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Hepatitis agudas y crnicas

A. de la Vega Bueno
Servicio de Hepatologa y Trasplante Heptico. Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid

Resumen

Palabras clave

Se entiende por hepatitis la inflamacin del parnquima heptico; sta puede ser causada por agentes infecciosos de origen bacteriano (Salmonella, Brucella), virus (CMV, herpes, Ebstein Barr, adenovirus,), micobacterias (tuberculosis), hongos (Candida), helmintos (Ascaris). En general, cualquier proceso infeccioso de otro origen puede producir hepatitis reactiva. Adems, la hepatitis puede estar producida, por patologas no infecciosas como la Hepatitis autoinmune, metablicas (enfermedad de Wilson), txicos (amanita, paracetamol, etc.). Pero, generalmente cuando nos referimos a hepatitis agudas y crnicas, stas son causadas por virus hepatotropos A, B, C, D, E y desconocidos (noA, noB, noC). En 1996, se identific el virus de la hepatitis G, y en 1997 se identific un nuevo virus (TTV); stos, no parecen causar patologa. Ante la sospecha clnica de hepatitis (ictericia, dolor abdominal, astenia, vmitos,) los primeros exmenes deben incluir: AST, ALT, bilirrubina total e indirecta, glucosa y coagulacin. Segn estos, deber aconsejarse ingreso si se sospecha evolucin a fallo heptico o si el estado general est afectado. Tanto la hepatitis B como la hepatitis C pueden evolucionar a la cronicidad y desarrollar hepatopatas severas y cirrosis. Los tratamientos actuales tienen resultados variables. La vacunacin frente al VHB y VHA es eficaz y su uso generalizado hace excepcional ver casos nuevos. Viral; Fallo heptico; Cirrosis; Lamivudina; Interfern.

Abstract

Key words

ACUTE AN CRONIC HEPATITIS By hepatitis, the inflamatin of the liver tissue is understood; this can be caused by infectious agents of bacterial origin (Salmonella, Brucella), viruses (CMV, herpes, Ebstein Barr, adenovirus,...), mycobacteria (tuberculosis), fungi (Candida), heminths (Ascaris). They all produce a generalised infection and a secondary hepatic participatin. In general, any infectious process with a different origin can produce a reactive hepatitis. The hepatitis can also be produced by non infectious pathologies such as the autoinmune hepatitis, Wilsns Disease, toxic substances (amanita, paracetamol, etc.). However, when we refer to acute and chronic hepatitis these have generally a viral origin and are caused by hepatotrope viruses A,B, C, D, E and unknown viruses (notA, notB, notC). In 1996 the hepatitis G virus was identified, and in 1997 a new virus (TTV) was also identified, although the available data indicate that they do not produce pathology. When hepatitis is suspected (ictericia, abdominal pains, astenia, vomits,...), the first examinations should include AST, ALT, total and indirect bilirubin, glucose and coagulation. According to the results of these examinations hospital stay should be advised if evolution towards hepatic failure is suspected (very high levels of ALT, hypoglycaemia, alteration in coagulation, encephalopathia,...) or if the general state is affected. Both hepatitis B and C can evolve into chronic diseases. Modern treatments offer variable results. Since hepatits A and B vaccinatin became generalised seeing new cases is exeptional. Viral; Hpatic faillure; Cirrhosis; Lamivudina.

Pediatr Integral 2003;VII(3):203-212.

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HEPATITIS A En pases de baja endemia, la incidencia aumenta en poblacin adulta, con mayor gravedad clnica; por tanto, es recomendable la vacunacin frente al VHA en personas susceptibles y expuestas. El genoma vrico es una molcula de ARN. El hgado es el rgano diana de la lesin y donde ocurre replicacin. Desde el hgado, el VHA es transportado a travs de las vas biliares al intestino y se elimina en heces. La transmisin es fecal-oral. Epidemiologa La hepatitis A (VHA) es una infeccin muy frecuente de los primeros aos de la vida en los pases en vas de desarrollo, donde las tasas de seroprevalencia se aproximan al 100%. La mayora de las infecciones se producen en la infancia. Por el contrario, las tasas de seroprevalencia en EE.UU. y Europa occidental han ido reducindose durante las ltimas dcadas. Actualmente, Espaa es un pas con una endemicidad baja y una prevalencia de anticuerpos frente a VHA progresivamente descendente en personas menores de 50 aos. Estudios realizados en 1977 mostraban que, en sujetos de 10 a 20 aos de edad, presentaban marcadores de haber padecido el VHA el 50% y en los adultos de 40-50 aos el 100% tenan marcadores de infeccin previa. En un estudio posterior (1993), demostraron marcadores de infeccin pasada en el 2% de los menores de 10 aos, en el 5% de los sujetos de 10 a 20 aos, en el 30% de los de edad 20 a 30 aos y en el 80% de los de edad 30-40 aos. Por tanto, hace dos dcadas la infeccin se sufra mayoritariamente en la infancia, llegando inmune a la edad adulta. Este cambio experimentado tiene implicaciones importantes, dado que mientras la infeccin a edad temprana suele ser asintomtica, a medida que el paciente es mayor va aumentando la tasa de infeccin sintomtica (ictericia, astenia, etc.), as como la incidencia de complicaciones y la gravedad (a mayor edad, tasa de hepatitis fulminante ms elevada). La va de transmisin del VHA es orofecal. Con la mejora de las condiciones socio-sanitarias, resulta excepcional el contagio, salvo, por viaje a una zona de alta endemicidad o por contacto con per-

