Capítulo 91 - los mecanismos colinérgicos y la terapia anticolinérgica en Enfermedades Respiratorias

INTRODUCCIÓN Hiperreactividad de vía aérea en el asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tiene muchas causas. Estos incluyen los irritantes exógenos tan variados como las infecciones virales y alérgenos, y los factores endógenos liberados de las células inflamatorias o los nervios sensoriales. Todos estos factores desencadenantes en última instancia, dar lugar a una mayor contracción del músculo liso bronquial que está mediado por la liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticos en los receptores muscarínicos. El sistema nervioso parasimpático es la vía dominante neural que controlan el músculo liso bronquial. La estimulación de los nervios parasimpáticos causa broncoconstricción, secreción de moco, y la vasodilatación bronquial, todos mediados por los receptores muscarínicos. Hiperreactividad de vía aérea se asocia con aumento de la actividad del nervio aferente , aumento de la actividad central del vago, y la pérdida de control de retroalimentación negativa en las terminaciones nerviosas parasimpáticas que normalmente limitan la liberación de neurotransmisores. El asma y la EPOC puede ser consecuencia de cualquiera o una combinación de estos fracasos, todo lo cual en última instancia, aumentar la liberación de acetilcolina en los receptores muscarínicos del músculo liso bronquial. Era una expectativa razonable de que el bloqueo de los receptores muscarínicos en el músculo liso bronquial podría revertir los síntomas del asma y aliviar la broncoconstricción asociada con la EPOC . Los primeros antagonistas muscarínicos sin embargo, no estuvieron a la altura de las expectativas. En retrospectiva, la falta de eficacia de los anticolinérgicos en los estudios clínicos es probablemente atribuible a varios factores, incluyendo dosis inadecuadas y el uso de no selectivos de subtipo antagonistas muscarínicos que bloquea todos los receptores muscarínicos, incluyendo receptores de beneficios. El verdadero fracaso es que estos primeros estudios desviado todo el campo de la farmacología del asma fuera de los fármacos anticolinérgicos para muchos años. Fue la demostración de beneficios de los receptores muscarínicos seguida por el desarrollo de antagonistas selectivos que se trasladó del campo hacia adelante. Mientras que ahora hay medicamentos más prometedores, ya sea anticolinérgicos nunca será la solución mágica para el asma y la EPOC sigue sin resolverse. En este capítulo se describe la farmacología de los receptores muscarínicos en los pulmones, cómo cambia con la enfermedad pulmonar y el estado de la terapia anticolinérgica actual. Lo más importante, vamos a explicar por qué la terapia anticolinérgica actual no ha sido efectivo en el asma, aunque el control colinérgico de los pulmones es claramente anormal en el asma. Fisiologia parasimpático y Farmacología en los pulmones PANORAMA GENERAL DE subtipos de receptores muscarínicos Sir Henry Dale subdividen los receptores de acetilcolina en los receptores muscarínicos y nicotínicos en el año 1914 en función de si fueron estimulados por la muscarina o la nicotina.A pesar de compartir la acetilcolina como un agonista de la común, estos receptores tienen poca semejanza física entre ellos. Los receptores nicotínicos son canales iónicos formado por cinco subunidades, mientras que los receptores muscarínicos pertenecen a una familia numerosa de siete súper receptores acoplados a proteína

No hay evidencia de que la respuesta directa de contracción del músculo liso bronquial a los agonistas de los receptores muscarínicos se ve alterada en la enfermedad pulmonar. Por lo tanto. Los primeros datos de apoyo subtipos de receptores muscarínicos fueron publicados en 1951. El reconocimiento oficial de los subtipos de receptores muscarínicos no fue hasta 1980 cuando se demostró pirenzepina para bloquear de forma selectiva los receptores muscarínicos en el cerebro y las glándulas versus receptores de corazón. La exposición prolongada a los agonistas muscarínicos M3 puede inducir mediada por disminución de la contractilidad. sin bloqueo de los receptores muscarínicos en el músculo liso. Sin embargo. Es posible que los receptores muscarínicos periféricos respondan a no neuronales de acetilcolina y puede estar vinculado a la producción de surfactante. Hay receptores muscarínicos en el parénquima. En los pulmones. número de receptor M3 es igual o menor que el número de receptores M2. las señales a través . Agonistas selectivos son pocos. cuando galamina se demostró que bloquean los receptores muscarínicos en el corazón. Aunque confundido en la literatura antigua. junto con la identificación molecular de los genes receptores muscarínicos. Aguas abajo de señalización de los receptores muscarínicos pueden ser alteradas con la enfermedad. aumento de la liberación de Ca2 + del retículo sacroplasmico. que son todos igualmente bloqueada por la atropina. como los ratones y el hombre. Sin embargo. los receptores M3 están vinculados a la no-contráctil funciones que incluyen la potenciación de la mitogénesis de músculo liso. Hay cinco subtipos de receptores muscarínicos.transmembrana G-. el M3 de los receptores muscarínicos están acoplados a través de Gq (pertussis insensible toxina proteínas G) a la fosfolipasa C y la rotación de fosfoinosítidos de membrana en última instancia conduce a la fosforilación de las proteínas por la activación de las proteínas quinasas. no fue el cerebro los receptores cardíacos que fueron designados los receptores muscarínicos M1. M2. y broncoconstricción. la contracción del músculo liso bronquial y son principalmente mediada por los receptores M3 en animales y humanos La excepción a esta regla parece ser que los ratones receptores M2 tienen un papel importante en la contracción del músculo liso bronquial. Esto es cierto para todas las especies estudiadas. a pesar de los nervios colinérgicos no los suministran. ya que estos son subtipos dominantes en el pulmón. los receptores muscarínicos se divide oficialmente en cinco subtipos (M1 a M5) por el IUPHAR entre 1995 y 1998 . y disminuye hacia la tráquea proximal y distal con el tamaño bronquial. Receptores muscarínicos en pulmón Acetilcolina induce broncoconstricción mediante la estimulación de los receptores muscarínicos M2 y M3 en el músculo liso dentro de la tráquea y los bronquios la densidad de receptores muscarínicos en el músculo liso es mayor en los bronquios. Revisiones generales de la farmacología de los receptores muscarínicos están disponibles en otros lugares. los receptores M3 pueden estar implicados en la hiperplasia y en la desensibilización del músculo liso bronquial. Por lo tanto. por lo que la farmacología muscarínicos dependía el desarrollo de los antagonistas. Al mismo tiempo. M3 y de los receptores. M3 receptores en el músculo liso bronquial Dependiendo de la especie. En este capítulo se centrará principalmente en la M1.

