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Dra.

HEMATOLOGÍA/6º 29/11/07

HEMOSTASIA SECUNDARIA: COAGULOPATÍAS


PLASMÁTICAS
Se trata de defectos cuantitativos o cualitativos de las proteínas plasmáticas de la coagulación. Su
alteración puede afectar a cualquier proceso de la hemostasia: formación del coágulo, fibrinolisis,
etc.

Estos defectos pueden ser congénitos o adquiridos:


- Congénitos: suele afectarse un único factor. Los déficits combinados son raros
- Adquiridos: se suele afectar más de un factor.
En esta clase vamos a hablar de 2 coagulopatías congénitas:
- Enfermedad de de Von Willebrand(EvW)
- Hemofilia

TRASTORNOS CONGÉNITOS
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND
Concepto
Se debe a un defecto cualitativo o cuantitativo del factor de Von Willebrand (FvW).
El FvW es una glicoproteína de gran tamaño que circula en plasma en forma de multímeros.
Se sintetiza en las células endoteliales y en los megacariocitos♣ y además del factor circulante
existe un pool plaquetario.
Las funciones del FvW son :
- Servir de nexo para la unión de las plaquetas al endotelio a través de la GP1b
- Circular unido al factor VIII y evitar así que sea degradado precozmente (actúa como su
molécula transportadora)

Epidemiología
Es la hemopatía hemorrágica hereditaria más frecuente.
Se da en un 1-5% de la población ( en verdad se cree que está sobrediagnosticada), siendo las
formas leves y moderadas de la enfermedad las más frecuentes.
Los casos severos afortunadamente son menos frecuentes(125/1000 habitantes)

El vWF formado en la célula endotelial es secretado en forma multimérica a la circulación y a la matriz subendotelial,
y se almacena en los gránulos denominados cuerpos de Weibel-Palade de la célula endotelial y dispuesto a liberarse
por estímulos vasoactivos (ejercicio, inyección de agentes como adrenalina, y ácido nicótico, vasopresina y derivados).
El vWF sintetizado en los megacariocitos se deposita en los gránulos a de las plaquetas para su secreción al tiempo
que éstas se activan. De este modo, las localizaciones del vWF con capacidad funcional son: la célula endotelial, el
subendotelio vascular, el plasma y las plaquetas.
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Clasificación de la enfermedad:
La clasificación actual de la EvW se basa en la cantidad y calidad del FvW existente en el plasma,
disntinguiendo así 3 tipos básicos de enfermedad:
- Tipo1 : reducción de los niveles funcionales y antigénicos del FvW.
o Herencia AD.
o Es la forma más frecuente (70-75% de los casos).
o Se suele asociar con disminución del pool plasmático y también en algunas
plaquetas.
- Tipo 2: existe un déficit cualitativo del FvW, es decir, está presenta, pero no funciona
correctamente. Podemos diferenciar 4 subtipos:
o 2A Deficiencia de los multímeros mayores del FvW, lo que origina un déficit de
unión del mismo con la GPIb de la membrana de las plaquetas
o 2B Ausencia de multímeros de alto peso molecular como consecuencia del
aumento de la capacidad de unión a la GPIb de las plaquetas. El FvW del
plasma se fija a la GPIb de las plaquetas circulantes (lo que en situación normal
no ocurre), por lo que el receptor plaquetario no está disponible para unirse al
FvW expuesto en los lugares del subendotelio vascular desendotelizado. La
frecuente trombopenia que ocurre en estos enfermos se explica porque las
plaquetas circulantes no funcionales (por la fijación del vWF a la GPIb) se
eliminan rápidamente.

En ambos casos el defecto está en los multímeros del FvW ( gran peso molecular) que se
encargan del ensamblaje de las plaquetas con el subendotelio.
La herencia en ambos casos es AD y es más frecuente el tipo A (10-15%) que el B (<5%)
o 2M: es similar al 2A. Se caracteriza porque el FvW no se puede unir a la GPIb y
en caso de que se una, no se activa la GPIb. Los multímeros son normales,
pero funcionan mal.
o 2N: falla la unión del FvW al F VIII. Se asocia a una disminución importante del
FVIII por lo que es necesario hacer el diagnóstico diferencial con la hemofilia.

- Tipo 3. Es la forma menos frecuente( 1-5 /106) pero la más grave. Se caracteriza por
una ausencia total del FvW. La herencia es AR. Afecta a niños de corta edad.
Clínica
Tipo1: se caracteriza sobre todo por un defecto en la función plaquetaria, por lo que predomina el
sangrado de mucosas:
- Epistaxis
- Gingivorragias
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- Menorragias: es muy frecuente. Constituye un signo revelador de la enfermedad en las


formas leves y moderadas que han estado silentes durante la infancia.
- Hematuria: sobre todo en casos graves
- Sangrado gastrointestinal: puede cursar con hematemesis o melenas.
La presencia de enfermedad de FvW + melenas, se asocia en un 10% de los casos a
angiodisplasia de colon.