sonas que hayan viajado (hijos de inmigrantes que viajan a su pas de origen y nios en contacto con ellos). Infeccin por VHA y clnica El perodo de incubacin de la hepatitis A es de 2 a 8 semanas. El VHA es eliminado en heces durante 1 a 2 semanas antes del comienzo de la enfermedad y durante, al menos, una semana despus de ella. La eliminacin del virus es mayor al comienzo de los sntomas. La hepatitis A puede comenzar con la aparicin brusca de sntomas inespecficos y/o gastrointestinales (fiebre, malestar general, astenia, anorexia, vmitos, diarrea, artralgias y mialgia). Los sntomas prodrmicos tienden a desaparecer con el comienzo de la fase de ictericia, aunque la anorexia y la astenia pueden persistir. Puede observarse una discreta hepatomegalia dolorosa a la palpacin, a veces acompaada de edema y dolor vesicular. Los niveles de aminotransferasas se elevan al final del perodo de incubacin, normalizndose en el curso de dos a tres semanas. Puede haber leucopenia, hipergammaglobulinemia (por IgM anti-VHA) y aumento de bilirrubina, fosfatasa alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa. La ictericia puede acompaarse de prurito, que suele mejorar en las primeras semanas, aunque la presentacin de los sntomas, depende de la edad y as suele cursar de forma asintomtica en el 85% de los casos de nios pequeos y solamente en el 20% de los nios de cinco aos o mayores. Por el contrario, en adolescentes o adultos, del 75 al 90% tiene sntomas. En ocasiones, existen vmitos y mala tolerancia digestiva que hacen necesario el ingreso durante algn perodo de tiempo. Complicaciones a) Hepatitis fulminante (0,4% de los casos de hepatitis sintomtica). Cuando se constatan datos analticos de insuficiencia heptica: Coagulopata severa por defecto de sntesis de factores y, que no se corrige con administracin de vitamina K (por tanto, no es debida a colestasis y falta de sntesis). La actividad de protrombina suele estar en cifras inferiores a 50%; Hipoglucemia muchas veces asintomtica; y, Encefalopata heptica

aguda, que aparece en las primeras 8 semanas de evolucin de la ictericia y se manifiesta por hiperamoniemia con somnolencia, irritabilidad y puede llegar a coma. Generalmente, se acompaa de transaminasas muy elevadas (AST/ALT mayor de 5.000), que disminuyen rpidamente tras haberse necrosado el parnquima. Histolgicamente, existe una necrosis heptica masiva y, en algunos casos, precisa la realizacin de un trasplante heptico, si las datos no sugieren una posible recuperacin espontnea. Aunque si la recuperacin espontnea se produce, sta suele ser sin secuelas. b) Hepatitis en dos fases. Existe un nuevo brote de hepatitis, cuando ya se estaba resolviendo el inicial. Si al paciente se le vigila analticamente, esta forma evolutiva se detecta hasta en un 20% de los casos. Este segundo brote es sintomtico slo en un 4% de los casos y esta forma evolutiva presenta mayor tasa de hepatitis fulminante (1%). c) Hepatitis colesttica. Persistencia durante meses de la ictericia. El pronstico es excelente. Se ve ms frecuente en adultos. La infeccin por VHA, nunca evoluciona a la cronicidad y no deja secuelas hepticas. La funcin heptica se normaliza en un mes habitualmente; pero pueden persistir durante ms tiempo otras complicaciones como: aplasia medular, colecistitis y pancreatitis, etc. Diagnstico El diagnstico se basa en la sospecha clnica (ictericia, coluria, astenia, situacin de riesgo,) junto con la deteccin de marcadores serolgicos. El IgM anti-VHA existe desde el comienzo de la sintomatologa, hasta meses despus. El IgG-anti-VHA permanece detectable durante toda la vida tras la infeccin. Tratamiento El tratamiento es sintomtico. El reposo lo condiciona el estado general del paciente y no siempre es necesario. La restriccin de los alimentos grasos mejora la tolerancia digestiva durante la fa-

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se ictrica de la enfermedad. No se deben administrar medicamentos hepatotxicos. Los polivitamnicos no influyen en la recuperacin. Si el paciente presenta colestasis prolongada, hay que administrar vitamina K (para evitar la coagulopata por dficit de sntesis de factores dependientes de vitamina K). Prevencin Cuando se detecta un caso sospechoso de hepatitis aguda, el perodo de mayor infecciosidad ha sido previo; por tanto, los convivientes a los que se haga profilaxis pueden haber sido ya contagiados. Segn su edad, sern probablemente inmunes si son mayores, o susceptibles si son menores de 30 aos. Debe, por tanto, realizarse una serologa de los contactos y administrarse la vacuna en los susceptibles. Se deben tomar medidas de aislamiento entrico, con lavado de ropa y cubiertos del caso ndice con leja, y no debe acudir al colegio hasta pasar la fase de contagio (normalmente 15-20 das). Profilaxis En pases de prevalencia baja (como Espaa), es recomendable, indicar la vacunacin a nios, adolescentes y adultos menores de 30 aos, sin necesidad de hacer marcadores previos (IgG anti-VHA) y en adultos mayores de 30 aos tras comprobar la negatividad de IgGVHA. Otras indicaciones reconocidas son: viajeros a zonas de alta endemicidad (al menos, de 2 a 4 semanas antes), personas que cuidan a nios, trabajadores de la sanidad, trabajadores de prisiones, militares, trabajadores en cadenas de preparacin de alimentos y con aguas residuales, hepatopatas crnicas y candidatos a trasplante. Las pautas de vacunacin son: 2 dosis con un intervalo de 6 a 12 meses entre ambas. Con la primera dosis ya se alcanza un ttulo protector de IgG y con la segunda dosis aumenta el ttulo y se prolonga la proteccin, que se estima de una duracin superior a 20 aos. HEPATITIS B La tasa de evolucin de la hepatitis B a la cronicidad es inversamente proporcional a la edad. Un porcentaje de pacientes con hepatitis crnica desa-