Los receptores muscarínicos en las glándulas de las vías respiratorias La estimulación mecánica de las vías respiratorias moco desencadenar reflejos y la secreción de agua a través de la liberación de acetilcolina en los receptores muscarínicos M3. El papel de los receptores postsinápticos M2 en la enfermedad pulmonar no se ha probado. directamente median la contracción. además de los receptores M3. Aunque no hay curvas de dosis-respuesta con fármacos anticolinérgicos han sido publicados. Los receptores muscarínicos en el epitelio de las vías Frecuencia de batido ciliar se incrementa en la tráquea por la acetilcolina. que carecen de los receptores M3. los receptores postsinápticos M2 generar una respuesta idiosincrásica. CD38 es la clave para la contracción del músculo liso desde la metacolina se ineficaz en ratones CD38. sólo en ratones. En aislaron células del músculo liso. después de la unión receptores M2 límite β-adrenérgicos mediada por relajación. Por lo tanto. el epitelio de las vías aéreas humanas expresa receptores muscarínicos M3. M2 están vinculados a través de las quinasas Lyn Gq. Otras vías de segundo mensajero para la postsináptica receptores M2 también puede estar presente. el ipratropio no inhibe la producción de moco o alterar el aclaramiento mucociliar. Al parecer. si postsináptica los receptores M2 contribuir a cambiar la función pulmonar es desconocida. contribuyendo indirectamente a la contracción del músculo liso. y. Incremento de citocinas proinflamatorias CD38. pero si eso se debe a una dosificación inadecuada (véase el análisis de las dosis de ipratropio más abajo) o selectividad por los receptores muscarínicos receptores no es conocido.de la interacción M3/Gq CD38 para producir ADP ribosa cíclica y la liberación de Ca2 + a través de los canales de los receptores de rianodina del retículo sarcoplásmico . posiblemente. Los receptores M2 en el músculo liso bronquial La mayoría de los receptores muscarínicos del músculo liso bronquial se M2. Aunque no está directamente inervadas por los nervios parasimpáticos. a pesar de la contracción del músculo liso a la acetilcolina no se ve alterada en el asma. un camino para que la hiperreactividad colinérgica en la enfermedad pulmonar. aunque la densidad de receptores es significativamente menor que en el músculo liso bronquial. posiblemente el aumento de Ca2 + liberación provocada por agonistas muscarínicos. Por lo tanto. por vía oral y por vía intravenosa y se inhala oxitropio reducir significativamente la producción de esputo. En contraste. la atropina. las células epiteliales se produce la acetilcolina. Estos dos receptores muscarínicos a través de Gi. Esto va acompañado de M3 mediada por la translocación de aquaporin5 y su balsa de lípidos asociados a la membrana apical de las glándulas parótidas. Los receptores M2. única en ratones. vale la pena señalar que existen receptores . Vale la pena señalar que en los ratones. al parecer. y ERK / MAPK que inhibe la adenilato ciclasa. Los receptores muscarínicos en las células inflamatorias La inflamación es una característica del asma. en tanto que mediar un descanso breve y una contracción prolongada. tanto M2 y M3 debe ser eliminado a fin de inhibir la broncoconstricción inducida por metacolina en esta especie .

Las fibras posganglionares de estos cuerpos celulares directamente la oferta del músculo liso y glándulas. la disminución tanto en la dirección proximal y distal. Acetilcolina induce a los macrófagos para liberar el leucotrieno B4 a través de la estimulación de los receptores M3. Estos receptores muscarínicos inhibidores no son sin embargo funcionales en los mastocitos de las patentes de la EPOC. Atropina. Estos nervios se originan en el núcleo dorsal de la médula (núcleo ambiguo). Los linfocitos expresan receptores funcionales M1 que se requieren para la diferenciación de los linfocitos T citolíticos en. Sangre humana y conejillo de indias peritonealeosinófilos expresan ambos receptores muscarínicos M3 y M5 medido tanto con el ARNm y con inmunocitoquímica. Eosinófilos en el esputo de los pacientes con EPOC expresan receptores M1 . La rama laríngeo recurrente y pararecurrent nervios de ambos vagos para abastecer la tráquea superior. Fibras colinérgicas posganglionares no han sido demostrados por debajo de los bronquios terminales. es poco probable que los nervios parasimpáticos tengan mucha influencia en las pequeñas vías aéreas. los receptores muscarínicos M1.muscarínicos en las células inflamatorias . Por lo tanto. Los neutrófilos expresan ARNm para M4 y M5 receptores muscarínicos y posiblemente también para los receptores M3. [69] Por lo tanto. pueden tener un papel inhibitorio. potenciada antígeno inducida por la activación de eosinófilos. probablemente. Nervios preganglionares entrar en la tráquea y los pulmones para suministrar pequeños grupos de 2-20 cuerpos de las células postganglionares que se encuentran en dos cadenas paralelas a lo largo del músculo liso de la tráquea y los bronquios. Linfocitos expresan funcional de los receptores muscarínicos. los anticolinérgicos aumentan aún más la bronco constricción vagal mediante la mejora de la activación de eosinófilos al contacto con antígenos. mientras que el menor tráquea y los bronquios son suministrados por las ramas más pequeñas que transmiten a través del plexo cardíaco. administrada antes de la liberación con antígenos. y viajar en los nervios vagos. mientras que los receptores muscarínicos de un subtipo no identificado mejorar la liberación de IL-2 de los linfocitos. Inervación colinérgica de los pulmones paralelos densidad de los receptores muscarínicos. A pesar de la acetilcolina se libera a nivel local mediante una llamada epitelial y por células inflamatorias mismos [68]. lo que resulta en una mayor liberación de histamina. un efecto bloqueado por la atropina. Acetilcolina inhibe la citotoxicidad de las células natural killer. aumento de la proteína básica mayor. Neurotransmisión ganglionar y muscarinicos consideraciones: . los receptores muscarínicos regulan tanto la T y la función de las células NK de linfocitos. los receptores muscarínicos también puede ser un mecanismo para la comunicación entre los nervios parasimpáticos y células inflamatorias. [Por lo tanto. y no hay cambios funcionales en los bronquiolos respiratorios y alvéolos con la estimulación vagal. Los nervios parasimpáticos Músculo liso bronquial es suministrado por la acetilcolina liberada por los nervios parasimpáticos. Mientras que la función de los receptores muscarínicos en los eosinófilos es desconocida. mientras que en los mastocitos liberan histamina es inhibida por la activación de la acetilcolina. ya que la vagotomía o atropina inhibe hollín inducida por el reclutamiento de neutrófilos en los pulmones. los receptores muscarínicos de neutrófilos pueden tener un papel pro-inflamatorias. que es mayor en el hilo.

Ganglionares receptores M2 inhibir la velocidad potencial postsináptico excitatorio. La pérdida de función es aplicable sólo a las neuronas de los receptores muscarínicos. con el descubrimiento de que galamina. En vivo. La liberación de acetilcolina es inhibido por los receptores M2 en los nervios parasimpáticos Liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticos posganglionares está estrechamente controlada por inhibitoria receptores muscarínicos M2 en los nervios. que como veremos más adelante. La disfunción de los receptores muscarínicos en los nervios colinérgicos Los receptores neuronales M2 muscarínicos que controlan la liberación de acetilcolina son sorprendentemente vulnerable. y en última instancia designada M2 cuando los receptores cardíacos fueron clasificados como M2. por inmunocitoquímica y por la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción del ácido ribonucleico mensajero de cultivos primarios de los nervios parasimpáticos. Esta respuesta no ha sido demostrada en otras especies o confirmadoen los seres humanos. la estimulación farmacológica de los receptores neuronales con agonistas selectivos inhibe la broncoconstricción inducida por el vago en un 80%. notablemente potenciada inducida por el vago broncoconstricción. A pesar de la neurotransmisión a través de los ganglios es mediada por los receptores nicotínicos que inician un ayuno potencial postsináptico excitatorio. y mediada por los nervios parasimpáticos. al disminuir la liberación de acetilcolina preganglionares. ya que en los seres humanos el bloqueo de los receptores excitatorios M1 inhibe la broncoconstricción inducida por el reflejo de SO2. La mayor densidad de receptores muscarínicos en el pulmón se encuentra en los ganglios parasimpáticos. Los receptores presinápticos que suelen confundir el uso de no-selectivo fármacos anticolinérgicos. como" receptores muscarínicos. Ganglionares receptores M1 iniciar un lento potencial postsináptico excitador. respectivamente. aunque no tiene efecto sobre la broncoconstricción inducida por iv acetilcolina . este potencial tan rápido puede ser modulada por los receptores M1 y M2 receptores. receptores postsinápticos en el músculo liso bronquial no se ven . en un 30-40%. La confirmación de subtipo ha sido siempre farmacológicamente. Los receptores muscarínicos M2 posteriormente se ha demostrado que inhibe la liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticos en todas las especies de mamíferos examinados hasta ahora. La primera demostración de que los receptores muscarínicos inhibió la liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticos de los pulmones en 1984. que puede ser relevante. un fármaco bloqueante neuromuscular con conocidas propiedades antimuscarínicos cardíaco . incluidos los seres humanos y ratones. los receptores M2 también inhiben la liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticos el suministro de las glándulas . Los receptores neuronales inicialmente fueron clasificadas como "cardiaco. mientras que el bloqueo farmacológico de estos receptores aumenta la broncoconstricción inducida por el vago por cinco a diez veces. se incrementará la liberación de ACh mediante el bloqueo de los receptores neuronales M2 las mismas dosis utilizadas para bloquear los receptores postsinápticos M3 en el músculo liso bronquial. Además del control parasimpático de los músculos.Receptores M1 y M2 se encuentran en los ganglios parasimpáticos. que mejoran y se inhiben. Los estudios de medición de acetilcolina liberación de los nervios igualmente muestran un incremento de cinco veces en la concentración de ACh en presencia de antagonistas muscarínicos. Que ya no funcionan para inhibir la liberación de acetilcolina en modelos animales de asma y en algunas personas con asma.

