INTRODUCERE

Imunologia studiaza, în primul rând, funcþia de aparare a organismului uman ºi animal, c are face parte din categoria funcþiilor de relaþie ºi este esenþiala pentru supravieþuire. Sistemul imunitar este esenþial pentru supravieþuirea organismelor multicelulare, d atorita agresiunii permanente a agenþilor infecþioºi (microorganisme ºi virusuri). Omul adult poarta pe suprafaþa mucoaselor ºi a tegumentului, un numar uriaº de celule bacte riene (circa 1014), mai multe decât propriile celule, unele având potenþialul de a iniþi a procese infecþioase. Disfuncþia severa congenitala sau dobândita a funcþiei imunitare este incompatibila cu viaþa. Termenul de imunitate are o provenienþa sociala: în Roma antica, persoanele scutite de impozite catre stat, erau considerate ?imune?. Sensul termenului s-a extins, ulterior desemnând persoanele scutite de a suferi efectele infecþiei cu agenþi patogen i. Imunologia s-a nascut ºi s-a dezvoltat ca un domeniu al Microbiologiei, bazându-se p e cunoºtiinþele ºi conceptele Patologiei ºi Biochimiei.

În sensul clasic, restrâns al noþiunii, Imunologia studiaza reactivitatea organismului animal ºi uman, consecutiv contactului cu agenþii patogeni, mecanismele elaborarii raspunsului imun, precum ºi particularitaþile þesuturilor, celulelor ºi moleculelor care condiþioneaza starea de imunitate. In sens clasic, noþiunea de imunitate defineºte st area de nereceptivitate sau de rezistenþa a organismului faþa de un agent patogen in fecþios, în situaþia în care sunt îndeplinite condiþiile pentru apariþia unei maladii infec e. Din acest motiv, Imunologia s-a dezvoltat ca un domeniu al Microbiologiei. În concepþia clasica, s-a considerat ca activarea funcþiei imunitare are un efect excl usiv benefic, protector pentru organism. În concepþia moderna, funcþia imunitara se defineºte ca o proprietate biologica esenþiala a organismului uman ºi animal, care consta în capacitatea de a diferenþia rapid ºi speci fic, substanþele proprii de cele straine.

Sistemul imunitar este tolerant faþa de substanþele proprii, deoarece ?a învaþat? sa le recunoasca în timpul vieþii embrionare, dar este dotat cu proprietatea de a recunoaºte ºi de a diferenþia prompt substanþele straine, faþa de care se activeaza ºi le îndeparteaz din organism. Toleranþa imunitara este rezultatul unui proces de selecþie a clonelor de limfocite, selecþie ce are loc în perioada dezvoltarii embrionare a limfocitelor, ele fiind ce lulele efectoare ale raspunsului imun. Selecþia consta în eliminarea clonelor de lim focite potenþial autoreactive (potenþial reactive faþa de moleculele proprii) Componentele chimice proprii organismului, pe care sistemul imunitar le tolereaz a, sunt incluse în noþiunea de ?self? (self, englez = propriu), iar cele straine, ca re se abat de la structura chimica programata genetic a organismului, poarta den umirea de substanþe nonself sau antigene. Astfel, funcþia imunitara este o funcþie bio logica esenþiala, prin intermediul careia organismele diferenþiaza prompt ºi cu mare s ensibilitate, componentele self de substanþele nonself.

Funcþia imunitara are un rol determinant pentru pastrarea homeostaziei mediului in tern ºi a individualitaþii chimice a fiecarui organism, prin faptul ca sistemul imun itar recunoaºte ºi tolereaza moleculele proprii, dar se activeaza la contactul cu su bstanþele straine care se abat de la programul biochimic tolerat. Dupa ce învaþa sa tolereze self-ul, chiar din perioada dezvoltarii embrionare, funcþia imunitara realizeaza un permanent ?control de calitate? a moleculelor self. Aºa cum aparatul genetic asigura stabilitatea ºi integritatea unei specii ca sistem biologic, sistemul imunitar asigura pastrarea homeostaziei biochimice a organism ului. Funcþia imunitara este mediata de molecule cu rol de receptori de pe suprafaþa limfo citelor ºi de molecule solubile în umorile organismelor.

Obiectul de studiu al Imunologiei s-a diversificat odata cu progresul general al ºtiinþelor biologice ºi în special, odata cu aprofundarea cunoaºterii funcþiei de aparare. cepând din anii ?60, interesul ºtiinþific pentru Imunologie a crescut considerabil din doua motive: 1) În primul rând s-a demonstrat ca funcþia imunitara este esenþiala pentru organism, in suficienþa sa marind riscul infecþiilor cu microorganisme patogene sau potenþial patog ene, iar disfuncþia imunitara severa este incompatibila cu viaþa. 2) S-a demonstrat ca activarea funcþiei imunitare nu este totdeauna benefica pentr u organism, ci uneori, stimularea ei determina leziuni tisulare severe, chiar ir eversibile, asociate cu starile de hipersensibilitate sau iniþiaza evoluþia unor sta ri patologice grave, ca de exemplu, maladiile autoimune. Exemplul clasic este of erit de infecþia cu Mycobacterium tuberculosis sau cu M. leprae. Leziunile tisular e, materializate în existenþa granuloamelor, se datoreaza chiar raspunsului imun, ca re este aºa de amplu încât produce manifestarile patologice. Starile de hipersensibilitate definesc o stare de reactivitate imunitara crescut a ºi se caracterizeaza prin aceea ca, la primul contact cu o substanþa nonself, nu s e produce un raspuns imun detectabil, ci organismul dobândeºte o stare speciala de s ensibilizare imunitara faþa de un antigen. La contactul secundar ulterior, chiar c u cantitaþi foarte mici ale antigenului sensibilizant, organismul raspunde cu mani festari patologice de intensitaþi variabile, al caror rezultat final poate fi fata l. Aºa se întâmpla în starile de hipersensibilitate (alergii) la polen, la diferite medi camente (de exemplu, penicilina), la veninul insectelor sau la diferite substanþe alimentare. Modificarile patologice consecutive alergiilor pot fi locale sau gen eralizate. Un domeniu vast, în continua expansiune, dar relativ recent al Imunologiei îl consti tuie maladiile autoimune. In esenþa, maladiile autoimune semnifica întreruperea star ii de toleranþa perfecta pe care sistemul imunitar o manifesta faþa de componentele self. Datorita unor stari fiziologice legate de procese de îmbatrânire, unor procese infecþioase, datorita unor procese patologice degenerative sau ca urmare a utiliz arii substanþelor medicamentoase, în organism se produc modificari chimice tisulare care sunt detectate de celulele sistemului imunitar. Consecinþa este declanºarea unu i raspuns imun faþa de componentele self modificate chimic. Astfel se iniþiaza un co nflict autoimun, în cursul caruia sistemul imunitar genereaza efectorii sai ? celu le activate ºi molecule ? care recunosc specific moleculele self modificate. Respingerea grefelor de þesuturi ºi organe este consecinþa activarii funcþiei imunitare. Antigenele þesutului grefat, solubile sau fixate pe suprafaþa celulelor din grefa, activeaza limfocitele (celulele efectoare ale raspunsului imun). Autogrefele sun t totdeauna tolerate. În condiþiile unei reactivitaþi imunitare normale, alogrefele ºi x enogrefele sfârºesc prin a fi respinse. Cu cât diferenþele genetice ºi implicit biochimice între organismul donor ºi cel receptor de grefa sunt mai accentuate, cu atât grefa es

te respinsa mai repede.

Etapele dezvoltarii Imunologiei ca ºtiinþa

Imunologia este o ºtiinþa relativ tânara, care a aparut iniþial ca un domeniu a Microbio logiei, care la începuturile sale a studiat mecanismele reacþiilor de aparare a orga nismului uman ºi animal faþa de agresiunea infecþioasa. Imunologia a fost fundamentata de descoperirile lui Pasteur ºi Metchnikoff ºi pastreaza înca legaturi de esenþa cu dis ciplina mama - Microbiologia, deºi astazi ea este una dintre ramurile cele mai imp ortante ºi mai dinamice ale ºtiinþelor biologice. Apariþia Imunologiei ca ºtiinþa a fost precedata cu milenii, de observaþii empirice refe ritoare la faptul ca vindecarea unor maladii infecþioase era urmata de o stare de rezistenþa permanenta la reinfecþie sau cel mult de forme uºoare de îmbolnavire. Cu 2-3 secole î.C., în China ºi India s-a observat ca unele maladii foarte grave (variola, pe sta, ciuma), lasa în urma o stare de rezistenþa permanenta la reinfecþie sau cel mult, persoanele faceau forme foarte uºoare de îmbolnavire. În infecþia variolica, apar leziuni caracteristice mai ales pe tegumentul feþei. Mai întâi apar vezicule mici, pline cu lichid clar, al caror conþinut se tulbura datorita i nfiltratului celular ºi fac crusta, iar dupa vindecare, lasa o cicatrice ce se pas treaza toata viaþa (varsat de vânt). S-a trecut la infectarea artificiala a persoane lor sanatoase în scopul declanºarii unei îmbolnaviri uºoare, care sa instaleze starea de imunitate. Practica variolizarii prin prizarea pe nas a mojaratului de cruste u scate, recoltate de la cei trecuþi prin boala, era însoþita de infecþii grave, datorita cantitaþii mari de virus inhalat. În 1418, procedeul variolizarii a fost introdus în Anglia de Mary Wortley Montagu ºi s -a practicat o perioada, cu toate riscurile îmbolnavirii cu severitate necontrolat a. Vaccinarea antivariolica a fost introdusa de E. Jenner (1796). Ca vaccin, el a u tilizat un virus de la bovine (cowpox). Metoda s-a bazat pe observaþia empirica a rezistenþei în cursul marilor epidemii de variola, a mulgatorilor care fusesera infe ctaþi cu virusul cowpox. Acesta, produce o infecþie pustulara ºi fiind înrudit antigenic cu virusul variolei, confera protecþie antivariolica. Vaccinarea persoanelor sana toase s-a facut cu lichidul recoltat din pustulele de pe ugerul vacilor. Perioada ºtiinþifica a Imunologiei a fost inaugurata de L. Pasteur, prin descoperire a unor vaccinuri cu o larga aplicaþie practica. Denumirea de ?vaccin? a fost data de Pasteur, în amintirea produsului recoltat de Jenner din leziunile de pe ugerul vacii. Denumirea s-a pastrat pentru toate produsele folosite în practica, pentru a crea o stare de rezistenþa preventiva faþa de eventualul contact cu agentul patogen . Pasteur a fundamentat ºtiinþific practica producerii ºi utilizarii vaccinurilor. El a demonstrat ca proprietaþile biologice (patogenitatea ºi virulenþa) bacteriilor ºi virusu rilor patogene nu sunt fixe. In anumite condiþii, aceste proprietaþi se pot diminua prin anumite artificii de tehnica, aºa încât un agent virulent care de regula determin a o infecþie mortala, poate fi transformat într-un agent care produce o infecþie uºoara, fara semne clinice, dar creeaza o rezistenþa foarte solida. Vaccinurile atenuate în deplinesc aceste deziderate. Pasteur a atenuat virulenþa agenþilor patogeni prin dou a metode: prin învechirea culturilor ºi prin cultivarea la temperaturi ridicate. Pas teur a descoperit trei vaccinuri: al holerei gainilor, al antraxului la ovine ºi a

Conceptul imunitaþii mediate celular a fost formulat de Metchnikoff (1891). Sporul se formeaza la 37o. În 1894. Pfeiffer a descris fenomenul de bacterioliza. Bordet a evidenþiat ca fenomenul lizei se produce ºi în cazul hematiilor. Metchnikoff a facut observaþii pe crusta . Pasteur a imaginat o schema de vaccinare a ovinelor. Behring a organizat producþia de seruri imune. care se îmbolnavesc ºi mor. A urmat o perioada în cursul careia s-au înregis trat progrese importante în obþinerea ºi administrarea vaccinurilor. Seru rile imune pot fi folosite în scop terapeutic pentru a stopa sau a atenua evoluþia u nei boli infecþioase. creeaza o stare de rezistenþa. cobai. la care se a dauga ser proaspat de cobai. ºoarece). ce se transmite ºi la om. spre deosebire de pasarile lotul ui martor. nu mai produce îmbolnavirea. El a demonstrat ca bacterioliza necesita doua componente: serul sanguin al anim alului imunizat ºi o picatura de ser proaspat de cobai. cu condiþia ca administrarea acestor seruri sa fie foarte prec oce. Cultura bacteriana veche a creat o stare de i munitate. J. în care se gaseºte complementul (alexina). Agentul infecþios al rabiei nu a fost evidenþiat de Pasteur. o bacte rie sporulata. A creat o stare de imuni tate a ovinelor. Procesul este foarte speci fic: serul produce numai liza celulelor bacteriene care au specificitate faþa de a nticorpii serici. Aceste modificari se însoþesc de pierderea progresiva a virulenþei. Carbunele este o boala grava a oilor. In 1923. Agentul patogen al holerei gainilor ? Yersinia pestis ? este o bacterie foarte v irulenta. sub influenþa produselor de catabolism acumulate în mediu l de cultura sau se datoreaza epuizarii mediului în substanþele esenþiale pentru creºter e. administrat cât mai repede dupa muºcatura animalului rabid. adica a avut rolul unui vaccin. care sunt d igerate ºi eliminate din celula fagocitara. Autorul a utilizat þesut nervos medular sau creier de la iepurele infectat experimental.l rabiei. demonstrând ca serul sanguin al animalelor imunizate are proprietatea de a provoca liza celulelor bacteriene. pe care l-a modi ficat prin uscare în prezenþa potasei caustice. prin menþinere la te mperatura camerei (învechire) se atenueaza ºi dupa inoculare la gainile normale. Bazele conceptului imunitaþii humorale au fost puse de Behring ºi Kitasato (1890). devin rezistente la reinfecþia cu o cultura virulenta. Atenuarea virulenþei prin învechirea cultu rii este un proces necontrolat ºi probabil se datoreaza modificarilor biochimice s au genetice ale celulelor. începând cu un inocul bacterian virulent pentru ºoa rece ºi continuând cu inocul bacterian cu virulenþa mai mare. Cercetarile lui Pasteur au pus bazele Imunologiei medicale ºi ale obþinerii ºi utiliza rii pe baze ºtiinþifice a vaccinurilor. carora le-a conferit rezistenþa la bacteriile foarte virulente. iepure. c are au evidenþiat anticorpii serici. îºi mo difica proprietaþile biologice. Agentul patogen al infecþiei carbunoase (anthrax) este Bacillus anthracis. Incubarea la 42 o este o modalitate a obþinerii dintr-o cultura virulenta. în absenþa careia infecþia rabica evolueaza invariabil spre moarte. Cultura virulenta de Yersinia. dupa imunizarea animalelor de laborator. El a e vidnþiat ca în organism exista o serie de celule specializate. Un inocul de câteva celule este suficient pentru a produce îmbolnavirea ºi m oartea organismelor sensibile. Pasarile inoculate cu cultura bacteriana atenuata. cu capacitatea de a r ecunoaºte celulele straine ºi de a le îngloba prin procesul de fagocitoza. preluata de Institutu l Pasteur din Paris (înfiinþat în 1894) ºi apoi de Institutul Babeº ºi de Institutul Cantac zino. Cultura bacteriana crescuta la 42o. a unei culturi cu virul enþa progresiv atenuata pentru organismul gazda(oaie. daca sunt puse în contact cu serul sanguin de la iepurele imunizat cu hematii. pierde capacitatea de sporulare (devine asporogena ). A obþinut un vaccin care.

capacitatea de aparare a organismului este depaºita ºi gazda moare. Studiul mecanismelor celulare ale proceselor imunitare (1950-1980) este marcat d e progresele biologiei moleculare ºi de interferenþa cu Virologia. i ar J. K. Evaluarea diferenþelor celor doi parteneri (donor ºi receptor) în ceea ce p riveºte moleculele de histocompatibilitate. Mc Farlane Burnet (1959) a elaborat teoria selecþiei clonale a raspunsului imun. Aceste toxine au un potenþial foarte ridicat: cantitaþi foarte mici de toxine sunt suficiente pentru a provoca moartea animalelor de experienþa. Antigenele suprafeþei celulare care confera indiv idualitate biochimica unica fiecarui organism. grefa prinde foarte bine. iar o grefa între organisme cu diferenþe majore de o rdin genetic. produce o reacþie de respingere. fiind pe cale de a fi absorbita de biologia clasica?. dar în acelaºi timp este mai unificata ca oricând. Good (1960) a evidenþiat rolul bursei lui Fabricius în geneza sistemului imunitar la pasari. S-a evidenþiat rolul esenþial al li mfocitului în fenomenele imunitare. Du pa opinia lui N. Cercetarile de biochimie(1930-1950) au permis elucidarea structurii moleculare a antigenelor. a imunoglobulinelor ºi a haptenelor. El a demonstrat existenþa în ser a unor anticorpi naturali denumiþi opsonine. Jerne (1985). Tratarea preparatului de toxina cu formol 4%o ºi menþinerea amestecului la 39o pentru o perioada de timp. care confera fiecarui organism o individualita te antigenica unica. Preparatul atoxic este inofensiv ºi poate fi administrat în cantitaþi relativ mari. se numesc antigene de histocompat ibilitate.A. Ramon (1925) a demonstrat ca unii agenþi patogeni (ca de exemplu. Bi ologia celulara. este urmata de pierderea completa a proprietaþilor toxice. Cele doua doctrine ale fenomenului imunitar. reacþiile care sunt determinate de o grefa de þesut sau de organ. ?imunologia ºi-a pierdut statutul de disciplina izolata. al difteriei.ceul Daphnia magna. care este cu atât mai rapida cu cât dif erenþele antigenice sunt mai mari. Preparatul atoxic îºi pas treaza proprietaþile imunogene ºi induce o stare de rezistenþa a organismelor imunizat e. Imunologia s-a diversificat ºi s-a aprofundat. care s-au confruntat prin reprezent anþii lor. Biochimia. fara sa determine efecte patologice. legate de funcþia imunitara. Dausset (1954) a demonstrat ca pe suprafaþa celulelor oricarui organism se gaseºt e o serie de molecule (antigene). este esenþiala înainte de grefarea organul ui. toxinele difterica ºi tetanica au fost transformate în anatoxine. Sub acþiunea combinata a formolului ºi temperaturii. Abordarile moleculare vor sta la baza tuturor cercetarilo r viitoare. K. precum ºi rolul plasmocitelor în sinteza ºi secreþia a nticorpilor. R. Microbiologia. Dupa 1970. J. Biofizica. au fost unificate de Wright (1903). precum ºi a normelor ce trebuie respectate în practica transfuziei de sânge. Genetica. al tetanosului) produc toxine foarte puternice. ale carui celule fagocitare înglobeaza ºi digera sporii fungici (Monospora bicuspidata). . Când infecþia cu spori este masiva.Miller (1960) a stabilit rolul esenþial al timusului în dobândirea competenþe i funcþionale a limfocitelor T. Datorita acestor antigene.F. Dupa 1980. care acþioneaza în cooperare cu fagocitele. studiul sistemului imunitar corespunde unei abordari integratoare. pot evolua în mod diferit: între organismele foarte înru dite.P. În 1930. sub imperativul numitorului comun al înþelegerii funcþiei imunita re la nivel molecular. Landsteiner a evidenþiat o structura antigenica pe suprafaþa hematiilor um ane ºi a stabilit existenþa sistemului antigenic ABO.

care s tudiaza funcþia imunitara sub aspect biochimic.moleculele cu funcþie de receptor de antigen.markerii antigenici specifici diferitelor populaþii de celule limfoide.În perspectiva. Imunologia a devenit o ºtiinþa de sine statatoare. Ar urma utilizarea cunoºtiinþelor imunologice pentru prevenire a maladiilor cu substrat imunitar (alergii. Treptat însa. Va f i o perioada a reîntoarcerii aplicarii Imunologiei moleculare. orizontul de evoluþie a Imunologiei se extinde asupra înþelegerii genelo r codificatoare ale moleculelor efectoare ºi reglatoare ale raspunsului imun ºi ale mecanismelor acþiunii lor. . explica impl antarea celulelor tumorale ºi geneza cancerului clinic în condiþiile acþiunii efectorilo r sistemului imunitar. la rândul lor. secreþiei. . . a fost aceea ca din domeniul Imunologiei s-au desprins ramuri care. Termenul de Imunochimie a fost introdus de chimistul suedez Arrhenius (1907). Datele referitoare la structura chimica a antigenelor ºi antico rpilor au pus bazele Imunochimiei. cu care a ramas în raporturi de dependenþa pâna catre a nul 1960. Consecinþa fireasca a implicarii funcþiei imunitare într-o multitudine de procese normale ºi patologice.componentele complementului etc. originea ºi mec anismele diferenþierii lor. dar ulterior.factorii moleculari ai raspunsului imun ºi în special ai imunitaþii mediate celular . Diviziunile Imunologiei Imunologia s-a nascut ca un domeniu al Microbiologiei ºi s-a dezvoltat ca un domen iu al Bacteriologiei medicale.factorii de cooperare celulara în cursul elaborarii raspunsului imun (interleuc hine). Preocuparea esenþiala a constat în stu diul chimiei antigenelor ºi anticorpilor ºi al mecanismului lor de interacþiune în reacþia antigen-anticorp. . la nivelul întregului organism. Stu diaza substratul biologic al raspunsului imun (celulele imunitare. recircularii limfocitelor ºi mecanismele acþiunii m oleculelor efectoare. mecanismele celulare ºi moleculare ale biosintezei anticorpilor. Studiaza mecanismele imunitare ale respingerii grefelor d e þesuturi ºi organe. Astfel vom înþelege diferenþierea limfocitelor. mecanismele sintezei.moleculele de histocompatibilitate. Imunobiologia este cea mai cuprinzatoare dintre ramuri. El . factorii celulari ºi humorali care asigura diferenþierea l or). maladii autoimune). pentru prevenire a respingerii grefelor de þesuturi ºi organe ºi pentru imunoterapia neoplaziilor. pe suprafaþa celulelor limfoide. prin acumularea unui volum mare de date ºtiinþifice care au de monstrat intervenþia funcþiei imunitare ºi a reacþiilor imune în numeroase fenomene normal e ºi patologice. mecanismele reactivitaþii imunitare în filogenie ºi ontogenie. Imunochimia este o disciplina de graniþa ce aparþine Imunologiei ºi Biochimiei. activarea lor . precu m ºi bazele celulare ºi moleculare ale starilor de hipersensibilitate ºi ale maladiilo r autoimune. domeniul ºi-a largit sfera de act ivitate ºi studiaza urmatoarele aspecte: . tind sa aiba o existenþa autonoma. Ea studiaza fenomenele i munitare ca manifestari ale unei funcþii biologice esenþiale ? funcþia de aparare. .

Imunopatologia studiaza fenomenele imunitare în relaþie cu diferite maladii. dupa imunizare. Dupa 1950. de asemenea. prejudiciante asupra organismului.starile de hipersensibilitate(alergiile).direcþia profilactica. orientata spre descoperirea ºi producerea unor noi vaccinur i. raspunsul imun în maladiile infecþioase virale ºi bacteriene. de asemenea. Ea se preocupa. precum ºi în maladiile parazitare. capabile sa creeze o stare de rezistenþa.direcþia diagnosticului studiaza posibilitatea identificarii agenþilor etiologici ai diverselor maladii infecþioase. datorita descoperirilo r din domeniul biochimiei. cu receptorii unor celule þinta (imunotoxine). a unor noi metode de diagnostic. în special. dar în special ca mecanism. imunodeficienþele (înascute ºi dobândite). bazate pe i nteracþiunea unor molecule cu rol de vehicul pentru anticorpi. raspunsul imun (activarea funcþiei imunitare) are efecte defa vorabile. Fondatorul Imunochimiei este P. dupa descoperirea factorului Rh ºi a rolului sau în patologia sarc inii. Imunologia medicala umana ºi veterinara s-a dezvoltat în trei direcþii: . dedicata studiulu . In mult e situaþii patologice. RIA. pentru producerea unor manifestari patologice. puse în slujba analizei moleculelor impli cate în funcþia imunitara. diali za la echilibru etc. Efectul utilizarii acestor metode de investigare a fost cun oaºterea mecanismelor moleculare care stau la baza raspunsului imun. . El a introdus metode cantitative în studiul reacþiilor antigen-anticorp ºi a elaborat o t eorie generala asupra recunoaºterii imune (teoria catenelor laterale sau a recepto rilor). datorita utilizarii unor metode fizico-chimice de ana liza a macromoleculelor ºi prin aplicarea acestora la domeniul Imunologiei. studiile de Imunochimie au propus noi metode de tratament.maladiile autoimune. Imunopatologia studiaza. Imunogenetica studiaza determinismul genetic al raspunsului imun: mecanismele ge netice care asigura diversitatea anticorpilor ºi a antigenelor de histocompatibili tate. Imunoch imia este deservita de metoda imunodifuziei. 1901) ºi s-a dezvo ltat dupa ce s-a stabilit existenþa unor diferenþe fine între diferite tipuri de eritr ocite ºi. ELISA. Serologia (Imunoserologia) s-a dezvoltat ca o ramura practica. Raspunsul imun se instituie drept c auza. imunofluorescenþei. . . Imunochimia s-a dezvoltat spectaculos. în esenþa biochimice.ºi-a intitulat astfel studiul cu privire la reacþiile chimice care se produc în organ ismul uman ºi animal. În clinica. A fecþiunile generate de activarea sistemului imunitar (imunopatii) se grupeaza în dou a categorii: . Imunohematologia s-a nascut odata cu stabilirea diferenþelor antigenice ale eritro citelor umane ºi cu precizarea grupelor sanguine (K. îndeosebi humor al ºi aplicarea în laboratorul clinic. de schem ele de vaccinare. Ele conþin an ticorpi ºi se administreaza organismelor care prezinta riscul îmbolnavirii prin infe cþii. Ehrlich. imunita tea de transplant ºi imunitatea antitumorala. de posibilitatea asocierii diferitelor vaccinuri ºi de posibilit atea stimularii raspunsului imun cu ajutorul adjuvanþilor.direcþia terapeutica studiaza posibilitatea obþinerii serurilor imune. cu ajutorul reactanþilor imunologici (seruri imun e ºi antigene). Landsteiner. S-a na scut un set de metode. Domeniul s-a numit analiza imunochimica ºi utilizeaza metod e care deriva din îmbinarea tehnicilor fizico-chimice cu cele imunologice.

ci manifesta o stare de toleranþa. F. Definiþia este incomp leta din câteva motive. Astfel de molecule se numesc haptene . Bach (1976) defineºte antigenele ca fiind molecule care. Unele substanþe nonself sunt în mod eronat considerate ca neantigenice. cu care se combina in vivo ºi in vitro. organismele nu declanºeaza raspunsul imun. declanºeaza sinteza anticorpilor cu care se combina specific. p 8 p p CARACTERIZAREA GENERALA A ANTIGENELOR GR.i tehnicilor de explorare a reacþiilor imune in vitro. Calea digestiva de administrare a antigenelor nu exclude totdeauna posibilita tea declanºarii raspunsului imun. Unele molecule în stare nativa nu induc un raspuns imun. induc un raspuns imun materializat prin proli ferarea celulelor limfoide ºi sinteza moleculelor de recunoaºtere (anticorpi ºi recept ori celulari). Faþa de unele antigene.componenta purtator (?carrier?). Modelul general de structura a unui antigen O molecula antigenica este alcatuita din doua componente. ci numai dupa cuplarea covalenta cu o molecula purtator. vaccinul pol io se administreaza oral. administrarea orala asigura o buna imunizare (de exemplu. care corespunde celei mai mari parþi a molecul ei: . deºi calea parenterala este mai eficienta). consecutiv introduc erii în organismul uman sau animal pe o cale parenterala (alta decât cea digestiva). deoarece. deºi in vivo stimuleaza reactivitatea imunitara ºi induc sinteza unei cantitaþi mici de anticorpi. Molecula nativa îºi pastreaza proprietatea de a s e combina specific cu anticorpii sintetizaþi. 2. care. Pentru agenþii infecþioºi care se multiplica în tractul digestiv. CAMELIA MIHAESCU Convenþional. 4. J. antigenele se definesc ca substanþe straine. in vitro nu produc reacþii vizibile antigen-anticorp. consecutiv introduc erii în organism pe o cale adecvata. . 3. MIHAESCU. 1.

fara sa necesite conjugarea cu o alta molecula. microorganisme. CLASIFICAREA ªI IMUNOGENITATEA ANTIGENELOR Dupa originea lor. M. în forma sa nativa. epitopii stimuleaza sinteza anticorpilor cu afinitaþi diferite. Noþiunea de antigen este mai larga. Noþiunea de imunog en este mai restrictiva ºi semnifica proprietatea unei substanþe. Proprietatea de specificitate este dependenta. atât ca secvenþa a monomerilor cât ºi în privinþa configuraþiei spaþiale. este distincta de aceea de antigen. Gruparile determinante de specificitate sunt echivalenþii moleculari ºi funcþionali ai haptenei. iar alþii sunt multipli. stimulatori ai reactivitaþii imunitare . Epitopii. sa stimuleze raspun sul imun. Antigene naturale Antigenele naturale formeaza categoria cea mai cuprinzatoare. Proprietatea de imunoge nitate este asociata cu gruparea carrier a moleculei de antigen. în primul rând de epitopi. de a declanºa un raspuns imun. Proprietaþile definitorii ale antigenelor În studiile experimentale asupra imunogenitaþii unor molecule sintetice. uneori. cât ºi configuraþ aþiala (ca în cazul antigenelor polizaharidice cu epitopi repetitivi) sau sunt difer ite.. 1. Noþiunea de imunogen. grupare care într -o oarecare masura influenþeaza ºi specificitatea anticorpilor. de a stimula raspunsul imun. Gruparile determinante de specificitate se gasesc în numar variabil pe suprafaþa pur tatorului ºi pot fi identice atât în ceea ce priveºte compoziþia chimica. Dupa dimensiuni se disting antigene moleculare (?solubile?) ºi antigene corpuscula . Sela (19 69) a descris doua proprietaþi esenþiale ale antigenelor: 1. Specificitatea defineºte capacitatea antigenului întreg sau numai a epitopilor sa i de a se combina specific cu anticorpii sau cu receptorii celulari a caror sint eza a fost indusa. Cea mai mare parte a oricar ei molecule antigenice este reprezentata de gruparea carrier. 3) sintetice. confera individualit ate chimica ºi specificitate antigenica moleculei nonself. 2. prin secv enþa proprie a monomerilor ºi prin configuraþia spaþiala specifica. dar este influenþata într-o masura mai mare sau mai mica ºi de gruparea carri er. Antigenele exogene sunt cele mai numeroase ºi pot fi împarþite în trei categorii: 1) nat urale. ori de câte ori patrunde în organism pe o cale adecvata. Fig. antigenele sunt exogene ºi endogene. humoral sau celul ar. Unii epitopi pot fi unici. fungi. Uneori. deoarece desemneaza molecule nonself care sunt imunogene în stare nativa sau devin imunogene dupa conjugarea cu o molecula purta tor. Modelul general de structura a unui antigen. în stare nativa. Antigenul poate fi uneori inacapabil.gruparile determinante de specificitate sau epitopi. localizate pe suprafaþa com ponentei purtator ºi formate din secvenþe specifice de monomeri. pe care sunt local izaþi epitopii cu diferite configuraþii spaþiale. plante ºi anim ale. 2) artificiale. form at din gruparea carrier ºi epitopi. Imunogenitatea sau antigenitatea este proprietatea unui antigen complet. Aici sunt incluse toate macromoleculele naturale din virusuri.

mioglobina. pentru antigenele proteice. Epitopii dominanþi sunt localizaþi la suprafaþa moleculei globulare. . nefiind accesibili sistemul ui imunitar al organismului. peptidoglicani. Pe ntru cele mai multe proteine globulare (mioglobina. Antigenele corpusculare (?insolubile?) sunt reprezentate de virusuri ºi de celule (procariote ºi eucariote). O parte a determinanþilor antigenici ai unei molecule nat ive. formaþi din 3-6 aminoacizi.). lizozimul. care inc lude toate tipurile de macromolecule: proteine. rezultata din plierea tridimensionala. in vivo sau in vitro. iar in vitro induc proliferarea limfocitelor. ribo nucleaza etc. lipoproteine. deoarece are o secvenþa unica de aminoacizi. iar epitopii criptici sunt inaccesibili fenomenului de recunoaºtere imunitara. Proteinele sunt cele mai numeroase ºi mai importante antigene moleculare. catenel e lor fiind aranjate sau rasucite pe o singura dimensiune. cheratina. gliadina ? din seminþele de grâu). De cele mai multe ori. polizaharide. la care se adauga co njugatele: glicoproteine. se numesc epitopi dominanþi. cazeina.2. adica sunt rezultatul plierii spaþiale a moleculei. Practic. pentru ep itopul sau epitopii care se exprima în anumite condiþii(gazda. glicolip ide. albumina. Moleculele proteice fibrilare (cher atina. iar alþii sunt secvenþiali. fibroina) au configuraþii mai simple decât cele globulare.). nucleoproteine. elastina. De aceea. Epitopii. de configuraþia lor spaþiala. conformaþionali sau secvenþiali. Un determinant intern poate fi silenþios în molecula nativa. cel mai adesea. generata de variaþia secvenþei de aminoacizi este uriaºa. Sistemul imunitar al unui organism recunoaºte un numar limitat de determinanþi antig enici ai unei molecule proteice. f iecare tip de molecula proteica nonself din lumea vie este un antigen pentru org anismul animal ºi uman. a celor cu rol de depozit de amin oacizi(ovalbumina. ce corespund unor secvenþe discr ete ale suprafeþei moleculare localizate în zonele cele mai expuse contactului cu re ceptorii sistemului imunitar. hemoglobina. Antigenele moleculare Cele mai studiate antigene sunt proteinele ºi polizaharidele. Aceºtia sunt epitopi interni ai proteinelor globul are. a celor cu rol structu ral (colagenul. acizi nucl eici. Antigenitatea moleculelor globulare este determina ta adeseori. Epitopii s ubdominanþi devin accesibili dupa clivarea moleculei în etapa prelucrarii în macrofag. Sela a recomandat utilizarea termenului de ?grupare imunodominanta?. hemoglobina. Diversit atea lor chimica. colagenul.re. fibroina viermelui de matase. Imunogenitatea este o proprietate generala a proteinelor. adjuvant etc. cale de adm inistrare) ºi determina specificitatea raspunsului imun. enzime. existenþa unor epitopi p roprii ca secvenþa a aminoacizilor ºi conformaþie spaþiala. M . lipide. imunoglobuline). actina. sunt neimunogeni (imunosilenþioºi). proteinele ca psidei virale). adjuvant. Antigenele moleculare (solubile) constituie gruparea cea mai numeroasa. într-o masu ra mai mare sau mai mica. care determina o structura secundara ºi tridimensionala proprie ºi implicit. Toate proteinele ºi pol ipeptidele cu o greutate moleculara mai mare de 1000 D sunt imunogene. adica sunt repre zentaþi de o secvenþa particulara de aminoacizi. dar devine imunost imulator dupa clivarea enzimatica a moleculei. Determinanþii antigenic i ai acestor proteine sunt secvenþiali. aproape toþi determinanþii antigenici sunt conformaþionali. a celor cu rol funcþional (miozina. care sti muleaza raspunsul imun in vivo. deoarece proteinele pose da un spectru continuum de determinanþi antigenici. dar se pot exprima într-un anumit set de condiþii de im unizare (gazda. Fig. hormoni. nu se face distincþia dintre ep itopii inductori ai raspunsului imun ºi gruparea carrier.

e xotoxinele tratate cu formaldehida. Aceºti agenþi produc denaturarea proteine lor ºi modifica funcþiile celor cu activitate biologica (toxine. activitatea enzimei este parþial inhibata. Prin denaturare. dar ramân imunogene. îºi pierd proprietaþile toxice. molecula îºi pierde activitat ea faþa de substrat. nu precipita RN-aza nativa. Hidroliza enzimatica modifica configuraþia spaþiala a moleculelor proteice native ºi d iminua imunogenitatea lor. Invers. cu pierderea totala a activ itaþii enzimatice. datorita uniformitaþii relative a structurii . dar sunt mai puþin utilizate pentru conservarea pr oprietaþilor antigenice ale moleculelor mari. Enzimele sunt antigenice. Astfel. Gradul de inhibiþie a activitaþii enzimatice es te cu atât mai accentuat.Imunogenitatea antigenelor proteice se modifica în diferite condiþii. modifica imunogenitatea. Foarte rar. Proteinele denaturate reverseaza greu la forma nativa. între resturile de cistina. chiar prin restabilirea c ondiþiilor de mediu. Formaldehida ºi glutaraldehida sunt agenþi de legare încruciºata a moleculelor proteice. Modificarea specificitaþii anticorpilor sugereaza ca reducerea legaturilor S-S determina pierderea epitopi lor conformaþionali. Agenþii chimici de legare încruciºata modi fica imunogenitatea moleculelor proteice prin schimbarea conformaþiei moleculei ºi m ascarea epitopilor sau prin modificarea chimica a aminoacizilor epitopului. Prin clivare enzimatica se anuleaza imunogenitatea epitopilor confo rmaþionali ºi se releva epitopi care în molecula nativa au statutul de epitopi criptic i. Efectul inhibitor al antico rpilor nu se produce daca enzima a legat deja substratul specific. datorita modificarilor conformaþionale care survin dupa reacþia antigen-anticorp. inhibitori enzimatici. O atenþie speciala s-a acordat studiului imunogenitaþii unor proteine ale caror prop rietaþi biologic-active sunt uºor de evaluat: enzime. prin încalzire. comparativ cu e nzima nativa. Reacþia moleculelor de enzim a cu anticorpii specifici a constituit o modalitate de determinare a poziþiei epit opilor. D e exemplu. sau ramâne intacta. modificar ea configuraþiei moleculei sub acþiunea agenþilor reducatori sau hidroliza enzimatica. Anticorpii faþa de RN-aza pancreatica bovina nativa nu precipita moleculele de RN-aza denaturata prin reducerea legaturilor S-S. dar îºi modifica specificitatea antigenica. sunt reduse de ßmercaptoetanol ºi transformate în 8 resturi de cisteina. toxine. cu cât molecula este mai mare. Daca gruparil e determinante de specificitate ale moleculei de enzima sunt situate în afara situ sului catalitic. deoarece legarea anticorpilor la situsul activ inhiba competi tiv legarea moleculelor de substrat. hormoni proteici. cu atât mai mult cu cât fragmentele rezultate au dimensiu ni mai mici. Formaldehida ºi glutaraldehida se folosesc pentru conservarea antigenelor cu greu tate moleculara mica (peptide). cele 4 punþi S-S ale RN-azei. Anticorpii faþa de diferiþi epitopi ai moleculei de enzima modifica în grade f oarte diferite activitatea ei catalitica. enzime). pro teina îºi pierde nu numai funcþia biologica. Denaturarea moleculelor native sub acþiunea agenþilor chimici ºi a caldurii. anticorp ii faþa de RN-aza denaturata. Anticorpii specifici faþa de proteina nativa precipita s lab sau de loc proteina denaturata termic sau chimic. Hormonii sunt molecule slabimunogene. Daca anticorpii sunt specifici faþa de e pitopi localizaþi la nivelul situsului activ al enzimei. prin reducerea legaturilor S-S sub acþiunea ureii ºi a beta-mercaptoetanolului sau a acidului performic. imunoglobuline (în calitatea lor de antigene). complexul enzima-anticorp are un efect catalitic superior. indiferent de originea lor. Denaturarea semnifica deplierea structurii rasucite a moleculelor proteice ºi are loc prin modificarea pH. constituind reþele multimoleculare stabile. proteine ale cap sidei sau ale înveliºului viral.

9 ºi 10 (la bovine Ala. Totuºi. iar ramificaþiile sunt dispuse ale atoriu. Nu sunt imunogeni ºi de aceea se folosesc ca înlocuitori ai plasmei. ceea ce le confera st abilitate. Molecula de insulina este alcatuita din doua catene polipept idice. Val. Polizaharidele. sunt imunogeni. deºi au complexitate structurala relativ mare. Dextranii sunt polimeri ramificaþi de glucoza. Cele doua catene sunt reunite prin punþi S-S. de configuraþia spaþiala a moleculei ºi de greutatea m oleculara. p ot fi neutre sau încarcate. dar ramificaþiile laterale au o importanþa deosebita pentru deter minarea specificitaþii antigenice a polizaharidelor. indiferent de provenienþa. punctele de ramificaþie ale catenelor polimere pot fi 1-2. Imunogenitate a hormonilor este într-o relaþie directa cu gradul deosebirilor chimice existente într e hormonul exogen ºi hormonul produs de organismul receptor. iar în ceea ce priveºte sarcina. Cele cu greutaþi mai mici de 50 kD nu sunt imunogene. nu sunt sesizate de organismul receptor. Ser. condiþionata de multi tudinea posibilitaþilor de legare a atomilor de carbon. rezultând lectine. Schimbarile conformaþionale ale polizaharidelor se produc mai uºor decât ale proteinelor. Din punctul de vedere al comp oziþiei chimice pot fi homo.sau heteroplizaharide.(Glucoza)n + (Fructoza)n Dextranii au greutaþi moleculare foarte diferite (pâna la 106 D). datorita utilizarii cl inice a hormonului. cele mai studiate polizaharide din punct de vedere antigenic sunt cele de origine bacteriana: dextranul ºi polizaharidele capsulare.ºi polizaharidele pot dobândi o structura terþiara (g lobulara). Oligo. din zaharoza. comparativ cu proteinele. In calitate de hapt ene. Pentru polizaharide. Anticorpii specifici faþa de majoritatea hormonilor p roteici se obþin prin asocierea lor prealabila cu adjuvantul Freund. în general. dar în funcþie de specia producatoare. Antigenitatea lor este conferita de s uccesiunea unitaþilor componente. în funcþie de gradul d e polimerizare. 47 din cei 51 de aminoacizi fiind identici. adica se combina cu antico rpii complementari faþa de complexul glicoproteic. se disting doua tipuri de poliza haride: a) cele care au o catena centrala pe care se insera ramificaþiile laterale . b) polizaharide lipsite de o catena centrala. insulina. Din motive de ordin practic. denaturarea este practic necunoscuta. fara nici o simetrie. Din punctul de vedere al structurii moleculare. Ile. diferenþa este limitata la aminoacidul C-terminal. este la fel de eficienta pentru tratamentul diabetului uman. Proprietaþile antigenice ale insulinei sunt bine cunoscute. Rolul catenelor centrale în conferirea imunogenitaþii este controversat. organismele receptoare cu reactivitate imunitara mai înalta. Polizaharidele su nt antigene cu epitopi secvenþiali repetitivi ºi cel puþin uneori. Deosebirile se gasesc în catena A pentru aminoacizii 8. Uneori. sunt molecule slabimunogen e în stare nativa. Dextranii sunt sintetizaþi în special de unele bacterii lactice. . De aceea. polizaharidele au proprietatea de specificitate. Daca imunogenitatea polizaharidelor native este slaba. adeseori ele s e comporta ca haptene.lor chimice în regnul animal. cu un numar total de 51 de aminoacizi: 21 ai catenei A ºi 30 ai catenei B. cu o foarte larga distribuþie în lumea vie. Gly. Ser. resturile glucozil fiind unite mai ales prin legaturi de tip ? 1-6. Val). sintetizeaza anticorpi anti-insulina. Aceste mici diferenþe ale sec venþei de aminoacizi nu modifica funcþia hormonului. Consecinþa este sinteza anticorpilor antihormon. pentru ca au bariere energetice scazute. dupa reacþia: Dextranaza N(zaharoza) --------------. Micil e diferenþe de secvenþa. în funcþie de originea polizaharidului ºi de specia imunizata. iar la ovine Ala. adica devin antigenice dupa cuplarea cu un purtator prote ic. In catena B. Structura moleculelor de insulina de la diferite specii este foarte asemanatoare. 1-3 sau 1-4. la om sunt Thr. du pa administrare prelungita. configuraþia spaþiala a polimerului glucidic este determinanta pe ntru specificitatea sa antigenica.

Anticorpii au specificitate f aþa de bazele glicozilate. ADN al acestor fagi se deosebeºte de ADN din celulele eucariote. La Str. deoarece precipita ADN monocatenar. în locul citozinei. In compoziþia lor intra hexoze. pentoze. nucleotide. T4. dar nu reacþioneaza cu ADN nativ ºi nici cu ADN denaturat. cu proteina. dezoxiribonucleozide. In serul animalelor imunizate cu dextrani s-au detectat doua tipuri de anticorpi: unii specifici faþa de resturile de glucozil legate 1-2 ºi alþii specifici faþa de resturile de glucozil legate 1-3. vegetala sau animala. Imunizarea cu bacteriofagi din seria T par (T2. în care acizii nucleici au rolul de haptena. Anticorpii sintetizaþi faþa de acizii nucleici cu rol de haptene în conjugatele cu pro teine nu au specificitate. Acizii n ucleici nativi sunt conjugate nucleoproteice. conf era tulpinilor bacteriene. ce nu dau reacþii încruciºate. Imunizarea cu conjugate haptena-proteina. s-au sintetizat anticorpi antidextran. cât ºi de s uccesiunea monomerilor în catena polizaharidica. precum ºi cu poli nucleotidele sintetice(poli-A. Imunizarea cu complexe formate din acizi nucleici ºi albumina metilata. Injectarea lor la animale nu induce sinteza anticorpilor. T6). specificitate antigenica de tip. prin prezenþa 5-hid roxi-metilcitozinei glicozilate. Majoritatea epitopilor conjugatului sunt conformaþionali. Anticorpii sintetiz aþi reacþioneaza cu ARN de origine bacteriana. Variaþiile biochimice ale polizaharidelor capsulare. 5. Imunizarea cu ribosomi din celulele vegetale sau animale.Prin transfuzii repetate cu soluþii de dextran la om ºi prin injectare repetata la ºo arece. Experimental. 4. dinucleotide ºi tr inucleotide. Anticorpii anti-acizi nucle ici se combina cu acizii nucleici în stare pura. poli-C. Polizaharidele capsulare se pot gasi fie subforma moleculelor libere (?solubile? ). derivaþii lor aminaþi. Anticorpii sintetiz aþi reacþioneaza cu complexul molecular. Cele do ua molecule formeaza un complex necovalent. pneumoniae s -au identificat peste 80 de tipuri antigenice ale polizaharidelor capsulare. în care haptena este reprezentata de baze azotate. Ca vaccinuri. polizaharidele indu c starea de toleranþa. Anticorpii anti-acizi nucleici se gasesc în sângele pacienþilor cu lupus eritematos diseminat (LED). datorita uniformitaþii lor structural e în lumea vie. cu acidul nucleic nativ ºi denat urat de diferite origini. deºi deosebirea dintre cele doua categorii de molecule de dextran consta numai în mo dul diferit de legare a resturilor de glucozil între ele. ceea ce explica lipsa reacþiilor încruciºate cu alþi acizi nucl eici. de secvenþa monomerilor sau de modul de legare a lor în catena. datorita interacþiei dintre gruparile negative ale acizilor nucleici ºi cele pozitive ale proteinei. . determinate de compoziþia gluci dica a catenei. metilaþi etc. Specificitate a antigenica a polizaharidelor capsulare depinde atât de compoziþia chimica. anticorpii anti-acizi nucleici se obþin pe una din urmatoarele cai: 1. Specificitatea anticorpilor antide xtran este foarte înalta. Proteine le asociate acizilor nucleici confera o noua specificitate antigenica ºi determina sinteza anticorpilor care se combina cu proteina putator. indiferent de provenienþa. fie subforma corpusculara (ataºate celulelor bacteriene capsulate). ribonucleozide. Anticorpii sintetizaþi reacþioneaza atât cu haptena cât ºi cu ADN nativ sau d enaturat. poliribonucleotide ºi acizii nucleici dublu catenari. În stare purificata sunt molecule neimunogene. supuºi ºocului osmotic. O fracþie din ant icorpii anti-conjugat se combina cu acizii nucleici. 2. ARN de diferite o rigini. 3. poli-U).

Haptene le simple sunt reprezentate de polinucleotide. cu greutate moleculara mica sau mare. Probl ema reactivitaþii anticorpilor cu antigenele lipidice a fost depaºita parþial. dar capabil sa se combine cu anticorpii sintetizaþi dupa imuniz area iepurelui cu extractul alcoolic de rinichi de cal. care în forma nativa nu po ate sa induca un raspuns imun detectabil. a caror imunogenitate este condiþionata de cuplarea cu o molecu la purtator. formaldehida. extrasa din cordu l bovin. Haptene Haptenele(haptein. grec = a apuca) sunt substanþe chimice naturale sau de sinteza. termenul ?antigenic? n u este sinonim cu cel de ?imunogenic?. Utilizând haptenele simple. cele m ai importante lipide sunt fosfatidele (sfingomielina ºi cefalina) ºi glicosfingolipi dele(galactocerebrozida). din cordu l mamiferelor. dupa cuplarea sa in vivo sau in vitro. Din punct de vedere funcþional. cuplat cu o molecula pur tator. Studiul imunogenitaþii lipidelor a fost îngreunat de insolubilitatea lor în apa. Extractul alcoolic de rinichi de cal este o haptena complexa. Pe a ceiaºi cale s-a evaluat specificitatea. determinarea situsului de combinare a anticorpilor. ci ºi cu epitopul haptenei. inductor al sintezei anticorpilo r hemaglutinanþi ºi în prezenþa complementului. alcooli. a caror particul aritate consta în aceea ca. unele medi camente etc. cu molecula mica. Dis ponibilitatea liposomilor a permis studiul imunogenitaþii lipidelor asociate cu me mbranele. dupa injectare. Un alt antigen lipidic este antigenul Forssman. pallidum se gasesc anticorpi c are reacþioneaza cu cardiolipina înalt purificata (reacþie încruciºata). afinitatea ºi heterogenitatea anticorpilor. În general. în organism se combina spontan cu protei . In sângele indivizilor infectaþi cu T. Studiul imunogenitaþii conjugatelor haptena-molecula pur tator a permis determinarea marimii gruparilor determinante de specificitate ale antigenelor ºi indirect. Haptena este un antigen. macromoleculele pot funcþiona c a haptene. cu o molecula purtator cu greutate moleculara mare. Haptenele au fost folosite pentru studiile de cristalografie cu raze X a unui co mplex antigen-anticorp. adica reacþioneaza cu an ticorpii specifici a caror sinteza a fost indusa de haptena conjugata cu o molec ula cu rol de purtator. Denumirea de ?haptena? a fost introdusa de Landsteiner pentru a caracteriza din punct de vedere funcþional un extract alcoolic de rinichi de cal. De aceea. Haptene autocuplante sunt molecule cu greutate moleculara mica. Conjugatul este imunogen nu numai în raport cu epitopii moleculei purtator . prin reacþii de cuplare cu o molecula purtator s-au obþinu t antigene artificiale. deºi uneori.Lipidele sunt molecule neimunogene în stare nativa. dar se pot cupla cu proteinele ºi în conjugatul format au rolul de haptene. Din punct de vedere imunologic. dar îºi pastreaza proprietatea de specificitate. O haptena lipidica cu o importanþa practica deosebita este cardiolipina. nu este imunogena. prin ut ilizarea lipidelor auxiliare (lecitina ºi colesterolul) în suspensia antigenica. dar dobândeºte capacitatea imunogena. haptenele sunt molecule mici. neimunogen ca at are pentru iepure. Haptena din complexul molecular are rolul gruparii deter minante de specificitate. deoarec e au numai una din cele doua proprietaþi esenþiale ale antigenelor: nu sunt imunogen e. dar îºi pastreaza proprietatea de specificitate. El a propus ca în categoria haptenelor sa fie cuprinsa orice substanþa natura la sau sintetica. hemolitici. dar în forma sa na tiva. haptenele s-au numit ?jumataþi de antigene?.

Eritrocitele tuturor grupelor sanguine au un precursor antigenic comun ? antigenul H (codificat de gena H). Oligozaharidele cu rol de epitopi determinanþi ai grupelor sanguine ABO. Proteinele capsidale ºi glicoproteinele înveliºului viral sau proteinele pre zentate pe suprafaþa celulelor infectate cu virusuri. B. antigenul somatic O (endotoxin a bacteriilor Gram negative). Fig. 85% din indivizii umani secreta substanþele de grup sanguin în saliva. O ligozaharidul este ancorat în membrana eritrocitului prin intermediul sfingomielin ei. 0. iar din cea de a II-a. în sistemul A. în esenþa. in vivo. denumiþi ?secretori?. denumita ceramida.nele tisulare ºi formeaza conjugate haptena-proteina.). antigenele polizaharidice din glicocalix. Astfel se comporta derivaþii dinitrofenolului substitu iþi cu clor sau fluor. galactoza ºi L-fucoza: N-acetil galactozamina (? 1-3) Gal ? R (R = restul catenei polizaharidice) ? 1-2 Fuc Indivizii de grup Bau o gena ce adauga D-galactoza (în loc de N-acetil galactozami na) la galactoza preterminala a moleculei H. dar ºi în secreþiile exocrine (sali va. enzima ce adauga N-acetil-D-galac tozamina. suc gastric etc. acizii teichoici. Specificitatea antigenica de grup 0 este conferita de L-fucoza. 1997). antigene moleculare asociate virusurilor ºi c elulelor. 3. De aceea. Bºi Ab . pilina. La indivizii ?secretori?. transfe razele A ºi B nu pot adauga glucidele specifice la restul Gal al polizaharidului ºi . flagelin a. având un determinant antigenic format din doua resturi terminale de D-galactoza ºi L-fucoza. mureina etc. bine exprimat pe suprafaþa a ntigenelor de grup 0 ºi în cantitaþi progresiv descrescânde pe hematiile de grup A. Gruparile glucidice ale glicoproteinelor membranei eritrocitare au rol dominant în determinarea specificitaþii de grup sanguin. cu determi nism biochimic cunoscut. Antigenele corpusculare Antigenele corpusculare sunt. Prezenþa restului de fucoza (adica antigenul H) este esenþiala pentru expresia epito pilor A ºi B. Antigenele bacteriene sunt fie solubile (eliminate în mediul extracelular). aºa cum au evidenþiat studiile de digest ie enzimatica controlata. la circa 75% dintre indivizi. sunt foarte imunogene ºi stimu leaza raspunsul imun al gazdei. la galactoza preterminala a moleculei H. de lunga durata. Conjugatele haptena -proteina induc sinteza anticorpilor ºi determina procese de hipersensibilitate sa u iniþiaza maladii autoimune. Din prima categorie fac parte exotoxinele ºi poliza haridele capsulare libere. De aceea. unii produºi de degradare a penicilinei. de obicei. Grupul A are o g ena ce codifica sinteza glicozil-transferazei. Glicopr oteinele din secreþii sunt hidrosolubile ºi studiul lor a fost mai uºor decât al molecul elor eritrocitare. De aceea. imunitatea consecutiva infecþiei virale este. specificitatea anti genica a eritrocitelor de grup A este conferita de trizaharidul N-acetil-galacto zamina. Antigenele eritrocitare sunt glicoproteine ale suprafeþei eritrocitare. Gena H ºi antigenul sau lipsesc la fenotipul Bombay. fie co rpusculare (legate de celula). Glicoproteinele eritrocitare de grup sanguin se gasesc ºi pe suprafaþa celulelor tisulare. oligozaharidele sunt prezente sub forma conj ugatelor cu polipeptidele codificate de genele secretoare (dupa Roitt.

în cond iþii normale sunt tolerate de sistemul imunitar. generatoare ale conflictelor autoimune. cu una sau mai multe molecule mici. care. 4) heteroantigenele (xenoantigene. ele sunt stri ct specifice fiecarui organism uman ºi animal ºi confera individualitate biochimica proprie fiecarui organism. Aloantigenele sunt inegal raspândite la indivizii unei specii ºi induc ras punsul imun la organismele care nu poseda antigenul respectiv. în raport cu molecula de origine. care aparþin unei linii genetic pure (inbred). antigenele de histocompatibilitate aparþin urmatoarelor categorii: 1) autoantigenele includ antigenele proprii de histocompatibilitate.antigenele de grup A ºi B nu sunt exprimate. Antigenele artificiale s-au obþinut. 2) izoantigenele cuprind antigenele de transplantare comune orga-nismelor identi ce din punct de vedere genetic. organismele respective aparþin aceleiaºi linii inbred. în principal. Ver ificarea puritaþii genetice a unei populaþii de organisme se face prin transplantul de piele. ci ºi aloantigene ºi chiar autoantigene. pornind de la moleculele proteice . cu o suspensie celulara provenita de la organisme ale aceleiaºi specii. Antigene artificiale La origine. care determin a respingerea grefei. În funcþie de raportul genetic dintre donor ºi receptor. dar diferite genetic. antigenele de histocompatibilitate se modifica devenind au toantigene. Aloantigenele se evidenþiaza dupa imunizarea unui organism. deoarece. Dausset. Antigenele individuale de histocompatibilitate se evidenþiaza prin reacþia de respin gere a grefei. Din punct de vedere biochimic. Antigenele de histocompatibilitate (descrise de J. De exemplu. Daca grefa este acceptata. antigenele artificiale sunt antigene naturale. Exprimarea antigenelor ABO pe hematii poate fi modificata prin tratamentul in vi tro cu glicozidaze: o ?-glicozidaza (extrasa din bobul de cafea verde) poate cli va restul de Gal de pe hematiile de grup B ºi le converteºte în hematii de grup 0. Se numesc ºi antigene de transplantare. Termenii ?izoantigen? ºi ?inbred? nu au corespondenþa pentru populaþia umana. Sub acþiunea unor factori fizici. moleculele de histocompatibilitate se compor ta ca antigene ºi declanºeaza raspunsul imun al organismului receptor. proteinele hepatice sau ale glandei mamare difera de proteinele þesutului renal al aceluiaºi organism. 1958) sunt molecule de suprafaþa ale majoritaþii þesuturilor. Heteroantigenele se evidenþiaza prin sinteza anticorp ilor faþa de antigenele celulelor provenite de la un organism al unei specii difer ite. cel mai adesea covalenta. care l e confera o noua individualitate antigenica ºi o noua specificitate de combinare c u anticorpii. xenos = strain) includ molecule care se gases c în/pe celulele tuturor indivizilor unei specii ºi care se comporta ca antigene faþa de organismele altei specii. de organism ul donor. De aceea injectarea unui heteroantigen est e una dintre cele mai utilizate metode pentru a induce sinteza autoanticorpilor. dupa injectare declanºeaza r aspunsul imun la organisme ale aceleiaºi specii. modificate chimic pri n cuplarea. dupa grefarea unui þesut sau a unui organ. Celulele unei specii diferite aduc în organismul receptor nu numai heteroantigene. dar aparþinând unui alotip diferit. Antigenele de organ sunt molecule specifice care confera particularitaþile biochim ice ºi funcþionale ale celulelor unui organ. 3) aloantigenele (alos = altul) includ molecule care. ce pot ramâne funcþionale dupa transfuzia la subiecþii de grup 0. c himici sau biologici.