rrollan cirrosis y hepatocarcinoma; por tanto, debe recomendarse vacunacin universal a la poblacin infanto-juvenil. El genoma viral es un DNA circular parcialmente bicatenario. La cadena larga tiene cuatro regiones (S, C, P, X), que codifican diferentes protenas virales: antgenos de superficie (HBsAg, PreS1, PreS2), antgeno del core (HBc Ag), antgeno e (HBe Ag) y DNA polimerasa. Cada antgeno desencadena en el husped la produccin de diferentes anticuerpos (anti HBc, anti-HBe y anti HBs). Epidemiologa La infeccin por VHB ocurre en todo el mundo (300 millones de portadores), pero la prevalencia de la infeccin muestra una variacin geogrfica: endemicidad alta, cuando existe ms del 8% de portadores en la poblacin general (Asia, frica subsahariana, Oceana, Europa del este), endemicidad media, cuando es de un 2 a 7% (Mediterrneo, Amrica del sur, Europa occidental) y baja, cuando es menor del 2% de la poblacin (Europa del norte, Amrica del norte). La transmisin es fundamentalmente parenteral (transfusiones, material sanitario no desechable), pero el virus existe tambin en la saliva, el semen, las secreciones vaginales y la leche materna. La va de infeccin predominante vara segn la endemicidad en el rea. En zonas de alta endemicidad, predomina la va vertical (madre-hijo) por el contacto de la sangre en el canal del parto, por microtransfusiones materno-fetales durante el parto y tambin por la leche (grietas del pezn). El VHB no atraviesa la placenta y tampoco produce patologa fetal. En las zonas de endemicidad media, la infeccin se adquiere ms tarde, por contacto intrafamiliar (va horizontal) por saliva y pequeas abrasiones, dependiente de las hbitos higinicos (compartir cepillos, cuchillas de afeitado) y tambin por va sexual. En zonas de baja endemicidad, predomina la infeccin ms tarda, por la adiccin a drogas por va intravenosa y contagio sexual. Clnica El perodo de incubacin oscila entre 2 y 6 meses. La hepatitis B con clnica agu-

da sucede en menos del 25% de los infectados. La presentacin de los sntomas depende de la edad y, as, suele cursar de forma asintomtica en el 95% de los nios que se infectan antes del ao de edad, en el 95-85% de los que se infectan entre el ao y los 5 aos, y en el 67 al 45% a partir de los 5 aos. Si produce sntomas, estos son similares a los producidos por el VHA: ictericia, coluria, astenia, etc. En algunos casos, hay otras manifestaciones extrahepticas, debidas a la formacin de inmunocomplejos: exantema urticarial, acrodermatitis papulosa, artritis, glomerulonefritis y, ms raramente, pancreatitis, aplasia medular y miocarditis. Con la aparicin de la respuesta inmune, se inicia el descenso de la carga viral hasta la desaparicin de la viremia y la hepatitis cura en un plazo de 6 meses, quedando inmunizado el paciente toda la vida. Cuando esto no es as y hay persistencia del VHB en sangre ms all de los 6 meses, se produce la evolucin crnica: debido a una respuesta inmunolgica inadecuada aunque presente, se mantiene la infeccin por el VHB y la lesin heptica inmunolgica se cronifica (hepatitis crnica). La mayora de los pacientes presentan una fase inicial asintomtica, sin ictericia. En la evolucin, lo ms frecuente es la ausencia de sntomas. No se conoce la causa de la evolucin a la cronicidad, pero est relacionada con factores inmunolgicos y sucede en el 5-10% de los adultos y nios mayores de 5 aos, pero en un 30% de los nios entre 1 y 3 aos, y es casi del 90% cuando el nio se infecta por va vertical. Durante la gestacin, aunque el virus no pasa la placenta, s lo hacen el HBe Ag y el anti-HBc de la madre al nio. La exposicin intratero a ese antgeno viral, junto al nivel elevado de alfafetoprotena y su inmadurez inmunolgica, podra explicar la elevada frecuencia de portadores crnicos tras la infeccin vertical. Si el nio se infecta por va vertical y su madre es portadora pero en situacin anti-HBe positiva, el nio desarrolla hepatitis aguda o fulminante y slo un 20% evoluciona con infeccin crnica. La hepatitis fulminante se desarrolla por una hiperrespuesta inmune que causa una necrosis masiva hepatocitaria. Como con-