por inhibir la migración de eosinófilos en los pulmones. La administración de un antagonista de CCR3 antes de la exposición de antígenos impidió hiperreactividad no.Dado que los receptores postsinápticos en el músculo liso bronquial siendo funcional. expuestos a la capa de ozono o expuestos a plaguicidas organofosforados.In vivo. Una característica de los seres humanos que mueren de asma fatal. no hay evidencia de que estos eosinófilos son activos. pero eosinófilos alejamiento de las vías respiratorias nervios. Además. La sensibilización a un antígeno es suficiente para aumentar los eosinófilos en los pulmones. degranulación y liberación de proteínas preformadas en los nervios. ya que su presencia no se asocia con hiperreactividad. [106] Una vez que los eosinófilos alcanzan los nervios. que son características del asma. si el vago están intactos. El mejor camino para entender la pérdida de la función neuronal de los receptores M2 supone una interacción entre los eosinófilos. Es importante tener en cuenta que no es el número de eosinófilos en el tejido pulmonar BAL o que determina la hiperreactividad. pero la ubicación específica de los eosinófilos en los pulmones. Con antígenos de animales sensibilizados recluta eosinófilos de los nervios parasimpáticos por eotaxina secreción o antagonista CCR3 otros. Eosinófilos proteína básica mayor es un antagonista endógeno de los receptores M2 en los nervios. Este cambio es suficiente para proteger la función neuronal de los receptores M2 y para inhibir la hiperreactividad de las vías respiratorias. Sin embargo. aumento de la acetilcolina conduce a un aumento broncoconstricción en respuesta a la estimulación del nervio vago y la hiperreactividad de las vías respiratorias. es decir.afectados. Función de pérdida o disminución de los receptores neuronales M2 lleva a un aumento de la acetilcolina. Por lo tanto. Interferir con CCR3 receptores o ICAM expresión no impide la migración de eosinófilos en los pulmones. Los mecanismos de pérdida de la función neuronal en la enfermedad humana M2 no se conocen. El bloqueo de la proteína básica mayor o de sacarlo de los receptores M2. los estudios que prueban si los tratamientos que interfieren con la migración de eosinófilos en el pulmón prevenir la hiperreactividad de vía aérea no puede considerarse concluyente a menos que la presencia específica de los eosinófilos alrededor de los nervios las vías respiratorias se evalúa. inducida por la histamina o la metacolina por vía intravenosa. Hay más eosinófilos asociados con los nervios de las vías respiratorias de los vasos sanguíneos o el músculo liso de las vías respiratorias de antígeno-desafió conejillos de indias y las vías respiratorias de los seres humanos que murieron de asma fatal. pero el papel de los eosinófilos se sugiere por el aumento significativo de eosinófilos asociadas con los nervios de las secciones de pulmón humano de asma fatal. la disfunción de los receptores M2 aumenta la broncoconstricción refleja. previene o revierte la disfunción M2 y la hiperreactividad de las vías respiratorias. la activación de eosinófilos se produce cuando animales sensibilizados inhalar antígeno . que se adhieren a ICAM. que causa la hiperreactividad. que se expresa en los nervios. Inhibitorio sobre los receptores M2 nervios parasimpáticos también puede llegar a ser disfuncional a través no de eosinófilos mecanismos dependientes. alrededor de los nervios. lo que aumenta la liberación de ACh y la broncoconstricción. y los nervios parasimpáticos de los pulmones. están infectados con el virus. la única fuente relevante de CCR3 agonistas son los nervios. proteína básica mayor se deposita en las hojas por todo el tejido pulmonar que demuestra que los eosinófilos han estado allí y han sido activados. infecciones virales . Ante la falta de sensibilización de antígenos. sino por la inhibición de la acumulación de eosinófilos alrededor de los nervios las vías respiratorias.

Farmacología de los fármacos anticolinérgicos ATROPINA De los anticolinérgicos que ocurren naturalmente. ya que estos virus contienen la neuraminidasa. a la atropina era conocido hace mucho como un veneno. la tercera parte de los tres destinos.los nervios de las vías respiratorias expresar eotaxina y otras quimiocinas que atraen a los eosinófilosmediante la interacción con el receptor de quimioquinas CCR3. producidos durante la replicación viral. Tanto la infección viral y los interferones producidos en respuesta a la disminución de la infección viral M2 expresión del gen del receptor. El primer uso registrado de un anticolinérgico para el tratamiento del asma por los egipcios (ca. La respuesta inflamatoria también participa en la disfunción inducida por el virus de los receptores M2. Boca seca y retención urinaria son efectos secundarios comunes. mientras que el envenenamiento por atropina lleva al coma y la fiebre muy alta. llevó a la toxicidad y efectos secundarios que limitan su uso terapéutico. que cortó el hilo de la vida. los eosinófilos tienen un papel beneficioso. Cuando se administra por vía oral. En estos animales. se une a los receptores inhibitorios M2 muscarínicos en las neuronasparasimpático. Originalmente se administra en los cigarrillos. la atropina se ha utilizado por vía oral.causan disfunción M2 a través de un mecanismo independiente de eosinófilos. ya que el agotamiento de los eosinófilos no prevenir la disfunción M2. La pérdida crónica de la función del receptor M2 en el ozono tampoco es mediada por los eosinófilos. Desalación de los receptores M2 produce una pérdida de diez veces la afinidad agonista. parenteral y por nebulización en el tratamiento de la enfermedad de las vías respiratorias. Eosinofilos activados afectar los nerviosde varias maneras. Esto se refleja en "belladona" el nombre común (Atropa belladona) para la fuente de la planta de este compuesto. que se libera cuando se activan los eosinófilos. Debido a su capacidad de atravesar la barrera . Las neurotrofinas liberados por los eosinófilos son el factor de crecimiento nervioso. el bloqueo de los receptores y aumentar así la liberación de acetilcolina y la potenciación de la bronco constricción refleja. sólo la atropina es frecuentemente usada. Esto puede ocurrir durante la infección con el virus de la gripe y los virus parainfluenza. Eosinófilos proteína básica mayor. como los macrófagos que agotan el uso de liposomas encapsulados clodronato evita inducida por el virus hiperreactividad y la disfunción de los receptores M2 en conejillos de Indias. 1550 aC) que puso un destilado de beleño (Hyoscyamus) en ladrillos cocidos y se inhala el humo. la absorción de la atropina en el tracto gastrointestinal y otras superficies de la mucosa y la amplia distribución de este medicamento en todo el cuerpo. eosinófilos se unen a los nervios expresado ICAM-1 y VCAM. ya que el agotamiento deeosinófilos aumenta la hiperreactividad varios días después de la exposición al ozono. ARN de doble cadena. mediante la eliminación de ácido siálico de los receptores. Los macrófagos parecen ser particularmente importante en los efectos de las infecciones virales en los receptores M2 en los pulmones. La interacción bidireccional de los nervios con células inflamatorias es probable importante en la identificación de las anomalías del control parasimpático de las vías respiratorias. que puedan afectar los mecanismos nerviosos reparación o la síntesis de neurotransmisores. conduce a la pérdida de la función del receptor M2 probablemente por upregulating expresión de los interferones y factor de necrosis tumoral α. para facilitar la activación de los eosinófilos. La infección viral puede dañar directamente los receptores M2. [Una vez reclutados los nervios vía aérea. Llamado así por Atropos. El uso de la atropina y otros anticolinérgicos de forma natural en la medicina occidental se remonta a principios del siglo XIX.

Su eficacia en el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias puede ser limitada. se han desarrollado. A pesar de que se une a M2 y receptores M3. a lo largo de ipratropio. la entrega de 18 microgramos por inhalación. el uso de ipratropio está limitado por la necesidad de dosis frecuentes (cada 6 h).6 h para M2 vs T1 / 2 h de 34.8 min en comparación con 7. aunque inicialmente tiotropio potencia la liberación de acetilcolina de los vagos(como resultado del bloqueo de los receptores inhibitorios M2 en los nervios). sin embargo. Se ha demostrado eficacia en ensayos clínicos recientes en el asma y la EPOC. que aumenta la liberación de acetilcolina de los vagos (por el bloqueo de los receptores inhibitorios M2 en los nervios). que permanece es la prevención de la broncoconstricción mediada a través del antagonismo de los receptores de tiotropio es M3 en el músculo liso bronquial.7 M3). No hay clínicamente relevantes relacionados con las drogas sobre la frecuencia cardiaca. presión arterial o la frecuencia respiratoria. El inicio de acción para alcanzar el 50% broncodilatación máxima es de 34. Esto limita los efectos secundarios sistémicos. Principalmente para evitar la toxicidad sistémica nervioso central y sistema de atropina. con una afinidad aproximadamente igual. Bromuro de tiotropio (BA 679 BR) Un compuesto de amonio cuaternario. estas drogas se absorben mal de tractos respiratorio y gastrointestinal. En un pequeño grupo de 12 pacientes asmáticos leves. elegido por los temores iniciales sobre posibles efectos secundarios de la inhalación del anticolinérgico. N-cuaternario de la atropina congéneres. el tiotropio es un inhibidor potente y específico de los receptores muscarínicos. incluyendo el ipratropio y tiotropio. es tan baja como para ser homeopático en comparación con la dosis máxima de 500 mg broncodilatadores. se disocia de los receptores de tiotropio M1 y M3 100 veces más lentamente que el ipratropio. Ipratropio la broncoconstricción inducida por paradójico que se ha descrito en humanos. ipratropio proporciona una broncodilatación equivalente o mayor en comparación con β2-agonistas. ipratropio también se utiliza para el alivio sintomático de la rinitis. IPRATROPIO Ampliamente utilizados y efectivos en el tratamiento del asma (como segunda línea detrás de broncodilatadores β2-agonistas). El efecto secundario más común es la resequedad en la boca hasta en un 15% de los pacientes. Por lo tanto. Debido a la de amonio cuaternario. En los pacientes con EPOC. la atropina causas principales efectos secundarios del sistema nervioso como alucinaciones. El efecto predominante. este efecto se disipa después de varias horas. Clínicamente.6 min de ipratropio. son su larga duración de acción (9 h del 50% de recuperación de la respuesta frente a 81. Por otra parte. en relación con el ipratropio. Las principales ventajas de este medicamento.2 min) y su selectividad por los receptores M3farmacocinéticas.sangre-cerebro. Protección completa (disminución del volumen espiratorio forzado en . a pesar de que disminuye los efectos broncoconstrictores de la acetilcolina (como antagonista de los receptores M3 sobre el músculo liso bronquial). inhalación de tiotropio proporciona la protección de la concentración de duplicar por lo menos una de provocación con metacolina en todos menos un paciente con la menor dosis (10 mg). Por otra parte. Así. y fue el primer broncodilatador utilizado anticolinérgico utilizado para tratar la EPOC. por el hecho de que une a los receptores M2 y M3 con la misma afinidad. se disocia de los receptores M2 casi 10 veces más rápido que el de los receptores M3 (T1 / 2 3. aunque la boca seca es relativamente común.El resultado del bloqueo de los receptores neuronales M2 en realidad se puede demostrar que un aumento de la broncoconstricción vagal en los animales.

esto es. El problema del diseño de los antagonistas que son selectivos para los receptores M3 en los receptores M2 es más fácil de entender si se considera que el grado de homología de secuencia de aminoácidos entre los cinco subtipos de receptores muscarínicos varía del 71% al 86% (en comparación con una homología de <50% entre la mayoría de las otras familias de proteínas G vinculados los receptores). la rápida disociación de los receptores M2). lo que demuestra que es de origen vagal.y las dosis de 80 mg. Justificación de la utilización de los fármacos anticolinérgicos en el tratamiento de la enfermedad pulmonar La falta de selectividad de los antagonistas de los receptores muscarínicos. una serie de compañías farmacéuticas han desarrollado o están trabajando en los antagonistas selectivos de M3. El ipratropio no tuvo ningún efecto en los no asmáticos. un compuesto con 120 veces más selectivo de los receptores M3 en los receptores M2. la cual es producida por el bloqueo M2. Aquí se presentan los datos de estudios experimentales y observaciones clínicas que apoyan un papel importante para los nervios parasimpáticos en la patogénesis de la hiperreactividad de las vías respiratorias. que son principalmente mediadas por M3. los fármacos anticolinérgicos son broncodilatadores eficaces en EPOC y el asma aguda. Revatropate tiene un higheraffinity de 50 veces por los receptores M3 que para los receptores M2 y se ha demostrado que inhiben la contracción del músculo liso bronquial a la acetilcolina exógena sin potenciar la respuesta a la estimulación del nervio vago. M2 y M3 comparten los receptores muscarínicos 77% de aminoácidos de homología de secuencia. esto no es cierto. la falta de mejoría después de vagotomía se cita a menudo como evidencia de que los nervios vagos son importantes en el asma. se incrementa en un bloqueo de los receptores M2. El compuesto es un broncodilatador efectivo. A pesar de esto. no se observó en este estudio. Además de tiotropio. junto con la administración ineficaz. M3 selectividad sería una característica deseable de un broncodilatador anticolinérgico. A pesar de la falta de estudios controlados que apoyen o negar los efectos de la .1 s (FEV1) <20%) frente a la mayor concentración de metacolina se logró en 8 y 11 pacientes en el 40 . con su "selectividad cinética" por los receptores M3 (es decir. se desarrolló en forma oral y probado en 412 pacientes con EPOC. en los que no lo es. donde su uso es ampliamente aceptado. la taquicardia. la enfermedad de las vías respiratorias y otras indicaciones. pero se vio limitado en su forma oral por los efectos secundarios como sequedad de boca. OrM3. OTROS M3 receptor antagonistas selectivos En vista del hecho de que la liberación de acetilcolina y otros neurotransmisores tal vez. a dosis significativamente menor que el 500 mg de ipratropio necesarios para la broncodilatación máxima. Darifenacina tiene una afinidad 16 veces mayor por los receptores M3 en el músculo liso bronquial que para los receptores M2 . y en el asma crónica. En particular. Del mismo modo. Esta similitud estructural ha menoscabado los esfuerzos de los químicos médicos para desarrollar ligandos altamente selectivos para los receptores. Por lo tanto. un broncodilatador eficaz. Sin embargo. han llevado a la percepción de que los fármacos anticolinérgicos no son broncodilatadores eficaces. respectivamente. Esta mala interpretación se ha extendido a excluir a ningún papel para el sistema nervioso parasimpático en el asma. El papel de nervios parasimpáticos en el asma El aumento del tono vías respiratorias al inicio del estudio en pacientes con asma puede ser completamente bloqueado por el bromuro de ipratropio inhalado agente anticolinérgico.

