ADN MITOCONDRIAL

Implicaciones en: cáncer, envejecimiento y enfermedades.
Ana Isabel Vicente Martín Beatriz Vargas Casado

INTRODUCCIÓN

MITOCONDRIA
ESTRUCTURA:
Membrana externa Espacio intermembrana Membrana interna Matriz

FUNCIONES:
Generación de energía

ADN mitocondrial
GENÉTICA MITOCONDRIAL:
ADN circular de doble cadena 16,5 kb (16569 pb en humanos) 13 proteinas codificadas 24 componentes RNA - 22 tRNA - 2 rRNA

Cada célula contiene de 100-10000 copias de mtDNA. Cada mitocondria puede contener 2-10 moléculas. En una mitocondria hay 1500 proteínas distintas y la mayoría están codificadas por el ADN nuclear.

GENOMA MITOCONDRIAL

ADN mitocondrial
CARACTERISTICAS:
HERENCIA MATERNA POLIPLOIDÍA SEGREGACIÓN MITÓTICA AL AZAR ALTA TASA DE MUTACIÓN CÓDIGO GENÉTICO VARIABLE

¿CÓMO SE ACUMULAN LAS MUTACIONES?
Nacimiento
ENVEJECIMIENTO

TUMOR

ENFERMEDAD

HOMOPLASMIA Y HETEROPLASMIA
n n n 2n n n
zigoto

R!

n n n

n

n

n

n

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

DEFINICIÓN: “Grupo de trastornos cuya característica común es un defecto en la producción de ATP” Tejidos afectados: CARACTERÍSTICAS: Fibras cardiacas Antecedentes familiares Afectación de 3 órganos o más Misma anomalía distinto fenotipo clínico Mismo fenotipo distintas anomalías Fibras Mitocondrias sanas/mitocondrias dañadas esqueléticas

DAÑO EN SISTEMA OXPHOS producida por: Mutaciones mtDNA Herencia materna Aparición espontánea Defectos interacción mtDNA y nDNA Herencia mendeliana
DEPLECIONES O DELECIONES MÚLTIPLES
Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Mutaciones en el nDNA Herencia mendeliana
SIN DEFECTOS EN EL mtDNA

MUTACIONES DELECIONES Y PUNTUALES DUPLICACIONES

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

M U T A C I O N E S

I M P L I C A D A S

DAÑO EN SISTEMA OXPHOS producida por: Mutaciones mtDNA Defectos interacción mtDNA y nDNA Herencia mendeliana
DEPLECIONES O DELECIONES MÚLTIPLES
Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Mutaciones en el nDNA Herencia mendeliana
SIN DEFECTOS EN EL mtDNA

Herencia materna

Aparición espontánea

MUTACIONES DELECIONES Y PUNTUALES DUPLICACIONES

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

(NEUROPATÍA ÓPTICA DE LEBER)
Pérdida de la visión central debido a la degeneración del nérvio óptico

LHON:

MUTACIONES CAUSANTES DE ESTA ENFERMEDAD:

• MUTACIONES PUNTUALES • TANTO EN HOMOPLASMIA COMO EN HETEROPLASMIA

MIOPATÍA MITOCONDRIAL CON ENCEFALOPATÍA, ACIDOSIS LÁCTICA Y EPISODIOS PARECIDOS A ACCIDENTES CEREBROVASCULARES

MELAS

Mutación A3243G en el tRNA de transferencia a Leucina Otras: C3256T, T3271C, T3291C T9957C CO III tRNA Leu

DAÑO EN SISTEMA OXPHOS producida por: Mutaciones mtDNA Herencia materna Defectos interacción mtDNA y nDNA Herencia mendeliana
DEPLECIONES O DELECIONES MÚLTIPLES
Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Mutaciones en el nDNA Herencia mendeliana
SIN DEFECTOS EN EL mtDNA

Aparición espontánea

MUTACIONES DELECIONES Y DUPLICACIONES PUNTUALES

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE
SÍNTOMAS: Oftalmoplejia progresiva crónica Retinitis pigmentaria Cardiomiopatía Alta concentración de proteínas en LCR Debilidad muscular

SÍNDROME DE PEARSON
CARACTERÍSTICAS Aparición muy temprana. Fallos en la hematopoyesis y la función pancreática.

Anemia sideroblástica

Acúmulo de hierro

CÁNCER

DEFINICIÓN
CARACTERÍSTICAS: Tumor maligno Alteración de mecanismos reguladores Principal alteración TIPOS: Tumor benigno Carcinomas Tumor maligno Sarcomas Leucemias o linfomas proliferación continua e incontrolada

MUTACIONES EN EL mtADN:
Mutaciones puntuales o deleciones

Cáncer de páncreas

Cáncer de mama

Cáncer colorrectal

Cáncer gástrico

Cáncer de ovario

Cáncer de esófago

También están asociados otros cánceres, y se está investigando su relación con el cáncer de próstata.

CÁNCER COLORRECTAL
DEFINICIÓN: carcinoma del recto y del colón Existe una reducción selectiva de la expresión de la subunidad catalítica β-F1-ATPasa y un aumento de la enzima G3PDH

ESTRUCTURA DE LA SDH
CARACTERÍSTICAS:
Cuatro polipéptidos Se divide en dos fracciones: - soluble - insoluble SDHA SDHB SDHC SDHB

FUNCIÓN:
Componente del Ciclo de Kresbs Participa en la Cadena Tansportadora de Electrones

¿CÓMO SE PRODUCE EL CÁNCER?
Gen SDH dañado Succinato Deshidrogenasa (SDH) ácido succinico HIF-1 Crecimiento de vasos sanguíneos TUMOR

ENVEJECIMIENTO CELULAR

ENVEJECIMIENTO
CARACTERÍSTICAS:
Típico de individuos con reproducción sexual. No sucede a nivel de la línea germinal. Numerosas hipótesis para explicar los procesos de envejecimiento:

-Acortamiento telomérico

-Radicales libres

Tª RADICALES LIBRES
RADICAL LIBRE: Molécula inestable con uno o más electrones desapareados -Subproductos del metabolismo celular normal -90% son producidas en la cadena transportadora de electrones Responsables del ESTRÉS OXIDATIVO: -Inactivación enzimática -Dañan azúcares -Reacciones destructivas en cadena -Daño en el ADN nuclear y mitocondrial

El mtDNA es la diana más probable de los radicales libres Aparecen grandes delecciones (4977pb)

ENVEJECIMIENTO
Mutaciones en el mtDNA

Daño en el mtDNA

Deterioro funcional de las subunidades de la cadena respiratoria

Incremento en la producción de radicales libres Respiración defectuosa

- Ana Isabel Vicente Martín - Beatriz Vargas Casado

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