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FIGURA 1. Esquema de evolucin de la hepatitis crnica B

Serologa Biopsia DNA VHB ALT

HBeAg+ Inflamacin Inflamacin leve moderada +++ ++ + _

antiHBe+ Inflamacin leve o normal _ _

bitualmente, llegan a la edad adulta en fase no replicativa. En las reas de alta prevalencia, la tasa anual de seroconversin es mucho menor (3-5%). Diagnstico Durante la fase de incubacin de la infeccin, solamente se puede detectar el virus. Hacia el final del perodo de incubacin, pueden detectarse antgenos virales: HBs Ag y HBe Ag y DNA-VHB. No hay anticuerpos en la fase de incubacin. Cuando el paciente est en fase de enfermedad, se detectan marcadores virales an (DNA-VHB, HBs Ag y HBe Ag) y marcadores de respuesta inmunolgica, el primero es el anticuerpo contra la protena de la cpside o core (anti-HBc) tipo IgM. Con el paso de las semanas, aparece anti-HBe y, posteriormente, el anticuerpo anti-envoltura (anti-HBs). Paralelamente, va negativizndose primero el DNA-VHB, luego el HBe Ag y posteriormente el HBs Ag. Se considera curado cuando el HBs Ag es negativo y hay antiHBs positivo. El proceso puede tardar seis meses. Tras una hepatitis curada, quedar permanentemente el anticuerpo anti HBc tipo IgG y el anti HBs. En una infeccin crnica, persistir anticuerpo anti HBc tipo Ig G o IgM. Anticuerpo anti HBe o antgeno HB e Ag, segn est o no en fase de replicacin, y por supuesto HB sAg (Ag de superficie), adems del DNA-viral si existe replicacin viral activa. Pronstico de la hepatitis B en nios Un estudio realizado por nuestro grupo, junto a nios italianos (Padua), sobre 186 pacientes y tras 20 aos de seguimiento, sugiere que en la mayora de pacientes se comporta de manera uniforme, con un porcentaje superior al 80% de ellos en situacin de baja o ausente replicacin y funcin heptica normal. Aproximadamente el 3% presenta brotes de replicacin con disfuncin, y un porcentaje similar tiene disfuncin sin replicacin. Estos dos grupos de pacientes tienen ms riesgo de complicaciones posteriores. Histologa de cirrosis en 5 pacientes (2,7%), que fue precoz. En el seguimiento, tres estuvieron asintomticos y dos desarrollaron hepatocarcinoma y fallecieron (Fig. 2).

40 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Aos de seguimiento

FIGURA 2. Evolucin a largo plazo en nios con hepatitis B

Biopsia inicial Cirrosis 3% Hepatitis crnica 93% Mnima lesin 4%

n = 186 nios

Evolucin 10 a 20 aos despus

1% 0% HCC

Hepatitis HBe+ 8%

Remisin estable antiHBe+ 83% Aclaran HBsAg 6%

Reactivacin o hepatitis antiHBe 5,3%

Descompensacin

HCC: hepatocarcinoma.

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secuencia de esta reaccin inmune, estos pacientes eliminan rpidamente la infeccin pero a costa de la destruccin heptica masiva. Al ser estudiados, se observan anticuerpos propios de una infeccin reciente (IgM anti HBs), pero con HBe Ag y DNA VHB negativo y a veces, incluso con negativizacin del HBs Ag, ya en el primer momento de consulta. A lo largo del seguimiento de una infeccin crnica, se observan dos fases evolutivas; as, en los primeros aos, hay una replicacin viral importante, que se supone relacionada con poca respuesta inmunolgica (fase replicativa), caracterizada por HBs Ag (+), HBe Ag (+) y DNAVHB (+), como nico anticuerpo anti-HBc, durante la cual no se observa lesin heptica o sta es leve. Posteriormente, tras un tiempo variable desde el inicio (mesesdcadas), ocurren signos compatibles con una fase de eliminacin o seroconversin,

con disminucin del nivel de DNA-VHB y aumento de la lesin heptica bioqumica e histolgica, debido a una mayor respuesta inmune. Posteriormente, se pasa a una fase de baja replicacin (fase no replicativa) con DNA-VHB negativo, HBe Ag (-), Anti HBe (+), persistiendo el HBs Ag (+). En esta fase, histolgicamente persiste un grado leve de inflamacin, pero las transaminasas se normalizan (Fig. 1). Bsicamente, cerca de la inmunoeliminacin ocurre la integracin del gen que codifica para el HBs Ag en el genoma del husped y persiste la sntesis y la positividad en suero para el HBs Ag. La integracin viral puede ocasionar un hepatocarcinoma, incluso en ausencia de cirrosis. Estadsticamente, en el rea mediterrnea, un 10% de los nios en replicacin pasan cada ao a fase no replicativa (tasa de seroconversin anti-HBe). Ha-

