You are on page 1of 14

Archly ffir klinisehc u.

experimentelle Dermatologie 230, 34--47 (1967)

Zur Pathogenese der cholinergischen Urticaria*


V. M i t t e i l u n g
Zur pharmakologischen BeeinfluBbarkeit
der P r a u s n i t z - K i i s t n e r - R e a k t i o n u n d z u r H e r k u n f t des A n t i g e n s

L. I n n m a n d A. HEII~ICK}]
Universitiits-HautklinikFreiburg i. Br. (Direktor: Prof. Dr. K, W. KALKO~)

Eingegangen am 23. Juni 1967

Summary. The Prausnitz-Kfistncr (P.K.) reaction of patient I I I described in


communication IV could be inhibited strongly by local pretreatment with Atropine
and distinctly by local anesthesia. At the same time the pretreated skin area turned
anhidrotic or hypohidrotie respectively. By Doryl and Pilocarpine the P. K. reaction
could be elicited at the very site of preparation, but distant elicitation could not
be achieved. After pretreatmcnt of the skin with Histamine-Liberator Compound
48]80 P.K. reaction was pi'acticaliy prevented, by pre~reatment with ultravioiet-
irradiation strongly inhibited. After intracutaneous injection of Compound 48/80
the patient showed transitory anhidrosis and within the urticarial exanthema
a limited free area. Internal treatment with high doses of Prednisone given orally
to the patient and a test person, had no influence, neither on the P.K. reaction
nor on the urticarial exanthema. Referring to the results reported in our previous
communications, the nature and origin respectively of the body-produced antigen
is discussed which is assumed to be a physiological substance liberated whenever
the neuroglandular junction of eccrine glans is activated, and is independent of
sweat secretion itselL Aeetylcholine, so far exclusively discussed, can hardly be
considered as allergen, Bradykinine could be excluded by intracutaneous tests.
Perhaps the antigen is formed by the protein carrying the Acetyleholine of sudo-
motoric nerve endings, or by one of its split products, or by a so far unknown
transmitter substance of the neuroglandular junction. The so-called sweat urticaria,
effort urticaria, urticaria due to fatigue, and psychogenic urticaria respectively
are assumed to have the same pathogenesis, and it is, therefore, suggested to
change the name "sweat urticaria" to the common term "cholinergic urticaria".
Zusammen/assung. Dureh Iokale Vorbehandlung mit Atropin konntc die in
der IV. Mitteilung b~schriebene Prausnitz-K~stner-Reaktion unscres Pat. Ill
stark, dutch die Lokalanaesthesie deutlich gehemmt werden. Gleichzeitig wurde
das vorbehandelte Hautareal anhidrotisch bzw. hypohidi'otisch. Dureh Doryl und
Pilocarpin konnte cine PK-Reaktion unmittelbar an der Pr~parationsstelle aus-
gelSst werden; eine Fern-Ausl5sung gelang dagegen nicht. Dutch Vorbehandiung
dcr Haut mit dem Histamin-Liberator Compound 48/80 wurde die PK-Rcaktion
praktisch verhindert, dutch eine Vorbehandlung mit UV-Bestrahlung stark ge-
hemmt. Am Patienten selbst kam es naeh der intracutanen Injektion von Com-
pound 48/80 zu einer voriibergehenden Anhidrosis und zu einer Aussparnng des
* lVlit freundlieher U~terst~tzung der Deutscher~ Forschu~gsgemeinsehaft.
Pathogenese der eholinergischen Urticaria. V 35

urtieariellen Exanthems. Innerliche Prednison-Behandlung des Probanden bzw.


des Patienten in hoher Dosierung beeinftuBte weder die PK-Reaktion noeh das
Exanthem des Patienten. Unter Bezugnahme auf die Ergebnisse der vorangegan-
genen Mitteilungen wird die Natur bzw. tterkunft des k6rpereigenen Antigens
diskutiert. Es mull sich dabei um eine physiologische Substanz handeln, die bei jeder
Aktivierung der neuro-glandul~renJunktion der ekkrinen SehweiBdriisen frei wird,
unabh/~ngig vom Sekretionsvorgang selbst. Das bis jetzt ausschlielMich diskutierte
Aeetylcholin kommt als Allergen kaum in Betracht, Bradykinin konnte dutch
Intraeutantests ausgeschlossen werden. MSglicherweise wird das Antigen yon
dem Tr~gerprotein des Aeetyleholins der sudomotorisehen Nervenendigungen,
einem seiner Abbauprodukte oder einem noeh unbekannten Transmitter tier neuro-
glandul~ren Junktion gestellt. Es wird eine einheitliche Pathogenese der sogenann-
ten Schwitz-, Anstrengungs-, Ermiidungs- bzw. psychogenen Urticaria angenommen
und vorgesehlagen, die Bezeichnung ,,Schwitz.Urticaria" zugunsten tier gemein-
samen Bezeichnung ,,eholinergisehe Urticaria" aufzugeben.