Tipo 2N. La clínica es similar a la de la hemofilia, con hematomas musculares y hemartros.


Sospecharla en mujeres con cuadro clínico compatible con hemofilia.

Tipo 3. Las hemorragias son más graves y de aparición más temprana. Existe sangrado muy
severo que se manifiesta ya en el momento del nacimiento con sangrado a través del cordón
umbilical.

Si no hay sangrado espontáneo puede producirse por maniobras invasivas mínimas como puede
ser una extracción dentaria o bien ante cirugía y en el postparto. En el caso del postparto la
hemorragia suele aparecer a las 24-48h (es decir está algo retardada) esto es debido a que
durante la gestación aumenta de forma fisiológica en el plasma los niveles del FvW y F VIII pero
van disminuyendo en las horas posteriores al parto, aumentando así el riesgo de hemorragia.

Diagnóstico
Es difícil puesto que existe una gran variabilidad intersujeto (por ejemplo, los del grupo sanguíneo
0+ tienen un 25% más de FvW que los del grupo A y B) e intrasujeto (el FvW es un reactante de
fase aguda y sus cifras pueden variar a lo largo de la vida del sujeto y pueden alterarse por la
ingesta de anticonceptivos orales, estrés, embarazo, etc, siendo todas ellas situaciones en las que
aumenta el FvW).
Es importante cuando evaluemos a un paciente tener también en cuenta:
- Hª personal de sangrado
- Hª familiar de sangrado
- Pruebas de laboratorio que sean compatibles con la enfermedad.
Pruebas de laboratorio:
- Tiempo de hemorragia. En general estaría aumentado, pero esta prueba es realizador
dependiente y poco reproducible, por lo que en general no se emplea.
- Tiempo de Obturación (PFA). Está aumentado.
El tiempo de obturación se mide haciendo pasar la muestra sanguínea por unos
pequeños cartuchos o cilindros que contienen un agonista de la agregación plaquetaria
(ADP, colágeno, etc) y ver el tiempo que tarda en obstruirse dicho cartucho.
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Es equivalente al tiempo de hemorragia, pero está más estandarizado y es más


reproducible.

- Alteración de la agregación plaquetaria a la ristocetina. Recordad que la ristocetina


es un ATB que induce agregación plaquetaria. En condiciones normales, al administrar
Ristocetina se produce una agregación plaquetaria debida a que la ristocetina es
capaz de unirse al FvW, activándolo y haciendo que se una al receptor GP1b de las
plaquetas. La prueba de la ristocetina se altera en las situaciones en las que hay déficit
de FvW (enfermedad de Von Willebrand) o déficit de GP1b.
- Descenso del FvW en plasma. Se mide con el EIA (enzimo-inmuno-análisis).
- Inmunoelectroforesis para estudiar multímeros si sospechamos un tipo 2 de EvW y
queremos saber el subtipo concreto.

Tratamiento
El tratamiento tiene 2 objetivos:
1. Restaurar los niveles en plasma del FvW y mejorar su función
2. Mantener concentraciones de FVIII adecuadas para lograr una suficiente formación de
fibrina

La normalización del vWF plasmático es especialmente necesaria ante hemorragias mucosas.


Por otra parte, la corrección de las concentraciones del FVIII suele resolver los casos de
hemorragias de las partes blandas.

Para ello emplearemos:


- Desmopresina o DDAVP
o Aumenta liberación del FvW de las células endoteliales
o Indicado en la EvW tipo 1
o Contraindicado en la tipo 2B porque agrava la trombopenia y en menores de 3
años o pacientes con antecedentes de patología vascular oclusiva.
Carece de utilidad en la tipo·3 puesto que estos pacientes no pueden sintetizar el FvW.
SIEMPRE! Hay que hacer una prueba con DDAVP en el paciente antes de instaurar el
tratamiento una vez que conozcamos que padece la enfermedad, porque hay un 25% de
pacientes con EvW tipo 1 que no responden a la desmopresina y si nosotros intentamos hacer la
prueba cuando el paciente llegue a Urgencias con un sangrado severo y no hemos realizado la
prueba previamente e inyectamos la desmopresina pensando que va a responder, es probable
que no lo haga y nos llevemos un buen susto.
La dosis que se inyecta para hacer esta prueba de respuesta es de 0’03μg/Kg de peso y
mediremos el FvW a los 20 min. Para decir que el tratamiento con desmopresina puede ser
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efectivo es necesario que los niveles de FvW aumenten x4 y se mantengan durante al menos 4-
6horas. De lo contrario el tratamiento sería ineficaz y deberíamos buscar otras alternativas
terapéuticas.