Tratamiento El tratamiento en la infeccin aguda se limita a medidas de sostn, evitando frmacos hepatotxicos y con contraindicacin absoluta de corticoides. En la hepatitis crnica del nio, se ha empleado alfa-interfern, 5 MU/m2, 3 veces por semana, de 3 a 6 meses. Con ello se logra triplicar el paso a fase no replicativa en un plazo de un ao de seguimiento respecto al que tiene un grupo control no tratado (seroconversin en el 32% de los tratados frente a 10% en los no tratados). Es ms probable la seroconversin cuando se trata a nios con ALT alterada, niveles bajos de DNA viral y actividad inflamatoria periportal en la biopsia heptica. La lamivudina es un antiviral que acta bloqueando la DNA polimerasa del virus. Consigue una rpida negativizacin del DNA-VHB y normalizacin de las transaminasas, con disminucin de la lesin histolgica. Est indicada por tanto en pacientes con DNA v (+), ALT elevada y datos de inflamacin histolgicos. La aparicin de mutantes como YMDD, hace que no siempre el tratamiento sea eficaz, pero, una vez conseguida la negativizacin de HBeAg y aparicin de anti HB-e es seguida de una respuesta sostenida. La administracin es va oral y en una dosis nica diaria. La tolerancia es generalmente buena, sin apenas efectos secundarios, aunque debe vigilarse sobretodo la funcin pancretica. Se estn ensayando otros antivirales similares a la lamivudina, pero todava no utilizados en nios. Prevencin La vacunacion debera ser universal, al menos, en reas de media y alta prevalencia. En Espaa, segn las comunidades, se indica a todos los recin nacidos, y posteriormente incluida en el calendario vacunal. La vacuna frente al VHB permite flexibilidad en el intervalo de administracin, puede ponerse 3 dosis con intervalo de 0, 1 y 6 meses de 0, 1, 2, y 12 meses (inmunizacin ms rpida). A los pre-adolescentes, que no fueron vacunados anteriormente, se les debe administrar en ese momento (Tabla I). Cuando es una profilaxis post-exposicin (hijo nacido de madre portadora HBsAg+, accidente parenteral, abuso se-

Universal Edad lactante: integrado en calendario vacunal 3 dosis intervalo 0,2 y 6 mes Edad adolescente: 3 dosis: intervalo 0, 1 mes, 6 meses Hijo de madre HBsAg+ IgG especfica, 0,5 cc, im, en las primeras 24 h de vida + Vacuna: tres dosis intervalo 0 (primeras 24 h de vida),1 mes, 6 mes ( 4 dosis: 0, 1 mes, 2 mes, 12 mes) Convivencia familiar o sexual, con portador HBsAg Vacuna VHB: 3 dosis (0, 1 mes, 6 mes) Hepatopata crnica no VHB, candidato a trasplante de rganos, hemoterapia, dilisis Vacuna VHB 3 dosis pauta 0, 1 mes, 6 mes Profilaxis postexposicin con portador HBsAg Si previamente vacunado: determinar antiHBs; si negativo: IgG especfica + vacuna 3 dosis pauta 0, 1 mes, 6 mes No vacunado: IgG especfica + vacunacin Profilaxis postexposicin de riesgo desconocido Previamente vacunado: nada Previamente no vacunado: vacuna VHB 3 dosis (pauta 0, 1 mes, 6 mes)

TABLA I. Profilaxis VHB

xual, etc.), debe aadirse gammaglobulina especfica antiVHB intramuscular (RN dosis 0,5 cc), inyectada en otra zona, junto a la primera dosis de vacuna. La vacuna confiere proteccin a ms del 95% de los vacunados. En ausencia de riesgo evidente, no es preciso vigilar la respuesta serolgica, pero si existe riesgo de infeccin, debe determinarse si tiene proteccin; el nico anticuerpo que se desarrolla tras la vacuna es el anti-HBs. Si no se detectan ttulos, de anti-HBs debe administrarse una 4 dosis o bien una revacunacin completa. Si a pesar de esto, no se consiguen ttulos no deben administrarse ms dosis; seran pacientes no respondedores, en cuyo caso se desconoce si tendran algn grado de proteccin o recuerdo inmunolgico, aun con ttulos indetectables. HEPATITIS C La curacin de la hepatitis C de transmisin vertical ocurre aproximadamente en un tercio de los casos, y puede suceder en los tres primeros aos. El virus de la hepatitis C (VHC) es un flavivirus ARN. Basndose en diferencias importantes en el genoma, se distinguen 6 genotipos (1, 2, 3, 4, 5 y 6) y varios subtipos (Fig. 3).

1a 1b 2 3 4

21,7% 54,6% 11,8% 8,6% 2,4% No diferencias clnicas

FIGURA 3. Distribucin de genotipos de VHC en nios espaoles e italianos

Epidemiologa La infeccin ocurre en todo el mundo y en la mayora de pases desarrollados existe una prevalencia de anticuerpos (anti-VHC) en suero que oscila entre 0,5-1%. Se han detectados tasas mayores de infeccin en reas de Europa del este y en frica. La hepatitis C es una infeccin viral muy diseminada en el contexto de las transfusiones sanguneas. El anlisis rutinario para detectar anti-VHC en donantes de sangre ha eliminado casi la va transfusional como fuente de infeccin (riesgo actual: 0,03 por unidad de sangre transfundida). Otras fuentes de contagio son: el consumo de drogas por va parenteral (debido a compartir agujas), hemodilisis, administracin de gammaglobulinas, de factores de coagulacin, y promiscuidad sexual. En estos grupos de riesgo la prevalencia puede ser hasta el 80%.

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FIGURA 4. Diagnstico de hepatitis C

anti-VHC+

Indica exposicin Falso (-) en inmunodeprimidos

RNA-VHC+

Indica infeccin actual

Hepatitis C resuelta

antiVHC+ RNA VHC (-)

Hepatitis C crnica

antiVHC+, y RNA-VHC+ Tiempo?: 3 aos desde inculo

Los casos de hepatitis crnica suelen ser hallazgos fortuitos al descubrir elevacin de las transaminasas, o en estudios de deteccin familiares. Slo suelen existir sntomas en las fases de hepatopata descompensada de largo tiempo de evolucin. No se han descrito casos de hepatitis fulminante. Est en estudio la posible relacin del VHC con la hepatitis autoinmune tipo 2 o anti LKM (+). Un 6% de los infectados por VHC presentan anti-LKM positivo, cuyo significado no est claro: puede ser una reaccin cruzada por un anticuerpo antiviral (similitud molecular entre el citocromo P450 y el VHC) o tratarse de una verdadera hepatitis autoinmune disparada por la infeccin por VHC. Diagnstico La infeccin VHC se diagnostica principalmente por la presencia de anticuerpos sricos frente al VHC. Para distinguir infeccin pasada o persistente, hay que investigar la presencia del virus mediante la determinacin del ARN-VHC (Fig. 4). Tambin es posible estimar la carga viral (cantidad de virus). La determinacin del genotipo es importante para valorar la epidemiologa y como pronstico de respuesta al tratamiento. El VHC genotipo 1 (subtipos 1a y 1b) es el ms frecuente en Espaa (70% de los casos), el genotipo 2 y el 3 se encuentra ms en jvenes adictos a drogas (Fig. 3). La biopsia heptica es una herramienta importante en la evaluacin de los pacientes con hepatitis crnica por VHC, dado que permite determinar tanto el grado de inflamacin (grado de hepatitis), como la cantidad de fibrosis existente (estadio de la hepatitis). Debe plantearse la realizacin de una biopsia heptica en todos los pacientes antes de tratar. Evolucion de VHC crnica: normalmente es asintomtica. Se estima necesaria una media de 20 aos de infeccin crnica para el desarrollo de cirrosis. No existe relacin entre el nivel de viremia y el grado de disfuncin o dao histolgico. Se sabe que la lesin heptica no es debida directamente al virus sino a la respuesta inmune. El VHC no se integra en el genoma del husped y solamente en cirrticos hay riesgo de hepatocarcinoma (Fig. 5).

FIGURA 5. Datos iniciales y evolutivos de la disfuncin en nios con hepatitis C

ALT inicio >9 8 7 6 ALT x v.n. 5 4 3 2 1 16,8% 44,5% 19,6% 6,8% 10,8%

ALT evolucin

Normalizada Fluctua con normalidad

18%

44%

Siempre alterada

37,7%

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En nios, la positividad del anti-VHC es muy poco frecuente en la poblacin general (< 0,3%). Antes del ao 1990, la mayora de los casos se producan por administracin de sangre y hemoderivados (pacientes hemato-oncolgicos); desde 1990, prcticamente se restringe a hijos de madre anti-VHC (+) (transmisin vertical). Los hijos de madre anti-VHC con RNA-VHC positivo tienen un riesgo de adquirir una hepatitis C de entre el 5-10%. Existe mayor riesgo si la madre es adems HIV (+) (35%). No hay transmisin intratero, el momento de riesgo es el parto y no hay diferente tasa de transmisin entre el parto por cesrea y el parto vaginal, ni entre la alimentacin materna o con frmula artificial. En todos los nios nacidos de madre antiVHC+, se detecta antiVHC por transferencia pasiva hasta 12-

18 meses de edad, pero slo en los infectados aparece el RNA- viral por PCR en sangre. Clnica La elevacin de las transaminasas en el hijo infectado empieza del 1 al 6 mes de edad; a veces, se infecta sin alteraciones funcionales hepticas evidentes. Los nios no presentan sntomas, salvo ocasionalmente hepatomegalia. La tasa de cronificacin de la hepatitis adquirida por va vertical es de aproximadamente el 70%; en algunos casos de infeccin, la eliminacin del virus no se produce hasta el 3er ao de vida; por tanto, hasta esa edad no puede hablarse de evolucin crnica. Tpicamente; la lesin histolgica de los nios con infeccin vertical es muy leve en los primeros aos de vida.

Prevencin La prevencin se basa en la deteccin del anti-VHC en los donantes de sangre y rganos y en una prctica mdica cuidadosa para evitar exposicin a materiales contaminados (material odontolgico, endoscopios, etc.). No es til el empleo de la gammaglobulina. Tratamiento El interfern alfa es el tratamiento con el que se tiene mas experiencia en la hepatitis del nio y del adulto. En los adultos, el empleo de interfern - pegilado (interfern unido a etilenglicol con vida media ms larga) y asociado a la ribavirina, durante 12 meses, mejora los resultados, consiguiendo un 45% de respuesta, frente a un 10-15% en el caso de emplear solamente interfern. En los nios, esta asociacin se est utilizando bajo ensayo clnico. Tambin, parece mejorar la respuesta hasta un 100% en genotipo diferente al 1, y del 75% para el genotipo 1 a los 6 meses del tratamiento. Se habla de respuesta sostenida si la negatividad del RNA-VHC conseguida bajo tratamiento se mantiene durante ms de 6 meses tras finalizar, junto a normalidad de las transaminasas. Los factores asociados a mejor respuesta en los nios son: lesiones de hepatitis crnica con actividad periportal, menor duracin de la infeccin (< 5 aos, probablemente por menor heterogeneidad de la poblacin viral) y genotipo VHC diferente al 1. Hepatitis E Similar clnicamente y en cuanto a transmisin y evolucin a la hepatitis VHA. Es un virus RNA de la familia de los calicivirus. Fue descrito por Purcell y Ticehurst en 1980. La enfermedad sucede tras 3 semanas de incubacin y es similar a la producida por VHA, tanto en relacin a los mecanismos de transmisin, clnica y ausencia de evolucin a la cronicidad. La infeccin tiene distinta distribucin geogrfica, se da fundamentalmente en Asia (India), frica del Norte, Mjico y Rusia, pero estudios posteriores la han demostrado en todo el planeta. Ha sido causante de epidemias de

grandes proporciones, la primera ocurri en la India en 1955. Produce casos de hepatitis fulminante y, en mujeres embarazadas la tasa de mortalidad llega hasta el 20%. El diagnstico se basa en la deteccin de IgM anti-VHE (+) y RNAVHE (+). El diagnstico de exposicin se basa en la positividad del anti-VHE IgG. En nuestro pas, la tasa en donantes sanos de marcadores de VHE es de aproximadamente el 2%. Hepatitis delta Hepatitis slo asociada a hepatitis por VHB aguda crnica. Es un virus defectivo (viroide), con efecto citoptico directo. Precisa siempre que haya una infeccin por VHB (previa o simultnea), porque utiliza el HBs Ag para su envoltura. La transmisin es bsicamente parenteral. Cuando existe una infeccin simultnea B y Delta, se origina una infeccin aguda en el 95% de los casos, con dos brotes de necrosis, el primero por el VHD y el segundo por respuesta inmune al VHB. El diagnstico de esta situacin se basa en la positividad del antgeno delta y del antiHBc tipo IgM. Otra situacin es la infeccin delta en un portador previo de VHB (sobreinfeccin). Afecta tanto a portadores en fase replicativa como no replicativa. En el diagnstico, no se detecta antgeno VHD, se detecta anti VHD mantenido tipo IgG y RNA-VHD (+), adems de HBs Ag (+). La infeccin crnica B+delta causa deterioro progresivo funcional con cirrosis. En los nios, sucede la cirrosis en un 40%. La hepatitis delta es refractaria a todos los tratamientos. La prevencin del VHB con vacuna previene la infeccin por virus delta. Hepatitis no A no B no C Formas de hepatitis generalmente severas sin hallazgo viral conocido. Tras el descubrimiento del VHC se observ que casi todos los casos de hepatitis crnica considerados no A no B eran filiados como HVC, pero segua sin filiarse la causa de la mayora de las hepatitis fulminantes y los casos de hepa-

titis asociada a aplasia medular. Los probables virus que causan estas situaciones siguen adscritos como no A no B no C. El 50% de los casos de hepatitis fulminante en nios son por virus no A no B no C. BIBLIOGRAFA
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a juicio del autor. Bortolotti F, Jara P, Crivellano C et al. Outcome of chronic hepatitis B in caucasian children during a 20 year observation period. J Hepatol 1998; 29: 18490. Amplia y completa presentacin de la evolucin de la hepatitis crnica por virus B en la infancia tras 20 aos de seguimiento. Nios espooles e italianos. 2.* Buti M, Cortina M, Cruz de Castro E et al. Tratamiento con lamivudina durante un ao en distintas formas de afectacin heptica por el virus de la hepatitis B. Gastroenterol Hepatol 1999; 22: 117-26. Resultados obtenidos con el tratamiento con lamivudina en adultos en sus primeros aos de utilizacin. 3.** Comit asesor de vacunas de la AEP y grupo de expertos de la AEEH: recomendaciones para el uso de la vacuna de la hepatitis A en guarderas. Gastroenterol Hepatol 1998; 21 (7): 346-51. Recomendaciones especficas del uso de la vacuna de la hepatitis VHA. 4.** De la Vega A. Profilaxis de Hepatitis B en la infancia. Gastrum 1993; 88: 43-52. Se describen las pautas de vacunacin frente a VHB, su eficacia y actitud en situaciones especficas. 5.** Gerlich WH, Herrmann K-H, Bruss V, Melegari, Seifer M. Function of the hepatitis B virus core proteins. Proceedings, IV Internacional Symposium on Viral Hepatitis. January 26-27. Madrid 1989. p. 6-9. Explicacin de los mecanismos de replicacin y mutantes del virus B. 6.** Gregorio G, Mieli-Vergani G. Patterns of hepatitis B and C infection in children. Rev Inter-Action. Ed, Four: Autumn, 1993. p. 8-11. Describe los patrones de infeccin de la hepatitis B y C en nios. 7.*** Jara P. Hepatitis B en la infancia. Gastrum 1993; 88: 21-31. Interesante revisin de la hepatitis B en la infancia. 8.* Peters M. Mechanisms of action of Interferons. Seminars in liver disease 1989; 9 (4): 235-9. 1.***

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Explicacin del mecanismo de accin de los interferones en el tratamiento de las hepatitis crnicas por VHB y VHC en adultos. 9.** Rods J, Ampurdans S. Hepatitis vricas de transmisin no parenteral. Hepatitis A y E: su prevencin. Informacin teraputica del SN de Salud 1993; 17 (8):197-203.