Proteinele pute rnic iodurate îºi modifica specificitatea antigenica. iar mole-culele proteice au r olul de carrier. Izomerul meta al aminobenzen-sulfonatului. Raspunsul imun nu este orientat strict faþa de epitopii haptenici .dau reacþie foarte slaba de preci pitare. Proteina pierde electroni. Gruparile donoare . globulinele) furnizeaza conjug ate foarte imunogene. Mecanismul molecular al cuplarii este urmatorul: un atom de H din gruparea OH. Ele induc sinteza anticorpilor care dau reacþii încruciºate de precipitare cu proteinele iodurate heterologe. m eta sau para a haptenei aminobenzen. ci ºi faþa de determinanþi antigenici ai gruparii carrier. dar proteinele naturale (albumina. Haptenele se pot cupla cu purtatori foarte diverºi. Concluzia este ca izomerii de poziþie induc modificari sterice (conformaþion ale) ale haptenei. p astreaza capacitatea de a precipita cu anticorpii specifici faþa de proteina nativ a. Cele mai folosite haptene sunt 2. în timp ce conjugatele cu izomerii orto. haptenele îndeplinesc rolul de epitopi (grupari determinate de specificitate). prin intermediul unor agenþi bifunc-þionali de legar e (diizocianaþii ºi carbodiimidele).6-trinitrof enolul(TNP).4-dinitrofenolul(DNP) ºi 2. Conjugatele haptena-proteina se pot obþine prin reacþia de iodurare. Semnif icaþia este ca prin iodurare. prin reacþia de diazotare ºi a obþinut azoproteine: Dupa cuplarea haptenei cu Tir. indiferent de specificitatea gruparii purtator. prin reacþia de diazotare.. b) conjugate proteina-proteina. Antiserurile obþinute au specificitate faþa de fiecare izomer. dupa cum reacþioneaza cu haptena. prin reacþia de diazotare sau prin int ermediul carbodiimidelor. His sau Lys din structura unei proteine. asupra specificitaþii antigenice. iodurare ºi respectiv subs tituþie nucleofila. Prin legarea moleculelor proteice cu diferite haptene s-au obþinut trei tipuri d e antigene artificiale: a) conjugate haptena-proteina. car e sa se lege covalent cu gruparile funcþionale ale purtatorului. Conjugatele azoproteice au permis studiul influenþei configuraþiei spaþiale a haptenei . Toate pr oteinele iodurate induc sinteza anticorpilor faþa de o grupare iodurata. este înlocuit de gruparea haptenica prin eliminarea ap ei. O alta reacþie de obþinere a conjugatului haptena-proteina este cea de substituþie nuc leofila.4. iar nucleul benzenic îi accepta. rezulta un antigen artificial care induce formarea a doua categorii de anticorpi cu spec ificitaþi diferite. cu condiþia pastrar ii integritaþii funcþionale a celor doi reactanþi. proteinele îºi pierd specificitatea antigenica.ºi para. în studiile cu p rivire la mecanismele raspunsului imun. NH2+ sau S-SH a proteinei. Landsteiner a cuplat amino-benzen-sulfonatul cu molecule proteice.. sau cu molecula purtator. în special faþa de tirozina iodurata. c) proteine legate de suporturi insolubile. Gruparea sulfonat a fost legata în poziþia orto. cuplat cu proteina. In conjugate. a) Conjugatele haptena-proteina au fost utilizate de Landsteiner. Cuplarea haptena-purtator necesita existenþa unei grupari reactive a haptenei.

c) Conjugatele proteina-suport insolubil se obþin prin cuplarea proteinelor cu un suport insolubil. S-SH. Gruparile DNP ºi TNP sunt cuplate cu proteina purtator sub forma 2.4-dinitrobenzen-sulfonatul de sodiu ilustreaza mecani smul atacului nucleofilic. NH2+. insulina-albumina). sunt considerate anhidride simetrice ale ureii: H2N ? C ? NH2 ? HOH O ??HN = C =NH H2N ? C 4 N Uree Carbodiimida simetrica Cianamida asimetrica Carbodiimidele pot fi substituite simetric sau asimetric cu molecule proteice: R1N = C = NR1 sau R1N = C = NR2. triptofanului sau argininei. iar ulterior. Marcajul cu feritina este deosebit de important din punct de vedere practic. Deoarece gruparile ciano au reactivitate di ferita. Agenþii bifuncþionali de cuplare permit obþinerea conjugatelor proteice (conjugate ant icorpi-feritina. . De exemplu. deo arece se foloseºte pentru evidenþierea electrono-optica. la nivelul membranei. se face prin intermediul tirozinei. histidinei. într-o noua etapa a reacþiei. Legarea proteinei de suport. Ac easta permite ca una dintre proteine sa se cupleze în poziþia 4.. utilizate ca agenþi bifuncþionali pentru cuplarea proteinelor. agaroza etc. b) Conjugatele proteina-proteina se obþin prin intermediul agenþilor bifuncþionali de legare: diizocianaþii ºi carbodiimidele. gruparea din poziþia 4 a toluilen-diizocianatului este mai reactiva decât gruparea ciano din poziþia 2. reacþia de cuplare se realizeaza în trepte.6-trinitrobenzensulfonatului de Na sau subforma derivaþilor halogenaþi. lizinei. prin reacþia de diazotare. sephar oza. iar nucleul b enzenic îi accepta.4-dinitrobenzen-sulfonatului de Na.4. Ca suporturi insolubile se folosesc derivaþi celulozici: sephadex.de electroni sunt OH. reacþie în care proteina cedeaza electroni. a 2. prin intermediul carbodiimidelor sau al BrCN. cea de a II-a proteina se va cupla la gruparea ciano din po ziþia 2: Carbodiimidele. prin reacþia de diazotare. dar se folosesc ºi ca mediatori ai legarii di feritelor molecule proteice pe suprafaþa eritrocitelor. a dif eritelor molecule proteice. Reacþia dintre o proteina ºi 2.

dar cei rezultaþi prin polimerizarea a trei aminoacizi diferiþi sunt totdeauna imunogen i. ci ºi antigenele sa u chiar celule intacte. poli-Pro) ºi ale heteropolimerilor au fost studiate de M. 4. Ramificarea se obþine mai uºor cu aminoacizi aromatici. pe care sunt fixate moleculele de anticorp. Copolimerii formaþi din doi aminoacizi nu sunt totdeauna imunogeni. cu diametrul de 40-300 µm ºi conþine 2-8% agaroza în soluþie apoasa. Agaroza este rezistenta la acþiunea degradativa a enzimelor bacteri ene ºi a agenþilor chimici ºi poate fi regenerata. Anticorpii pot fi imobilizaþi pe un suport insolubil. Cele ramificate rezulta prin ataºarea polimerilor lineari. pentru prepararea unor produse biologice ºi a medicamentelor. la o catena polifuncþionala. Fig. dar multe din situsurile reactive pt fi den aturate sau ramân ascunse. dupa care poate fi eluat cu un age nt chimic. o imunogenitate superioara. Pr ezenþa aminoacizilor aromatici confera o anumita rigiditate a epitopilor ºi implicit . In coloana de imunosorbent se pot fixa nu numai anticorpii. Cu cât compoziþia lor este mai heterogena. Este disponibila subforma sferelor poroase hidratate. a situ sului de combinare a anticorpilor specifici. Coloana conþine sefaroza.determinarea marimii gruparii determinante de specificitate ºi indirect. Antigenul complementar specificitaþii de legare a anticorpului fixat în coloana.identificarea epitopilor secvenþiali ºi conformaþionali. Homopolimerii nu sunt imunogeni. datorita incapacitaþii organismului de a catabol iza polimerul. . a greutaþii moleculare ºi a conformaþiei moleculare. Catenele polipeptidice sintetice pot fi lineare sau ramificate. obþinuþi in v itro. Polipeptidele formate din D-aminoacizi sunt slab imunogene. poli-L-Arg. Sela.Conjugatele anticorpi-suport insolubil se numesc imunosorbenþi ºi sunt folosiþi cu o e ficienþa deosebita pentru purificarea proteinelor dintr-un amestec. se leaga necovalent de imunosorbent. un polizaharid obþinut prin fracþion area agarului. Antigene sintetice Antigenele sintetice sunt polimeri de aminoacizi.rolul dimensiunilor moleculei asupra proprietaþilor de imunogenitate. . imunogenitatea este mai accentuata. poli-L-Glu. Amestecul de antigene este trecut prin coloana. uºurând studiul imunochimic al gruparilor determinante de specificitate antigenica. unde va fi reþinut numai antigenul care rec unoaºte specific anticorpul fixat. Polipeptidele sintetice s-au dovedit a fi foarte utile în studiile de imunochimie. Imunosorbenþii se folosesc în activitatea de cercetare ºi în clinica. . cu privire la: . prin tratamentul cu un agent de legare încruciºata (glutaraldehida).rolul configuraþiei spaþiale a moleculei în conferirea proprietaþii de imunogenitate. Proprietaþile imunogenice ale homopolimerilor (poli-Lys. Cel mai bun suport de imobilizare este agaroza. copolimerii trebuie sa fie catabolizaþi de aparatul enzimat ic al celulelor care prelucreaza ºi prezinta antigenul. datorita speci ficitaþii lor de combinare cu anticorpii corespunzatori. p oli-L-Lys. Principiul funcþional al imunosorbenþilor utilizaþi în cromatografia de afinitat e. cu excepþia poli-L-Pro. Studiul imunogenitaþii hetero polimerilor are avantajul ca ofera posibilitatea studiului influenþei compoziþiei ch imice. . poli-Glu. cu secvenþa cunoscuta. fixaþi într-o coloana de mate rial inert. Pentru a fi imunogeni.

în primul rând pe baza compoziþiei în aminoacizi. Autorii au folosit de numirea de ?anticorp? pentru a desemna substanþele protectoare ce apar în ser. Anticorpii sunt imunoglobuline care nui antigen ºi au proprietatea de a i anihila acþiunea nociva. Anticorpii formeaza 20% din totalul proteinelor plasmatice. dar se gasesc ºi în lich idele extravasculare. Deºi sunt asem anatoare ca structura. a fost fo ?Studii experimentale asupra imunitaþii?. lacrimi) ºi ca molecule r eceptor de anti-gen pe suprafaþa limfo-citelor B. Moleculele de anticorpi au cea mai mica mobilitate electroforetica. La e lectroforeza. Tiselius ºi Kabat (1938) au demonstrat experimental ca. funcþia de anticorp este asociata cu fracþia gama a proteinelor serice ºi le-au dat denumirea de gamaglobuline.p 8 p p IMUNOGLOBULINELE (ANTICORPII) Existenþa anticorpilor a fost demonstrata de Behring ºi Kitasato (1890). Diversitatea lor uriaºa este ordo nata în clase ºi subclase. în serul anim alelor imunizate experimental cu toxina tetanica. IgE are are mobili tate similara cu a IgD. IgG are cea mai heterogena sarcina electrica ºi migreaza în regiunile gama ºi beta. Termenul losit de Ehrlich (1891) în lucrarea se sintetizeaza în organism dupa patrunderea u se cupla specific cu antigenul inductor ºi de ade ?anticorp? în accepþiunea sa actuala. neîntâlnita la nici o alta proteina. lapte. cu sp ecificitate faþa de un antigen corpuscular (bacterii). sa fie grupate în categoria imunoglobulinelor. Serul lor neutralizeaza toxina in vitro ºi o face inofensiva pentru animalele de experienþa. Heidelberger (1930) a purificat anticorpii din ser ºi a evidenþiat ca aparþin fracþiei p roteice. în secreþiile exocrine (saliva. pornind de la faptul ca to ate substanþele din acest grup au funcþie imunitara ºi sunt cuprinse în fracþia globulinic a a serului. Exista ºi alte globuline cu f uncþie de anticorp. cu o mobil itate caracteristica. Anticorpii nu sunt numai gamaglobuline. OMS a stabilit ca substanþele cu proprietaþi de a nticorp.10. moleculele de imunoglobuline formeaza o familie de o dive rsitate imensa. Mobilitatea electroforetica a imunoglobulinelor serice. În 1970. Fig. de cele mai multe ori. dupa cum exista ºi gamaglobuline care nu au activitate de antico rp (de exemplu. proteinele patologice Bence-Jones). celelalte proteine serice migreaza ca o banda compacta. deoarece moleculele lor sunt omogene în ceea ce priveºte sarci . prin consens între specialiºti. foarte diferita. Heterogenitate compoziþiei în aminoacizi se reflecta în sarcina lor electrica. dar nu poate fi identificat pe electroforegrama datorita nivelului seric scazut.

stabilizata prin 16-24 legatu ri S-S ºi prin alte interacþiuni necovalente. care confera spe cificitate de legare cu antigenul. RDC3. conferind moleculei o geometrie variabila. permiþând mobilitatea fragmentelor Fab. ale unui monomer. anali tice.legaturi intracatenare. faþa de configuraþia spaþiala a ep itopului. Variaþia secvenþei aminoacizilor la nivelul reg iunilor cadru este limitata la 5%. cristalografia prin difracþie cu raze X. regiunea balama lipseºte. formata prin asocierea a doua lanþuri grele (H. teoretic. între 0-180o. pot form a unghiuri variabile. 86-91 ºi 95-100. Imunoglobulinele migreaza ca o banda larga. fiecare având circa 450 de aminoacizi ºi o greutate moleculara cuprinsa între 50-76 kD ºi doua lanþuri uºoare (L. dar ºi fiecare separat ? faþa de p opria-i axa. fiind he terogene. iar a catenei H.legaturi intercatenare H-H sau L-H. RC2. RDC1. Este sensibila la acþiunea proteazelor fiin d clivata de papaina. cu metodologii complexe: biochimice. Unitatea structurala de baza a moleculei de Ig este monomerul. Are o secvenþa relativ uniforma a aminoacizilor ºi asigura unitatea struct urala ºi funcþionala a moleculei de Ig. Cele 4 catene polipeptidice sunt legate între ele prin punþi S-S ºi se rasucesc în spirala . la secvenþele 30-36. Variabilitatea maxima a secvenþei de aminoacizi a catenei L se concentreaza în poziþii le 24-34. fiecare având circa 216 aminoacizi ºi o greuta e moleculara de 25 kD. Structura moleculei de imunoglobulina Structura moleculei de imunoglobulina (Ig) s-a stabilit prin analiza proteinelo r omogene secretate de plasmocitoame. Marimea sa nu este fixa. . Cel e 16-24 legaturi S-S ale monomerului tetrapeptidic sunt constante ca numar ºi loca lizare pentru diferitele clase de Ig. Legaturile L-L s-au des cris la IgA2 ºi la proteinele Bence-Jones. în car e sunt grupate toate resturile de cisteina ce formeaza punþi S-S intercatenare. RC4. deoarece int ervin inserþii sau deleþii de 3-6 aminoacizi. . care determina structura terþiara a fiecarui lanþ polipep tidic. La IgM ºi IgE. În funcþie de secvenþa aminoacizilor. ci ºi prin sarcina electrica. RC3. Ac easta secvenþa se numeºte regiunea balama. RDC2. Aceste secvenþe formeaza regiunile hipervariabile sau regiunile determinante de complementaritate (RDC). b) regiunea variabila (V) cuprinde o secvenþa de circa 110 aminoacizi în jumatatea N -terminala a celor 4 catene polipeptidice. pepsina etc. Acesta este o uni tate tetrapeptidica. Se disting 3 categorii de punþi S-S: . Aminoacizii acestor secvenþe intra în alcatuirea situsului de combinare al moleculei de Ig. Aproape de jumatatea catenelor H se gaseºte o secvenþa de circa 15 aminoacizi. rezultând o configuraþie tridimensionala. care. Light = uºor). Regiunile variabile ale fiecarei pere chi de catene formeaza situsul de combinare al moleculei de Ig. 50-55. Secvenþa regiunilor cadru ºi a celor determinant e de complementaritate alterneaza astfel: RC1. Heavy = greu) . RDC4. dar cea omologa balamalei este clivata de proteaze. Regiunea balama asigura flexibilitat ea moleculei de Ig.atât unul faþa de altul. nu numai prin secvenþa aminoacizilor. Secvenþele relativ invariante se numesc regiuni cadru (RC) ºi formeaza 80-85% din r egiunea variabila a moleculei de Ig. 89-97. la un pH dat. Monomerul tetrapeptidic tridimensional are forma de T sau de Y. fiecare lanþ polipeptidic este alcatuit din doua r egiuni distincte: a) regiunea constanta (C ) corespunde jumataþii C-terminale a celor 4 catene polip eptidice.na electrica. 50-56. care sunt dimeri de lanþuri L.

13. formeaza unitaþi fu ncþionale denumite module. 12. Domeniile se pliaza într-o conformaþie s tabila. Fig. 11. Localizarea diferitelor funcþii ale moleculei de anticorp. Forma legata prezinta o secvenþa hidrofoba la capatul C-terminal. Papaina scindeaza mo-lecula de imunoglobulina la nivelul regiunii balama (aminoa cidul 224) ºi elibe-reaza doua fragmente Fab (Fragment antigen binding) ºi fragmentu l Fc (cristalizabil). Reprezentarea schematica a domeniilor pliate ºi stabilizate ale moleculei de IgG. Metodele de clivare ºi de denaturare chimica a moleculei de imunoglobulina au cont ribuit la înþelegerea structurii ºi funcþiei sale. au o capacitate foarte limitata de legare a antigenului . cu domeniul omolog din lanþul opus ºi de tip cis. în timp ce forma lor asociata (care constituie situsul de legare al moleculei) e ste foarte eficienta în legarea antigenului. la IgA2 ºi IgM. care cuprinde domeniile VH ºi C H1. CH2. între lanþurile H ce aparþin unor monomeri diferiþi.legaturi intercatenare. domeniile pliate sunt mai rezistente la proteoliza. 1984). a. Hidrol iza prelungita taie fragmentul Fc? în peptide scurte. Secvenþa de legatura între regiunea constanta (CH1) ºi cea variabila a fiecarei catene se numeºte zona de comutare (s = switch). Fig. Catena L are doua domenii: unul corespunzator regiunii variabile (VL) ºi altul cor espunzator regiunii constante (CL). d e circa 30 de aminoacizi. Fiecare fragment Fab (50 kD) conþine un lanþ L întreg ºi jumatatea N-terminala a lanþului H. Clivajul enzimatic al moleculei de IgG1 umane. notata cu Fd (difficult). Reprezentarea schematica a structurii primare a moleculei de imunogl obulina. Papaina cliveaza molecula în r egiunea balama (la restul 224) ºi elibereaza doua fragmente Fab ºi un fragment Fc (d upa Roitt. Comparativ cu secvenþele linear e.. îndeplinind funcþia de recepto ri de antigen. Domeniile fiecarui lanþ. CH3. conferita de secvenþa proprie de aminoacizi. Catena H are 4 domenii: unul corespunzator regiunii variabile (VH) ºi trei domenii ale regiunii constante: CH1. Fig. Frag-mentul Fab poate fi scindat transversal ºi rezulta frag-mentul Fv (variab . Cooperarea lor funcþionala este ilustrata de faptul ca do meniile VL ºi VH separate. care formeaza complexe moleculare polimerice: moleculei de Ig se formeaza prin plierea fiecareia din cele 4 catene polipeptidi ce ºi prin rasucirea lor în spirala. cuprinde o secvenþa de circa 60 de aminoacizi ºi este stabilizat prin interacþiuni necovalente de tip trans. Fiecare domeniu are o forma cilindrica sau globulara. Domeniile sunt regiuni globulare ale moleculei. b. pepsina. 11. care strabate membrana ºi se ancoreaza în structura ei. legate între ele prin secvenþe lineare scurte. împreuna cu cele omologe ale lanþului opus. Moleculele de imunoglobuline exista sub doua forme: secretate. ca anticorpi în umo rile organismului ºi legate de membrana limfocitelor B. Pepsina cliveaza catena H ºi elibereaza fragmentele F(ab?)2 ºi regiunea Fc (segmentul cristalizabil). tripsina) sau prin cianoliza cu BrCN. Fiecare catena H a moleculelor de IgM ºi IgE are 5 domenii: unul în regiunea variabi la (VH) ºi 4 în regiunea constanta (CH1 ? CH4). Clivarea s-a realizat cu enzime prote olitice (papaina. Fig. cu domeniul vecin al aceleiaºi catene.

HO ? CH2 ? CH2 ? SH (Mercaptoetanolul) Legaturile intercatenare (H-H sau H-L) sunt reduse mai uºor. pe care o tran sforma în homoserina. iar cele intracatenar e. Eventuale le imperfecþiuni geometrice pot fi ocupate de moleculele de apa. Reducerea legaturilor S-S este reversibila. Denaturarea se poate stabiliza prin diferite me tode chimice. de ordinul a 108 ? 109 specificitaþi de legare. cât ºi prin cian oliza. delimiteaza o cavitate moleculara ce dife ra ca forma ºi marime. Fragmentul Fc (50 kD) este format din jumataþile C-terminale ale celor doua catene H. ditiotreitolul) au o grupare SH libera ºi reduc legaturile S-S intercatenare ºi intracatenare. Fragmentele rezultate sunt heterogene ca marime. unite printr-o legatura S-S ºi prin legaturi necovalente. Funcþiile moleculei de imunoglobulina În ansamblul efectorilor sistemului imunitar. BrCN scindeaza lanþurile polipeptidice la nivelul secvenþelor cu Met. renaturarea este rapida ºi completa. Specificitatea de legare este data de structura spaþiala a situsului de combinare cu antigenul. în funcþie de f recvenþa metioninei. Denaturarea moleculei de imunoglobulina prin reducerea legaturilor S-S. p rin plierea regiunilor hipervariabile. agenþii denaturanþi se încorpore aza în sistemul supus denaturarii. care stabilizeaza buclele domeniilor moleculei de imunoglobulina. Potrivirea perfec ta a celor doua unitaþi combinante este sugerata de metafora ?cheie-broasca?. este perfecta. Cavitatea prezinta substructuri (proeminenþe ºi depresiuni). din punctul de vedere al configuraþiei spaþiale. Polipeptidele rezultate prin clivare enzimatica. pe care le formeaza sec venþele hipervariabile. Specificitatea moleculei de imunogobulina este conferita de situsul sau de combinare. sunt disoci ate mai greu. se separa prin tehnici cromatografice. Agenþii re ducatori (mercaptoetanolul. mercaptoetanolamina. Marea diversitate a moleculelor de anticorpi. Din acest motiv. Potrivirea spaþiala dintre situsul de combinare al moleculei de anticorp ºi epitopul specific.funcþii grupate sub denumirea de activitaþi biologice efectoare Specificitatea imunoglobulinei faþa de un antigen este exprimata prin capacitatea de recunoaºtere fina a epitopului complementar al antigenului ºi de combinare cu ace sta.il) format din domeniile VL ºi VH. prin punþi S-S intercatenare. mai mic decât fragmentul Fc papainic ºi doua fragmente Fab? legate între ele (Fab?)2. în timp ce restul regiunilor variabile ale celor doua catene confera structura tridimensionala a cavitaþii moleculare. Pepsina cliveaza lan-þurile H sub regiunea balama ºi elibereaza fragmentul Fc?. moleculele de imunoglo-bulina îndeplin esc doua categorii de funcþii: . Aminoacizii care formeaza situsul de combinare al moleculei de imunoglobulina. asigura o diversitate u riaºa a situsurilor de combinare. Dupa îndepartarea agentului denaturant . conferita de resturile de aminoacizi ale regiunilor hipervariabile ale catenelor H ºi L. .funcþii de specificitate . se-parat de domeniile CL ºi CH1.

deoarece ajusteaza poziþia celo r doua situsuri de combinare ale anticorpului. modificarile spaþiale ale situsului de combinare a a nticorpului sunt minime. Datorita flexibi litaþii epitopului. în funcþie de distanþa la care se gases c determinanþii antigenici pe suprafaþa unui antigen particulat (virus sau celula). interacþioneaza cu celulele nonself tapetate cu IgG ºi realizeaza liza de contact prin fenomenul de citotoxic itate. iar a moleculei de IgA este rezistenta. Funcþiile biologice efectoare sunt amorsate de reacþia antigen-anticorp. Geometria variabila a moleculei de imu noglobulina mareºte eficienþa de legare a antigenului. . Fiecare domeniu al regiunii constante a moleculei de imunoglobulina îndeplineºte anu mite funcþii: . Oligozaharidele mai mici inhiba parþial reacþia specifi ca de precipitare.dupa cuplarea cu antigenul. moleculele de imunoglobulina expun fragmentul Fc. prin intermediul receptorilor pentru Fc. PMNN. denumit imunofagocitoza. deoarec e corespunde unei regiuni moleculare cu factor de temperatura mai ridicata.Dupa combinarea cu antigenul. Aceasta îºi modifica configuraþia spaþiala ºi expune un situs de recunoaºtere (pentru IgG situat între Glu 318 ºi Lys 322). Flexibilitatea unui determinant antigenic îi permite sa se adapteze mai uºor într-un s itus de legare preexistent al moleculei de anticorp. . Anticorpii specifici faþa de secvenþele peptidice mobile (calde) ale antigenului pro teic. permiþând variaþia unghiului dintre fragmentele Fab : ele trec reversibil de la forma T la Y. Astfel se stimuleaza procesul de fagocitoza a celulelor non self tapetate cu imunoglobuline. tetrapep tidele au blocat cu maxima eficienþa reacþia de precipitare dintre anticorpi ºi antige nul nativ. prin determinarea marim ii haptenei care blocheaza reacþia de combinare a anticorpilor cu antigenul nativ: oligozaharidul format din 6-8 unitaþi monomerice ocupa complet situsul de combina re al moleculei de anticorp. Epitopul antigenic are un rol important în p otrivirea conformaþionala perfecta cu situsul de combinare a anticorpului. . se leaga cu afinitate mai mare de proteina nativa. Pentru anticorpii specifici faþa de antigene proteice. de care se leaga C1q.legarea antigenului pe imunoglobulinele de suprafaþa care funcþioneaza ca receptor i pe limfocitele B. recunoscut ulterior de receptorii specifici pentru Fc de pe suprafaþa monocitelor.interacþiunea antigen-anticorp genereaza un semnal care se transmite regiunii Fc . declanºeaza proliferarea ºi diferenþierea lor. . legarea antigenului cu anticorpul se aseamana cu ?întâlnirea a doi nori? ºi nu cu aceea a ?doua pietre?. iar legarea antigen ului cu imunoglobulinele citotrope pentru mastocite.celulele K. pentru selectarea segmentelor pept idice în vederea obþinerii vaccinurilor sintetice subunitare. macrofagelor. chiar daca epitopul nu se p otriveºte exact geometriei situsului de combinare a anticorpului.regiunea balama este transductoare de semnale ºi are un rol important în flexibili tatea moleculei de imunoglobulina. . Numarul fun cþiilor biologice efectoare este mai mic ºi sunt dependente de regiunile constante a le moleculei de imunoglobulina.regiunea balama a moleculelor de IgG ºi IgD este sensibila la acþiunea enzimelor p roteolitice. ceea ce sugereaza o flexibilitate mai accentuata a secvenþei moleculare respective. . nedectabile. Dimensiunile situsului de combinare s-au dedus indirect. declanºeaza degranularea aces tor celule. Aceste rezultate sunt f oarte importante din punct de vedere practic.

m. cât ºi datorita variaþiilor secvenþe de aminoacizi în regiunile constante ale moleculei. Pen tru identificarea epitopilor izotipici ai moleculelor de imunoglobulina umana.are rol de spaþiator între domeniile unui lanþ ºi între catenele moleculei. Heterogenitatea anticorpilor este ordonata în clase.mareºte solubilitatea moleculelor de imunoglobulina. în asociaþie cu adjuvantul Freund. tipuri. atât datorita diversitaþii epitopilor faþa de care s-au sintetizat ? ceea ce induce variaþii ale secvenþelor hipervariabile ale moleculei. . Exista 5 variante antigenice distincte ale catenelor H în regiunea constanta. în regiunea constanta a catenei H. Heterogenitatea anticorpilor Moleculele de imunoglobuline din plasma oricarui organism sunt foarte heterogene . d. . esenþiala pentru se creþie. Ele se comporta ca determinanþi antigenici dupa injectarea în organismul altei specii. IgE. IgD. Serul imun faþa de un determinant antigenic de clasa nu da reacþii încr uciºate cu celelalte tipuri de determinanþi. Variantele biochimice se d atoreaza variaþiilor secvenþei de aminoacizi în regiunea constanta a catenei H. IgM. componenta a sistemului complement. pe baza variaþiei secvenþei de aminoacizi. Determinanþii antigenici ai unei clase de imunoglobuline sunt comuni tuturor indiv izilor unei specii ºi se evidenþiaza în serul imun heterolog.are rol în legarea C1q. obþinut prin imunizarea or . a. . . care recuno sc specific antigenul. alotipic a ºi idiotipica. Heterogenitatea izotipica Heterogenitatea izotipica (izos = acelaºi) defineºte variantele biochimice ale imuno globulinelor. dar la rândul lor sunt recunoscute ca antigene. Pentru spor irea gradului de imunogenitate.participa la funcþiile citotrope ale moleculei de imunoglobulina. Din punctul de vedere al manifestarii imunopotenþei determinanþilor antigenici ai im unoglobulinelor.Componenta glucidica a imunoglobulinei îndeplineºte urmatoarele funcþii. Variaþiile de structura chimi ca a imunoglobulinelor se comporta ca determinanþi antigenici ºi induc sinteza antic orpilor anti-imunoglobulina. nota te cu g. comune pentru toþi indivizii unei specii. alotipuri ºi idiotipuri. moleculele de imunoglobuline se asociaza cu adju vantul Freund ºi se injecteaza la animale de experienþa. Fiecare individ al unei specii exprima toate variantele antigenice izotipice car acteristice speciei. e. a cestea. . IgA. corespunzatoare celor 5 clase de imunoglobuline: IgG. deoarece catenele H ale diferitelor cla se de imunoglobuline prezinta diferenþe mari de ordin chimic între domeniile echival ente. subclase. s-au definit trei nivele de heterogenitate: izotipica. care merg pâna la circa 60% din totalul aminoacizilor. Variaþiile de ordin chimic ale imunoglobulinelor se e videnþiaza prin metode imunochimice de precipitare între moleculele de imunoglobulin a cu rol de antigen ºi anticorpii anti-imunoglobulina din serul imun.realizeaza ºi menþine o conformaþie a moleculei de imunoglobulina. se injecteaza la iepure. Moleculele de imunoglobuline au calitaþi duble: ele se comporta nu numai ca molecule de recunoaºtere. Variantele antigenice izotipice ale imunoglobulinelor umane s-au identificat iniþi al.

obþinut pe iepure. Serul imun heterolog a nti-molecule de imunoglobuline umane cu catena Lk. Moleculele diferitelor subclase sunt sintetizate de celule diferite. aglutineaza hematiile tapetate cu a uto-anticorpi specifici (care se sintetizeaza în anemia hemolitica autoimuna) ale unor pacienþi. Formula generala a diferitelor clase de imunoglobuline este g2k2 (sau g 2 l 2). valori care probabil reflecta raportul numeric al genelor codificatoare pentru cele doua tipuri de catene. a2k2 (a2 l 2). IgG3. Serul imun anti-Lk nu precipita moleculele de imunoglobuline care conþin catena L l. între diferite subclase sunt mici: 2 4 de aminoacizi între IgG1 ºi IgG4. Moleculele de imunoglobuline ale subclaselor au în comun determinanþii antigenici pr oprii fiecarei subclase. determinanþii antigenici s-au identificat ºi în regiunile constante ale cate nelor L. Ele se noteaza c u litera clasei. reacþia de hemaglutinare nu se produce. Grubb (1956) a observat ca FR seric. iar alteori. precipita to ate moleculele de imunoglobuline umane care conþin catena Lk. iar la ºoarece este 19/1. ch imice ºi biologice. Determinanþii antigenici ai catenelor L determina tipurile de imunoglobul ine. m2k2 (m2 l 2). pe lânga determinanþii antigenici de clasa. Factorii reumatoizi se evidenþiaza in vitro. Catenele L de tip k ºi l determina tipurile moleculare de imunoglobuline. încadrate în categoria factorilor reumatoizi (FR). Ulterior.ganismelor altei specii. în ceea ce priveºte proprietaþile fizice. care se gasesc la toate c ele 5 clase de imunoglobuline. De exemplu. O molecula de imunoglobulina are doua catene de tip k sau l. Aceasta înseamna ca. De aceea. indiferent de clasa. testul evidenþieri . urmata de o cifra: IgG1. Catena L are doua variante antigenice. r aportul Ig k/ l este 7/3. un antiser faþa de lanþul uman .IgG. obþinut pe iepur e. Izotipurile catenelor H nu influenþeaza funcþia de specificitate a moleculelor de im unoglobuline: acelaºi antigen poate fi legat de oricare din cele 5 clase de imunog lobuline. adica IgM anti. Cea mai importanta deosebire consta în numarul leg aturilor S-S intercatenare. Cele doua tipuri structurale de lanþuri L (k ºi l) pr ezinta deosebiri de secvenþa a aminoacizilor în regiunea constanta ºi nu au determinanþi antigenici comuni. Variantele alotipice Descoperirea alotipiei (alos = altul) a pornit de la urmatorul fapt de observaþie: în serul pacienþilor cu artrita cronica reumatoida se gasesc molecule de tip specia l. nu dau reacþii imune încruciºate. IgG2. notate cu k ºi l. uneori. Pe lânga variantele antigenice menþionate ? clase ºi tipuri ? s-au identificat diferenþe mai subtile ale moleculelor de IgG ºi IgA. Factorii reumatoizi sunt molec ule de auto-anticorpi. aducând un nivel superior de heterogenitate a catenelor H . IgG4. IgA2 . La om. diferenþe care corespund subclaselor antigenice. Diferenþele secvenþei de aminoacizi ai catenei H. va precipita numai anticorpii clasei IgG din orice ser uman. corespunzatoare subclaselor. respectiv IgA1. prin capacitatea lor de a determina a glutinarea eritrocitelor tapetate cu o doza subaglutinanta de anticorpi specific i antieritrocitari (IgG). exista ºi alte variante antigenice ale regiunii constante ale catenei H.

Prin mutaþii succesive.. identificaþi pe catenele H ale subclasei IgA2. De aceea. indivizii pot fi homozigoþi sau heterozigoþi pentru genel e care codifica markerii. de cele mai multe ori. adica ºi a lte molecule provenite de la un organism pot fi imunogene pentru alte organisme ale aceleiaºi specii. iar moleculele altor indivizi au secvenþa Glu-Glu-Met-Thr-Lys. imunizarea unui individ cu imunoglobu linele provenite de la alt individ al aceleiaºi specii. Astfe l s-a dedus ca moleculele de imunoglobulina de la indivizi diferiþi. pe restul moleculelor de i munoglobuline. adica doi aminoacizi diferiþi. De exemplu. une ori. . consecinþa a alelelor codominante la acelaºi locus. Imunoglobulinele sunt aloantigene ineficiente daca sunt injectate ca proteine so lubile în organismul uman. Alotipurile imunoglobulinelor sunt rezultatul variaþiilor secvenþei aminoacizilor în r egiunile constante ale catenelor H ºi L. . . Fiecare individ va avea o combinaþie de gene alele: aa1. De exemplu. Genele alele ocupa acelaºi locus pe cromosomii omologi. Fenomenul este general.factorii Km(Inv). cu variante antigenice distincte. numerotaþi de la 1 la 25. determina sinteza anticorp ilor faþa de determinanþii antigenici ai moleculelor imunoglobulinice ale donorului. în ace laºi locus. Foarte rar. dar cu alotip diferit de acela al organismului donor al antigenului imunoglobulinic.i FR in vitro fiind fals negativ. Semnificaþia variantelor antigenice alotipice ale moleculelor de imunoglobuline es te analoga celei a antigenelor de grup sanguin. Variantele moleculare alotipice sunt consecinþa existenþei genelor alele perechi (aa ). a3 ?? an.doua variante alelice pentru IgE. la care se comporta ca aloantigene. sunt diferite din punct de vedere antigenic. poseda determinanþi antigenici diferiþi. FR din serul pacienþilor de artrita reumatoida o produce asupra hematiilor ta petate cu o doza subaglutinanta de anticorpi specifici. ceea ce le confera un grad superior de he terogenitate. transfuziile de sânge total. în numar de trei. Dar genotipul b4b5 rezultat în descendenþa lor expri ma markerul b4 pe o fracþie a moleculelor ºi markerul b5. Variantele alotipice ale imunoglobulinelor se detecteaza în reacþia de precipitare c u aloantiseruri obþinute pe organisme ale aceleiaºi specii. aan sau a1 a2. markerul G1m(a) pe moleculele de IgG1 are secvenþa Asp-Glu-Leu -Thr-Lys.a1. determinanþii antigenici alotipici sunt localizaþi în domeniile variabile ale moleculei. a fost urmatoarea: autoa nticorpii de pe suprafaþa eritrocitelor unor indivizi cu anemie hemolitica autoimu na. Ca ºi în alte sisteme alelice. Pentru IgG3 sau descris 14 alele. alotipurile b4b5 pe catenele L ale imunogl obulinelor de iepure se exprima astfel: un organism homozigot b4b4 sau b5b5 expr ima alotipul b4. Concluzia reacþiei de hemaglutinare pe care. nu induc sinteza antic orpilor anti-imunoglobuline ale donorului. a1a3 ?? a1an. În consecinþa.factorii A2m(1) ºi A2m(2). respectiv b5. pe catena H a subclaselor de IgG. ca ºi gena de tip salba tic a. pe catenele Lk. o caracteristica generala a organismelor diploide. Moleculele de imunoglobuline devin an tigenice dupa asocierea lor cu adjuvantul Freund. pe care FR poate sa-i recunoasca. Genele se exprima codominant ºi se transmit în descendenþa d upa mecanismul mendelian. a2. apar mai multe alele care formeaza o serie polialelica . aa2 ?. de plasma sau inje ctarea imunoglobulinelor solubile.factorii Gm (gama marker). Pentru moleculele imunoglobulinice umane s-au descris trei categorii de markeri alotipici: . .

Unii idiotopi sunt localizaþi chiar în interiorul situsului de comb inare sau în imediata sa vecinatate. care recunosc ºi se combina cu un singur determinant antigenic (epitop). iar organis mele A. sintetizate de descendenþii unei clone celulare. Concluzia este ca anticorpii 1 ºi anticorpii 2. localizaþi în reg iunile hipervariabile ale catenelor H ºi L. au o individualitate antigenica dist incta. Repertoriul idiotipurilor este de acelaºi ordin de marime cu acela al specificitaþii situsurilor de com-binare. care determina epitopi cu caracter strict individual denumiþi idiotopi. Surprinzator. typhi.anticorpii aglutinanþi 1(produºi de organismul A) s-au injectat la organismul C ( iepure din aceiaºi linie genetica). Colecþia de idiotopi ai situsului de combinare a unei molecule de imunoglobuline f ormeaza idiotipul ei. De aceea. Dovada o constituie faptul ca legarea epitopu lui specific de situsul de combinare a anticorpului. Idiotipul este rezultatul configuraþiei spaþiale unice a regiu nilor hipervariabile ale catenelor H ºi L. Moleculele de anticorpi cu aceiaºi specificitate de combinare faþa de un antigen. anticorpii anti-anticorpi 1 nu precipita anticorpii 2. deºi au aceiaºi specificitate faþa de an tigenul de S. Specificitatea idiotipica a unei populaþii de anticorpi s-a dedus pe cale experime ntala: . sintetizaþi de un alt organis m.Variantele idiotipice Idiotipul (idios = individual) este reprezentat de o populaþie omogena de molecule de anticorpi. Heterogenitatea idiotipica este consecinþa determinanþilor idiotipici. La alcatuirea idiotipului participa ambele catene. Fig. Se sintetizeaza anticorpi anti-anticorpi 1. sintetizate de organisme identice genetic. conferita de o secvenþa unica a aminoaciz ilor. typhi) s-a injectat la organismele A ºi B (iepuri). Specificitatea idiotipica a moleculelo r de anticorpi sintetizaþi de o clona de celule este conferita de unicitatea secve nþei de aminoacizi de la nivelul secvenþelor hipervariabile ce participa la formarea situsurilor de combinare. ide ntice din punct de vedere genetic. blocheaza într-o masura mai m are sau mai mica.antigenul (celule de S. Se sintetizeaza anticorpi aglutinanþi anti S. la rândul lor. Ilustrarea diagramatica a heterogenitaþii anticorpilor. . B. deºi anticorp ii 1 ºi anticorpii 2 au aceiaºi specificitate faþa de antigenele S. typhi. Pentru situsul de combinare al moleculei de imunoglo bulina s-a pro-pus denumirea de paratop. denumita specificitate idiotipica. 14. Cele doua catene disociate nu pot sa lege anti-idiotipul sau îl leaga cu o eficienþa foarte scazuta. C aparþin aceluiaºi alotip. au determinanþi antigenici proprii. p 8 . an ticorpii anti-anticorpi 1 nu precipita anticorpii 2. typhi. legarea anticorpilor anti-idiotipici. ev idenþiaþi în reacþia de precipitare.

mijloacele de aparare specifica. dar se activeaza ºi reacþioneaza mai mult sau mai puþin viguros pentru a înd eparta.fenomenele de restricþie mediate de prezenþa unor sisteme enzimatice specifice (e nzime de restricþie). a neutraliza sau a distruge substanþele nonself. aparent sunt absente. La ele funcþioneaza o diversitate de mecanism e. iar la cele parazite. a diferiþilor acizi organici. corectându-le fie comp let (sistemele error free) sau minimalizând erorile în cazul sistemelor reparatorii predispuse la erori (error prone systems). Celulele bacteriene poseda mecanisme de protecþie a individualitaþii genetice. La plantele superioare. La protozoare. Raspunsul imun al nevertebratelor se aseamana c alitativ cu cel înascut al vertebratelor mediat de celulele fagocitare ºi de molecul . aceste mecanisme sunt perfect tolerante faþa de molec ulele self. repre zentate de: . care recunosc moleculele straine de ADN. Raspunsul este de scurta durata ºi nu are specificitat e faþa de agentul infecþios patogen. nevertebratele recunosc ºi raspund la substanþele nonself. capabile sa protejeze individualitatea lor chimica. .p p SISTEMUL IMUNITAR Existenþa tuturor organismelor vii este condiþionata de activitatea unor mecanisme d e rezistenþa ºi de imunitate. Mecanismele de rezistenþa ºi imunitate sunt prezente pe toata scara evolutiva a orga nismelor. unele fiind inductibile. acoperite sau impregnate cu substanþe impermeabile pentru virusuri ºi microorganisme. preze nþa taninurilor. le cliveaza la nive lul unor situsuri specifice. MECANISME DE APARARE LA NEVERTEBRATE Deºi nu au sistem limfoid. In mod normal. .rezistenþa fiziologica conferita de conþinutul înalt de zaharuri reducatoare. sensibile la acþiunea exo . identificarea part enerilor pentru conjugare la parameci. transcriere ºi traducere genetica. începând cu bacteriile ºi se complexeaza în evoluþie.continuitatea ºi integritatea þesuturilor epidermice. rezultând fragmente mai mici. procesele de recunoaºtere asigura selecþia hranei.ºi endonucleazelor. d ar exista o gama larga de modalitaþi de aparare nespecifica: . la fel de eficient ca ºi vertebratele.fenomenele de reparaþie genetica dependente de activitatea unor sisteme enzimat ice care recunosc modificarile ADN induse de mutaþii sau de lipsa de fidelitate a mecanismelor de replicare. a pseudoanticorpilor cu activitate he maglutinanta în sucurile vegetale. pr in mecanisme de recunoaºtere ºi diferenþiere a substanþelor proprii (self) de cele strai ne (nonself). procesele de recuno aºtere mediaza interacþiunea cu gazda.

La capatul cascadei de activare se formeaza enzima ac tiva fenoloxidaza. au fagocite. factori antimicrobieni con stitutivi ºi inductibili cu efect neutralizant ºi litic. Adeseori. Componentele acestui sistem sunt acti vate de o serie de enzime. lectinele sunt foarte diferite. Acestea sunt lectine. enzime lizosomale. moluºtelo r ºi protocordatelor. dar viermii. În mediul intern al nevertebratelor se gasesc fagocite. artropodelor. Incapsularea este rezultatul unei fagocitoze fruste. de schimbari ale concentraþiei ionilor de Ca2+ ºi ale valorii pH. plante. factori de imobilizare. dar acestea s unt compensate de o varietate de factori umorali de aparare: aglutinine. este încapsulat. insectele. Ingestia microorganismelor invadatoare este rezultatul acþiunii fagocitelor. În corpul gras al insectelor superioare s-au caracterizat circa 100 de peptide ant imicrobiene. cu rolul de a lega componenta g lucidica a glicoproteinelor de pe suprafaþa celulelor nonself. endoparazitul încapsulat.ele neimunoglobulinice. Lipsesc hematiile. dar au ºi rol opsonizant. bactericidine. cu rol esenþial în îndepartarea substanþelor nonself. La nevertebrate lipsesc limfocitele ºi moleculele de imunoglobuline. Reacþiile de aparare (repararea tisulara. în funcþie de n atura cavitaþii corpului. Ele tapeteaza microorganismel e invadatoare ºi au rolul de a le imobiliza. Endopar azitul care patrunde în organismul nevertebratelor este fagocitat. formeaza o bariera p rotectoare eficace faþa de agenþii infecþioºi. Exoscheletul dur al celenteratelo r.26. anemone. este omorât sub acþiunea intermediarilor t oxici ai unei cascade enzimatice. Fagocitoza este foarte activa ºi este stimulata de aglutininele ºi bactericidinele c u rol de opsonine. iar un numar mare de microorganisme ºi de met azoare parazite este încapsulat de celulele hemostatice ºi de tip fagocitar. Toate nevertebratele. sintetizeaz a enzime lizosomale ºi poseda mecanisme citocide dependente de superoxid. denumite hemocite sau celomocite. chiar cele care nu au cavitaþi ale cor pului (spongieri. a caror sinteza rapida este indusa de infecþie. factori de coagulare a macr omoleculelor straine. In funcþie de specificitatea lor de legare cu glucidele. de infecþia cu microorga nisme. nevertebrate ºi vertebrate. aglutininele ºi bactericidinele s unt similare anticorpilor. care conþin punþi S-S (de exemplu. drosmycina).peptide ciclice. la a rtropode. Activarea este stimulata de leziunile tisulare. fagocitoza. crustaceii conþin sistemul profenoloxidazei. Fig. La nevertebrate. moluºtelor. Un mecanism posibil de activare a profenoloxidazei la fenoloxidaza. lizozim . reacþia de încapsulare)sunt medi ate de fagocite ºi de celulele hemostatice. apararea organismului este asigurata de bariere fizico-chimice complexe: secreþia mucoasa care acopera corpul celenteratelor. uºurând fagocitoz a. viermi laþi). Nevertebratele nu au proteinele cascadei complementare. care pot du ce la coagularea plasmei ºi generarea factorilor care mediaza evenimentele ulteri oare ale imunitaþii (dupa Roitt. Din punct de vedere funcþional. Ca ºi la vertebrate. Din punct de vedere s tructural sunt de doua tipuri: . echinodermelor ºi protocordatelor. La insecte s-au dete ctat peste 15 tipuri de proteine antibacteriene inductibile în câteva ore dupa injec tarea unui antigen. omoara potenþialii patogeni. Majoritatea nevertebratelor superioare au sistem circulator cu celule albe. fagocitele sunt efectorii raspunsului inflamator. . 1997). sau daca are di mensiuni prea mari. uneori de mai multe tipuri. active faþa de bac teriile Gram pozitive ºi faþa de fungi. anelidelor. Lectinele sunt molecule care au aparut timpuriu în evoluþie ºi sunt ubicvitare: se gas esc la bacterii. rezultatul fiind ag lutinarea.

în concepþia moderna. celulele dendritice ºi cele interdigitate). iar într-o accepþiune mai larga. din ubi cvitatea sa în organism ºi din efectele multiple pe care le determina un numar mic d e categorii celulare. Din punct de vedere structural ºi funcþional. amigdale. Interacþiunea permanenta cu microorganismele are un rol hotarâtor în dobândirea complexitaþii structurale ºi funcþionale a sistemului imunitar Dovada o constituie faptul ca la animalele germ-free (axenice). Din punct de vedere structural. de rezistenþa ºi imunitate. omoara sau îndeparteaza agenþii infecþioºi. care neutralizeaza. Complexitate a lui deriva din structura de reþea complicata de comunicaþii intercelulare. Jerne. sistemul imunitar al organisme lor superioare este considerat ca un organ difuz sui-generis. Componentele celulare ºi humorale cu funcþii protectoare mediaza reacþii de aparare ne specifice (înascute). active faþa de bacteriile Gram ne gative. alcatuit dintr-un numar foarte mare de molecule ºi celule. placi Peyer. fara raspuns accelerat la stimularea antigenica secundara. apararea este asigurata de mecanisme complicate celulare ºi humoral e. cu acþiune nespecifica (fagocite) sau specifica (limfo cite). în alcatuire a sistemului imunitar intra o serie de celule accesorii cu rol esenþial în declanºarea raspunsului imun: macrofagele ºi o serie de celule înrudite(celulele Lagerhans din tegument.peptide lineare (cecropine bogate în Gly ºi Pro). numarul limfoci telor B ºi titrul anticorpilor serici naturali sunt de 5-10 ori mai mici decât la or ganismele convenþionale. aceste componente form eaza organul difuz. sistemul imunitar este reprezentat în exclu sivitate de limfocite. sechestreaza. pe lânga limfocite.K. Evoluþia a generat tipuri celulare specializate. reacþiile de aparare sunt rezultatul acþiunii unor factori humorali n especifici (complement. substanþe bactericide) ºi specifici (anticorpi) ºi a unor popu laþii de celule specializate. componentele celulare au o densitate maxima. timus). Celulele ºi moleculele sistemului imunitar sunt prezente în toate þesuturile. a carui existenþa este adeseori ignorata. . Se apreciaza ca numarul limfocitelor. datorita caracterului sau difuz. Sistemul imunitar este unul din cele mai complexe ale organismului. sistemul de aparare al organismelor su perioare prezinta numeroase dualitaþi: . de ordinul a 1020.. Sistemul imunitar este considerat un adevarat ?creier mobi l?. În concepþia restrictiva a lui N. în tot org anismul. Funcþia esenþiala a sistemelor de aparare este protecþia faþ de agenþii patogeni invadatori. dar în unele organe (splina. este de 1012. iar al mo leculelor de imunoglobuline. La vertebrate. cu greutatea de circa 910 g (1-2% din greutatea corpului). a carei funcþie este asigurarea integritaþii ºi individualitaþii structurale a organismu lui.existenþa unui compartiment al rezistenþei nespecifice ºi neadaptative (înascuta) ºi a unui compartiment cu acþiune specifica ºi adaptativa (sistemul im unitar). ganglioni limfatici. la adultul normal. tot mai ef iciente funcþional. Impreuna. reunite într-o reþea de interacþiuni complexe. ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUNITAR LA VERTEBRATE La vertebrate.

Ea nu e ste celula ?cap de serie? ? aºa cum o considerau vechii histologi. . Circulând ºi recir culând prin reþeaua vaselor sanguine ºi limfatice. recunoaºterea moleculelor ºi a celulelor n onself. Toate celulele acestui sist em poarta pe suprafaþa lor. în evaluarea numerica a acestor celule. celulele ºi moleculele sistemului imu nitar asigura supravegherea organismului.dualitatea structurala (doua perechi de catene polipeptidice) ºi funcþionala (biv alenþa) a moleculei de anticorp. La om se produc zilnic un miliard de limfocite ce trec în circulaþie. . precum ºi a potenþialului de biosinteza.comportamentul dublu al moleculei de anticorp: molecula de anticorp recunoaºte epitopul specific ºi la rândul ei este recunoscuta de molecule cu rol receptor.existenþa organelor limfoide centrale (primare) ºi periferice (secundare). limfocitele erau distinse numai dupa dimensiuni: mari. adica circa 2100 celule/mm3 de sânge. Numarul celulelor sistemului imunitar (cu un ordin de marime superior neuronilor ) ºi al moleculelor sale nu reflecta fidel potenþialul de aparare a organismului. ci prezinta o e xtraordinara capacitate de reactivitate ºi diferenþiere. capabile sa recunoasca speci fic determinanþii antigenici straini. Ele repr ezinta 25-33% din totalul leucocitelor. La aceasta se adauga o rata înalt a de reînoire ºi refacere a rezervelor sale celulare. precum ºi celulele componente cu fun cþia de a recunoaºte antigenul. Sistemul imunitar funcþioneaza pe baza interacþiunii dintre semnal (antigen) ºi recept orul specific limfocitar preformat.existenþa unui raspuns imun primar ºi a unui raspuns imun secundar.activitatea limfocitelor este modulata fie stimulator. pentru a le elimina. În concepþia moderna. Pâna în anii ?50. Copiii au un numar mai mare de limfocite ºi de aceea vârsta trebuie considerata ca u n parametru fiziologic de variaþie. echivalenta celei de sistem limfoid. .prezenþa a doua populaþii înclinate de limfocite (T ºi B). . De aici deriva denumirea de sistem l imfoid. care mediaza imunitatea ce lulara ºi respectiv humorala. Numarul limfocitelor. Limfocitele Sistemul imunitar este reprezentat de þesuturi derivate din mezoderm. a caror prin cipala componenta celulara este limfocitul. molecule cu rol receptor. Cele mai multe limfocite circulante au dimensiuni mici: 7-10 µm diametru. . mijlocii ºi m ici. recunosc speci fic antigenul ºi de aceea se mai numesc imunocite. De aici deriva denumirea de sis tem imunocitar. Valo ri mai mici de 1500 limfocite/mm3 semnifica starea de limfocitopenie ºi cel mai ad esea semnifica un deficit numeric al limfocitelor T. In ultimul timp se foloseºte denumirea de ?limfon?. limfocitul este celula centrala a sistemului imunitar. sub acþiu nea unor celule ºi a unor factori humorali.. care semnifica totalit atea organelor limfoide ? primare ºi secundare. Limfocitele sunt celule care în cursul elaborarii raspunsului imun. de oarece în cursul raspunsului imun are loc proliferarea ºi amplificarea numerica a li mfocitelor. pe frotiul colorat May Grunwald ? Giemsa. fie inhibitor. limfocitele se dist . La microscopul optic.

câte tipuri de determinanþi antigenici exista (teoretic) în natura. limfocitele sunt neaderente ºi nu fagociteaza. vor produce un raspuns imun rapid ºi amplu. . în organism sunt tot atâtea clone de li mfocite. In vitro.limfocite B.limfocite T. Roitt ºi col. Pe suprafaþa unei celule pot fi pâna la 100 000 de mo lecule receptoare identice. . . la mamifere. cele care nu recunosc antigenul. . . În funcþie de capacitatea lor de a interacþiona cu antigenul specific. Starea de competenþa este condiþionata de prezenþa receptorilor prin intermediul caror a antigenele sunt recunoscute. Ele recircula în organism perioade îndelungate (de ord inul anilor). cele care ralizeaza echilibrul optim al raspunsului imun. limfocitele sun t: . poate sa ramâna în repaus. cele care recunosc antigenul specific. fara sa s e divida. Toate celulele unei clone sunt descendent e ale unei singure celule-mama. cele care direct sau indirect. care deriva din diversitatea specificitaþii receptorilor suprafeþei lor. Aceste limfocite sunt neangajate (neinformate sau naive). Corespond enþa complementaritaþii spaþiale dintre receptorii limfocitari de antigene ºi epitopii a ntigenici asigura posibilitatea elaborarii unui raspuns imun specific. limfocitele sunt: .incompetente (imature). care se diferenþiaza ºi se matureaza în timus. Astazi. In consecinþa. sunt agranulare ºi au cel mai mare raport nucleo citoplasmatic.efectoare. Imunologia are la baza conceptul unei heterogenitaþi funcþionale nelimitate a limfocitelor.cu viaþa scurta (efectoare ale raspunsului imun). Caracterizarea funcþionala a limfocitelor este rezultatul cercetarilor întreprinse d upa anul 1960. . Ele constitui e substratul material al memoriei imunologice ºi ori de câte ori se vor reîntâlni cu ant igenul. În raport cu organul limfoid primar în care se produce diferenþierea ºi m aturarea. În raport cu funcþia pe care o îndeplinesc. (1966) au împarþit limfocitele în doua categorii distincte. La om. limfocitele de memorie ar supravieþui circa 10 ani. Limfocitele mari au un raport nucleocitoplasmatic mai mic ºi în citop lasma se gasesc granulaþii azurofile. se disting urmatoarele categorii de limfoc ite: . Cele care au venit în contact cu antigenul specific sunt limfocite angajate (informate).cu viaþa lunga (de memorie). Dupa ce limfocitul ºi-a dobândit competenþa în unul din organele limfoide primare. neutralize aza antigenul.reglatoare. care se diferenþiaza ºi se matureaza în bursa lui Fabricius la pasari ºi în echivalenþii ei funcþionali. daca organismul nu a recepþionat mesajul antigenic corespunzator . Se numesc limfocite granulare mari (LGL). Populaþia de limfocite care are receptori identici de antigen ºi recunoaºte un singur epitop (sau câþiva înrudiþi) formeaza o clona.competente (mature). prin molecule efectoare. dupa cont actul limfocitelor cu oricare dintre epitopi.ing de celelalte dupa dimensiuni. care aºteapta întâlnirea cu substanþele nonself corespunzato are. Dupa durata vieþii.