Los efectos secundarios del tto con desmopresina son enrojecimiento facial, cefaleas, hipoTA y
taquicardia.
El fármaco debe admnistrarse siempre en el medio hospitalario bajo monitorización del paciente.

- Estrógenos
Los estrógenos han demostrado aumentar las concentraciones del FvW. Este efecto se ha
pensado que es debido a una estimulación directa de la célula endotelial.
Se emplean en pacientes con menorragias moderadas y se pueden emplear solos o asociados a
progestágenos.

- Antifibrinolíticos: como el ácido tranexámico o el ácido ε-aminocaproico. Se pueden


administrar por vo,. tópica (por ejemplo empapado en una gasa para hacer el
taponamiento nasal en casos de epistaxis) o iv.

- Tratamiento sustitutivo: se emplea para tratar la EvW tipo 2 y 3. Consiste en


administrar FVIII rico en FvW.
Se ha visto que 1 U de FVIII aumenta un 2% el FvW, así que para calcular la cantidad total de
factor que debemos administrar se ha recurrido a una fórmula:
% factor deseado x peso del paciente en Kg
___________________________________
2

Los niveles de factor deseado serán distintos dependiendo de la circunstancia en la que nos
encontremos o ante la que nos vayamos a enfrentar, por ejemplo:
- En casos de cirugía mayor se necesita un 50% de FvW
- En caso de cirugía menor se requiere un 30% de FvW
- En caso de un sangrado vital(cerebral, intestinal, etc) se requieren niveles del 50-100%
El tiempo de vida media (T1/2) del FvW es de 24h, así que salvo sangrados muy importantes, se
administrará una vez al día.
En general se pone una primera dosis alta (40-60/kg) y después se va ajustando la dosis con los
sucesivos controles analíticos.
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Reacciones adversas:
- Infecciones. Hay que tener en cuenta que el FVIII se extrae de la sangre de donantes (del
plasma) y es posible por tanto la transmisión de enfermedades infecciosas, pero hoy día el
riesgo no es muy alto debido a los altos controles sanitarios que se hacen en la sangre de los
donantes.
- En el caso de la EvW tipo 3 hay riesgo de que se creen inhibidores, que son Ac dirigidos
contra el FVIII exógeno (esto es mucho más frecuente en la hemofilia y lo comentaremos
después).

HEMOFILIA
Se trata de trastornos de la coagulación sanguínea caracterizados por tener una herencia ligada
al sexo de carácter recesivo (Xh lo que indica que las mujeres son portadoras de la enfermedad
pero la padecen los varones♣).
Es la diátesis hemorrágica más frecuente (hereditaria)

Podemos distinguir 2 tipos fundamentales de hemofilia:


- Hemofilia A: se debe a un déficit del factor VIII de la coagulación. Afecta a 1/10000 varones
- Hemofilia B: se debe aun déficit del factor IX y afecta a 1/30000 varones.
En ambos casos, el déficit de los factores de la coagulación determina un fallo en la formación
del coágulo.

El hecho de que las mujeres portadoras sean asintomáticas es debido a que conservan una actividad del FVIII >50%
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Ambas se clasifican en función de su severidad, que viene determinada por la cantidad de factor
existente:
- Severa <1% de factor VIII o IX. Sangrados en <6 meses, espontáneos.
- Moderada 1-5% de factor. El sangrado se produce a partir de los 2 años ante
traumatismos leves.
- Leves 5-50% de factor. Sangrado variable ante traumatismos importantes.

Clínica (la vamos a ver conjunta porque son prácticamente iguales y únicamente se diferencian
en el tratamiento):
La diátesis hemorrágica afecta sobre todo las articulaciones, los músculos, el sistema
genitourinario y el SNC. Sólo de forma esporádica aparecen hemorragias en las mucosas.
Puede existir una disociación pronunciada entre la intensidad de la agresión y sus
consecuencias. Así, pequeños traumatismos, que incluso pasan inadvertidos, pueden dar lugar a
extensos hematomas.
- Hemartros (es lo más frecuente). Aparece en el 60-90% de los casos.
Las articulaciones en las que aparece con más frecuencia son: rodilla (+frec), tobillos, codos,
hombros, caderas, etc. La clínica es de dolor sobre todo y tumefacción, etc. Puede aparecer de
forma espontánea o ante traumatismos. El sangrado repetido en las articulaciones acaba
condicionando la aparición de artropatía hemofílica que cursa con dolor, impotencia funcional,
sinovitis crónica que con el tiempo acaba destruyendo el cartílago articular y atrofia muscular (por
desuso). La deformación articular puede verse agravada por la atrofia muscular y la contractura
de partes blandas que presentan estos enfermos.
Las lesiones producen graves secuelas funcionales, por lo que es muy importante la instauración
de un tratamiento profiláctico, o inmediato tras una hemartrosis, así como un adecuado
tratamiento rehabilitador y ortopédico.
El tratamiento va especialmente encaminado a prevenir este sangrado articular y la artropatía
secundaria.
- Hematomas musculares (30%). Aparecen en cualquier músculo, siendo frecuentes en
psoas, glúteos, etc. Hay que tener mucho cuidado con estos hematomas porque en
casos severos pueden llegar a producir un shock hipovolémico, sobre todo, aquellos
que son profundos y en los que la compresión mecánica es difícil de realizar.
Las hemorragias musculares pueden producir contracturas, atrofia muscular o incluso parálisis nerviosa. Es
característico el hematoma de la cara palmar del antebrazo, que puede ser responsable del síndrome de Volkmann. El
cuadro clínico del hematoma del psoas puede llegar a confundirse con el de una apendicitis aguda. En los casos de
hematomas internos abdominales, tanto de partes blandas como musculares, la práctica de ecografía, tomografía
computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) tiene gran valor diagnóstico.
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- Hemorragia intracraneal (2-13%) Es la segunda causa de muerte (la primera causa