Medidas sanitarias de prevencin de hepatitis agudas de transmisin oro-fecal. 10.** Rodrguez M, Prez R. Tratamiento actual de la hepatitis C crnica. Gastroenterol Hepatol 2001; 24 (Supl 1): 51-7. Comenta los tratamientos disponibles frente a la hepatitis crnica C, as como las lneas de futuros ensayos clnicos.

11.** Surez E, Romero M, Grande L. Tratamiento actual de la hepatitis B. Gastroenterol Hepatol 2001; 24 (Supl 1): 35-50. Comenta los tratamiento disponibles frente a la hepatitis crnica B, as como las lneas de futuros ensayos clnicos.

Caso clnico
Paciente de 10 aos de edad, que consulta por presentar desde 15 das antes: astenia, anorexia, febrcula y, desde 4 das antes, dolor abdominal, vmitos, ictericia, coluria e hipocolia. En la exploracin fsica, destaca una ictericia intensa de piel y mucosas, lesiones de rascado en piernas, hepatomegalia de 4 cm de consistencia media, no esplenomegalia ni ascitis. Ligero dolorimiento en hipocondrio derecho. No estigmas de hepatopata crnica (palmas hepticas, araas vasculares, ni circulacin colateral). Neurolgico normal. La analtica muestra un hemograma normal, AST 925 UI/L,

ALT 1.130 UI/L, GGT 212 UI/L, coagulacin con APP de 60% (N 75-100%). Resto de analtica normal. Se administra una dosis de 5 mg de vitamina K y en el control de 24 horas la APP es de 83%. Ecografa abdominal doppler con hepatomegala homognea sin lesiones focales. Flujos venosos y arteriales normales. Ante estos hallazgos, estamos frente a una hepatitis aguda cuyo aparente dficit de factores de coagulacin iniciales se corrigen al administrar vitamina K, siendo por tanto compatible con falta de sntesis de factores dependientes de sta y no por insuficiencia heptica aguda. No hay por tanto datos de alarma para pensar en fallo heptico en este momento.

Las posibilidades etiolgicas seran: 1. Hepatitis viral aguda (se pide VHA, VHE, VHB, VHC, CMV, VEB). 2. Hepatitis autoinmune (proteinograma de inicio y si hay datos sugestivos ttulos de ANA, Anti-ML y Anti LKM). 3. Enfermedad de Wilson (metabolismo del cobre con cobre y ceruloplasmina en sangre y cobre en orina de 24 horas). 4. Txicos (insistir en la historia clnicaanamnesis-epidemiologa: si sugestivo, pedir niveles). En nuestro paciente, se confirm una hepatitis aguda por VHA con buena evolucin. No se identific el origen del contagio.

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VIRUS HEPATOTROPOS

Virus

Familia

Genoma

Fuente Vas Patogenicidad Distribucin Prevencin

Tratamiento

VHA Heces Alimentos, agua, persona-persona No cronicidad Fulminante 0,1% Mundial Higiene, vacuna

Picornavirus

ARN

Sintomtico

VHB Sangunea, sexual, vertical, familia Cronificacin segn edad Fulminante 0,1%

Hepadnavirus

ADN

Sangre, fluidos

Mundial

Vacuna

IFN, lamivudina

VHC Sangunea, vertical, familia Cronificacin > 70%

Flavivirus

ARN

Sangre

Mundial

Despistaje donantes

IFN + ribavirina

VHD Sangunea, percutnea > severidad HB

Viroide

ARN

Sangre

Brasil, ADVP

Vacuna VHB

No eficaz

VHE Alimentos, agua

Calicivirus

ARN

Heces

No cronificacin Fulminante en 20% gestantes

Sudeste Asia

Higiene

Sintomtico

ADVP: adictos a drogas por va parenteral; IFN: interfern.

ALGORITMO: VIRUS HEPATOTROPOS

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ALGORITMO: DIAGNSTICO SEROLGICO

DIAGNSTICO SEROLGICO

Hepatitis aguda

Virus

Incubacin

Fase de estado inicial

Fase de estado tarda

Curacin

VHB

HBsAg + HBeAg + antiHBc (-)

HBsAg + HBeAg + antiHBc + (IgG e IgM) antiHBe (-)

HBsAg + HBeAg (-) antiHBc + antiHBe +

antiHBs +

VHC

RNA + antiVHC (-)

RNA + antiVHC (- o +)

RNA + antiVHC +

RNA (-) antiVHC +

VHA

IgM-VHA +

IgMVHA +

IgMVHA + (4 meses) IgGVHA +

Hepatitis crnica

VHB: Fase replicativa:

persistencia ms de 6 meses de HBsAg + DNA-VHB + HBsAg + HBeAg + Fase no replicativa: DNA-VHB (-) HBsAg + HBeAg (-) antiHBe (+)

VHC:

Disfuncin heptica y RNA-VHC + (> 6 meses) Funcin heptica normal, RNA-VHC +

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