Receptoru l pentru C3b funcþioneaza ºi ca receptor pentru virusul Epstein-Barr. IgA sau IgE. Secvenþa cationica se extinde în citoplasma. marind gradul de stabilitate a moleculei în membrana celulara. sunt localizate în þes utul limfoid asociat mucoaselor. acest domeniu formeaza un ?-helix. Secvenþa C-terminala a IgMm cuprinde 25 de aminoacizi hidrofobi ce formeaza domeni ul transmembranar. toþi descendenþii limfocitului B sintetizeaza imunoglobuline ºi le secr eta ca anticorpi. Limfocitul B are receptori membranari pentru substanþele mitogene.IgMm conþine o secvenþa C-terminala hidrofoba. urmat de o secvenþa cationica Lys-Val-Lys. pentru compleme nt (C3b). secvenþa de aminoacizi are interacþiu ni strânse cu lipidele membranei. Limfocitul B imunocompetent (matur. plasmocitul). Receptorul de antigen al limfocitelor B. Dupa stimularea antigenica. adica mici populaþii celulare identice. Dupa activare. având rol de receptori de antigen. Numa i 10% dintre limfocitele B au pe suprafaþa lor. Dupa stimular ea antigenica. iar IgM seric este pentamer. prin care se ancoreaza în membrana li mfocitelor mature neangajate. Sub aspectul specificitaþii de legare a antigenului. Moleculele receptoare de imunoglobulina sunt inclavate cu capatul C-terminal în membrana. Impreuna cu descendenþii lor d iferenþiaþi (limfoblastul. Cele doua forme ale IgM au domenii identice VH ºi VL. cu aceiaºi specificitate de legare pe care a avut-o receptorul. fiecare organism poseda milio ane de clone de limfocite B.IgMs nu modifica lanþul L al moleculei. Comutarea IgMm --. Cele care au ca receptor molecule de IgA. . din ARN premesager sunt clivate secvenþele codificatoare ale domeni ului C-terminal hidrofob ºi se sintetizeaza molecule de IgM fara secvenþa C-terminal a de aminoacizi hidrofobi. Intre IgM legat de membrana (IgMm). Trecerea de la IgMm la IgMs este rezultatul unor diferenþe ale modului de prelucrare a ARN premesager. care recunosc ºi leaga acelaºi antigen ºi produc anticorpi cu ac eiaºi configuraþie spaþiala a situsului de combinare. Ca la toate proteine le ancorate în membrana. molecule d e IgG. pentru regiunea Fc a imunoglobulinelor. descendente d in aceiaºi celula mama. neangajat) sintetizeaza cantitaþi mici de mole cule ale unui izotip de imunoglobuline. sinteza se comuta la IgM seric. cu funcþia de receptor d e antigen ºi IgM seric (IgMs). dar dupa stimularea antig . adica au aceiaºi specificitate de legare a antigenulu i (au acelaºi idiotip).Limfocitele B Limfocitele B reprezinta 5-15% din totalul limfocitelor circulante ºi constituie o diviziune funcþionala majora a populaþiei limfocitare. Majoritatea limfocitelor B umane din sâng ele periferic exprima doua izotipuri de imunoglobuline pe suprafaþa lor: IgM ºi IgD sau numai IgD. pentru insulina etc. Copia de ARN premesager pentru sinteza catenei µ(H) are doua situsuri potenþiale de clivare ºi ataºare a resturilor de poli-A. efect orii raspunsului imun mediat humoral (RIMH). Limfocitele B neactivate au receptori de mica afinitate pentru IL-2. ca receptor de antigen. care nu au venit în contact cu antigenul. ce marcheaza capatul ARNm. Fiind hidrofoba. adevarate ?antene? de detectare a antigenului specific.IgMm este monomer. limfocitele B sintetizeaza anticorpi. sunt doua deosebiri majore: . cu o lungime suficient a pentru a strabate membrana. Situsurile de legare ale celor doua izotipuri sunt identice. care ramân legate de membrana limfocitului .

In funcþie de limfochinele pe care le sintetizeaza.enica. receptori pentru IL-2 de înalta afinitate. IL-2 ºi TNF beta (citochine de tip 1. dupa 18 luni. ? mediaza reacþiile de hipersensibilitate întârziata.limfocite Ts (supresoare). IL-5) stimuleaza raspunsul imun humoral faþa de paraziþii extracelulari ( stimuleaza diferenþierea limfocitelor B spre plasmocit) ºi instalarea starilor alerg ice prin capacitatea lor de a induce sinteza IgE ºi de a stimula mastocitele. între una ºi 18 luni de viaþa ºi între 590-3090/mm3. atât efectoare ale raspunsului imun mediat celular cât ºi reglatoare. . ? regleaza raspunsul imun. . Pe suprafaþa limfocitelor B se gasesc la densitate înalta. Aceste molecule aparþin sup rafamiliei imunoglobulinelor. In esenþa. Limfocitele T mature exprima markerul* CD4** sau CD8. In e senþa. . Celulele Th-1 (Th-c) secreta IFN gama. ele exprima rapid. denumiþi limfochine. Limfocitele T îndeplinesc funcþii complexe. Acestea sunt cele mai numer oase. Funcþiile limfocitelor Th se realizeaza prin intermediul limfochinelor secretate. limfocitele Th-1 au rol în edificarea unui rasp uns imun mediar celular (RIMC).limfocite Th (helper) au pe suprafaþa markerul CD4. IL-6 ºi IL-10 (dar nu secreta Il-2) ºi stimuleaza activitatea limfocitelor B de memorie. Citochinele de tip 1 produc urmatoarele e fecte: stimuleaza reacþia de citotoxicitate ºi inflamatorie asociata cu reacþiile de h ipersensibilitate întârziata. Aceste funcþii sunt rezultatul heterogenitaþii funcþionale ºi se datoreaza activarii u nor subpopulaþii distincte de limfocite T: . Celulele CD4 au de obicei funcþie helper. Celulele Th-2 (Th-b) secreta citochine de tip 2: IL-4.limfocite Tc (Tcl. limfocitele Th se clasifica în d oua subseturi:Th-1 ºi Th-2. prin proliferare rapida ºi secreþia IgM. limfocitele Th-2 sunt implicate în edificarea raspunsului imun mediat humoral (RIMH). limfocitele Th sunt amplificatoare ale raspun sului imun . stimu latoare ale imunitaþii mediate celular). Limfocitele T Limfocitele T reprezinta pâna la 80% din totalul limfocitelor circulante. Valorile normale în sânge. purtatoare ale markerului CD4. Prin toate aceste efecte. Limfocitele T realizeaza urmatoarele funcþii: ? lizeaza celulele care exprima molecule nonself pe suprafaþa lor. iar cele c e exprima markerul CD8 sunt citotoxice. Limfocitele B raspund la efectul stimulator al IL-2. Proporþia limfocitelor T se poate determina prin metoda rozetelor cu hematii de be rbec sau prin metoda imunofluorescenþei cu anticorpi monoclonali faþa de receptorul de antigen. prin intermediul unor factori humorali pe care-i secreta . Citochinele ti p 2 (IL-4. moleculele CMH II. pentru limfocitele T sunt cuprinse între 1620-4320/mm3. IL-5. reprezentând 60-65% din numarul total de limfocite T ale organismului uman. citotoxice sau citolitice) exprima pe suprafaþa lor markerul T8 (CD8).limfocite TD sau TDH (delayed hypersensitivity) exprima markerul CD8.

Examinarea peptidelor în imunoprecipitatele diferitelor clone de celule T. Limfocitele Ts sunt inhibitoare ale amplitudinii raspunsului imun. Unele clon e de limfocite TCD4 au proprietaþi citotoxice. Ele au rolul de a diminua intensitatea RIMC ºi RIMH. Deficienþele funcþionale ale limfocitelor Ts creeaza predispoziþii pentru malad iile autoimune. dupa ce a fost posibila cultivarea liniilor de hibridom de celule T. dupa contactu l cu antigenul. Molecula întreaga consta dintr-o pereche de lanþuri peptidice. corespunzatoare specificitaþii de legare a spectrului foarte la rg de antigene.Ti. Pentru izolarea ºi identificarea receptorului Ti s-au utilizat anticorpi monoclona li (AMC) anti. Limfocitele Ts au rol impor tant în inducerea starii de toleranþa faþa de antigenele exogene. 27. Distincþia funcþionala între limfocitele TCD4 ºi TCD8 nu este totdeauna neta. se foloseºte termenul de ?idiotip? (Ti).Limfocitele CD8 (T citototoxice) reprezinta 25-35% dintre limfocitele T circulan te. caracterizarea biochimica a receptorului de antigen al celulelor T s-a facut foarte greu. legate prin p unþi S-S. derivaþi din configuraþia sa spaþiala unica. ca ºi faþa de moleculele self. care în condiþii reducatoare se disociaza în doua peptide de 40 ºi respectiv 43 kD. Structura receptorului de antigen al limfocitului T. care precipita specific moleculele Ti dintr-un amestec comple x de proteine membranare. deoarece nu a existat un echivalent celular T al tumoril or de mielom. ca ºi limfocitele TCD4. prolifereaza ºi secreta limfochine. Moleculele receptoare de antigen ale limfocitelor T au o larga variaþie biochimica. malignizate sau alogenice. dupa epuizare a antigenului. Molecula cu rol de receptor de antigen a limfocitelor T s-a identi ficat recent. Ca ºi în cazul anticorpilor. Funcþia lor consta în efectul litic prin contact celular direct asupra celulelor infectate cu virusuri. Receptorul de antigen al limfocitelor T (RCT) Deºi moleculele de anticorpi au fost printre primele a caror structura chimica s-a identificat. a evidenþiat ca RCT este un heterodimer ºi consta dintr-o glicoproteina de 80-90 kD. pentru a desemna o molecula a RCT cu un set unic de epitopi asociaþi. menþinând în limite fiziologice intensitatea reacþiilor imunitare. prin inhibarea activitaþii limfocitelor Th. Ele secreta limfochine cu efecte locale asupra macrofage lor ºi limfocitelor din focarul inflamator. Se pare ca îºi exercita rolul supresor asupra raspunsului imun. similare ca dimensiuni. prin metoda electroforezei în SDS-poliacrilamida. Molecula este un h . dar au ºi efect supresor direct asupra limfocitelor T ºi B efectoare. iar unele clone TCD8. Limfocitele TD sunt mediatoare ale reacþiilor de hipersensibilitate întârziata (delaye d) de tip tuberculinic. pentru receptorul de antigen al celulelor T. Lanþul ? Lanþul ß Fig. complementara pentru leg area specifica a unui epitop antigenic.

RCT heterodimer este asociat cu molecula T3. adica recunosc epitopii asociaþi cu molecul ele CMH I ºi II. dar este mai frecvent pe limfocitele intraepiteliale ale mucoasei intestinale. Fiecare catena are 4 domenii: unul variabil (V ?.5-15% dintre limfocitele T circulante umane. se aseamana cu lanþul H. 28. ?ºi 2 ?). Subseturi funcþionale de celule T CD4+ Subseturi de limfocite T. unul transmembranar ºi unul intracitoplasmatic.a. cu o alta specificitate antigenica. în subseturi de celule Th1( stimulatoare ale IMC) ºi Th2 (stimulatoare ale IMH) (dupa Roitt. legate prin punþi S-S. o grupare de trei peptide as ociate necovalent. Cele doua peptide sunt distincte ºi s-au notat ? ºi ß. Limfocitele T ?/? exprima markerul CD3 ºi recunosc antigenul printr-un mecanism as emanator cu acela al limfocitelor T ?/ß. Complexul T3 este alcatuit din 4 subunitaþi proteice (?. proteinele de ºoc te rmic ºi antigenele nepeptidice (glucidice). . Situsul de combinare al RCT este alcatuit din regiunile hipervariabile sau regiu nile determinante de complementaritate ?RDC (3 ale catenei ? ºi 4 ale catenei ß) ºi es te aplatizat. Se gaseºte pe suprafaþa a 0. unul constant (C ?. dupa ce receptorul a l egat epitopul specific. constituind. pre zent pe suprafaþa a circa 90% dintre limfocitele T. molecula RCT face parte din suprafamilia moleculelor imunoglobulinice.b. Aceste limfo cite pot sa recunoasca antigene neconvenþionale. dar frecvent par sa interacþioneze cu molecule CMH neclasice. RCT-2). dar pentru ca se ancoreaza în membrana. localizate îi dublul strat lipidic ºi în citoplasma. care determina recunoaºter ea antigenului asociat cu moleculele CMH II sau CMH I. Subseturi majore de celule T Fig. cu p unctul izoelectric la pH = 5.28.eterodimer format din lanþurile ? ºi ß.RCT-2 este heterodimerul format din polipeptidele ? ºi ß.5. identificata prin intermediul anticorpilor m onoclonali. Limfocitele RCT-2 exprima CD4 sau CD8. Limfocitele RCT -1 au un repertoriu restrâns de interacþiune cu antigenul. 1997). dar consta din polipeptidele ? ºi ?. ca de exemplu.RCT-1 este asemanator structural cu RCT-2. prin modificari conformaþion ale. Domeniile variabile (? ºi ß) sunt extrem de variabile (ca ºi regiunile variabile ale c elor doua catene ale imunoglobulinelor) ºi participa la formarea situsului de comb inare al RCT. iar punctul izoelec tric este la pH 6. de la Ti la citoplasma. S-au identificat doua tipuri de RCT: Fig. Astfel alcatuit a. care se extind prin membrana celulara ºi au scur te porþiuni citoplasmatice. Lanþul ? are 248 aminoacizi. La om.5-7. respectiv V ß). Funcþia probabila a lui T3 este aceea de transductor al semnalu lui de activare.0. . dar nu manifesta fenomenu l restricþiei CMH. un canal de trecere a ionilor de Ca2+ prin membrana. în funcþie de tipul de RCT (RCT-2. Prin d imensiuni se aseamana cu lanþul L al imuno-globulinelor: domeniul variabil al fiec arui lanþ are 110 aminoacizi. adaptat funcþiei sale de a lega suprafaþa aplatizata a moleculelor CMH .0-5. respectiv C ß). Lanþul ß are 282 aminoacizi. . Limfocitele TCR-2+ CD4+ s unt divizate pe baza limfochinelor pe care le secreta. iar s pecificitatea interacþiunii lor cu epitopii antigenici este limitata.

Ipote za este în acord cu localizarea lor anatomica. paraziþi. celulele tumorale sau pe cele infectate cu virusuri. granulare (LGL. Activitatea celulelor NK este foarte înalta la ºoarecele nud (fara timus) sau la ºoare cii timectomizaþi neonatal. dar la raspunsul anti-tumoral. La rumegatoare. Ele par sa constituie ?prima linie de aparare?. dar ºi în situsurile inflamatorii. Din punct de vedere morfologic. Acest marker poate fi exprimat ºi pe alte tipuri celulare ºi lipseºte la o mi ca proporþie a limfocitelor T. Efectul interacþiunii est e liza celulei þinta. leziu nile asociate cu lupusul eritematos diseminat). primordiala în evoluþie. Abundenþa lor numerica la rumegatoare este corelata. Funcþia celulelor NK e ste de a recunoaºte ºi de a liza anumite celule tumorale ºi celule infectate cu virusu ri. Mecanismul recunoaºterii celulelor purtatoare de molecule no nself nu este cunoscut. cu bacteriemia masiva care însoþeºte procesul digestiv. produc IL-2 ºi IFN ?. markerii RCT ºi CD3 sunt definitorii pentru limfocitele T. limfocitele cu RCT-1 ( ?/?) sunt negative pentru markerul CD4 ºi pentru CD8. Cel mai studiat receptor membranar al celulelor NK este receptorul de mica afini . Dupa activare. cu granulaþii azurofile. La alte specii. probabil. celulele NK sunt mari. Au ºi receptori caracteristici seriei mieloid e. Celulele NK au pe suprafaþa lor unii markeri caracteristici limfocitelor: au recep tor pentru Fc ? de mica afinitate. sunt neaderente ºi nefagocitare. Celulele NK Celulele NK (natural killer) reprezinta circa 15% din totalul limfocitelor sangu ine. Se admite ca celulele NK recunosc moleculele CMH ºi se act iveaza când receptorii lor nu întâlnesc moleculele CMH pe suprafaþa celulelor þinta sau cân moleculele CMH au o densitate mai mica decât cea normala. la poarta de intrare în organism. Ele lizeaza fara restricþi e CMH. formeaza rozete E. numarul a cestor limfocite T este mic. celulele NK nu sunt dependente de timus. va lorile maxime înregistrându-se la organismele nou-nascute. ceea ce le aseamana cu limfoci tele. deficiente în molecule CMH I. Limfocite le T ?/? se aglomereaza în focarele inflamatoare cronice(membrana sinoviala. Celulele NK au viaþa scurta ºi reprezinta o linie importanta. În esenþa. faþa de limfocitele B: Thy 1 (CD90). având citoplasma mai bogata decât celelalte limfocite. lar ge granular lymphocytes). c u rol esenþial în mecanismele de aparare înascuta a organismului: sunt active în resping erea grefelor ºi a celulelor modificate sub raport antigenic. în þesu turile nelimfoide (tegument. celulele NK elibereaza IFN ?. Celulele NK au lizat celulele liniilor B limfoblastoide transformate de EBV. Limfocitele T au un marker distinctiv pe suprafaþa lor. ca ºi cel ulele T. In vitro. 30-80% din totalul limfocitelor T circulante au receptor ?/?. au receptor de mica afinit ate pentru IL-2. Celulele NK nu au nici unul din receptorii de antigen caracteristici limfocitelo r T sau B ºi de aceea au fost denumite celule ?nule?. În dezvoltarea lor. Unele studii sugereaza ca aceste celule contribuie la raspunsul iniþial al gazdei. Acþiunea definitorie a celulelor NK este citotoxicitatea. bacterii(în special micobacterii). Ele deriva din maduva osoasa ºi au origine comuna (acelaºi progenitor).În general. deºi unele exprima nivele scazute ale unuia dintre markeri. la diferiþi agenþi infecþioºi: virusuri. intestin). dar nu au mai lizat aceste þinte dupa transfecþia cu ge nele HLA-B sau HLA-C.

In vitro. grefa este respinsa. exprima receptorul de mare afinitat e pentru Fc ?. S-au notat cu literele TCD. Ele sunt tot LGL. dar spre deosebire de celulele NK. O subpopulaþie distincta a celulelor NK o reprezinta celulele K (killer). anumite molecule ale celulelor grefei ºi se activeaza . datorita diferenþelor biochimice individuale sunt recunoscute de sistemul imunitar al unui organism cu un alotip diferit (cu o alta combinaþie de gene alele . nu sunt viabile în organismul receptor. prin adaugarea IL-2 ºi a antigenului tumoral. deoarece funcþio neaza ca receptor pentru HIV. Moleculele de suprafaþa ale celulelor grefate. þesutul transplantat se inflameaza ºi curând dupa aceea. care au fost denumite LAK (lymphokine activated killers). recunoscute ca nonself. Fiecare grupa de AM C are specificitate faþa de un anumit marker celular. p 8 p p ANTIGENELE COMPLEXULUI MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE (C M H) Existenþa antigenelor de histocompatibilitate a fost dedusa din faptul ca alogrefe le tegumentare sau de organe. iar CD8 este dimeric ºi prezinta un domediu asemanator cu domeniul variabil al moleculei de imu noglobulina. Acþiunea lor principala este citotoxicitatea mediata de anticorpi ( ADCC). Cel mai cunoscut este markerul TCD4. în ordinea descoperirii: TCD1. * Markerii de suprafaþa ai limfocitelor T umane s-au identificat cu dificultate. sub acþiunea stimulatoare a unor citochine (IL-2. Anticorpii monoclonali au constituit i nstrumentul esenþial de lucru. limfocitele T din sânge.tate pentru Fc al IgG (CD16). Antigenele de histocompatibilitate se definesc ca molecule ale suprafeþei celulare ºi care. Este un glicopeptid cu o regiune extracelulara for mata din 4 domenii. urmate de o cifr a. faþa de celulele modificate antigenic. In vitro. d atorita naturii outbred a populaþiei. devin citotoxic e faþa de celulele tumorale omologe. sunt denu mite antigene de histocompatibilitate. TCD2 etc. Respingerea grefei este de natura imunitara: sistemul imunitar al receptorului d e grefa recunoaºte ca nonself. Ele confera individualitate biochimica fi ecarui individ. ** CD (cluster designation) se refera la grupele (cluster) de anticorpi monoclon ali utilizaþi pentru identificarea subpopulaþiilor de limfocite. un domeniu transmembranar ºi unul citoplasmatic. Dupa 7-10 zi le. IFN ?) diferenþiaza o subpopulaþie.

obþinute prin împerecheri multiple între indivizii aceleiaºi descendenþe. Fig. Reprezentare schematica a structurii moleculelor CMH clasa I. ?-2. în asociaþie strânsa. an tigenele CMH sunt tari ºi slabe. 40 la ºoarece). unele resturi fiind fosforilate. în regiunea N-terminala. notate cu ?-l. conþine în special serina.trei domenii extracelulare. . Leu).domeniul hidrofil cito-plasmatic (30 de aminoacizi la om. 1958). Antigenele tari aparþin claselor I ºi II. este implicat în transmiterea semnalului de la domeniile extrac . în circa 200 de zile. ?-3. cu rolul de a ancora lanþul polipeptidic în membrana. Deoarece se comporta ca antigene majore în organismul receptor de grefa. O molecula CMH clasa I este alcatuita dintr-un lanþ H (Heavy) polipeptidic glicozi lat (45 kD). Grefele de þesuturi ºi organe între organisme care difera prin antigenele complexului H-2 ale suprafeþei celulare sunt invariabil respinse în 10-14 zile. Antigenele slabe (uºoare) sunt codificate de sistemul minor de histo-compatibilita te ºi determina respingerea lenta a grefei de piele. un polipe ptid care se gaseºte ºi în ser. tipici pentru proteinele legate de membrana. necovalenta. distribuiþi în urmatoarele 5 domenii: . În funcþie de capacitatea lor de a stimula raspunsul imun de respingere a grefei. moleculele CMH tari aparþin sistemului H-2. ?-2. .domeniul transmembranar conþine 25 resturi de aminoacizi hidrofobi. Dausset. a ca ror regiune C-terminala se gaseºte în citoplasma.52. La om. iar cea N-terminala este expusa ex tracelular. cu ß-2 microglobulina (12 kD). Antigenele complexelor H-2 ºi HLA au o varietate antigenica individuala ºi de aceea natura lor chimica se poate studia numai în populaþii genetic pure (inbred) de ºoarece . Catena H este alcatuita din 339 aminoacizi. Domeniul ?-3 este asociat cu un peptid ? ß-2 microglobulina. Structura moleculara a antigenelor CMH clasa I Antigenele codificate de genele CMH clasa I sunt glicoproteine de membrana. ?-3). ancorate în membrana citoplasmatica. corespondentul sistemului molecular antigenic H-2 de la ºoarece este comple xul antigenic al sistemului HLA (Human Leucocyte Antigen). pot fi clivate de restul mole culei. sta la baza unic itaþii biochimice a fiecarui individ uman ºi este determinata de o diversitate genet ica corespunzatoare. Antigenele CMH tari reprezinta principala bariera în calea transplantului de þesutur i ºi organe. care travers eaza membrana. Sub acþiunea papainei. La ºoarece. Catena codificata de gena CMH prezinta 3 domenii globul are (?-1. Diversitatea biochimica la nivel individual a acestor molecule. Denumirea semnifica f aptul ca moleculele sistemului au fost detectate iniþial (J. un mic peptid globular de 12 kD cu o structura terþiara asemanatoare unui domeniu al Ig. stabilizat printr-o punte S-S. Imediat deasupra acestui domeniu se gasesc 5 aminoacizi bazici (A rg. pe suprafaþa leucocitelor. antigenel e CMH se numesc ºi antigene de transplantare.la situsul codificator). Domeniile ?-2 ºi ?-3 prezinta legaturi S-S intracatenare ºi formeaza bucle de 63 ºi respectiv 86 aminoacizi. fi ecare cu câte 90 de aminoacizi.

Suprafeþele interne ale celor doua helice ºi faþa superioara a secvenþe lor ß-pliate formeaza o cavitate. Reprezentarea schematica în ?ochi de pasare? a suprafeþei superioare a mol eculei CMH clasa I umane. cu doua subzone hiperva riabile. Moleculele CMH clasa I sunt adevarate ?certificate de identitate? biochimica ºi ge netica. Conþine circa 100 aminoacizi. Ele vegheaza la pastrarea homeostaziei biochimice a organismului ºi devi n þinta sistemului imunitar în urmatoarele situaþii: . bazata pe structura obþinuta în cristalografie cu raze x. care difera prin mai mult de 60% din aminoacizi. care arata anatomia cavitaþii ºi plierea dome niilor ?-3 ºi ß-2 m (4 catene ß-pliate antiparalele pe o faþa ºi 3 pe cealalta) (dupa Roit t. Secvenþele ß-pliate care formeaza baza cavitaþii sunt marcate prin sageþi groase. Cele vechi se elibereaza ºi trec în circul aþie sau sunt endocitate ºi se sintetizeaza altele noi. nu exprima molecule CM H I. Acest domeniu conþine resturi de cisteina c u rol în legarea prin intermediul punþilor S-S. Secvenþa de aminoacizi a ß-2 m formeaza un singur domeniu stabilizat printr-o punte S-S. ß-2 m se asociaza necovalent cu lanþul H al moleculei CMH clasa I. Restul catenei H corespunde regiunii constante. Moleculele CMH I au un turnover constant. Fig. Stabilitatea lor este condiþio nata de rata disocierii peptidului ºi ß-2 m. Cele doua sfere negre reprezinta o legatura S-S ntracatenara. între doua resturi de cisteina. dar studiile recente de cristalografie cu raze X. formeaza un complex r ecunoscut de limfocitele TCD8. sugereaza un contact extins cu toate cele trei domenii. Catena H are o regiune variabila în jumatatea N-terminala. Vedere laterala a aceleiaºi molecule. Celulele liniei Daudi ( derivata din limfomul Burkitt). Cavitatea. Sunt oligozaharide care conþin manoza. b. Nu prezinta variabilita te detectabila pe cale chimica sau imunologica ºi nu este glicozilata. Este sintetizata de majoritatea celulelor din organi sm. pentru fiecare organism. ß-2 m prezinta omologie a secvenþei de aminoacizi cu domeniile constante ale moleculei de Ig. datorita polimorfismului lor biochimic foarte a ccentuat. ce migreaza la electroforeza în regiunea ß-2) a fost descoperita în 1968. deºi sintetizeaza catena H. la mediatorii citoplasmatici.53. cristalizate dupa clivarea cu papaina arata ca domeniile ?-1 ºi ?-2 sunt foarte asemanatoare ca secvenþa de amino-acizi ºi prin pliere formeaza împr euna o cavitate moleculara. e ste ocupata de o molecula lineara. în urina pacienþilor cu disfuncþie renala provocata de i ntoxicaþia cronica cu cadmiu. dupa ce leaga antigenul. fiecare fiind formata din 12-15 resturi de zaharuri. Situsul cavitar. Asocierea celor doua catene se face dupa terminarea sintezei lor ºi este o condiþie obligatorie pentru transportul moleculelor CMH I de la reticulul endoplasmic la membrana citoplasmatica ºi pentru ancorarea lor în membrana. Componenta glucidica este alcatuita din doua grupari. orient ate în direcþia amino-carboxil. Catenele H libere se denatureaza ºi sunt degradate. care este un peptid ce cristalizeaza concomit ent cu catena H. Ca ºi domeniul ?-3 al catenei H.a. de care se leaga catene laterale de glucozamina ºi acid sialic.elulare. deoarece nu sintetizeaza ß-2 m. de alte catene H sau de proteine cit oplasmatice. prin interacþiunea cu domeniul ?-3. Secvenþele ?-helicale sunt reprezentate prin liniile g roase spiralate. Moleculele de ß-2 m legate. presupusa a fi situsul de legare stabila a epitopulu i antigenic. susþinuta de secvenþe ß-pliate ale aceloraºi domenii ?-1 ºi ?-2. Studiile prin difracþie cu raze X ale domeni ilor extracelulare. ataºate de domeniile ?-1 ºi ?-2. cu uºoare variaþii numerice. 1997) ß-2 microglobulina (ß-2 m) (o globulina mica. de la un organism la a ltul. localizate în domeniile ?-1 ºi ?-2. se afla în ec hilibru cantitativ cu cele din plasma.

dupa grefarea þesuturilor ºi organelor care poarta molecule incompatibile; dupa ce se asociaza cu antigenele virale, tumorale sau cu cele induse de agenþii c himici; dupa modificarea biochimica printr-un proces mutaþional. Structura moleculara a antigenelor CMH clasa II Antigenele CMH clasa II-a sunt glicoproteine heterodimere de membrana, formate d in doua catene diferite, notate cu ? ºi ß. Prin solubilizare cu detergent, aceste molecule se elibereaza întregi. Lanþul ? are 30-34 kD, iar lanþul ß are 26-29 kD. Fiecare catena este formata din 4 domenii: - doua extracelulare, alcatuite din circa 90 de aminoacizi fiecare, notate cu ?1, ?-2, respectiv ß-1, ß-2; un domeniu transmembranar (circa 30 de aminoacizi); un domeniu citoplasmatic (10-15 aminoacizi). Fig. 54. Reprezentarea schematica a moleculelor CMH clasa II-a. Molecula este fo rmata din 2 catene diferite (? ºi ß), legate necovalent, a caror extremitate C-termi nala se insera în citoplasma. Cele doua catene au câte doua domenii globulare, asema natoare cu domeniile Ig. Cu excepþia domeniului ?-1, toate celelalte sunt stabiliz ate printr-o punte S-S intracatenara. Cele doua catene sunt glicozilate (dupa Ro itt, 1997). Domeniile ?-1 ºi ß-1 au o variabilitate accentuata a secvenþei de aminoacizi. Ele se a sociaza pentru a forma o structura ce delimiteaza o cavitate în care este legat pe ptidul antigenic. Domeniile ?-2 ºi ß-2 pre-zinta omologie a secvenþei de aminoacizi, cu domeniile mole-c ulei de Ig. Domeniile ?-2, ß-1 ºi ß-2 sunt stabilizate prin legaturi S-S, iar domeniile ?-1, ?-2 ºi ß2 sunt gli-cozilate. Gruparea glucidica conþine manoza, galactoza, fucoza, glu-coz amina. Diferenþele greutaþii mo-leculare a celor doua catene se dato-reaza nivelului diferit de glicozilare. Determinismul genetic al moleculelor CMH Moleculele CMH sunt codificate de genele complexului major de histocompatibilita te. Calificativul ?complex? este justificat de numarul mare de gene componente, iar cel de ?major? semnifica importanþa deosebita a moleculelor codificate de aces te gene, în realizarea unor funcþii imunitare importante: -elaborarea raspunsului imun -respingerea grefelor de þesuturi ºi organe. În raport cu tipul de proteine pe care le codifica, genele CMH aparþin clasei I ºi cla sei a II-a. La ºoarece, genele CMH codificatoare ale moleculelor complexului antigenic H-2 sun t localizate pe cromosomul 17, într-un fragment de 2000-4000 kb perechi, suficient

de mare pentru a codifica circa 200 de proteine de dimensiuni medii. In acest c omplex se gasesc 3 tipuri de gene descoperite independent: -primul grup de gene (descoperit în anii ?40) codifica antigenele ?tari? de transp lantare, care induc respingerea rapida a grefelor de tegument ºi de organe, între in divizi neidentici genetic (aparþin unor alotipuri diferite). Acestea sunt genele C MH clasa I, care codifica moleculele CMH clasa I; -al II-lea grup, denumite genele raspunsului imun (IR) codifica sinteza unor mol ecule care condiþioneaza intensitatea raspunsului imun al organismului, slab sau p uternic, faþa de un antigen. Genele IR codifica proteinele clasei a II-a de molecu le CMH, denumite ºi molecule Ia (I associated); -al III-lea set de gene ale complexului CMH codifica sinteza unor componente ale complementului. La ºoarece, moleculele CMH I sunt codificate de gene situate la extremitaþile comple xului genic H-2, notate K ºi D. Gena K are circa 55 de variante alelice. Fiecare v arianta codifica proteine distincte. Fig. 55. Reprezentare diagramatica a localizarii subregiunilor genice CMH la ºoare ce ºi om ºi poziþia genelor majore în aceste subregiuni. La om, locusurile genice clasa II-a sunt localizate între centromer ºi locusurile clasei I, ca ºi la alte specii de m amifere. Complexul H-2 la ºoarece (pe cromosomul 17). Regiunea cromosomalã K I S D Clasa I II III I Locusuri genice K A, E C4, C2, Bf, TNF D, L La om, moleculele CMH clasa I sunt codificate de genele HLA, iar moleculele CMH II, de regiunea cromosomala D, localizate pe cromosomul 6. Moleculele CMH I sunt codificate de trei gene: HLA-A, HLA-B, HLA-C. S-au descris genele HLA-E, -F, -G, -H ºi -J, dar acestea sunt considerate gene neclasice pentr

u ca produsele lor de sinteza se deosebesc structural ºi funcþional de ale genelor H LA-A, -B ºi ?C. Moleculele CMH II sunt codificate de regiunea cromosomala HLA-D, ce aparþine genel or clasei a II-a. Genele clasei a III-a codifica sinteza aceloraºi proteine plasmatice (C4, C2, Bf). Complexul HLA (pe cromosomul 6). Regiunea cromosomalã D C4, C2, Bf B C A E, F, G, H, J Clasa II III I Gene neclasice Locusuri genice DP, DQ, DR C4, C2, Bf B C A E, F, G, H, J Genele HLA clasa I ºi II au cel mai înalt grad de polimorfism genetic dintre toþi dete rminanþii genici cunoscuþi ai organismului uman: HLA-A are 83 de alele HLA-B, 185 de alele HLA-C, 42 de alele. Numarul alelelor este în continua creºtere pe masura ce se identifica noi variante. Polimorfismul genic este consecinþa existenþei a cel puþin doua alele pentru un locus. Pe fiecare din cei doi cromosomi pereche, un individ prezinta 3 gene CMH diferi te (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Celulele umane prezinta 6 variante diferite de gene cl asa I, câte trei de la fiecare parinte. Genele CMH I sunt codominante, astfel ca p e suprafaþa fiecarei celule se exprima produsele de sinteza ale ambelor alele pare ntale. Se sintetizeaza astfel 6 variante biochimice de molecule CMH I. Într-o populaþie umana, moleculele CMH I ºi CMH II sunt foarte diferite din punct de v edere biochimic, ca o expresie a polimorfismului genic al indivizilor umani. Antigenele HLA-A, B ºi C sunt antigenele majore recunoscute de sistemul imunitar a l gazdei, în reacþia de respingere a grefei. Cantitativ, moleculele HLA-C sunt infer

care codifica molecu lele DR. Specificitaþile alelice ale genelor CMH II au fo st definite prin tipizare limfocitara ºi aparþin locusurilor Dw ºi HLA-DP sau prin tip izare serologica ºi aparþin locusurilor HLA-DP.ioare faþa de HLA-A ºi HLA-B. Peptidul antigenic este legat deosebit de stabil în situsul cavitar al moleculelor CMH I ºi II. la nivelul secvenþelor ce formeaza cavitatea moleculara. O varianta molecul ara poate sa lege un numar limitat de peptide antigenice(de ordinul milioanelor) . Nr. Polimorfismul biochimic al moleculelor CMH I este limitat la domeniile ? 1 ºi ? 2. DRB4 sau DRB5). care codifica cele doua catene (? ºi ß) ale moleculei CMH II. posibilitatea ca doi indivizi neînrudiþi sa aiba protein e identice ale moleculelor CMH clasele I ºi II este mica. respectiv DPA1 ºi DPB1. Subregiunea DR este mai complexa. G) nu prezinta antigenul. dar probabilitatea unei potriviri spaþiale creºte mult prin existenþa a 6 variante d e molecule CMH I ºi a 8 variante de molecule CMH II. Toate sunt capabile sa prezinte antigenul. Ea conþine o singura gena pentru sinteza catenei ?. Se sintetizeaza astfel 8 variante biochimice de mo lecule CMH II (deoarece sunt doua gene codificatoare ale genei ß pentru mlecula HL A-DR). Moleculele CMH I ºi II au rolul de a lega peptidele antigenice. Numarul combinaþiilor genice posibile între ace ste alele este evaluat la circa 1090. DQ ºi DP. Moleculele CMH neclasice (E. Nu exista doi indivizi i dentici pentru toate cele 6 variante de molecule CMH I ºi pentru cele 8 variante d e molecule CMH II. DR. DRB3. un numar cu mult mai mare decât al indivizil or umani care coexista la un moment dat. Regiunea D este divizata în trei subregiuni funcþionale majore. alelelor DRA1 2 DRB1 184 DRB3 11 DRB4 8 DRB5 12 DQA1 18 DQB1 31 DPA1 10 DPB1 77 Ca ºi genele codificatoare ale moleculelor CMH I. In subregiunile DQ ºi DP se gaseºte o pereche de gene funcþionale DQA 1 ºi DQB1. DQ. Regiunea genica HLA-D controleaza raspunsul limfocitelor în amestec. Genele CMH II sunt localizate în regiunea HLA-D. genele codificatoare ale molecul elor CMH II sunt codominante. DRA1 ºi una sau doua gene pentru sinteza catenei ß (DRB1. F. . Combinarea aleatorie a numarului mare de alele explica polimorfismul extensiv al moleculelor CMH într-o populaþie umana. In contextul existenþei unui numar mare d e gene alele codificatoare.

Anticorpii anti-HLA se gasesc în serul femeilor multipare ºi se sintetizeaza ca rezu ltat al stimularilor antigenice HLA de origine paterna. dar aparþinând unor alotipuri diferite). populaþi a de limfocite a donorului este tratata cu mitomicina C (un inhibitor al sinteze i ADN) sau este iradiata. care nu exista pe sau în celulele e sau se datoreaza unor diferenþe structurale fine ale moleculelor de bilitate. deoarece limfocitele aa reacþioneaza faþa de antigenul b. Moleculele CMH II co nstituie un stimul primar esenþial pentru RLM. Condiþia reactivitaþii limfocitare este diferenþa unei singure alel e la locusul ce codifica aceste molecule. determinate de moleculele CMH clasa II -a se evalueaza prin capacitatea lor de a iniþia reacþia limfocitara mixta (RLM). care s e deosebesc de propriile sale molecule. codificate de alele diferite ale locusul ui HLA-D produc un raspuns intens în RLM. Organismul recepto r sintetizeaza anticorpi faþa de antigenele HLA ale leucocitelor donorului. Indivizii care au molecule CMH I identice nu reacþioneaza serologic. dar daca celu lele lor difera prin moleculele CMH II. Distribuþia tisulara a moleculelor CMH I ºi II ºi semnificaþia lor evolutiva . Leucocitele fatului care strabat bariera placentara trec în circulaþia materna ºi induc sinteza IgG. Tratamentul nu modifica imunogenitatea celulelor. adica un organism cu o alt a combinaþie de gene alele codificatoare ale moleculelor CMH I. Diferenþele antigenice dintre indivizii alotipici ai unei specii. raspund numai limfocitele aa. cu populaþia de limfocite heterozigote ab. Într-un amestec de celule limfoide homozigote aa ºi bb se activeaza ambele populaþii d e limfocite.Evaluarea diferenþelor antigenice ale moleculelor CMH Fiecare organism are o specificitate antigenica proprie conferita de moleculele CMH clasa I. Li mfocitele de la doi indivizi ce poarta alele diferite la locusul HLA-D sunt co-c ultivate in vitro. Raspuns ul bidirecþional apare ºi în amestecul limfocitelor ac ºi ab. Serul imun specific anti-mol ecule CMH se obþine prin injectarea unei suspensii de leucocite. Raspunsul celule lor în RLM este orientat exclusiv faþa de moleculele CMH I ºi II. Astfel ei se imunizeaza faþa de antigenele HLA alotipice de pe suprafaþa leucocitelor donorilo r de sânge. la un organism al aceleiaºi specii. dep endente de moleculele CMH I se evalueaza serologic. Diferenþele antigenice dintre doi indivizi. diferit din punct de vedere genetic. Antiserurile HLA se pot obþine prin imunizarea voluntarilor. iar din p unct de vedere antigenic. iar limfocite le bb se activeaza faþa de antigenul a. Moleculele CMH clasa I ºi II au rol esenþial în elaborarea raspunsului imun. determina respingerea alogrefelor (grefe între indivizi ai aceleiaºi specii. Funcþi a stimulatoare a celulelor limfoide este restrânsa la celulele specializate prezen tatoare de antigen. Intr-un amestec de limfocite homozigote aa . De obicei se evalueaza capacitatea limfocitelor receptorului de grefa de a se ac tiva faþa de antigenele donorului ºi pentru a induce un raspuns unidirecþional. prezente la toate organismele speciei. cu p ersistenþa îndelungata în circulaþie. Specificitatea antigenica a unui organism poate sa conste în prezenþa antigenice pe sau în celulele sale. radiorezistente ºi care nu se divid in vitro. exprimate pe celulele fa tului. dar absente pe suprafaþa celulelor organismului matern. O alta sursa de ser imun anti-HLA o constituie pacienþii politransfuzaþi. în variante genetice unei molecule altor organism histocompati distincte.

stimulata de interferon ºi de alte citochine.Moleculele CMH I se gasesc pe suprafaþa majoritaþii þesuturilor. deoarece acestea nu se realizeaza în mod natural. ?-fetoproteina . LPS din bacteriile Gram negative. Pe de alta parte. Moleculele CMH îndeplinesc ºi funcþii neimune. eozinofile. amplifica nivel ul de exprimare a moleculelor CMH II. moleculele CMH. diminua densitatea acestor molecule. microglia SNC. celulele endoteliale ale capilarelor sanguine ºi limfatice. este necesar ca moleculele CMH sa fie prezente pe oricare celula ce poate fi infectata de un virus sau poa te sa fie transformata malign. pe suprafaþa limfocitelor B ºi pe celu lele specializate pentru prelucrarea ºi prezentarea antigenelor: celulele seriei m onocit-macrofag. pe comp onenta exocrina a pancreasului. sintetizaþi de limfocitele T. linia celulara stabilizata Daudi nu exprima m oleculele CMH I ºi nu are nici receptor pentru insulina. Nivelul ei c reºte marcat în timpul infecþiei virale. deoarece nu sintetizeaza ß 2-microglobulina. înainte ca virusul sa se multiplic e ºi respectiv. celulele care prezinta molecule antigenice pe suprafaþa lor: celulele infecta te cu virusuri sau cele transformate malign. probabil datorita creºterii ratei sintezei mole culelor HLA. De exemplu. Moleculele CMH I au o densitate mai mica pe suprafaþa celulelor hepatice. pe celulele endoteliului corneean. fiind controlata de d iferiþi factori: interferonul ? ºi IL-2. pe n euronii SNC. iar PGE2. din plamân . liza celulelor purtat oare de molecule nonself trebuie sa fie rapida. Moleculele CMH II sunt exprimate predominant. Privita în perspectiva evoluþiei. În condiþii normale. pe celulele endoteliale ale capilarelor SNC. Pentru ca intervenþia limfocitelor Tc sa fie eficienta. ci au fost introduse în practica medicala a ultimelor decenii. pe celulele endoteli ale ale capilarelor. celulele dendritice. Moleculele CMH lipsesc pe eritrocite. moleculele CMH au o semnificaþie deosebita: pentru supravieþuirea organismului. înainte ca celula maligna sa se divida ºi sa formeze o microtumora. Moleculele CMH I sunt componente ale re ceptorilor de hormoni. trebuie sa permita acþiunea eficie nta ºi rapida a limfocitelor Tc. având as tfel rol imunosupresor. existenþa moleculelor CMH nu semnifica respingerea g refelor de þesuturi ºi organe. Limfocitele B ºi celulele tumorale secreta molecule CMH II. p 8 . existe nþa moleculelor CMH ar putea fi atribuita necesitaþii organismelor de a semnaliza ra pid. rinichi ºi sunt foarte diluate pe suprafaþa celulelor musculare ºi a celor mai multe glande endocrine (cu excepþia suprarenalelor). o forma solubila de molecule HLA se gaseºte în plasma. pe þesutul placentar. glucocorticoizii. celul ele Kupffer. al caror rol es enþial este acela de a prezenta epitopii nonself. In sens evolutiv. In acest context. pe celulele acinare ale glandelor parotide. Intensitatea exprimarii noleculelor CMH II este variabila. iar leucocitele exprima cea mai înalta densitate a moleculelo r CMH I: 1% din moleculele de suprafaþa ale membranei leucocitare sunt molecule HL A.

declanºate de interacþiunea specifica a sis temului imunitar cu antigenul. este identica cu cea proprie.?educaþia? sistemului imunitar (adica stocarea informaþiei antigenice primita prin stimulari repetate). ca re poate fi consolidata prin repetarea stimulului. . în funcþie de agresiunile antigenice asupra organismului. PARTICULARITAÞILE GENERALE ALE RASPUNSULUI IMUN Elaborarea raspunsului imun faþa de o substanþa nonself este un proces fiziologic ca . dar nu poate fi transmisa l a descendenþi. ca ºi în cazul sistemului nervos.ambele sisteme sunt organizate dupa modelul unei complexe reþele celulare ºi molec ulare. Asemanarile dintre sistemul imunitar ºi sistemul nervos se extind ºi asupra altor pa rticularitaþi: . Între cele doua sisteme exista ºi deosebiri: sistemul nervos recepþioneaza stimuli de orice natura. în cursul carora celulele imunocompetente se active aza. ca sistem funcþional este echilibrat atâta timp cât informaþia antigenica pe care o primeºte.sistemul imunitar este dotat. deoarece presupune existenþa unui flux informaþional care corespunde unu i excitant specific (Ag) faþa de un receptor (limfocitele). Ansamblul fenomenelor complexe în cascada. un organ central (celulele limfoide dintr-un organ limfoid secundar) ºi efectorii raspunsului imun (anticorpi. cu ?inteligenþa? (capacitatea de a recepþiona un numar mare de stimuli (adica de a recunoaºte un numar mare de de terminanþi antigenici diferiþi) ºi de a prelucra informaþie chimica. care se abat de la modelul informaþional propriu. care acþioneaza la nivelul întregului organism. modelului general al arcu lui reflex. o cale aferenta (celul ele care înglobeaza ºi prelucreaza Ag). celule efectoar e). pentru ca ambele sunt dotate cu memorie. . iar sistemul imunitar recunoaºte ºi reacþioneaza numai la stimuli de natura moleculara. . Faþa de moleculele straine. ?Inteligenþa? sistemului imunitar se manifesta discontinuu. Funcþionalitatea sistemului imunitar se suprapune parþial.p p RASPUNSUL IMUN Organismul. care tind sa perturb e echilibrul chimic al organismului.ambele sisteme ?învaþa? prin experienþa. iar sistemul imunitar recunoaºte ºi prelucreaza inform aþie moleculara. constitui e raspunsul imun. Sistemul nervos pre lucreaza informaþie senzoriala. prolifereaza ºi se diferenþiaza în celule efectoare ºi celule de memorie. sistemul imunitar raspunde prin activare a mecanismelor de recunoaºtere pentru a îndeparta moleculele nonself. începe dupa naºtere. Memoria ambelor sisteme este în scrisa în modificari moleculare persistente ale reþelei. ca ºi sistemul nervos.

Dupa activare se produc modificari funcþional e calitative ale acestor celule. .celulele sistemului imunitar coopereaza stimulator cu numeroase alte categorii de celule. se disting doua tipuri de reactivitate imunitara. capabile la rândul lor sa confere rezistenþa organismului. inclusiv cu factorii nespecifici (înascuþi) ai rezistenþei (fagocitele. sub forma r eceptorilor specifici faþa de substanþa nonself. care decurge din orientarea specifica a re acþiilor sale faþa de o substanþa nonself. 1.caracterul de reþea a celulelor activate în raspunsul imun. molecule bactericide sau bacteriolitice din plasma). Cooperarea ar e loc.eficienþa funcþiei imune deriva din caracterul foarte economic al mijloacelor celu lare ºi moleculare pe care le mobilizeaza ºi din capacitatea de a amplifica efectori i sai. a) proliferarea masiva (circa 8 generaþii celulare) a celulelor selecþionate sub acþiu nea stimulatoare a substanþei nonself.raspunsul imun adaptativ necesita o perioada de timp pentru activarea ºi prolife rarea limfocitelor care au recunoscut antigenul. In funcþie de predominanþa componentei celulare sau moleculare în compartimentul efect or al raspunsului imun. Raspunsul imun mediat humoral (RIMH). . în timp ce reacþiile neadaptative s unt prompte. Efectele RIMH sunt urmatoarele: . b) celulele efectoare produc cantitaþi mari de molecule de recunoaºtere. . conectate prin mediato ri moleculari (interleuchine) ºi care condiþioneaza eficienþa raspunsului imun. toate celelalte clo ne ramânând disponibile pentru alte interacþiuni. pri n transferul placentar al anticorpilor ºi prin secreþia lactata. pe doua cai. . prin sint eza anticorpilor ca molecule efectoare. celule eucariote) .memoria imuna . Raspunsul imun este rezultatul cooperarii unui numar restrâns de tipuri celulare ºi moleculare.funcþia imuna are caracter adaptativ.raspunsul imun adaptativ are o proprietate fundamentala unica . de diferenþiere proliferativa ºi maturare. . rezultat ul fiind generarea celulelor efectoare cu mare capacitate de acþiune ºi a celulelor de memorie. . netransmisibila la descendenþi. In timpul raspunsului imun se selecþioneaza ºi se activeaza numai clonele de limfocite care au recunoscut specific epitopii antigenului. Caracterul adaptativ al raspunsului imun im plica mobilizarea unor celule preprogramate care aºteapta sa fie activate de un an umit antigen.legarea antigenelor moleculare în complexe Ag-Ac ºi eliminarea lor. corespunzator specificitaþii lor.neutralizarea toxinelor ºi a infecþiozitaþii particulelor virale . Imunitatea mediata humoral este transferabila de la un organism la altul prin in .opsonizarea antigenelor celulare(bacterii.caracterul foarte economic al funcþiei imunitare deriva din specificitatea acþiuni i sale. care se caracterizeaza în esenþa.consecinþa a experienþei antigenice individuale. .re se caracterizeaza printr-o mare eficienþa ºi supleþe ºi are urmatoarele particularitaþi generale: .raspunsul imun adaptativ asigura protecþia organismului ºi a descendenþilor sai. protein ele sistemului complement.

Francisella tularensis). RIMH este protector faþa de infecþiile bacteriene (în special pioge ne). de regula celular. .ºi agamaglobulinemia congenitala de tip Bruton este o afecþiune congenitala de terminata de gena tirozin-kinazei. iar pe de a lta parte. sistemul imunitar mobilizeaza celule s pecializate. humoral sau celular. care ataca antigenul þinta. Raspunsul imun mediat celular este declanºat de antigene care se exprima pe supraf aþa celulelor: . Separarea celor doua compartimente ale raspunsului imu n. în special dupa infecþia virala primara. Sinteza ºi titrul Ig serice sunt normale.termediul serului. Reactivitatea IMC ramâne nemod ificata. este artificiala.antigene exprimate pe suprafaþa celulelor infectate de bacteriile cu localizare intracelulara obligata (Rickettsia. Sindromul Di George se caracterizeaza prin aplazia congenitala a timusului ºi para tiroidelor.antigene virale exprimate pe suprafaþa celulelor infectate. favorizând astfel IMC. deºi numarul limfocitelor pre-B în maduva osoasa nu este semnificativ redus. Coxiella. ETAPELE RASPUNSULUI IMUN . Listeria monocytogene s. leprae.antigenele celulare din grefele de þesuturi ºi organe alogenice.antigenele tumorale. cop iii. Existenþa celor doua compartimente ale raspunsului imun este argumentata de rezult atele experimentale. dupa 3-6 luni de viaþa. care afecteaza difer enþierea celulelor limfoide B ºi produce imunodeficienþa X lincata (Xid). Raspunsul imun mediat celular (RIMC) se caracterizeaza prin aceea ca. deoarece între ele este o condiþionare recipr oca ºi profunda: anticorpii au funcþie opsonizanta. IMC este mediata de numeroºi factori solubili. Totdeauna ra spunsul imun este mixt. ceea ce sugereaza o moarte celulara crescuta la tranziþia pre-B-B. Cele doua compartimente interacþioneaza sinergic pentru producerea unui raspuns imun eficient. Celulele B în sânge sunt rare. .antigene fungice. separ area este menþinuta deoarece reflecta diferenþele fundamentale ale mecanismelor de a cþiune ale celor doua populaþii de limfocite: limfocitele B pentru RIMH ºi limfocitele T pentru RIMC. situata pe cromosomul X. dar ºi de observaþiile clinice. M. în special în macrofage. fac infecþii repetate ºi recurente cu bacterii Gram pozit ive ºi prezinta manifestari ale maladiilor autoimune. cu predominanþa unuia sau a celuilalt dintre compartimente . M. Hipo. humoral ºi celular. Deficie nþa clinica consta în incapacitatea de a sintetiza anticorpi ºi din aceasta cauza. . Chlamydia) sau facultativ intracel ulara (M. tuberculosis.. asupra unor indivizi cu afecþiuni determinate de incapacitatea RIMH sau RIMC. Totuºi. Brucella sp. Atacul se realizeaza fie prin contact cel ular direct între limfocitele T efectoare ºi celula þinta. Nici un antigen nu induce un raspuns imun pur. dupa pa trunderea antigenului. adevarate ?experienþe ale naturii ?. fie prin mediatori molecula ri. 2. Bolnavilor le lipseºte reactivitatea faþa de antigenele care mobilizeaza IMC ºi de aceea sunt sensibili la infecþiile virale. . fungice ºi la cele produse de ba cterii cu localizare intracelulara. faþa de reinfecþiile virale ºi faþa de antigenele moleculare pe care le neutralizea za. bovis. pentru ca organismul îºi pastreaza rezistenþa faþa de infecþiile virale ºi faþa de cteriile Gram negative.

Prezentarea antigenului este treapta obligatorie care precede recunoaºterea antig enelor proteice de catre celulele T. gastro-intestinala ºi urogenitala).prelucrarea antigenului ºi prezentarea epitopilor pe suprafaþa celulelor accesorii . în esenþa.pe calea mucoaselor(respiratorie. Celulele prezentatoare de antigen (CPA) Celulele accesorii au rol esenþial în elaborarea raspunsului imun. Antigenul este recunoscut de celule specializate funcþional ºi înglobat. Cea mai mare parte a antigenelor circulante sunt eliminate înainte de a declanºa ras punsul imun. . localizate pe faþa luminala a capilar elor sinusoide din ficat. în primul rând de celulele Kupffer. Epiteliul tegumentar ºi epiteliile mucoaselor au rol în fenomenul ?excluderii a ntigenice?. macrofagul participa decisiv la procesul de imunogeneza.producerea efectorilor raspunsului imun. .pe calea circulaþiei sanguine . de macrofag. de a fagocita celulele opsonizate ºi de a sintetiza substanþe imunomodulatoare. Tegumentul este o bariera mecanica faþa de c ele mai multe antigene. iar mucoasele sunt protejate. de celulele accesorii.pe cale cutanata . Cele mai importante celule accesorii pentru elaborarea raspunsului imun sunt mac rofagele. Patrunderea antigenului în organism se realizeaza pe diferite cai: . Orice celula care poarta pe suprafaþa ei molecule CMH poate sa participe la elabor area raspunsului imun. Epiteliul tegumentar ºi mucoasele reprezinta o suprafaþa foarte mare. cel mai adesea. . datorita capacitaþi i lor de a îngloba substanþele straine. de a le prelucra ºi de a le prezenta limfocite lor. în primul rând.recunoaºterea specifica a componentelor nonself ºi activarea celulelor efectoare. cu rolul de a p relucra ºi de a prezenta antigenul. produc molecule stimulatoare ale creºterii ºi diferenþierii limfocitelor T.patrunderea antigenului în organism ºi înglobarea lui de catre celulele accesorii. Celulele prezentatoare de antigen au urmatoarele propriet aþi: preiau antigenele. antigenele sunt captate de celule acces orii. Schimbul liber între mediul extern ºi cel intern are loc numai în situaþii p atologice.Raspunsul imun este rezultatul succesiunii urmatoarelor etape: . de IgA din sec reþii. La nivelul ficatului se elimina circa 90% din totalul . expusa la o ma re diversitate de substanþe antigenice. exprima moleculele CMH I ºi II. In vivo. rezultatul cooperarii a doua categorii de celule: celulele accesorii ale raspunsului imun ºi celulele limfoide. le internalizeaza ºi le prelucreaza. elibereaz a citochine. exprima moleculele de aderenþa care favorizeaza interacþiunea cu limfocitele. Indi ferent de calea de patrundere în organism. Elaborarea raspunsului imun este. cel mai adese a prin acþiunea unor mecanisme nespecifice.

pe baza capacitaþi i lor de a adera de suport (ceea ce permite eliminarea limfocitelor din amestec) ºi de a-ºi pierde aderenþa dupa 24 de ore de cultivare. celula Langerhans din epiderm. din organele limf oide ºi din sânge . Alte celule specializate.celulele Langerhans. pentru inducerea toleranþei imune. c elulele cu voal ºi celulele interdigitate sunt stadii diferite ale liniei celulelo r dendritice. pâna în ganglionii limfati ci regionali. Monocitul trece în sânge. Celulele Langerhans. migreaza din þesuturile nelimfoide. nazala. urogenital) ºi se diferenþiaza în celula dendritica. gastrointestinal. Celulele Langerhans pot sa prezinte antigen ul local. sa paraseasca stratul bazal ºi sa m igreze pe cale limfatica. dar se admite urmatoarea filiaþie: monocitu l sanguin. în epiderm.celulele dendritice. Dupa maturare.celulele cu voal. Celulele dendritice au rol foarte important pentru iniþierea raspunsului imun. Precursorii celulelor dendritice ºi ai macrofagelor sunt localizaþi în maduv a osoasa. celula dendritica din derm. endo toxinele absorbite la nivelul colonului. ele se distribuie în aria paracorticala(cortexul profund) ºi devin celule dendritice ºi c elule interdigitate (o varianta morfologica cu prelungiri mai scurte). . bronºica. din organele limfoide ºi din sânge. celulele au prelungiri membranare ºi se numesc celule cu voal. Ele au capacitaþi optime de captare ºi prelucrare a antigenelor. favorizata de ci tochinele produse local. moleculele CMH I ºi II. Ele reprezinta celulele dend ritice imature ºi exprima nivele mai mari de molecule CMH II. înainte de diferenþierea pe cele doua linii. epiteliul tractului respirator. care patrund pe cale tegumentara. În tegument. dar exprima la un nivel ridicat. de unde se disemineaza în þesuturile nelimfoide (epider m. In timus. Celulele Langerhans reprezinta 2-8% din totalul celulelor epidermice ºi formeaza o reþea printre cheratinocitele straturilor profunde. celulele dendritice ºi celulele Langerhans formeaza o reþea ramificata în tot epidermul. în mucoasa traheii) . cu rol major în prezentarea antigenului sunt celulele de ndritice ºi limfocitele B. timocitelor car e îºi dobândesc competenþa imunitara. Originea acestor celule nu este certa. sau pot sa se mobilizeze. în þesuturile limfoide se cundare. In ganglionul limfatic. Migrarea din epitelii are loc pe cale limfatica. din limfa aferenta . din epiderm. pâna în ganglionii regionali. localizate în epiderm. din epiteliile mucoaselor. dar ºi în mucoase(orala. iar cele din spaþiile interstiþiale migreaza pe cale sanguina în splina . antigenele de origine alimentara). Rolul lor în prezentarea antige nului este argumentat de faptul ca stimuleaza intens reacþia limfocitara mixta. din aria paracorticala a ganglionilor limfatici. celula cu voal din limfa aferenta gang lionului limfatic. având rol e senþial în prezentarea antigenelor ºi activarea limfocitelor T. Celulele dendritice s-au izolat din organele limfoide ºi din sânge. celulele dendritice prezinta complexele CMH-peptide. Sunt capabile sa pre ia antigenul exogen prin intermediul moleculelor de suprafaþa.antigenelor circulante (bacteriile care strabat bariera mucoasei digestive.celulele interdigitate. esofagi ana. In timpul migrarii. Celulele acestei familii nu au receptori pentru Fc ºi nici pentru C3. fiind celule prezen tatoare de antigen foarte eficiente. Celulele dendritice fac parte dintr-o familie care cuprinde urmatoarele tipuri d e celule: . iar monocitul este un stadiu comun. Sun t larg distribuite în þesuturile limfoide ºi nelimfoide la toate speciile de mamifere studiate.

prelucrat în compartimentul acid ºi prezentat în asociaþie c u moleculele CMH II. celula dendriti ca) este legarea nespecifica. cu structuri nedeterminate ale supraf eþei celulare. necovalenta. prin intermediul receptorului imunoglobulini c specific. Este o stare de blocare completa a reactivitaþii imunitare prin ?inundaþie antigenica?. antigenul este repede înglobat ºi depozitat în interiorul macrofagului. Cele mai importante celule. prelucrarea semnifica deplierea. Antigenul liber în organism poate sa induca una din cele doua stari defavorabile pentru reactivitatea imunitara: . înainte de stimularea raspunsului imu n. Limfocitul B este celula efectoare a RIMH. Antigenele din complexele imune sunt recunoscute de CPA prin interm ediul receptorilor pentru Fc ºi C3. Antigenele ramân legate la nivelul m embranei celulare ºi sunt prelucrate prin intermediul ectoproteazelor pe care le s ecreta. Dupa ce a patruns în organism.poate fi eliminat prea rapid din organism. Eficienþa sa în captarea antigenului este maxima. iar cele cu imunogenitate ridicata. dar are ºi rolul de captare ºi prezentare a antigenului specific. cu funcþia de captare ºi prelucrare a antigenului sunt m acrofagele ºi celulele dendritice. Limfocitul B recunoaºte ºi prezinta numai antigenele moleculare mici (peptide). prelucrare a antigenului este semnificativ la contactul secundar cu antigenul. deoarece receptorul imunoglobulinic leaga specific epitopii corespunzatori chiar la conce ntraþii foarte mici. Iradierea tegumentului cu raze UV duce la dispariþia celulelor Langerhans. deoarece constituie un depozit din care este eliberat treptat ºi stimuleaz a imunogeneza. cele slab imunogene devin mai imunogene. Prob abil ca proteinele mari nu le sunt accesibile. de 1000 de ori mai mici decât cele necesare prezentarii sale de catre macrofag sau de catre celula dendritica. Scoaterea antigenului din circulaþie are o semnificaþie funcþionala deo sebita. dupa leg area de macrofag îºi pierd parþial aceasta calitate. . Celulele accesori i ale raspunsului imun prelucreaza antigenele moleculare mari ºi pe cele particula te. pri n blocarea raspunsului limfocitelor. Starea caracterizata prin incapacitatea de raspuns imun a organismului se numeºte paralizie imunologica. Din punct de vedere biochimic. Limfocitele B expr ima nivele relativ înalte ale moleculelor CMH II. Exista dovezi ca antigenul peptid ic legat la suprafaþa limfocitului B. Totuºi.Celulele acestei familii nu au proprietaþi fagocitare. este endocitat.dozele prea mari de antigen liber sunt defavorabile reactivitaþii imunitare. Macrofagele modifica imunogenitatea antigenelor: dupa legarea de macrofag. li se atribuie un rol important în procesul prelucrarii antigenelor. Antigenele moleculare sau particulate cu o buna imunogenitate sunt reþinute parþial în macrofag sub o forma rezistenta la degradare. pentru perioade mai lungi de timp . Rolul lor de captare ºi eventual. pentru a fi recunoscut de limfocitele T. Prelucrarea antigenelor Prelucrarea antigenelor exogene este o etapa obligatorie deoarece limfocitele T (Th ºi Tc) nu recunosc ºi nu preiau direct informaþia antigenica nativa. Prima treapta a interacþiunii antigenului exogen cu CPA (macrofag. Limfocitele T recunosc numai informaþia antigenica prezentata pe suprafaþa CPA. clivarea pro .