Einfiihrung
Nachdem wit in der vorigen Mitteilung gezeigt haben, dab es bei der
cholinergischen Urticaria eine positive Prausnitz-Kfistncr-Reaktion
(PK) gibt, und da$ es sieh bei dem mit dem Patientenserum iibertrage-
hen Faktor tats/~chlich um einen AntikSrper -- und nicht etwa um einen
unspezifischen , , E n t z f i n d u n g s - M e d i a t o r " - - handeln mu$, konzentriert
sich das Interesse jetzt auf die Natur des Antigens. Wie wit in unserer
III. Mitteilung schon angedeutet haben und wie wir in der Diskussion
der nachfolgenden Beobachtungen naher begrfinden werden, ist es
schwer vorstellbar, da$ das bei der AuslSsung der cholinergisehen Urti-
caria tats/~chlich im Rahmen der Aktivierung tier neuro-glandul~ren
Junktion der ekkrinen SehweiSdrfisen frei werdende Acetylcholin das
Auto-Antigen darstellt. Anderseits m u $ e s sich mit Sicherheit um eine
physiologische, auch in der gesunden Hau~ bei Erregung der eholin-
ergischen Nervenendigungen oder der neuro-glandul/~ren Junktion ent-
stehende bzw. freiwerdende Substanz handeln, weil sonst die PK-
Reaktion an gesunden Probanden nicht gelingen dfirfte. In der Hoffnung,
der Frage nach dem Antigen n/~herzukommen, und zugleich mit der
Absicht, die allgemein angenommene sekundiire kSrpereigene Histamin-
Aussehfittung als letztes Glied in der Reaktionskette nachzuprfifen,
haben wir die PK-Reaktion versehiedenen pharmakologisehen Ein-
wirkungen ausgesetzt.

Material und Methode


Die PK-Reaktioncn wurden mit der eingefrorenen Serumkonserve
des Patienten I I I durchgeffihrt, und zwar an den gleichen Probanden
wie die PK-Reaktionen in der Mitteilung IV. Einzelheiten der Versuehs-
anordnung sind den jeweiligen Ergebnissen vorangestellt. Es handelt
sich zum Tell um die gleichen Versuche wie in Mitteilung IV.
3*
36 n. ILLIG ur~d A. HvIN~C~E:

Die Prausnitz-Kiistner-Reaktion
unter versehiedenen pharmakologischen Einfliissen
a) A t r o p i n
Fragesteltung. Wird die PK-Re~ktion durch lokale Vorbehandlung der Haut
mit Atropin -- erwa auf dem Wege einer Schweil3driisen-Hemmung -- unter-
driiekt?
Versuchsanordnung. Proband A und E. Pr/~paration im Bereich beider Schul-
tern mit je zwei Injektionen Serum I u n d Serum II. 24 Std sparer, direkt vor der
Ausl6sung im Saunabad, intracutane Injektion yon 0,3 ml Atropinsulfat 1:20000
in je eine der beiden Priparationsstellen. Dauer des Saunabades 40 min.
Die A t r o p i n - v o r b e h a n d e l t e n Pr/~parationsstellen b l i e b e n P K - n e g a t i v .
Die v e r g l e i c h e n d e A b l e s u n g d e r v o r b e h a n d e l t e n u n d b e h a n d e l t e n Pr/i-
p a r a t i o n s s t e l l e n w a r w/~hrend d e r e r s t e n 3 0 - - 3 5 rain d u t c h die I n j e k t i o n s -
q u a d d e l n d e r A t r o p i n - A p p l i k a t i o n b e h i n d e r t (vgl. A b b . 1 a). N a c h dieser
F r i s t w a r e n diese a b e r v e r s t r i c h e n , u n d es blieb n u r ein leichtes A t r o p i n -
E r y t h e m zurfick. A n d e n u n v o r b e h a n d e l t e n T e s t s t e l l e n e n t w i c k e l t e sich
schon n a c h e t w a 20 rain eine s t a r k e u r t i c a r i e l l e R e a k t i o n m i t s t a r k e m
J u c k r e i z b e i b e i d e n P r o b a n d e n . Es k a m zu e i n e m breiten, l e u c h t e n d
r o t e n R e f l e x e r y t h e m m i t p r a l l e n , r u n d e n Q u a d d e l n , die n a c h 3 0 - - 4 0 rain
( P r o b a n d A) bzw. 4 0 - - 5 0 rain ( P r o b a n d E) i h r e n H S h e p u n k t erreichten.
I m e r s t e n F a l l k o n f l u i e r t e n sie vSllig, i m z w e i t e n Falle blieb d e r , f o l l i -
kul/ire" C h a r a k t e r d e r R e a k t i o n e r h a l t e n . S o m i t w a r es zu einer p r a k t i s c h
komplet~en Hemmung der PK-Reaktion durch Atropin-Vorbehandlung
g e k o m m e n . D a $ es sich h i e r b e i n i c h t e t w a u m einen unspezifischen
H e m m e f f e k t des i m fibrigen seinerseits zu d e n u r t i c a r i o g e n e n S u b s t a n z e n
z/~hlenden A t r o p i n s a u f die u r t i c a r i e l l e P K - R e a k t i o n h a n d e l t e , s i c h e r t e n
w i t d a d u r c h , daf~ wir bei einer P a t i e n t i n m i t K / ~ l t e - K o n t a k t - U r t i c a r i a
v o r d e r A u s l 6 s u n g d u t c h ein k a l t e s A r m b a d A t r o p i n s u l f a t 1 : 2 0 0 0 0
0,3 m l s u b c u t a n injizier~en (2 Versuche). E s k a m a n d e r I n j e k t i o n s s t e ] ] e
n i c h t zu einer t t e m m u n g d e r K/~lte-Urticaria, s o n d e r n sogar eher zu einer
verstdrkten u r t i c a r i e l l e n R e a k t i o n . D e r P K - T e s t milMang, weft alle Pr/i-
p a r a t i o n s s t e l l e n bei 2 P r o b a n d e n n e g a t i v blieben.