es el VIH).
La mayoría de las hemorragias se producen en menores de 20 años y se localizan a nivel subaracnoideo y subdural.
Por lo general están asociadas a traumatismos previos. Ante la aparición repentina de cefaleas intensas en un paciente
hemofílico siempre debe considerarse esta posibilidad. En caso de sospecha clínica fundada se debe iniciar cuanto

antes tratamiento con concentrados de factor VIII.

- Otras: genitourinarias: la hematuria es una manifestación frecuente en el hemofílico


grave, aunque en la mayoría de las ocasiones es microscópica. Si la hematuria es muy
intensa pueden generarse coágulos en los uréteres, y provocar cólicos nefríticos.

Diagnóstico
La enfermedad debe sospecharse ante una historia familiar de sangrado presente sólo en los
varones de la familia, por la existencia de una respuesta exagerada a pequeños traumatismos o
manipulaciones quirúrgicas o por el hallazgo, en pruebas de hemostasia sistemáticas, de una
prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), acompañado de tiempos de
hemorragia y protrombina normales. El diagnóstico definitivo se establece al comprobar el
descenso o la ausencia de la actividad procoagulante del factor VIII plasmático o del IX en el caso
de la hemofilia B
- Aumento del TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activada) – lo normal es en torno
a 30seg- con disminución de los factores VIII o IX. El TTPA mide la vía intrínseca de la
coagulación, y con ella todos los factores de la misma excepto el VII, que sólo puede
ser estudiado con el tiempo de protrombina♣.
- Estudio genético : es importante para detectar posibles portadores y hacer consejo
genético y para el diagnóstico prenatal(biopsia de vellosidades coriales)

El tiempo de protrombina mide la vía extrínseca de la coagulación, y por tanto los factores vitamina K dependientes
(II, VII, IX y X) y también el factor V.
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Tratamiento
Estos pacientes se tratan en unidades especializadas multidisciplinarias en las que hay
psicólogos, hematólogos y rehabilitadores.
Como hemos dicho antes el tratamiento va destinado a evitar el hemartros y la artropatía.
Para el tratamiento se empleará:
- Hemofilia A: Factor VIII purificado o recombinante
- Hemofilia B: Factor IX purificado o recombinante.
Los factores purificados se obtienen del plasma de la sangre de donantes mientras que el
recombinante se obtiene por ingeniería genética y tiene como principal ventaja sobre el purificado
que el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas es nulo, pero sin embargo es más
caro.

Formas de tratamiento:
- Profilaxis:
o Primaria: está en discusión. Se emplea en pacientes hemofílicos severos y
moderados.
Consiste en poner a partir del primer año de vida inyecciones periódicas con Factor
VIII o IX (dependiendo del tipo de Hemofilia) todas las semanas.
- El t1/2 del factor VIII es de 12 horas, por lo que en teoría debe infundirse
cada 12h inicialmente y más adelante cada 24h. Se ha visto que a las 8h sus
niveles descienden un 25%.
- El t1/2 del factor IX es de 24h.
1U/kg de peso del FVIII aumenta un 2’4% el nivel del factor en plasma, mientras
que 1U del FIX aumenta sólo un 1’2% el nivel del mismo en plasma. Esto indica
que las dosis del factor IX deben ser un 25-50% superiores.
- El F VIII se pondría 3 veces/semana
- Y el F IX se pondría 2 veces/semana
Muchas veces, empezar este tratamiento tan pronto es difícil porque no se dispone de accesos
venosos adecuados y es necesario implantarlos, solución no exenta de complicaciones,
especialmente las infecciones

o Secundaria: consiste en instaurar tratamiento una vez que ya se ha producido el


hemartros y éste es frecuente con el objetivo de evitar la artropatía.
En casos de Qx mayor los niveles deben estar entre el 80-100%. Para ello se
recurre a la fórmula:
Unidades de FVIII = % factor deseado x peso en Kg x 0’5