Prelucrar ea antigenului exogen de catre celulele prezentatoare. care deriva prin procesul de prelucrare ºi care pot fi legate de moleculele CMH. Proteinazele cisteinice (funcþioneaza prin intermediari covalenþi enzima-substrat) s unt importante pentru prelucrarea antigenelor proteice. depinde atât de natura CPA. Forma sub care limfocitele T recunosc antigenele. Uneori este suficienta numai denaturarea (deplierea) proteine lor pentru ca antigenul sa fie prezentat de CPA. prin intermediul ectoproteazelor membranare. la diferite intervale de timp dupa contactul cu antigenul. dar cea mai mare parte a antigenului este complet degradata. Nu toate antigenele necesita proteoliza (fragmentarea) prealabila recunoaºterii de catre celulele T. Experienþele cu antigen marcat au evidenþiat ca în CPA. Complexitatea antigenului condiþioneaza numarul de peptide cu rol de epitopi. An tigenele peptidice mici (insulina. parcurge urmatoarele etap e: internalizarea antigenului în veziculele membranare acide. dar unele sunt legate de membrana celulei ºi prezentate în stare nativa. deºi nu exis ta dovezi directe în acest sens. în funcþie de complexitatea aparatului enzimatic hidr olitic al celulei care prelucreaza antigenul. In macrof age se produce o digestie selectiva a antigenului. iar o alta parte este sechestrata în celula. Proteoliza rapida ºi extensiva este cauza slabei imunogenitaþi a unor antigene (sau chiar a absenþei imunogenitaþii). dar în special de natura antigenului. Co ncluzia a fost dedusa experimental: amoniacul ºi cloroquina (substanþe lizosomotrope ) se acumuleaza în lizosomi ºi blocheaza activitatea enzimelor prin creºterea pH lizos omal. Daca antigenul este o bacterie. dar n u ºi recunoaºterea sa de catre limfocitele T. Durata s-a determinat prin inactivarea metabolica a m acrofagelor cu paraformaldehida.teinelor ºi generarea peptidelor. fara o prelucrare prealabila. materialul imunogen are doua d estinaþii: o parte este expusa pe suprafaþa celulei ºi este recunoscuta de celulele T. Principalul mecanism degradativ care are loc în CPA este proteoliza lizosomala. Cloroquina blocheaza numai etapa prelucrarii antigenului. în urma careia o parte din epit opi se pastreaza. proteoliza parþiala. Unele antigene sintetice (copolimerul L-acid gluta mic-L-alanina) sunt mult mai imunogene dupa inhibarea acþiunii proteinazelor ciste inice. Majoritatea proteinelor sunt rapid endocitate ºi prelucrate. ca rezultat al unei proteolize parþiale. c uplarea cu moleculele CMH. a ramas fara efect. de unde este eliminata activ în mediul extracelular ºi este preluata de alte CPA. Mecanismele moleculare ale prelucrarii antigenelor sunt puþin cunoscute. Cloroquina a bloca t prezentarea antigenului de catre celulele dendritice. Macrofagele astfel tratate sunt incapabile sa prezinte antigenele proteice sau bacteriene. deoarece administrarea ei dupa o ora d e la contactul macrofagelor cu antigenul. în timp ce altele recunosc formele prelucra . chiar tratate cu cloroquina. transportul la nivelul membranei plasmatice. Intervalul de preluc rare este de 45-60 minute. S-a dedus ca ele prelucrea za antigenul la suprafaþa. de unele subpopulaþii de limfocite T. Gradul prelucrarii antigenului este dependent de natura sa. Prezentarea antigenelor ºi asocierea cu moleculele CMH I nu este sensibila la acþiun ea substanþelor lizosomotrope alcalinizante. numarul de epitopi este nedeterminat ºi specificitatea lor antigenica este variabila. aºa cum s-a demonstrat cu antigene sintetice. deºi ele nu sunt fagocitar e in vitro ºi au un echipament lizosomal puþin dezvoltat. angiotensina) pot fi recunoscute în forma nativ a.

Astfel . iar epitopii antigenelor de origine endogena sunt prezentaþi în asociaþie cu moleculele CMH clasa I. Prelucrarea ºi prezentarea antigenului exogen. exista epitopi dominanþi. face posibila asocierea peptidului antigenic cu mol ecula dimerica (DM). moleculele mar i necesita prelucrarea prealabila. cu moleculele CMH I sau II ºi sunt transportaþi la suprafaþa CPA ca fragmente peptidice sau ca proteine intacte. cu catena invarianta. Rolul moleculelor CMH în prezentarea antigenelor Raspunsul imun este rezultatul interacþiunilor complexe între celulele care prezinta antigenele ºi limfocitele T ºi B. Complexul este transportat la suprafaþa celulei ºi este recunos cut de limfocitele Th. epitopi subdominanþi. Nu se cunoaºte modalitatea interacþiunii dintre moleculele CMH ºi epitopii antigenici. stimuleaza clo nele de limfocite T in vitro. înainte de a fi prezentat. 56. Forma chimica a antigenului. sunt asamblate în reticulul endoplas mic (RE) ºi transportate prin reþeaua Golgi.te ale aceloraºi antigene. în funcþie de natura ºi de marimea antigenului. cu mai puþine ºanse de asociere cu moleculele CMH ºi epitopi criptici. de unde sunt orientate spre vezicula en dosomala. în asociaþie cu moleculele CMH II. Moleculele CMH îndeplinesc funcþia de prezentare a antigenelor ºi au un rol esenþial în de clanºarea raspunsului imun. dar totdeauna este necesara conversia sa la o forma care sa-i permita interacþiunea cu moleculele CMH II ale CPA ºi cu receptorii limfocitelor T. Moleculele CMH II. în absenþa completa a CPA. Complexul format de mo-leculel e CMH I sau II ºi epitopul peptidic este recu-noscut de limfocitele T. derivata din antigenul exogen. Epitopii antigenelor peptidice exogene sunt expuºi la suprafaþa CPA. Moleculele CMH I ºi II au capacitatea funcþionala de a lega ºi de a expune pe suprafaþa celulei. De regula. Dupa alþi autori. Prezentarea antigenelor este o etapa obligatorie a elaborarii raspunsului imun. un numar neli-mitat de peptide diferite. Ar putea fi o interacþiune ferma sau moleculele CMH au numai rolul de suport pent ru epitopii antigenici. Dovada este adusa de faptul ca liposomii cu molecule CMH II inserate în stratul li pidic. care conþine proteina degradata parþial. nu este cunoscuta cu certitudine. Dimensiunea ºi configuraþia spaþiala a moleculei de antigen sunt hotarâtoare în ceea ce pr iveºte gradul prelucrarii sale. Rezulta peptide cu afinitate diferita faþa de situsul de legare a moleculelor CMH. ce deriva din faptul ca limfocitele nu interacþioneaza direct cu antigenele în stare nativa. iar cele mici sunt prezentate în forma nativa. care se asociaza cu mare probabilitate de molecu-lele CMH. De gradarea catenei invariante. dupa prelucrare. este un polipeptid de dimensiuni mici (9-20 aminoacizi). prelucrarea nu este necesara pentru ca antigenul sa fie prezenta t limfocitelor T. epitopii sunt asociaþi intracelular. dato-rita sensibilitaþii diferen-þiate la proteaze. Pentru a deveni disponibili interacþiunii cu receptorii de antigen ai limfocitelor . ci numai dupa ce acestea au fost prelucrate ºi prezentate pe suprafaþa unei celule. Fig. Foarte probabil. care se asociaza rareori în complexe cu moleculele CMH ºi care nu devin ac . în asociaþie cu mol eculele CMH clasa II. la care s-au ataºat o varietate de antigene proteice native. Se accepta ideia unei ierarhii a epitopilor cu privire la ordinea legarii compet itive de moleculele CMH.

Cele doua catene ale moleculei sunt reunite prin catena invarianta. Reprezentarea schematica a asocierii moleculelor CMH II cu peptidul ant igenic (dupa Cresswell. Antigenele exogene sunt înglobate ºi prelucrate în fagolizosomii celulelor prezentatoa re de antigen (CPA). dar ºi pentru reglarea intensitaþii sale. este generat de un organism care expune mai mulþi epitopi antigenici d iferiþi. IL-5. Situsul de legare al moleculei CMH II este o cavitate formata prin ß-plierea domeniilor ?-1 ºi ß-1. Asocierea unui peptid nonself cu moleculele CMH II semnifica ?cererea de ajutor? pentru eliminarea antigenului. IFN ?. exista diferenþe. în cisternele Golgi. s-a demonstrat ca mole culele CMH II purificate. Astfel se explic a diferenþele individuale de sensibilitate faþa de un agent infecþios. pentru a stimula proliferarea limfocitelor Tc f aþa de celulele infectate cu acest virus. în comparti mentul fagolizosomului ce conþine antigenul parþial degradat. proteine ale capsidei virale. prin intermediul limfocitelor TCD4. materializat în activarea limfocitelor TCD4 ºi secreþi a de limfochine stimulatoare ale raspunsului imun.ºoarecii liniei inbred D au fost inoculaþi cu virusul coriomeningitei limfocitare (cu specificitate antigenica A). Moleculele CMH II se asociaza cu peptidul antigenic de 13-25 aminoa cizi. Moleculele CMH II au rol esenþial pentru stimularea raspunsului imun. între o rganismele outbred ale unei specii de a raspunde la un antigen. Moleculele CMH II se sintetizeaza în reticulul endoplasmic gr anular ºi sunt modificate post-traducere. 1994). Fig. cu efect stimulator faþa de limfocitele Tc ºi B. Limfocit ele TCD4 secreta IL-2. In vitro. în experienþe de genul urmator: . . 57. pentru antigenele virale. In drumul lor spre suprafaþa c elulei. uneori importante. delimitata de secvenþele ?-helicale ale domeniilor ?-1 ºi ß-1. Moleculele CMH II au funcþia fundamentala de a stimula elaborarea raspunsului imun specific faþa de antigenele exogene. IL-4.cesibili limfocitelor T potenþial reactive. Un raspuns imun mai amplu. unde este recunoscut de limfocitele TCD4. Interacþiunea moleculelor CMH II cu epitopii antigenici nu este specifica. a fost demonstrat de Zinckernagel ºi Doherty (1974). Complexul format este expus la nivelul membranei. pentru a fi izolate împreuna prin gel-filtrare. Asocierea este menþinuta pâna când mole culele CMH II ajung în sistemul endocitar al celulei. proteine bacteriene sau p roteine ale protozoarelor endocitate de celula. comparativ cu un organi sm care expune mai puþine fragmente antigenice asociate cu 1 sau 2 tipuri de molec ule CMH II. Antigenele endogene sunt prezentate în asociaþie cu moleculele CMH I Rolul moleculelor CMH în procesul recunoaºterii antigenelor care se sintetizeaza în in teriorul celulei (proteine endogene). asociaþi cu diferitele variante de molecule CMH II. Deoarece moleculele CMH sunt polimorfe. La acest nivel este el iminata catena invarianta ce reuneºte catenele ? ºi ß ºi care ocupa situsul de legare a antigenului. Complexul format este recunoscut de limfocitele TCD4. moleculele CMH II ajung prin fuziunea veziculei transportoare. leaga suficient de stabil o molecula peptidica. Antigenele exogene sunt prezentate în asociaþie cu moleculele CMH II Moleculele CMH II leaga peptide derivate din proteinele exogene endocitate de ce lule: proteine solubile.

Antigenele endogene se asociaza cu moleculele CMH I. Dupa asocierea cu epitopi antigenici. Amanunte în te xt. iar fibroblastele liniei K se infecteaza cu varianta an tigenica A. adica celulele care interacþio neaza trebuie sa aparþina aceluiaºi organism sau unor organisme genetic identice(ale aceleiaºi linii inbred). infectate cu varianta antigenica A. moleculele CMH I devin þinta atacului li mfocitelor TCD8. Recunoaºterea asociata a antigenelor cu moleculele CMH I sau II are doua semnificaþi i majore: . fibroblastele liniei D.transportul complexului la suprafaþa celulei. Pe baza acestei concluzii s-a stabilit principiul general ca proteinele intracelulare (care nu sunt destinate membrane i citoplasmatice). adica celulele care prezinta antigenul ºi cele care îl recunosc (limfocite le Tc ºi Th) trebuie sa poarte molecule CMH identice. Ambele tipuri de antigene s unt sintetizate în celula ºi sunt considerate ca având origine endogena. pot sa-ºi semnaleze prezenþa în raport cu celulele T. sintetizate în celula.culturile de fibroblaste de la embrionii liniei D se infecteaza cu varianta an tigenica A ºi respectiv B. Acesta este fenomenul de restricþie (limitare) a interacþiun ilor celulare prin moleculele CMH.asamblarea complexului format din peptid ºi molecule CMH I . peptide deriva te din catabolismul proteinelor citosolice. La acest nivel. Fig. infectate cu varianta antigenica A. Moleculele CMH I au rolul de a lega ºi de a prezenta proteine self. dar nu recunosc ºi nu lizeaza fibroblatele liniei D infectate cu varianta antigenica B ºi nici fibroblastele liniei K.. de origine virala.celulele sistemului imunitar interacþioneaza cu proteinele proprii. dupa ce sunt expuse ca un peptid prelucrat. de oarece celula Tc recunoaºte atât antigenul specific. în primul rând. în asociaþie c u moleculele CMH I ale celulei infectate. cât ºi molecula CMH I. stimulate cu virusul A. în cisternele reticulului endoplasmic . Limfocitele Tc sunt implicate. recunosc ºi li zeaza. prin expunere a asociata cu moleculele CMH I. pot deveni þinta celulelor Tc. Acþiunea limfocitelor Tc este restrictiva în raport cu moleculele CMH I. in vitro. Rezultatele au fost extrapolate ºi pentru categori a larga a antigenelor exogene. Evenimentele celulare al caror rezultat este prezentarea peptidelor. în recunoaºterea ºi eliminarea celulelor in fectate cu virusuri sau a celor transformate malign. moleculele CMH II sunt inaccesibile aso cierii cu epitopii antigenici. se succed în urmatoarele trepte: .transportul peptidului din citosol. . antigene tumorale sau antigene a caror sinteza a fost indusa de agenþi chimi ci. .limfocitele Tc ale organismelor liniei D. numai daca a cestea sunt asociate cu un determinant antigenic nonself. chiar în cisternele reticulul ui endoplasmic granular. 58. antigene virale sintetizate în celula prin traducerea unui ARNm v iral. deoarece catenele ? ºi ß sunt reunite prin catena inv .catabolismul antigenului proteic (în citoplasma) . Concluzia a fost ca nucleoproteinele citosolice virale. antigene bacteriene sau ale paraziþilo r intracelulari.recunoaºterea antigenului este condiþionata de existenþa fenomenului de histocompati bilitate. tum orala sau indus de agenþi chimici.

Proteoliza ar e loc în mediul apos al structurii cilindrice ºi este independenta de ATP. ß-2 m ºi peptidul se asambleaza într-un comple x. caten a H este glicozilata. 1997). Proteinele citosolice sunt degradate de complexul proteosomic. Fiecare subunitate are o regiune hidrofoba N-terminala transmemb ranara ºi un domeniu C-terminal ce leaga ATP. inclusiv al factorilor de transcriere ºi al ciclinelor. Complexul peptid-CMH I se elibereaza din asoc ierea cu transportorul TAP. Catenele moleculei CMH I se sintetizeaza separat pe cisternele RE ºi odata cu trad ucerea sunt transportate în RE. format din doua subunit aþi (TAP1 ºi TAP2). De aceea s-a presupus ca el e se asociaza cu proteinele chaperone. gata sa fie recunoscut de RCT. fracþionate prin HPLC (high-performance liquid ch . Formarea complexului CMH I-peptid în cisternele RE. de o categorie de proteine transportoare. cu rol protector ºi de orientare a peptidel or în lumenul reticulului endoplasmic. de catre moleculele CMH I . Fig. pentru a transporta prin membrane diferite protein e. Moleculele TAP au capacitatea de a t ransloca peptidele prin membrana RE. de 8-10 aminoacizi. Ubicvitina este un polipeptid mic. asociate cu moleculele CMH I nu este sensibila la acþiunea agenþilor lizosomotropi alcalinizanþi (amoniac. Prezentarea antigenelor endogene. antibiotice. în peptide care s unt transportate în reticulul endoplasmic (RE). dar este sen sibila la derivaþii peptidici(di. compus din mai multe sub unitaþi inelare suprapuse. Liniile celulare care nu sintetizeaza ß-2 m. de lizina proteinelor cito solice. în care se produce p roteoliza moleculelor proteice citosolice conjugate cu ubicvitina. Moleculele CMH I leaga peptide mici. denumite TAP (pro -teine transportoare asociate cu prezentarea antigenului) care folo-sesc energia rezultata din hidroliza ATP. Legarea ubicvitinei produce deplierea proteinei þinta ºi asigura recunoaºterea de catre elementele complexului proteasomic citosolic. cloroquina). În cisternele Golgi. Moleculele CMH I nu disting între peptidele self ºi nonself. Proteinele celulare modi ficate dupa cuplarea cu ubiquitina. Proteasomul este un complex proteic multicatalitic. devin sensibile la proteoliza. Se asambleaza molecula CMH I ºi se asociaza cu peptidul antigenic. Peptidele rezultate din pre-lucrarea antigenelor endogene sunt transportate în ret iculul endo-plasmic. care se asociaza reversibil cu proteinele pliate incorect ºi astfel permit ?corect area? greºelii de pliere. Fig. chiar în cisternele RE sau în compartimentul pregolgian. La acest nivel. traverseaza cisternele Golgi ºi se exprima pe suprafaþa celulei. Molecule CMH I identice leaga peptide diferite. asamblate într-o structura cilindrica. Acesta este un exemplu al funcþiei de ?control de calitate? pe care îl are RE. iar complexul CMH I-peptid este ancorat în membrana ºi expus l a suprafaþa celulei. Spec ificitatea de legare este larga. ß-2 m induce diso-ci erea catenei H de proteina chaperone (calnexina). Peptidele rezultate în proteasom sunt foarte rapid degradate în citoplasma.arianta. 60. complexul molecular este recunoscut de limfocitele Tc ºi rezul tatul interacþiunii este liza celulei þinta. Molecula TAP este un heterodimer. Celulele deficiente în TAP1/2 nu elibereaz a peptidele pentru a se asocia cu moleculele clasa I ºi nu pot exercita efectul c itotoxic asupra þintei (dupa Roitt. Controlul de calitate este mediat de un set de proteine chaperone. nu exprima molecule CMH I pe suprafaþa lor. Catena H. ci ramân în cisternele RE ºi sunt degradate. La nivel membranar. Peptidele asociate cu m oleculele CMH I au fost izolate. Astfel su nt protejaþi constituienþii celulari de degradarea necontrolata. Absenþa ß-2 m determina plierea greºita ºi degradarea atenei mari. Moleculele CMH pliate incorect nu sunt transportate la nivelul membranei.sau tripeptide aldehidice) care inhiba proteasom ul. Proteasomul e ste o structura care controleaza turn-overul proteinelor citosolice. 59. ca re este asociat pe cale enzimatica dependenta de ATP. ioni. Prelucrarea ºi prezentarea antigenului endogen.

markerul CD8 ºi recunosc antigenele asocia te cu moleculele CMH I. pe care celulele le capteaza din spaþiul interstiþial sau le produc în proteasom ºi le prezinta ca ºi pe cele nonself. molecula CMH I ?goala? expusa la suprafaþa celulei. stabilizate prin punþi S-S. ceea ce sugereaza existenþa ºi a altor mecanisme de recun oaºtere a moleculelor nonself. dar au ºi rol în transducerea semnalului. de recep torul de antigen (RCT). se aseam ana cu domeniile imunoglobulinelor. de pe suprafaþa celulelor þinta. conform careia. Fig. interacþioneaza cu peptidul antigenic. celulele sist emului imunitar sunt stimulate permanent. CD8 este o proteina dimerica. omologe cu a le moleculei de Ig. monomorfe. Limfocitele controleaza calitatea mole culelor CMH I ºi detecteaza celulele ce prezinta molecule alterate sau molecule no nself. Moleculele CD4 ºi CD8 sunt proteine membranar e. Deoarece celulele prelucreaza ºi prezinta continuu molecule proprii. molecula CD8 se asociaza cu domeniul constant ?-3. sute de peptide. iar limfocitele Th prezinta markerul CD4 ºi recunosc antig enele asociate cu moleculele CMH II. celulele killer ºi limfoc itele Tc controleaza permanent suprafaþa celulelor organismului.romatography) ºi secvenþiate. Asocierea moleculei CMH I cu un peptid nonself pe suprafaþa celulei. a. interacþioneaza cu regiunea ? helicala a molec ulei CMH. Dupa disocierea peptidului. es te instabila. iar molecula CD4 se asociaza cu domeniile consta nte ?-2 sau ß-2 ale moleculei CMH clasa II-a. Limfocitele Tc prezinta pe suprafaþa lor. al moleculei CMH clasa I. sunt eliminate prompt. in vivo. Domeniile lor extracelulare. es te în acord cu teoria supravegherii imune. adica fragmente ale proteinelor proprii. prin secvenþa aminoacizilor. Modelul recunoaºterii antigenuluide catre limfocitele T Recunoaºterea antigenului de catre limfocitele T este mediata în primul rând. participante la recunoaºterea complexelor CMH-peptide. pentru a detecta eventuala apariþie a antigenelor tumorale sau virale. deoarece cozile lor citos . Celulele care exprima pe sup rafaþa lor molecule nonself. iar cele doua secvenþe RDC 3. iar conformaþia sa spaþiala prezinta un domeniu aseman ator domeniului variabil al moleculei de imunoglobulina. În procesul recunoaºterii antigenului. semnifica ne cesitatea distrugerii celulei þinta. 61. situsul de legare al moleculelor CMH I este ocupat de pept ide self. neasociate cu moleculele CMH I. Interacþiunea limfocitului cu celula prezentatoare de antigen este mediata ºi de alt e molecule. Indivizii umani deficienþi ai moleculelor CMH I. Moleculele CD8 ºi CD4 sunt importante nu numai pentru orientarea limfocitelor spre þintele adecvate. Fiecare celula expune pe suprafaþ cele mai multe fiind proteine citosolice autologe. Buclele RDC 1 ºi RDC 2 ale r egiunilor variabile (V) ? ºi ß ale RCT. Secvenþele hipervariabile ale lanþurilor ? ºi ß formeaza regiuni le determinante de comple-mentaritate (RDC 1 ºi RDC 2). Reprezentarea schematica a moleculelor CD4 ºi CD8. Molecula CD4 este monomerica ºi este pliata în 4 domenii extracelulare. Faptul ca situsul de legare al moleculelor CMH I este ocupat de peptide self. nu par a avea o incidenþa crescuta a infecþiilor virale severe. Dovada în favoarea acestei ipoteze este adusa d e faptul ca.

restul secvenþei de aminoacizi ramânând disponibili pentru interacþiunea cu RCT. Probabil. Molecul ele CD1 se aseamana structural cu moleculele CMH I. a. Calea CD1 de prezentare a antigenelor se aseamana enelor peptidice în asociaþie cu moleculele CMH I ct de vedere structural. CD1 este asemanatoare din pun asocierea cu antigenul are loc asociaþie cu moleculele CD1 este con . D eºi nu este o legare pe baza specificitaþii. Ele prezinta antigenele în aso ciaþie cu domeniile hidrofobe. CD8 recunoaºte domeniul ?-3 al moleculei CMH I. capabile sa lege antigenele l ipidice ºi glico-peptidice. iar CD4 se lea ga de domeniile ?-2-ß-2 ale moleculei CMH II. rezulta ca prelucrarea proteolitica a antigenelor este o eta pa obligatorie. O celula T citotoxica (CD8) recunoaºte peptidul în asociaþie cu o molecula CMH clasa I. diversitatea moleculelor CMH este limitata. Pentru fiecare organism. cu moleculele CMH I. care formeaza cavitaþi. pentru ca ele prezinta antigenele de micobacterii (acidul micolic. 63. 1993). Receptorul de antigen al limfocitelor T recunoaºte fragmentele peptidice complexat e cu moleculele CMH I sau II. cu rol esenþial în transmiterea semnalului activator a l limfocitului T. concana-micina A). Se cunosc 4 izo-forme distincte de molecule CD1 (CD1a. interacþiunea peptidului antigenic cu mol eculele CMH este caracterizata de o afinitate înalta. Prezentarea antigenelor în siderata ca o cale distincta. pentru moleculele CMH I ºi circa 14 aminoacizi. Moleculele CD1 sunt impor-tante pentru reacþiile de aparare anti-infecþioasa. pe suprafaþa unei celule prezentatoare de antigen (CPA). deoarece se stabileºte cu grup arile NH2 ºi COOH de la extremitatea peptidului. Deoarece moleculele CMH I ºi II leaga peptide scurte. -c. co dificate de 5 gene situate pe cromosomul 1. dar în endosomul lipidic. pentru moleculele CMH II). O celula T helper (CD4) recunoaºte peptidul antigenic asociat cu o molecula CMH clasa II. 62. dar ele leaga o larga varietate de peptide scurte (8-9 aminoa cizi. prin alte mecanisme. Diagrama domeniilor extracelulare ale moleculelor CMH clasa I (sus) ºi cl asa II (jos). Prezentarea antigenelor lipidice în as ociaþie cu moleculele CD1 este sensibila la agenþii de acidificare a endosomului (cl oroquina. care precede interacþiunea lor cu limfocitele T. celulelor T. lipoarabinomananul) . cu caile de prezentare a antig ºi II. În aceasta asociaþie. Activarea limfocitelor T Fig. Fig. Situsurile de legare ale celor doua clase de molecule au configuraþi i tridimensionale asemanatoare ºi sunt ocupate de peptidul rezident self sau nonse lf (dupa Roitt. epitopii celulelor T sunt al catuiþi din secvenþe peptidice lineare. adica configuraþia epitopilor nu este dependen ta de conformaþia proteinei native. -b. b. dar la procesul recunoaºterii participa ºi moleculele C D8 ºi respectiv CD4. Epitopii antig enici sunt recunoscuþi de RCT. Deoarece epitopii recunoscuþi de limfocitele T s unt peptide scurte. Prezentarea antigenelor asociate cu moleculele CD1 Antigenele nepeptidice sunt prezentate celulelor T. Moleculele CMH regleaza raspunsul imun. asocierea antigenelor lipidice cu cu CD1 se produce în compartimentul endo-somal acid. -d).olice leaga o tirozin-kinaza. pe suprafaþa unei celule in fectate cu un virus. antigenele sunt recunoscute de limfo citele T.

1997). cu activitate fosfatazica tirozin-specifica.CD45. Activarea optim a a celulei are loc în cazul în care cele trei molecule sunt asociate strâns pe supraf aþa limfocitului (dupa Janeway. b. Limfocitele T mature cu RCT ?-ß sunt CD4 sau CD8. CD8. Studiile de cristalografie cu raze X au aratat ca domeniul extern al moleculei C D4 formeaza o protruzie pe faþa laterala a moleculei. CD45 ºi RCT migreaza independent pe suprafaþa celulei. Este un antige n leucocitar. Diferite aranjamente ale RCT ºi ale co-receptorilor sai sunt determinate de izoformele lui CD45 exprimate pe celula T. Pe celulele Th2 clonate. Molecula CD45 este o fosfataza transmembranara tirozin-specifica. implicata în legarea moleculei CMH II. CD4. Deºi ambele au rol de coreceptori ºi se asociaza cu aceiaºi tirozin-kinaza (p56lck). Pe celulele neangajate. mol mica. moleculele CMH I ºi II. prin asocierea cu domeniul ?-3 al moleculei CMH I. In procesul activ arii celulei T de catre antigen. cele tre i molecule sunt asociate. Familia moleculelor multigenice. . Celulele TCD4 recunosc fragmente le peptidice legate de moleculele CMH II. iar celulele TCD8 recunosc fragmentele peptidice legate de moleculele CMH I. Fig. RCT. 1997). ambele având rol de coreceptori de antigen. . coreceptorul trebuie sa se lege de aceiaºi molecu la CMH ca ºi RCT. receptorii de poli-Ig (transporta IgA prin epiteliul mucoaselor). Coreceptorii se asociaza fizic cu RCT în timpul activarii celulei T. iar molecula CD8 leaga molecula CMH I. precum ºi alte proteine (o p roteina plasmatica umana. Molecula CD8 este formata din doua catene diferite (? ºi ß) ºi are un singur domeniu de omologie cu molecula de Ig. asociaþi cu tirozin-chinaza p56lck. ale membranei au rol în transducerea eficienta a semnalului activator al celulei T. nu au omologie struct urala. Toate aceste molecule au o structura asemanatoare. Familia moleculelor monogenice cuprinde molecula Thy (exprimata pe celulele T ºi pe neuroni). CD4. CD4 ºi CD8 sunt mem-bre ale suprafamiliei imuno-globulinelor. la capatul amino.RCT1 ?-ß ºi complexul CD3 (?-?-?). se leaga de CD4. 64. N-CAM (o molecula de aderenþa a neuronilor). Fig. p56lck.Cel puþin trei molecule distincte sau complexe moleculare. alcatuit dint r-un domeniu extern variabil ºi un domeniu citoplasmatic constant ce consta din do . Coreceptorii CD4 ºi CD8 sunt glicoproteine trans-membranare. f iecare fiind asociata cu o activitate enzimatica relevanta: . prezent pe toate celulele de origine hematopoietica. fizic independente. dar acest complex nu se asociaza cu RCT. Molecula CD8 are rol de coreceptor. cu rol în recunoaºterea antigenului c uprinde imunoglobulinele. Partea invarianta a RCT este asociata cu tirozi n-chinaza p59fyn. Fiecare este aso-ciat a cu o molecula de tirozin-kinaza specifica celulei T. Pe celulele T de memorie. o proteina neurocitoplasmatica) (dupa Roitt. Suprafamilia genelor care codifica imunoglobulinele ºi diferite alte m olecule cu rol în recunoaºterea intercelulara.coreceptorii CD4 sau CD8. Inter-acþiunea faciliteaz a transmi-terea semnalului activator cu o eficienþa de pâna la 300 de ori mai mare. Acesta este urmat de o secvenþa c u configuraþie nedefinita ºi cuprinde resturile de cisteina care permit legarea mole culelor în dimeri funcþionali. pentru transducerea optima a semnalului. o izoforma de CD45 cu gr. Aceasta specificitate a condus la sugesti a ca molecula CD4 poate sa lege molecula CMH II. a. 65. participând la recu noaºterea antigenului.

dupa legarea limfocitului TCD4 de CPA. Pentru ca epitopii sa fie recunoscuþi. IL-2 acþioneaza stimulator asupra ce lulelor care o produc (bucla autocrina) ºi asupra limfocitelor învecinate. cu 2-10 epitopi. în funcþie de natu ra antigenului.5 o re. dupa stimularea antigenica poate fi de 4. o interleuchina esenþiala pentru expansiunea clonala a limfocitelor TCD4 ºi am plificarea raspunsului imun. Limfocitele TCD4 recunosc com-plexul molecular CMH II-epitop. Th1 ºi Th2. iar celulele T activate sau de memorie e xprima o varianta a CD45 cu greutate moleculara mica. Limfocitul activat secreta IL-2. Aºa se explica moartea hibridoamelor T ca raspuns la legarea încruciºata a RCT. Amplificarea raspunsului imun. numarul celulelor CD8 cu specificitate faþa de antigenele vi rale. dar moartea lor prin apopto za este declanºata de IL-2 ºi de antigen. au efecte activatoare asupra compartimentului imunitaþii celulare sau stimuleaza activarea ºi proliferarea limfocitelor B specifice. dintr-o singura celula T pot sa rezulte 1012 celule. izoformele de CD45 sunt toate cu greutate moleculara mare. care variaza cu tipul celular. . Consecuti v unei infecþii virale. limfocitele T în faza G1 sau S. modificând eficienþa transmiterii semnalului de activare. . expus la suprafaþa c elulei prezentatoare de antigen (CPA) ºi se activeaza. 66. astfel încât sa permita limfocitelor T sa controleze calitatea moleculelor CMH al e fiecarei celule. efectul fiind ex primarea intensa a receptorilor pentru IL-2 pe suprafaþa limfocitelor stimulate. pentru un interval suficien t. Faza de activare consta în inducerea genelor pentru sinteza IL-2 ºi a receptorului d .limfocitele TCD4 activate de IL-2 prolifereaza ºi genereaza o populaþie de celule imunoreactive. 67. devin foarte sensibile la apo ptoza. cee a ce ar însemna dublarea numarului de limfocite T în organism. Raspunsul celulelor T la antigen se desfaºoara în doua faze. Dupa un ul sau câteva cicluri. adica într-o saptamâna. Apoptoza celulelor T este declanºata în doua situaþii: sub acþiunea stimulatoare a antig enului ºi în absenþa limfochinelor.stimuleaza limfocitul TCD4 sa produca IL-2. Amplificarea raspunsului imun parcurge mai multe et ape: Fig. Varia-bilitatea rezulta din clivarea alternativa a ARNm. Durata de viaþa a limfocitelor T este greu de evaluat. poate fi recunoscuta de 10-1000 celule neangajate. prin intermediul interleuchinelor pe care le secreta. Izoformele distincte se asociaza în mod diferit cu celelalte componente ale comple xului la celulele neangajate ºi la cele de memorie. în funcþie de capacitatea moleculelor CMH de a prezenta epitopii peptidici.ua subdomenii cu activitate fosfatazica tirozin-specifica. CD45 prezinta mai multe izoforme. moleculele CMH trebuie sa expuna simultan p e suprafaþa celulei. ultima produce IL-1. Fig. Dupa stimularea ciclului celular sub acþiune a antigenului. cu evenimente molecular e distincte: faza de activare ºi cea de proliferare. un numar mare de peptide nonself. Timpul de generaþie al unei celule T. O proteina de dimensi uni medii. . la ºoarece poate sa creasca de 10 ori. limfocitele T devin foarte sensibile la apoptoza. Mecanismul activarii celulei T. Pe limfocitele T neangajate. care la rândul lor. care au a ceiaºi specificitate a receptorului de antigen (acþiune paracrina). Celulele T îºi schimba izoforma de CD45 în t impul activarii ºi dupa activare. Proliferarea ce lulelor T este stimulata dupa ce IL-2 se fixeaza pe receptorul specific.

p 8 p p SURSE DE GAMAGLOBULINE OMOGENE Moleculele de anticorpi ale unui ser imun sunt foarte heterogene din punctul de vedere al specificitaþii lor de combinare cu epitopii antigenici inductori. sinteza IL-2 ºi a receptorului sau scade. Apoptoza activa este indusa numai de activarea R CT. Apoptoza pasiva diminua expansiunea populaþiei celulelor T. cu excepþia cazur ilor patologice de agamaglobulinemie. raspunsul feed-back elimina c elulele T daca antigenul ºi IL-2 sunt în exces sau în deficit. ceea ce a constituit un obstacol major în calea studiului lo r prin metode analitice. daca celulele T intrate în ciclul diviziunii sun t intens stimulate de antigen. cu rol trofic pentru limfocitele T. Gradul stimularii antigenice determina inducerea apoptozei. Factorul esenþial al apoptozei este IL-2 . atât antigenele moleculare. dar în special cele corpusculare (virusuri. cu o secvenþa identica a aminoacizilor. Condiþia id . celule). In aceasta faza. se produce apoptoza activa (indusa de antigen). devin foarte sensibile la apoptoza. 1 Structura RCT a fost prezentata Într-un capitol anterior. O parte a celulelor T poate sa scape morþii apoptotice pasive sau active ºi sa devin a limfocite T de memorie. Ca rezultat al acestor doua forme de apoptoza. Conceptul controlului feed-back al intensitaþii raspunsului imun prin fenomenul ap optozei (reglarea propriocida) s-a nascut din nevoia de a explica acest nou rol al IL-2. materializata în variaþia s ecvenþei de aminoacizi. Chiar ºi antigenele moleculare cele mai s imple sunt mozaicuri de epitopi. ºi o adapteaza la intens itatea unui raspuns fiziologic. Fa za de proliferare a limfocitelor T este iniþiata de fixarea IL-2 pe receptorul sau . Invers. s e iniþiaza apoptoza pasiva. Dupa încetarea stimularii antigenice. deoare ce. Diversitatea uriaºa a specificitaþii de combinare a anticorpilor (evaluata la 108-10 9) genereaza o heterogenitate biochimica de acelaºi nivel.e mare afinitate pentru IL-2. care contrasteaza cu proprietaþile sale proliferative. In absenþa IL-2. Teoria afirma ca I L-2 confera celulelor T. prezinta o mare diversitate de epitopi. Analiza biochimica a imunoglobulinelor a fost condiþionata de existenþa unei surse o mogene de molecule de anticorpi. Dupa ce celulele T au parcurs unul sau câteva cicluri celulare ºi intra în faza G1 s au S. sensibilitate la apoptoza. apoptoza este practic absenta. deºi anticorpii se gasesc totdeauna în sânge. cu viaþa lunga. Specificitatea de combinare a moleculelor de an ticorpi corespunde epitopilor faþa de care s-au sintetizat.

prin e lectroforeza. ceea ce sugereaza ca tumora îºi are originea în descendenþii limfocitelor B. leaga determinanþi antigenici ai suprafeþei celulelor bacteriene enteri ce. secreta molecule incomplete sau fragm ente de molecule imunoglobulinice. Rareori. este mielomul multiplu (plasmocitomul). Proteinele de mielom precipita la 50-60o. proteinele de mielom îºi pastreaza chiar proprietatea de a lega specific de terminanþi antigenici cunoscuþi: de exemplu. Tumorile de mielom apar spontan cu o frecvenþa mica la om. a celulelor sanguine suspendate într-un înlocuitor de plasma. . o afecþiune t umorala maligna. sintetizeaza catenele L în mare exces. mielomul Bence-Jones. De exemplu. Tumorile de mielom. urmata de reintroducere a în organism. vâscozitat ea sângelui creºte mult. Una din cele doua catene L are rolul catenei H ºi participa la formarea situsului de legare. rata sintezei catenelor H ºi L este dezechilibrata. identice din punct de ved ere biochimic (monoclonale). cal. iar mielomul macroglobulinemiei Waldenstrom sintetizeaza molecule de IgM. În celulele tumorilor de mielom. Proteine le Bence-Jones sunt dimeri de lanþuri L (k sau ?). Molecula patologica are activitate de anticorp faþa de unele componente tisulare sau faþa de antigene mi ci. în special la cei cu macroglobulinemie Waldenstrom. de diferite lungimi. Proteine de mielom Sursa naturala de molecule de imunoglobulina. ºoarece sau se induc experimental la ºoarecii liniilor inbred NZB ºi BALB/c. care pr olifereaza ca raspuns la stimularea specifica cu antigene ale microbiotei enteri ce. denumite proteine de mielom. sinteza catenelor patologice este incompleta: lipsesc diferite se cvenþe de aminoacizi. nu faþa de un antigen. Plasmafer eza este tehnica de recoltare a unor volume mari de sânge. deoarece toate celu lele tumorii sunt descendente ale unei singure celule producatoare de anticorpi. dar adeseori. omogene. se redizolva prin încalzire l a 80-90o ºi reprecipita prin racire. a unei cantitaþi mari de molecule ale unui izotip de imunoglobulina (circa 50 mg/ml). datorita cantitaþii excesive de proteine produse de mielom. ºobolan. Uneori. În laboratorul clinic. La pacienþii cu mielom. Moleculele secretate de o tumora de mielom se numesc proteine M (Mielom) sau pa raproteine ºi pot sa reprezinte pâna la 95% din totalul gamaglobulinelor plasmatice. E liminarea proteinelor patologice se face prin procedeul plasmaferezei. proteinele M au aceiaºi secvenþa de aminoacizi ca ºi imunoglobulinele normale. câine. Plasmocitomul produce molecule de imunoglobuline identice din punct de vedere bi ochimic ºi al sarcinii electrice. 5% din proteinele M ale unei linii inbr ed de ºoarece.entitaþii secvenþei de aminoacizi este îndeplinita de anticorpii care au aceiaºi specifi citate de legare. Mielomul lanþurilor grele sintetizeaza numai catenele H ale izotipurilor ???? sau µ. iniþiata în maduva osoasa ºi rezultata prin proliferarea unui plasmab last. Major itatea mieloamelor produc proteine Bence-Jones. diagnosticul de mielom se pune dupa detectarea în ser. ci faþa de un singur epitop. la pH 4-6. Tumora este tra nsplantabila în serie. de cele mai multe ori.

pentru ca în ambele cazuri. o clona de limfoci te prolifereaza ºi secreta anticorpi cu o anumita specificitate 5) Hibridomul producator de anticorpi moºteneºte caracteristici atât de la limfocit ? adica secreta anticorpi cu specificitate faþa de un antigen. . Tehnologia moderna de obþinere a anticorpilor omogeni. se bazeaza pe urmatoarele pr incipii metodologice ºi teoretice: 1) Antigenul purificat se injecteaza animalelor de experienþa. denumita hibridoma (hibrid + mieloma) a fost propusa de Köhler ºi Milstein (1975). în cantitaþi variabile de la un organism la altul. denumiþi anticorpi monoclonali (AMC). 3) Limfocitele B traiesc puþin în afara organismului. Fuziunea lor cu limfocitele B in vitro. AMC sunt consideraþi ca variant a in vitro a proteinelor de mielom. consta în stimularea repetata. adica este nemuritor. iar plasmocitele care sintetiz eaza cea mai mare cantitate de anticorpi. Când titrul anticorpilor specifici este maxim. datorita capacitaþii lor de a se menþine un timp nelimitat în cultura. ce produc anticorpi cu specificitaþi ºi afini taþi diferite. care sintetizeaza ºi secreta anticorpi monoclonali (AMC). se separa limfo citele.cantitatea ºi calitatea anticorpilor faþa de un antigen variaza de la un organism la altul ºi chiar între sângerarile succesive ale aceluiaºi animal. nu supravieþuiesc in vitro ºi de aceea cul tivarea sau clonarea lor nu este posibila. 2) La momentul adecvat. chiar ºi în cazul în care imunizarea se face cu un antigen cu grad înalt de puritate. 6) Celulele hibridoma pot fi clonate individual ºi fiecare clona produce anticorpi specifici faþa de un singur determinant antigenic. rezultând o celula hibrida(hibridom). care este folosit în stare nativa sau este utilizat pentru purificarea anticorpilor.chiar dupa purificare ? proces costisitor ? antiserurile conþin anticorpi cu afi nitaþi diferite ºi cu reactivitate încruciºata. cu specificitate unica de combinare pentru un singur epitop. . Metoda are câteva dezavantaje: .serul imun este un amestec foarte heterogen de molecule de anticorpi.oricât de simplu ca structura moleculara. din splina sau din ganglionii limfatici.antigenele înalt purificate conþin impuritaþi antigenice care induc sinteza anticorp ilor specifici în cantitaþi disproporþionat de mari. un antigen are mai mulþi epitopi care st imuleaza mai multe clone de limfocite. Fiecare limfocit ºi plasmocitele derivate sintetizeaza molecule omogene de anticorpi. Din aceste cauze. 4) Celulele de mielom sunt nemuritoare. Ele pot fi menþinute indefinit p . Tehnologia hibridomului Metoda clasica de obþinere a anticorpilor necesari studiilor clinice ºi de diagnosti c.Surse artificiale de anticorpi monoclonali. toate serurile imune sunt amestecuri de anticorpi policlonali. prin metoda clasica este imposibila. . cât ºi de la celula de mi elom. Obþinerea unor cantitaþi mari de ant icorpi cu specificitate de legare faþa de un epitop unic. animal ul este sângerat ºi se obþine serul imun (antiserul). le confera celo r din urma proprietatea de ?nemurire?. prin injectarea antigenului într-un organism cu re activitate imunitara optima. .

care produc o reacþie inflamatorie cronica. iar la om. Baza tehnologiei hibridomului a fost obþinerea une i linii celulare mutante de mielom. care au doua particularitaþi mut aþionale: . necesara sintezei acizilor nucle ici. se distribuie în mozaic pe suprafaþa c elulei fuzionate heterocarion. cu celula tumorala de mielom de ºoarece. . Etapele obþinerii hibridomului Metodologia obþinerii unei linii celulare hibride. un ant agonist al reductazei acidului folic. Tum orile apar dupa 120-130 de zile ºi se pot menþine prin pasaje seriate la ºoareci din a ceiaºi linie inbred sau prin cultivare in vitro ºi produc cantitaþi suficiente de imun oglobuline pentru analiza biochimica. . . Biotehnologia hibridomului de producere a anticorpilor monoclonali se ba zeaza pe fuziunea limfocitului.nu sintetizeaza propria molecula de imunoglobulina. dar cea mai folosita este linia P3-X63-Ag8. de ºobolan. de om.sunt deficiente pentru sinteza enzimei HGPRT.91. Tumorile de mielom se induc experimental la mai multe linii de ºoarece (BALB/c ºi NZB). celulele sale nu detoxifi ca efectul aminopterinei. care se adauga în mediul de creºtere. cu urmatoarele caracteristici: ? este HGPRT-. Moleculele sintetizate de tumori le de mielom se deosebesc de imunoglobulinele normale. care nu secreta anticorpi ºi este deficienta p entru hipoxantin-guanozin-fosfo-ribozil-transferaza (HGPRT). Fig. 1% din tumori sunt mieloame. producatoare de AM C. dupa injectarea intraperitoneala a uleiurilor minerale. parcurge mai multe etape. 1.Pentru hibridare sunt disponibile linii celulare de mielom de ºoarece. . . Hibridoamele se obþin din linii speciale de mielom. Mielomul (plasmocitomul) este rezultatul diviziunilor necontrolate ale unui sing ur plasmablast sau ale unui precursor al sau din linia limfocitara B.nu sintetizeaza imunoglobulina proprie ºi nu represeaza genele pentru sinteza im unoglobulinei în hibridom. astfel ca celula hibrida v a produce exclusiv molecule de imunoglobulina caracteristice limfocitului B norm al. izolata de la linia BALB/c. Obþinerea celulelor de mielom. blocheaza calea sintezei ADN prin inhibiþia .are o frecvenþa relativ înalta (1/105-106) de fuziune cu limfocitele de ºoarece. Aminopterina. Proliferar ea necontrolata este însoþita de sinteza unor cantitaþi mari de molecule omogene de im unoglobulina.rin pasaje in vivo sau prin cultivare in vitro. Antigenel e membranare specifice ale celor doua celule. nemuritoare. sau dupa implantarea materialelor plastice. Tumorile de mielom apar spontan la multe mamifere. . cu proprietaþi biochimice uniforme. Nu s-au obþinut mieloame care sa sintetizeze anticorpi cu specificitate de legare faþa de un antigen. prin aceea ca nu prezinta specificitate de legare cu antigenul.are o eficienþa înalta de clonare in vitro. Deoarece sunt deficiente pentru sinteza enzimei HGPRT.este tumorigena pentru ºoarece.

In mediul cu aminopterina. celule de mielom f uzionate între ele ºi celule hibridom. celule splenice fuzionate între ele. Frecvenþa fuziunii creºte sub acþiunea impulsurilor electr ice scurte. hormoni) sunt slab antigenice. de 4000 D.se realizeaza prin amestecul lor în proporþie de 25 celule splenice/o celula de mielom. Fuziunea se realizeaza în scopul ?imortalizarii? celulelor producatoare de anti corpi ºi este esenþa biotehnologiei hibridomului. obþinute prin dezagregare mecani ca. tipul d e adjuvant. Fuziunea limfocitelor viabile din splina. 4. ca o consecinþa a tra nsformarii. Amestecul de celule se menþine 3 minute în 0. Limfocitele sau imortalizat pe trei cai: . pH 7.20-0. B lastele fuzioneaza mai uºor decât celulele în repaus. Antigenele celulare bacteriene sau ale celulei eucariote sunt foarte imunoge ne.sintezei purinelor (A.50 ml P EG 40%.5-8. sintetizeaza anticorpi specifici faþa de unul din epitopii antigenului. Antigenele solubile (polipeptide. Procedura de imunizare (cantitatea de antigen. la 370.prin fuziune cu celule tumorale de mielom . pentru ca mielomul are aceiaºi origine ºi prin hibridare se evita incom patibilitatea CMH. dar cel mai adesea se foloseºte PEG cu gr. se realizeaza prin imunizare.0. prin incubarea în prezenþa antigenului. fara senescenþa.prin infecþie cu un virus transformant ADN . angajate în sinteza anticorpilor specifici faþa de un anumit epitop. obþinute prin fuziunea limfocitelor sple nice cu celule de mielom. ceea ce impune selecþia celor producatoare de anticorpi cu specificitatea dorita. Scopul ?imortalizarii?este pastrar ea capacitaþii limfocitelor individuale de a secreta un singur tip de AMC. prin fenomenul expansiu nii clonale. de mare intensitate. Antigenul stimuleaza mai multe clone de limfocite. Obþinerea unei populaþii mari de limfocite B. mol. cu celulele de mielom HGPRT. a antigenului slab imunogen. dar în special ºoar cele BALB/c. Cea mai buna imunizare se obþine prin injectare intravenoasa sau intraperiton eala repetata. Procesul fuziunii este stimulat pe mai multe cai. 3. G) ºi a timidinei. Imunizarea.prin transfecþie cu ADN transformant din celulele maligne sau cu ADN al unui onc odnavirus. Cea mai utilizata metoda de ?imortalizare? este aceea a fuziunii cu o celula de mielom. Numarul ºi varietatea hibridoamelor obþinute este mare. 2. indusa cu celule de mielom. timp de câteva saptamâni sau luni. sunt mai stabile ºi anticorpii pe care îi sintetizeaza fix eaza complementul. rezultate prin fuziunea splenocitelor cu celu . calea de administrare) este selectata empiric. O alternativa a imunizarii este stimularea limfocitelor in vitro. Amestecul de fuziune conþine celule splenice ºi cel ule de mielom nefuzionate. Hibridoamele de ºobolan. Im unogenitatea lor creºte dupa cuplarea cu hemocianina de Limulus (KLH) sau cu album ina. Selecþia celulelor de hibridom. Cantitatea de antigen necesara pentru imunizare depinde de imunogenitatea acestu ia. glucide.nu supravieþuiesc. F iecare clona de limfocite activate. in vivo sau in vitro. prin cr eºterea nelimitata în timp. Splina se recolteaza înainte de atingerea titrului maxim al anticorpilor serici. celulele cu H GPRT. Cea mai buna sursa de limfocite ramâne splina de ºoarece ºi de ºobolan.