Abb. 1 a. Hemmung der PK-Reaktion dutch Atropin. A Reaktion nach Atropin-


Vorbehandlung. Reizlose Injektionsquaddel ohne ReflexmTthem und Juckreiz, die
nach 30 rain verschwindet. K Kontro]lreaktion mit lebhaftem Reflexerythem und
Juekreiz
Abb. 1 b. Hemmung der PK-Reaktion dutch Lokalanaesthesie. Oben: kliniseher Befund;
unten: zugeh6rige god-St~rke-Tests. L Vorbehandlung mit Hostacain; K Kontro]l-
reaktion. Die Lokalanaesthesie hat zu einer leichten Abschw~chung der PK-
Re~ktion gefiihrt und zu einer deutlichen, aber nur kurzdauernden Anhidrosis,
w~hrend die Kontrollstelle (Pfefl) normal schwitzte
Abb. l c. PK-Reaktion nach Vorbehandlung mit dO0 mg Prednison. Proband E.
Keine sichere Abschw~ehung gegenfiber frfiheren Reaktionen. (Ausl6sung durch
Saunabad)
Pathogenese der choliaergischen Urticaria. V 37

Abb. 1 a--c. (Legende siehe S. 36)


38 L. I~IG und A. HEINICK~,:

b) Lokalanaesthesie m i t I t o s t a c a i n
.Fragestellung. Kommt die PK-Reaktion im Saunabad noeh zustande, werm die
thermoregulatorische Erregung der cholinergisehen Nervenendigungen dutch
Lokalanaesthesie blockiert wird ?
I. Versuchsanordnung. Proband E und F. Priiparation der Haut im Bereieh
der Sehulterblgtter mit je zwei Injektionen Serum I und Serum II. Nach 24 Std --
direkt vor dem ausl6senden Saunabad -- intracutane Injektion yon 0,3 ml Hosta-
cain (ohne Suprarenin) in die Serum-Depots II.
II. Versuchsanordnunff. Wiederholung des Versuehs, abet mit subcutaner In-
jektion yon Hostaeain unter 2 der 4 Priiparationsstellen bei den Probanden. Hier-
dureh kam es zu leiehtem, diffusem Erythem, aber nieht zu Injektionsquaddetn
(zweimal gepriift).
Das Persistieren der I n j e k t i o n s q u a d d e l n w/~hrend der ersten 30 rain
S a u n a b a d wirkte sich sehr viel st6render aus Ms i m A t r o p i n v e r s u c h , weft
die Anaesthesie n i e h t viel l~nger w i r k s a m blieb, z u m a l a u f einen A d r e n a l i n -
zusatz v e r z i e h t e t w e r d e n muBte ( A d r e n a l i n h e m m u n g der U r t i c a r i a ,
vgI. ILLm, i953 trod 1957).
Als Zeichen einer tats/~chliehen Blockade der t h e r m o r e g u l a t o r i s e h e n
SehweiBsekretion blieb die v o r b e h a n d e l t e H a u t w s des allgemeinen
Schweifiausbruchs - - allerdings n u r etwa 5 m i n lang - - s t a r k hypo-
hidrotiseh. D a die P K - g e a k t i o n b e i m P r o b a n d e n F schon a n der u n v o r -
b e h a n d e l t e n P r ~ p a r a t i o n s s t e l l e sehr schwach ausfiel, k o n n t e n u t Pro-
b a n d E zur B e w e r t u n g h e r a n g e z o g e n werden. Seine u n b e h a n d e l t e n Pr/i-
p a r a t i o n s s t e l l e n reagierten n a e h 26 m i n s t a r k positiv. A n d e n v o r b e h a n -
d e l t e n P r ~ p a r a t i o n s s t e l l e n k a m es dagegen zu einer sehr s t a r k verz6gerten
u n d auch etwas abgesehw/iehten I~eaktion, u n d zwar w u r d e diese erst
n a e h i n s g e s a m t 55 m i n positiv, zu e i n e m Z e i t p u n k t , als sich die K o n t r o l l -
r e a k t i o n sehon i n R f i c k b i l d u n g b e f a n d (Abb. 2 b).

C) Ausl6sung der R e a k t i o n m i t C h o l i n m i m e t i c a (Doryl u n d Pilocarpin)


Fragestellung. Werm bei der eholinergischen Urticaria AntikSrper gegen einen
bei der Aktivierung der neuroglandul~ren Junktion der SchweiBdriisen freiwerden-
den Stoff gebildet werden, mfiBte die PK-Reaktion start durch allgemeine Er-
w~rmung aueh durch lokale Injektion yon Cholinomimetiea ausl6sbar sein.
I. Yersuchsanordnung. Im Selbs~versuch 1 wurde der Oberarm an zwei Stellen
mit P~tientenserum.pr~pariert. Kontrolle am li. Oberarm. Nach 24 Std subcutane
Unterspritzung der beiden Pr~iparationsstellen (zur Vermeidung einer irritieren-
den Injektionsquaddel) mit Doryl 1:4000 0,3 ml bzw. Piloearpin 1:100 0,3ml.
Die Kontrollpr~paration am anderen Oberarm wurde dann in der Sauna in iiblicher
Weise ausge]Sst.
II. Versuchsanordnung. Bei den Probanden B, D und E erfolgte der Versueh
einer FernauslSsung der PK-Reaktion, indem Doryl 1:4000, 0,3 ml intracutan
zwischen den beiden etwa 10 cm voneinander en~fernten Pr~parationsstellen in-
]iziert wurde. Au[lerdem erhielt der Proband B naeh 24 Std noch eine Injektion
Pfloearpin 1:100, 0,3 ml intracutan in den re. Unterarm, in 25 em Entfernung
yon den Pr~iparationsstellen.
A. Hm~ICKE.
Pathogenese der cholinergischen Urticaria. V 39