Esta fórmula es válida para el VIII pero en el caso del F IX debe multiplicarse por 1’2 ( no por 0’.
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La dosis se administra antes de la Qx (minutos antes) porque la acción o efecto es


inmediato. Las dosis se repetirán a lo largo de la primera semana y a partir de entonces se
reducirán a la mitad y luego aún más.
En casos de cirugía menor los niveles a alcanzar son en torno al 50%.
Aquí os pongo una tabla orientativa, pero no teneis que saberla, es sólo para que veáis que en
función del tipo de sangrado, los niveles de factor a alcanzar varían.

- A demanda: cuando el paciente sangre.


En caso de hemartros el tratamiento debe ser urgente y se necesita un 30-50% de factor.
Actualmente se les suele enseñar a los niños y a los padres a reconocer el hemartros y a que
cuando se produzca se inyecten el factor sin necesidad de ir al hospital.
La artrocentesis puede disminuir el riesgo de artropatía pero sólo se hace cuando la articulación
está a tensión o cuando hay compromiso vascular. Se suele tratar con analgesia con Paracetamol
(no dar AAS que agravaría aún más el problema al bloquear la agregación plaquetaria),
inmovilización y rehabilitación lo antes posible (2-6 semanas). Durante la rehabilitación es
necesario hacer profilaxis para evitar nuevos sangrados con la manipulación o el ejercicio, de
modo que se administrará FVIII cada 2 días o factor IX cada 3 días.

En situaciones de gravedad, como puede ser una hemorragia cerebral, intestinal o un shock
hemorrágico es necesario alcanzar niveles de factor cercanos al 100% y se infundirá FVIII cada 8h
y FIX cada 12h.
Efectos secundarios del tratamiento:
- Infecciones. La hepatitis B y C y el VIH eran frecuente antes de 1985 cuando el factor
se obtenía de sangre de donantes y no se tomaban todas las medidas oportunas para
evitar la transmisión de enfermedades infecciosas. En la actualidad se vacuna a los
pacientes contra VHB y VHC y los controles contra el VIH son muy exhaustivos. Si se
emplea el factor recombinante (obtenido por ingeniería genética) el problema de las
infecciones desaparece.
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- Factor inhibidor. Se trata de Ac dirigidos contra el FVIII (hemofilia A) o el FIX


(hemofilia B).
o Es más frecuente en la hemofilia A (20%) que en la B (5%) y aparece sobre
todo al principio del tratamiento con dichos factores (lo que indica que se tratará
de pacientes jóvenes)
o En la actualidad es la complicación más grave de los enfermos hemofílicos, ya
que dificulta mucho la prevención y el tratamiento de las hemorragias.
Ante esta situación se debe actuar de la siguiente forma:
o Si la concentración de inhibidor es baja: se aumenta la dosis de FVIII (o IX) y se
asocian inmunosupresores para tratar de disminuir la síntesis de Ac.
o Si hay altas concentraciones del inhibidor : el administrar FVIII carece de
utilidad porque es neutralizado, y entonces lo que se hace es dar FVIIactivado
para derivar la coagulación hacia la vía extrínseca.
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OTRAS COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS


El resto de las coagulopatías congénitas son muy raras. Su clasificación se realiza en base a la
alteración de los tiempos de coagulación:

TTPA alargado TP alargado Tiempos de coagulación normales TP y TTPA alargados


Factor VIII Factor II Factor XIII Déficit de fibrinógeno
Factor IX Factor V
Factor XI o Factor X
Hemofilia C
Factor XII Factor XII

Todas estas deficiencias tienen una herencia autosómica recesiva (AR). Clínicamente se
expresan con hemorragias, aunque sólo se presentan en casos homocigóticos en los que existe
una concentración de factor menor del 10% o en caso del fibrinógeno menor de 50 mg/dl.
Para el tratamiento de estas coagulopatías se administra concentrados de plasma fresco, en el
déficit de los factores II, V y X se utilizan concentrados plasmáticos de factores del complejo
protrombótico. Para el factor XI, XIII y FVII tenemos concentrados purificados de cada uno de
ellos.

TRASTORNOS ADQUIRIDOS
Las coagulopatías adquiridas son mucho más frecuentes que las congénitas, clínicamente se
manifiestan por equimosis y hematomas musculares dependiendo, de la gravedad del cuadro.
Los tres mecanismos responsables en los trastornos adquiridos de la coagulación son:
- Trastornos en la síntesis de los factores de la coagulación
- Consumo de los factores de la coagulación
- Presencia de inhibidores de los factores de la coagulación

DÉFICIT DE SÍNTESIS DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN


Este tipo de coagulopatía es debida a un déficit de la vitamina K, y se ven afectados los factores
llamados vitamina K dependientes (factores II, VII, IX y X, proteína C y proteína S). En los
microsomas hepáticos la vitamina K interviene en la γ-carboxilación de ciertos aminoácidos del
ácido glutámico de estos factores, y que les confiere la propiedad de unión al calcio y a
receptores celulares permitiendo su participación en la formación de trombina o en su regulación.

Etiología
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El déficit de vitamina K es raro ya que una dieta normal contiene los requerimientos necesarios de
esta vitamina y además es sintetizada por las bacterias del intestino. El déficit puede deberse a
diversos motivos:
- Aporte deficitario de vitamina K: en el adulto basta la ingestión de 1mg/día de vitamina
K para evitar su deficiencia, cantidad sobradamente recogida en una dieta normal, se
encuentra en los vegetales de hoja verde (espinacas, coliflor...).
- Enfermedad hemorrágica neonatal: es debido a que las bacterias tardan varios días en
colonizar el intestino y a la pequeña cantidad de vitamina K presente en la leche
materna. Cursa con hemorragias en los primeros días de vida, entre el primer y tercer
día, en el cordón umbilical, tracto gastrointestinal, lesiones durante el parto y, en
ocasiones, hemorragias cerebrales. El tratamiento consiste en la administración de
1 mg de vitamina K i.m.
- Absorción defectuosa de vitamina K: la existencia de fístulas biliares, la ictericia
obstructiva y el tratamiento con colestirmina (fármaco que fija las sales biliares)
favorecen la avitaminosis K al impedir su absorción por la falta de sales biliares ♣. Otras
causas son lesiones en la mucosa intestinal como enfermedad celíaca, reseccioens
amplias, etc., y la alteración de la flora intestinal como ocurre en la toma de diversos
ATBs (la cefalosporina es el más frecuente).
- Antagonistas de la vitamina K: la interferencia puede ser por anticoagulantes orales o
más raramente por envenenamiento con raticidas de tipo warfarínico.

Clínica
Estos cuadros son poco sintomáticos, suelen cursar con equimosis. En situaciones más severas,
con INR de 7, pueden aparecer hematomas subcutáneos y musculares y hemorragias en
mucosas siendo más frecuente en los tractos gastrointestinal y genitourinario.

CONSUMO DE LOS FACTORES DE COAGULACIÓN


Dentro de este tipo de coagulopatía adquirida destaca la Coagulación intravascular diseminada
(CID). La CID es un trastorno debido a la activación intravascular del sistema hemostático a nivel
sistémico en respuesta a una agresión. Dicha activación da lugar a la producción de trombina, lo
que provoca la aparición del coágulo de fibrina, el depósito de plaquetas y microtrombosis y la
activación del sistema fibrinolítico. Además, debido al consumo de los componentes de la
coagulación aparecen los fenómenos hemorrágico y podremos observar un descenso de AT-III,
proteína C y proteína S.

Patogenia
No debemos olvidar que la vitamina K es una vitamina liposoluble
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La patogénesis de la CID es compleja. Actualmente se cree que la hemostasia representa un proceso


dinámico en el que las plaquetas y las proteínas de la coagulación promueven la aparición de coágulos,
actividad que está equilibrada por la existencia de un sistema inhibidor de la coagulación y del sistema
fibrinolítico. Si una agresión provoca un desequilibrio y la actividad procoagulante supera a la
proteolítica aparece la CID:

CID

Trombos
circulantes

Consumo de
Oclusión Activación de plaquetas y de
trombótica de la la fibrinolisis factores de la
microcirculación coagulación

Síntomas de trombosis en la microcirculación Síntomas de diátesis


hemorrágica

Hemólisis por
fragmentación

Etiología
Las causas del desencadenamiento de la CID son las siguientes:
1. Sepsis (shock séptico): el sistema de la inflamación activa al sistema de la coagulación. El
aumento de TNF, IL-6 y Factor tisular en monocitos y células endoteliales activan al Factor
VII de la coagulación. Es la causa más frecuente
2. Problemas obstétricos: preeclampsia, eclampsia, retención fetal, embolia de líquido
amniótico, desprendimiento prematuro de placenta, etc. Es la segunda causa en
frecuencia. Es debida a un aumento del Factor Tisular monocitario que activa al sistema de
la coagulación.
3. Neoplasias: las células neoplásicas liberan sustancias procoagulantes. Es más frecuente
en carcinomas secretores y en leucemia de promielocitos.
4. Traumatismos severos, grandes quemados: la causa es la liberación a nivel sistémico de
factor tisular.
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5. Formas localizadas por grandes aneurismas: Síndrome de Kassabach-Merritt♣

Clínica
Además de las manifestaciones propias de la enfermedad responsable de la aparición de CID, la
principal manifestación clínica que la acompaña es la hemorragia, debida al consumo de los
factores que intervienen en la coagulación. Los pacientes presentan hemorragias cutáneas y
mucosas de localizaciones variadas.
También pueden verse microtrombos en la circulación distal apareciendo acrocianosis o
gangrena en dedos, genitales y nariz. En otras ocasiones la trombosis y la hemorragia aparecen
en órganos vitales dando lugar a un fallo multiorgánico, un ejemplo de esta situación es el
síndrome de Watherhouse-Friderichsen♣.

Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico de CID se basa en la presentación clínica y en la evidencia de laboratorio que
muestra:
- Tiempos de coagulación (TP y TTPA) alargados
- Plaquetas disminuidas
- Fibrinógeno: se encuentra elevado al inicio, normalizado durante el curso de la
enfermedad y descendido si la CID se cronifica
- Productos de degradación de la fibrina (PDF) elevados
- Dímero D aumentado
- Descenso de AT-III, proteína C y proteína S
-
En resumen:
Plaquetas Disminuidas
TP Normal/alargado
TTPA Normal/alargado
Fibrinógeno Disminuida/normal/elevado
FvW Normal/elevado
PDF Elevados
AT-III Disminuida/normal

Tratamiento

trastorno hematológico que aparece en los primeros meses de vida, con trombocitopenia importante y otros signos de
la coagulación intravascular que se acompañan de hemangiomas de crecimiento rápido en tronco, extremidades y
vísceras abdominales, en ocasiones asociado a hemorragias y anemia.
Forma maligna y fulminante de meningitis meningocócica, que se caracteriza por un inicio brusco y de corta
evolución, con fiebre, coma y colapso, cianosis, hemorragias petequiales en la piel y mucosas y hemorragia suprarrenal
bilateral.
Dra. HEMATOLOGÍA/6º 3/12/07

La estrategia terapéutica en la CID exige la corrección del factor responsable, el tratamiento del
síntoma predominante (hemorragia o trombosis) y de la causa desencadenante.
Se utiliza plasma fresco congelado para corregir el déficit de factores de la coagulación y de
este modo se corrige al mismo tiempo la hemorragia. Desde hace unas décadas se usaban
concentrados de AT-III como freno a la trombina que era la causante de la retroalimentación del
procesos, pero actualmente este procedimiento se considera controvertido.

PRESENCIA DE INHIBIDORES DE LOS FACTORES DE LA


COAGULACIÓN
Son generalmente anticuerpos dirigidos contra determinados factores de la coagulación. Los más
comunes se dirigen contra los factores VII, IX, V y XIII.

1. INHIBIDORES DE FACTOR VIII


El inhibidor se dirige contra la parte coagulable del factor VIII. Estos anticuerpos pertenecen a
la subclase IgG y las causas de su aparición son las siguientes:
- 50% son secundarios a enfermedades autoinmunes (LES, EII). En este grupo se incluyen
también a los que aparecen secundarios a la toma de ATBs (penicilina generalmente)
- 13% es de causa obstétrica, ya que durante el embarazo existe una alteración del sistema
inmune
- 37% restante son idiopáticos

Clínica
La clínica es similar a la Hemofilia A. El sangrado es muy intenso y constituye una verdadera
urgencia, veremos equimosis y hematomas cutáneos y mucosos (gastrointestinal y
genitourinario con más frecuencia)

Tratamiento
El tratamiento consiste en activar la coagulación y cesar la síntesis de anticuerpos para lo cual
contamos con:
- Factor VIII porcino
- Factor VIIra (recombinante activo), para activar la vía extrínseca de la coagulación
- Prednisona 1mg/kg de peso y día
- En caso de que no sea útil la prednisona, ciclosporina

2. SÍNTESIS DE PARAPROTEÍNAS
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Las paraproteínas son proteínas sintetizadas en algunas enfermedades linfoproliferativas


tales como el mieloma múltiple, la Macroglobulinemia de Waldeström o en linfomas no
Hodgkin.

Una posible pregunta de examen es saber las diferencias que existen entre las coagulopatías
por déficit factorial y por la existencia de inhibidores. En el laboratorio podemos diferenciarlos
del siguiente modo, se mezclan plasma del paciente con plasma control y después se miden los
tiempos de coagulación:
- Si el tiempo de coagulación se iguala al del control es porque la coagulopatía es debida al
déficit de factores de la coagulación
- Si el tiempo de coagulación sigue estando alargado se debe a presencia de inhibidores.
En este caso si incubamos el plasma 3 horas a 27ºC potenciamos la acción del Ac y el
tiempo de coagulación se alargaría aún más.

ENFERMEDAD HEPÁTICA
El daño hepático causa trastornos de la hemostasia por varios motivos:
- Síntesis alterada de los factores de la coagulación vitamina K dependientes debido a que
se altera la γ-carboxilación de dichos factores, que tiene lugar en los hepatocitos. Son los
primeros en afectarse.
- Descenso de la síntesis hepática de los factores de la coagulación no vitamina K
dependientes. Ésto sólo ocurre en hepatopatías graves, siendo el factor V un indicador de
enfermedad hepática grave (si es inferior del 30% es criterio de trasplante hepático).
- Descenso de la absorción de vitamina K en caso de que la alteración hepática se asocie a
colestasis

El factor VIII no se ve afectado en los hepatópatas debido a que su síntesis es doble, intra y
extrahepática. En casos avanzados también se observa un descenso del fibrinógeno.

Clínica
Los hepatópatas no suelen sangrar, a excepción de algunos hematomas cutáneos y equimosis.

Diagnóstico de laboratorio
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- Descenso TP, debido al déficit de factores de la coagulación


- Descenso de plaquetas, aparece secundaria a hiperesplenismo y en algunos casos
asociada a anticuerpos antiplaquetarios (cuando la hepatitis es por VHC). En casos
avanzados la trombopenia puede ser debida a la uremia del síndrome hepatorrenal
- Hiperfibrinolisis, debida a:
→ déficit de α-2 antiplasmina, inhibidor fisiológico de la fibrinolisis
→ descenso del aclaramiento de los factores de la coagulación, puede desencadenar
una miniCID
→ descenso de las sustancias antifibrinolíticas

Tratamiento
Como hemos dicho antes es rara la aparición de hemorragias espontáneas, pero en caso de ser
sometidos a una intervención de riesgo sí aparecerán sangrados. En este caso tenemos
podemos utilizar:
- Vitamina K: a dosis de 10 mg/ día durante 3 días para reestablecer los niveles, en casos
concretos (ejemplo: tratamiento con colestirmina) el tratamiento debe ser de por vida. Las
vías a utilizar son intravenosa (formulación hidrosoluble 100 cc/20 minutos y en 6 horas
tendrá los niveles normalizados) o subcutánea (se usa menos); la vía oral no siempre es
eficaz y la intramuscular está contraindicada por la aparición de hematomas.
- DDAVP: sólo es útil en pacientes con trombopatía por uremia del síndrome hepatorrenal
- Plasma Fresco Concentrado (PFC): es necesario 10 ml/kg de peso y día. El problema es
que se administran 3-4 UI/día y cada unidad contiene 300 ml de volumen, ocasionando la
consiguiente sobrecarga de volumen, por lo que no se suele usar como profilaxis.
- Antifibrinolíticos: raro su uso. Se administra plasma fresco congelado para reemplazar α-2
antiplasmina en caso de intervención quirúrgica, si continúa el sangrado se usan agentes
antifibrinolíticos tales como ácido ε-aminocaproico o tranexámico i.v.
- Complejo protrombínico: es una mezcla de factores de la coagulación vitamina K
dependientes, pueden administrase ya activados o no activados, que se obtienen del
plasma humano. El problema es que pueden ocasionar un efecto rebote, así que
únicamente se emplean en casos de emergencia vital.
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A continuación os pongo dos tablas que nos facilitó la profesora que os serán útiles para el
estudio de las alteraciones de la coagulación:

AFECTACIÓN DE LA HEMOSTASIA AFECTACIÓN DE LA


PRIMARIA HEMOSTASIA SECUNDARIA O
FORMACIÓN DEL COÁGULO
Forma de Espontáneo Después de un trauma
presentación Inmediato Tardío
Lugar Piel: petequias y equimosis (sangrado Piel: hematomas (sangrado más
superficial) profundo)
Mucosas: frecuente, hay epistaxis, Mucosas: raro, si hay son GI o
gingivorragias GU
Trombopatías Déficit de factores de la
Enfermedad de von Willebrand coagulación
Inhibidores de los factores
Hepatopatías

TPPA
NORMAL ALTERADO

Déficit factores
N Enf. von Willebrand
O de coagulación
R
M
A
L Alteración fibrinógeno
(aumento o descenso).
Disfibrinogenia con número Inhibidores
TP normal.
Déficit factores
A de coagulación CID.
L
T
E
R
A
D
O Hepatopatías.
Anticoagulantes orales.

Nota: en las hepatopatías y en la toma de anticoagulantes orales se afecta secundariamente el TPPA al


afectar al Factor IX de la coagulación.
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Diagnóstico diferencial delos trastornos de la coagulación