In procesul de selecþie mor ºi fuzionaþii s . de obicei ºoareci. în culturi cu perfuzie continua cu mediu proaspat sau în bioreactoare cu capac itate mare. produce o colonie. b. amestecul de celule se cultiva pe mediul selectiv HAT (hipoxantina-aminopteri na-timidina). In acest mediu. b) Celulele de mielom sunt HGPRT.ºi pe mediul selectiv HAT nu supravieþuiesc nici c elulele ca atare. Hibridoamele producatoare de anticorpi cu specificitatea dorita. Ilustrarea schematica a etapelor producerii anticorpilor monoclonali (AM C).devin dependente de surse externe de purine (A. ce lulele HGPRT. Hibridomul se dezvolta in traabdominal ºi lichidul de ascita care o însoþeºte.a. In acest sco p. la o diluþie adecvata astfel încât. cele doua populaþii de celule (m ºi s) sunt puse în amestec. Hibridoamel e se cultiva ºi se determina specificitatea anticorpilor sintetizaþi. copleºite fiind numeric de celulele de hibridom. D. Dintre sutele de hibridoame clonate. celulele de hibridom. Celulele se cultiva în mediu HAT pentru a inhiba creºt erea celulelor de mieloma nefuzionate. ca agent de fuziune. Cele care sint etizeaza anticorpi cu specificitatea necesara se propaga în recipiente mai mari în c are se obþin 1-10 µl/ml. unde se multiplica sub forma ascitei ºi produc 1 mg/ml anticorpi specifici. c. pe medii nutritive agarizate. C. sunt imunizate cu un antigen (de exemplu. conþine anticorpi în proporþie de 50% totalul proteinelor sale. separarea celulelor de hibridom ºi eliminarea din amestec.m. ca ºi pentru fuzionaþii mielom x mielom. Supravi iesc ºi prolifereaza fuzionaþii am. de catre enzima HGPRT ºi se formeaza adenozin-monofosfat ºi guanozin-monof osfat. la organisme ale aceleaºi linii genetice ( pentru evitarea fenomenului de incompatibilitate CMH). un mic roorganism care conþine 4 antigene de suprafaþa . genetic stabile. Animalele. In etapa urmatoare. Clona este o populaþie de celule identice. Mediul selectiv HAT permite supravieþuirea numai a fuzionaþilor mielom x splenocit ºi este inhibitor pentru celulele de mielom. b?. Fiecare celula de hibridom. B. Clonarea se face prin diseminarea suspensiei celulare diluate. nefuzionate sau fuzionate neutilizabile. Clonarea. Hipoxantina din mediul HAT poate fi convertita la inozin-mo nofosfat. Cea mai simpla tehnica este a cultivarii in vivo ºi consta în inocularea intraperito neala a circa 2 x 106 celule hibridoma. Selecþia are ca scop. de exemplu molecula b conþine epitopii b. bm. derivate din diviziunea unei singure celule. A cþiunea sa selectiva se bazeaza pe urmatoarele condiþii experimentale: a) Aminopterina din mediul HAT blocheaza sinteza purinelor (A. se cultiva in v itro. . în care splenocitele nefuzionate ºi fuzionaþii splenocit x splenocit mor în 1-2 saptamâni. fiecare godeu sa nu conþina m ai mult decât o celula hibrida. G) ºi de timidina. Celulele splenice nefuzionate nu se divid ºi mor dupa câteva zile. nici fuzionaþii mielom-mielom. adica o clona celulara. Pe acest mediu supravieþuiesc ºi se d ivid indefinit. Fig. pri n diviziuni succesive. Prima trea pta în producerea AMC este obþinerea suspensiilor de celule B ºi celule de mielom. Operaþia de clon are se repeta pentru a garanta o descendenþa omogena. Fiecare antigen conþine un numar de epitopi. în prezenþa PEG. Ambele enzime (HGPRT ºi TK) se gasesc în splenocitele normale. Timidina poate fi fosforilata la timidin-monofosfat ºi timidin-trifosfat. deoarece sunt HGPRT+ (codificata de genomu l splenocitelor) ºi sunt ?nemuritoare?. a c elorlalte tipuri celulare. B?. 5. B?. Suspensia se repartizeaza în godeurile unei placi pentru cultivarea celulelor. Serul anim alelor imunizate este policlonal ºi conþine anticorpi A. Clonarea se repeta. calitate conferita de celulele de mielom. d e catre enzima TK. este necesara selectarea celor cu capacitate de sinteza a anticorpilor specifici faþa de antigenul cu care s-a facut imunizarea.le de mielom.92. b?m. b?. d). dm ºi xm.s ºi m . Celulele pot fi injectate în cavitatea peritoneala de ºoarece. care se divid la f iecare 17-24 de ore. G) pe calea inozi n-monofosfatului ºi astfel blocheaza sinteza acizilor nucleici.

creeaza condiþii ca fiecare clona celulara sa secrete a nticorpi cu specificitate unica faþa de un singur epitop al unui antigen. Clonarea indivi duala a fiecarui hibridom. . în tehnic ile de biochimie analitica pentru purificarea unor molecule. H3. ce depaºesc de câteva ori conc entraþia anticorpilor din serul animalelor imunizate. Anticorpii din lichidul ascitic se purifica prin fracþionare cu sulfat de amoniu sau prin metoda cromatografiei cu schimb de ioni. Obþin erea unor hibrizi dintre celula de mielom de ºoarece ºi un limfocit normal. AMC cu specificitate CD se folosesc pentru a detecta apariþia sau absenþa populaþiilor celulare în timpul stimularii antigenice. deoarece se pot obþine anticorpi specifici produºi d e câte un hibridom. Anticorpii marcaþi in situ (în timpul sintezei) o fera un avantaj net în raport cu anticorpii marcaþi dupa purificare (marcare externa ). Tehnologia hibridomului este un model experimental care poate fi extins ºi la alte categorii de celule care sintetizeaza substanþe utile (interferon.Randamentul producerii AMC in vivo este de 100-1000 de ori mai mare decât in vitro . Aplicaþii practice ale AMC AMC reprezinta un reactiv imunochimic bine definit ºi de aceea. AMC marcaþi cu fluoresceina permit evidenþierea moleculelor membranare. Marcajul radioactiv intern este net superi or celui cu peroxidaza ºi feritina. cu pierderea proporþionala a specificitaþii de legare. În domeniul cercetarii imunocitochimice*. de la ac eiaºi specie. utilizaþi pentru identificarea unor proteine care se gasesc în cantitaþi foarte mici. pentru fiecare epitop al unui antigen natural. AMC sunt reactivi cu înalta specificitate. De exemplu. ceea ce scurteaza timpul necesar obþineri i AMC. Hibridomul ofera posibilitatea obþinerii AMC marcaþi. Marcarea externa cu I125 implica purificarea imunoglobulinelor din antiserul convenþional. rezultatele obþinute prin utilizarea lor sunt reproductibile. dar presupune modificarea chimica ºi denaturarea parþiala. Pentru marcarea interna se folosesc elemente radioactive cu perioada de înjumataþire mai lunga decât a I125 : C14. S35. insulina). Sistemul CD (cluster differentiati on) este definit în întregime pe baza utilizarii AMC ºi cuprinde acum peste 200 de mar keri de suprafaþa. Hibridoamele produc cantitaþi foarte mari de anticorpi. în farmacologie pentru profilaxia ºi terapia unor infecþii la om ºi animale.conceptul imortalizarii funcþiilor specifice diferenþiate. utilizat în tehnicile convenþionale. în scopul producerii AMC. AMC se folosesc ca reactivi de mare specificitate în cercetare. în diagnosticul clin ic. a introdus un concept nou în biologia molecula ra . prin adaugarea precursorilor m arcaþi radioactiv (marcare interna). inaccesibile investigaþiei cu metodele clasice. a antigenelor membrana re ale celulelor seriei mieloide ºi monocitare. AMC au fost markeri eficienþi pentr u identificarea diferitelor subpopulaþii de limfocite T ºi B. Avantajele biotehnologiei hibridomului Producerea AMC prin tehnologia hibridomului are un avantaj net faþa de metoda conv enþionala a obþinerii serului imun. Clonele de hibridom se menþin indefinit prin cultivare in vitro sau in vivo. Celulele de hibridom prolifereaza rapid.

AMC se folosesc în farmacologie. Hormo nii sunt molecule cu un numar mic de epitopi. un fluor ocrom. Anticorpul este marcat cu o molecula generatoare de semnal (de exemplu. AMC se folosesc pentru identificarea moleculelor neurotransmiþatoare.Fig. AMC se folosesc pentru detectarea hormonilor polipeptidici: TSH. adica fixarea ºi histoprepararea pentru a favoriza interacþiunea optima între reactiv ºi molecula þinta a hepatitelor virale B. AMC se folosesc pentru a evidenþia diferenþele antigenice minore între diferite variante moleculare. . iar oncogenele activate codifica proteine intracelulare. S-au obþinut AMC faþa de receptorul de acet ilcolina. AMC se folosesc pentru tratamentul rabiei. Frecvenþa acestor tumori nu creºte la persoanele imuno supresate. consecutive driftului an tigenic la virusul influenza A. AMC se folose sc ca reactivi de mare specificitate pentru diagnosticul rabiei pe secþiunile de þes ut nervos al animalelor infectate. AMC se folosesc în controlul fertilitaþii: AMC anti-HCG ºi anti-zona pelucida sunt fol osiþi pentru imunizarea pasiva a femeilor fertile. dar dificultaþile sunt mari pentru ca neurotransmiþatorii sunt antigene sl abe. Exista AMC specifi ci pentru ambele subunitaþi ºi AMC care recunosc epitopii conformaþionali ai moleculei native. AMC se folosesc pentru diagnosticul neoplaziilor. la un preþ de cost inferio r în raport cu AMC. D. Imunocitochimia necesita producerea anticorpilor specifici ºi tra tamentul adecvat al þesuturilor. În diagnosticul serologic. pentru neutralizare a endotoxinelor (LPS) produse de infecþiile cu bacterii Gram negative. Septicemiile sunt cauzate de o larga varietate de bacterii Gram nega tive. Datorita specificitaþii lor de legare. serurile imune obþinute prin metoda clasica au avut adese ori inconvenientul major al lipsei reproductibilitaþii rezultatelor. pe baza evidenþierii antigenelor specific-tumorale. o enzima producatoare de culoare prin acþiunea sa asupra substratului speci fic. 93 Structura fluoresceinei. ceea ce este un argument în favoarea codificarii antigenelor intracelul are. plamânului ºi prostatei. Speranþa utilizarii AMC în tratamentul tumorilor s-a naruit. ori o particula metalica). la un preþ de cost inferior. consecutive arsurilor. Una din cauze este ca m ajoritatea tumorilor umane îºi au originea în celulele epiteliale ale colonului. toate având în comun lipidul A în structura chimica a LPS. În acest scop se utilizeaza AMC marcaþi cu izotopi radioactivi. Sensibilitatea metodei. Pentru diagnostic se folosesc anticorpi marcaþi cu fluoresceina sau metodele E LISA sau RIA. HCG. FSH. inaccesibile terapiei cu AMC. Chimioterapia ofera mult mai multe ºanse de succes. sânului . In scop profilactic se fac imunizari pasive faþa de infecþiile bacteriene care nu beneficiaza de preparate vaccinale ºi sunt rezistente la antibiotice: Pseudomonas. inaccesibile sistemului imunitar. În scop terapeutic. Clostridium. dar difera în special prin catenele ß. Astfel sau identificat variaþi ile compoziþiei în aminoacizi ale spiculelor glicoproteice. adica puterea semnalului poate fi marita prin creºterea raportului dintre molecula indicator (anticorpul m arcat) ºi antigen. a inf ecþiei cu HIV (prin determinarea prezenþei antigenelor în ser) ºi a unor infecþii bacterie ne. AFP etc. Pentru tratamentul ma joritaþii infecþiilor bacteriene se utilizeaza antibiotice. C. Subunitaþile ? ale diferiþilor hormoni sunt foarte asemanatoare. cu specificitate faþa de CEA. a receptoril or sinaptici ºi a enzimelor de biosinteza.

abrina). AMC se folosesc pentru producerea imunotoxinelor (conjugate AMC-medicamente). Cele doua forþe opozante s-au modelat reciproc. In coloana sunt reþinute specific. AMC se folosesc în tehnicile de biochimie analitica. Me dicamentele utilizate sunt agenþi citotoxici. *Imunocitochimia este o tehnica de laborator care permite identificarea vizuala a moleculelor þinta în þesuturi ºi celule. cu excepþia celulelor stem. într-un conflict constant. în scopul purificarii proteinel or. Problema heterogenitaþii antigenice a virusurilor ºi bacteriilor patogene este impor tanta nu numai din punct de vedere teoretic. cu scopul eliminarii celulelor maligniz ate ºi a precursorilor ei care poarta oncogena activata. care sa permita apararea faþa de infecþiile cu agenþi oportuniºti. Astfel se p urifica proteine care se gasesc în amestec. moleculele care se leaga cu AMC. AMC se folosesc ca agenþi imunosupresori. în concentraþii foarte mici (IFN). sa colonizeze ºi sa se multiplice în þesuturi. ricina. prin intermediul situsului de legare a AMC. în condiþiile presi unii selective permanente pe care o exercita agenþii infecþioºi. AMC se folosesc pentru neutralizarea nivelelor toxice ale unor medicamente (digo xina). cu medicamente citostatice sau cu radionuclizi. ci este esenþiala pentru aspectul pra ctic al vaccinarii. iar cele care su pravieþuiesc sunt mai bine adaptate sa reziste infecþiilor ulterioare. sunt destinate sa se lege specific de celulele þinta(de exemplu. AMC se administreaza pentru a realiza o imunosupresie parþia la. cu antigenul. prin care este trecut amestecul de protein e. AMC sunt imobilizaþi pe sup orturi în coloane solide (imunosorbenþi). care. în cazurile în care imunosu presia chimica (cu ciclosporina) nu reuºeºte. AMC se cupleaza cu toxine (difter ica. Receptorilor de grefa li se administreaz a AMC specifici faþa de complexul antigenic membranar CD3. p 8 p p MECANISME DE APARARE ANTIINFECÞIOASA Sistemul imunitar a evoluat ºi s-a complexat structural ºi funcþional. cel ulele maligne). Structura sistemului imunitar este o re flectare directa a interacþiunilor sale cu diversitatea agenþilor infecþioºi care-l stim uleaza. prin interacþiunea specifica a anticorpilor mar caþi. În maladiile autoimune. sub forma coloanelor de afinitate imunoabsorbante. G azdele care nu neutralizeaza agentul infecþios sunt sortite morþii.În sistemul hematopoietic ºi imunitar. AMC se folosesc pentru a distruge toate popul aþiile celulare. In acest scop sunt necesari AMC cu o afinitate înalta a specificit aþii de legare faþa de antigene specific tumorale. deoarece exista riscul stimularii raspunsului imun fara efic . ce tind sa invadeze.

De cele mai multe ori. prin mecanisme de semnalizare. Stimularea antigenica activeaza un raspuns imun ineficient. Structura antigenica a celulei bacteriene Multe molecule bacteriene moduleaza activitatea sistemului imunitar.raspunsul imun este orientat faþa de componente moleculare neesenþiale ale agentul ui infecþios. la stimularea cu un agent patogen. prin acþiunea combinat a a anticorpilor ºi a proteinelor complementului. De aceea se numesc molecule imunomodulatoare. . în funcþie de natura agentului. variabila de la o tulpina la alta. Diferenþa deriva din raporturile sale spaþial e cu moleculele vecine. ori diminua reactivitatea imunitara. Un raspuns imun eficient (protector) trebuie sa aiba ca rezultat final. din diferite cauze: . Efectele lor realizeaza un echilibru compl ex între mecanismele de recunoaºtere ºi neutralizare a antigenelor ºi virulenþa bacteriana . Infecþia propriu-zisa produce leziuni minime. B ºi asupra macrofagelor . in vivo au o eficie nþa mai scazuta. Raspunsul imun faþa de diferite antigene ale agenþilor patogeni are grade variate de protecþie antiinfecþioasa. tuberculosis sau cu M. Componentele structurale antigenice ale unui agent infecþios. pentru variaþia biochimica a unei structuri. raspunsul imun antiinfecþios es te puþin benefic pentru gazda sau este chiar detrimental. Prevalenþa unuia sau altuia dintre cele doua compartimente este diferita în fu ncþie de natura agentului infecþios. similare cu cele produse de citochine. leziunile consecutive infecþiei cu virusul corio-meningitei limfocitare l a ºoarece ºi liza hepatocitelor infectate cu virusul hepatiei B umane). deoarece o molecula în soluþie poate avea o alta configuraþie a epito pilor decât în ansamblul structural nativ. care in vitro determina aglutinarea. Uneori. ci trebuie sa gaseasca soluþia de raspu ns. Imunomodulatorii pot avea efecte asupra limfocitelor T. Din aceasta cauza. uneori. lezarea structurii peretelui bacterian. care stimuleaza un r aspuns imun protector se numesc situsuri critice sau structuri imunodominante. fungic sau a înveliºului viral. dar activarea imunitaþii med iate celular amplifica leziunile tisulare ºi grabeºte evoluþia procesului infecþios (de exemplu. Consecinþa stimularii unui raspuns imun ineficient poate fi agrav area maladiei infecþioase sau chiar activarea mecanismelor patogenitaþii autoimune. de gradul sau de virulenþa ºi d natura raspunsului imun pe care-l iniþiaza. RASPUNSUL IMUN SPECIFIC ANTIINFECÞIOS Raspunsul imun antibacterian ºi antiviral are atât o componenta humorala cât ºi una celu lara. pe suprafaþa agentului infecþios. . leprae) este preponderent raspunsul imun mediat celular. iar în cazuri mai rare (de exemplu. O alta complicaþie este consecinþa faptului ca specificitat ea antigenica a unor molecule este. a tât la virusuri cât ºi la bacterii. raspuns ul imun al organismului. Raspunsul imun trebuie sa contracareze nu numai di versitatea antigenelor la care este expus. ramâne un domeniu de s tudiu practic nelimitat. an ticorpii antiflagelari.ienþa protectoare. Ele modifica r aspunsul celulelor imunitare competente. având ori un efect stimulator (adjuvant). Anticorp ii nu au efect neutralizant al infecþiozitaþii. limitata la imobilizarea celulelor bacteriene). Evaluarea imunogenitaþii moleculelor structurilor suprafeþei virusurilor ºi bacteriilo r este dificila. predomina raspunsul imun mediat humoral. infecþia cu M.raspunsul imun poate produce leziuni mai puternice ºi mai extinse decât însuºi agentul infecþios. pentru ca structurile de care se lea ga specific nu constituie situsuri critice ale agentului patogen (de exemplu. la diferite tulpini de microorgan isme.

stimuleaza cronic sistemul imunitar. Atât comp onenta glucidica cât ºi aminoacizii MDP au funcþie imunomodulatoare. Termenii ?LPS? ºi ?endotoxina? sunt frecvent utilizaþi cu acelaºi sens. peptidog licolipidele din peretele complex al micobacteriilor ºi structurile parietale ale spirochetelor. cu efect toxic. Pe de alt a parte. eficienþa raspunsului imun antibacterian. menite sa devieze raspunsul imun. Proteinele de suprafaþa asociate peretelui celular au. dar ºi molecule excretate. dintre care. Numeroasele variaþii structurale ale catenei glucidice determina existenþa unui num ar corespunzator de variante antigenice bacteriene. concentraþia ionilor. La o extremitate sunt cele lipsite de atributul invazivitaþii. cu rol de factor de virulenþa. cu efecte patologice autoimune. Raspunsul imun specific va fi absent ori nesemnificativ. sinteza rapida a anticorpilor poate fi sufi cienta pentru stoparea infecþiei. Moleculele imunomodulatoare modifica nu numai reactivitatea imunitara. activator al raspunsului imun înascut. Ele sunt polimeri ai înveliºului.MDP). ci ºi mobil itatea celulelor. uneori. Din punct de vedere antigenic. dar se deosebesc prin alte numeroase componente chimice cu semnificaþie antigeni ca. Componentele antigenice esenþiale ale membranei externe a bacteriilor Gram negativ e sunt lipopolizaharidele (LPS). în special a fagocitelor (de exemplu. suprafaþa bacteriana poseda dete rminanþi antigenici de natura proteica sau polizaharidica. ca re se extind asupra altor sisteme: ele produc febra. cea mai cunoscuta fiind artrita de adjuvant. Cele mai semnificative structuri bacteriene din punct de vedere antigenic sunt c ele parietale: peptidoglicanul din peretele Gram pozitiv ºi Gram negativ.Imunomodulatorii cu activitate mitogenica. bacteriile interacþioneaza cu gazda prin modalitaþi d iverse. semnificaþie antigeni ca. prin compo nentul sau lipidic. LPS este componentul princip al al bacteriilor Gram negative. care confera specificitate de tip. a Fe etc. eliberate din supraf . pyogenes (grup A). inductori ai raspunsulu i imun. a caror specificitate este conferita de poliza haridul O. pot inhiba migrarea macrof agelor din focarul inflamator). A II-a clasa de polimeri imunomodulatori sunt acizii teichoici ºi lipoteichoici ai bacteriilor Gram pozitive. Alteori. care produc cantitaþi mici de toxine. Cea mai cunoscuta este proteina M de la Str. Toate tipurile structurale de perete conþin mureina (peptidoglican) . Multe molecule imunomodulatoare de origine bacteriana au efecte mai generale. iar termenul de ?endotoxin a? semnifica LPS ºi proteinele asociate din membrana externa. S-au identificat peste 80 de variante antigenice. moleculelor self ale organismului gazda . depinde de raportul dintre reac tivitatea sistemului imunitar ºi mecanismele de autoprotecþie ale bacteriei. sau efectorii imunita ri dau reacþii încruciºate cu moleculele self. Unitatea minima a peptidoglicanului care pastreaza activitatea imunostimulatoare este N-acetil-muramil-L-alanina-D-izoglutamina (muramil dipeptid. Daca moleculele imunomodulatoare persista în þesutur i. o fracþie sunt specifici faþa de age ntul infecþios. induc activarea policlonala a limfoci telor T ºi B. Rezultatul este sinteza ant icorpilor cu specificitaþi multiple. sunt bacteriile care cresc cu o rata îna lta în þesuturi sau în sânge ºi produc septicemii. care se deosebeºte de activarea specifica. LPS trebuie sa desemneze moleculele purificate. Moleculele bacteriene cu rol imunomodulator sunt localizate pe suprafaþa celulei. o structura imunodominanta care cuprinde pâna la 40 de unitaþi glucidice. Deºi fara specificitate. Unele bacterii prezinta determinanþi ant genici asemanatori ca structura chimica. iar la cealalta. influenþeaza sistemul de coag ulare sanguina.

leprae Chlamydia Neisseria sp Brucella sp. Maj oritatea se multiplica în spaþiile extracelulare.aþa celulei. diphteriae. iar altele sunt obligat intracelulare. Mo lecula LPS poate fi inserata în membrana celulei. Bacterii cu localizare extracelulara Bacterii facultativ intracelulare. formate din resturi de acid micolic. prin pu nþi fosfat. dintre molecula amfifila ºi suprafaþa celulei. In alcatuirea sa intra glicolipide. Escherichia coli Listeria monocytogenes Klebsiella sp. bacteriile cu localizare extracelulara dete . LPS sunt molecule amfifile. ci. Salmonella typhi Pseudomonas sp. Yersinia sp. C. Diferenþele de secvenþa a monozaharidelor genereaza determinanþi antigenici care nu reacþioneaza încruciºat cu anticorpii specifici faþa de un alt determinant cu aceiaºi compoziþie. clostrid iile enterice) stimuleaza raspunsul imun humoral antitoxic. sunt foarte imunogene daca conþin lipide sa u proteine terminale. Ele au o regiune hidrofoba. Membrana externa a spirochetelor este bogata în lipide ºi lipopeptide. tetani. ceea ce condiþioneaza interacþiunea lor cu celulele orga nismului. stimulatoare ale raspunsului imun ºi ale reacþiilor de hipersensibilitate. din categoria proteinelor de fa za acuta. O prima modalita te de interacþiune este cea directa. Este sintetizata de hepatocite ºi are un situs de legare pentru lipidul A. din posibilitatea legarii mono zaharidelor de oricare din cei 6 atomi ai hexozei adiacente. Bacteri i obligat intracelulare Streptococcus sp Mycobacterium tuberculosis Rickettsia Staphylococcus sp M. Variaþia lor biochimica deriva nu numai din schimbarea ordin ii unitaþilor glucidice componente. legaþi covalent de resturile de arabino-galactan (lipoarabinogalactan) ºi arabinoman an (lipoarabinomanan). Peretele celular al micobacteriilor este foarte rezistent la acþiunea factorilor l itici. In focarul de inflamaþie. paratyphi Bacteroides fragilis Treponema pallidum Haemophilus influenzae Actinomyces sp. medi ata de proteina care leaga (binding) LPS (LBP). care poate ramâne în faza apoasa. lib ere în supernatant sau legate de perete. S. prin jumatatea hidrofoba sau se leaga de receptorii membranari prin jumatatea hidrofila. Proteus sp. Toxinele de natura proteica sunt imunogene ºi stimuleaza raspunsul imun cu efect p rotector. Polizaharidele capsulare ale unor bacterii patogene Gram pozitive ºi negative. în primul rând. capabila sa stabileasca legaturi cu lipide le membranare ºi o parte hidrofila. A II-a modalitate de interacþiune a moleculei LPS cu celulele este indirecta. Act ivarea limfocitelor B este rezultatul cooperarilor celulare macrofag-limfocit Blimfocit Th. lipsite de invazivitate (C. Bacteriile toxigene. Molecula de LPS este recunoscuta ºi legata de o glicoproteina plasmatica de 60 kD. unele au localizare facultativ int racelulara. Bacteriile cu localizare extracelulara induc un raspuns imun mediat humoral. Complexul glicolipidic se leaga de peptidoglican. Bacteriile invazive determina infecþii regionale sau generalizate (sistemice).

Unul dintre cele mai bine studiate exemple de variaþie antigenica ºi rolul ei în infecþi e. confera celule i o capacitate sporita de a se ataºa ºi de a invada celulele epiteliale ale gazdei. deoarece celulele fagocita re nu au receptori pentru polizaharidele capsulare. Antigenul variant este o pro teina abundenta a membranei externe (VMP = variable major protein). meni ngitidis este capsulata ºi numai fimbriile proemina dincolo de limitele stratului polizaharidic. Mecanisme prin care microorganismele evita apararea gazdei Infecþiozitatea microorganismelor patogene este dependenta de capacitatea lor de a coloniza þesuturile gazdei ºi de a contracara mecanismele de aparare ale gazdei. Moleculele de suprafaþa prezinta regiuni bine conservate. care creºte ºi descreºte. Moleculele de fimbrilina evidenþiaza secvenþe constante. typhimurium s-au id entificat peste 2000 de variante antigenice. Rata înalta de mutaþie produc e un numar mare de variante antigenice. T. iar diversitatea glucidelor din oligozaharidul t erminal. confera o variaþie antigenica extrem de larga. numarul mare de paraziþi. caracterizata prin cri ze febrile. care persista pâna când individul tratat se vin deca. ancorate în membrana. componenta a peretelui c elular. La. ceea c e explica slaba lor imunogenitate. Uneori. agentul patogen invadeaza alte þesuturi ºi capacitatea de aparare este depaºita. În cursul infecþiei. brucei produce o parazitemie. Astfel. ce rezulta di n mutaþiile punctiforme ale genei ce codifica proteina M. este al tripanosomelor africane care produc boala somnului. episoadele febrile semnifica a pariþia ºi multiplicarea unei noi variante antigenice. moare. leprae. Se cunosc exemple de bacterii patogene care au elaborat mecanisme ce permit variaþia antigenica rapida ºi eficienta. La spirocheta Borrelia hermsii (agentul febrei recurente. N. De aceea. un raspuns imun medi at celular. Polizaharidul capsular este repelent pentru fagocite. semivariabile ºi hipervariabile. deoarece genereaza subpopul aþii care sunt variante antigenice ale unei glicoproteine specifice (VSG ? variant -specific glycoprotein) a suprafeþei celulei. cauzate de Neisseria sp. La Str. Ca pacitatea de variaþie rapida a moleculelor de suprafaþa este o trasatura evolutiva c omuna în tot spectrul patogenilor. dar au avantajul ca nu sunt recunoscute de anticorpii specifici faþa de antigenele capsulare. Undele de parazitemie constituie tra satura principala a infecþiei cronice. separate de intervale asimptomatice). Cele mai tipice pentru natura lor imunitara sunt granuloamele care se formeaza în infecþiile cu M. cu tot atâtea specificitaþi serologice. ori netratat.rmina formarea abcesului. In stadiile terminale. pierderea fimbriilor inhiba proprietatea de aderenþa. Persistenþa lor în celulele fagocitare are ca rezultat final. dar nu sunt niciod ata expuse contactului cu sistemul imunitar al gazdei. pyogenes s-au identificat peste 80 de serotipuri diferite. rolul fimbriilor este esenþial pentru ataºarea de celulel e epiteliale. Regiunile hipervariabile determina antigenitatea acestor struc turi ºi tropismul faþa de celulele epiteliale ale tractului urogenital uman. preponderent. constituind un strat protector. ce scapa controlului imediat al raspunsului . S. în patogeneza gonoreii ºi meningitei . Absenþa capsulei. acestea sunt asemana toare oligozaharidelor din moleculele glicoproteice proprii organismului. LPS protejeaza fizic celula bacteriana de acþiunea complementului ºi a fagocitelor. da naºtere la o subpopulaþie care poarta o VSG modificata biochimic ºi antigenic. Tulpinile variante. tuberculosis ºi cu M. în care predomina polimorfonuclearele Bacteriile cu localizare intracelulara induc. necapsulate sunt mai puþin virulente. formarea g ranulomului. la Haemophilus influenzae.

renal sau hepatic. interacþiunea virusului cu organismul sensibil trebuie sa confere superioritate virusului. înca. virusul va fi eliminat prea rapid de sistemul imunitar al gazdei ºi poate sa dispara prin incapacitatea de a se perpetua. aceasta varianta noua este recunoscuta de sistemul imunitar. pentru a se pastra în populaþia se nsibila. In ariile geografice cu o rata înalta de transmitere a parazitului. Daca este lipsit de virulenþa. rezultatul poate fi moartea ºi în final dispariþia ga zdei. La pacienþii cu SIDA (care exacerbeaza dramatic evoluþia tuberculo zei sau infecþiile oportuniste). Diversitatea antigenica a tulpinilor de Plasmodium este argumentata de miniepide miile de malarie severa. Eritrocitele infectate sunt i ngerate de macrofage. RASPUNSUL IMUN ÎN INFECÞIILE VIRALE Infecþiile virale constituie. recurenta ºi se caracterizeaza p rintr-un tablou foarte variabil al manifestarilor clinice. oreion. care apar în zonele endemice mari. apar complicaþii severe. este cauza malariei severe. dar suficient de flexibil în modularea virulenþei. Infecþia cu Plasmodium falciparum este persistenta. Generarea conti nua a diferitelor populaþii variante antigenice de paraziþi. Imunitatea specifica se dezvolta lent ºi numai dupa infecþii ample ºi repetate. Star ea de protecþie persista tot restul vieþii. iar modificarile de antigenitate permit parazitului sa persiste ºi sa produca infecþii repetate. cu mortalitate crescuta. Diferenþele proprietaþilor de a derenþa produc manifestari severe. Pentru a se perpetua într-o populaþie. d e þesutul cerebral. Copiii care depaºesc 5 ani. In perspectiva evolutiva. Capacitatea parazitu lui de a se comuta la diferite VSG duce la epuizarea forþelor de aparare ale gazde i în fazele terminale ale bolii. au imunitate adecvata pentru a controla infecþia. Aderenþa eritrocitelor infectate. ceea ce condiþioneaza citoaderenþa. Mecanismele de variaþie sunt deosebit de importante pentru succe sul diseminarii unei infecþii în populaþia gazda. dinamica raspunsului imun) ºi pentru cautarea unor noi metode de obþinere a vaccinurilor. Diversitatea fenotipica corespunzatoare variaþiei antigenice este o strategie foar te eficienta pentru adaptarea la presiunea selectiva pe care o exercita efectori i raspunsului imun ºi la diversitatea de particularitaþi structurale ºi funcþionale ale þe suturilor gazdei. în care coexista a tât gazda cât ºi virusul. dar este o imunitate incompleta ºi incapabila sa sterilizeze organismul. cu diferite specificitaþi de aderenþa. în condiþiile inocularii continue a sporozoiþi lor de la þânþarii infectaþi. deºi vac inarea a redus incidenþa infecþiilor severe (polio. se consolideaza un raspuns imun protector faþa de infecþia severa. Ulterior. . Raspunsul imun faþa de antigenele parazitului este mediat de anticorpi (IgG). virusul trebuie sa fie virulen t. da r generarea rapida a noilor VSG împiedica eliminarea infecþiei. o cauza majora a morbiditaþii ºi mortalitaþii. independent de IFN. Cunoaºterea mecanismelor raspunsului imun antiviral este importanta pentru evaluarea problemelor clinice de fond (de exemplu. rujeola. Interacþiunea virusurilor cu organismele. Tulpinile mai virulent e au proprietaþi antigenice ºi de citoaderenþa modificate. falciparum prezinta vari aþie antigenica. virulenþa virala este diminuata prin mutaþie ºi în acelaºi timp se selecteaza ga zde mai bine adaptate imunitar. este cauza infecþiilor persistente caracterizate prin unde de parazite mie ºi manifestari clinice specifice malariei. ceea se înseam na ca sinteza IgG este independenta de celulele T. Daca este prea virulent ºi nu poate fi controlat de imunitatea gazdei. la copiii sub 5 ani . rubeola) ºi a era dicat variola. inclusiv malarie cerebrala. rezultând un echilibru fluctuant. malaria nu are o evoluþie mai severa. este modulata de sistemele de aparare înas cute ºi dobândite. Adeseori. Moleculele de suprafaþa ale eritrocitelor infectate cu P.imun.

au rol protector nesemnificativ. Antigenele intrinseci ale vi rionului. deoarece nu vin în contact cu sistemul imunitar. de rezultatul interacþiunii vi rus-celula (liza sau infecþie persistenta) etc. Raspunsul humoral. In stadiul acut al infecþiei. raspunsul mucociliar) pot influenþa rezultatul infecþiei. Activarea unuia sau altuia dintre compartimentele imunitaþii. reo-. depinde de mai mulþi f actori: de tipul de infecþie (primara sau secundara). Antigenele expuse pe suprafaþa celulei infectate. cu manifestari patologice secundare. dar atinge valoarea maxima la 2-4 sap tamâni ºi persista saptamâni sau luni. sunt consecinþa raspuns ului imun al gazdei. în funcþie de gazda. expun glicopro teinele peplosului. se disting trei tipuri de virusuri: . anticorpii antiviral i ºi celulele T activate. nivelul detectabil al anticorpilor persista tot restul vieþii. se sintetizeaza anticorpi din clasele IgM. Pentru virusurile care produc infecþii cronice. acþiunea celulelor NK. enterovirusuri) expun pe suprafaþa lor proteine viral e asociate cu moleculele CMH I. Virusurile care produc infecþii acute. stimulatoare al e raspunsului imun. cu s inteza anticorpilor. decât în cazul în care se sintetizeaza în exces ºi se elimina din celula infecta ta. care la rândul sau condiþioneaza manifestarile patologice ale infecþiei. Dupa infecþia primara sau dupa vaccinarea cu preparatul viral atenuat sau inactiva t. determina o competiþie între replicarea virala ºi efectorii raspunsului imun. Raspunsul imun primar Mecanismele de aparare nespecifica (interferonul. Pentru virusul febr ei galbene ºi cel rujeolic. componente ale capsidei ºi peplosului. difera în funcþie de natura virusulu i (nud sau acoperit) ºi de mecanismul maturarii virionilor. iar cele prezentate pe suprafaþa celulelor infectate. Majoritatea manifestarilor clinice care însoþesc infecþiile virale cronice. pot produce leziuni ale celulelor infectate. în special cu virusuri care se matureaza prin înmugurire la nivelul membranei. Sinteza anticorpilor est e indusa de marea majoritate a virusurilor. iar cele infectate cu virusuri învelite. Rezultatul este însanatoºirea sau moartea gazdei. cât ºi faþa de antigenele prez ntate pe suprafaþa celulei infectate. sunt imunogene ºi induc un raspuns imun intens în organismul infectat. Alteori. are o dinamica lenta. titrul an ticorpilor specifici este abia detectabil. dar rolul protector al imunoglobulin elor este variabil de la un virus la altul.Proteinele virale. Celulele infectate cu virusuri nude (adeno-. Dupa infecþia virala primara sau dupa administrarea vaccinului inactivat. IgA ºi IgG. stimuleaza raspunsul imun humo ral. stimuleaza raspunsul im un celular. Raspunsul imun antiviral este orienta t atât faþa de antigenele exprimate pe suprafaþa virionilor. Antigenele virale libere sau asociate virionului. inserate în arii limitate ale membranei. In ambele cazuri. stimulat de antigenele virale. Antigenele expuse pe suprafaþa virionului sau a celulei infectate. determina formarea compl exelor Ag-Ac. se stimu leaza raspunsul imun mediat celular(citotoxic) ºi humoral. cel ula infectata devine þinta mecanismelor de recunoaºtere imunitara. În funcþie de mecanismul patogenezei. scara de timp este mai lunga. se numesc antigene protectoare. Viri onii sau antigenele virale din sânge sau din alte fluide. în funcþie de sediul multiplicarii. virus etc.

moleculele de anticorpi nu ac opera situsurile critice ale virionilor. cei specifici a nti-NA au efect neutralizant minim. unele particule virale din inter iorul agregatului. în faza fluida. al oreionului. Virionul gripal are situsuri critice multiple: anticorpii anti-HA sunt neutralizanþi. au efect neutralizant. Alteori. enterovirusuri. Efectul protector al anticorpilor circulanþi este demonstrat pentru infecþiile cu fa . ca re. parainfluenza. este neutraliz area. De exemplu. virusul hepatitei A. rujeolic.virusuri inoculate direct în sânge. influenza. care trebuie sa recunoasca o structura esenþiala a virionului.. Pentru producerea efectului neutra lizant. care condiþioneaza iniþierea procesului inf ecþios. adica pierderea infecþiozitaþii virionilor. In vivo nu se realizeaza niciodata o densitate limita a vi rionilor care sa produca acest efect. iar anticorpii an ti-penton nu diminua infecþiozitatea. Rezultatul final este l iza virionilor înveliþi. situsurile critice sunt capsomerele hexonice ºi fibra pentonica. ramân în afara contactului cu anticorpii neutralizanþi ºi îºi pastreaza nfecþiozitatea.virusuri care infecteaza ºi se multiplica la nivelul mucoaselor. limfatica sau axonala. iar de aici se raspândesc la organele þinta: HIV. lasând o infecþiozitate reziduala. Agregarea virala fiind dependenta de un prag al densitaþii virionilor. Legarea anticor pilor cu virionul se face dupa modelul complementaritaþii spaþiale între epitopii anti genelor suprafeþei virale ºi situsul de combinare al anticorpilor.virusurile care infecteaza mucoasele tractului respirator ºi digestiv ºi ramân la po arta de intrare: rinovirusuri. denumita situs critic. prin traume. pox. Anticorpii specifici faþa de aceste structuri sunt neutralizanþi. fagii din seria T-par au un singur situs critic ºi infecþiozitatea lor este anulata de legarea anticorpilor specifici la nivelul fibrelor cozii. .ºi flavivirusuri). . prin muºcatura. Moleculele de anticorpi legate pe suprafaþa virionului învelit formeaza complexe. au en ergie mica (afinitate) de legare cu situsurile antigenice ale virionilor ºi se dis ociaza uºor. deoarece chiar în caz ul unui mare exces al moleculelor de anticorpi. in vivo sau in vitro. este agregarea. este un fenomen care se mani festa numai in vitro. iar ulterior se disemineaza pe cale sanguina. Un alt efect al interacþiunii anticorpilor cu virionii. in vitro. virusuril e encefalitogene(alfa. virusul respirator sinc iþial. Rolul anticorpilor în imunitatea antivirala Cei mai importanþi anticorpi cu rol protector antiviral sunt cei care au specifici tate de combinare faþa de epitopii critici ai suprafeþei virionilor. Anticorpii antivirali ce se sintetizeaza în cursul raspunsului imun primar. înþepatura. Fenomenul este dependent de un prag limita a densitaþii virionilor/unitate de volu m. he rpes simplex. virusul rabic. denumita infecþiozitate reziduala sau persistenta. iar anticorpii anti-proteina M sunt total in eficienþi. Efectul principal al interacþiunii anticorpilor cu particulele virale. Anticorpii specific i faþa de situsul de legare al virusului Epstein-Barr de receptorul pentru C3b al limfocitului B. situsul critic este zona prin ca re virionul se ataºeaza de moleculele CD4 ale limfocitului Th. iniþiaza fixarea complementului. La adenovirusuri. Agregarea virionilor este însoþita de diminuarea infecþiozitaþii. virusul hepatitei B. este necesara legarea mai multor molecule de anticorpi. Pentru HIV. pentru a infecta viscerele sau sistemul nervos central: virusul poliomielitei.

incluse în mucus ºi îndepartate prin activitate mucociliara. Anticorpii reduc încarcatura de virus ºi diminua infecþiozitatea virala. Fig. diminua riscul infecþiei virale ºi se foloseºte în tratamentul infecþii lor stabilizate. Antic orpii din secreþiile mucoaselor îndeplinesc doua funcþii majore faþa de agenþii patogeni v irali: excluderea imuna ºi neutralizarea infecþiozitaþii virale. Al t mecanism este ?excluderea imuna? (2) ºi se produce când particulele virale sunt le gate de anticorpi. faþa de infecþia virala. Imunizarea p asiva cu ser imun. anticorpii serici (IgM) difuzeaza în mucoase. în timpul transportului intracelular al IgA polimeric. Sinteza locala de anticorpi (în special IgA) dupa stimularea virala este relativ independenta de raspunsul imun sistemic. Protecþia mucoaselor. în absenþa anticorpilor sistemici. sIgA neutralizea za infecþiozitatea virionilor. Absenþa activitaþii ciliare este asociata cu infecþii s evere ale tractului superior. Anticorpii se folosesc pentru profilaxia ºi terapia infecþiilor virale. iar secreþia mucoasa este în primul rând o bariera mecani ca ce blocheaza adsorbþia virionilor pe membrana celulelor epiteliale. imunitatea antivirala este dependenta . Nu se ºtie în ce m asura anticorpii din secreþii sau din sânge protejeaza epiteliul tractului respirato r inferior. Deºi vaccinurile gripale se administreaza parenteral. Dupa inoculare. Pentru antigenele virale expuse pe suprafaþa celulelor infectate. pr in difuzie (IgG) sau prin administrare artificiala (picatura spray. la titru înalt. Vacci narea orala cu virus polio inactivat are ca scop stimularea imunitaþii mucoasei. Mecanismele protectoare ale mucoasei tractului respirator. În cursul infecþiei secundare. La nivelul mucoaselor. comparativ cu IgG circulant. 1999). care ajung la suprafaþa mucoasei prin transport transepitelial (IgA polimeric). în mare parte. se gasesc concentraþii mari de IgA ºi IgG. Antico rpii pot difuza prin mucus pentru a neutraliza virusul progen ºi particulele care trec prin stratul de mucus. 94. având o contribuþie esenþiala la încheierea procesului infecþios. consecinþa fiin d scaderea numarului de celule infectate. sIgA confera o mai buna prote cþie încruciºata faþa de variante antigenice rezultate prin drift antigenic. D aca au titru crescut. particulele virale sunt neutralizate (1) de anticorpi. anticorpii se sintetizeaza rapid. Anticorpii ajung în secreþii. În tractul respirator inferior. aerosol). Liza celulelor epiteliale uºureaza trecerea efectori lor imunitari în ambele direcþii (dupa Weltzin. în secreþia mucoasa. ci ºi de stratul de mucus care acopera epiteliul. în primul rând de IgA. este clar ca anticorpii din secreþii (sIgA) au rol major în protecþia antiinfecþioasa.za viremica. uºurând astfel sarcina celulelor Tc de a e limina celulele infectate. IgG se poate fixa specific de proteinele m embranare codificate de virus ºi mediaza liza celulei (4) dupa fixarea complementu lui sau prin fenomenul ADCC. IgA din secreþii are rol esenþial în rezistenþa la reinfecþia cu virusurile care se multip lica exclusiv în celulele epiteliale ale mucoaselor digestive ºi respiratorii. prin difuzia printre celule sau pri n ruperi ale epiteliului. Excluderea imuna este un mecanism protector foarte important la nivelul mucoasei respiratorii ºi pare a fi dependent nu numai de imunoglobuline. studiile in vitr o au evidenþiat ca anticorpii antivirali ºi complementul se leaga specific ºi pot sa p roduca citoliza. Neutralizarea virala poate sa se produca intracelula r (3). La suprafaþa bazolater ala a celulelor epiteliale infectate. Anticorpii sintetiz aþi la nivelul mucoaselor au efect protector. Celulele infectate de virus pot fi lizate sub acþiun ea limfocitelor Tc specifice. . sugerând importanþa barierei mucoase.

Pentru controlul infecþiei virale. Imunizarea pasiva a mucoasei respiratorii poate fi folosita în scop profilactic sa u terapuetic. chiar în absenþa anticorpilor. Proteinele complementului sunt importante ca mecanism efector humoral faþa de infe cþiile bacteriene. blocând eventualii receptori disponibi li. dar activ itatea lor protectoare este neesenþiala pentru controlul multor infecþii primare sau secundare. Imunitatea antivirala mediata celular În ciclul infecþios al multor virusuri. IMC are rol important în apa . boala este adeseori fa tala. Complexele sunt fagocitate de celule care au receptori pentru C3. În concluzie. In aceste cazuri. Anticorpii sunt activi faþa de antigenele virale din umor ile organismului. Apariþia erupþiei este indicatorul evoluþiei favorabile. La copiii cu deficienþa a celulelor T. Manifestarile eruptive sunt mediate de celulele T ºi la copiii imunosupresaþi nu se produc. Are avantajul ca efectul protector este imediat. IgA are av antajul de a fi polimeric ºi teoretic. Imunitatea mediata celular (IMC) constituie mecanismul major al apararii specifi ce antivirale.Complementul poate acoperi complexul Ag-Ac. Retravirusurile sunt lizate de complement . Are o perioada de activitate mai lunga. cu excepþia meningitei enterovirale. La copiii agama globulinemici. la cei leucemici sa u la cei supuºi terapiei imunosupresoare prelungite. când se admin istreaza profilactic. rolul protector al anticorpilor este secundar. produsa de echovirusurile 9 sau 11. La copiii normali. La pacienþii cu sindrom Di George (cu aplazie timica congenitala). sa diminueze sau sa vindece infecþile virale. nu au sensibilitat e crescuta faþa de infecþiile virale. Complementul pare sa aiba rol în faza timpurie a infe cþiei. dar nu penetreaza în celulele infectate. imunitatea mediata humoral reprezinta modalitatea tactica. IMC precede sinteza anticorpilor în toate infecþiile virale. are activitate aglutinanta superioara faþa de IgG ºi pentru ca nu fixeaza complementul. dar în special în cazul in fecþiilor citolitice în care virusul se multiplica rapid. la pacienþii SIDA. pot sa previna. celulele Tc sunt esenþiale. când titrul anticorpilor este foarte scazut ºi au afinitate mica. probabil nu stimuleaza reacþiile inflamat orii. se activeaza raspunsul celulelor Tc. de neutra lizare a virusurilor în faza extracelulara. Anticorpii administraþi prin imunizare pasiva. dar rezistenþa celor cu deficit al complementului. Se instaleaza imunitatea de memorie. infecþia produce erupþia tegumentara caracteristica ºi ulterior vi rusul este eliminat. frecvenþa ºi severitatea infecþiilo r virale cresc semnificativ. faþa de infecþiile virale este normala. erupþia se produce ºi evoluþia infecþiei este nealterata de absenþa anticor pilor. Rolul IMC în protecþia antivirala este elocvent în cazul infecþiei cu virusul rujeolic. Dupa infecþia primara sau dupa administrarea vaccinului viral atenu at. antigenele sunt expuse târziu pe suprafaþa celul ei. iar efectele cola terale sunt rare. I munizarile s-au facut în special cu IgG pentru ca este mai uºor de obþinut. Complementul poate liza virionii înveliþi. în secreþiile tra ctului respirator. deoarece componenta secretoare (CS ) îl protejeaza de acþiunea proteazelor. Anticorpii se sintetizeaza în raspunsul imun primar ºi secundar antiviral. Anticorpii sunt mai eficienþi faþa de infecþiile virale. Copiii cu agamaglobulinemie înascuta de tip Bruton. care are activitate maxima la 7-10 zile ºi scade la 2-3 saptamâni dupa infecþie.

In focarul inflamator indus de infecþia virala se acu muleaza celule efectoare ale IMC. In cazul infecþiei citocide. Liza celulelelor infectate cu virusuri citocide este protectoare numai daca se produc e rapid. IMC constituie modalitatea strategica de protecþie antivirala. de citochinele eliberate local în tim pul reacþiilor faþa de antigenele neînrudite. citoliza timpurie sau tardiva are efect protector. liza tardiva nu diminua diseminarea v irusului. care ating valoarea maxima la doua zile de la în ceputul replicarii virale. Celu lele NK se activeaza rapid ºi la 2-3 zile dupa infecþie ating activitatea maxima. Fig. Deficienþele pentru celulele NK sunt rare. de identitatea moleculelor CMH. cu virusul citomegalic. Celulele NK nu au specificitate faþa de antigen ºi nu produc memorie imunitara. structurala sau nestructurala. Complexele molec ulare devin þinte pentru acþiunea limfocitelor Tc. În infecþia secundara. Zinckernagel ºi Doherty (1974) au demonstrat experimental specificitatea acþiunii li mfocitelor faþa de antigenele virale. Nu lizeaza celulele normale ºi nici celule alogenice infectate cu virusul variolei. celule transfor mate malign. molecule CMH I ºi II identice. Celulele de memorie pot sa persiste în absenþa antigenului specific. Efectorii imunitaþii mediate celular detecteaza celulele a caror suprafaþa este modi ficata din punct de vedere antigenic (celule infectate cu virus. . In ambele cazuri. de oarece favorizeaza diseminarea virusului. înainte de edificarea rasp unsului imun mediat humoral. asociata cu moleculele CMH. liza relativ târzie în timpul ciclului de replicare virala es te protectoare numai faþa de virusurile necitocide. IMC se activeaza dupa ce virusul a patruns în celula ºi a ceasta expune pe suprafaþa ei. celule îmbatrânite sau celule nonself). Moleculele nonself prelucrate sunt asociate cu moleculele CMH I (sau CMH II) ºi sunt expuse pe suprafaþa celulei. al carei efect este liza celulei înainte de încheierea ciclului de replicare virala. L iza celulei infectate poate sa se produca în faza de eclipsa.rarea faþa de infecþiile virale primare. deoarece se activeaza într-un timp scurt ºi ras punde nevoilor de aparare rapida faþa de infecþiile virale. celulele infectate pot sa supravieþuiasca ºi sa elibereze virioni infecþioºi perioade lungi de timp. Pentru virusurile care produc infecþii p ersistente. Limfocitele Tc activate sunt specifice faþa de virusul infectant. Controlul infecþiilor virale citocide ºi necitocide de catre celulele Tc. dar ºi fenomenul de limitare (restricþie) a inte racþiunilor celulei efectoare cu celula þinta. Celul ele care prezinta antigenul ºi cele care îl recunosc trebuie sa fie histocompatibile . dar sunt însoþite de infecþii severe cu virusul varicela zoster. înainte de asamblarea virionilor progeni. 1996). raspunsul celulelor Tc este rapid. Celulele Tc recunosc orice proteina virala. liza este protectoare faþa de infecþia cu virusuri citocide ºi ne citocide. Efectul sau este liza celulelor in fectate ºi are rolul de a limita diseminarea virusului în mediul extracelular. De exemplu. probabi l datorita stimularii sporadice nespecifice. înainte de asamblarea virionilor maturi sau în faza de mijloc. adica sa poarte pe suprafaþa lor. Orice proteina structurala a virionului sau existenta numai în celula infectata (p roteina nestructurala) poate fi prelucrata de celulele infectate sau de celulel e accesorii ale raspunsului imun. Liza tardiva are efect opus. Celula infectata este lizata sub acþiunea factorilor litici eliberaþi de limfocitul Tc. antigene virale. când numai o parte a virionilor s-a asambla t. Daca celulele Tc nu produc liz a. lizeaza numai celulele infectat e cu acest virus. mediat de celulele Tc de m emorie. 95. herpes simple x virus 1. limf ocitele Tc sensibilizate faþa de virusul variolei. In contrast. du pa care diminua rapid. deoarece asamblarea s-a încheiat ºi virionii vor fi eliberaþi prin citoliza produsa de efectorii imunitar (dupa Kagi.

II. Se considera ca excesul cantitativ de antigene virale determina fenomenul de toleranþa imunitara. Adenovirusurile codifica o proteina de 19 kD. influenza. Uneori. comparativ cu celulele în care ciclul de replicare v irala este litic. Virusul influenza evita efectul neutralizant al anticorpilor specifici. Anticorpii necitolitici pot masca antigenele virale expuse la suprafaþa celulei. celula dendritic a) au rol important pentru eliminarea virusului dintr-un proces infecþios. diminuând potenþialul reactiv al imunitaþii. rubela. virus ul trebuie sa ramâna cât mai mult în gazda infectata. iar virusul rujeolic. prin rat . efectorii raspunsului imun humoral ºi celular nu sunt totdeauna eficienþi în recunoaºterea ºi eliminarea celulelor infectate c u virus. trebuie sa evite contactul cu efectori i raspunsului imun. sub forma unor particule fara genom. Fagocitele mononucleare (monocitul sanguin. Celulele NK lizeaza celulele care au pierdut moleculele CMH ºi astfel au devenit anormale. Celulele infectate cu virusuri pot fi lizate prin fenomenul ADCC (antibody depen dent cell citoxicity). Acesta pare a fi mecanismul de supravieþuire a celulelor infecta te cu virusul coriomeningitei limfocitare (LCM). virusurile sunt instabile. Ele lizeaza celulele tapetate cu anticorpi. De aceea. Fagocit ele mononucleare fagociteaza virionii inoculaþi prin înþepatura. în timp ce moleculele normale ale celulei nu au variaþii canti tative semnificative. virusurile infecteaza celulele sistemului im unitar: virusul hepatitei B. Mecanisme prin care celulele infectate evita efectorii raspunsului imun În mediul extern. oreion. rujeola. Act ivitatea celulelor NK este stimulata de interferon. Herpesvirusurile infecteaza latent neuronii. herpes. iar virusul eliberat din celula. care se asociaza cu moleculele CMH I ºi blocheaza transportul lor spre suprafaþa celulei ºi astfel celula infectata care nu exprima molecule CMH I nu este recunoscuta de limfocitele T. d evenind astfel inaccesibile celulelor efectoare litice (limfocite Tc. ori sa se transmita cât mai eficie nt de la o gazda la alta. Antigenele virusului hepatitei B se sintetizeaza în mare exces ºi se elimina din hep atocite. HIV. virusurile infecteaza celule care nu exprima molecule CMH I. HTLV I. Pe de alta parte. Fenomenul se numeºte modulaþie antigenica. Celulele infectate persistent exprima o cantitate limitata de an tigene virale pe suprafaþa lor. prin acþiunea limfocitelor Tc sau NK. asociate memb ranei citoplasmatice. papovavirus. În majoritatea infecþiilor persistente. NK). Celulele infectate persistent manifesta fenomenul de fluctuaþie cantitativa a anti genului viral. datorita sensibilitaþii la factorii de mediu. expus pe suprafaþa lor. pentru a se perpetua într-o populaþie de organisme sensibile. Celulele infectate cu virusul rujeolic trec succesiv prin cicluri de dispariþie ºi reapariþie a antigenelor virale. O celula infectata care expune pe suprafaþa ei un numar mic de situsuri antigenice poate sa scape lizei. virusul citomegalic. necesara activarii complementului. deoarece situsurile antigenice distanþate nu permit legarea celor doua situsuri de combinare ale moleculei de anticorp.Mecanismul interacþiunii celulei NK cu celula infectata nu se cunoaºte. macrofagul tisular. virusul Epstein-Barr. v irusul LCM ºi alfavirusurile pot infecta aceste celule. Macrofagele au ºi activ itate ADCC. cu virusul rujeolei sau cu viru sul hepatitei B. Neuronii ex prima puþin sau de loc moleculele CMH I ºi reprezinta un situs preferenþial al persist enþei virale. parainfluenza.

generând noi variante biochimice ale hemaglutin inei (HA) ºi într-o masura limitata. în raport cu m odul de acþiune faþa de agenþii infecþioºi. Noile variante antigen ice ale HA ºi NA trebuie sa-ºi pastreze funcþia. Un virus care induc e sinteza IFN ºi este foarte sensibil la acþiunea sa inhibitorie nu se poate propaga . Shiftul antigenic corespunde unei noi variante genetice a virusului influenza ºi e ste rezultatul unei reasortari a genomului. inhiba sinteza ARN celular ºi sinteza proteinelor (efect de întrerupere). ceea ce interfera cu capa citatea celulei de a produce IFN ºi de a raspunde la acþiunea lui. ale caror particularitaþi funcþionale au fost definite în primul rând. specifica ºi nespecifica. De ex emplu. Virusurile contracareaza acþiunea citochinelor. Cele doua sisteme de aparare. Evoluþia a favorizat virusurile care contracareaza efectele inhibitorii ale IFN asupra ciclului de replicare virala. în sensul ca. poate fi învinsa prin agresiunea exercitata de o cantitate mare de agenþi infecþioºi sau de infecþia cu o tulpina deosebit de virulenta. Imunitatea dobândita are un caracter specific ºi se defineºte ca o stare de rezistenþa a ntiinfecþioasa. denumita ºi inductibila. Virusurile sunt atât inductori ai si ntezei interferonilor (IFN). adica virionul trebuie sa fie infecþios . Virusurile cu virulenþa înalta. este relativa. unde se produce co-infecþia cu un virus uman (ce infecteaza rareori pasarile) ºi cu o linie de virus aviar. condiþionata de contactul anterior al organi smului. denumiþi virochine. într-un proces infecþios natural. Multe virusuri sunt rezistente la acþiunea IFN. Pox virusurile codifica sinteza unor receptori solubili pentru citochine (pentru TNF ºi IL-1).mecanisme de aparare nespecifica sau înascuta. adica cele care asigura rezistenþa sau imunitatea naturala. ale neuraminidazei (NA). N u se poate evalua gradul în care mecanismele de rezistenþa naturala sunt influenþate d upa expunerea la contactul cu agenþii infecþioºi. . reprezentate de sistemul imunitar. Mecanismele de aparare antiinfecþioasa sunt atât specifice (adaptative. dar scapa detectarii de anticorpii preexistenþi. dar raspunsul imun detectabil sau ch iar subliminal produce modificari ale starii de activitate a sistemului fagocita r mononuclear ºi a celulelor killer. care are loc cel mai probabil la pas ari. cu agentul infecþios virulent. cu toxinele s ale native sau cu agentul atenuat ºi anatoxinele sale administrate ca vaccin. cât ºi þinta principala a acþiunii lor.a înalta de mutaþie a ARN-polimerazei. Prin imunitate ?naturala? sau înascuta se înþelege rezistenþa unui organism faþa de un age nt infecþios sau faþa de un parazit. dobândite) cât ºi nespecifice (înascute). cu caracter individual. Imun itatea dobândita. Unele dezoxiribovirusuri codifica proteine ce inhiba caile majore de transducere a semnalelor induse de IFN. Fenomenul variaþiei antigenice li mitate se numeºte drift antigenic. proteina E1 a adenovirusurilor inhiba semnalul indus de IFN ???ß sau ?. se condiþioneaza reciproc.mecanisme de aparare specifica. în absenþa unui raspuns imun evident. TIPURILE DE IMUNITATE DOBÂNDITA (ADAPTATIVA) Homeostazia organismului uman ºi animal este asigurata de sisteme complexe de apar are. . deºi în general es te foarte solida. Organismele dispun de doua categorii de mecani sme de aparare: .

prin colostrul bogat în imunoglob uline. epiteliul corionic. Alte infecþii (di fteria. Trecerea prin unele infecþii asigura o protecþie specific a pentru tot restul vieþii (rujeola. rozatoare). Imunoglobulinele din colostru ramân intacte ºi sunt transportate în mediul intern prin celulele epiteli ului intestinal. Imunitatea transplacentara explica raritatea maladiilor infecþioase la copi i. scarlatina. Denumirea de vaccin vine vine de la cuvântul latin vaca ºi semnifica originea primu lui preparat pe care E. Imunitatea dobândita natural pasiv este rezultatul transferului transplacentar ºi pr in secreþia lactata. astfel încât. provenite din circulaþia materna. pe masura catabolismului anticorpilor de origine mate rna. aparatul gastrointestinal este imat ur din punct de vedere funcþional ºi digestia proteica nu are loc. Durata starii de imunitate este variabila. cât ºi pasiv. Jenner (1798) l-a utilizat pentru controlul variolei. tusea convulsiva etc. prin raspunsul imun la stimulul antigenic. Transferul placentar al imunoglobulinelor este foarte intens la speciile cu placenta hemocoriala (om. în primele luni de viaþa. oreionul). prin transferul de anticorpi exogeni. p 8 p p . imunitatea poat e fi dobândita atât activ. Imunitatea dobândita natural activ se instaleaza dupa trecerea organismului printr -o stare de infecþie aparenta (decelabila clinic) sau inaparenta.) confera o protecþie mai puþin solida. care au placenta de tip epiteliocorial. þesutul co njunctiv fetal. ast fel încât la o noua expunere(dupa câþiva ani). în funcþie de complexitat ea structurala a barierei placentare ºi diversitatea antigenelor la care a fost ex pus organismul matern. Imunitatea dobândita artificial activ Imunitatea dobândita artificial activ este consecutiva administrarii vaccinurilor. Aceasta forma de imunitate este variabila din punct de vedere cantitativ ºi calitativ. la care stratul endote liului capilar matern lipseºte ºi sângele matern scalda þesutul placentar fetal. porcine. al anticorpilor de la mama la fat. Imunitatea dobândita natural ºi pasiv asigura noului nascut o stare de nereceptivita te faþa de agenþii infecþioºi pentru care organismul matern este imun. endoteliul capilar fetal. maimuþe. Nou-nascutul este protejat de imunoglo bulinele din colostru. varicela. cabaline. organismul poate face din nou boala într-o forma mai uºoara decât prima îmbolnavire. Nou-nas cutul uman primeºte anticorpi materni ºi dupa naºtere. Aceasta imunitate scade treptat dupa naºtere. variola. dupa o perioada de 3-6 luni copilul devine sensibil faþa de agenþii i nfecþioºi. In ambele cazuri. adica de numarul de straturi celulare ce se interpun într e circulaþia materna ºi cea fetala. Tranzitul anticorpilor este restrictiv la specii le de bovine. imunitatea dobândita este de doua tipuri: dobândita pe cale naturala ºi pe cale artificiala. cu 4 straturi tisulare: endoteliul capilar matern.În funcþie de originea ºi modul de instalare. Trecerea imunoglobulinelor prin filtrul placentar depinde de structura placentei. In primele 24 de ore. canine.