I m Versuch I ffihrten die Injektionen yon Dory1 und Pilocarpin nach


etwa 10 rain zu GesichtsrStung, Wi~rmegeffihl und SpeichelfluB. l~ach
25--30 rain k a m es darfiber hinaus an beiden Pr~parationsstellen zu
einer urticariellen l~eaktion mi$ kleinen, juekenden Quaddeln und bias-
sere Erythem, wie sie normalerweise bei gesunden Probanden nie beob-
achtet wurde. E t w a yon gleicher Intensit~t war die Kontroll-PK-Reak-
tion am anderen Arm naeh Durchffihrung eines Saunabades. Alle
3 Reaktionen fielen insgesamt im Verhaltnis zu friiheren Reaktionen
etwas sehwach aus, was aber sehr wahrscheinlich damit zusammenhing,
dab das Patientenserum bei diesen Versuchen inzwisehen beinahe
4 Monate lang eingefroren war.
I m Versuch I I t r a t eine P K - R e a k t i o n nach Fernausl6sung mit
Doryl bzw. Pilocarpin bei keinem der 3 Probanden ein. N u t die Kontroll-
Pr~parationsstellen reagierten im anschlieBenden Saunabad eindeutig
und zum Tell stark positiv.
Somit war es nur bei direkter Unterspritzung der Pr/iparationsstellen
gelungen, eine dem PK-Phi~nomen entsprechende urticarielle Reaktion
mit Cholinomimetica hervorzurufen. Die Fernausl6sung miBlang dagegen.

d) Vorbehandlung mit einem Histamin-Liberator (Compound 48/80)


oder mit UV-Bestrahlung
Fragestellung. Wird auch die cholinergische Urticaria durch eine Histamin-
freisctzung im Gcwebe vermittelt?
I. Versuchsanordnung. Bei den Probandcn B und E wurde die Riickenhaut
2 Std vor der Preparation mit 0,7 mg Compound 48/80 intracutan vorbehandelt.
Zum Vergleich erfo]gte die glciche Injektion am Pat. I I I mit Ausl6sung eines
generalisierten Urticaria-Schubes nach 24 Std in der Sauna.
II. Versuchsanordnung. 2 Tage vor der Preparation wurde die Rfickenhaut der
beiden Probanden einmalig UV-bestrahlt: a) H6hensonne, 50 cm Abstand, 1 rain,
Bestrahlungsfeld ca. 25 cm2; b) Kromayer-Kontakt-Bcstrahlung 1 sec, Feldgr6Be
4cm ~.
Alle Reaktionen wurden gleichzeitig ausge16st und abgelesen.
Die Injektion yon Compound 48/80 hatte eine heftige urticarielle
Reaktion mit starkem Juckreiz zur Folge, die zum Zeitpunkt der Aus-
]6sung der P K - R e a k t i o n v611ig versehwunden war. Die Bestrahlungs-
felder wiesen dagegen nach 24 Std ein starkes E r y t h e m (HShensonne)
bzw. miiBig starkes E r y t h e m (K~oMAywg) auf (Abb. 2 a und b). Bei der
Ausl6sung im Saunabad reagierten die Kontroll-Pri~parationsstellen mit
einer stark positiven PK-Reaktion, wi~hrend die mit dem I-Iistamin-
Deliberator vorbehandelten Pr~parationsstellen vollkommen negativ
blieben (Abb. 2b). Innerhalb des (kraftigeren) H6hensonnen-Erythems
blieb die P K - R e a k t i o n stark, innerhalb des (schwi~cheren) Kromayer-
E r y t h e m s leicht abgeschwacht. Da diese Absehwachung theoretiseh auch
auf den veri~nderten Zirkulationsverhs mit beschleunig~m Ab-
transport yon Substanzen aus dem Gewebe beruhen konnte, wurde die
40 L. ILLIG und A. HEINICKE:

b
Abb. 2a und b. Hemmung der PKJ~eaktion durch ,,Histaminersch6p]ung der Haut
und wiederholtes Au/flammen von PK-Reaktionen. a Vorbehandlung mit Compound
48/80 (heftige urticarielle Re~ktion), ttShensonne (HS, kr~ftiges Erythem) und
Kromer-Kontaktbestrahlung (Kro, m~l]ig starkes Erythem); b 25 Std sps nach
der Ausl6sung im Saunabad. Starke urtic~rielle Reaktion einer Kontro]lprg-
paration (K), stark abgeschw~chte PK-Reaktion innerhalb des noch sichtbaren
H6hensonnen-Erythems (Hg, Pfeil), leicht abgeschw~chte PK-l~eaktion nachKro-
mayer-Bestrah]ung (Pfeil, UV-Erythem nicht mehr sichtbar). An der mit Com-
pound 48/80 vorbeh~ndelten Hautstelle bleibt die PK-Reaktion negativ (1).
Als wichtiger Nebenbefund: Wiederaufflammen yon vier 7--14 Tage alten Prs
p~rationsstellen im gleichen Versuch (aP, Pfeile). Eine davon lieg~ direkt
am R~nde der 48/80-Vorbeh~nd|ung
Pathogenese der cholinergischenUrticaria.V 41

P K - R e a k t i o n an den gleichen Bestrahlungsfeldern bei P r o b a n d E


10 Tage sparer, nach Abklingen des UV-Erythems, wiederhol~. Es war nun
nur noeh eine sti~rkere Pigmentierung vorhanden. Trotzdem fiel die P K -
Reaktion gegeniiber der Kontrolle wieder innerhalb des HShensonnen-
feldes stark, innerhalb des Kromayer-Feldes leieht abgeschwi~eht ans.
Es hatte also aueh die 17V-Bestrahlung m5glieherweise auf dem Wege
einer ,,Dehistaminisiernng" des Gewebes zu einer Verminderung der urti-
cariellen Reaktion geffihrt. Bei dem Patienten I I I blieb wahrend des
urtieariellen Sehubes im Saunabad am Ort der vorausgegangenen Com-
pound 48/80-Injektion ein 3 cm breites Hautareal anhidrotisch und frei
yon urticariellen Effloreseenzen. Allerdings war eine H e m m u n g dureh
Dehistaminisierung des Gewebes in diesem Fall wegen der Kleinheit des
vorbehandelten Areales a n d der mangelnden Dichte des urticariellen
E x a n t h e m s nicht absolut sehlfissig bewiesen.

e) Prednison-Behandlung
Fragestellung. Wenn nun tats~chlich eine Antigen-Antik6rper-Reaktion vor-
liegt, l~Bt sich die Urticaria des Patienten and die PK-Reaktion des Probanden
dann durch hochdosierte innerliche Steroid-Behandlung unterdriicken?
Versuchsanordnung. Vorbehandlung des Pat. I I I mit 80 mg 6-Methylpredni-
solon und Selbstversuch 2 mit 80 mg Prednisolon t~iglich. Die AuslSsung des urti-
cariellen Exanthems bei dem Patienten erfolgte am 6. Behandlungstag in der
Sauna. Der PK-Test im Selbstversuch wurde am 4. Behandlungstag pr~pariert
und am 5. Behandlungstag ausgel6st.
Weder das urticarielle E x a n t h e m noch die P K - R e a k t i o n zeigten eine
Beeinflussung dureh die Cortison-Vorbehandlung. Der Patient b e k a m in
der Sauna (70 ~ C, R F 11o/0) schon naeh 12 rain einen generalisierten und
stark juckenden urticariellen Sehub, obwohl er am Versuehstag infolge
sehr w a r n e r Witterung bereits 3 spontane Sehfibe gehabt hatte 8. Die
P K - R e a k t i o n im Selbstversuch lag innerhalb der sehon friiher beob-
aehteten Intensits Der nieht vorbehandelte Proband
reagierte mit dem gleichen Patientenserum ,,normal" stark, d . h . wie
immer. 8 Tage nach BehandlungsabsehluB gleicher Reaktionsausfall
(Abb. 1 e).

Diskussion
I n unseren Mitteflungen I I und I I I hatten wir gezeigt, dab das
Schwei0sekret selbst nicht als Antigen in Betraeht kommt, und dab
auch ein sudmotorischer Reflex ffir das Zustandekommen der eholin-
ergischen Urticaria nich~ erforderlich ist. D a m i t engt sich die Suche
nach dem - - zu dem tibertragbaren Serum-Antik6rper gehSrigen - -
A. HEr~IeK~.
3 Auch Fall I I erwies sich iibrigens als Cortison-resistent.
42 L. IT.T.T~und A. HEr~eK~:

kSrpereigenen Antigen auf die Biochemie der neuro-glandul~ren Junk-


tion der Sehwei~drfisen ein. Bisher ist in diesem Zusammenhang als
einzige Substanz der Transmitter Acetylcholin diskutiert worden.
G~i~T, PEARSON u. CoM~iv nahmen noch an, da~ das Krankhafte
beim cholinergischen Urticaria-Patienten in einer fibermi~l~igen Produk-
tion oder aber in einem verz5gerten Abbau des Aeetyleholins selbst ge-
legen sei. Das naeh einer Erregung der cholinergischen Nervenendigungen
im ]~bermal3 vorhandene Acetylcholin sollte dann fiber eine sekunds
Histaminfreisetzung im Gewebe zur Urticaria ffihren. Jedoeh konnte ffir
diese Vorstellung in der Folgezeit kein konkrer Hinweis gefunden
werden.
Geht man nun aber yon der dureh unsere Versuche bewiesenen
Antigen-AntikSrper-Reaktion aus, so erseheint es uns im Gegensatz zu
der Ansieht yon ROTHMA~ in pharmakologischer, biologischer und
immunologischer tIinsieht ganz unwahrseheinlieh, da~ das Acetylcholin
der cholinergischen Nervenendigungen das gesuchte Auto-Antigen dar-
stellen sollte; obwohl die yon uns beobaehtete Hemmung der PK-
Reaktion durch Atropin auf den ersten Bliek in dieser Riehtung inter-
pretiert werden kSnnte. Unseres Eraehtens ws eine Allergie gegen
diese ubiquit~re und physiologisch unentbehrliehe Transmittersubstanz
nieht mit dem Leben vereinbar. Aeetyleholin dfirfte vielmehr -- wie
Histamin -- zu denjenigen physiologischen Substanzen im Organismus
gehSren, die auf Grund einer natfirliehen Immuntoleranz niemals zum
Auto-Antigen werden. Das Acetyleholin stellt zwar -- ebenso wie ver-
mutlich Histamin -- ein Glied in der Reak~ionskette dar, welehe in der
eholinergisehen Urticaria gipfelt4; das eigentliehe (pathogene) Antigen
mul~ aber in einem anderen, weniger lebenswiehtigen Stoff gesueht
werden, der bei einer neuro-humoralen Stimulierung der Sehweil~drfisen
obligat freigesetzt wird (unabh~ngig davon, ob es tats~ehlieh zu einer
Schweil]produktion kommt oder nieht).
Es liegt nun nahe, anstelle des Aeetyleholins die zweite in diesem
Zusammenhang bekannte chemisehe Substanz, das Bradykinin, als
Auto-Antigen oder als Ausgangsprodukt des Antigens zu verd~chtigen;
um so mehr, als es nach CHAPM~ u. Mitarb. (1960) offenbar aueh ohne
Sehwei~sekretion im Gewebe freigesetzt werden kann. Unsere Intraeu~an-
tests mit Bradykinin beim Patienten I I I blieben aber g~nzlich negativ;
eine Provoka~ion der cholinergischen Urticaria gelang auf diese ~reise
nicht. Eine weitere Substanz aus der Bioehemie der neuro-glandul~ren
Junktion ist bisher leider nicht bekannt geworden.
Aus der Tatsache, dal~ das PK-Ph~nomen in unseren Versuehen
auch dutch Doryl- bzw. Piloearpin-Unterspritzung der Pr~parations-
a Weshalb auch Antihistaminica mi~ gleichzeitigem anticholinergischen Effek~
therapeutisch besonders giinstig wirken.
Pathogenese der cholinergischenUrticaria. u 43

stellen ausgel6st werden konnte, daft im Zusammcnhang mit der Atropin-


Hemmung dcr PK-Reaktion u, E. nicht der Schlul~ gezogen werdcn, da$
das Antigen doch im Acetylcholin zu suchen sci. Schon die Ausl6sung
mit zwei chemiseh verschiedenen Cholinomlmetiea legt im Zusammenhang
mit der Hemmung des Ph/inomens dutch Lokalanaesthesie vielmehr die
Annahme nahe, da$ bier nut der gleiche Mechanismus wie beim spon-
tanen Urticaria-Schub auf anderem Wege in Gang gesctzt wurde: eine
Aktivierung der neuro-glandul/iren Junktion, bei welcher es dann sekun-
d~r zur Freisetzung des noch unbekannten Antigens kommt. Das hierfiir
nicht die beim thermoregulatorischen Schwitzen vorgeschaltete Er-
regung der sudomotorischen ~qervenbahnen selbst das Entscheidende
ist, geht daraus hervor, da$ die kfinstliche AuslSsung auch dnrch Er-
zeugung yon ,,direktem" Schwitzen gelingt. Hierzu past dann auch
zwangslos, daft eine Fern-AuslSsung der PK-Reaktion mit Doryl und
Pilocarpin nicht gelang, weft hierffir Voraussetzung gewescn w/ire, daft
die injizierten Substanzen das Antigen oder wenigstens seine unmittel-
bare Vorstufe darstellcn. Unter diesen Umst/~nden lassen sich zur Zeit
nur Vermutungen darfiber aufstellen, in welehem Stoff das eigentliche
Antigen dann zu suchen ist (vgl. hierzu das Schema).
So wiire es z. B. denkbar, da$ das Antigen nicht in dem Acetyleholin
der cholinergisehen ~%rvenendigungen gegeben ist, sondern in dem
Protein, welches das Acetylcholin vor sciner l~reisetzung aus den Vari-
cosit/~ten gebunden h/~lt, und das sich bei Erregung der cholinergisehen
Nervenendigungen vom Acetylcholin abspaltet. Es wfirde die Bedingung
erfiillen, keinc lebcnswichtige Substanz zu sein.
Auch w~re vorstellbar, dal] zwischen Acetylcholin-Receptoren (deren
strukturelle Beschaffenheit noch unbekannt ist) und den SchweiSdrfisen
eine weitere Transmittersubstanz eingeschaltet ist, die das -- nicht
lebensnotwendige -- Antigen liefert.
Schlie$1ich ist natiirlich damit zu reehnen, daft zwar nieht Aeetyl-
cholin selbst, aber eines seiner Abbauprodukte bei der cholinergisehen
Urticaria zum Antigen wird, was wit zur Zeit nachpr/ifen.
Um einer tier genannten M6gliehkeiten n/iherzukommen oder sic
aber auszuschliel]en, erscheint es nicht zwecklos, eine weitere Einengung
der Antigen-Herkunft mit Hflfe yon Stoffen zu versuchen, welche die
Acetylcholinsynthese hemmen oder welche an versehiedenen Punkten
der neuro-glandul/~ren Junktion angreifen. Entsprechende Versuche
mit Hordenin und mit Hemicholinium haben wir inzwischen begonnen.
Das Schema in tier Mitteflung I I I nnd das Schema in dieser Mitteilung
sollen den derzeitigen Stand der pharmakologischen Ausl6sung bzw.
Hemmung tier cholinergischen Urticaria und die sich hieraus ergebenden
verschiedenen M6glichkeiten tier Antigen-Herkunft veranschaulichen.
44 L. I r ~ o und A. HErs~cx~:

Ans~rengung; Erwgrmung Emotionen


.

~176
..~

Wgrmestau
I
Re~ung der thermoregula~borisehen Zentren
I
Impulse der sudomotorisehen Nervenfasern

~ 'Sl)imulierung der
"~ eholinergizchea
~ N-ervenendig ungen
. ..... . .... Abbauprodukt ?

I
Erregung der .... TrKgerprotein?,
5 Aeetyleholin-
Receptoren
Antigen d- Antik6q~er

....... unbekannter Transmitter ? . . . . . . . . . . . . .


k
ttistaminfreisetzung

/ Schwitzen
T eholinergische Urficaria

lokale Erw~irmung
der Haut

normal " p~thologisch


Schema. Fathogenetisohe Theorie der cholinergisohen Urtioaria
Pathogenese der cholinergischenUrticaria. V 45

Die yon uns beobachtete Abschw/~chung bzw. Aufhebung der PK-


Reaktion durch die Vorbehandlung der Pr/~parationsstclle mit dem
ttistamin-Liberator Compound 48/80 und mit UV-Bestrahlung sagt
fiber die Natur des gesuchten Antigens nichts ads. Sic best/~rkt nur die
Ansicht vieler Autoren, dab auch bei ber cholinergischen Urticaria als
,,letzte Endstreckc" in dcr Pathogenese eine sekund/~re ttistaminfrei-
setzung im Gewebe eingeschaltet ist, welche der Reihcnfolge nach die
unmittelbare Ursache der urticaricllen Reaktion darzustcllen scheint.
Die Abschw/ichung der PK-Reaktion dutch das frisehe UV-Erythem
kSnnte allerdings mit S ~ E ~ G (1951), der/~hnliche Versuche angestellt
hat, auch durch eine Resorptionsbeschleunigung ffir das injizierte
Patientenserum infolge erhShter Zirkulation dcr Hautgcf/~Be erkl~rt wer-
den. Ebenso wie wir land aber SE]~]~]~G auch noch eine Abschw/~chung
der PK-Reaktion nach UV-Bestrahlung, wcnn das Erythem verschwun-
den (bzw. die Resorptionszeit wieder normalisiert) war. Es bleibt also
wahrscheinlich, dab die UV-Hemmung der PK-Reaktion in erster Linie
auf einer ,,Dehistaminisierung" der Itaut beruht, ttierzu paBt gut, dab
MOl~GA~ (1953) eine Abschws auch der cholinergischen Urticaria
am Patienten nach Vorbehandlung (,ttistaminerschSpfung" der Haut)
mit Trafm'il und Compound 48/80 beobachtete.
Die Ausl5sung der PK-Reaktion im Anstrengungstest zeigt, dab die
fiir eine AuslSsung der cholinergischen Urticaria obligate Aktivierung
der sudomotorischen neuro-glandul/~ren Junktion auf verschiedene
Wcise zustande kommen kann, untcr kliniknahen Bedingungen offenbar
vorzugsweise durch thermoregulatorische Impulse sudomotorischer
Nervenfascrn. Nur ffir den bemerkenswerten Fall der rein emotionellen
AuslSsung -- deren Existenz nicht bezweifelt werden kann -- stSBt diese
Thcorie auf Schwicrigkeiten, weft, wie wir in unseren Mitteilungcn I
und I I hervorgehoben haben -- die Topographic des emotionellen
Schwitzens (und damit natiirlich auch die Erregung sudomotorischer
Nervcn) mi~ der Topographic der cholinergischen Urticaria nicht iiber-
einstimmt. An diesem Punkt mfiBten weitere Untersuchungen ansetzen.
Da$ die PK-Reaktion durch lokale Erw/~rmung der Haut nicht aus-
gelSst werden konnte (Fall I und III), ist verst/~ndlich, well es hierbei
allenfalls zu einer direkten Stimulierung der SehwciSdriisen, nicht aber
ihrer neuro-glandui/~rcn Junktion kommt (Schema). Viclleicht liegt
hierin zugleich eine Erkl&rung daffir, warum bisher so selten eine positive
PK-Reaktion bei cholinergischer Urticaria beschriebcn wurde. Offenbar
haben einige Autoren die AuslSsung dutch lokale Erhitzung der Haut
und nicht durch allgemeine ErwKrmung des Probanden versucht. Den-
noch kann kein Zweifel daran bestehen, dab die passive Ubertragung
mit dem Patientcnserum sowohl bei der cholinergischen Urticaria --
dies zeigt unter anderem ein eigener, eingangs erw/~hnter Fall -- als auch
46 L. ILLIG und A. tt]~INICKE:

bei der Licht- und Kalte-Urticaria mil31ingen kann. Es erscheint uns


aber sehr gezwungen, aus diesem Grund - - etwa mit UR]3AC~ u. HERR-
MAN (1941) - - zwischen Formen mit und ohne positive P K - R e a k t i o n
zu unterscheiden und in dem einen Fall einen allergischen, in dem anderen
dagegen einen nichtMlergisehen Mechanismus anzunehmen. Ffir ent-
scheidender halten Mr, daft der PK-Versueh in manchen Fallen absolut
eindeutig positiv a,usfallt. W a r u m sieh nicht in jedem Fail zirkulierende
AntikSrper im Blur nachweisen lassen, ist eine andere Frage bzw. ein
Problem, das auch bei anderen Allergodermatosen ungelSst ist, bei denen
aber trotzdem niemand auf den Gedanken k o m m t , ihre allergische
Genese anzuzweifeln, wenn der Antik6rpernachweis einmal miBlingt.
Den mangelnden Effekt einer hochdosierten Corticosteroid-Behand-
lung auf die cholinergisehe Urticaria k6nnen wir nicht erklaren. I m
Gegensatz zur nichtphysikaliseh bedingten, chronisch-recidivierenden
Urticaria sind alle Formen physfl~alischer Urticaria s CoI4ison-resistent,
obwohl sie zumindestens bei AuslSsung durch Kalte, Licht und Er-
regung der cholinergischen Nervenendigungen auf einer Antigen-Anti-
k6rper-Reaktion beruhen (vgl. ILLm, 1963).
Ziehen wir das Fazit aus allen unseren Untersuchungen und Uber-
legungen, so mSehten wir glauben, dab m a n den Begriff der ,,Schwitz-
Urticaria" (MAI~CIIIONINI U. OTTENSTEIN'~ STUTTG:E:N) endgfiltig fallen
lassen kann, derm er geht auf die Annahme einer ursachlichen Bedeu~ung
des SehweiBes bzw. der Schweigsekretion selbst zur/iek. Angesichts der
einheitlichen Symptomatologie halten w i r e s im Gegensatz zu LIICKNER
U. MAX~ und zu ST~TO~X u. ATZW~GV,R nicht ffir wahrscheinlich, dab
es pathogenetisch verschiedene T y p e n der Anstrengungs-Urticaria gibt.
Man sollte in Ztfl~unft bei allen Fallen sogenannter Anstrengungs-
Urticaria yon ,,cholinergischer" Urticaria sprechen und im Fa]le einer
psyehogenen AuslSsung stets sorgfaltig priifen, ob nieht der gleiche
Mechanismus zugrunde liegt. Pharmakologische Tests, insbesondere der
yon Lo~I~cz und P~ARsox hierfiir empfohlene intracutane Nicotintest,
bleiben in leichteren Fallen, wie wit zeigen konnten, negativ und eignen
sich daher leider niehg zum AusschluB einer cholinergischen Urticaria.
Hierzu ist im Zweffelsfall unbedingt eine Saunaexposition oder ein
heil3es Vollbad bis zum profusen SchweiBausbruch erforderlich.
Literatur
C~eMA~, L. F., It. GOOI)ET,L,and It. G, W o ~ F : Demonstration that activation of
sweat glands is not a requh'ed step in bradykinin formation during vasodilata-
tion. In: Advances in biology of skin, W. 3IOXTAONa,Vol. I, p. 169 ft. Cutaneous
innervation. Oxford: Pergamon Press 1960.
I~z~m,L. : Die urticarielle K~lte-Reaktion als klhfisehes Modell flu" Untersuehungen
zur Pathogenese und Therapie der Urticaria. Arch. f. Dermat. u. Syph. 195, 549
(1953).
5 Mit Ausnahme der sogenannten Druekurticaria.
Pathogenese der cholinergischen Urticaria. V 47

ILLm, L. : Die urticarielle Hautreaktion und ihre experimentelle Beeinflussung.


Habilitations-Schrift. Marburg 1957.
-- Untersuchungen zur Pathogenese der Lichturticaria. I. Mit~eilung. Arch.
klin. exp. Derm. 217, 82 (1963).
--, u. W. BogN: Untersuchungen zur Pathogenese der Lichturticaria, II. Mitteilung.
Arch. klin. exp. Derm. 220, 19 (1964).
--, u. A. HEINICKE: Zm" Pathogenese der cholinergischenUrticaria, IV. Mitteilung.
Zur Frage einer echten Antigen-AntikSrper-Reaktion.Arch.klin. exp. Derm. 229,
360--371 (1967).
LucxNE~,H., u. E. MANN: Ober allergische Erscheinungen nach kSrperlichcn
Ans~rengungen. Klim V~schr. 18, 767 (1939).
M~crrroNl~I, A., u. ]3. OTTENSTET~r Stoffwechsel/inderungen im Schwitzbad bei
Hautgesunden and Hautkrankcn. III. Schwitzurticaria. Klin. Wschr. 10, 973,
(1931).
- --Schwitzurticaria. Physikalisch-chemische Untersuchungen zur Pathogenese
-

urticarieller Erkrankungen. Arch. Derm. Syph. (Bcrl.) 163, 61 (1931).


~ORGAN, J. K.: Observation on cholinogenic urticaria. J. invest. Derm. 21, 173
(1953).
SEE~ERG, G. : Studies in the Prausnitz-Kfistner test. Acta derm. venereol. (Stockh.)
81, 337 (1951).
STti~GE~, G., u. P. ATzwANGER: Zur m%icariogenen Wirkung des SchweiBcs.
Hautarzt 12, 449--452 (1961).
U~BAc~, E., u. ~ . F. HERRMAN: Cold allergy and cold pathergy Arch. Derm.
Syph. (Chic.) 43, 366--374 (1941).

Prof. Dr. L. ILLIG


Univ.-Hautklinik
7800 Freiburg i.Br., Hauptstr. 7