que median la broncoconstricción. En 1957. el control en el que la liberación de acetilcolina es probable que sea anormal se trasplantan a lo largo de estos pulmones. Phillips y Scott revisaron los resultados de más de 300 casos en los que el asma había sido tratado quirúrgicamente. un efecto beneficioso. Así. Del mismo modo. la dosis de inhalación atropina para bloquear la broncoconstricción mediada por el vago iniciado por el aire frío es mucho mayor que la necesaria para bloquear la broncoconstricción inducida por metacolina. Aumento de la liberación de acetilcolina después del tratamiento con dosis bajas de cualquiera de atropina o el ipratropio se opone el efecto de bloqueo de los anticolinérgicos en el músculo liso. Debido a estos efectos opuestos. señalan los peligros de hacer afirmaciones dogmáticas sobre el papel del vago en el asma en ausencia de una revisión exhaustiva de la literatura. se explica en gran detalle la resección extensa de sucursales vagal a cabo para evitar que la reinervación del pulmón. Como resultado. muchos estudios farmacológicos en los seres humanos no son concluyentes porque no han demostrado adecuadamente el bloqueo de los nervios vagos. Si bien todas estas series no fueron controlados. la dosis de atropina por vía intravenosa para bloquear la . En algunos estudios. En efecto. estudios en animales han demostrado claramente la reinervación de los pulmones trasplantados con fibras vagales preganglionares. En 1929. las fibras parasimpáticas posganglionares. Estos estudios no controlados mostraron un beneficio en la mitad de los casos. en gran parte debido al bloqueo incompleto de la neurotransmisión colinérgica. en particular en algunos pacientes que recibieron trasplantes de donantes no asmáticos. que lleva a confusión. Por lo tanto. el resultado global del tratamiento con cualquier fármaco anticolinérgico no selectivo depende de un equilibrio entre el bloqueo de los receptores inhibitorios M2 neuronal y el bloqueo de los receptores M3 postsináptica. Métodos farmacológicos para determinar la función del nervio vago en el asma no siempre han sido adecuados. la eficacia de un tratamiento anticolinérgico se demuestra mostrando que la broncoconstricción inducida por la acetilcolina inhalada está bloqueada. con resultados que se caracteriza como "muy buena" en 10 pacientes. lo que aumenta la liberación de acetilcolina. Dimitrov-Szokodi et al. Sin embargo. El papel de los nervios vagos en la hiperreactividad bronquial varía según el tipo de provocación. con "algunas curaciones brillante". Del mismo modo. varios estudios no controlados de la técnica quirúrgica para el tratamiento del asma han sido publicados. la dosis de atropina inhalado que la acetilcolina inducida por bloques de la broncoconstricción no es suficiente para bloquear la broncoconstricción inducida por el vago.en la descripción de su tratamiento quirúrgico del asma. simpatectomía. Sin embargo. La mejoría se observó en 17 de los 19 pacientes. al mismo tiempo.vagotomía. ya sea con la vagotomía. Por otra parte. y por la existencia de bloqueo vagal pulmonar requiere atropina por vía intravenosa. los nervios vagos son típicamente bloqueado farmacológicamente con los antagonistas de los receptores muscarínicos. Sin embargo. Dimitrov-Szokodi et al informaron de los resultados de la resección radical de la inervación autonómica a los pulmones. o una combinación de los dos. Ipratropio realmente puede doblar la broncoconstricción inducida por el vago a dosis inferiores a las necesarias para bloquear los receptores postsinápticos M3. Overholt informaron de una mejoría en 10 de 12 pacientes con asma después de la denervación pulmonar. Estos estudios pueden ser difíciles de interpretar. Inhiben los efectos de la acetilcolina en los receptores M3 en el músculo liso bronquial. Estimular el vago directa o inhibirlos por vagotomía no es viable en seres humanos. bloquean los receptores M2 inhibidores en los nervios parasimpáticos. Otro dato a veces citado como prueba contra el papel de los vagos es el desarrollo ocasional de asma en los receptores de trasplantes de pulmón. La interpretación de estos estudios se complica aún más por el hecho de que todos los fármacos anticolinérgicos usados no son selectivos.

en vivo. Sin embargo. el ejercicio y el aire frío. pueden responder a los agonistas contráctiles con un millar de veces. asumiendo que la respuesta a la metacolina no tiene ningún componente vagal es incorrecta. es completamente incorrecto. La infusión de metacolina en la arteria bronquial de ovejas. polvo. Los estudios con dosis adecuadas de fármacos antagonistas selectivos de los receptores M3 se requiere para definir mejor el papel de los nervios colinérgicos en el asma. Evidencia de que contribuyen a los nervios parasimpáticos Hiperreactividad Inducida por el virus del asma . Esta contracción es mediada por reflejo. y complica aún más la interpretación de estos estudios. Por lo tanto. aumento de la sensibilidad in vitro responde normalmente. La tráquea también se contrae en respuesta a la metacolina en aerosol en las vías respiratorias inferiores. Por lo tanto. la suposición de que la metacolina sólo actúa directamente sobre el músculo liso bronquial. la respuesta a la histamina inhalada es en parte mediado por reflejo vagal. En antígeno-desafió las ratas. ya que fue abolida por vagotomía bilateral. los contratos de un segmento aislado de la tráquea. la respuesta de la vía aérea mayor a la metacolina es completamente revertido por la vagotomía. Del mismo modo.broncoconstricción inducida por el vago es mayor que la dosis necesaria para bloquear la broncoconstricción inducida por la acetilcolina. pero también sustancialmente atenúa la respuesta de las vías respiratorias inferiores a la metacolina inhalada. Estos reflejos pueden ser bloqueados con atropina. Muchos estímulos no específicos. ácido cítrico. la irritación mecánica de la laringe o la exposición al ozono a un pulmón causa broncoconstricción generalizada. Papel de nervios parasimpáticos en hiperreactividad bronquial no específica La mayoría. Por lo tanto. causa broncoconstricción mediada al menos en parte por un vago reflejo. pero no la tráquea. Muchas posibles explicaciones se han ofrecido para explicar esto de la hiperreactividad vivo. Sin embargo. incluyendo las vías respiratorias del parénquima alterado la interdependencia y la defectuosa relajación del músculo liso en respuesta al estiramiento. Del mismo modo. La dosis subóptima de ipratropio puede hacer que este efecto sobre los receptores M2 relevante en estudios en seres humanos. una vía que. Las respuestas a estos estímulos pueden ser atenuados por la atropina en los seres humanos y abolido por la vagotomía en animales de experimentación. pero no todos. los pacientes con asma tienen no específicos hiperreactividad bronquial. Mediada por el vago reflejo también conducen a la broncoconstricción en áreas separadas desde el lugar de la aplicación del estímulo. en general. es difícil ignorar el hecho de que la hiperreactividad bronquial se ve en vivo en el presencia de un aumento de la broncoconstricción reflejo vagal. que abastece a las vías respiratorias y los bronquios distales. donde los reflejos están ausentes. pero no in vitro. También vale la pena señalar que las respuestas in vitro de músculo liso bronquial tomados de las vías respiratorias de los pacientes con asma con agonistas contráctiles son. Vagotomía no sólo bloquea esta respuesta traqueal. a través de reflejo vagal. la hiperreactividad de metacolina pronunciado en ratas infectadas con el virus sólo se pudo demostrar en la presencia de un vago intacto. en lugar de por lo menos en parte. La respuesta a la metacolina inhalada es a menudo considerada como un caso especial en que se pone a prueba la respuesta del músculo liso bronquial y la contribución directa de los vagos se pasa por alto. normal o casi normal. como el dióxido de azufre.

se inhala. el efecto protector de los fármacos anticolinérgicos se ha visto en algunos. inducida por el antígeno aumenta la resistencia a las vías respiratorias están completamente bloqueados por atropina (1. sin pruebas de dosis más altas y sin demostrar la eficacia farmacológica o el bloqueo vagaladecuada. Por el contrario. un efecto que se atribuye a la broncodilatación al . la mayoría de estos estudios se utilizó una dosis única.5-2. ]representan el 50% de los ataques en adultos y el 80% de los ataques en los niños. que proporciona un mecanismo para la hiperreactividad inducida por el virus. Mientras Borut et al llegó a la conclusión de que ni la atropina ni ipratropio inhibe el broncoespasmo inducido por ejercicio. Como se señaló anteriormente. No está claro si el bloqueo vagal adecuada se logró en estos últimos estudios ya que una mayor dosis de atropina por vía intravenosa o inhalada no se han probado. Hiperreactividad bronquial en pacientes con infecciones virales de origen natural es de origen vagal y es bloqueada por la atropina. Por lo tanto. Esta dosisde atropina atenuada broncoconstricción inducida por dosis bajas y moderadas de antígeno. Sin embargo. pero no era de protección contra las altas dosis de antígeno en pacientes asmáticos sensibles a la ambrosía. dando una dosis baja de un agente anticolinérgico por nebulización no es suficiente para bloquear por completo la broncoconstricción mediada por el vago. cobayos y primates. una serie de estudios concluyeron que los nervios colinérgicos no son importantes en el asma alérgica. pero no todos los pacientes después de la inoculación del antígeno.[ Una dosis ligeramente inferior de la atropina. atenúa la broncoconstricción inducida por el antígeno en cuatro de nueve pacientes. las infecciones virales potenciar las vías respiratorias bronco reflejo vagal en humanos y en animales de experimentación. Similar hallazgos han sido reportados con el bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio. Inicialmente se pensó que la hiperreactividad inducida por el virus se debe a la potenciación de la rama aferente (nervios sensoriales) del arco reflejo por el virus inducido por daño epitelial y la posterior exposición de los receptores de irritación. Aumento de la liberación de acetilcolina de losvagos puede ser atribuible a la pérdida de la retroalimentación negativa normalmente mediante inhibidores M2 receptores de las terminaciones nerviosas. Broncoespasmo inducido por el ejercicio Varios estudios han demostrado que la vía intravenosa y se inhala atropina proporciona una protección parcial contra el asma inducida por ejercicio. El asma alérgica Atropina o vagotomía bloquear completamente la broncoconstricción inducida por el antígeno en los perros. Es posible que el hecho de ver un efecto más consistente del tratamiento con anticolinérgicos es el resultado del bloqueo vagalincompleta. mostraron que el aumento de la conductancia anticolinérgicos las vías respiratorias después del ejercicio. En los asmáticos atópicos. 1. Posteriormente se demostró que la rama eferente (de los nervios parasimpáticos) del arco reflejo se potenció desde la broncoconstricción en respuesta a la estimulación eléctrica del nervio vago se incrementó por la infección por virus parainfluenza en conejillos de Indias. La pérdida de causar infecciones virales de la función inhibitoria de los receptores M2 en las terminaciones nerviosas parasimpáticas . Tras un examen minucioso de los datos personales en estos estudios.5 mg) o inhalados atropina (1. Hiperreactividad a la histamina en estos virus infectados conejillos de Indias también fue eliminada por completo por la vagotomía.Las infecciones virales de las vías respiratorias comúnmente exacerbar el asma.2 mg. bajo de un fármaco anticolinérgico inhalado.5 mg).

En los perros durmiendo. Así. y que no había diferencias sustanciales entre los pacientes en los que la medicación fue más eficaz . Asma después de β-bloqueantes La precipitación de asma aguda por β-bloqueantes no es común.002) con la variabilidad del intervalo R-R en el electrocardiograma. el grado de tono basal se correlaciona con la gravedad de su enfermedad. El papel de control vagal en el asma psicógena se demostró cuando los sujetos inhalado aerosoles de solución salina.inicio del estudio. Otros estudios muestran que los agentes anticolinérgicos inhalados también atenuar la disminución de la flujo máximo en la noche de una manera dosis-dependiente. Por lo tanto. Los medicamentos anticolinérgicos son eficaces en el bloqueo o revertir estos efectos. anticolinérgicos y estabilizadores de los mastocitos todos brindaron protección significativa. El asma nocturna Atropina por vía intravenosa (30 mg / kg) casi por completo atenúa la disminución en el flujo máximo en la noche en pacientes con asma nocturna. lo que indica que el asma nocturna es mediado por un reflejo colinérgico. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Los pacientes con EPOC tienen mayor tono muscular en reposo colinérgicos que se invierte con fármacos anticolinérgicos. broncoconstricción que ocurren durante el sueño rápido movimiento ocular se puede prevenir mediante enfriamiento vagal . una medida de la actividad vagal. Asma Psicogena Los pacientes con un componente psicógeno importante para su asma responder mejor a ipratropio que otros pacientes. En los fumadores con EPOC. y que el efecto del ipratropio en la post-ejercicio FEV1 estrecha correlación (r = 0. Un reciente meta-análisis de estudios sobre el tratamiento de ejercicio inducir broncoespasmo la conclusión de que β-agonistas. un papel para el sistema nervioso parasimpático es fuertemente apoyado por estudios clínicos y experimentales en el asma de una amplia gama de etiologías. las diferencias entre los pacientes en la respuesta al tratamiento anticolinérgico puede estar relacionada con diferencias en la actividad vagal. Este tono elevado es el principal elemento reversible de obstrucción de vía aérea y el objeto de la terapia farmacológica en estos pacientes. La variabilidad entre pacientes en la respuesta al tratamiento anticolinérgico de broncoespasmo inducido por el ejercicio llevado Knöpfli y colaboradores para estudiar la respuesta a ipratropio en niños y se correlacionan con otra medida de la actividad vagal. pero nos dijeron que era una sustancia broncoconstrictor. los medicamentos anticolinérgicos son broncodilatadores eficaces en estas condiciones.9. . Estos investigadores encontraron un efecto protector significativo de ipratropio. y que son recomendados por las directrices NIH para el tratamiento del asma. la broncoconstricción fue bloqueada por la atropina. En los sujetos que experimentaron broncoconstricción. p> 0. pero puede ser grave. Del mismo modo.

el tiotropio o glicopirrolato. Exacerbaciones agudas de asma provocado por factores desencadenantes como infecciones virales. cuando se administra en dosis efectivas. revisada la anterior evaluación despectiva de los anticolinérgicos en el tratamiento del asma. Este nuevo documento recomienda ipratropio en combinación con la acción corta β-agonistas en las exacerbaciones de asma moderada a grave. Asma estable Las Directrices para el Diagnóstico y Manejo del Asma mantener una visión negativa de la utilización de los anticolinérgicos en el tratamiento a largo plazo del asma estable. esto puede reflejar la dosificación inadecuada de los anticolinérgicos disponibles en la actualidad. El papel de tiotropio en el tratamiento del asma. En los primeros estudios anticolinérgicos causado broncodilatación comparable a la que se encuentra después del tratamiento con β-agonistas. aumentar la transmisión colinérgica en las vías respiratorias. la broncodilatación no fue mayor que la lograda con β-agonistas. como se describió anteriormente. Por lo tanto. los anticolinérgicos pueden proporcionar una broncodilatación importante en pacientes con asma. anticolinérgicos relegando al segundo nivel de los tratamientos para el asma crónica y estable.También señalan que el uso concomitante de un anticolinérgico y de acción corta β-agonistas puede ser beneficioso para el paciente de edad avanzada. que se une con alta afinidad a los receptores muscarínicos. Su opinión sobre el papel de los anticolinérgicos en el asma inducida por el ejercicio se mezcla. Los estudios más recientes que se confirmó que el ipratropio. o también puede ser el resultado de los posibles efectos proinflamatorios del bloqueo de los receptores muscarínicos en los eosinófilos. y se considera el fármaco de elección para el tratamiento de la broncoconstricción por β-bloqueantes. publicado en 2007. todas las broncodilatación proporcionado un importante en pacientes con asma. Ipratropio también se sugiere como un broncodilatador alternativo para los pacientes que no toleran los de acción corta β-agonistas.Como se mencionó anteriormente. del Panel de Expertos Informe N º 3: Pautas para el Diagnóstico y Manejo del Asma. aunque no tan completo como otros medicamentos. Añaden que los pacientes con obstrucción más severa de las vías respiratorias parecen las más beneficiadas. la inhalación de alérgenos y los contaminantes del aire. La obstrucción de vía aérea que resulta por lo tanto puede ser más susceptible a los anticolinérgicos. En la mayoría de los estudios. Asma aguda Además de los anticolinérgicos de β-agonistas en el tratamiento de ataques agudos de asma se ha estudiado en niños y adultos. especialmente en pacientes con resistencia a los β-agonistas (como por ejemplo con la B16 Arg / Arg polimorfismo) espera la finalización de ensayos clínicos en curso. La terapia de combinación con β-agonistas también proporcionó una mejor broncodilatación de β-agonistas solos.Uso terapéutico de medicamentos anticolinérgicos EL ASMA El Instituto Nacional del Corazón. en un punto que indica que el ipratropio no bloquea asma inducida por ejercicio. . los Pulmones y la Sangre. y en otros lugares indica que los anticolinérgicos atenuar asma inducida por ejercicio. El desarrollo de antagonistas selectivos de los receptores más M3 también puede ser beneficiosos.

Una revisión de 10 ensayos controlados aleatorios en niños y adolescentes tratados por asma aguda.25-0. Si se entrega en inhalador de dosis medida (18 mg / inhalación) 4-8 inhalaciones se recomienda cada 20 minutos. está claro que dos de los estudios seleccionados se limitaron a los niños con bronquiolitis. En el tratamiento del asma aguda. se compararon los resultados de los ensayos con dosis únicas o múltiples de anticolinérgicos inhalados en combinación con β-agonistas. y las pruebas positivas de la infección viral se buscó y se encuentra a menudo en uno de los estudios.Una revisión sistemática de 32 aleatorizado. El estudio restante encontró un efecto beneficioso del tratamiento con anticolinérgicos. y de éstos. Por lo tanto. seguido de 8 inhalaciones cada 20 minutos.Adultos con asma aguda. ensayos controlados ha demostrado el beneficio de la adición de bromuro de ipratropio inhalado convencionales β-agonistas en el asma aguda. doble ciego. lo más que puede decirse sobre la base de estos estudios es que el tratamiento anticolinérgico no puede ser beneficiosa en bronquiolitis viral aguda. uno fue claramente dirigida a los niños con bronquiolitis aguda. Los autores de este análisis revisaron cinco estudios que se sentían al ser de calidad adecuada y llegó a la conclusión de que los resultados "no apoyar el uso de anticolinérgicos para el tratamiento de las sibilancias en la infancia. Un meta-análisis reciente intento de abordar esta cuestión. La dosis recomendada de la solución de bromuro de ipratropio nebulizador es 0. es difícil afirmar dogmáticamente que la terapia anticolinérgica no será beneficiosa en niños muy pequeños con ataques de asma. y luego. los autores de la Guía para el Diagnóstico y Manejo del Asma recomiendan que el ipratropio se utilice en conjunción con una acción corta β-agonista. La terapia de combinación resultó en una mejora significativa en la función pulmonar y una reducción del 30% en el riesgo de hospitalización en el subgrupo de estudios con dosis múltiples protocolos anticolinérgicos . según sea necesario de 0. ingresados en el servicio de urgencias. a juzgar por los padres. El estudio de una ED sin bronquiolitis mostró un beneficio a la adición del tratamiento con anticolinérgicos para el tratamiento β-agonista. aunque no hubo diferencia en la tasa de exacerbación. Como está claro que las sibilancias viral aguda en lactantes sin asma pre-existente es una condición muy diferente de la inducida por el virus exacerbación de asma preexistente. Dos fueron los estudios de los niños tratados en el departamento de emergencia. aunque el diseño del estudio no han permitido a una conclusión firme ser dibujado. "Aunque los autores del meta-análisis indicó que se excluyeron los estudios de niños con bronquiolitis aguda. Los sujetos que recibieron ipratropio había una mejora del 48.5 mg cada 20 minutos por 3 dosis. Entre los estudios que informaron las tasas de hospitalización de estos pacientes. Los dos estudios restantes se realizaron en pacientes hospitalizados. fueron tratados con dosis repetidas de salbutamol. que muestra un beneficio sintomático en los pacientes tratados con anticolinérgicos. Queda pendiente la cuestión sobre el uso de anticolinérgicos en niños con sibilancias. según sea necesario hasta 3 h. con la adición de un placebo o el ipratropio. como los niños con antecedentes de sibilancias fueron específicamente excluidos. y una vez más fue claramente realizado en pacientes con bronquiolitis aguda.1% mayor en el VEF1 y una reducción del 49% en el riesgo de ingreso hospitalario en los pacientes tratados con agonistas β sola. el uso de ipratropio se asoció con una reducción del 38% en el ingreso en comparación con β-agonistas solos. según sea necesario hasta 3 h.5 mg cada 20 minutos por 3 dosis. según sea necesario. Varios meta-análisis también han abordado el tema de la terapia combinada. . Revisión de los estudios seleccionados revela que uno de los estudios cursados los niños tratados de forma crónica a su casa. y luego.

aleatorizado y controlado de pacientes con EPOC grave estable. un efecto dependiente de la dosis de tiotropio (10-80 mg) en la broncodilatación se demostró.16 L de tiotropio en comparación con 0. el tiotropio (4. anticolinérgicos y que podría ser beneficioso en este grupo. En un ensayo de fase II de 162 pacientes con EPOC estable. pero afirman que los anticolinérgicos pueden ser unbroncodilatador alternativo para los pacientes que no toleran la inhalación de β2-agonistas. Dos estudios han tratado en conjunto de 1067 pacientes con EPOC con ipratropio solo. Particularmente interesante es la observación de que los de acción prolongada β-agonistas son menos eficaces en los pacientes que son homocigotos para la arginina en el 16 (t) la posición de laβ2-adrenérgicos (B16Arg/Arg).Subclases de asma Algunos pacientes pueden beneficiarse particularmente del tratamiento anticolinérgico de su asma. EPOC Los anticolinérgicos se han utilizado con diversos grados de éxito en el tratamiento del asma y la EPOC. esto refleja la escasez de otros tratamientos para la EPOC eficaz.19 L. El tiotropio se compara favorablemente con ipratropio en el tratamiento de la EPOC.[189] Algunos estudios han sugerido que los pacientes mayores responden menos bien a β-agonistas. VEF1 mínimo aumento de 0. Por otra parte. y se compararon con 97 pacientes que tomaron 40 mg de ipratropio inhalado cuatro veces al día. los anticolinérgicos forma la base del tratamiento broncodilatador en pacientes con EPOC. además de la atropina provoca mayor alivio de la broncoconstricción. la discusión más adelante en efectos a largo plazo). Este efecto fue evidente en los primeros 15 minutos después de la administración del fármaco y persistió en por lo menos 32 h. moderada. La sabiduría popular dice que esta clase de fármacos es más eficaz en pacientes con EPOC que en el asma. pero es objeto de un estudio clínico comparando la eficacia de tiotropio con el desalmeterol en pacientes con este polimorfismo . los pacientes con EPOC tratados con ipratropio. .11 a 0. En los pacientes con EPOC moderada (FEV1 de 1. Tiotropio resultó en una mayor mejoría del punto final primario a través de FEV1 y FVC. Muchos pacientes con EPOC tienen una respuesta débil o no a los inhaladores agonistas β-. con experiencia menos de exacerbaciones y la más corta de su enfermedad y día un 73% menos en el hospital con los costos de tratamiento disminuyó en comparación con los pacientes tratados con albuterol solo. agonista β-y anticolinérgicos . 191 recibieron tiotropio inhalado 18 mg una vez al día. o una combinación de. Una mejora máxima del 20-25% sobre el valor inicial del VEF1 se observó a las 4 h. En una de 13 semanas. Por estas razones.34 l). Asma inducida por ejercicio y el asma nocturna también responden bien al tratamiento con anticolinérgicos . aunque en cierta medida. Los pacientes con EPOC que no responden a β-agonistas puede tener una respuesta de una broncodilatación significativa a la atropina.03 L de ipratropio. albuterol solo. La guía para el diagnóstico y manejo del asma no se recomienda los anticolinérgicospara el tratamiento del asma estable. También se ha sugerido que a largo plazo del tratamiento con anticolinérgicos de acción prolongada disminuye el volumen de las secreciones de las vías respiratorias. Incluso en aquellos que responden inicialmente a la β-agonistas en la pérdida progresiva de la respuesta a estos medicamentos se ha demostrado después de uso prolongado.01-0.5 a 36 mg) aumentó el FEV1 basal media de 0.15-0. con o sin la adición de un β-agonista. El papel de los anticolinérgicos en estos pacientes no se conoce. incluso en pacientes que responden a los agonistas β. El perfil de seguridad fue comparable con la de placebo .

También puede ser importante que la función pulmonar parece descenso más largo de los años del estudio en el grupo de ipratropio que en el grupo tratado con tiotropio. El papel de los anticolinérgicos en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la EPOC no está claro. Tiotropio también redujo los síntomas de disnea y sibilancias uso. cuando estos estímulos se aplican en una sola fosa nasal. Donohue y sus colegas en comparación con 200 pacientes con EPOC. Además. Efectos a largo plazo en pacientes con EPOC Dos estudios compararon el uso de tiotropio (n = 550) con el placebo (n = 371) y tiotropio (n = 356) de ipratropio (n = 179) en pacientes con EPOC durante el año. la disnea y la calidad de vida (Cuestionario Respiratorio de St. así como el tiempo hasta la primera exacerbación y de la primera hospitalización. DiMarco encontró un efecto beneficioso de la adición de tiotropio para el tratamiento β-agonistas en las exacerbaciones agudas de la EPOC. el tiotropio se ha establecido como la base del tratamiento para la EPOC en varios estudios a largo plazo. Este efecto contralateral es casi en su . la respuesta al salmeterol había disminuido considerablemente. también se ha mejorado con el tiotropio. Estos beneficios se puede demostrar que el tiotropio es en comparación con ipratropio. Sin embargo. Es tentador especular que la hiperinflación disminuyó. Muchos estímulos. así como la disminución de la resistencia vía aérea. También puede haber un beneficio adicional de agregar una acción prolongada β-agonista con tiotropio. así como cuando se compara con placebo. Georges) También se han mejorado con el tiotropio. Aunque se ha sugerido que la adición de ipratropio con el tratamiento β-agonista se acorta la duración del tratamiento de emergencia del departamento.Los ensayos adicionales uniformemente demuestran que tiotropio mejora significativamente el FEV1 basal aproximadamente en un 20% y la capacidad vital forzada (FVC) en aproximadamente un 19% en la EPOC. como el tracto respiratorio inferior. el antígeno. la reducción de rescate de βagonistas. mientras que el uso de medicación de rescate agonista β-se redujo. al final del año. El número de exacerbaciones. aunque no se midió directamente. Es claro en estos varios grandes estudios controlados que el tiotropio ofrece significativas ventajas respecto a otros tratamientos para la EPOC. y el frío aumentan las secreciones secas de aire nasal. con 200 pacientes con EPOC tratados con tiotropio inicialmente y encontró que había una respuesta broncodilatadora idéntica a los pacientes tratados con los de acción prolongada salmeterol β-agonistas. y la disminución de la hiperinflación al tiempo que mejora la tolerancia al ejercicio y la reducción de la tasa de exacerbación de la EPOC. se divide en dos partes. En un pequeño estudio. puede haber contribuido a la disminución del trabajo de la respiración. la relativa accesibilidad de la nariz que le ha permitido ser utilizado para estudiar tanto directos como los efectos reflejos de los estímulos que las secreciones de aumento. como la histamina. Otros estudios han mostrado poco o ningún beneficio del tratamiento con anticolinérgicos en este entorno. mientras que no hubo pérdida de respuesta a tiotropio en el mismo período. Dosis inadecuadas de los anticolinérgicos pueden haber contribuido a este hallazgo. Por lo tanto. Ambos estudios encontraron una mejoría significativamente mayor en el VEF1 con tiotropio en comparación con el placebo o el ipratropio. se produce un aumento en las secreciones de la nariz contralateral. RINITIS La nariz. Sin embargo. Sin embargo.

la unión a receptores M3 con afinidades que a menudo son comparables con sus afinidades por los receptores H1. CONCLUSIONES Control anormal colinérgica de las vías aéreas juega un papel importante en todas las formas de asma. Rechazo de los nervios parasimpáticos que tienen un papel en el asma es prematuro. Mejora de los medicamentos anticolinérgicos. incluidas las que puedan tener efectos adversos. tales como la mejora de la activación de eosinófilos o el aumento de la liberación de acetilcolina. la disfunción del inhibidor receptores muscarínicos M2 de las terminaciones del nervio vago. En cada una de estas condiciones. En una literatura nublada con conjeturas. A pesar de todas estas advertencias. la dosis de anticolinérgicos suele ser demasiado pequeña como para ser plenamente eficaz farmacológicamente. también pueden ofrecer tratamientos más efectivos para el asma y la EPOC. a menudo con la misma eficacia a β-agonistas. la única explicación real de hiperreactividad de vía aérea es la interacción demostrada de los eosinófilos y los receptores M2 resultan en aumento de la liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticos. además puede dilucidar los mecanismos subyacentes aumento de la actividad colinérgica en el asma. aumenta la liberación de acetilcolina. ya que está bloqueado por fármacos anticolinérgicos.totalidad de origen vagal. los anticolinérgicos se broncoconstricción inversa. Además. Hay muchas razones por las que los fármacos anticolinérgicos no son el pilar en el tratamiento del asma. . Es evidente que la comprensión del papel de los nervios. Broncoconstricción refleja es mayor después de la infección viral la exposición al ozono. Los ensayos clínicos de spray nasal de ipratropio ha demostrado que es eficaz en el alivio de los síntomas en pacientes con rinitis alérgica. la rinitis no alérgica y el resfriado común También vale la pena señalar que muchos antihistamínicos (como la difenhidramina y la desloratadina) son los anticolinérgicos potentes. incluyendo antagonistas selectivos de M3. y la interacción entre las células inflamatorias y los nervios colinérgicos. Por tanto. es tentador especular que al menos algunos de los efectos de los antihistamínicos para la rinitis pueden ser debido a sus efectos anticolinérgicos. o la inhalación de antígenos en los seres humanos y en animales. Además. aunque la respuesta ipsilateral está muy atenuado por el pretratamiento con atropina.

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