ergon = alta energie). din ser). Starile de hipersensibilitate sunt consecinþa unui raspuns de intensitate prea mar e sau a unui raspuns imun neadecvat. în special în procesele infecþioase. STARILE (REACÞIILE) DE HIPERSENSIBILITATE Starile de hipersensibilitate sunt reacþii terþiare. cu o alta ene rgie decât cea fiziologica: reacþiile hiperergice. având un rol determinant în eliminarea agenþilor patogeni. reac tivitatea consecutiva transplantului de þesuturi ºi organe. deoarece raspunsul imun se instituie drept cauza ºi mecanism pentru producerea diferitelor maladii (alergii. Uneori. fac obiectul de studiu al unui domeniu bine conturat. Ele pot fi îna scute (primare) sau dobândite (secundare). Activarea neadecvata a funcþiei imunitare determina doua categorii de manifestari clinice: a) starile de hipersensibilitate b) maladiile autoimune Diminuarea activitaþii sistemului imunitar. care sta la originea leziunilor tisulare. Reacþiile Ag-Ac in vivo.REACÞII IMUNITARE IN VIVO De cele mai multe ori. reacþiile imunitare au o fi nalitate benefica. La contactul secundar cu antigenul sensibilizant. cu antigenele din polen ºi mai rar dupa contactul cu antigenele corpusculare (hematii de berbec). Ele sunt o consecinþa a faptului ca procesul de imunizare dupa contactul prim ar cu antigenul ºi generarea efectorilor imunitari (anticorpi ºi limfocite efectoare ) nu confera totdeauna o stare favorabila. organism ul raspunde prin starile patologice de hipersensibilitate. In sens ºtiinþific. în special dupa contactul organismului cu antigene proteice (din ou. cu consecinþe defavorabile pentru organism. noþiunea de alergie in clude toate manifestarile care decurg din reactivitatea imunitara. În mod curent. faþa de un antigen. Termenul de alergie a fost introdus de von Pirquet (1906) ºi semnifica o reacþie imu nitara care se exprima cu energie diferita de cea normala. bacteriene. dupa expunerea secund ara la un antigen. fungice ºi în maladiile parazitare. Imunopatologia studiaza reactivitatea funcþiei imunitare în starile neoplazice. în maladiile infecþioase vir ale. folosit în mod curent. consecutive reacþiilor Ag-Ac in v ivo. E chivalentul termenului de hipersensibilitate. 1. este cel de a lergie (allos. o stare de sensibilizare faþa de antigenul r espectiv. Sensibilizarea este o stare fiziologica daunatoare organismului ºi se ma nifesta. cunoscute sub denumirea generica de imunodeficienþe. Clasificarea starilor de hipersensibilitate . defavorabil asupra organismului. ce rezulta din expunerea la un alergen ºi se distinge prin supraproducþia componentelor imunitare. activarea funcþiei imunitare a re rol prejudiciant. Contactul primar cu antigenul creeaza. uneori. de rezistenþa a organismului. Ambele denumiri se refera la o reactivitate imunitara de inte nsitate anormal crescuta. denumit Imunopatologie. hipoergice ºi anergice. dupa contactul cu antigenele (în special moleculare). alergia se defineºte ca o stare de hipersensibilitate. genereaza o categorie speciala de mani festari clinice. boli autoimune).

particularitaþile manifestarilor patologice . reacþia de respingere a grefei). Sunt m ediate de IgG sau IgM. ce afecteaza circa 25% din populaþie în þarile dezvoltate. Þesutul suport al reacþiei este diferit de la o specie la alta.între momentul contactului cu doza sensibilizanta ºi momentul administrarii dozei . de la o simpla iritare.reacþiile de hipersensibilitate imediata au o dinamica rapida. se m nifesta local. fara semne vizibile.dinamica desfaºurarii în timp . urt icaria. maladia serului).reacþiile de hipersensibilitate întârziata se evidenþiaza la 1-2 zile dupa contactul s ecundar cu alergenul.reacþii de tip I: reacþiile de anafilaxie (anafilaxia generalizata. Persista un interval de câteva zile. Reacþiile de hipersensibilitate imediata ºi întârziata se deosebesc prin urmatoarele tra saturi: . Aproape totdeauna va rezulta distrugerea ce lulei þinta. Gell ºi Coombs au definit 4 tipuri de reacþii de hipersensibilitate: . . pâna la câteva saptamâni. Este cea mai frecventa maladie c ronica.Starile de hipersensibilitate au fost clasificate în raport cu promptitudinea cu c are se manifesta: .posibilitatea combaterii. cu severitate varia bila. brucelina. iar cele de tip IV sunt med iate de celule.reacþii de tip III: reacþiile de hipersensibilitate induse de complexele imune .reacþii de tip II: reacþii de citotoxicitate mediate de anticorpi . . Reacþiile imediate se desfaºoara în þesuturi vascularizate ºi. mediate de limfocitele T(reacþia la tuberculina. dar pot produce ºi efecte sistemice. în câteva ore. cu excepþia celor foarte grave. Nu sunt dependente de fac tori humorali circulanþi ºi de aceea se pot produce ºi într-un þesut nevascularizat. lepromina etc. febra de fân. Reacþiile de tip I. dermatitele de contact. Hipersensibilitatea imediata e ste cea mai raspândita dezordine imunitara la om. . de obicei. Dovezi pentru natura imunitara a reacþiilor de hipersensibiltate: . reacþiile de ana filaxie locala.reacþiile de hipersensibilitate subacuta sunt acelea care încep sa se manifeste du pa 1-3 ore de la contactul secundar cu antigenul ºi înceteaza dupa 10-15 ore. denumite ºi stari atopice1 : astmul bronºic alergic.mecanismul inducerii (humoral sau celular) .reacþii de tip IV: reacþiile de hipersensibilitate întârziata. Ace ste reacþii sunt mediate de limfocitele T ºi de macrofage. reacþia Arthus. pentru ca limfocitele ºi macrofagele sa poata migra spre locul unde a fost injectat antigen ul. Singu ra condiþie este ca þesutul sa fie situat în apropiere de sistemul vascular. . Se declanºeaza în câtev a secunde sau minute de la contactul secundar cu alergenul ºi diminua rapid. II ºi III sunt mediate de anticorpi.reacþiile de hipersensibilitate necesita stimularea prealabila (sensibilizarea) organismului uman sau animal cu antigenul inductor (alergenul). pâna la periclitarea vieþii.

alergenele sunt glicoproteine ºi polizaharide de or igine vegetala sau animala sau molecule mici. deoarece moleculele mai mari nu strabat membranele mucoase ale tractului respirator. Reacþiile de hipersensibilitate imediata de tip I Reacþiile de hipersensibilitate de tip I. rezul ta un conjugat haptena-proteina. insuficienta pentru a fi antigene. dar devin alergene dupa cuplarea lor cu macromoleculele ti sulare. din praful animalel or de casa. în praful de casa. de doza. Dupa legarea covalenta ireversibila cu proteinele serice.reacþiile de hipersensibilitate imediata se transfera prin ser de la un organism hipersensibil la unul sanatos. în veninul insectelor sau în prod use alimentare. de 500-1000 D. 115. Reacþiile de hipersen sibilitate întârziata se transfera prin intermediul limfocitelor viabile.alergene ingerate . releva ca organismul uman vine în contact cu circa 14000 de substanþe chimice: unele sunt substanþe alimentare.declanºatoare este necesara o perioada de timp (5-10 zile). Din punct de vedere chimic. In raport cu calea de patrundere a alergenelor. Un studiu german recent. pentru sinteza efector ilor reacþiei (anticorpi) sau pentru expansiunea clonelor de limfocite. denumite ºi reacþii anafilactice au cea mai mare frecvenþa ºi se manifesta foarte diferit. Intre antigenul sensibilizant. Reprezentare schematica a particularitaþilor de evoluþie a celor patru tip uri de reacþii de hipersensibilitate. cât º organului þinta al reactivitaþii. fiind adaugate în pr ocesul industrial al prelucrarii. altele sunt ingerate odata cu alimentele. cu specificitate antigenica modificata ºi adeseor i alergic. atât în ceea ce priveºte intensitatea. Toate medicamentele în stare nativa. . Greutatea moleculara nu depaºeºte 50 kD.alergene inoculate Alergenele inhalate sunt glicoproteine din polen. haptenele alergice sunt substanþe de uz farmaceutic . O categorie larga o formeaza substanþele poluant e. Starea de hipersensibilitate este mediata de efectorii raspunsului imun. numai la contactul cu acelaºi alergen care a creat starea de sensibilizare sau cu un antigen înrudit. Natura lor chimica este foarte heterogena. Declanºatorii Antigenele care induc manifestarile reacþiilor anafilactice se numesc alergene. El e se gasesc în polenul unor plante. dar ºi derivaþii lor de degradare parþia la pot sa se comporte ca haptene ºi sa devina alergene. Alergenele sunt un set de antigene. organismul devine sensibil la declanºarea starii de hipersensibilitate. Fig.alergene inhalate . alergenele se clasifica în funcþie de calea de patrunde re în organism. cu rol de haptene. din fungi. cu greutate mica. Pentru ca reacþia de hipersensibilitate sa se mani feste. cel declanºator ºi starea de hipersensibilitate este o rel aþie specifica. Intensitatea reacþiilor de hipersensibilitate este dependenta de calea de patrunde re în organism. . care da reacþie serologica încruciºata cu alergenul inductor. Dupa acest interval. se disting: . Haptenele sunt molecule organice sau anorganice. stimulatoare ale sintezei de IgE. Cel mai adesea. serul trebuie sa se injecteze într-un þesut vascularizat.organismele sensibilizate prezinta un raspuns imun de tip humoral sau celular. De cele mai multe ori. de frecvenþa expunerii ºi de caracteristicile moleculare ale alergenului. Un alergen inhalat poate d .

Serul imun de iepure. oua ºi peºt e. unde reacþiile alergice tind sa se manifeste sub forma de astm. Antigenele ce ajung în contact cu structurile l imfoide ale mucoaselor. Experienþele cu molecule marcate cu peroxidaza de hrean sau cu feritina. sunt foarte mici: sub 1 µg/an. faþa de un alergen din pole n precipita o diversitate de alergene polenice. naza le ºi/sau oculare. Polenul este. la 6-8 ore dupa ingestie. Alergenele alimentare traverseaza lumenul intestinal. dar produc mai puþine stari alergice. Penicillium. intoleranþa dispare dupa trei ani.prin endocitoza de catre celulele intestinale absorbante. diareea. a u evidenþiat ca unele antigene intacte ºi fragmente de antigene particulate din tubu l digestiv. uleiul de ficat de peºte. La copii. în seminþele de Glycine max (soia). cea mai importanta sursa de alerge ne. stimuleaza raspunsul imun al gazdei. astm. laptele de vaca ºi soia sunt cauzele majore ale reacþiilor alergice. în faina unor cereale (grâu. de la câteva minute. capºuni. la nivelul mucoaselor dige stive. dobândesc accesul la þesuturile limfoide ale gazdei. Aspergil lus. Alergenele ingerate se gasesc în compoziþia unor alimente: în ou. în seminþele de Arachys hypogea (alun de pamânt) etc. polenul ºi spo rii mari sunt depozitate în nazofaringe ºi sunt asociate cu manifestari locale. Plantele din familiile Gramineae. Alergenele din polen sunt glicoproteine înr udite chimic ºi dau reacþii încruciºate. în interiorul carora se produce digestia materialului endocita t. denumite generic ?febra de fân?. altele sunt perene (praful de casa). din punct de vedere cantitativ. în cantitate de circa 5 ori mai mare decât granulele de polen. Fagaceae produc po len alergic. Ele produc cantitaþi mult mai mari de polen decât plantele entomofile ºi în per ioada înfloririi îl elibereaza în atmosfera. este peni cilina. Spor ii fungici difera ca dimensiuni ºi determina reacþii alergice ale tractului respirat or superior ºi inferior. Singura substanþa alergica de origine fungica. orz). Betulaceae. Vârsta manifestarilor este variabila: dupa primele zile de viaþa(faþa de laptele de vaca). Se formeaza fagosomi. ca de exemplu. iar cele toxice. în cail e inferioare. în special la persoan ele cu deficit al sintezei de IgA. pâna la 1-2 ore dupa ingestie. la polul bazal. ciocolata. Particulele mai mici de 10 µm (dar în special cele mai mici de 5 µm) sunt antrenate cu curentul de aer inspirat. Reacþiile alergice la alergenele fungice apar la 30 de minute de la expunere. ce apar într-un in terval variabil. dar cantitaþi mici ramân nedigerate ºi sunt exocitate în spaþiul extracelular. pâna la doi ani. Sporii fungilor se gasesc în aer. Cele mai comune manifestari sunt voma. In regiunile temperate. Reacþiile toxice nu au substrat imunologic. Alergia la lapt ele de vaca ºi la peºte este mai frecventa la populaþiile care consuma cantitaþi mari al e acestor produse. urmate de cereale.sau aclorhidrie favorizeaza tranzitul proteinelor prin . numarul s porilor fungici este maxim în timpul verii ºi scade în sezonul rece. ci reºe. izolata în stare pura. colicile abdominale. prin dializa. Alergiile sunt pr oduse de sporii a peste 80 de genuri de fungi: Alternaria. Unele alergene sunt sezoniere (polen).etermina simptome respiratorii: rinita. Toate polenurile alergice provin de la plante polenizate de vânt (ane mofile). Crizele se produc numai în prezenþa al ergenului. Penetrarea antigenelor la nivelul tractului digestiv se face pe doua cai: . Compozitae. la polul luminal. Cantitaþile de alergene care patrund pe cale respiratorie. Starile de hipo. Bariera mucoasei gastrointestinale este expusa la un grup heterogen de an tigene. Cele mai multe particule inhalate (mai mari de 10 µm). Micotoxinele au greutate moleculara mica (sub 1 kD) ºi pot fi eliminate din extra ctele de alergene fungice. La 90% din cazuri.

Structurile limfoide asociate mucoaselor constituie prima bariera de pr otecþie faþa de antigenele tractului digestiv. se leaga covalen t prin gruparea ?NH2. Antigenele inoculate sunt proteine din veninul de insecte. conferindu-le imunogenitate. cu derivaþii rezultaþi d in catabolizarea parþiala a unor molecule. sintetizeaza anticorpi anti-insul ina. c are la acest nivel îºi dobândesc accesul la þesuturile subiacente mucoasei. Acest e celule funcþioneaza ca adevarate ?sonde de antigen?. prin mecanismul pinocitoz ei. dupa inj ectare la om. nu sunt anihilate local. ajungând la cea de a II-a bariera m ajora de protecþie faþa de antigene. penicilinele de semisinteza (benzil-penicilina. Deºi au evoluat ca o modalitate strategica protectoare faþa de antigenele luminale. Celulele M reprezinta un sistem de avertizare timpurie pentru sistemul imunitar al organismului. ce acope ra placile Peyer. Ele sunt acoperite de un strat subþire de mucus.patrunderea antigenelor alimentare la nivelul celulelor epiteliale M. Celulele M sunt diferenþiate. dopamina ºi norepinefrina ºi un peptid care produce degranularea mastocitelor. deoarece acþioneaza ca haptene care se cupleaza cu diferite proteine tisulare. de proteine plasmatice sau membranare. sub acþiunea compuºilor chimici cu reactivitate nativa (intrinseca). de structurile limfoide ale mucoaselor ºi trec în mediul intern. unde se gasesc limfocite ºi macrofage. dar au capacitatea de a endocita antigene luminale. cantitaþile relativ mari de ant igene de origine bacteriana ºi alimentara. pot cauza o var ietate de dezordini imunitare. hialuronidaza. creeaza un conjugat haptena-macromolecula. în câteva minute dupa tratament. Circa 30% din numarul total de celule ale ficatului au capacitatea de a fagocita ºi epureaza sângele adus de ven a porta din teritoriul digestiv. inductoare a raspunsulu i imun specific. foarte numeroase în regiunea distala a intestinului subþire. De ex emplu. de o m acromolecula. anti gene de origine alimentara. Studiile electrono-optice cu molecule marcate cu peroxidaza de hrean. care este ficatul. Veninul de albina conþine fosfataza acida. adica au capacitatea de a îng loba antigenele derivate în special din microorganisme ºi într-o masura mai mica. Mulþi di abetici trataþi cu insulina de origine animala sau cu insulina sintetizata în celule reprogramate prin metodele ingineriei genice. care conþine 7-10 antigene. Celula poate lega m ii de haptene ß-lactamice. totuºi celulele M reprezinta poarta de intrare pentru microorganismele patogene. Circa 10% din moleculele de penicilina injectata. Uneori. administraþi în scop terapeutic sau diagnostic. adeseori activeaza raspunsul imun al organismului receptor.haptenarea directa a celulelor (a moleculelor membranare) ºi a moleculelor extra celulare. viespe). Se stimuleaza astfel raspunsul imu n local. Legarea covalenta a celor doua molecule se numeºte haptenare. care în stare nativa sunt puþin reactive sa u areactive. dar ºi al te medicamente se cupleaza cu diferite proteine serice. au aratat ca acestea sunt transportate din lumenul intestinal ºi ajung în spaþiul subiacent celu lelor M. cefalosporinele).mucoasa intestinala. Legarea covalenta a unu i medicament ori a unui metabolit reactiv derivat prin metabolizarea lui. . Alergenele din venin sunt diferite f orme ale fosfolipazei A. în special Hymenoptere (albina. . dar le transfera macrofagelor din foliculii subiacenþi. conþin lizosomi ºi nu degradeaza antigenele pe care le pinociteaza.haptenarea indirecta a moleculelor membranare sau libere. . Se descriu doua tipuri de haptenare: . Agenþii farmacologici. Serurile imune obþinute pe diferite specii de animale (heteroantiseruri). au microvili scu rþi. formând conjugate cu funcþie de alergene.

se manif esta variat: anafilaxie. IgM) din ser se detecteaza in vitro. tractul gastrointestinal. IgG. cu proprietaþi funcþional e particulare. simptomele includ rinoree. creºterea numarului eozinofilelor în sânge. caracterizat prin scurtarea ºi îngreunarea respiraþiei. Se pro duce haptenarea moleculelor în cursul sintezei (haptenare interna) ºi pot fi expuse ca antigene pe suprafaþa celulei. a = inel ß-lactamic b = inel tiazolidinic Dupa fisiunea inelului ß-lactamic rezulta gruparea peniciloil. mucoasa linguala. anticorpii sunt convenþionali ºi citofili. o anemie hemol itica datorata reacþiei citotoxice de tip II. principalul inducto r al reacþiilor anafilactice la om. anticorpi i convenþionali se combina cu antigenul ºi îl neutralizeaza. congestie nazala . prin rea cþia de aglutinare. Anticorpii convenþionali (Ig A. Din punct de vedere funcþional. .Metabolizarea are loc în hepatocite. în þesuturile bogate în mas tocite: tegument. De exemplu. induse de medicamente. dezordini funcþionale de tip III cu co mplexe imune sau o reacþie de hipersensibilitate întârziata. Uneori. Unele substanþe pot produce mai mult de un tip de reacþie. stranut. plamân. Reacþiile de hipersensibili tate de tip 1 se datoreaza sintezei anticorpilor citofili. catabolismul medicamentelor este concomitent cu sinteza proteica. lacrimare. Reacþiile de hipersensibilitate imediata de tip 1. In vivo. manifestarea clinica este astmul alergic. cheratinocite (ºi în alte celule) ºi poate crea int ermediari reactivi ce formeaza legaturi covalente cu molecule carrier. Unii indivizi sunt predispuºi la reacþiile alergice faþa de diverse medicamente. riscul alergiei faþa de o alta clasa de compuºi farmacologici creºte de 9 ori. Mediatorii reacþiei de hipersensibilitate imediata de tip I Reacþiile de hipersensibilitate imediata de tip 1 se datoreaza sintezei unor izoti puri de anticorpi cu proprietaþi particulare. angioedem. precipitare sau de fixare a complementului. Daca reacþia de hipersensibilitate imediata este localizata în bronhii. Daca reacþia de hipersensibilitate imediata este localizata în mucoasa nazala ºi în conj unctiva oculara. mucoase. Reacþiile de hipersensibilitate apar. Metaboliþii reactivi pot fi secretaþi în spaþiul extracelular ºi se leaga cu proteine extr acelulare. penicilina poate cauza o reacþie anafilactica de tip I. de cele mai multe ori. Daca un individ manifesta fenomene alergice faþa de un compus a ntimicrobian. în spec ial antiinfecþioase. Titrul IgE seric poate sa creasca sau sa ramâna scazut. urticarie. la un organism sensibil. Circa 10% dintre adulþi sunt alergici faþa de o clasa de compuºi ºi intra în catego ria celor cu risc crescut faþa de alþi compuºi farmacologici.

în mucoasele digestive ºi cea respiratorie. Nu produc reacþii secundare de aglutinare. deoarece produc modificari ale reactivitaþii tisulare: maresc permeab ilitatea vasculara prin intermediul histaminei. sistemul histaminergic central controleaza activitatea întregului c reier. În stare legata. ai celulelor epiteliale alveolare pulmonare. În creierul uman sunt doua surse de histamina: mastocitele ºi neuronii histamiergici . IgE se sintetizeaza local. Sângele transporta IgE la masocitele tisulare din tot organismul. IgE este termolabil (se inactiveaza la 56o. iar IgG4 este termostabil.002% din totalul cantitaþii de imunoglobuline serice.Anticorpii citofili au proprietatea de a se fixa pe suprafaþa unor celule care au receptori pentru regiunea Fc ºi în primul rând pe mastocite. Colateralele axonale se proiecteaza în toate zonele corte xului. tim p de 30 de minute). în special în jurul vaselor sanguine din ficat.în þesutul conjunctiv. adica 0. La om. dupa contactul cu o doza mica de alergen. Limfocitele Th sintetizeaza IL-2 care produce expans iunea clonala a limfocitelor B. Sub acþiunea stimulatoare a IL-2. precipitare sau de fixa re a complementului. limfocitelor Th. Excesul de IgE trece în circulaþie ºi se le aga pe receptorii pentru Fc ? de mare afinitate ai bazofilelor. eozinof ile. Mastocitele se gasesc în zonele cele mai vascularizate (eminenþa mediana. iar titrul seric creºte de 1000 de ori. Astfel. dar nivel ul normal al IgE nu exclude starea alergica. Sinteza lor se face dupa mecanismul clasic: dupa ce alergenul vine în contact cu m ucoasele (respiratorie sau digestiva). Anticorpii citofili declanºatori ai reacþiilor de hipersensibilitate imediata se num esc reagine. în plasmocitele din corionul mucoasei. Nivelul seri c crescut al IgE este o modalitate de diagnostic al starilor alergice. dar ºi pe bazofile. eliberata din mastocite. IgE fixat pe cel ule reprezinta o proporþie importanta din IgE total. prelucrat ºi prezentat în asociaþie cu molecule le CMH II. glanda p ineala. La indivizii atopici (cu predispoziþie genetica pentru mani festarea reacþiilor alergice). penetreaza pelicula de mucus ºi celulele ep iteliale. IgE este protejat de atacul proteazelor. Celulele mediatoare ale reacþiilor de hipersensibilitate imediata sunt în primul rând mastocitele ºi bazofilele. limfocitele B se transforma în plasmocite ce sintetizeaza IgE. la poarta de intrare a antigen ului. neutrofilelor. Mastoci tele sunt celule mononucleate ºi au doua localizari principale: . dator ita afinitaþii foarte înalte a receptorilor lor pentru Fc al IgE. . Ambele izotipuri se sintetizeaza dupa imunizari naturale. meninge) ºi controleaza circulaþia sângelui ºi permeabilitatea vaselor SNC. iar concent raþia de IgE seric variaza între 17-450 ng/ml. în structurile limfoide. Deºi IgE liber (din ser) are timpul de înjumataþire de doua zile. a i celulelor endoteliului vascular. splina . Mastocitele ramân sensibilizate luni de zile. Neur onii histaminergici sunt limitaþi exclusiv la nivelul nucleului tuberomamilar din hipotalamusul posterior. aproape t otdeauna se sintetizeaza IgE. La persoanele normale. Timpul de înjumataþi re este de doua zile. IgE fixat pe suprafaþa celulelor este foarte stabil. dar pot patrunde în focarul inflamator. reaginele majore sunt IgE ºi IgG4. macrofage. . rinichi. sinteza IgE este supresata de limfocitele Ts. IgE nu traverseaza bariera placentara. este fagocitat de macrofage. Bazofilele sunt celule circulante.

celulele sistemului imunitar. neur oni. În citoplasma bazofilelor ºi mastocitelor. 116. deoa-rece nu realizeaza legarea încruciºata a receptorilor (dupa Roitt. Efectele variate se produc prin receptori distincþi: H1. Mastocitele umane nu conþin serotonina. Fig. Histidina Histamina Serotonina (5-hidroxi-triptamina) Mecanismul celular ºi molecular al reacþiilor de hipersensibilitate imediata de tip I Reacþiile de hipersensibilitate imediata de tip 1 se desfaºoara în mai multe stadii. de anticorpii bivalenþi care recunosc determinanþii izo-tipici ai regiunii Fc a IgE. cei mai importanþi fiind aminele biogene (histamina ºi serotonina). In vivo. Aceasta poate fi realizata de legarea antigenului de IgE fixat pe recept orii pentru Fc ?. anticorpi anti-receptor Fc ?. . La om. neuronii his taminergici ai SNC reprezinta o sursa nemastocitara de histamina. H3. Histamina este larg distribuita în þesuturile organismului uman. de receptorii pentru Fc ? ai mastocitelor locale. Serotonina (5-hidroxi-triptamina) se formeaza prin decarboxilarea moleculei de t riptofan hidroxilat. Alþi factori activatori ai mastocitelor sunt: .Localizarea strategica a mastocitelor se coreleaza cu alterarile patologice care se produc la nivel vascular gastrointestinal. Antigenele ºi anticorpii monovalenþi nu acti veaza mastocitele.peptidele bacteriene ce conþin formil-metionina . Mastocitele conþin histamina (amina tisulara). H2. ce reprezinta pâna la 40% din volumul celular. de anti corpii anti-receptor care se fixeaza direct pe recep-torul pentru Fc ?. fapt care explica alergia determinata de stimularea sis temului nervos . reacþie catalizata de h istidin-decarboxilaza (o enzima citoplasmatica) ºi este depozitata în granule. Serotonina s-a izolat iniþial din ser (tonina din ser). celule sanguine. la microscopul electronic se observa gran ule electrono-dense. Histamina acþion eaza asupra unei varietaþi largi de tipuri celulare: celule musculare netede.neuropeptide endogene. cutanat.anticorpi anti-IgE. de anticorpii anti-idiotipici ai regiunii Fab ai IgE. Ele conþin media tori preformaþi. Activarea masto-citelor este mediata de legarea încruciºata a recep-torulu i Fc ?. de dimer ii bivalenþi de IgE obþinuþi cu agenþi chimici de polime-rizare sau de lectinele care se leaga de resturile glu-cidice ale IgE.alergenul specific sau unul înrudit cu cel inductor al sintezei IgE. . exocrine. Produce ede m ºi are rol important în reacþiile anafilactice.anafilatoxinele C3a ºi C5a . histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea histidinei. ocular. Faza I a este legarea anticorpilor citofili (IgE. 1993). bronºic. care s-a sintetizat dupa conta ctul primar cu antigenul). deoarece are efect vasoconstrictor. cerebral. O cel ula umana conþine 2-3 pg de histamina. detectata iniþial în tegument. celule endocrine. anticorpi anti-idiotipici.diferite lectine .

Degranularea mastocitelor este precedata de influxul masiv de Ca2+. Eliberarea mediatorilor preformaþi . Degranularea activeaza o lipaza care mobilizeaza acidul arachidonic din membrana mastocitului. temperatura scazuta) . Mastocitele au ºi receptori pentru Fc ?. printr-o molecula de alergen. Triptaza (prezenta în mastocite.diferite medicamente. dar absenta în bazofile) produce constricþia muºchilor netezi ai bronhiilor. Reexpunerea la alergen declanºea za degranularea mastocitelor ºi producerea mediatorilor ce determina simptome aler gice (dupa Mirakian. 1998). Astfel se explica urticaria produsa d e capºuni ºi cireºe. Alergenul declanºator trebuie sa fie multivalent pentru a lega încruciºat doua molecul e de IgE fixate pe celula efectoare. Dupa legarea încruciºata a receptorilor pentru Fc ?. Heparina are efec t anticoagulant. iar chimaza stimuleaza secreþia mucoasei bronºice.activeaza C3 . A ctivarea se datoreaza legarii încruciºate a doua situsuri Fab. Mastocitele conþin SOD ºi peroxidaza. prin asocierea l or cu resturile glucidice ale regiunii Fc.histamina . Fig. proteoglicani (heparina. Mastocitu l este singura sursa endogena de heparina la om ºi la rozatoare. Heparina este proteoglicanul predominant în mastocitele pulmonare umane. Con A). c himaza. pe calea lipo oxigenazei se sintetizeaza leucotriene. 117. din acidul arachidonic. iar pe calea ciclooxigenazei se formeaza . Toate aceste substanþe induc patrun-derea Ca 2+ în mastocit. 118.agenþi fizici (de exemplu. proteaze neutre(triptaza.triptaza . declanºatoare a fenome-nelor biochimice care duc la degranularea ºi e liberarea mediatorilor. codeina. morfina. migreaza la periferia celulei. Prelu crarea antigenului se face la nivelul mucoaselor. Fig. ACTH sintetic) act iveaza mastocitele pe o cale directa. fuzioneaza cu membrana externa ºi elibereaza conþinutul: histamina. care leaga IgG cu afinitate mult mai mica. Astfel. carboxipeptidaza). Anafilatoxinele C3a. Alþi stimuli activatori ai mastocitelor. C5a sau su bstanþele medica-mentoase (ionoforii de Ca2+. Stimulul activator al mastocitelor este transmis prin receptorii pentru IgE. G ranulele pline cu mediatori preformaþi. membrana granulelor fuzioneaza cu membrana citoplasmatica ºi elibereaza conþin utul.heparina Moleculele de IgE pot fi legate încruciºat de lectine (PHA. care conþin cantitaþi mari de lectine. Prin metabolizarea acestuia se sintetizeaza mediatori noi ai reacþi ei de hipersensibilitate imediata. condroitin-sulfatul). În faza a II-a se produce activarea mastocitelor ºi degranularea lor. Inducerea ºi mecanismele efectoare ale hipersensibilitaþii de tip I.. Proteoglicanii din granulele mastocitelor au rol în împachetarea mediatorilor prefor maþi în granule.

În faza a III-a se sintetizeaza alþi mediatori. producând edem. Reacþiile de hipersensibilitate imediata pot sa se produca la orice organism al un ei specii ºi se numesc reacþii anafilactice sau se manifesta numai la anumiþi indivizi predispuºi genetic ºi se numesc atopii (stari atopice). Prin constricþia celulelor e ndoteliale ºi creºterea permeabilitaþii capilare. LE4) determina contracþia de durata a muºchilor netezi . În etapa a II-a. prin efectul chimiotactic faþa de celule le sanguine: ECF (eozinofil-chemotactic factor) determina afluxul de eozinofile NCF (neutrofil-chemotactic factor) PAF (factorul activator al plachetelor). ? faza tardiva se produce la 3-4 ore dupa expunerea la alergen. Ele se formeaza din chininogenul pl asmatic ºi sunt polipeptide mici: ? metionilchinina (Met-Lys-Arg-(Pro)2-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) ? bradichinina(Arg-(Pro)2-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) ? calidina (lisil-bradichinina): Lys-Arg-(Pro)2-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg. Este o ?-globulina (2 mg/ml ser). acþiunea histaminei consta în contracþia muºchilor netezi ai tractului res pirator ºi digestiv. se produce edemul tisular. datorita infiltr atului celular. LB4. histamina produce dilatarea vaselor periferice ºi rezultatul este s caderea brutala a tensiunii arteriale. Histamina produce constricþia celulelor endoteliale ºi creºte perme abilitatea vaselor mici. În prima etapa. Exemple de reacþii de hipersensibilitate de tip I Prima reacþie de hipersensibilitate imediata a fost descrisa de Prausnitz ºi Kustner . care se desfaºoara în câteva minute. Chininogenul este alcatuit din 11 aminoacizi ºi (acid sialic)n. . ca raspuns la mediatorii fazei timpurii. Chininele au efect vasodilatator ºi maresc permeabilitatea capilara. Leucotrienele (LC4. inclusiv alergia respiratorie. ªocul hipotensiv este una din manifestarile dramatice ale anafilaxiei generalizate. Acelaºi efect îl are serotonina. la una sau la ambe le extremitaþi. care întreþin în timp diferitele efecte in iþiate de mediatorii eliberaþi din mastocite. pot sa se produc a în doua faze: ? faza timpurie.prostaglandine ºi tromboxan. datorita eliberarii mediatorilor preformaþi. LD4. edem al mucoaselor ºi stimularea secreþiei lor. Alþi mediatori ai fazei a II-a sunt chininele. Efectele mediatorilor mastocitari Manifestarile reacþiilor alergice.

Urticaria afecteaza 15-23% din po pulaþie Suportul manifestarilor patologice care însoþesc aceste reacþii. Scaderea debitului cardiac d uce la hipoxie ºi acidifierea mediului intern. indusa numai în condiþii experimentale la animalele de laborator. cu eritem. Raspunsul sistemic cu reacþii tegumentare generalizate. convulsie. este asociat cu creºterea con centraþiei plasmatice a histaminei peste nivelul de baza. Prima reacþie de anafilaxie generalizata a fost descrisa la câine. a þesutului pulmonar. Anafilaxia generalizata la om. produce o reacþie anafilactica generaliz ata. blocaj respirator. angioedem. La autopsie se observa ed emul mucoasei intestinale. anafilaxia se induce prin injectarea intravenoasa a unei doze mici (1m g) de albumina serica bovina. adica are loc o anafilaxie generalizata. Daca alergenul este injectat în piele. recuperarea funcþionala se poate face într-o ora. bronhoconstricþie. an imalul devine sensibil la ºocul anafilactic ºi are sensibilitate maxima la 21 de zil e. Clinic. urticarie. edem laringian. Sensibilitatea alergica a pacienþilor variaza în limita a circa 1/1000. tahicardie. Daca sfârºitul nu este letal. spasmul muºchilor bronºici. La cobai. cianozarea mucoaselor. aritmie cardiaca. hipotensiune medie. termenul de anafilaxie semnifica sindromul care rezulta din eliberarea unor mediatori prefo rmaþi ºi generaþi de novo în mastocite. Mult timp s-a considerat ca anafilaxia generalizata este o manifestar e patologica. phylaxis = protecþie) se caracterizeaza printr-o dinamica exploziva a manifestarilor.Reacþiile anafilactice (ana = opus. rezultând scaderea volumului sanguin. antrenând ºi insuficienþa respiratorie. Administrate în doze mari. prurit. însoþita de eritem (urticarie). Doza declanºatoare a ºocului este mai mare. Tabloul acestor modificari patologi ce se succede în câteva minute. Daca alergenul este injectat intravenos. atât la om cât ºi la animale se produc ambele tipuri de reacþii anafilactice. raspunsul este sistemic. datorita ºocului toxic. viespe) ºi se manifesta prin urticar ie generalizata. reacþia este limitata la locul injecþiei ºi se nu meºte anafilaxie cutanata. extractele produc moar tea imediata a câinelui. În 1902. Intensitatea manifestarilor este dependenta de gradul de sensibi litate. O i njecþie secundara la câteva saptamâni mai târziu. edem laringian. asupra mamiferelor. tulburari gastrointestinal e. Instalarea starii de ºoc este ac celerata de injectarea intravenoasa a dozei secundare. heteroseruri. cât ºi locale. cianoza . hipotensiune. M anifestarile clinice ale reacþiilor de hipersensibilitate sunt dependente de calea de patrundere a alergenului ºi de cantitatea de histamina eliberata. Reacþiile anafilactice generalizate la om se manifesta în primul rând faþa de alimente ºi se exteriorizeaza prin urticarie generalizata. dar dozele mici sunt suportate. moarte. Anafilaxia generalizata (sistemica) este forma cea mai grava a hipersensibilitaþii imediate. tuse zgomotoasa. dureri de cap. In r ealitate. care determina o stare opusa celei de protecþie. Muºchii netezi bronºici ai cobaiului sunt foarte sensibi li la histamina ºi bronhoconstricþia fatala este caracteristica anafilaxiei la aceas ta specie. este tegumentul . aloseru ri. atât generalizate. sunt asociate cu un niv el scazut al histaminei plasmatice (sub 1 ng/ml). este declanºata ºi de alþi factori: penicilina. congestia ficatului. Richét ºi Port ier studiau biologia meduzelor ºi toxicitatea extractelor apoase ºi glicerinate din celenterate. Reacþia ampla care pericli . Reacþiile cuta nate medii. veninul insectelor (albina. ªocul vascular se datoreaza ieºirii plasmei în spaþiu extravascular. La 8 zile dupa injectarea dozei sensibilizante. care poate duce la ºoc vascular hipotensiv ºi asfixie sec undara prin constricþie bronºica ºi laringiana. ºoc hipotensiv. pierderea reflexelor de micþiune ºi de fecaþie. cu paralizia muºchilor respiratori ºi ºocul fatal. str anut. agitaþie motorie. în decurs de 3-4 minute. aritmie cardiaca. Raspunsul anafilactic este prompt ºi ma nifestarile încep în primele zeci de secunde: piloerecþie dorsala. dispnee severa.

Variaþiile volumului san guin din þesutul venos erectil regleaza rezistenþa tractului nazal la coloana de aer . în parul animalelor. Grauncioarele de polen vin în contact cu mucoasa nazala ºi respirat orie. Mastocitele mucoasei nazale(denumite MCT) conþin histamina ºi triptaza. dupa o expunere minimala. Rinita alergica perena se datoreaza contactului cu praful de casa ºi de animale. iar tonusul simpatic are activitate ciclica. Rea cþia este declanºata de penicilina nativa sau de derivaþii rezultaþi din degradarea ei ( acidul peniciloic. 119. Reexpunerea la polen în sezonul urmator. sub forme variate. manifestarile rinitei sunt dependente de particularitaþile unice al e vascularizaþiei nazale. în care albumi na este un marker mult mai stabil decât mediatorii din categoria citochinelor. Hipersensibilitatea imediata la penicilina produce circa 500 decese/an/glob. cu ur matoarele manifestari: eritemul conjunctivei oculare. Inflamaþia nazala se datoreaza transudarii. Rinita alergica sau febra de fân este forma cea mai simpla a atopiei ºi se manifesta prin secreþie abundenta a glandelor epiteliului nazal. In pr imul rând. Anticorpii anti-penicilina aparþin izotipurilor IgE ºi IgG4 ºi se gasesc chiar în serul persoanelor netratate cu penicilina. Umplerea cu sânge a acestui þesut produce congestia mucoasei. Originea penicilinei este în masa miceliana d e la fabricile de antibiotice. Reacþiile atopice au un tablou clinic mai simplu ºi se produc atunci când reacþia alerge nului cu anticorpii specifici are loc pe suprafaþa unei mucoase sau în epiteliul teg umentar. la poarta de intrare. histamina are efect vasodilatator asupra vaselor periferice. edemul mucoasei nazale ºi se creþia apoasa abundenta. care se adauga în hrana animalelor. Termenul de atopie defineºte starile de hipersensibilitate imediata cu substrat ereditar. Mediatorii mastocitari produc o hiperemie a mucoasei nazale. Probabil ca sinteza lor a fost indusa de penicilina din carne. o planta care raspândeºte o cantitate mare de polen (10 0 kg/planta/an). cu conjunctiva oculara ºi determina o stare de sensibilizare a aparatului re spirator. conferite de þesutul venos erectil. 1998). limitate la om. Exista situaþii grave. cu crize a mple. e dem ºi transudarea lichida. acidul penicilenic). cu scaderea presiunii vasculare. Mecanismul rinitei alergice este diferit de al altor manifestari alergice. stop cardiac ºi respirator. Cele doua forme extreme de manifestari alergi ce sunt determinate de alergenele inhalate. dar concentraþia plasmatica a histamine i nu se modifica. cu hipotensiune severa. este asociata cu nivelul crescut al histaminei. Alergenele inhalate produc manifestari locale. iar du pa stimularea alergenica. Daca rinita are caracter sezonier sau este dependenta de condiþiile de mediu. Starile atopice se manifesta la 10-20% di n populaþie. Mecanismul rinitei alergice (dupa Frankland. În al II-lea rând. Inervaþia simpatica este vasoconstrict oare ºi diminua fluxul sanguin. De ac . da r ºi de reactivitatea organismului. Fig. exista diferenþe funcþionale între mastocitele mucoaselor ºi ale þesutului conju ctiv. de 1 2 ng/ml. La om. stranut. spasmul muºchilor bronºici . apro ape sigur are caracter alergic. inexplicabile. declanºeaza reacþia alergica. Foarte raspândite sunt alerg iile la polenul de Ambrozia. care se gasesc în polen. în praful de ca sa(ce conþine alergene de acarieni). se degranuleaza.teaza viaþa. Intensitatea simptomelor depinde de nivelul cantitativ al expunerii la polen. fibrilaþie ventriculara. Reacþii atopice. iar astmul bronºic. Curgerea sângelui este controlata de fibrele nervoase vegetative. prin con tracþia muºchilor cailor respiratorii. ca stimulator a l creºterii.

5. cu descuamarea epiteliului. obstrucþie nazala) este dependenta de hi stamina din mastocite. Limfocitele Th-2 secreta IL-4. asociata cu degranularea mastocitelor. mucoasa nazala are o perioada de repaus la fiecare 2-4 ore. rinoree. Simptomele sunt arsura. dar efectele se manifesta asupra endoteliului vascul ar. acidul sorbic. care includ ob strucþia cailor aeriene ºi hiperreactivitatea cailor aeriene. creºterea tonusului muºchilo r netezi ºi îngustarea cailor respiratorii. 6. însoþite uneori de tulburari digestive (colici a bdominale.eea. Astmul alergic. de celulele epiteliale ale mucoasei ºi de celulele dendritice. acidul ben zoic. hiperplazia celulelor mucoase. acidul nicotinic ºi esterii sai din alimente. capºuni. fr igul). Structural. Evenimentele reacþiei alergice. edemul ºi eritemul. ceea ce confirma relaþia dintre concentraþia IgE ºi starea patolog ica. Reacþiile alergice locale se caracterizeaza prin erupþii urticariene (pustule eritem atoase) la nivelul mucoasei bucale. de ordinul orelor. 10. în parenchimul pulmonar. 13. Manifestarile reacþiilor alergice la alimente pot fi locale sau ge neralizate. o boala inflam atorie. Astmul bronºic alergic are determinism multifactorial. cu infiltrarea intensa a mucoasei bronºice. Dupa expuneri repetate la doze mici de alergene. în ultima decada s-a acceptat ca astmul este. Urticaria este acuta sau cronica. cu o prevalenþa crescânda a morbiditaþii ºi mortalitaþii în ultim doua decenii. consta în raspunsul bronhospas tic ºi faza tardiva. ulei de peºte. poate sa persiste câteva zile. la 3-6 ore dupa stim ularea cu alergenul. de leucotriene ºi prostaglandine. sulfiþi. pruritul. atopia (predispoziþia genetic a de a sintetiza IgE ca raspuns la aeroalergenele comune) fiind cel mai comun fa ctor predispozant. îngroºarea sub mucoasei. diaree). Cea cronica se manifesta prin apariþia zilnica s . 9. Raspunsul rapid se caracterizeaza prin edemul mucoasei. prelucrat ºi prezentat de ma crofagul alveolar. Aceste modificari se asociaza cu manifestarile clinice. dar ºi a neutrofilelor ºi limfoci telor din sânge. subiecþii vor manifesta reacþii alergice respira torii. se desfaºoa ra în doua faze: faza timpurie. alergenul este înglobat. în absenþa terapiei. Nu toate urticariile tegumentare sunt determinate de reacþii alergice. din ºampoane. oua. în primul rând. iar faza tardiva (obstrucþi e nazala ampla prin hiperreactivitate ºi anosmie) este dependenta de bazofile. portocale. In plamânul astmatic. Expunerea secundara la alergene iniþiaza raspunsul imun hu moral. usturimea. stimulatoare ale sintezei de IgE . din unguente) sau de agenþi fizici (traumatisme. Unii astmatici alergici dezvolta raspunsul de faza tardiva. c ireºe. ciocolata. Urticaria n eimuna de contact poate fi declanºata de agenþi chimici (salicilaþi. Faza primara a rinitei (stranut. este asociat cu migrarea eozinofilelor. M ecanismele ei nu se cunosc. ce consta în raspunsul inflamator. care. de ordinul minutelor. din parfum. eozinofile ºi mastocite. cu limfocite. M anifestarile astmatice imediate sunt dependente de eliberarea histaminei din mas tocite. Pacienþii cu astm alergic au o concentraþie de IgE de 6 ori mai mare decât ast maticii nealergici. Raspuns ul tardiv. Deºi s-a considerat ca este o boala a muºchilor netezi ai cailor resp iratorii. Alergiile la alimente formeaza o categorie de stari atopice foarte comune la cop ii ºi se manifesta faþa de alergene din lapte. indivizii at opici sintetizeaza IgE. Aceºtia stimuleaza eliberarea factorilor chimici inductori ai urticariei. o varianta complexa a reacþiilor atopice. iar caile nazal e se pot obtura alternativ. La vârsta adulta. Limfocitele TCD4 au rol esenþial în patogeneza astmului. din guma de mes tecat. este o maladie cronica i nflamatorie a plamânului. consecutive expunerii la alergen. caile aeriene ale astmaticilor se caracterizeaza prin inflam aþie cronica.

În manifestarile cu angioedem. angioedem (Girard. Plasma paraseºte patul vascular ºi determina formarea pustulei tegu mentare pruriginoase.feniletilamina produce migrena. . pe tegument apar leziuni eritem atoase (macule) ºi edematoase. se testeaza eventualele m anifestari de hipersensibilitate. . O problema esenþiala pentru diagnosticul ºi tratamentul alergiilor. Pseudoalergii. pleoapelor.histamina se gaseºte în cantitaþi mari în unele alimente ºi activeaza mediatorii specifi ci ai reacþiilor alergice. în clinica. distrug vitaminele B. limbii. imuna sau neimuna. astm. bioxidul de sulf ºi metabisulfiþii (conservanþi) produc simptom e ale tractului gastrointestinal. Urticaria implica dermul superficia l. Preparatele de alergene sunt foarte heterogene. edemul se extinde subcutan sau submucos ºi leziunil e pustulare sunt mai mari ºi pot sa dureze 72 de ore. urticarie. enzime glicolitice. Testarea starilor atopice Pentru prevenirea accidentelor provocate de reacþiile de hipersensibilitate imedia ta. În toate cazurile de urticarie. produc dureri de cap. însoþite de prurit. alergene minore ºi proteine irelevante. Extractele sunt amestecuri complexe. iar cantitatea de alergen specific.histidina din alimente este precursorul histaminei. Simptomele clinice ale alergiilor (urticarie. dar poate fi afectata orice zona corporala. Iata principalele cauze: .glutamatul monosodic (agent de aromatizare) produce astm.au aproape zilnica a leziunilor tegumentare. Numarul lor depaºeºte pe acela al al ergiilor. . as tm. fara urme în cazul reacþiilor acute sau persista mai multe zile la cele c ronice. Lichidul vezic ulelor eruptive este infiltrat cu limfocite ºi PMNN. . cu cantitaþi variabile de alergene m ajore. . Leziunea cutanata eruptiva este datorata creºterii permeabilitaþii capilarelor ºi dila tarii venulelor. . 1998). g lucide.tiramina de origine alimentara determina dureri de cap pulsatile ºi hipertensiun e. înainte de administrarea unor medicamente. de la un lot la altul. este gradul înalt de variabilitate biochimica a alergenelor. cauzata de stimuli fizici. .benzoatul de origine alimentara ºi din acidul benzoic produce astm ºi rinita.coloranþii alimentari (în special culoarea galbena) produc astm ºi alte reacþii alergi ce. în cantitaþi variabile. variaza de la câteva procente pâna la 50% din proteina totala.bisulfitul de sodiu. ºocul a nafilactic) apar adeseori din cauze nealergice. pentru un interval de cel puþin 6 sap tamâni. Erupþia tegumentara dispare la 24-48 ore.aspirina induce astm. enzime proteolitice. din cele m ai multe extracte comerciale. înconjurata de o zona de culoare roºie intensa. rinita. e fortul major s-a orientat în direcþia clonarii alergenelor de importanþa clinica major . . Se manifesta la nivelul buze lor. Extractele fungice conþin proteine. De aceea.

a unei reacþii inflamatorii pruriginoase. combaterea mucegaiului din încaperile lo cuite. cu grade diferite de sensibilitate. se poate blo ca creºterea permeabilitaþii vasculare. Unii cercetatori apreciaza ca majoritatea indivizilor raspund la un n umar limitat de epitopi ai oricarui alergen. se prezinta într-o multitudine d e izoforme naturale. Ele sunt rezultatul variaþiei alelice a numeroaselor proteine vegetale ºi fungice. evitarea contactului cu animalele al caror praf este alergic. cauzând edemul localizat. în special cele de natura proteica. Inlocuirea acestor a lergene cu cele clonate. Reacþia de hipersensibilitate la proteinele sali vei de þânþar are acelaºi aspect. deoarece intra în competiþie cu receptorii pentru histamina ai celulelor þinta. prin terapie medicamentoasa ºi prin imunoterapie. as ociata cu grade diferite de recunoaºtere a epitopilor sai. Teofilina(o metilxant . medicamentelor. ramâne cel mai bun criteriu d e diagnostic. .proba de ser de cercetat se pune în contact cu alergenul fixat pe suport. Testele cutanate constau în injectarea subcutana a alergenelor la diferite diluþii. anti-IgE uman. pr in apariþia la locul injectarii.alergenul (de exemplu.a. . asupra terapiei dezordinilor alergice. IgE di n ser se fixeaza pe alergenul imobilizat. înconjurata de o zona mai extinsa de eritem. Masurile de evitare a alergenelor sunt ideale pentru prevenirea reacþiilor: evitar ea alimentelor. dar va cr ea altele. prin masurarea cantitaþi i de IgG radioactiv legat specific. .se masoara indirect cantitatea de IgE fixata pe suport. eritem (vasodilataþie) ºi prurit. dar au propri etaþi distincte de combinare cu anticorpii sau de activare a clonelor de limfocite T specifice. Cromoglicatul de sodiu protejeaza pacienþii astmatici. Leziunile locale ale r eacþiei de hipersensibilitate imediata se reproduc prin injectarea unei cantitaþi mi ci de histamina. Existenþa numeroaselor izoforme ale aceleiaºi molecule de alergen.se adauga ser imun de iepure. Alergenul injectat (sau inoculat) se leaga specific de IgE fixat pe mastocitele din piele. Mastocitele elibereaza histamina în câteva minu te. va rezolva unele probleme. ca o consecinþa. Ca dovada. Preparatele de alergene pentru diagnostic sunt heterogene ºi deriva din surse natu rale care conþin majoritatea sau toate izoformele de alergen. vasodilataþia. Disponibilitatea preparatelor antigenice omogene. penicilina) se fixeaza pe suportul inert (dextran). IgE se dozeaza prin metoda RIA: . controlul prafului de casa. Determinarea cantitativa a IgE seric al pacientului. pentru diagnostic. contracþia muºchilor bronhiilor ºi a mucoasei gastrointestinale. Combaterea starilor de hipersensibilitate imediata de tip I se face prin evitare a alergenelor. Majoritatea alergenelor s-a clonat ºi unele sunt disponibile la un nivel modera t sau chiar înalt de puritate. Multe alergene. Medicamentele antihistaminice au efect antagonic faþa de histamina. Astfel. reacþia de hipersensibilitate se manifesta în câteva minute. Rinita alergica necesita terapie antihistaminica lo cala. leaga numai unele izoforme ale alergenului. de catre limfocitelor T ºi B ºi. care conþine IgG marcat radioactiv. este probabil. va avea un impact major asupra diagno sticului ºi probabil. De aceea se considera ca un numar m ic de alergene (circa 40) ar putea sa fie suficiente pentru a identifica majorit atea indivizilor alergici. c u puritate ºi activitate biologica definite. La organismul alergic. foarte asemanatoare ca secvenþa a aminoacizilor. anticorpii d e la diferiþi pacienþi alergici.

adevarate ?e xperienþe ale naturii?. Analiza cazurilor clinice ale indivizilor imunodeficienþi. . au contribuit dec isiv la fundamentarea concepþiei actuale cu privire la organizarea ºi funcþionarea sis temului imunitar. Maladiile cu substrat imunitar (imunodeficienþele) sunt heterogene. car e se manifesta prin erori ale diferitelor trepte de maturare. care se succed de la celula stem pluripotenta. astmul bronºic ºi a nafilaxia la veninul de insecte pot raspunde la aceasta terapie.imunodeficienþele pot surveni ca rezultat al catabolizarii imunoglobulinelor cu . Consecinþa este absenþa limfocitelor din org anele limfoide ºi din circulaþie. cât ºi în privinþa mecanismelor celulare ºi moleculare implicate. alaturi de studiile experimentale. ce se manifesta la persoane cu predispoziþie ereditara. din punct de vedere clinic.alteori se produc deleþii ale genelor care codifica unele izotipuri de lanþ greu ( H).imunodeficienþele se pot datora slabei dezvoltarii a mediului necesar diferenþieri i ºi maturarii celulelor limfoide (timus. pâna la celula T matura ºi respectiv.imunodeficienþele pot fi rezultatul perturbarii mecanismelor reglatoare ale celu lelor Th ºi Ts. Alergenul este injectat saptamânal. atât în expresia l or imunologica-clinica. . a evi denþiat faptul ca cele doua compartimente celulare ale sistemului limfoid sunt sem iautonome. Dupa o creºtere iniþiala a IgE circulant. Rinita alergica. blocând reacþia alergica. Imunoterapia sau hiposensibilizarea consta în administrarea planificata a alergenu lui la un pacient pentru a diminua sinteza IgE. Locul IgE este luat de IgG care fixeaza alergenul ºi-l împiedica sa stimuleze mastocitele. în doze gradat crescânde. s e produce declinul.ina) relaxeaza muºchii netezi bronºici. Deficienþa poate fi datorata lipsei unor enzime esenþiale pentru metabolismul celule i (de exemplu. 1 Atopia defineºte o stare de hipersensibilitate imediata locala. . GALT).pot fi rezultatul unor defecte genetice intrinsece ale celulelor limfoide. Astfel. care. care controleaza raspunsul imun mediat celular ºi humoral. deoarece între ele exista multiple interdependenþe funcþionale. apar deficienþele selective ale claselor de imunoglobuline. p 8 p p ImunodeficienÞele Organismele imunodeficitare reprezinta. Imunodeficienþele pot fi înascute (primare) sau dobândite (secundare) ºi se datoreaza ma i multor cauze: . metabolismul purinelor). . pâna la plasmocit.

reflectata în valorile normale ale concentaþiei imu noglobulinelor. In cursul vi eþii embrionare se produce o perturbare a dezvoltarii structurilor derivate din pe rechile a 3-a ºi a 4-a de pungi faringiene. Dupa vârsta de 5-6 luni. dar la aceºti pacienþi. determinate de tirozin-kinaza nefuncþionala. Adeseori. Daca supravieþuiesc. 18% sunt deficie nþe ale fagocitelor ºi 2% sunt deficienþe ale proteinelor complementului. În mod normal limfocitele B rep rezinta 5-18% din totalul limfocitelor circulante. Agenezia timica este însoþita de absenþa par atiroidelor ºi de aceea. Agama-. prin admi nistrarea intravenoasa a gamaglobulinelor. mal formaþii cardiace. Vaccinurile virale atenua te sunt bine suportate ºi nu produc infecþii clinice. 10% sunt imunodeficienþe celulare. Maladia afecteaza baieþii ºi se transmite prin cromosomul X. Imunitat ea mediata humoral este normala. timusul exista sub forma glandelor ectopice. Absenþa limfocitelor B mature se datoreaza defectelor de maturare. cu excepþia hepatitei B (care evolueaza rapid spre ciroza) ºi a celor cu ent erovirusuri. IgA ºi IgG. meningococi. proporþia l or este foarte mica (mai puþin de 0. prezinta alte simptome: hipocalcemie. iar deficienþele sintezei IgG ºi IgM se însoþesc cu creºterea sensibilitaþii f de infecþiile tegumentare cu bacterii piogene: Streptococcus. limiteaza infecþiile virale. IgG are concentraþia de 1/10 (1 mg/ml faþa de 10 mg/ml).1%). deoarece în aceasta perioada imunoglobulinele materne asi gura protecþia antiinfecþioasa. Deficienþa se datoreaza abs . odata cu descrierea agamaglobulinemiei ºi hipogamaglobulinemiei infantile sex-lincata. la câþiva ani. atât celular. influenzae. Disgamaglobulinemiile selective se caracterizeaza prin incapacitatea sintezei un ui anumit izotip imunoglobulinic. cât ºi cel humoral. iar IgM are concentraþia de 1/100 din valorile nor male. resping alogregele.ºi disgamaglobulinemiile selective se amelioreaza net. IgM ºi IgG. Lipseºte IgA. Imunodeficienþa severa combinata (scid) se caracterizeaza prin deficitul ambelor c ompartimente ale imunitaþii. Sindromul Di George este consecinþa hipoplaziei sau ageneziei timice. dar lipsesc ºi hemaglutininele ? ºi ß. Deficienþele IgA se asociaza cu o frecvenþa crescuta a infecþiilor tractului digestiv ºi respirator. pacienþii. Timusul este foarte redus ca dimensiuni sau chiar lipseºte la 1/3 dintre pacienþi. Limfocitele T au valori numerice normale. iar foli culii limfoizi nu se formeaza nici dupa stimularea antigenica repetata. hipogama. Circa 50% din imunodeficienþe se datoreaza sintezei deficitare a anticorpilor. Bruton (1952). iniþial. Pacienþii ramân asimptomati ci în primele luni de viaþa. IgA sau ale IgM ºi IgA. deºi celulele limfoide ºi imunoglobulinele sunt normale sub aspect numeric ºi res pectiv. sau chiar datorita pierderii imunoglobulinelor din sânge ºi din sec reþii. La elect roforeza. pacienþii devin foarte sensibil i la infecþiile tegumentare cu bacterii piogene ºi la infecþii ale tractului respirato r cu streptococi. faþa de bacteriile intracelulare sau faþa de infecþia fungica cu Pneumocysti s carinii. Se cunosc deficienþe selective ale IgM. Staphylococcus. serul pacienþilor nu releva fracþia gamaglobulinica.o rata excesiva. cantitativ. Pacienþii au reactivitate normala a imunitaþii mediate celular: testul hipersensibil itaþii întârziate la tuberculina este pozitiv. Pacienþii sunt lipsiþi de reactivitate a imunitara mediata humoral. 20% sunt imunodeficienþe combinate. pacienþii manifesta sensibilitate înalta faþa de infecþ e virale. Imunodeficienþele înnascute Imunodeficienþele înnascute (primare) au fost descoperite de O. codificata de gena mutanta. H. In þesuturile limfoide lipsesc plasmocitele.

