en animales infectados con fasciola no son necesarios.

397

Cl O Cl Cl

N S-CH3 N Triclabendazol

Cl O Cl Cl

N N

O S-CH3 Triclabendazol sulfxido

Cl O Cl Cl

N N

O S-CH3 O Triclabendazol sulfona

Figura 35-8. Metabolitos derivados de la biotransformacin del triclabendazol

398

Tabla 35-3. Variables farmacocineticas para metabolitos de Triclabendazol administrado via oral en diferentes especies.
Especie n Dosis mg/kg 12 10 12 10 12 10 TCBZ* SULFOXIDO Cmx Tmx t1/2b rango mg/ml (h) (h) 14.3 12-32 22.7 13.1 24-36 42.8 14.9 8-16 22.4 17.5 4-8 6.8 4.6 8 9.7 12.0 4 8.0 ABC mg h/ml 658 763 606 322 115 157 TBCZ SULFONA Cmx Tmx rango mg/ml (h) 19.5 48-72 13.7 36-48 12.4 20-30 14.4 8-12 13.1 32 0.8 4 t1/2b (h) 58.2 25.4 19.4 10.3 17.6 8.0 ABC mg.h/ml 2483 885 730 457 594 12

Bovina Ovina Caprina Porcina Equina Humana

9 6 5 6 3 3

TCBZ= triclabendazol. Cmax : concentracin mxima; Tmax: tiempo de Cmax; t1/2b: vida media
de eliminacin; ABC: rea bajo la curva de concentracin plasmtica en el tiempo.

Usos clnicos y dosis: El triclabendazol en ovinos se administra en dosis de 10 mg/kg por va oral, obteniendose un 90% de efectividad sobre estados inmaduros de fasciola de 1 semana y de 98 a 100% sobre estados larvarios y adultos. An con dosis de 5 mg/kg presenta una efectividad de 92-98% sobre formas inmaduras de fasciolas de 4-8 semanas y un 100% de eficacia sobre fasciolas adultas de 12 o ms semanas. En bovinos se requieren dosis de 12 mg/kg, para lograr una eficacia de 80 a 95% contra duelas de 1 a 3 y de 5 a 8 semanas. Entre 3 a 5 semanas hay una disminucin de eficacia a valores de 73 - 80%, la cual no ha sido completamente aclarada en sus causas. Toxicidad:- La dosis mxima tolerable es de 200 mg/kg con la cual se observa incoordinacin del tren posterior durante un perodo de 3 a 6 das despues del tratamiento en algunas ovejas se observ una leve perdida de peso de 5 a 11%. Tambien se observ un ligero aumento de la encima SGOT y de los niveles de urea plasmtica. De acuerdo a estas dosis, su ndice teraputico flucta entre 20 a 40 segn la dosis fasciolicida utilizada. La elevada eficacia del triclabendazol contra todos los estados de Fasciola heptica, ha llevado a proponer a algunos autores la posibilidad de controlar y erradicar la fasciolasis en unidades ecolgicas cerradas. 5. SULFONAMIDAS CLORSULON Es un derivado sulfonamida que se caracteriza por ser un antihelmntico que presenta una elevada eficacia contra duelas adultas, estados inmaduros de hasta 8 semanas de F. heptica tanto en ovinos como en bovinos. Quimicamente corresponde a 4- amino -6- tricloroetinil -1,3-benceno 399

disulfonamida. Cl Cl2C=C H2NO2S NH2 SO2NH2

Figura 35-9. Estructura qumica de clorsuln.

Actividad antihelmntica: Presenta una elevada eficacia sobre F. heptica adulta y estados inmaduros de hasta 8 semanas. Su actividad es selectiva frente a tremtodos y no presenta eficacia contra los diferentes nemtodos gastrointestinales, pulmonares u otro tipo de parsitos. Dado su mrgen de seguridad esta disponible como preparado inyectable asociado a Ivermectina constituyendo una asociacin de amplio espectro de actividad antiparasitaria efectiva tanto contra nemtodos, tremtodos y ectoparsitos. Mecanismo de accin: Acta sobre el metabolismo energetico de F. heptica como un inhibidor competitivo de la enzima 3- fosfoglicerato quinasa, e inhibe la oxidacin de glucosa hacia acetato y propionato, mecanismo por el cual bloquea la gliclisis e inhibe la formacin de ATP. Farmacocinetica: Despues de la administracin oral o parenteral se absorve hacia la sangre donde circula unido a los eritrocitos y se piensa que el tremtodo ingiere el Clorsuln bajo esta forma. Su farmacocintica ha sido determinada luego de la administracin de una dosis de 4 mg/Kg por va subcutnea en bovinos, en los que se encontr una concentracin mxima de 2,42 ug/ml despues de 21,6 h (t mx), con una vida de eliminacin de 30 h y una rea bajo la curva de concentracin plasmatica versus tiempo de 140 mg/ml/h, con un 94% de unin a las protenas del plasma. Sin embargo, no existe informacin disponible sobre su farmacocintica en las dosis recomendadas de 2 mg/Kg cuando se administra asociado a Ivermectina. Toxicidad: Clorsuln tiene un muy amplio ndice teraputico en la mayora de los animales domesticos. No se han reportados efectos adversos con las dosis utilizadas como fasciolicida. Usos clnicos y dosis: En dosis de 2 mg/Kg va subcutnea es altamente 400

efectivo frente a duelas adultas y presenta un 90% de eficacia contra estados juveniles de 8 semanas. Dosis de 2.5 mg/Kg intraruminal en ovinos demostr un porcentaje superior al 90% contra estados adultos e inmaduros de hasta 6 semanas. Cuando se administraron dosis altas de 15 mg/Kg present un 97% de eficacia contra fasciolas de hasta 4 semanas. Dosis: 2 mg/kg s.c., bovinos y ovinos.

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Captulo 37 FRMACOS DIURETICOS Los diurticos son frmacos que estimulan le excrecin renal de agua y electrolitos a travs de la orina como consecuencia de su accin perturbadora sobre el transporte inico a lo largo de la nefrona. Los diurticos, son los agentes farmacolgicos ms importantes que actan directamente en el rin, ellos afectan el control de la tonicidad, la regulacin del equilibrio cido-base, el balance del potasio, la perfusin renal y el efecto de las hormonas sobre el rin. Fisiologa del rin: El glomrulo renal normal produce un filtrado que contiene un nmero de componentes fisiolgicos esenciales as como metabolitos y sustancias de desecho. Las sustancias esenciales tales como los electrolitos (iones Na+ - K+ - Cl- - -HPO4 y -HCO3) y la glucosa son selectivamente reabsorbidos a travs de las circunvoluciones del tbulo proximal, el asa de Henle y el tbulo distal, adems de los tbulos colectores. La orina que llega a la pelvis renal contiene slo el exceso de electrolitos, excepcionalmente pequeas cantidades de sustancias esenciales no electrolticas tales como glucosa y productos de desecho como la urea, el cido rico y la creatinina. Del 98% del agua que pasa a la cpsula de Bowman una parte considerable es reabsorbida bajo la influencia de la hormona antidiurtica en el proceso de concentracin final subsecuente al fluido proveniente del asa de Henle. Durante el pasaje tubular la reabsorcin de los iones sodio y bicarbonato en conjunto con el pasaje de iones hidrgeno desde la clula al lumen del tbulo toman parte en la formacin de fosfato monosdico que provee un medio de rectificacin de cidos durante el metabolismo normal. Los iones hidrgenos son utilizados para la reconstruccin del cido carbnico mediante el CO2 metablico y el agua reabsorbida bajo la influencia de la anhidrasa carbnica. Este cido carbnico ionizado en hidrgenos y bicarbonatos entran al lumen tubular y al plasma respectivamente. El agua de solucin acompaa este intercambio inico (Fig. 1). De este modo cualquier sustancia que incremente la excrecin de electrolitos y fluidos o de alguna manera disminuya la reabsorcin, dar como resultado un incremento en el volumen de orina. En resumen en el tbulo contorneado proximal se reabsorbe cerca del 70 al 80% del filtrado glomerular. El sodio es reabsorbido por un proceso activo y el agua sigue pasivamente; el resultado es que el lquido tubular se conserva isosmtico con el plasma. La localizacin del mecanismo de la bomba de sodio puede ser a nivel del borde intersticial de las clulas. La reabsorcin de cloruros parece ser 403

pasiva, la reabsorcin de potasio en el tbulo proximal probablemente sea activa. En la rama ascendente del asa de Henle el sodio y el cloruro son absorbidos sin agua. En los tbulos distales y tbulos colectores se reabsorbe aproximadamente el 7% del sodio filtrado, se secreta potasio y se acidifica la orina. Este es el lugar de accin de la hormona antidiurtica y de la aldosterona.
Filtrado Glomerular Clula tubular Lquido extracelular y plasma

Na2HPO4

NaHCO3

Na HPO4

Na

Na

HCO3-

Na

HCO3

NaHCO3

Na HPO4

HCO3

H+ HCO3-

NaH2PO4

H2CO3

H2CO3
Anhidrasa carbnica Anhidrasa carbnica

H2O + CO2 ORINA

CO2 + H2O

CO2

Fig 1: Representacin esquemtica de la reabsorcin de bicarbonato de sodio y la acidificacin del ultra filtrado.

Diurticos. Los diurticos se pueden clasificar de acuerdo a su estructura qumica, potencia, mecanismo de accin, etc. La clasificacin que actualmente predomina es la que combina en lo posible la eficacia diurtica, con el sitio de accin y la estructura qumica ( Tabla 1.)

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Tabla 1. Principales grupos de frmacos utilizados como diurticos. 1. Diurticos osmticos: - Manitol, urea, soluciones hipertnicas. 2. Inhibidores de la anhidrasa carbnica: - Acetazolamida. Tiazidas: - Clorotiazida, Hidroclorotiazida, Bendroflutiazida 3. Diurticos de accin en el asa de Henle - Furosemida, Bumetanida, Torasemida - Acido etacrnico. 4. Diurticos ahorradores de potasio. Antagonistas de la aldosterona. - Espironolactona, Verospirona Bloqueadores de canales transportadores de Na+ - Amiloride - Triamtereno

1.- Diurticos osmticos: Los diurticos osmticos como el manitol (administrado por va intravenosa) y el isosorbide (va oral) son filtrados libremente en el glomrulo y experimentan muy poca o nula reabsorcin, aumentan la presin osmtica del lquido tubular y reducen de esa forma la reabsorcin de agua y disminuyen la concentracin luminal de Na+ con la subsiguiente disminucin de Na+ en el tbulo contorneado proximal y en la rama descendente del asa de Henle. Incrementan el volumen de lquido extracelular mediante el aumento de la prdida de agua de los compartimentos intracelulares. Este aumento inhibe la liberacin de renina y reduce la viscosidad de la sangre efectos que aumentan el flujo sanguneo renal. Los diurticos osmticos se utilizan a veces en el tratamiento de la oliguria y en el edema cerebral. Si se administran a pacientes con insuficiencia cardaca pueden causar edema pulmonar como consecuencia del agua extrada de los compartimentos intracelulares y de la expansin del volumen de lquido extracelular. Las sales de amonio se utilizan como diurticos, siendo el cloruro de amonio el ms usado en caballos y pequeos animales. Acta como un agente acidificante de la orina y tambin como diurtico. Parte del cloruro de amonio absorbido es eliminado por el pulmn lo que producira un efecto expectorante. La mayor parte del radical amonio es convertido en urea por el hgado y rin. Manitol es un azcar complejo que ha sido usado efectivamente en ascitis hepticas 405

en humanos. No sera adecuado en el caso de ascitis cardaca. El manitol hipertnico que se encuentra en el comercio es una solucin al 25 y 30% se usa a veces para estimular la excrecin de sustancias txicas. Los diurticos osmticos tienen el inconveniente de que no son diurticos sdicos potentes, ni an administrados en grandes cantidades. 2.- Inhibidores de la anhidrasa carbnica: Acetazolamida. La anhidrasa carbnica est presente en muchos sitios de la nefrona siendo la localizacin predominante la membrana luminal del tbulo proximal, donde cataliza la deshidratacin del H2CO3, que es un paso crtico en la reabsorcin proximal de bicarbonato. De este modo los inhibidores de la anhidrasa carbnica bloquean la reabsorcin de bicarbonato de sodio, causando diuresis de esta sal y reduccin de las reservas totales corporales de HCO-3. La sulfanilamida fue el primer frmaco usado para ensayar la posibilidad de que interfiriendo con el suministro de iones H+ se puede inhibir la reabsorcin de sodio. En pacientes edematosos la inhibicin de la anhidrasa carbnica por la sulfanilamida result en diuresis de Na+, HCO3- y H2O. Al ao de este informe se introdujo la acetazolamida. Sin embargo la accin de la acetozolamida se limita por s misma, porque despus del uso crnico del inhibidor de la anhidrasa carbnica resulta una acidosis de magnitud suficiente que proporciona bastantes iones H+ para estimular la reaccin que lleva a la formacin de H2CO3 sin la asistencia enzimtica. Es deseable entonces un tratamiento de curso intermitente, lo que determina un aumento en la excrecin de Na+, K+ y HCO3-, el efecto sobre el cloro es mnimo pero la prdida de K+ puede ser grande. Usos clnicos. Glaucoma. La inhibicin de la anhidrasa carbnica (AC) disminuye la velocidad de formacin acuoso, causando descenso de la presin intraocular. Alcalosis metablica Mal de montaa. Al disminuir la formacin de lquido cefaloraqudeo y reducir su pH mejora el estado funcional y disminuye los sntomas. Alcalinizacin urinaria. Para favorecer la eliminacin de cidos por la orina. Toxicidad. Acidosis metablica hiperclormica Clculos renales por fosfaturia e hipercalciuria Contraindicaciones: Se debe evitar su uso en pacientes con cirrosis heptica. 406

3. Tiazidas: Clorotiazida, Hidroclorotiazida, Bendrofluoazida Las tiazidas y derivados diurticos son el resultado de una intensa investigacin farmacolgica de las sulfonamidas y sus derivados que actan por inhibicin de la anhidrasa carbnica. Durante estas investigaciones fueron sintetizadas disulfamidas que eran diurticos, pero no en virtud de los efectos inhibidores sobre la anhidrasa carbnica. Mecanismo de accin: Las tiazidas actan desde la superficie luminal de la clula epitelial en la porcin inicial del tbulo contorneado distal donde se fijan selectivamente. All inhiben el cotransportador de Na+/CI- ,interfiriendo de esta manera la corriente inica de Na+ y de Cl-, Acciones y usos: Luego de la administracin por va oral su absorcin es rpida y completa. Se distribuyen en el lquido extracelular y no se concentran en ningn otro rgano o tejido que no sea el rin. La excrecin es rpida y se realiza por filtracin glomerular y por secrecin tubular. Aumentan de forma moderada la eliminacin urinaria de Na +, Cl- y H2O elevndose la fraccin de eliminacin de Na+ entre el 5 y 10%. Aumentan notablemente la excrecin de K+ porque al incrementar la concentracin de Na+ en el tbulo distal se produce un gradiente electroqumico producto de una disminucin del potencial de la membrana luminal favoreciendo el paso de K+ desde la clula hacia el lmen. Eleva ligeramente la eliminacin de HCO3- como consecuencia de la inhibicin de la anhidrasa carbnica. A diferencia de los diurticos de asa, reducen la eliminacin de Ca2+. En cambio aumentan la eliminacin de Mg2+ provocando hipomagnesemia tras la administracin crnica. Estos frmacos son activos hasta una hora despus de la administracin oral; pero la hidroclorotiazida y la bendrofluoazida persisten por mucho ms tiempo haciendo ms simple la dosificacin diaria. La mayor ventaja de este grupo de diurticos aparte de su baja toxicidad es la duracin de su eficacia. El efecto salurtico tambin hace a estos frmacos estar indicados en el tratamiento del envenenamiento por sal. Indicaciones: - En la insuficiencia cardaca leve - En el edema grave refractorio - En la diabetes inspida nefrognica

- En la hipertensin arterial - En la hipercalciura

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Dosis y administracin:
Hidroclorotiazida: Parenteral :Caballo 50 - 150 mg intravenoso Vaca 100 - 250 mg intramuscular Pequeos animales 12,5 - 25 mg i.m.. Oral Caballo y vaca: 500 mg inicial, luego bajar a 250 mg. Perro y gato: 1,25 - 2,5 mg por kilo de peso.

Por va endovenosa es excretada en pocas horas lo que hace repetirla 2 veces al da. Por va intramuscular an despus de 48 hrs se mantienen niveles adecuados. La excrecin del frmaco al usar la va oral, se produce despus de un perodo prolongado de manera que una dosis diaria sera adecuada para todas las especies excepto la clorotiazida la cual debe administrarse 2 veces al da para obtener mejores resultados. Suplementos de K+ pueden ser necesarios si el tratamiento es muy prolongado. Toxicidad: Son notablemente atxicas. Dosis orales diarias de clorotiazida e hidroclorotiazida de 1.000 mg/kilo se han suministrado a perros durante meses sin producir efectos sobre la estructura y funcionalidad renal. La DL50 de las sales de sodio excede los 800 mg/Kg. Entre los efectos adversos ms destacados estn la hipokalemia, hiperuricemia e hipercalcemia. 4.-Diurticos de accin en el Asa de Henle: Furosemida, bumetanida, torasemida y cido etacrnico. Se denomina as a un grupo de frmacos altamente potentes con una relacin dosisrespuesta relativamente excesiva y que incluye agentes tales como: furosemida y torasemida. Estos compuestos son los diurticos ms potentes desarrollados. Ambos son no slo ms potentes que las tiazidas, sino que poseen adems mayor eficacia. Estimulan la excrecin de un porcentaje mayor de sal filtrada que los dems diurticos. Este porcentaje es del orden de 20-30% en comparacin con 10% para las tiazidas, es decir, ellos causan efectos diurticos an en pacientes que ya respondan mximamente a otros compuestos. Estos agentes tienen un rpido comienzo y una corta duracin de efectos. Mecanismo de accin: Los diurticos de asa actan sobre el cotransportador Na+ K+/2Cl - ubicado en la membrana apical de las clulas del asa de Henle. Por lo tanto, la reabsorcin que Na+, K+ y Cl - es inhibida. Tambin, disminuyen la absorcin de Ca2+ y Mg2+ . Es decir que el uso prolongado puede provocar hipocalcemia, hipomagnesemia e hipokalemia .

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Tanto la furosemida como el cido etacrnico causan prdida de K+ y perturban la tolerancia para la glucosa. La prdida de K+ aumenta mucho en presencia de una mayor secrecin de aldosterona. En estas circunstancias, los diurticos que retienen K+, como el triamterene o la espironolactona, son complementos tiles de la teraputica con furosemida o cido etacrnico. Los mayores peligros que acompaan el empleo de la furosemida o el cido etacrnico son la diuresis excesiva con colapso circulatorio y la hipopotasemia. Indicaciones - Edema agudo del pulmn - Insuficiencia cardaca crnica - Sndrome nefrtico

- Insuficiencia renal - En hipertensin con deterioro renal - En el tratamiento agudo de la hipercalcemia .

Presentacin: Furosemida tabletas 40 mg Acido etacrnico tabletas 25 a 50 mg Dosis de furosemida: Equinos: 0,5 mg/ kg. Bovinos: 0,5 - 1 mg/ kg cada 12 a 24 horas. Perros: 1-5 mg/ kg 5. Diurticos ahorradores de potasio. Son diurticos que al inhibir la reabsorcin de Na+ en el tbulo contorneado distal y la porcin inicial del tubo colector, reducen su intercambio con el K+ y de este modo reducen la eliminacin de K+. 5.1Inhibidores y antagonistas de la aldosterona.- Espironolactona, Verospirona Estos inhibidores actan impidiendo la reabsorcin de iones sodio debido a que interfieren la actividad de la aldosterona en los tbulos distales. En el hombre cerca del 25% de la reabsorcin de sodio diaria se debe a la aldosterona. La espironolactona es el ms potente antagonista de aldosterona que compite por los sitios receptores citoplasmticos de la hormona. Inhibe de manera competitiva y reversible la accin de la aldosterona sobre el receptor especfico que se encuentra en el citoplasma de las clulas epiteliales del tbulo distal. En consecuencia impiden que la aldosterona promueva la sntesis de protenas para facilitar la reabsorcin de Na+. La verospirona (una preparacin antialdosternica), en humanos ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la descompensacin cardio-pulmonar resistente a otros diurticos. La administracin sistmica no cambia significativamente los valores del pH y del bicarbonato estndar.

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5.2 Bloqueadores de canales transportadores de Na+. Amilorida y Triamtereno. Ambos frmacos actan en el tbulo contorneado distal y comienzo del tubo colector desde la superficie luminal. Bloquean los canales de Na+ que se encuentran en la membrana luminal de las clulas principales, por donde penetra el in a favor del gradiente electroqumico creado por la bomba de Na+. El bloqueo del canal hace que la membrana luminal pierda su potencial transmenbrana y se hiperpolarice; en consecuencia se pierde la carga negativa intraluminal que haca salir a los cationes K+,H+, Ca2+ y Mg2+. Por lo tanto estos diurticos inhiben la reabsorcin de sodio en grado muy moderado (no ms del 2% de la carga filtrada) y reducen la secrecin de K+. En consecuencia provocan una moderada saluresis, reducen la eliminacin de K+ y elevan el pH urinario. Usos: Triamtereno y amilorida se utilizan asociados a diurticos tiazidicos y de asa por sus propiedades ahorradoras de K+. Reacciones adversas: La hiperpotasemia es la ms importante, por lo que est contraindicado el uso de estos diurticos en casos de insuficiencia renal u otras condiciones que presenten riesgo de producir retencin de K+, como es el caso de pacientes que toman inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o suplementos de potasio. Usos generales de los diurticos. El uso de diurticos para corregir el edema o hipertensin depende de la fisiopatologa de la enfermedad, de la farmacologa y cintica de los diurticos, adems de los cambios que estos inducen en el rin. Cuando los metabolitos tubulares y los niveles de toxinas suben durante una infeccin bacteriana o viral, o cuando se reduce la excrecin como ocurre en las nefritis, los diurticos pueden ser valiosos, tanto en la reduccin de los niveles de metabolitos y toxinas, as como tambin ayudando a disipar el calor producido durante el tiempo en que la temperatura del cuerpo est elevada. La prdida de calor durante la insolacin puede ser reforzada dando diurtico, junto con lquidos. Cuadros de insuficiencia cardiaca, heptica o renal que dan como resultado retencin de lquido en los tejidos y cavidades corporales representan un campo donde los diurticos son tiles para la reabsorcin y eliminacin de lquidos. En la insuficiencia cardiaca el efecto beneficioso de los diurticos se produce por la reduccin del volumen plasmtico y del retorno venoso sistmico y pulmonar. Aunque no ejercen un efecto directo sobre el miocardio, la mejor oxigenacin y el alivio de la congestin pulmonar y la menor carga ventricular derecha ayudan a una mejor actividad expulsiva del corazn aumentando el gasto cardaco.

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INDICE
Captulo 1 Introduccin a la Farmacologa ....................................................... Captulo 2 Farmacodinamia ................................................................................ Captulo 3 Fase Farmacocintica ....................................................................... Captulo 4 Principios Farmacocintica .............................................................. Captulo 5 Variaciones en el efecto de los frmacos ........................................ Captulo 6 Farmacologa del Sistema Nervioso Autnomo ............................. Captulo 7 Frmacos Colinrgicos o Parasimpticomimticos ....................... Captulo 8 Antagonistas colinrgicos .................................................................. Captulo 9 Frmacos Estimulantes y Bloqueadores del Ganglio .................... Captulo 10 Frmacos Adrenrgicos - Simpaticomimticos................................. Captulo 11 Frmacos Antagonistas Adrenrgicos - Simpaticolticos ..............

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77

85

91

101

107

111

131

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Captulo 12 Frmacos Relajantes Musculares ........................................................ 137 Captulo 13 Anestsicos Locales ............................................................................... 147 Captulo 14 Farmacologa del Sistema Nervioso Central ...................................... 157 Captulo 15 Anestesia General .................................................................................. 171 Captulo 16 Anestsicos por Inhalacin .................................................................. 179 Captulo 17 Anestsicos Generales Inyectables ............. 189 Captulo 18 Estimulantes del Sistema Nervioso Central ....................................... 205 Captulo 19 Depresores Selectivos del Sistema Nervioso Central ........................

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Captulo 20 Frmacos Analgsicos ......................................................................... 219 Captulo 21 Neurolpticos - Analgsicos ................................................................ 229 Captulo 22 Antinflamtorios no esteroidales .. 241 Captulo 23 Antiinflamatorios esteroidales. Corticoides. .

255

Captulo 24 Histamina y antihistamnicos. .. 267 412

Captulo 25 Sulfonamidas, Nitrofuranos y Quinolona Captulo 26 Antibiticos Betalactmicos

....................................... 275

.............................................................. 293

Captulo 27 Antibiticos Macrlidos y Lincosamidas ............................................. 307 Captulo 28 Antibiticos Aminoglicsidos Captulo 29 Tetraciclinas y Cloranfenicol Captulo 30. Frmacos antimicticos

............................................................. 317

............................................................ 325

. 337

Captulo 31 Quimioterapia antihelmintica. ............................................................... 347 Captulo 32 Fenotiazinas, Piperazinas, Organofosforados .................................... 355 Captulo 33 Imidazotiazoles: Tetramisol, Levamisol y Tetrahidropirimidinas .... 361 Captulo 34 Benzimidazoles .... .................................................................................

367

Captulo 35 Lactonas Macrociclicas: Avermectinas y Milbemicinas ................... 375 Captulo 36 Frmacos Fasciolicidas ......................................................................... 385 Captulo 37 Frmacos diurticos . 403 ndice ................................................................................................... 411 413