A II-a cale majora a pierderii majore a imunoglobulinelor este tractul gastroint estinal. folosite în tratamentul neoplaziilor. Rata sintezei imunoglobulinelor este normala sau crescuta. B ºi granuloc itele. Unele imunodeficienþe sunt consecutive altor procese patologice. al inflamaþiilor ºi în imunosupresia pacienþilor cu transplant de organe. iar timusul este absent. Totuºi. C oncentraþiile serice ale imunoglobulinelor reflecta raportul dintre rata sintezei ºi rata catabolismului acestor molecule. ce se manifesta pri n hipoproteinemie. Imunodeficienþele dobândite Imunodeficienþele dobândite (secundare) cuprind diverse maladii. Seleniul este important pentru f uncþia celulelor T. Organ ele limfoide secundare sunt hipoplazice. Compuºii steroidici utilizaþi în tratamentul maladiei reumatismale. Deficienþa zincului supreseaza funcþia celulelor T ºi predispune la infecþii oportuniste. deprima funcþia imunitara celulara ºi humorala. Cele mai multe medicamente citotoxice ºi imun osupresoare. tuberc uloza). datorita pierderii excesive a protein elor la nivel intestinal. cu excepþia limfangiectaziei intestinale. Creºterea ratei catabolismului poate sa con duca la o deficienþa selectiva a unei clase de imunoglobuline. Lipsesc imunog lobulinele serice. Imunodeficienþe induse de medicamente. dar turnover-ul este rapid. Dilatarea vaselor limfat ice este cauzata de obstrucþia limfatica. proporþional cu gradul perturbarii funcþiei de sita a endoteliului glomerular. Imunodeficienþe datorate micronutrienþilor. Deficienþele glomerulare sunt asociate cu pierderea proprietaþilor de sita ale endot eliului capilarelor glomerulare. datorita hipoplaziei generalizate a þesutului reticular hematopoetic. Nivelul seric al IgG scade. la nivelul vaselor limfatice. sunt importanþi ºi alþi factori c are condiþioneaza funcþia filtrului renal. datorita unei infecþii (de exemplu. Moleculele imunoglobulinice mici (IgG) trec în ur ina cu o rata superioara faþa de moleculele mari (IgM). dupa administrare prelungita. Pierderea urinara este consecinþa d efectelor renale glomerulare. în afara greutaþii moleculare. Imunodeficienþele dobândite se pot datora pierderii excesive a imunoglobulinelor. dar ºi nivelul seric al imunoglobulinelor. datorate unor cauze patologice care interfera direct sau indirect cu funcþia imunitara. utilizate în tratamentul malignitaþilor. Ac easta se caracterizeaza prin dilatarea excesiva a canalelor limfatice ºi este însoþita de pierderea masiva de proteine ºi chiar a limfocitelor.enþei celulelor stem de origine a limfocitelor. iar IgM ramâne norma l. care interfera cu . ceea ce sugereaza ca. deprima imunitatea mediata celular. unei malignitaþi (limfom) sau datorita creºterii presiunii hidrostatice în ins uficienþa cardiaca severa congestiva. iar neutropenia predispune la infecþii cu bacterii Gram negative ºi la infecþii fungic e. Imunodeficienþele dobândite pot fi cauzate de hipercatabolismul imunoglobulinelor. Lipsesc limfocitele T. Deficienþa parþiala la copii. Cele mai multe situaþii patologice la acest nivel nu induc hipogamaglobulinemie. IgG3 ºi IgG4 ramân norma le. a unor disfuncþii tubulare sau unor defecte combinat e. predispune la infecþii. ciclofosfamida ºi azatioprina. Deficienþa fierului creeaza condiþii predisp ozante pentru candidoza mucocutanata cronica. Pentru restabilirea funcþiei imunitare se impune transplantul maduvei osoase. la nivelul tractului urinar sau gastrointestnal.

efectorii sistemului imunitar: deficienþa renala sau hepatica are ca efect acumul area substanþelor toxice în organism, cu efect supresor asupra reactivitaþii imunitare . Dezechilibrul endocrin, cu producerea în exces a cortizonului suprarenalian (în mala dia Cushing) este asociat cu imunodeficienþa. Cortizonul lizeaza limfocitele T ºi B circulante ºi diminua monocitele periferice. Starile neoplazice, în special cele care afecteaza sistemul imunocitar, monocitar sau granulocitar induc un deficit al funcþiei imunitare. In maladia Hodgkin ? neop lazia liniei monocitare a ganglionilor limfatici ? se instaleaza deficienþa imunit aþii mediate celular, dar imunitatea humorala este normala. In alte malignitaþi, efe ctele neoplaziei asupra sistemului imunitar, nu s-au putut disocia de efectele p rovocate de caºexie. Mielomul multiplu (tumora plasmocitara localizata în maduva osoasa) este însoþit de sc aderea cantitativa severa a tuturor claselor de imunoglobuline normale ºi de aici, deficienþe ample ale imunitaþii humorale, dar imunitatea celulara ramâne normala.

Imunodeficienþa consecutiva infecþiei cu HIV

Imunodeficienþa consecutiva infecþiei cu virusul HIV este, în esenþa, expresia incapacit aþii organismului uman de a neutraliza virionii, în timpul fazei acute a infecþiei. Du pa contactul primar cu antigenele HIV, organismul se apara prin mecanisme imunit are specifice. Se sintetizeaza anticorpi specifici, la un titru crescut. Testul ELISA pentru diagnosticul infecþiei cu HIV se bazeaza pe detectarea anticorpilor a nti-HIV. Titrul maxim al anticorpilor se coreleaza în timp, cu nivelul viremiei. Imunitatea mediata celular anti-HIV se detecteaza foarte timpuriu dupa infecþie ºi e ste dominata de numarul mare de limfocite TCD8, al caror numar creºte de 10-20 de ori faþa de valorile normale (200-600/?l). Ele manifesta activitate citotoxica spe cifica anti-HIV ºi lizeaza limfocitele infectate, care expun pe suprafaþa lor, prote inele env (SU ºi TM). Limfocitele TCD8 diminua viremia primara, atât prin efect citotoxic direct asupra celulelor în care virusul se replica, cât ºi prin efect represor asupra replicarii vir ale, mediat de citochine. Celulele NK lizeaza celulele infectate prin mecanismul ADCC. Raspunsul imun primar, humoral ºi celular represeaza replicarea virala dupa infecþie . Deºi foarte energic, raspunsul imun primar nu elimina complet virusul ºi nici celu lele infectate. Organismul nu se sterilizeaza deoarece anticorpii specifici anti -HIV, produºi în timpul infecþiei primare, nu au activitate neutralizanta optima. Anti corpii raspunsului imun primar, în esenþa, nu au efect protector, deoarece raspunsul imun este neadecvat, fie cantitativ, fie calitativ. O proporþie importanta a viri onilor nu este neutralizata, pastrându-ºi infecþiozitatea. Ramân de asemenea, multe celu le infectate cu virus, în special în ganglionii limfatici, atât limfocite cât ºi celule fo liculare dendritice. Anticorpii neutralizanþi se detecteaza mai târziu, dupa trecerea de la faza acuta a infecþiei, la faza cronica. Probabil ca anticorpii neutralizanþi sunt specifici faþa d e epitopii care nu sunt expuºi pe virionii asamblaþi în cursul infecþiei primare sau ant icorpii raspunsului imun secundar sufera fenomenul maturarii de afinitate ºi se le aga mai eficient de epitopi. Pe masura ce infecþia progreseaza, anticorpii neutralizanþi sunt înlocuiþi cu anticorpi

stimulatori (enhancing) ai infecþiei. Anticorpii stimulatori favorizeaza infecþia ce lulelor, prin intermediul receptorului pentu C3 sau pentru Fc. Ineficienþa anticor pilor este explicata prin aceea ca una din glicoproteinele de înveliº al virionilor este foarte glicozilata (circa 24 de situsuri de glicozilare), pe o secvenþa de 48 1 aminoacizi. Gruparile glucidice mascheaza epitopii antigenici ºi împiedica neutral izarea virusului. Imunodeficienþa grava este consecinþa directa a scaderii dramatice a numarului de li mfocite TCD4 circulante, de la circa 1000 la 100/?l. Daca în stadiul preclinic, pr oporþia limfocitelor producatoare de virus este de 1/40, în stadiile avansate, propo rþia este 1/10. Cauza principala a scaderii numarului de limfocite TCD4 este liza consecutiva in fecþiei cu HIV. Proteinele virale sintetizate în celula au efect toxic. Legarea HIV de membrana ºi penetrarea în celula, este asociata cu creºterea volumului celular. Cel ula pierde controlul influxului ionilor ºi al apei. Aceste modificari s-au reprodu s in vitro cu glicoproteina 120 de HIV. Efectul toxic al glicoproteinelor virale este reversat de antagoniºtii canalelor de Ca2+, utilizaþi în clinica pentru a atenua anomaliile neurologice consecutive infecþiei cu HIV. La pacienþii infectaþi cu HIV, o proporþie semnificativa de limfocite, dupa stimularea cu antigenele virale, în loc sa se activeze ºi sa se divida, se sinucid prin apopto za, adica prin activarea programului genetic al morþii.

O alta cauza a imunodeficienþei o constituie anergia limfocitelor. Cele doua glico proteine (120 ºi 41)rezulta prin clivajul enzimatic al proteinei precursoare 160. Clivajul proteinei 160 este esenþial pentru infecþiozitatea virala. Glicoproteina 12 0 asociata necovalent cu gp 41pe suprafaþa înveliºului viral, este uºor eliberata de pe suprafaþa celulei ºi a înveliºului. Glicoproteina 120 sintetizata în exces, se gaseºte libe a(?solubila?) în sânge ºi se leaga de receptorul CD4, producând perturbari ale reactivit aþii imunitare, prin blocarea reactivitaþii limfocitelor. Afinitatea interacþiunii gp 120 cu CD4 este conferita de resturile sale glucidice. Starea de anergie poate f i reversata sub acþiunea stimulatoare a IL-2. Complexele imune gp 120-anti gp 120 s-au identificat pe suprafaþa limfocitelor, la pacienþii infectaþi cu HIV. HIV-1 infecteaza limfocitele TCD4, dar ºi monocitele, macrofagele, celulele dendri tice, celulele Langerhans, celulele trofoblastice placentare, neuronii. Scaderea ampla a numarului de limfocite TCD4, detectabila în testul transformarii blastice cu mitogene, anuleaza funcþia lor reglatoare asupra funcþiei imunitare. Lim focitele viabile asigura persistenþa infecþiei. Diminuarea sintezei IL-2 încetineºte pro liferarea ºi diferenþierea limfocitelor Tc. In absenþa celulelor Tc activate, multipli carea virala este necontrolata. Consecutiv scaderii sintezei IL-2, diminua activ itatea macrofagelor ºi a celulelor NK. La organismele infectate cu HIV, numarul limfocitelor B este normal, iar concent raþia imunoglobulinelor este de circa 10 ori mai mare decât la persoanele sanatoase. Explicaþia creºterii titrului anticorpilor este ca, în absenþa limfocitelor TCD4, celul ele Ts nu-ºi îndeplinesc rolul fiziologic de a supresa activarea limfocitelor B, dif erenþierea lor ºi sinteza Ig. Limfocitele B se activeaza nespecific, policlonal. Se sintetizeaza anticorpi la un titru crescut, dar nu au specificitate anti-HIV ºi nu sunt protectori nici faþa de alþi agenþi patogeni sau potenþial patogeni. Data fiind specificitatea interacþiunii gp 120 cu receptorul limfocitar CD4, s-a înc ercat utilizarea CD4 solubil ca agent imunoterapeutic. Tulpinile virale de labor ator au fost neutralizate eficient de preparatele CD4, dar izolatele primare de HIV-1 sunt relativ rezistente. Absenþa neutralizarii infecþiozitaþii s-a atribuit meca nismelor complexe de intrare a virusului în celula. CD4 solubil stimuleaza elibera rea gp 120 din înveliºul viral, ceea ce determina creºterea infecþiozitaþii.

Grupurile cu risc major de îmbolnavire sunt cele ale homosexualilor ºi ale consumato rilor de droguri. Virusul se transmite ºi pe cale heterosexuala, mai ales la femei , care transmit infecþia fatului.

p 8 p p IMUNOLOGIE TUMORALA

Dupa malignizare, membrana citoplasmatica este cea mai modificata structura celu lara. Semnalele reglatoare de control al creºterii ºi multiplicarii, care acþioneaza în primul rând prin intermediul receptorilor membranari, nu-ºi mai gasesc þinta structura la. Incapacitatea celulelor de a recepþiona semnalele reglatoare ale creºterii ºi divi ziunii sau de a raspunde adecvat acestor semnale, este cauza principala a compor tamentului invaziv al celulelor maligne. Pierderea inhibiþiei de contact este refl ectarea modificarilor suprafeþei celulare. Adeseori, malignizarea este însoþita de sinteza unor molecule noi, localizate în orica re din compartimentele celulei ºi care se comporta ca antigene tumorale. Orice structura chimica a celulei maligne, absenta în sau pe celulele normale ale þe sutului de origine a tumorii, susceptibila de a induce o reacþie imunitara la gazd a primara sau dupa injectare la o noua gazda, poate fi considerata ca antigen tu moral.

ANTIGENE TUMORALE Se disting urmatoarele categorii de antigene tumorale: 1. Antigenele tumorale de diferenþiere, denumite ºi antigene oncofetale, deoarece se gasesc atât pe suprafaþa celulelor unor tumori, dar sunt prezente ºi în timpul unei faz e de diferenþiere embrionara. Ele lipsesc pe suprafaþa celulelor organismului adult sau se gasesc în cantitaþi foarte mici, nedectabile. a) Antigenul carcinoembrionar (CEA) s-a izolat din sângele unui pacient cu cancer de colon (1965). Este o glicoproteina de 180-200 kD, localizata pe membrana celu lelor normale ale tractului digestiv la fat, dar se gaseºte în cantitaþi foarte mici l a subiecþii normali adulþi. La fat, CEA este sintetizat în celulele mucoasei gastro-intestinale ºi este concentr at în glicocalix, pe suprafaþa luminala a acestor celule. In celulele embrionare nor male, CEA pare a avea rol în aderenþa celulara, dar probabil favorizeaza metastazare a celor maligne. CEA este un grup foarte heterogen de molecule, cu o cantitate foarte variabila d

Nu se cunoaºte mecanismul prin care CEA ajunge în sânge. Din sângele pacienþilor neoplazici. în colita ulcerativa. s-a naruit. rect). Genele codificatoare ale celor doua proteine au organizare similara. b) Alfafetoproteina (AFP) este o glicoproteina majora a fatului timpuriu. deoarece poate sa apara. o produc în cantitaþi foarte mari. cele mai mari concentraþii de CEA apar la neoplazi cii cu insuficienþa hepatica (metastaze hepatice. CEA este un antigen nespecific. ciroze). Cantitaþi mici de AFP (500 n g/ml) strabat placenta ºi se gasesc în serul femeilor gravide. dar cele care sintetizeaza aceasta glicoproteina. Imunogenitatea moleculei este c onferita de componenta proteica. în plamân. La adult. de acidul sialic. ficat. urina. astfel ca speranþa detectarii cancerului prin depi starea CEA în sânge. AFP se sintetizeaza în ficat. Leziunile de orice natura ale mucoasei tractului gastrointestinal sunt însoþite de c reºterea sintezei ºi secreþiei CEA. colon. este epurat la nivelul ficatului. fapt ce refl ecta regenerarea celulara. dar creºte în neoplaziile de carcinom hepatic. La adultul normal. în primul rând. colita ulcerativ a. pancreas. ciroza. dar trece ºi în sângele a 60-80% dintre pacienþii cu cancer de colon. Raportul proteine/glucide variaza între 1/1 ºi 1/5. care trece ºi în sânge: în maladia inflamatorie a intes ului. reflecta o evoluþie rapida a tumorii. De aceea. hepatita cronica. Conþinutul glucidic este de 3. nivelul crescut al AFP este asociat cu defecte ale tubului n eural (spina bifida). CEA sintetizat de celulele maligne. plamân). Nivelul maxim (2-3 mg/ml) se gaseºte la fatul de 14 saptamâni ºi scade la valorile caracteristice ad ultului. descoperita în 19 56.5%. datorita creºterii nivelului sau în afecþiuni nemaligne. Creºterea concentraþiei AFP în sânge nu este totdeauna asociata cu malignitatea: AFP creºt e în starile patologice de hepatita virala. AFP creºte ºi în alte neoplazi : testiculare. mai ales dupa o metastazare hepatica (adenocarcinomul colonului. ficat.e glucide. stomac. Nivelul CEA foarte crescut. AFP se gaseºte nu numai în plasma. CEA se gaseºte nu numai asociat suprafeþei celulelor maligne. În timpul vieþii fetale. la vârsta de 6-10 luni. japonezi. CEA se gaseºte în cantitaþi mici pe mucoasa colonului. Componenta glucidica este reprezentata. Din punct de vedere structural. Nu toate hepatoamele ºi tumorile testiculare produc AFP. AFP se detecteaza în plasma la embrionul de 4 saptamâni ºi creºte rapid în primu l trimestru de sarcina. în þesutul mama dar reapare în cantitaþi mari pe celulele maligne ale tractului digestiv uman (intes tin subþire. tumori ale tractului gas trointestinal. tumorile de pancreas. AFP este ase manatoare albuminei. Circa 70% din cancerele hepatic e primare sunt însoþite de creºterea nivelului seric al AFP. În lichidul amniotic. ovariene. ci ºi în fluidele feta le: lichidul amniotic. dar este inutila pentru celelalte populaþii. în concentraþii mici (10 ng /ml). o glob ulina normala (69 kD)a sângelui fetal uman ºi a celorlalte mamifere. lichidul cerebrospinal. eschimoºi din Alaska). în sângele unor pacienþi cu maladii nemaligne: la cei cu ciroza alcoolica a fica tului sau cu insuficienþa renala. . Unele tumori secreta CEA. concentraþia sa este nedetectabila prin metodele imunochimice obiºn uite. polipi ai tractului digestiv. AFP este un marker util pentru depistarea cancerului hepatic la populaþiile cu ris c înalt (chinezi. în celulele gastrointestinale. AFP creºte în maladiile inflamatorii ale intestinului: boala Crohn.

respinge ulterior o grefa de celule vii ale aceleiaºi tumori. cel mai comun cancer la vârsta de peste 75 se a ni. o glicoprot eina cu activitate proteolitica asupra gelului seminal. E sau sunt catene k sau ? libere. Glicoproteinele mucinoase se exprima pe suprafaþa celulelor epiteliale ºi se detecte aza în ser. Aproxi mativ. dar creºte ºi în hipertrofia prostatica benigna. Sunt formate dintr-o axa polipeptidica. PSA creºte mult în cancerul prostatic. Toate celulele unei tumori induse de metilcolantren sunt identice din punct de v edere antigenic. ori sunt adsorbite pe eritrocite. cu raspunsul la terapie. de care se ataºeaza numeroase catene oligo zaharidice. identificat într-o tumora colorectala (CA = cancer associat ed). b) Antigenele specifice fiecarei tumori sunt antigene individuale (TSTA = tumor specific transplantation antigen). A. rezida în gene diferite. CA 125. PSA este legat cu ? 1-antichimi otripsina. în timp ce exprimarea lor pe celulele normale este foarte scazuta sau este limit ata la un anumit stadiu al dezvoltarii þesutului. PSA se gaseºte în þesutul prostatic normal. Est produs de celulele acinare ale prostatei. cu stadiul cancerului prostatic. CA 19-9. în acelaºi þesut (tegument) al unui organis m. 50% din totalul proteinelor serice M sunt datorate mielo mului multiplu. stimuleaza imuni tatea faþa de antigenele proprii. fiecare tumora indusa chimic. metilcolan trenul) poseda antigene tumorale strict individuale. 131. Markerii tumorali imunoglobulinici se identifica prin electroforeza serului sau a urinii. Sinteza gl icoproteinelor mucinoase este consecinþa pierderii controlului metabolismului celu lei neoplazice. Determinarea proteinelor M în sânge sau urina este utila pentru moni torizarea raspunsului la terapie. ca de exemplu antigenul de grup sanguin A ºi sintetizeaza mo lecule absente în celulele normale. Fig. Concentraþia sa se coreleaza cu vol umul prostatei. 1% din adulþi au proteine serice M (monoclonale). cu greutate molecul ara mare. În ser. iar reacþiile încruciºate sunt absente totdeauna. a) Antigenele specifice de organ se exprima la un nivel înalt pe celulele tumorale . 1953). celula maligna pierde capacitatea de sinteza a unor glic oproteine de suprafaþa. iar din acestea 25% au se mnificaþie nedeterminata. în adenomul benign ºi în carcinomul malign. saliva. Tumorile tegumentare induse de un agent chimic (de exemplu. Antigenele de transplantare a tumorilor (TATA = tumor associated transplantat ion antigen). Ele s-au identificat odata c u disponibilitatea anticorpilor monoclonali: CA 15-3. Gross. Modificarea cantitativa a glucidelor membranare poate modifica dramatic mal ignitatea. Uneori. pe care-l hidrolizeaza. Sunt exprimate numai în celulele tumorale ºi nu sunt niciodata detectabile în þesuturile normale. Datorita unicitaþii lor antigenice. Ac easta semnifica faptul ca informaþia genetica declanºatoare a malignizarii. care sufera mutaþie sub acþiunea agentului chimic. influenþând potenþialul de metastazare. ceea ce influenþeaza valorile furnizate de determinarea sa cantitativa. fapt demonstrat experimental: ºoarecele imunizat cu mojarat de ce lule tumorale. Glucidele reprezinta 60-80% din greutatea lor moleculara. Antigenul specific prostatei (PSA) este fosfataza acida prostatica. Glicoproteinele mucinoase sunt antigene de suprafaþa celulara.2. Aparþin izotipurilor IgG. Sunt carac teristice tumorilor induse chimic (L. proprii fiecarei tumori. Chiar tumorile multiple indu se de acelaºi agent chimic (metilcolantren). M. asociate cu cancer ele ovariene. sunt diferite în ceea ce priveºte specificitatea antigenelor de transplantare. .

atât antigene tumorale comune. virusurile polioma ºi SV40 induc tu mori la animalele de experienþa. codificate de oncodnavirusuri nu se gasesc în structura virionului ( proteine nestructurale). 55 ºi resp ectiv de 22 kD. dar majoritatea tumorilor induse de agenþi chimici. Antigenele de origine virala sunt comune ºi se gasesc la toate tumorile induse de acelaºi virus.Antigenele tumorale specifice de transplantare sunt complexe glicoproteice sinte tizate în celula ºi inserate în membrana citoplasmatica. La om. Antigenele T. Antigenele suprafeþei celulelor maligne sunt supuse modificarilor cantitative ºi cal itative. Nu se ºtie daca antigenele tumorale sunt prezente de la început pe toate celulele tu morale sau daca celula devine maligna. Virusurile oncogene ADN induc sinteza antigenelor tumorale cu localizare nuclear a ºi membranara. trebuie considerate heterogene din punct de vedere antigenic. Anti enul de 55 kD este o proteina fosforilata ce se asociaza cu oncoproteina Src. iar virusul polioma codifica sinteza a trei antigene. ceea ce le deosebeºte net de antigenele codificate de oncodnavirusuri. adica se regasesc în structura v irionului. codificata de protooncogena c-src. De aceea. cât ºi antig ene specifice. In celulele transformate cu oncodnavirusuri. Tumorile care apar în mod natural sunt slab sau deloc antigenice. datorita instabilitaþii genetice. cât ºi în cele transformate. chiar la specii diferite. chiar la specii diferite. 3. Antigenele tumorilor induse de oncodnavirusuri sunt codificate de programul timp uriu al informaþiei genetice virale. Imunizarea organis mului receptor de grefa de þesut tumoral cu celule tumorale iradiate sau cu mojara t de celule tumorale de acelaºi tip este protectoare faþa de dezvoltarea tumorii tra nsplantate. Antigenele T sunt comune ºi pentru alte virusuri ale grupului. Antigenele tumorilor induse de oncornavirusuri sunt codificate de gena env ºi au s . de 100. au antigene comune. SV40 codifica sinteza a doua proteine virale (antigene tumorale). Major itatea sunt antigene proteice virale structurale. Celulele maligne pot sa prezinte simultan. Toate tumorile indu se de un virus. Antigenele tumorilor induse de agenþi chimici pot fi stabile ºi se tra nsmit de la o generaþie celulara la alta. virionii inactivaþi nu imunizeaza ºi nu protejeaz a organismul faþa de suspensia de celule tumorale omologe (transformate de acelaºi v irus). De exemplu. fara sa dobândeasca markerii distinctivi de malignitate. nu se detecteaza antigen e capsidale. indiferent de specificitatea antigenica a celulei. deoarece programul tardiv al genomului viral nu este transcris ºi vir usul progen nu este asamblat. Antigenele tumorale codificate de oncornavirusuri sunt comune pentru toate tumor ile induse de un virus. o chinaza tirozin-specifica. iar virusul papiloma este implicat în geneza tumori lor de cervix uterin uman. Antigenul T de 100 kD are o localizare aproape exclusiv nucleara ºi se sintetizeaza atât în celulele infectate productiv. Sunt proteine nestructurale. care se disting de antigenele capsid ei virale. 90% din tumori sunt induse de agenþi chimici. Interacþiunea cu ant igenul viral produce o stimulare de circa 50 de ori a activitaþii chinazice a onco proteinei celulare Src. de 94 ºi respect iv 17 kD.

Antise rul conþine anticorpi anti-antigene tumorale. Fig. Eliberarea lor poate stimula rasp unsul imun sau are un efect de blocare a reactivitaþii imunitare. 4. Ambele categorii de antigene. serul imun trebuie absorbit cu antigene tisulare normale. reglatoare a diviziunii celulare. TATA). asociate cu transformarea maligna (du pa Roitt. unice sau multiple ºi ca re se deosebesc de moleculele normale. Celulele vor fi respinse ca o grefa alogenica. codificate de genom. deoarece sunt ac cesibile efectorilor raspunsului imun (TSTA. exprimat abundent pe celulele tumorale.creºterea exponenþiala a celulei maligne ºi constituirea tumorii primare . dar ºi anticorpi anti-antigene CMH.limfomul Burkitt ºi carcinomul nazofaringian (induse de virusul Epstein-Barr) .antigene intracelulare. se pot elibera fie din celulele vii.carcinomul hepatocelular (indus de virusul hepatitei B) . Anticorpii antitumorali se obþin prin injectarea celulelor tumorale viabile. la distanþa de tumora.transformarea celulei normale în celula maligna . Spre deosebire de antigenele induse chimic. prin fenomenul d e inundare antigenica. HPV18) . care le transforma în antigene tumor ale. De aceea.antigene expuse la suprafaþa celulei. Deoarece antigenele tumorale sunt protei ne structurale ale virionilor. . Dupa localizare. confera protecþie faþa de celulele transformate de virusul omolog. p53 ºi Rb. produc substituþii ale unui singu r aminoacid în catena polipeptidica codificata.pecificitate de grup. care pot fi tari sau slabe. circa 10% din totalul tumorilor sunt cauzate de virusuri: . Ele au localizare nucleara. In celulele maligne. citoplasmatica sau membran ara. La om. Multiplicarea oncornavirusurilor nu interfera cu capacitat ea celulelor de a creºte ºi de a se divide. ori a mojaratului tumoral. imunizarea organismului cu o suspensie virala ina ctivata. Astfel s-a evi denþiat CEA la pacienþii cu tumori de colon ºi AFP la cei cu hepatoame. ale caror mutaþii punctiforme determina sint eza unor molecule cu substituþii punctiforme de aminoacizi. antigene le codificate de virusurile oncogene sunt foarte imunogene. Antigenul evid enþiat de anticorpi în serul absorbit poate fi un antigen tumoral sau un antigen nor mal.angiogeneza . care poarta alte molecule CMH. Mutaþiile punctiforme ale onco genelor ? genele ce regleaza creºterea normala ºi diferenþierea . Procesul dezvoltarii tumorii are loc în câteva trepte: . p53 se sintetizeaza în exces. antigenele tumorale sunt: . 1997). genele ras). Antigenele tumorale codificate de protooncogene. la organismele altei linii genetice sau altei specii.leucemia celulelor T mature (indusa de HTLV-1). Antioncogena p53 codifica o proteina nucl eara. Modificari ale suprafeþei celulei. Sunt cele mai importante.ºi mutaþiile genelor sup resoare ale oncogenelor. fie dupa necr oza ºi se gasesc în circulaþie. S-au descris peste 10 antioncogene (supresoare ale oncogenelor) ºi circa 100 de oncogene (de exemplu.cancerul de col uterin (indus de papilomavirusuri ? HPV16. ca de exemplu. localizate în nucleu sau în citoplasma. 132.

Componentele gl icocalixului sunt eliberate sub acþiunea proteazelor. Cu cât a derenþa celulelor maligne este mai bine exprimata. fibronectina. Argumentele în favoarea sau contra acestei teorii sunt greu de obþinut. Conform acestui concept.creºterea tumorii la noile situsuri de metastazare ºi angiogeneza. Pierderea fibronectinei pare sa determine scaderea ader enþei majoritaþii tipurilor de celule maligne ºi precede metastazarea. In concepþia actuala. pentru apariþia celulelor tumorale ºi ca majoritatea acestor celule abera nte suntdetectate ºi lizate de sistemul imunitar. Proteazele (din categoria metaloproteazelor) modifica consistenþa substa nþei fundamentale a þesutului conjunctiv. Fiecare etapa a dezvoltarii tumorii este influenþata de factori imunologici ºi neimu nologici. degradeaza colagenul ºi proteoglicanii.oprirea celulelor tumorale în diferite localizari (ficat. O expli caþie imunologica. sunt imunogene ºi raspunsul imun inhiba creºterea t umorii. celula continua sa prolifereze. în vasele sanguine ºi lim fatice. maligniz area este rezultatul activarii oncogenelor sau pierderii funcþiei genelor supresoa re ale oncogenelor (antioncogene). monitorizeaza constant o rganismul. în acord cu care. este ca raportul dintre creºterea tumorii ºi raspunsul imun antitum oral este în favoarea raspunsului imun.. prin p rocese de diferenþiere a celulelor tumorale. uºurând metastazarea ºi invazia. Celula maligna se afla în tr-o interacþiune dinamica cu micromediul. ce determina supravieþuirea sau moartea e i. pe care le secreta celulele tumorale. înainte de a produce tumori clinic e. cancerul clinic este consecinþa scaparii celulelor m aligne. Aºa se întâmpla cu celulele tumorale intens imunogene.invazia þesutului înconjurator . organismele elimina celulele potenþial canceroase care apar în cursul vieþii individu ale. integrinele condiþioneaza interacþiunile dintre celule. De aceea. Ele sunt ext rapolate din observaþii asupra tumorilor clinice.extravazarea celulelor tumorale ºi invazia acestor þesuturi . cu atât tendinþa ei de metastazare este mai limitata.intravazarea ºi eliberarea celulelor tumorale individuale. prin mecanisme imunitare: . de acþiunea mecanismelor protectoare. Celulele maligne elibereaza unele componente membranare.) . factorii care interfera cu reactivitatea imunitara. Exista dovezi care sugereaza ca organismul uman raspunde la prezenþa tumorilor. Imunogenitatea tumorilor pentru gazda ºi stimularea timpurie a raspunsului imun an titumoral a condus la formularea conceptului imunosupravegherii. prin mecanisme psihosomatice. Daca aceste mecanism e nu mai sunt operative. plamân etc. predispun la malignitate. Dispariþia spontana a tumorilor ºi recuperarea completa a pacienþilor cu cancer disemi nat. RASPUNSUL IMUN ANTITUMORAL Creºterea anormala este prevenita prin diferite mecanisme de control: mecanisme de reparare a ADN. ca d e exemplu. unde trebuie sa supravieþuiasca . dar exista ºi este explicata prin insuficienþa vascularizaþiei. este rara. De exemplu. Teoria supravegherii imune afirma ca sistemul imunitar. Majoritatea (sau toate) celu lele tumorale care apar spontan. acþiunea genelor supresoare ale oncogenelor (antioncogene) sau pr in apoptoza celulelor care au suferit leziuni ireversibile.

în special a meloanoamelor maligne. a carcinoamelor renale. faþa de virusuri oncogene ADN ºi nu faþa de oncorna. în funcþie de n atura antigenelor. iar rata apariþi ei altor tumori este relativ nemodificata. . limfoamele pozitive pentru antigenele EBV) au o incidenþa crescuta la pacienþii cu transplant. Dovezile clinice sugereaza ca raspunsul imun este or ientat predominant faþa de infecþia cu virusuri oncogene ºi neoncogene.frecvent tumorile sunt infiltrate cu celule mononucleare: limfocite. se produce liza celulei þinta. Dupa activarea complementului. Cel mai adesea.unele tumori evolueaza latent. . Raspunsul imun antitumoral are o eficienþa foarte variabila. care sunt represate în celule le normale sau peptide derivate din proteinele mutante. iar antigenele de transplantare ale tumorilor induse chimic sunt slabe. Antigenele asociate celulelor tumorale sunt recunoscute ca nonself. Celulele T activate faþa de tumora autologa. . Efectorii imunitaþii antitumorale sunt celulele. cervical) . sugerând un raspuns imun antitumoral. supuºi imunosupresiei. este asociata cu creºte rea incidenþei tumorilor de origine virala. semnalata în peste 100 de cazuri publicate. în primul rând. . Anticorpii sunt efectori eficienþi faþa de celulele maligne de o rigine limfoida (leucemii. Aceasta arata. ca supravegh erea antitumorala este relativ ineficienta. antigenele induse de virusurile oncogene sau ale tumo rilor induse de radiaþiile UV. cu celule maligne plasate în camere poroase. dar frecvenþa implantarii lor ºi creºterea tumorilor secundare este mica. monocite. Ineficienþa acþiunii lor s-a de monstrat în experienþe cu celule maligne închise în camere poroase. dar tumorile secreta antigene solubile. a neuroblastomului ºi retinoblastomului. sunt foarte imunogene ºi stimuleaza raspunsul imun pr otector.anumite categorii de tumori (cancerele de piele cu papiloma virus. Astfel. nu au eficienþa antitumorala. amplasate în cavitatea abdominala a unor organisme imunizate cu moja rat de þesut tumoral. Datele experimentale sprijina ideia ca supravegherea imuna este orientata. indirect. adica cresc foarte încet sau su nt complet inactive ºi apoi brusc metastazeaza.. puþine plasmocite. multe antigene tumorale stimuleaza raspunsul imun la animale le de experienþa ºi pot induce o stare de rezistenþa antitumorala faþa de celulele trans plantate. Rezultatul acþiunii celulelor imuni .sau faþa de tumorile induse de agenþii chimici carcinogeni.. creºte foarte puþin. celulele tumorale sup ravieþuiesc acþiunii factorilor humorali ºi se multiplica. limfoame).regresia spontana.carcinoamele asociate cu reacþie inflamatorie evolueaza mai lent decât cele care n u manifesta un raspuns inflamator. s-au izolat din câteva tipuri de tumori(melanom malign. care permit trec erea celulelor efectoare ale raspunsului imun. Ele recunosc peptide asociate cu moleculele CMH I. Tumorile care apar spontan la animale ºi la om sunt puþin antigenice ºi induc un rasp uns imun de mica intensitate. o lunga perioada. carcinom renal. Imunosupresia prelungita (20 de ani).tumorile sunt mai frecvente la organismele foarte tinere (datorita imaturitaþii sistemului imunitar) ºi la cele vârstnice (datorita senescenþei sistemului imunitar). de cele mai multe ori. . care tind sa produca fenomenul de inundare antigenica ºi paralizie imunitara. . de sistemul imunitar al gazdei.celulele metastatice sunt comune la pacienþii cu cancer. Anticorpii specifici. în timp ce incidenþa celorlalte categorii de tumori. Celulele T ºi macrofagele sunt prezente abundent în tumorile umane . Raspunsul imun antitumoral este humoral ºi celular. Efectorii raspunsului imun antitumoral Daca sunt prezente. Rolul lor s-a demonstrat cu acelaºi gen de experimente. permeabile numai pen tru molecule. Latenþa se poate explica prin echili brul dintre tumora ºi sistemul imunitar.

Activitatea sa citotoxica este independenta de m oleculele CMH. 1997). in vivo. prin interacþiune specifica sau de celule care nu necesita procese de rec unoaºtere specifica. La contactul cu celula maligna. atinge maximum la pubertate ºi scade gradat cu vârsta. Activarea celulelor NK ºi K nu produce memorie imuna. in vitro. Celula tumorala tapetata cu IgG este astfel uºor recunoscuta de celulele K. Citotoxicitatea mediata de macrofage Macrofagul neactivat (de la indivizi normali) exprima un nivel minim de citotoxi citate antitumorala. Macrofagul activat distinge celulele tumorale de celulele normale ºi poate sa omoa re selectiv. TNF-?. Antigenul tumoral poate fi prezentat celulelor T. Ele se activeaza ºi lizeaza celula þinta prin fenomenul ADCC. Activitatea celulelor NK ºi K din sânge. Exprimarea moleculelor CMH I poate duce chiar la sca parea celulelor tumorale de a fi recunoscute de celulele NK. se numesc LAK (celule killer a ctivate de limfochine). în absenþa co-stimulilor necesari.Macrofagul se activeaza în urmatoarele situaþii: . Celulele NK nu necesita prezentarea antigenului de catre celulele accesor ii. Se presupu ne ca celulele NK controleaza celulele pentru nivelul expresiei CMH I. li mfotoxina (TNF-ß). Mecanismul molecular al interacþiunii lor cu celula þinta nu este cunoscut. Activitatea celulelor NK se modifica cu vârsta: are nivel scazut la naºtere. moleculele de imunoglobulina fixate p . Fig. proteaze.tare este liza celulei þinta. direct de celula t umorala care exprima molecule co-stimulatoare. activate in vitro de IFN-? ºi de IL-2. Mecanismul eliberarii factorilor litici este acelaºi. Deoarece acþiunea celulelor NK nu este restrictiva în raport cu moleculele CM H.dupa ce leaga prin receptorul pentru Fc. Celulele care au pierdut total sau parþial moleculele CMH I. dar este dependenta de factori genetici. Rolul celulelor NK Celulele NK sunt cei mai importanþi efectori ai imunitaþii antitumorale. scade odata cu progresia tumorii. exprimate pe suprafaþa celulelor maligne. celulele tumorale. d irect de celulele tumorale ºi indirect via CPA. este invers proporþionala cu nivelul moleculelor CMH I. 133. Nu exista diferenþe între raspun sul imun primar ºi secundar. Acþiunea lor nu este limitata de identitatea moleculelor CMH ºi îºi exercita efectul prin contact d irect. par a fi recunoscute ca þinte ºi l izate. producând activarea limfocitelor Tc ºi Th (dupa Roitt. descris pen tru limfocitulTc. rezultând activarea celulelor Tc. ele sunt active faþa de celulele tumorale singenice. Activitatea lor faþa de celulele malig ne. Importanþa funcþionala a celulelor NK pentru protecþia antitumorala este argumentata d e faptul ca liniile de ºoareci congenital atimici sau cei timectomizaþi neonatal au un numar mare de celule NK Celulele K interacþioneaza cu celula þinta prin intermediul receptorilor pentru Fc ? . pe diferite cai: dir ect. Imunitatea celulara antitumorala este mediata de celule capabile sa lizeze celul ele þinta. rezultatul fiind anergia. alogenice ºi chiar xenogenic e. direct sau mediat de anticorpi. testata in vitro. Celulele NK. celula efectoare elibereaza factori citotoxici solubili: perforina.

Imunitatea mediata de celulele T Imunitatea antitumorala mediata de celulele T. Lim . pentru a iniþia la distanþa. dar este ºi imunomodulator. adica eliberar ea celulelor din situsul tumorii primare. este analoga raspuns ului imun faþa de alte antigene T-dependente (de exemplu. Listeria. dependenta de L-arginina. Funcþiile efectoare ale limfocitelor T sunt stimulate de limfochine ºi monochine (IL-1 ºi TNF-??). IL-1 stimuleaza proliferarea celulelor B. IL-1 produce ºi raspunsul febril în reacþia inflamatorie. Experie nþele in vitro au evidenþiat ca antigenele tumorale stimuleaza proliferarea tuturor subpopulaþiilor de limfocite T (Th. Celulele metastazate au aceleaºi antigene de suprafaþa. Principalele situsuri de metastazare sunt ganglionii limfatici. pare sa distinga între celulele maligne ºi cele normale. fica tul. Interacþiunea limfocitului Tc cu celula maligna este specifica. Macrofagele activate secreta diferite molecule antitumorale: . activator al celulelor NK . ca ºi tumora prima ra. dar ca ºi celulele NK. cu efect stimulator asupra celulelor care o secreta.H2O2 ºi produºi de oxidare a glucozei. antigenele CMH). În studiile experimentale. Activarea consta în amplificarea ratei metabolice ºi macrofagul devine killer potenþia l al celulelor tumorale. IFN ? este secretat de celulele TCD4 (ºi NK) ºi activeaza macrofagele ºi celulele NK.IFN-?. Limfocitele TCD4 (ºi NK) secreta IL-2. cu efect toxic direct asupra celulei þinta. Ts. prin mecanisme moleculare necunoscute. daca acestea exprima m olecule CMH I. plamânul. . Macrofagul activat nu interacþioneaza cu antigenele tumor ale specifice.sub acþiunea factorilor eliberaþi de celulele T sensibilizate (IFN ?) . NO mediaza citotoxicitatea ma crofagului.enzime hidrolitice care degradeaza þesutul conjunctiv . Toxoplasma sau dupa infecþia cu aceste microorganisme intracelulare.e determinanþii antigenici ai celulei maligne sau complexele Ig?Ag tumoral solubil . Interferonul are efect antitumoral direct.TNF-? (caºectina) cu efect stimulator asupra altor celule care elibereaza IL . toxic pentru celulele maligne. Una din cauzele primare ale patologiei maligne este metastazarea. p rin perturbari membranare .oxidul nitric (NO).sub acþiunea antigenelor de Mycobacterium. creºterea unei noi tumori.sub acþiunea endotoxinelor bacteriene . macrofagele activate s-au dovedit a fi foarte eficiente în reducerea incidenþei metastazelor unor tumori. Tc). ca mecanism. sintetizate ºi secretate d e macrofagele care prezinta antigenele tumorale solubile. NO se formeaza prin combina rea oxigenului cu azotul derivat din dezaminarea enzimatica oxidativa a L-argini nei. T ºi NK. Limfocitele Tc au rol important în liza celulelor tumorale. Reacþia este catalizata de nitric-oxid-sintaza. iar TNF-? determina necroza celulelor tumorale.

În concluzie. ca rezultat al instabilitaþii genetice. sunt ef iciente în detectarea ºi liza celulelor tumorale izolate ºi transplantate. dar dimi nua cantitativ. neutrofile. eozinofile. Lipsa imunogenitaþii nu se datore aza absenþei antigenelor tumorale. celulele leucemice transplantate la ºoarecele imunizat cu mojaratul celulelor l eucemice care conþin antigenul TL. reacþia imuna faþa de celulele tumorale are doua trepte. dar sunt ineficiente faþa de celulele care constituie o microtumora. antigene asociate cu moleculele CMH I. Celula tumorala expune pe suprafaþa ei. în condiþiile activarii raspunsului imun. De cele mai multe ori. Ele devin dominante în m asa tumorii. Antigenele exprimate pe suprafaþa celulelor tumorale activeaza raspun sul imun mediat celular. Imunosupresia naturala este mediata de limfocitele Ts. Antigenele tumorale par sa activeze mai uºor celulele Ts decât limfocitele Th. pierd antigenele iniþiale ºi astfel evita efectorii raspunsului imun specific. specifica ºi nespecifica.fotoxina produsa de limfocitul Tc are efect litic direct asupra celulelor tumora le. mai concentrate sau mai diluate. ele sunt eficiente în prevenirea metastazelor. Antigenele CMH normale nu dispar. dar elimina ºi molecule solubile. Celulele efectoare ale imunitaþii mediate celular. Unele celule tumorale. celule NK) ºi se produce o reacþie inflamatorie locala. iar antigenele solubile stimuleaza sinteza anticorpilor . prin modularea exprimarii moleculelor CMH. Raspunsul imun nu induce schim barea specificitaþii antigenice a suprafeþei celulei maligne. dar antigenul reapare dupa transplantul celulelor leucemice la ºoarecii care nu au anticorpi serici anti -TL. au pierdut antigenul TL. ci faptului ca celulele tumorale nu sunt eficie nte în prezentarea antigenului. Creºterea tumorilor. în prezenþa efectorilor imunitari. Cel mai surprinzator ºi cel mai studiat mecanism de evitare a raspunsului imun est e modularea antigenica. Când sistemul imunitar este alertat. Mecanisme de scapare a celulelor tumorale Antigenele tumorale se gasesc pe suprafaþa celulelor tumorale. care sunt preluate de CPA ºi prezentate limfocitelor Th. Noile variante antigenice induc raspunsul imun specific. dar fenome nul schimbarii specificitaþii antigenice se repeta. Ele sunt antigene T STA. In prima etapa sunt activate celulele efectoare nespecifice (macrofage. nu este explicata satis facator. In faza a II-a. Imunoselecþia. activatoare pentru toate tipurile de celule cu funcþie i munitara. specifica sau nespecifica. Reacþia nespecifica uºureaza re acþia imuna specifica. ci selecteaza celulele care au suferit modificarea antigenica ºi astfel au devenit rezistente la acþiunea efectorilor imunitari. De exempl u. Limfocitele Ts sunt mai numeroase la pacienþii neoplazici ºi pot sa represeze raspun sul imun pâna la ineficienþa totala. Diminuarea reactivitaþii imunitare pe cale naturala sau artificiala este însoþita de c reºterea incidenþei neoplaziilor. Deoarece de tecteaza celulele tumorale izolate. . Acestea secreta IL-2. S-au propus mai multe mecanisme prin care celulele tumorale evita recun oaºterea de catre efectorii raspunsului imun. prin diminuarea ratei de creºtere a tumorii ºi creºterea nivelulu i de prezentare a antigenelor tumorale de catre celulele maligne. celulele Tc asigura protecþia imuna f aþa de creºterea tumorii. Fenomenul modularii antigenice defineºte capacitatea tumor ii de a masca sau de pierde antigenele. þes utul tumoral este prea dezvoltat ºi nu mai poate fi înlaturat. tumora nu este imunogena.

Antigenele eliberate se complexe aza cu anticorpii specifici sau cu receptorii specifici ai limfocitelor. Fenomenul de enhancement se explica astfel: . De exemplu. care blocheaza fizic ataºarea efectori lor humorali sau celulari. chiar în sângele circulant. Celulele maligne produc IL-10. Dupa ce tumora a dobândit dimensiuni importante. efectul imunosupresor este sistemic.anticorpii de enhancement sunt citofili. compo nentele membranei sale au un turn-over ridicat. Anticorpii cu efect de enhancement sunt IgG.anticorpii ar putea induce un efect imunosupresor. ci determina un efect invers. producând paralizia raspunsului imun. IL-10 inhiba exprimarea moleculelor CMH II pe suprafaþa monocitelor ºi macrofagelor ºi diminua reactivitatea imunitara prin efectele sale multiple asupr a limfocitelor. Efectul de inundare cu antigenele tumorii este argumentat de experienþele de trans plant tumoral.Celulele tumorale secreta citochine cu acþiune imunosupresoare. celulelor NK ºi celulelor dendritice. La un situs îndepar tat de tumora. Creºterea tumorii poate fi stimulata prin fenomenul de enhancement imunitar. Dupa ce organismul a respins un numar mic de celule malig ne transplantate. Reactivitatea imunitara poate sa diminue datorita mascarii antigenelor tumorale. Diminuarea reactivitaþii imunitare se poate datora inundarii organismului cu antig enele tumorii. Efectul imunosupresor al antigenelor tumorale este proporþional cu dimensiunile tumorii ºi dependent de existenþa metastaze lor. de stimulare a creºterii tumorii. prin tratamentul celulelor cu neuraminidaza de Vibrio cholerae ºi celulele îºi dobâdesc sensibilitatea la acþiunea litic a a efectorilor imunitari. descoperit experimental. Fenom enul de enhancement. Efectul imunosupresor al tumorii. se defineºte ca un proces de intensi ficare a creºterii tumorii. iar grefarea unui numar mare de celule este urmata totdeau na de creºterea tumorii. monocitelor. decât numarul de celule necesar grefei tumorii la animalele neimunizate. Antigenele tumorale circulante se asociaza cu celulele efectoare ale sistemului imunitar. mascheaza antigenele tumorale ºi le face inaccesibile recunoaºterii imunitare ºi efectorilor imu nitari. deoarece prin feed-back inh iba sinteza anticorpilor potenþial citolitici. sialomucina. prin efectul lor i nhibitor asupra interleuchinelor. Antigenele tumorale exercita un efect imunosupresor în gradient. l a titru mic. detectata în lich idul peritoneal ºi în serul pacientelor cu cancer ovarian sau cu alte neoplasme intr aperitoneale. comparativ cu creºt erea sa la animalele neimunizate. . se va apara faþa de un numar progresiv crescând de celule de acelaºi tip. Fiind o celula foarte activa din punct de vedere metabolic. facându-i ineficienþi în recunoaºterea celulelor maligne. Tumorile au fost trans plantate la organisme imunizate cu mojarat celular al aceleiaºi tumori. formându-se complexe Ag-Ac. efectul imunosupresor diminua ºi inoculul mic de celule tumorale es te respins. . în prezenþa anticorpilor specifici. Pacienþii purtatori de tumori mari nu raspund la antigenele tumorale. Imunitatea de transplantare faþa de antigenele tumorale poate fi depaºita de u n numar de 100-10 000 mai mare de celule tumorale. abundenta pe suprafaþa celulelor unor tumori. in vitro. adica se leaga specific pe suprafaþa ce lulelor tumorale. Sialomucina poate fi îndepartata. iar limfocitele lor in vitro. Anticorpii nu numai ca nu resping celulele grefate. pentru sin teza anticorpilor specifici. Grefarea unui numar mic de celule (prin injectarea suspensiei) este urmata de respingere. Numarul celulelor transplantate este determinant pentru dezvoltar ea tumorii. au o slaba activitate citoto xica faþa de celulele tumorale autologe.

Toleranþa imunitara este un mecanism eficient de scapare a celulelor tumorale de a cþiunea efectorilor sistemului imunitar. Scopul chimioterapiei este de a omorî selectiv celulele maligne. Abordari terapeutice ale neoplaziilor Terapia neoplaziilor este abordata pe urmatoarele cai: chirurgicala. Toleranþa survine datorita stimularii repetate cu cantitaþi mici de antigene. neidentificaþi. care au revenit dupa câþiva ani de remisiune. prostaglandinele diminua nivelul exprimarii moleculelor CMH II pe suprafaþa celulelor prezentatoar e de antigen ºi pot de asemenea sa suprime activitatea celulelor NK. influenþeaza evoluþia tumorii. Factorii genetici. în special asupra maduvei osoase ºi asupra celulelor cu o rata ma re de diviziune. plamân. calea orala fiind adecvata pentru ciclofosfamida (ºi pentru tamoxifen). Chimioterapia consta în tratamentul cu medicamente citotoxice. prostata . De exemplu. colon. micile acumulari de celule tumorale. Diferite produse tumorale. în arii adiacente maxilarelor ºi cailor nazale. reactivitatea imuni tara este normala. de tipul anticorpilor care se sintetizeaza. într-o oarecare masura. iar cele mari au efecte toxice as upra organismului. Radioterapia este mai eficienta pentru þesuturile moi. Terapia chirurgicala are ca scop reducerea dimensiunilor tumorilor solide. deºi faþa de alte antigene. Oricare ar fi modalitatea de tratament. Agenþii alchilanþi induc formarea legaturilor transversale stabile între cele doua cat ene ale AND (prin legarea de N7 a guaninei) ºi inhiba replicarea moleculei de ADN. datori ta eficienþei scazute a raspunsului imun antitumoral in vivo. majoritatea fiind p roduse de sinteza chimica. Dozele prea mici nu produc efect. Cea primara se practica în cancerele capului.cele 4 malignitaþi ma jore la om. este nec esara reducerea prealabila a masei tumorale prin rejecþie chirurgicala. Radioterapia poate fi primara sau secundara. gâtului ºi în maladia Hodgkin (neoplazie a ganglionilor limfatici. Dar. refractare la chimioterapie ºi pentru tratamentul unor tumori solide (cancer de sân). aparþin mai multor clase . Doza se calculeaza la aria de suprafaþa corporala. probabil d atorita incapacitaþii lor de a recunoaºte antigenul. chiar tumorile imunogene continua sa creasca la gazdele imunocompetente. în stad iile timpurii ale neoplasmelor de sân. Interacþiunea poate sa se produca cu una sau cu ambele catene ADN. care la contactul cu antigenele tumorale nu se sensibil izeaza ºi nu genereaza raspunsul imun. Majoritatea agenþilor citotoxici se administreaza intravenos . dar un rol esenþial în inducerea toleranþei imunitare pare sa revina rapo rtului dintre limfocitele Th ºi Ts. chimioterapia ºi imunoterapia.Evoluþia tumorii este condiþionata. preferabila ra portarii la greutate. Agenþii chimioterapeutici. Unele neoplazii sunt asociate cu incapacitatea limfocitelor T de a activa raspunsul imun. din diferi te regiuni ale corpului). în funcþie de mecanismul acþiunii lor. Iradierea totala se practica înainte de transplantul maduvei osoase ºi este foarte eficienta pentru anumite leucemii acut e. deoarece au o rata superioara de creºtere ºi diviziune. ce reprezinta peste 50% din totalul tumorilor solide. radioterapi a. pot sa interfere cu funcþia imun itara ºi sa favorizeze instalarea toleranþei imunitare. Cele mai sensibile la chimioterapie sunt leucemiile. altele decât antigenele. Alchilarea gua . stimuleaza raspunsul imun. Toleranþa se datoreaza lipsei de reactivita te a limfocitelor Tc ºi B. În concluzie. Efectul medicamentelor citotoxice este depend ent de doza. Tumorile evita acþiune a distructiva a efectorilor imunitari sau blocheaza chiar raspunsul imun.

Antagoniºtii purinelor. fludarabin-trifosfat. o glicoproteina membranara. în creºterea sintezei compuºilor sulfhidril cu greutate mica ºi î creºterea capacitaþii de reparare a leziunilor ADN. mediata de glic oproteina P. produc agregarea tubulinei ºi dezorganizarea microtubulilor celulari. Acþiunea lo r nu are specificitate de faza a ciclului celular. Este metabolizata în celula la forma activa. în degete. hidroxiuree a) sunt analogi ai bazelor azotate ºi inhiba sinteza ADN. Antimetaboliþii (citarabina. Pentru un numar mare de categorii de tumori. chimioterapia determina o citoreduc ere importanta. Citarabina (Ara-C) este un compus cu specificitate de faza S. În general. carboplatin) nu sunt agenþi alchilanþi. Creºterea reflecta dobândirea rezistenþei specifice la medicamentele administrate. metotrexat. Ciclofosfamida este cel mai folosit agent alchilant. adica se leaga de N7 al guaninei ºi realizeaza legarea încr uciºata a catenelor de ADN. inhibitor al ADN-pol imerazei ºi al sintezei ADN. ca ºi legarea fragmentelor în molecula de ADN nou sintetizata. producând neuropatii senzoriale (parestezie. Dar. Unii metaboliþi ai 6-tioguaninei sunt încorporaþi în ADN ºi în ARN. în tratamentul malignitaþilor h ematologice ºi a tumorilor solide. Ara-C este încorporata în ADN ºi blocheaza alungirea catene i. consecinþa fiind apariþia unor subpopu laþii heterogene. excizia reparatorie poat e sa rupa molecula de ADN ºi sa rezulte o mutaþie letala pentru celula. Este convertita la forma activa în ficat Compuºii platinei (cisplatin. Fludarabina este analog al adeninei. Antagoniºtii pirimidinelor. voma) ºi he matologice (mielosupresie). Daca legatura transversala se face între resturile de guanina ale celor doua catene. ara-CTP. pr oteine. Metaboliþii lor inhiba unele enzime ale caii purinice. acþionea za prin inhibiþia ADN-polimerazei ºi ribonucleotid-reductazei ºi prin încorporarea în ADN Antagoniºtii acidului folic (metotrexat. Deºi au mecanisme asemanatoare de acþiune. dar acþioneaza pri ntr-un mecanism similar. ad ica lipsa senzaþiei de durere) ºi motorii. dezvoltarea rezistenþei la un medicament este considerata ca rezultat al unei rate înalte a mutaþiilor celulelor maligne. Sunt agenþi cu specificitate de faza a ciclului celular. izolaþi din Vinca rosea). Efectele secundare sunt gastrointestinale (greaþa. Vinblastina este to xica pentru maduva hematopoetica. Agenþii alchil anþi reacþioneaza chimic cu gruparile sulfhidril. la câteva luni sau la câþiva ani. care funcþioneaza ca o pompa de eflux. amino. dar celulele sunt mai sensibi le în faza G1 ºi S. 6-mercaptopurina ºi 6-tioguanina sunt convertite la forma nu cleotidica de hipoxantin-guanin fosforibozil transferaza (HGPRT). citozina. Consecinþa este ruperea catenei de ADN. iar vincristina are efecte toxice majore asupr a terminaþiilor nervoase periferice. Efectul se manifesta prin blocarea ciclului celular dupa faza G2 . Se leaga ºi cu alte molecule: adenina. aminopterina) sunt analogi structurali ai acidului folic. diferenþele structurii moleculare reduc gradul rezistenþei încruciºate între comp i subclaselor majore. creºterea tumorala este reluata ºi continua chiar în condiþiile reinstituirii tratamentului. hidroxil ºi fosfat. Alcaloizii din plante (vincristina ºi vinblastina. ARN. Mecanismul rezistenþei dobândite la agenþii alchilanþi poate sa conste într-o retenþie scaz ta a agentului în celula. Cea mai importanta mutanta este cea cu rezistenþa medicamentoasa multipla. Derivatul sau. din care unele sunt rezistente la diferite medicamente. de . ARN sau sinteza proteine lor. mercaptopurina.ninei induce împerecherea anormala cu timina sau depurinarea prin excizia resturil or de guanina. fluorouracil.

are efecte stimulatoare asupra raspunsului imun . iar celule de C. inaccesibile AMC. obþinute din sângele pacientului. parþial. du pa care sunt pompate la exteriorul celulei. Cele mai frecvente tumori (de colon. Ea are situsuri acceptoare la care se leaga diferite medicamente anticanceroase (nompetitiv de agenþi chimio-sensibilizatori ca verapamil. Imunoprofilaxia cu vaccinuri. produsa de un herpesvirus. cu diferiþi agenþi farmacologi ci. senzaþie de frig. 134. Antigenele bacteriene stimuleaz a imunitatea mediata celular. evidenþiate in vitro. Remisiunile se prelungesc ca durata. Boala lui Marek. dureri de cap. de sân. cu IL-2. de prostata) poarta antigene proteice intracelulare. dureri musculare. Stimularea nespecifica a þesutului limfoid este o metoda terapeutica introdusa de G. medicamente citotoxice). o varietate de agenþi citotox ici: alcaloizii din plante. dupa administrarea interferonului. Modelul unei celule maligne care exprima glico-proteina P. a avut succes la animale. Cea mai obiºnuita forma de terapie imuna a neoplaziilor este utilizarea anticorpil or monoclonali (AMC) cu specificitate tumorala. Interferonul ? (produs de leucocite) se utilizeaza în tratamentul unor leucemii ºi în tratamentul limfoamelor. Celulele de Corynebacterium parvum au efect e antitumorale. parvum ºi BCG injecta te direct în masa tumorii. a carcinomului rena l sau a melanomului malign. În tratamentul limfoamelor celulelor B se folosesc AMC anti-idiotipici faþa de imuno globulina membranara a limfomului. Incidenþa leucemiei felinelor a scazut. p 8 . de plamân. o proteina transmembranara care funcþio-neaza ca o pompa de efluaturale sau artifi-ciale). dar este toxic. Celulele maligne mutante. Majorit atea pacienþilor. daunorub icina) ºi unii agenþi sintetici (melphalan). Injectarea citochinelor sau stimularea in vitro. Mathé. Strategiile chimioterapeutice au progresat mul t ºi ofera mai multe ºanse de reuºita. Macrofagele se activeaza la contactul cu antigenele bacteriene ºi dobândesc proprietaþi citotoxice f aþa de celulele tumorale. terapia cu AMC nu a reuºit. In ansamblu. ca rezultat al unui progr am de vaccinare. toxina de ricin) sau cuplaþi cu agenþi chimici (I131. sunt rezistente la o larga varietate de m edicamente anticanceroase. ceea ce impune limitarea dozei. pentru anumite virusuri. Nu exista vaccinuri protectoare faþa de neoplaziile umane. Rareori s-a produs remisiunea completa a neuroblastomului. la un preþ de cost inferior. Fig. Funcþia glico-proteinei P poate fi inh ibata cx. Celulele limfoide sunt atrase în numar mare la locul injectarii ºi acþiunea lor este orientata asupra celulelor tumorale. ceea ce evidenþiaza ca raspunsul imun faþa de aceste neo plazii poate fi stimulat.pendenta de energie. în asociere cu chimioterapia. antibioticele (dactinomicina. care exprima gena codificatoare a glicoproteinei P. a limfocitelor autolog e. Imunoterapia încearca sa distruga celulele maligne. Pompa elimina activ din celula. prin manipulari de stimulare a reactivitaþii a sistemului imunitar. fac un ?sindrom al starii gri pale?: febra. doxorubicina. Aceste simptome d iminua pe parcursul terapiei ºi sunt controlate. ce suprima proliferarea celulara. este o maladie limfoproliferativa l a puii de gaina. inhiba creºterea tumorii. cuplaþi cu toxine (toxina difteric a. El a administrat BCG pentru terapia leucemiilor limfoblastice la copii.

În mitologia greaca se vorbea de organisme himere. în timp ce ºobolanii convenþionali sunt rezistenþi la infec cu acest virus. În 1967. care provin de la alte organisme. Christian Barnard a realizat primul transplant de cord la om. a muta. folosita curent pentru þesutul implantat în organismul strain.p p IMUNITATEA ÎN TRANSPLANTUL DE ÞESUTURI ªI ORGANE Chirurgia transplantului a depaºit dificultaþile de ordin tehnic. K. In 1902. cu doza de 800 de razi. cu unul sanatos. legând inima de vasele regiunii cervicale. Autorul a creat astfel. Denumirea de grefa. Sirenele (jumatate femeie-jumatate peºte) ºi minotaurii (j umatate om. a descris grupele sanguin e ºi condiþiile de compatibilitate majora între donor ºi receptor. tehnicile d e inginerie genetica au creat molecule de ADN himere ºi chiar microorganisme himer e. . Perioada ºtiinþifica a transplantului începe cu Alexis Carrel (medic american. care desemneaza un instrument de scriere prin gra vura. In 1944. pastrate ºi astazi în reprezentarile sculpturale sub forma monºtrilor fabuloºi. a preocupat medicina din timpu ri foarte îndepartate. Ideia înlocuirii unui organ lezat. Ulterior. Rezultatul iradierii este d esfiinþarea barierelor imunitare. Combi naþia este interpretata ca o materializare pe plan abstract. Himera este sensibila la infecþia cu virusul leucemi ei ºoarecelui ºi face leucemia. iar curând du pa aceea. In 1906. Denumirea a fost ulterior folosita cu înþelesul de altoi la plante. Brent ºi Medawar au descris fenomenul de toleranþa imunitara. cel care a pus bazele cultivarii celulelor ºi þesuturilor. v ine de cuvântul grecesc grafion. El a pornit de la ideia c a fenomenele de respingere a grefelor de þesuturi ºi organe sunt datorate stimularii activitaþii sistemului imunitar. Himera biologica este orice organism dotat în mod artificial cu componente celular e. a caror origine su gereaza o tripla heterogrefa: leu-capra-coada de dragon sau leu-capra-ºarpe. Landsteiner. himera biologica ºoarece-ºobolan (ºobolan cu elemente figurate sanguine de ºoarece). puii nou-nascuþi de ºobolan au fost supuºi iradierii totale. Reuºita transplantul ui depinde exclusiv de reactivitatea imunitara. Carrel a facut grefe de rinichi la an imale. a grefat plamâni la pisica ºi a facut primul transplant de inima la câine. ce poarta informaþie genetica provenita de la doua specii diferite. G. adica anihilarea reactivitaþii imunitare faþa de gre fa. unul din promotorii perioadei ºtiinþifice. jumatate taur) exprimau ideia de asociere a acestor organisme foarte diferite. cu þesuturi sau organe. a ideii de a asocia o rganisme foarte diferite. Medawar a co nchis ca respingerea grefelor de þesuturi ºi organe are cauze imunitare. Mathé (hematolog francez) a creat himerele biologice. In lucrarile sale experimentale. In acest scop. autorul lucrarii ?Omul ? fiinþa necunoscuta?). care a lucrat în Franþa. Denumirea de transplant a fost folosita de Paracelsus ºi înseamna a transfera. Billingham. Animalul a trait 21 de ore. La animalele iradiate a inoculat câteva milioane de celule din maduva osoasa d e ºoarece. care declanºeaza un raspuns de res pingere. a recurs la met oda paralizarii reactivitaþii imunitare.

gemeni univitelini. Relaþia genetica ºi antigenica între organismul donor ºi receptor Tipul de grefa (Denumire noua) Denumire veche Tipul de þesut Identitate Autogrefa Grefa autologa (autohtona.iepure). imunologica ºi genetica. pe care se poate dezvolta þesutul gazdei. Alte denumiri se refera la particularitaþile þesutului transplantat: -> grefele homovitale se fac pentru asigurarea viabilitaþii þesutului transplantat -> grefele homostatice sunt acelea în care þesutul grefat are rolul numai de suport structural. Diferite Alogrefa (Homogrefa alogenica) Grefa homologa Þesut alogenic Allos = altul Organisme ale aceleiaºi specii dar cu variante alelice diferite. Pielea dintr-o regiune a corpului este implantata într-o zona compr omisa. Uniformizarea ei a fost ceruta de OMS. se pra ctica pentru a înlocui un fragment de vas sau de os. Ea include fecundarea ovulului de cat re spermatozoid. primul succes al grefei de rinichi între gemeni univitelini.Noþiunea de transplant are un sens mai larg. Autogrefele se practica cu o frecvenþa mare: în cazuri de arsuri. de fenomenele de respingere. Interesul pentru transplant s-a depla . Foarte diferite Xenogrefa Heterogrefa (Grefa heterologa) Þesut xenogenic Xenos = strain Indivzii aparþin unor specii diferite (câine . Observaþii În raport cu locul de unde þesutul a fost luat ºi locul unde se reimplanteaza. ce poart a informaþia genetica de origine paterna. se dist ing grefe ortotopice (þesutul grefat este aºezat la receptor în aceiaºi poziþie) ºi grefe h terotopice (þesutul grefat este implantat în alt situs anatomic al organismului rece ptor). ca transplant natural. Fatul este o alogrefa naturala. Pentru om. Astfel de grefe sunt lipsite de orice urma de þesut antigenic. Dupa 1956. intervenþii chirurgi cale estetice. Terminologie. autogena) Þesut autogenic Individul este atât donor cât ºi receptor Identitate Singrefa (Homogrefa singenica) Izogrefa (Grefa izogena Grefa izologa) Þesut singenic (congenic) Organisme identice ale unei linii inbred. dar este protejat prin mecanisme cu acþiun e placentara.Terminologia moderna referitoare la grefa are trei origini: chirurg icala. pentru restabilirea arhitect urii iniþiale. transplant ul de organe a devenit o practica curenta.

B -----. grefa este respinsa. care se restabileºte dupa grefarea timusului. di n care se elibereaza molecule nonself. D R A ---------------. -> debutul fenomenelor de respingere este foarte mult întârziat. grefa este a cceptata.0 Grefa este respinsa. care amplifica raspunsul imun. Daca receptorul are un antigen suplimentar. -> fenomenele de respingere sunt mai intense la copii. dar sunt mult atenuate la batrâni.0 Daca donorul poseda un antigen suplimentar faþa de re ceptor. conþine mai multe celule lezate ºi lizate. pentru ca organismele difera p rin moleculele CMH. -> animalele timetomizate au o capacitate scazuta de respingere a grefelor de þesu turi ºi organe. -> organele ºi þesuturile sanatoase sunt tolerate mai bine decât cele care prezinta o stare de uzura biologica. -> conservarea în condiþii optime mareºte gradul de toleranþa faþa de þesutul grefat. datorita abundenþei þesutului limfoid.O Grefa prinde. Þesutul tra nsplantat dupa o perioada de pastrare. Argumente indirecte în favoarea respingerii imunitare: -> organele grefate rapid dupa recoltare sunt suportate mult mai bine decât cele c are au fost pastrate o perioada mai lunga de timp în afara organismului. a tuturor genelor de histocompati bilitate ale donorului. datorita di ferenþelor antigenice între moleculele CMH I ºi II ale donorului ºi receptorului. macrofage. plasmocite. -> din punct de vedere histologic. Argumente ale rolului reactivitaþii imunitare în respingerea grefei Respingerea grefei este rezultatul activarii mecanismelor imunitare. Capacitatea de a accepta o gr efa depinde de existenþa la organismul receptor. .O Grefa este acceptata. B ---------------. daca sunt respectate condiþii le de asepsie. AxB ----------.sat de la actul chirurgical. þesutul grefat respins este infiltrat cu celule efectoare ale raspunsului imun: limfocite.A ----. -> grefa între indivizi diferiþi este respinsa cu atât mai brutal. la aspectele imunologice.A ---.AxB ---. In fav oarea acestei afirmaþii argumenteaza mai multe fapte de observaþie: -> autogrefele ºi singrefele sunt acceptate totdeauna. cu cât diferenþele anti genice(biochimice) dintre moleculele CMH ale donorului ºi receptorului sunt mai ma ri. daca organismului r eceptor de grefa i se administreaza ser antilimfocitar (SAL). B --------------. iar p strarea neadecvata are efecte defavorabile.

Complementul este eliminat prin administrarea veninului de cobra. în circa 4 luni. In organismul receptor de grefa. Rinichiul se încarca cu o cantitate mare d e sânge ºi dobândeºte culoarea roºie. între dono r ºi receptor este o incompatibilitate relativa. Vasele din organul grefat se obtureaza prin formar ea trombilor de coagulare. care nu aparþin aceluiaºi grup sanguin în sistemul ABO. S e formeaza complexe antigen-anticorp care iniþiaza fixarea complementului. Cauzele respingerii hiperacute. dobândeºte o culoare normala (roza). Respingerea acuta sau hiperacuta este foarte rar întâlnita ºi se datoreaza incompatibi litaþii totale între donor ºi receptor. Grefa nu se vascularizeaza. Raspunsul este ac celerat. apar fenomene de respingere ºi grefa este eliminata. La acest nivel. celulele endoteliale exprima selec tinele. Respingerea grefei de rinichi Respingerea hiperacuta se produce foarte repede dupa ce s-au stabilit conexiunil e vasculare cu organul grefat ºi se datoreaza incompatibilitaþii totale între donor ºi r eceptor. urmata d e o staza circulatorie în organul grefat. Oprirea circulaþiei sangu ne iniþiaza procesul de coagulare la nivelul capilarelor sanguine. se produc foarte repede ºi în 3-4 zile. In primele ore dupa s tabilirea conexiunilor vasculare se produce încetinirea fluxului sanguin. La nivelul suprafeþei rugoase se acumuleaza trombocitele. culoarea se închide. care nu aparþin aceluiaºi grup sanguin în sistemul BO. dar dupa 10-12 zile. care se agrega trepta t ºi împreuna cu factorii plasmatici. Respingerea dupa dinamica raspunsului imun secundar este de tip accelerat ºi are l oc la organismele la care grefa s-a repetat dupa o alta grefa cu þesut de la acelaºi organism donor sau de la un organism al aceleiaºi linii inbred. Endotel iul capilar sufera mici leziuni. Respingerea hiperacuta este o reacþie de activare endoteliala ºi grefa este respinsa ca o xenogrefa.EVOLUÞIA RESPINGERII GREFEI DE PIELE În raport cu dinamica desfaºurarii. fenomen denumit hepatizare. prin intermediul carora leucocitele adera de endoteliu ºi parasesc circulaþi a. Lor li se adauga efectele ime diate produse de macrofagele ºi neutrofilele activate. Respingerea dupa dinamica raspunsului imun primar survine în cazul în care. de anafilatoxinele eliberat e din fixarea complementului. ramâne alba ºi în câteva ore este respinsa. formeaza trombi care obtureaza lumenul capilar . neutrofile ºi limfocite T sensibilizate. devine purpurie . specifici faþa de antigenele din organul grefat. Pentru a elimina anticorpii naturali. Aglutininele ? ºi ? ale receptorului de grefa ajung în rinichiul grefat imediat dupa realizarea anastomozelor vasculare. Antigen ele de grup sanguin în sistemul ABO se gasesc nu numai pe eritrocite. se practica plasmafereza sângelui receptorului ºi absorbþia anticorpilor pe coloana. exista anticorpi circulanþi preformaþi (aglutin inele ? ºi ?) faþa de antigenele þesutului transplantat. arteriolele ºi capilarele se trombozeaza. de care adera PMNN. In sângele organismului receptor se gasesc anticor pi preformaþi (aglutinine). suficiente pentru a determina apariþia suprafeþelor rugoase. În 48 de ore. Grefa se vascularizeaza. ci ºi pe celul ele endoteliale ale capilarelor sanguine. grefa este respinsa. în sensul ca fenomenele de infiltraþie cu macrofage. . în 10-14 zile de la transplantare -> respingerea acuta tardiva. Respingerea acuta se produce în doua variante dinamice: -> respingerea acuta precoce. se disting trei modalitaþi de respingere a grefei de piele.

adica predomina net limfocitele Tc. sunt moleculele CMH I ºi II. grefa poate fi respinsa. Antigenele declanºatoare ale respingerii grefei Moleculele CMH ale þesutului grefat stimuleaza un raspuns imun intens al organismu lui receptor. La examenul histologic al unei grefe de piele. ºoarecii atimici (nuzi) nu resping grefele alogenice de piele ºi tolereaza chi ar grefe xenogenice. Ele parasesc grefa. care determina stimularea iniþiala a limfocitelor gazdei. Antigenele din grefa au urmatoarele origini: -> antigenele libere (antigene ?solubile?) provin din liza eritrocitelor ºi din me mbrana bazala. în cursul respingerii. -> antigenele CMH exprimate pe celulele dendritice existente în þesutul grefat. unde începe proliferarea. In organul grefat. -> antigene CMH asociate membranelor rezultate din liza celulelor organului. dar au un nivel variabil de exprimare. multe fiind limfocite. a carui finalitate este respingerea grefei. ca ºi limfocitele Tc. Acumularea lor în þesutul grefat precede respingerea. datorita diferenþe lor între antigenele minore ale donorului ºi receptorului. care produce febra ce însoþeºte reacþia de respingere a grefei . iar în mod n ormal. pe celulele dendritice. în pe rioada de conservare. pe limfocitele B. o parte a antigenelor tisulare se elibereaza din rinichi ºi trec în circulaþie. Ele exprima molecule CMH II l a densitate foarte înalta. . Nivelul de exprimare a molec ulelor CMH I ºi II este modulat de citochine (IFN ? ºi TNF ?). Cele mai importante antigene aduse de organul grefat. Macrofagele devin citotoxice faþa de þesutul grefat. Acestea devin limfocite efectoare. ajungând în ganglionii limfatici regionali. în special de celulele dendritice ºi de celulele endoteliale. Macrofagele secreta IL-1. Limfocitele patrunse în þesutul grefat sunt pasagere. trec în li mfa ºi ajung în ganglioni.Dupa grefarea þesutului. care survine în câteva zile. Raspunsul imun faþa de þesutul grefat este mediat în primul rând de limfocitele T. cu rol esenþial în declanºarea conflictului imun. Antigenele eliberate din grefa. Moleculele CMH I ºi II libere se comporta ca antigene tari. elibereaza citochine. activator a l macofagelor din focarul conflictului. Limfocitele T stimulate de antigenele CMH sintetizeaza interferon ?. Ca do vada. Molecule le CMH II au o distribuþie limitata: pe macrofage. Antigenele CMH ale donorului pot fi recunoscute pe suprafaþa celulelor prezentatoa re (prezentare directa) sau ca fragmente prelucrate ºi asociate cu moleculele CMH ale receptorului (prezentare indirecta). dar sunt mult mai imunogene daca sunt prezentate de alte ce lule. raportul dintre limfocitele TCD4 ºi TCD8 este 1/3. Chiar în aceste condiþii. se observa i nfiltratul cu mononucleare. pentru a st imula limfocitele T. acest raport este 2/1. care active aza limfocitele ganglionare. Polimorfismul extensi v al moleculelor CMH limiteaza posibilitatea transplantului numai între parteneri compatibili CMH. Moleculele CMH I se ga sesc pe toate celulele nucleate. intens imunogene ºi nu n ecesita prezentarea în asociaþie cu moleculele CMH proprii organismului. Un rol deosebit se atribuie celulelor dendritice din þesutul grefat. pe unele celu le epiteliale ºi endoteliale. ajung în ganglionii regionali ai gazdei ºi activeaza limfocitele T ºi B.

Celulele NK nu necesita activarea prealabila pentru a liza diferite celule tumor ale. Ele sunt implicate în respingerea alogrefelor de organe. Capacitatea de a respinge grefa poate fi uºor transferata prin intermediul limfoci telor de la organismul imunizat prin contactul anterior cu antigenele grefei. Su rprinzator, în þesutul grefat nu migreaza limfocitele transferate, ci migreaza limfo citele organismului gazda, activate de IL secretate de limfocitele transferate. Rolul anticorpilor. Ca raspuns faþa de antigenele þesutului grefat, se sintetizeaza anticorpi specifici faþa de antigenele de transplantare. Anticorpii au rol secunda r în reacþia de respingere a grefelor de þesuturi ºi organe. Anticorpii au rol foarte im portant în respingerea grefei, în situaþiile în care, anticorpii anti-CMH preexista la u n titru crescut în momentul transplantarii. Sinteza lor este indusa de sarcinile m ultiple, de transfuzii repetate sau de o grefa anterioara. Grefa este respinsa i mediat. Anticorpii au rol important în respingerea grefelor cu incompatibilitate grava între donor ºi receptor, deoarece fixeaza complementul ºi produc fenomenul de citoliza. D aca nu fixeaza complementul, anticorpii au rol de opsonine, adica sensibilizeaza celulele grefate faþa de acþiunea macrofagelor ºi neutrofilelor. Anticorpii sintetizaþi în þesutul grefat, determina eliberarea mediatorilor reacþiei de hipersensibilitate i mediata (de exemplu, histamina), care produc modificari circulatorii în vasele gre fei. Anticorpii faþa de antigenele eritrocitare sunt singurii efectori imunitari eficie nþi în transfuzia incompatibila. Efectul lor consta în aglutinarea ºi liza eritrocitelor . Dupa grefarea unui organ sanatos într-un organism uzat, din punct de vedere funcþion al, organul grefat se aliniaza repede la starea generala de uzura a gazdei. Transplantarea maduvei osoase se realizeaza pentru tratamentul pacienþilor cu mala dii imunodeficitare, anemie aplazica severa, leucemie, limfom, iar mai recent, p entru dezordinile hematopoetice cu substrat genetic. La pacienþii imunodeficitari, transplantul maduvei osoase este destinat sa furnize ze celule stem pentru a restabili sistemul imunitar al receptorului, fara sa înloc uiasca în mod necesar compartimentul mieloid. Datorita starii nefuncþionale a sistem ului imunitar, transplantul maduvei osoase poate fi facut fara tratamentul imuno supresor al gazdei.

Maduva este recoltata prin aspiraþie din crestele iliace anterioare ºi posterioare, de la donorul anesteziat. Amestecul de maduva osoasa ºi sânge este plasat în mediu de cultivare cu heparina, într-o punga hematologica ºi se administreaza fara întârziere org anismului receptor, prin infuzie intravenoasa, în cantitatea de 2 x 108 - 6 x 108 celule medulare/kg. Infuzia se face la 1-24 ore dupa ultima iradiere totala a co rpului sau la 36 de ore dupa ultima doza de ciclofosfamida. Celulele stem circul a în sânge, însamânþeaza cavitatea medulara ºi încep sa se divida. În 2-4 saptamâni, creºte celulara a maduvei ºi în acelaºi timp creºte numarul celulelor sanguine periferice. La d onor, maduva se reface repede. Prevenirea respingerii grefelor de organe este posibila printr-o împerechere cât mai adecvata a donorului ºi receptorului din punctul de vedere al asemanarii molecule lor CMH ºi, ulterior, prin instituirea tratamentului imunosupresor. Dar, spre deos ebire de alte celule, cele din maduva osoasa sunt foarte antigenice (au o mare d ensitate a moleculelor CMH I) ºi din aceasta cauza, receptorul trebuie sa fie supu s unui tratament radio-chimioterapeutic intens, pâna la limita suportabilitaþii, pen tru ca transplantul de maduva sa aiba succes. Chiar astfel, la pacienþii leucemici , respingerea maduvei osoase poate sa aiba loc, în cazul unei împerecheri antigenice neadecvate.

Transplantul de maduva osoasa ridica o problema speciala: celulele transplantate fiind imunocompetente, pot sa iniþieze reacþia ?grefa contra gazda?, faþa de antigene le receptorului. Reacþia este iniþiata faþa de antigenele tegumentare, ale ficatului ºi intestinului ºi este letala la 10-15% dintre receptorii de maduva osoasa cu molecu le HLA identice ºi la 40% dintre receptorii cu molecule HLA neidentice. Teste de histocompatibilitate În transplantul de þesuturi ºi organe, esenþiala este asemanarea cât mai accentuata a mole culelor CMH ale donorului ºi receptorului. Pentru testul gradului de asemanare, se analizeaza comportamentul limfocitelor celor doi parteneri, în amestec (reacþia de amestec limfocitar, RAL). Testul evidenþiaza diferenþele antigenice dintre donor ºi re ceptor, în ceea ce priveºte moleculele CMH II. Pentru reuºita grefei, este obligatorie identitatea acestor molecule. Perechea donor-receptor care produce cel mai uºor r aspuns în RAL, ofera cea mai buna ºansa de acceptare a grefei. Cel mai adesea se folosesc limfocitele din sânge. Celulele trebuie sa fie viabile ºi în mediu se adauga ser de viþel (1-10%) ºi 2-mercaptoetanol. Limfocitele donorului se cultiva în amestec cu limfocitele receptorului, în prezenþa timidinei H3. Se masoara nivelul radioactivitaþii limfocitelor, consecutiv încorporarii timidinei H3 pentru s inteza ADN. RAL reflecta raspunsul proliferativ al celulelor T, cu puþine sau fara celule B. Transformarea blastica nu se produce în RAL a gemenilor monozigoþi. Intrun amestec celular a x b + a x c, raspunsul este bidirecþional. Cea mai ampla reacþi e are loc între limfocitele care se deosebesc prin moleculele CMH. Cel mai puterni c stimul în RAL îl reprezinta aloantigenele CMH II, cu un polimorfism foarte înalt, ia r aloantigenele clasa I au un rol stimulator limitat. Moleculele CMH II se gases c pe limfocitele B, pe macrofage, pe celulele dendritice, iar pe limfocitele T, numai dupa activare. Se pare ca raspunsul în RAL nu este orientat faþa de epitopii C MH propriu-ziºi, ci faþa de o larga varietate de peptide self legate de moleculele C MH, rezultate probabil prin degradarea diferitelor proteine celulare. Dat fiind polimorfismul deosebit al moleculelor CMH, probabil ca marea majoritate a limfoc itelor T din amestec manifesta aloreactivitate faþa de cel puþin unul din aloantigen ele CMH ale speciei. Pentru raspunsul unidirecþional, una din cele doua populaþii celulare (de obicei a d onorului) se inactiveaza prin tratament cu mitomicina C (pentru inhibiþia sintezei ADN) sau se supun iradierii. Tratamentul inactiveaza celulele T, dar nu interfera cu imunogenitatea lor. In R AL se activeaza numai limfocitele receptorului de grefa, ca raspuns la aloantige nele donorului. În cazul grefei unui organ imunocompetent la o gazda imunodeficitara, în RAL se inac tiveaza limfocitele receptorului, pentru a evalua reactivitatea limfocitelor don orului, care ar putea iniþia o reacþie grefa contra gazda. Compatibilitatea donor-receptor pentru antigenele CMH I se testeaza cu seruri im une anti- CMH I. Se analizeaza reacþia limfocitelor celor doi parteneri, faþa de un numar cât mai mare de seruri anti CMH I. In laboratorul de profil exista seturi de seruri anti-CMH I, recoltate de la persoane care au o bogata experienþa antigenic a HLA: -> persoane care suferit transfuzii sanguine multiple ºi astfel s-au imunizat faþa d e antigenele HLA; -> femei multipare, care au avut sarcini multiple cu parteneri diferiþi. Serurile anti-CMH se pun în contact cu limfocitele donorului ºi cu ale receptorului de grefa. Anticorpii anti-CMH se fixeaza pe suprafaþa limfocitelor ºi astfel este in

iþiata transformarea blastica. Se determina un coeficient de reactivitate (coefici ent de transformare blastica), pe baza numarului de limfocite transformate. Daca limfocitele donorului ºi receptorului se comporta asemanator faþa de un numar m are de seruri, concluzia este ca cele doua populaþii de limfocite sunt asemanatoar e. Daca titrul anticorpilor anti-CMH în ser este crescut, se poate produce nu numai a ctivarea limfocitelor, ci chiar aglutinarea imuna sau, dupa fixarea complementul ui, citoliza. Xenotransplantarea Termenul semnifica transplantul de þesuturi ºi organe între organismele unor specii di ferite. Interesul clinic pentru xenotransplantare a fost determinat de lipsa org anelor umane. Succesul alotransplantului a creat un necesar care depaºeºte disponibi lul. In 1963, transplantul de rinichi de cimpanzeu la om, a prelungit supravieþuir ea cu 9 luni ºi moartea a survenit dupa complicaþiile provocate de imunosupresie. In 1984, inima de babuin a fost transplantata la om. A urmat transplantul de ficat de maimuþa, transplantul de celule neurale de embrion de porc, la un pacient cu b oala Parkinson, transplantul de maduva osoasa de la babuin, la un pacient cu SID A. Barierele xenotransplantarii sunt multiple: unele organe de la alte specii nu fu ncþioneaza adecvat în noul mediu. Rinichiul de cimpanzeu este funcþional în organismul u man. Persoanele transplantate cu rinichi de porc devin anemice, probabil pentru ca eritropoetina nu este activa, iar cele cu ficat de babuin au nivele mai mici de colesterol (echivalente cu cele de babuin) ºi nivele foarte scazute de acid uri c (pentru ca ficatul de babuin nu produce acid uric). Grefarea celulelor sanguin e stem xenogenice este limitata de absenþa factorului de creºtere specific celulelor stem transplantate. Xenogrefele pot fi neconcordante (de la porc) sau concordante (de la cimpanzeu, babuin). La perechile neconcordante, titrul anticorpilor preformaþi este detectabi l ºi xenogrefele sunt respinse hiperacut (în câteva minute), prin reacþia de activare a endoteliului. Pentru respingerea hiperacuta a grefelor neconcordante, un alt fac tor critic (alaturi de anticorpii preformaþi) al producerii leziunilor endoteliale este complementul ºi proteinele sale reglatoare. In combinaþia porc-om, anticorpii preformaþi se leaga la nivelul determinanþilor antigenici de galactoza ? (1,3)-galac toza ai endoteliului grefei, deoarece omul a pierdut gena pentru enzima alfa-gal actozil-transferaza ºi nu poseda acest epitop. Activarea complementului se face pe calea clasica, iar în absenþa anticorpilor preformaþi, pe calea alterna. In esenþa, res pingerea hiperacuta se datoreaza reacþiei endoteliale la activarea complementului, mediata de anticorpii preformaþi (IgG anti-?-gal). Incompatibilitatea combinaþiei porc-om se datoreaza faptului ca porcul exprima un nou antigen de grup sanguin, ?-gal(gal-? 1,3-gal) (la om, specificitatea antigen ica a grupului 0 este conferita de L-fucoza, a grupuluiA, de N-acetil-galactozam ina, galactoza ºi L-fucoza, iar a grupului B, de D-galactoza ºi L-fucoza). ?-gal nu este singurul determinant recunoscut de anticorpii naturali umani. Alte heteroan tigene pot deveni importante, dupa transplantul organului. Anticorpii xenoreacti vi, specifici faþa de epitopii ? 1,3-gal ºi complementul sunt factorii majori ai res pingerii hiperacute. Þinta respingerii hiperacute este endoteliul vascular. Activarea endoteliului prod uce cele mai evidente manifestari ale respingerii hiperacute: tromboza intravasc ulara, hemoragia extravasculara ºi edemul. În asocierile concordante, titrul anticorpilor preformaþi nu este detectabil ºi respin erea este acuta, datorita aceluiaºi fenomen de activare a endoteliului vascular.

La ºoarece s-a reuºit eli minarea genei galactozil-transferazei prin recombinare homologa. adica un raport favorabil între doza terapeuti ca ºi cea toxica. dintre donor ºi receptor. dezideratul imunosupesiei este inhibiþi a selectiva a reactivitaþii imunitare autoagresive faþa de antigenele retinei (în uvei ta)sau faþa de antigenele colonului (în boala Crohn). transfuziile de sânge cu specificitatea antigenica a d onorului sau transfuziile nespecifice. Progresul în xenotransplantare s-a facut în sensul prevenirii respingerii hiperacute : imunosupresia receptorului de grefa ºi ingineria genica a donorului pentru a eli mina marile diferenþe antigenice dintre xenogrefe ºi alogrefe. -> sa aiba acþiune selectiva. al caror titru creºte rapid. cât ºi pacienþilor cu malad . Un medicament imunosupresor trebuie sa întruneasca urmatoarele criterii: -> sa inhibe activarea raspunsului imun ºi sa fie eficient faþa de procesele imunita re în curs de desfaºurare. bacteriene. respingerea acuta r eleva mai puþina hemoragie. deoarece þinta este endoteliul vascular. faþa de care omul are un nivel scazut de anticorpi preformaþi . Natura determinismului genetic al moleculelor CMH nu este favorabila transplantului de þesuturi ºi organe. dar cu tromboza intravasculara semnificativa. Terapia imunosupresoare. faþa de infecþiile virale. Respingerea acuta a xenogr efei se datoreaza anticorpilor a caror sinteza este indusa de antigenele xenogre fei. fungice ºi faþa de paraziþi. Imunosupresia Variantele alelice multiple codificatoare ale moleculelor CMH fac cu totul impro babila posibilitatea ca doua organisme sa fie identice pentru moleculele CMH. În cazul maladiilor autoimune. ca ºi testele de histocompatibilitate sunt importante numai daca se asociaza cu imunosupresia. -> sa aiba un index terapeutic bun. Eliminarea antigenului ?-gal.Respingerea întârziata (acuta) a xenogrefelor concordante se face în 2-3 zile (mult ma i repede decât a alogrefelor). cu scopul diminuarii reactiv itaþii imunitare. Se sintetizeaza preponderent IgG anti-?-gal. se u rmareºte inducerea starii de toleranþa faþa de antigenele organului grefat (rinichi. cu excepþia gemenilor monozigoþi. Din punct de vedere histologic. adica sa produca deleþia clonala sau sa inactiveze num ai anumite subpopulaþii de celule imunocompetente. pentru ca nici un agent chimic nu are acþiune strict selectiva asupra þesutului limfoid. Imunosupresia se realizeaza prin: -> iradierea x -> terapia imunosupresoare -> metode imunologice. Amplitudinea procesului de re spingere a grefei este parþial dependenta de gradul de incompatibilitate al antige nelor CMH. ca ºi în rea cþia hiperacuta. dar tehnologia nu este adecvata pentru alte specii. Pentru supravieþuirea grefei. expune un nou determinant glucidic. Scopul imunosupresiei selective este de a menþine funcþionalitatea mecanismelor de a parare a organismului. inima). f icat. de a pastra capacitatea SFM de a fagocita celulele îmbatrânite ºi de a proteja mecani smele de imunosupraveghere care elimina celulele maligne. Terapia imunosupresoare este foarte complexa. Medicamentele imunosupresoare inhiba nespecific reactiv itatea imunitara ºi se administreaza atât dupa grefa tisulara. Pe de alta parte.

adica v a permite sistemului imunitar sa adopte ca self. moleculele CMH specifice þesutulu i grefat. Efectele radiaþiilor ionizante sunt dependente de doza. Agenþii citotoxici folosiþi pentru imunosupresie(dar ºi în tratamentul neoplaziilor) sun t: -> agenþi alchilanþi -> antimetaboliþi: analogi ai purinelor (6-mercaptopurina ºi azatioprina). Respingerea grefei poat e fi blocata. Acþiunea sa este nespec ifica. dar acþiunea neselectiva a acestor agenþi produce efecte secundare tox ice prea severe ºi rezultatele au fost considerate ca nesatisfacatoare. inhibând transcrierea genica pe o cale de pendenta de Ca. Imunosupresia s-a realizat cu o varietate de agenþi terapeutici: hormoni corticost eroizi. mizoribine ºi s pergualin. granulocitelor sau macrofagelor. Imunosupresorul ideal va media inducerea toleranþei. o imunosupresie profunda. Efectul major pare a fi inhibiþia sintezei IL-2. izolat din culturi de microorganisme ºi acþioneaza specific asupra limfocitelor.ii reumatice. adica acþiunea lor nu este l imitata la celulele imunocompetente. deoarece acþioneaza asupra celulelor Th. asupra tuturor subpopulaþiilor de limfocite ºi a celulelor nelimfoide care in tra în faza S. . cu mecanism de acþiune asemanator cu al ciclosporinei. Ei produc leziuni asupra tuturor celulelor aflate în mitoza. Sirolimus este un macrolid care inhiba proliferarea celule lor T. prin blocarea trecerii de la faza G1 la faza S. adica blocheaza progresia ciclului celular de la G0 la G1. în special în transplant. au acþiune nespecifica. iar monocitele ºi macrofagele sunt relativ rezistente. Ciclosporina este un peptid ciclic lipofil. sirolimus (rapamycin). izolaþi ca ºi ciclosporina din culturi de microorganisme: tacrolimus. principalul agent ce mediaza moartea cel ulelor iradiate. Imunosupresia cu ciclosporina este o modalitate imunofarmacologica. în special radicalul OH. Medicamentele citotoxice sunt imunosupresoare deoarece distrug celule le imunocompetente sau blocheaza proliferarea lor.. medicamente citotoxice. inclusiv asupra celulelor hematopoetice. Este un agent imunosupresor mai selectiv. Cele mai multe metode convenþionale de imunosupres ie îºi realizeaza efectul în mod neselectiv. Chimioterapia administrata pacienþilor neoplazici produce. foarte reactiv. Celulele stem ºi celulele imature sunt foarte sensibile. Ciclofosfamida este compusul prototip al agenþilor alchilanþi. În ultimii ani s-au identificat câþiva compuºi chimici naturali. Limfocitele T sunt mai rezistente decât limfocitele B. caracterizate prin reactivitate imunitara excesiva. -> antagoniºtii acidului folic (methotrexatul). asupra limfocitelor B. datorita acþiu nii sale selective faþa de celulele imunocompetente. Agenþii din categoriile menþionate. analogi p irimidinici (citozin-arabinozida). Tacrolimus este o lactona macrociclica lipofila. Radiaþia ionizanta x ºi gama produce ionizarea atomilor ºi genereaza radicali liberi. dar r eprezinta o modalitate importanta de imunosupresie pentru tratamentul maladiilor autoimune. fara efecte notabile asupra altor subpopulaþii de limfocite T. uneori. Medicamentele citotoxice au fost iniþial folosite în tratamentul neoplaziilor.

iar limfocitele B sunt relativ rezistente la corticosteroizi. s-a încerca t neutralizarea lor cu receptori solubili. monocite. Deleþia specifica a populaþiilor de limfocite este posibila cu preparatele denumite imunotoxine. nervos ºi endocrin sunt interconectate structural (anatomic) ºi funcþional. Stressul este definit ca o condiþie dinamica în cursul careia homeostazia normala . Serul antilimfocitar (SAL) ºi globulina antitimocitara se obþin prin injectarea limf ocitelor. vârsta. dupa injectarea corticosteroizilor. Sistemele enumerate au în comun capacitatea de raspuns la un numar de stimuli comuni (hormon i steroizi. Eozinopenia. Anticorpii policlonali din SAL au fost înlocuiþi cu AMC specifici faþa de antigene cel ulare de suprafaþa: AMC anti-receptor de IL-2 ºi anti CD4. Acestea sunt complexe ce constau din doua componente: un anticorp m onoclonal care asigura recunoaºterea specifica a þintei celulare ºi o componenta toxi ca (ricina. neuropeptide). dar la om acest efect nu se produce. respectiv a timocitelor. dar ºi al proceselor inflamatorii. Se folosesc celulele du ctului toracic sau timocitele pentru imunizarea iepurelui sau calului. Cele mai pregnante interacþiuni neuroendocrinoimunitare se produc în starea de stres s. precum ºi monocitele parasesc circulaþia ºi migrea za în maduva osoasa. Starea psihica influenþeaza reactivitatea imunitara ºi intensitatea raspunsului inflamator a organismului. ce se administreaza intravenos pent ru depaºirea unei stari critice dupa grefare. citochine. Exista dovezi certe ca anomaliile neuroe ndocrine au rol important în inducerea disfuncþiilor imunitare. materializate. cu efect inhibitor asupra r aspunsului imun. neuroimuno-modularea ºi psihoneuroimunologia.Corticosteroizii sunt cele mai folosite medicamente. S-a propus mecanismul limfoliz ei. ca neuroimunoendocrinologia. ceea ce a condus la conturarea unor noi domenii interdisciplinare. Valorile leucocitelor revin l a normal în 24 de ore. genul ºi alþi factori genet ici regleaza interacþiunile imuno-neuroendocrine. în manifestarile autoimune. Timp de 4-6 ore dupa administrare. dar creºte semnificativ numarul neutrofilelor. în prim ul rând. Limfocitele T. explica efectele benefice ale acestor hormoni la persoanele alergice. care furnizeaza baza moleculara a integrar ii bidirecþionale. Pe de alta parte. p 8 p p InteracÞiunile sistemului imunitar cu sistemul neuroendocrin Sistemele imunitar. Deoarece citochinele sunt molecule foarte importante în reacþia imunitara. Din serul heterolog se separa fracþia imunoglobulinica. la o specie xenogena. eozinof ile). cort icosteroizii reduc numarul de leucocite circulante (limfocite. toxina difterica).

Corticosteroizii sunt componentele majore ale sistemului de raspuns la stress ºi i nhiba cele doua componente majore ale raspunsului (secreþia CRH ºi sistemul nervos v egetativ). prin intermediul CRH. manifestata prin creºterea glicemiei. a carei secreþie este stimulata de CRH. Intensitatea raspunsului adaptativ este dependenta de vârsta. In raspunsul la stress s e produc modificari fizice ale sistemului circulator. la mai multe nivele. dar inhiba funcþia imunitara ºi raspunsul infl amator. hipotalamo-hipofizo-gonada la (HHG). O reactivitate prea mare sau prea mica la stress poate produce sau poate contribui indirect la manifestari patologice. Fig. Chiar daca stressul acut stimuleaza secreþia hipofizara a hormonului de creºtere. Somatostatina. star ea hormonala ºi de alþi factori genetici. starea psihica. stimuleaza secreþia hipofizara a somatostatin ei (inhibitor al creºterii). modificarea unor componente mentale ºi comportament ale. dar ºi în alte arii a le creierului ºi în sistemul nervos periferic ºi are urmatoarele funcþii: . CRH este produs în primul rând în hipotalamus. la triiodotiroxina. dar ºi reactivitatea imunitara ºi raspunsul inflamator. Stressul presupune în primul rând. declanºeaza un raspuns complex adaptativ. iar MSH (hormonul stimul ator al melanocitelor) ºi acidul gama aminobutiric sunt inhibitori. relativ i nactiva. atenþia. Interacþiuni neuro-endocrino-imunitare. alerta. concentrarea atenþiei ºi este inhibata activita tea vegetativa care controleaza hranirea ºi reproducerea. stimulând secreþia ACTH ºi a corticostero izilor. st ressul cronic. Creºte brusc activitatea sistemului nervos central ce controleaza starea de v eghe. . cu stimularea epinefrinei ºi norepinefrinei. Raspunsul la factorii de stress este mediat de factorul (hormonul) de eliberare a corticotropinei (CRH). bidirecþion ala. de axa hipotalamo-hipofizo-corticosu-prarenala ºi de sist emul nervos simpatic. activeaza pe celalalt. fizici sau mentali. menit sa contracareze efectele factorului de stress. Activarea sistemului nervos simpatic stimule aza eliberarea CRH din neuronii nucleilor paraventriculari sub acþiunea impulsuril or cu originea în locus ceruleus. Serotonina ºi acetilcolina activeaza raspunsul la factorii de stress. 135. a rit mului cardiac. Activarea unui component al sistemului.activeaza sistemul nervos simpatic. a tensiunii arteriale. fizici sau psihologici.controleaza starea de veghe. care îºi proiecteaza axonii în trunchiul cerebral ºi în hipotalamus. Efectul activator al CRH asupra sistemului nervos simpatic este mediat d e locus ceruleus. Sistemul de raspuns la stress funcþioneaza ca o bucla feedback pozitiva. Starea de dezechilibru este indusa de factori de stress. gen. Raspunsul activator la stress influenþeaza axa hipotalamo-hipofizara cu componente le ei: hipotalamus-hipofiza-tiroida (HHT) ºi respectiv. . starea psihica ºi integreaza sistemele de raspuns l a stress.activeaza axa hipofizo-corticosuprarenala. iar glucocorticoizii inhiba conversia tiroxinei. inhiba secreþia de TSH. CRH inhiba sinteza factorului eliberator al hormonului luteinizant din nucleul arcuat hipot . CRH este activatorul starii de alarma. cee a ce contribuie direct la eliberarea mediatorilor simpatici (epinefrina ºi norepin efrina) în arii foarte largi ale SNC. Facto rii de stress.(starea de echilibru a mediului intern) este perturbata sau periclitata. Aceste raspunsuri sunt adaptative ºi se coreleaza cu necesitatea limitarii pierderii energiei. Activarea raspunsului la stress inhiba axa HHG. denum it raspunsul de stress sau de alarma. care redirecþioneaza nutrienþi i spre organele activate.

Astfel. au rol de receptor pentru insulina. având în vedere rezultatele car e susþin ca celulele timice epiteliale conþin enzime steroidogene ºi sintetizeaza cort icosteroizi. Administrarea corticosteroizilor. Corticosteroizii regleaza dezvoltarea subpopulaþiilor Th1 ºi Th2 de limfocite. ºobolan. CRH stimuleaza secreþia ACTH. hipocamp). Selecþia limfocitelor în timus este control ata de hormonii sintetizaþi local. Sinteza neurop eptidelor (CRH) în timus este deosebit de interesanta. IL-1 activeaza axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenala. în arii discrete ale SNC (hipotalamus. Ace ste arii regleaza raspunsul la stress. c hiar ºi creºterea ºi diferenþierea timocitelor. iar orhiectomia mareºte rata sintezei corticosteroizilor la stress. inclusiv sinteza CRH ºi ACTH. în funcþie de capacitatea lor de a se asocia cu moleculel e CMH. dar cele timice sunt sensibile. fie direct. Amplitudinea lor pr ea mare poate sa produca leziuni. la rozatoare. producþia hormonil or gonadali: estrogeni. Hipotiroidismul inhiba axa HHC. Corticosteroizii par a fi implicaþi în selecþia timocitelor cu specificitate faþa de ant igenele nonself. Concepþia dominanta presupune ca timocitele sunt selectate pentru apoptoza sau supravieþuire. progesterona. IL-1 este sintetizata local. Limfocitele T mature (periferice) umane sunt rezistente la cor ticosteroizi. masurabil prin nivelul mai înalt al corticostero izilor. Endotoxinele stim uleaza producerea IL-1 în hipofiza ºi astfel secreþia ACTH este reglata local. Raspunsul integrat neuro-imuno-endocrin este mediat nu numai de hormoni. Astfel. inhibân . axa HHC este mai activa decât la masculi. produce moartea apoptotica a lim focitelor timice. Corticosteroizii regleaza toate componentele raspunsului imunitar ºi inflamator. su nt potenþial generatoare ale maladiilor autoimune ºi sufera moartea apoptotica. testosteronul. ci ºi de interleuchine. Supravieþuiesc numai timocitele cu receptori d e aviditate medie pentru moleculele CMH. adica stre ssul induce un raspuns mai amplu. induce apoptoza timocitelor. Exista dovezi ca moleculele CMH I. implicate în prezentarea antigenelor. Cele cu receptori de mica afinitate pentru moleculele CMH mor de asemenea prin apopt oza. Rolul lor est e de a limita extensia raspunsului ºi a procesului inflamator. Ovarectomia diminua eliberarea corticosteroizilor. Nivelul corticosteroizilor creºte într-un i terval de ordinul minutelor. dupa expunerea la factorul de stress. cele mai cunoscute fiind IL-1 ºi IL-6. stimulând eliberarea AC TH hipofizar. timusul poate sa sint etizeze toþi hormonii produºi prin activarea axei HHC. Rolul corticosteroizilor în reglarea funcþiei imunitare Asemanarea dintre hormoni ºi imunoglobuline rezulta din similitudinea structurala ºi funcþionala a celor doua categorii de molecule: ambele conþin o regiune de legare l a un receptor celular ºi o secvenþa cu rolul de a transmite semnale specifice la un sistem efector. fie prin intermediul corticosteroizilor. în special în perioada fetala ºi neonatala. om). produsa de stress. în hipofi za. sub acþiunea corticosteroizilor. inclusiv maladii autoimune. timusul exprima activitaþi neuroendocrine multiple. Creºterea nivelului plasmatic al cor ticosteroizilor. iar ACTH indu ce producerea corticosteroizilor în celulele corticosuprarenalelor. Corticosteroizii in hiba secreþia hormonului luteinizant (LH) hipofizar ºi concomitent. La organismele de se x feminin (ºoarece. Hormonii tiroidieni ºi sexosteroizi influenþeaza activitatea axei hipotalamo-hipofiz o-corticosuprarenale (HHC). iar sinteza ei este inhibata de glucocorticoizi.alamic. Timocitele cu receptori (RCT) de mare afinitate pentru moleculele CMH.

în glandele mamare. Este un intermediar al b iosintezei altor hormoni (testosteronul ºi estradiolul). Hormonul se activeaza numai în þesuturile care au DHEA-sulfataza. corticosuprarenale. care pr oduc atrofia timica. prolactina ºi hormonul tiroidian stimuleaza maturarea ºi diferenþi erea timocitelor. Timusul sufera modificari profunde în timpul sarcinii.mbatrânirea sistemului imunitar. Aceºti hormo ni pot acþiona în timpul dezvoltarii celulelor imunitare. în placenta. plamân. Interacþiunile neuro-imuno-endocrine sunt bidirecþionale. Factorul hipotalamic de eliberare a hormonului luteinizant (RFLH). având rol integr tor al funcþiei neuro-endocrine reproducatoare ºi al funcþiei imunitare. în timus. ovar. Diminua funcþia citotoxica. lim focitele T sintetizeaza RFLH ºi au receptori specifici pentru acest hormon. sub controlul ACTH. iar administrarea hormonilor sexuali (estrogen. intestin. iar al artritei reumatoide. Hormonul de creºtere. dar ºi cu rol în progre sia maladiilor autoimune sau a altor procese patologice. numar redus de celule TCD8. Hormonul de creºtere stimuleaza intens pro liferarea celulelor precursoare ale timocitelor în maduva osoasa. dupa gonadectomie sau dupa adminis trarea exogena a hormonilor sexuali. Un rol important în procesul de îmbatrânire se atribuie dehidroepiandrosteronului (DHE A). un reglator esenþial al raspunsului la stress. de 3-4/1. IFN ?). ci ºi în gonade. Þesuturile ºi celulele sistemu lui imunitar sintetizeaza un spectru larg de hormoni neuro-endocrini. la om. inclusiv în lichidul sinovial al pacienþilor cu artrita reumatoida. Creºte nivelul plasmatic al IL-6. cu rol reglator al sintezei anticorpilor. Fig. Factori neuroendocrini favorizanþi ai maladiilor autoimune umane Diferenþele funcþionale cu privire la intensitatea raspunsului axelor hipotalamo-hi pofizo-corticosuprarenaliene (HHC) ºi hipotalamo-hipofizo-gonadale (HHG) sunt impo rtante pentru înþelegerea manifestarilor autoimune. Dupa gonadectomie. dar creºte rata sintezei I L-4. Nivelul plasmatic al sulfatazei scade odata cu îmbatrânirea sistemului imunitar ºi scade brusc în diferite boli cronice. în raport cu subpopulaþia Th1. cât ºi funcþia imunitara. splina ºi timus. de sulfat. hipofiza anterioara. al lupusului de 9/1. ªoarecii hipo tiroidieni au timus ºi splina hipoplazica. începe dupa 30 de ani ºi se caracterize aza prin creºterea producþiei de autoanticorpi ºi diminuarea capacitaþii de a produce an ticorpi faþa de antigenele nonself. masa timusului creºte. De exemplu. testicul.d sinteza citochinelor Th1 (IL-2. CRH este de asemenea sintetizat local în foca rele inflamatorii acute sau cronice. . inima. IL-5 ºi IL-6. raportul pe sexe al tiroiditei au toimune este de 19/1. Hipofizectomia sau hiposecreþia acestor hormoni hipofizari duce la imunodeficienþa ºi hipoplazia timusului. Acest hormon se sintetizeaza nu numai în creier. ca osteoporoza. Rolul sexosteroizilor Hormonii steroizi sexuali influenþeaza maturarea ºi diferenþierea timocitelor. Diminua sinteza IL-2. Administrarea DHEA la rozatoare ºi om. regleaza atât f uncþia de reproducere. DHEA circula în forma inact iva. CRH este sintetizat de celulele T. In timus. testosteron) are efecte inverse. restabileºte funcþia i munitara la organismele vârstnice ºi are efect antagonic corticosteroizilor. &#206. Aceste schimbari sugereaza o creºtere numerica a subpopulaþiei de l imfocite Th2. cu distribuþie diferenþiala în organele limfoide. In timus ºi splina. s plina. dar ºi direct asupra celulel or mature efectoare. Organele ºi celulele influenþate de hor-monii steroizi sexuali. Hormonul tiroidian stimuleaza creºterea timusului ºi a splinei. Prolactina stimu leaza diferenþierea celulelor T cu specificitate de antigen în organele limfoide per iferice. unde exercita efecte reglatoare autocrine sau paracrine. Foarte imp ortanta este sinteza CRH. Maladiile autoimune sunt mult ma i frecvente la femei decât la barbaþi. secretat de corticosuprarenale. inclu siv maladiile autoimune. 136.

Tiroidita autoimuna se declanºeaza frecvent în perioada postpartum. Perioadele de sarcina ºi postpartum se caracterizeaza prin modificari ample ale st arii hormonale ºi sunt asociate frecvent cu declanºarea sau activarea unor maladii a utoimune. Nivelul corticosteroizilor plasmatici tinde sa se coreleze cu severitatea inflam aþiei. In acelaºi timp diminua secreþia de corticosteroizi. Lupusul sistemic eritematos are o dominanþa neta la femei. Nivelul scazut al andr ogenilor favorizeaza imunitatea mediata humoral.n plasma pacienþilor sa relevat un dezechilibru între nivelul androgenilor ºi estrogenilor. Dezechilibrul poate fi primar sau secundar. Pacienþii cu lupus se caracterizeaza prin hiperprolactinem ie. deoarece cantitaþile mari favorizeaza avortul. ceea ce elimina riscul avortului imunitar. &#206. corelata cu schimbarile neuroendocrine. iar contracepti vele orale încetinesc evoluþia maladiei. Starea hormonala complexa în timpul sarcinii pare sa condiþione ze remisia maladiilor autoimune dependente de imunitatea celulara. datorat unei enzime care converteºte androgenii la e strogeni. maladia se intensifica. estrogenii ºi pr ogesterona scad la nivele subnormale. iar estrogenii favorizeaza auto imunitatea. Estrogenii nu par sa produca o exacerbare a artritei reumatoide. Toate aceste perioade sunt asociate cu modificari ale secreþiei facto rului hipotalamic de eliberare a LH. Alaptarea este însoþita cu creºterea marcata a secreþiei de prolactina ºi cu supresia funcþiei axei HHC. Artrita reumatoida este asociata cu o insuficienþa a sintezei corticosteroizilor. dar pacienþii cu afecþiune de intensitate medie au nivele inferioare ale cortic osteroizilor comparativ cu indivizii normali. maladiile autoimune tind sa se dezvolte. artr ita reumatoida se intensifica. prin stimularea producerii de prolactina. ceea ce ilustreaza rolul mecanismelor endocrine în reglarea funcþiei imuni tare. Nivelul testosteronului la pacienþii cu artrita reumatoida. menopauza). Barbaþii cu lupus sunt prevalent hipoandrogenici. normal sau scazut). Odata cu scaderea brusca a nivelului estrog enilor (perioada postpartum. menopauza sau în timpul unui stress psihologic d e amploare). caracterizata pr in hipocortisolemie. ceea ce denota rolul ho rmonilor sexuali în declanºarea ºi evoluþia acestei maladii. starea hormonala se modifica brusc. Frecvenþa fenomenelor autoimune creºte cu vârsta. intervalul care precede menstruaþia. Perioada sarcinii se caracterizeaza prin supresia imunitaþii mediate celular ºi menþin erea sau chiar creºterea imunitaþii humorale. a hormonilor sexuali ºi a alt or hormoni. Postpartum. In timpul sarcinii. estrogenilor ºi progesteronei creºte. ca de exemplu. deoarece estrogenii influenþeaza axa HHC. Nivelul plasmatic al corticosteroizilor. Nivelul prolactinei la pacienþii cu artrit a reumatoida este variabil(crescut. care are efect activator a supra funcþiei imunitare. ceea ce permite declanºarea sau activarea unor maladii autoimune. sarcina. menstru aþie. îndeosebi la femeile care alapteaza. iar imunitatea mediata celular se restabil eºte. glomerulonefrita în lupusul eritematos. Terapia cu testosteron amelioreaza maladia. Artrita reumatoida se re mite frecvent în timpul sarcinii ºi se reactiveaza sau se declanºeaza în perioada postpa rtum. perioada postpartum. tinde sa aiba valori scazute. în perioadele de schimbare a activitaþii axei HHG (pubertate. Setul de citochine sintetizate de celu lele Th1 diminua (IL-2 ºi IFN ?).Mai mult. în special la barbaþi. aºa cum este a rtrita reumatoida. Corticosteroizii. < . Dimin uarea sintezei IFN ? este esenþiala pentru pastrarea sarcinii. datorita creºterii secreþiei de prolactina. ca de exemplu artrita reumatoida ºi agravarea maladiilor dependente de procese ale imunitaþii hum orale. iar niv elul estrogenului este nemodificat. sa aiba intensitate maxima o ri sa diminue. a LH hipofizar.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful