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Anemia Falciforme

FUNDAÇÃO FACULDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS MORFOLÓGICAS DISCIPLINA DE GENÉTICA E EVOLUÇÃO

ANEMIA FALCIFORME

Christiano Perin* Eurico Cervo Filho* Fábio Luís Becker* Fábio Maranha Baldisserotto* Gabriel Zatti Ramos * Jerônimo Sperb Antonello** Cláudio Osmar Pereira Alexandre*** Elisabeth de Carvalho Castro***
* ** Acadêmicos da 4ª série do Curso de Medicina da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Monitor da Disciplina de Genética e Evolução da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Professores da Disciplina de Genética e Evolução da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

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Porto Alegre, outubro de 2000

Anemia Falciforme

RESUMO Anemia falciforme é a forma mais comum de um grupo de hemoglobinopatias genéticas na qual hemoglobina humana normal (Hb A) é parcial ou completamente substituída por hemoglobina falciforme mutante (Hb S). A causa da Hb S é uma mutação puntiforme com uma única substituição de amino-ácidos (ácido glutâmico pela valina) na porção 6 da cadeia de β-globina. Essa mutação leva a uma isolubilidade das moléculas de Hb S quando desoxigenadas, acarretando em polimerização das mesmas e conseqüente afoiçamento das hemácias, sendo caracterizada, portanto, por uma produção anormal de Hb, anemia hemolítica e danos teciduais agudos e crônicos causados por fenômenos vaso-oclusivos pelas hemácias em foice. Anemia falciforme afeta cerca de 250.000 crianças a cada ano, principalmente aquelas de determinadas etnias como negros e descendentes desses no Mediterrâneo, Caribe, Américas Central e do Sul. Descendentes do Oriente médio e Índia oriental também podem ser afetados. É uma desordem genética autossômica recessiva na qual as pessoas afetadas possuem o genótipo homozigótico para Hb S. Indivíduos com o genótipo heterozigótico para essa condição possuem o chamado traço falciforme, uma suave e assintomática condição. Se ambos os pais são portadores do traço falciforme, há uma chance de 25% em cada gestação de terem uma criança com anemia falciforme. É necessário um diagnóstico precoce para se poder realizar profilaxia e/ou minimizar as complicações dessa doença. Apesar de todo o conhecimento acerca dessa doença, o tratamento baseia-se no controle das crises e na profilaxia. Inúmeros avanços têm surgido, como o transplante de medula óssea e a terapia genética, permitindo-se inferir que, num futuro próximo, a cura efetiva dessa doença seja alcançada.

Palavras-Chave Anemia Falciforme, Hemoglobinopatias, Revisão

Anemia Falciforme ABSTRACT Sickle cell anemia is the most common form of a group of genetic hemoglobinopathies in which normal adult hemoglobin (Hb A) is partially or completely replaced by abnormal sickle hemoglobin (Hb S). The cause is a single-point mutation with a single aminoacid substitution (valine for glutamic acid) at portion 6 of the βglobine. This mutation leads to an isolubility of the Hb S molecules when they are desoxigened, generating polimerization of those and the sickling fenomena. This disease causes hemolitic anemia and acute and chronic tissue damage from vascular blockage caused by trapped abnormal red blood cells. This disease affects 250.000 children each year, predominantly those of African ancestry, though those of Mediterranean, Caribbean, South and Central American, Middle eastern, or East Indian ancestry are also affected. A Sickle cell anemia is an autossomal recessive genetic disorder in which affected persons have the homozygous genotype for Hb S. Individuals with the heterozygous genotype for the condition have sickle cell trait, a mild, asynptomatic condition. If both parents carry the sickle cell trait, there is a 25% chance that their child will be homozygous for sickle cell anemia. Is necessary an early diagnostication of this condition to minimize the diseases complications. Despite of all knowledge about this disease, the main treatment is to avoid crisis and do profilaxy. New advances are being discovered, like bone marrow transplantation and the genetic therapy, allowing us to predict that, perhaps, in an early future, the effective cure of this disease may be achieved.

Key Words Sickle Cell Anemia, Hemoglobinophathie, Rewiew

Anemia Falciforme

INTRODUÇÃO

A anemia falciforme (AF) é uma hemoglobinopatia, onde uma cadeia anormal de hemoglobina (Hb S) é produzida. É uma anemia hereditária caracterizada pela presença de eritrócitos em forma de foice e pela hemólise acelerada devida à substituição de um único aminoácido da cadeia beta da hemoglobina. Os indivíduos homozigotos afetados apresentam anemia grave (anemia falciforme), enquanto os heterozigotos (que têm o caráter falciforme) normalmente não apresentam sintomatologia1. O gene mutante falciforme é originário da população negra da África. Ele confere resistência a um tipo de malária, o que permite a sua perpetuação nesta população2. A baixa tensão de oxigênio distorce a forma das hemácias, que sofrem hemólise, responsável pela anemia. As hemácias falciformes (Hb S) também são menos flexíveis que as hemácias normais (Hb A), o que leva a oclusões microvasculares, causando em homozigotos “crises” caracterizadas por episódios de dor intensa, infartos ósseos, úlcera de perna, associada a suscetibilidade aumentada à infecções bacterianas3. A melhor maneira de tratar cronicamente esses distúrbios complexos consiste em recorrer a abordagens abrangentes dirigidas às manifestações específicas da doença.

Anemia Falciforme HISTÓRICO

James Herrick, médico de Chicago a quem também é creditada a descrição da síndrome clínica da trombose coronariana, foi o primeiro a observar, em 1910, células em “foice”, no sangue de um estudante de medicina negro com anemia severa. Emmel, demonstrou que hemácias assumiam a forma de foice quando o sangue de tais pacientes eram deixados sob temperatura ambiente durante vários dias. Porém o fato de a transformação para células falciformes ocorrer pela resposta à queda da tensão do oxigênio só foi reconhecido com a descrição de Hahn e Gillespie em 1927. Em 1923 foi demonstrado que o fenômeno do afoiçamento era herdado como um traço autossômico dominante. Muito depois Neel e Beer esclareceram a base genética da anemia falciforme demonstrando que a heterozigose para o gene falciforme resultava em traço falciforme sem sintomas clínicos significativos, enquanto que homozigose resultava em anemia falciforme3,4. Em 1949, Pauling e colaboradores descobriram que toda a hemoglobina dos pacientes com esta anemia apresentavam uma lenta taxa de migração na eletroforese, enquanto que os pais destes pacientes apresentavam tanto a hemoglobina normal quanto a anormal. Pouco depois, outras hemoglobinas anormais foram descobertas ao serem submetidas à eletroforese. A natureza bioquímica do defeito foi elucidada por Ingram em 1957, no seu relatório sobre a substituição do ácido glutâmico por valina no sexto aminoácido da globina beta. Esta descoberta estabeleceu que a substituição de um único aminoácido em uma cadeia polipeptídica pode alterar a função do produto gênico de maneira suficiente a produzir variados efeitos clínicos4,5.

mas em algumas áreas alcança 40%.004) indicam que. especialmente onde ocorreram miscigenações raciais ao longo dos séculos4. tendo alcançado alta incidência nestas populações devido ao fato da condição de portador dar proteção contra a malária7. O caráter falciforme tem uma freqüência de aproximadamente 8% na população negra norte-americana. e Índia. na Grécia e em tribos aborígenes da Índia.9. através dos movimentos da população. 4. e tem sido disseminado. são escassos estudos epidemiológicos na literatura nacional. O gene falciforme é encontrado em uma menor extensão no Oriente Médio. Estudos realizados no Brasil demonstraram uma prevalência de Hb S em recém-nascidos (RN) de aproximadamente 4% a 5%. HbC(βc) (0. A distribuição e o impacto do gene βs foram influenciados por pressões evolutivas e pela transmissão através do comércio dos escravos. Apesar de a AF ser a doença hereditária de maior prevalência no Brasil.000 delas somente na Nigéria6. Na África. nascem anualmente 120. América do Norte. países do Mediterrâneo.045). A prevalência do caráter falciforme é de 8 a 10% entre recém-nascidos afroamericanos e de até 25 a 30% na África ocidental. e norte da Europa. não havendo diferença estatisticamente significante entre os RN portadores ou não de Hb S quanto ao sexo. nos Estados Unidos.Anemia Falciforme EPIDEMIOLOGIA Estimativas sugerem que 250. sendo 100.000 crianças com AF nascem a cada ano no mundo. O gene βs é amplamente encontrado na África.000 a 5. Os cálculos baseados na freqüência entre afro-americanos dos genes βs (0. A freqüência dos portadores de βs é de até 1 para cada 4 africanos ocidentais e de 1 para cada 10 afro-caribenhos.000 gestações são de alto risco para a anemia falciforme anualmente.015) e β-talassemia (0. Hemoglobina S ocorre com grande prevalência na África tropical: a freqüência de heterozigotos é geralmente de 20%. peso e Apgar 8. para o Caribe. Oriente Médio.000 bebês com anemia falciforme3. . A anemia falciforme é encontrada em caucasianos em muitas outras áreas.

e as estruturas quaternárias se referem ao arranjo das quatro subunidades em uma molécula funcional11. Cada cadeia envolve um único heme. As cadeias α-símile contêm sete hélices. declinando rapidamente após o parto e alcançando concentrações de 10 a 15% no quarto mês de vida e menos de 1% aos 3 ou 4 anos de idade. ε) têm 146 aminoácidos de comprimento10. ε (épsilon) e ξ (zeta) (quadro 1). O heme pode ligar-se a uma única molécula de oxigênio. A hemoglobina A2 (α2δ2) representa 2. As globinas têm uma estrutura secundária em grande parte helicoidal. A natureza das cadeias de hemoglobina determina a afinidade de ligação da hemoglobina com o oxigênio. As cadeias não-α contêm oito segmentos helicoidais designados de A a H. As cadeias de globina α-símile (α e ξ) têm 141 aminoácidos. .Anemia Falciforme ASPECTOS GENÉTICOS Estrutura da hemoglobina Cada hemoglobina (Hb) humana consiste num tetrâmero de polipeptídios de globina: um par de cadeias “α-símile” e outro par de cadeias não-α. A hemoglobina A (α2β2) perfaz 92% do total em adultos normais. γ (gama). enquanto as cadeias não-α (β. que consiste num anel de protoporfirina IX formando um complexo com um único átomo de íon ferroso (Fe2+). A hemoglobina F (α2γ2) representa 50 a 85% da concentração total em fetos e recém-nascidos.5%. As hemoglobinas Gower I (ξ2ε2). assim cada molécula de hemoglobina pode transportar até quatro moléculas de oxigênio. A Hb F é produzida em pequena quantidade em adultos. β (beta). As hélices dobram-se em estruturas terciárias globulares tridimensionais. δ. Quadro 1: Composição das hemoglobinas humanas normais. δ (delta). γ. separados por trechos não-helicoidais. Os diferentes tipos de cadeia são designados por α (alfa).

antes de 7 a 10 semanas de gestação 11 . Imediatamente acima (30 a 70 pares de bases). e consistem em dois genes de globina α e uma única cópia do gene ξ. em parte. As seqüências laterais em cada extremidade dos genes de globina são importantes na regulação de sua atividade.13. localizadas nas laterais 5’ e 3’ e. Os genes das globinas α-símile estão no braço curto do cromossomo 16. Os genes das globinas não-α encontram-se no cromossomo 11.(figura 1) Figura 1: Abundância relativa de várias cadeias de globina humana durante o desenvolvimento . Cada gene contém três blocos de seqüências de nucleotídeos (exons) que codificam o RNA-mensageiro. perto do final do braço curto. entre a banda 13. nos genes da globina fetal GγAγ e genes δ e β da hemoglobina adulta12. . As regiões de 100 a 500 bases a montante são importantes para a expressão do desenvolvimento apropriado11.Anemia Falciforme Gower II (α2ε2) e Portland (ξ2γ2) estão presentes na vida embrionária. Genética da hemoglobina humana A produção das várias hemoglobinas humanas é controlada por dois grupos de genes estreitamente ligados. com duas seqüências interpostas (íntrons). de seqüências intensificadoras. possivelmente. encontram-se elementos promotores. e consistem em um único gene ε. (figura 2) A ativação de genes individuais de globina em nível tecidual e no processo de desenvolvimento depende.2 e o telômero. nos íntrons dos genes. na banda P15. Diversos fatores de transcrição ligam-se às seqüências promotoras e intensificadoras dos genes da globina13.

Inicialmente cada gene é transcrito num precursor RNAm. enquanto os exons são unidos. e presença de seqüências não traduzidas 5’ e 3’. Incluem a presença de um local “CAP”. a fim de sinalizar o início e o término da tradução do RNAm maduro. códons de início e término apropriadamente localizados. Através do processo de “splicing” os íntrons são removidos. enquanto que as cadeias individuais de globina são bastante . As cadeias de globina recém-sintetizadas combinam-se rapidamente com o heme e entre si para formar tetrâmeros de globina. O tetrâmero é uma molécula altamente solúvel. Associa-se a ribossomas. seqüências de “consenso” circundando os dinucleotídeos do doador e aceptor que formam o sinal de união funcional. devem ser removidos enquanto os exon são ligados. RNA transportador e fatores de iniciação e alongamento protéicos necessários para a tradução. que marca o início da transcrição do precursor RNAm. A via de expressão do gene da globina é típica da maioria dos genes eucarióticos. O RNAm agora maduro é transportado do núcleo para o citoplasma. Há a modificação do RNAm na extremidade 5´ pela estrutura “5´ CAP” e adição de uma cauda poli A. cuja importância ainda não foi determinada10.Anemia Falciforme Cada um destes genes possui características estruturais essenciais para a sua função normal. presença de sítios de união do doador (GT) e aceptor (AG) que marcam os pontos no precursor de RNAm onde os íntrons Figura 2: Estrutura e expressão do gene da β-globina humana normal.

Os níveis de hemoglobina fetal correspondem a menos de um por cento da hemoglobina total em indivíduos maiores de um ano de idade. Vários fatores modificantes vem sendo estudados com o intuito de definir o porquê dessa diversidade.Anemia Falciforme insolúveis. já que as moléculas de Hb F não participam do processo de polimerização que ocorre entre as moléculas de Hb S desoxigenada (desoxi Hb S)15. a coexistência de outras hemoglobinopatias hereditárias (ex: talassemias) e finalmente. É possível demonstrar uma diferença entre pessoas normais e com anemia falciforme nos fragmentos de restrição hibridizados com uma sonda radioativa. porém há casos onde eles se encontram bem mais elevados devido a fatores hereditários. A associação da doença falciforme com outras hemoglobinopatias hereditárias é relativamente freqüente e leva a uma diversidade de quadros clínicos. os diferentes haplótipos para a Hb S10. é essencial que as globinas α e não-α sejam sintetizadas em quantidades aproximadamente iguais ou equilibradas12. ou seja. Seus tipos mais comuns são12: 1 2 Anemia falciforme (doença SS). onde o paciente possui um gene que sintetiza cadeias polipeptídicas . Síndromes Falciformes e Haplótipos Embora todo o paciente com anemia falciforme apresente a mesma mutação genética. Os mais importantes atualmente são: os níveis de Hemoglobina Fetal (Hb F). Essa substituição é devida à alteração na segunda base do códon que codifica o ácido glutâmico. Genética da Anemia Falciforme O gene falciforme resulta de uma mutação puntual que causa a substituição do aminoácido ácido glutâmico na sexta posição da cadeia da β globina (β6) para valina (β6Glu→Val). a diversidade relativa à severidade das manifestações clínicas é notável. Esses indivíduos apresentam menor severidade da AF.14. utilizando para tanto a enzima de restrição Mst II. Para evitar a precipitação das cadeias de globina. desta forma. onde os indivíduos são homozigotos para o gene da hemoglobina S Traço Falciforme (doença AS). cuja seqüência nucleotídica de reconhecimento é abolida pela mutação na hemoglobina S 10. que variam desde formas assintomáticas até as mais severas. GAG para GTG 11. a hemoglobina S é representada por α2Aβ26Glu→Val.

9 AF associada a doença da Hb D (α2β2121Glu→Gln). similar a Hb S. CAR ("Central Africa . similar a Hb SC. Seus eritrócitos só falcilizam sob circunstâncias específicas como hipóxia severa.Anemia Falciforme globínicas normais (βA ) e um gene anormal (βS). 4 AF associada a hemoglobina C (Hb SC). produto de fusão cruzada dos genes das globinas δ e β. onde o paciente possui dois genes de cadeia beta alterados (βS e βC ). associada a anemia hemolítica moderadamente grave. o que faz com que haja a produção tanto de Hb S quanto de Hb C. localizados no interior e ao redor do gene da cadeia beta mutante. Apesar de provocar hemólise leve. 3 AF associada a beta talassemia (AF-talassemia β) AF-talassemia β0 : não há produção de hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia. associada a anemia hemolítica moderadamente grave. causando hipostenúria. 6 AF associada com talassemia δβ. 10 AF associada a doença da Hb O Arab (α2β2121Glu→Lys). eles são mais comumente designados de acordo com a área geográfica onde foram primeiramente identificados: Senegal. 5 AF associada com talassemia α: deleção de um ou dois genes da globina α. com produção de ambas as hemoglobinas (A e S). Benin. 11 AF associada a doença da Hb E (α2β226Glu→Lys). resulta de uma de várias deleções grandes dos genes das globinas δ e β que retardam o desvio da produção de Hb F para a Hb do adulto. associada a anemia menos grave. condição heterozigótica combinada que constitui uma das várias deleções grandes dos genes das globinas δ e β. 8 AF associada a doença da Hb Lepore. predominando a Hemoglobina A (Hb A). Apesar de possuírem identificação numérica. nenhuma complicação ou alteração eritrocitária é encontrada. menos complicações se comparada à AF. ou ao passar pela medula renal. similar a Hb S. AF-talassemia β+ : O indivíduo produz cadeias beta normais porém em pequenas quantidades. 7 AF associada a PHHF (persistência hereditária da Hb F). que podem ser descritos como sítios polimórficos de endonucleases de restrição. permite o desvio de produção da Hb F para a Hb do adulto. Anemia hemolítica mais discreta. apresenta 30% de Hb E na doença Hb SE. Os últimos fatores moduladores conhecidos atualmente são os haplótipos da Hb S.

Os pontos indicam os locais dos sítios de restrição utilizados na análise dos haplótipos. O mecanismo pelo qual cada haplótipo influencia na severidade da doença permanece um mistério. (figura 3) Na América. Patogênese molecular O armazenamento de grande concentração de hemoglobina nas hemácias exige que a proteína seja extremamente solúvel. geralmente. a substituição do ácido glutâmico β6 . Figura 3: Sítios de Restrição de endonucleases no locus do gene da β-globina. Benin e CAR. Experiências comprovam que cada um deles possui níveis diferentes de hemoglobina fetal. muitas pesquisas ainda serão necessárias para caracterizá-los como fator prognóstico da doença falciforme11. apresentam formas clínicas mais brandas. O sinal + indica susceptibilidade ao efeito das enzimas. os haplótipos mais comuns são: Senegal. os antropologistas os utilizam para traçar a migração dos genes da anemia falciforme da África para o Mediterrâneo e para o continente americano. Pacientes com o haplótipo Senegal. apresentam mais de 20% de Hb F 11 .indica resistência a digestão por endonuclease. Quando a hemoglobina S (Hb S) é desoxigenada. Pacientes com haplótipo Benin apresentam formas com gravidade intermediária11. Seus mecanismos ainda não foram bem caracterizados e atualmente. Os pacientes com o haplótipo Senegal.Anemia Falciforme Republic" ou Bantu) e Asiático (Indu Arábico). Foi descrito também o haplótipo Cameroon. Os haplótipos representam uma área relativamente nova de investigação a respeito da variação da doença falciforme. enquanto aqueles com haplótipo CAR as mais severas. No entanto. por exemplo. localizado apenas em um único grupo étnico na República dos Camarões 11. No Brasil os haplótipos mais freqüentes encontrados foram Bantu (77%). Benin (30%) e Senegal (3%)16. enquanto o sinal de .

Estas células rígidas são responsáveis pelo fenômeno vaso-oclusivo característico da doença 15. desencadeando a agregação de grandes polímeros. Cinética da polimerização da Hb S A polimerização da Hb S é um evento bastante dinâmico. mas apresentam grande variação na gravidade clínica. Alguns autores com visão mais holística formulam a hipótese de que as hemácias falciformes atuam como irritantes que provocam resposta inflamatória a medida que obstruem o fluxo.18 Quando a desoxigenação é rápida. Creditam à contagem basal elevada de leucócitos e à quantidade baixa de Hb F. Esses autores se baseiam no fato de que todos indivíduos com AF possuem uma mutação idêntica no gene da globina.(figura 4) Figura 4: Visão esquemática da fisiopatologia da anemia falciforme. Os episódios repetitivos de isquemia localizada e reperfusão podem gerar um estado crônico de lesão tecidual inflamatória. uma maior gravidade clínica.Anemia Falciforme por valina resulta em uma interação hidrofóbica com outra molécula de hemoglobina. As características cinéticas da formação de polímeros são determinantes críticos da forma e morfologia das células. múltiplos eventos de polimerização independentes resultam em um padrão granular que não altera o formato . devido a uma maior resposta inflamatória17. resultando em uma distorção no formato das hemácias e diminuição importante de sua deformabilidade. A polimerização da Hb S desoxigenada representa o evento primário da patogênese molecular da anemia falciforme.

Essa nucleação é seguida de crescimento e alinhamento de fibras. um núcleo simples de moléculas agregadas de Hb S é formado.Anemia Falciforme discóide da hemácia. Em contraste. quando hemácias SS são lentamente ou parcialmente desoxigenadas.(figura 5) Figura 5: Indução do afoiçamento eritrocitário pela polimerização da desoxi-Hb S. a concentração intracelular de hemoglobina. A taxa e extensão da formação dos polímeros em hemácias SS em circulação depende primariamente de três variáveis independentes: o grau de desoxigenação da célula. estes não se formam na maioria das células durante seu fluxo por arteríolas e capilares15. mediados em parte pelo estresse oxidativo 19. transformando a célula na clássica forma em foice. Já que a variação do tempo de trânsito na microcirculação das hemácias SS é pequeno em relação ao tempo de latência para a formação de polímeros. e a presença ou não de hemoglobina F. A distorção do formato das células pela projeção de fibras de Hb S alinhadas tem papel central em alterar a estrutura e função da membrana de hemácias SS. .

células SS densas tornam-se mais facilmente distorcidas e rígidas. induzida pela afoiçamento e levando à desidratação celular15.15. Este aumento é suficiente para acionar os canais de potássio cálcio-dependentes. Em hemácias AA normais. acarretando em uma desidratação aumentada. Hemácias SS têm grandes quantidades de cálcio. contribuindo desproporcionalmente para os aspectos hemolíticos e vaso-oclusivos da doença.Anemia Falciforme Desregulação do volume das hemácias Embora a concentração média de hemoglobina intracelular e a densidade média da população de hemácias SS apresentem-se próximas de hemácias normais. Os mais importantes são o co-transporte de potássio-cloreto e a perda de potássio cálcio-dependente (via de Gardos). um achado que não pode ser atribuído somente à hemólise com um aumento de hemácias jovens. . O co-transporte de potássio-cloreto é induzido pela tumefação celular e também pela acidificação. Esta acelerada desidratação in vivo é a conseqüência fisiopatológica mais relevante da lesão da membrana de hemácias SS14.15. compartimentalizadas em vesículas intracelulares. quando a membrana é distorcida pelo afoiçamento há um aumento transitório no Ca++ citosólico. Como o potencial de a célula falciforme iniciar um evento vaso-oclusivo depende primariamente da taxa de formação de polímeros estar compreendida dentro do tempo de trânsito capilar. O estágio final deste processo é a célula irreversivelmente falciforme. A presença de uma população substancial de células bastante densas é o resultado do dano à membrana induzido pela polimerização. Vários mecanismos contribuem para a desidratação das células falciformes. esse mecanismo de transporte é ativo apenas em reticulócitos. Interação de hemácias SS e o endotélio vascular O aspecto mais misterioso e desafiador da doença falciforme é a natureza episódica e imprevisível dos eventos vaso-oclusivos. a distribuição de densidade das hemácias SS é anormalmente ampla. fornecendo assim uma nova passagem para a perda de potássio e água. Porém. que mantém o formato em foice característico mesmo após ter sido completamente oxigenada e não ter polímeros. As taxas de co-transporte de potássiocloreto são muito maiores em hemácias CC e hemácias SS. qualquer coisa que retarde este trânsito de hemácias SS na microcirculação pode ter um efeito crítico na patogênese da vaso-oclusão. Este estímulo provavelmente ocorre em locais de estase circulatória14.20.15. Estudos que realizaram medições tanto em condições estáticas quanto dinâmicas demonstraram que hemácias SS têm uma superfície “pegajosa” e aderem mais prontamente que o normal em células endoteliais14.19 com concentrações estáveis normais de Ca++ no citosol. Como a taxa de polimerização da Hb S desoxigenada depende da concentração de hemoglobina.

Padrão de Herança na Anemia Falciforme A figura 6 representa o padrão autossômico recessivo de transmissão do gene responsável pela síntese de Hb S.22.23. independente do estado clínico do paciente. Quando em heterozigose determinará apenas o traço falciforme. imunoglobulina e fibrinogênio. uma molécula expressa na superfície das células endoteliais. bem como com CD36 das células endoteliais. Sugere-se que o endotélio vascular é ativado em pacientes com anemia falciforme. . têm em sua superfície o complexo de integrinas α4β1. a adesão de hemácias SS com células endoteliais pode estar aumentada como resultado da elevação destas proteínas plasmáticas e da expressão do VCAM-1 endotelial. O ligante mais ativo. como trombospondina. Quando em homozigose determinará anemia falciforme. Além disso. a trombospondina. interage com CD36 dos reticulócitos.21. Reticulócitos. Durante estresse inflamatório. As proteínas de adesão das células endoteliais ativadas têm seu papel na patologia vascular da AF24.Anemia Falciforme Estudos recentes estão delineando as interações moleculares responsáveis pela adesão das hemácias SS no endotélio. Um aumento da ligação de neutrófilos SS à fibronectina pode também contribuir para os episódios de vaso-oclusão15. Figura 6: Padrão de herança da AF e traço falciforme. o qual liga-se à fibronectina e à VCAM-1. especialmente aqueles de pacientes com a doença SS. fator de von Willebrand de peso molecular notavelmente alto. vários ligantes participam indiretamente do processo.

O mecanismo desta “vantagem heterozigótica” não está totalmente elucidado. a distribuição mundial da AF reflete o “cinturão da malária”. Em conseqüência dessas influências. A célula infectada por Plasmodium falciparum. mas não por outra espécie. o que favorece o fenômeno do afoiçamento. Como resultado disto haverá perfuração das membranas do parasita e depleção de potássio celular impedindo a multiplicação dos parasitas. Nos Estados Unidos mais de 90% dos pacientes com AF são afro-americanos3. desenvolve saliências em sua superfície que provocam sua aderência ao endotélio de pequenos vasos sangüíneos. Além disso. a destruição prematura dos eritrócitos parasitados com caráter falciforme e a nutrição deficiente dos parasitas pela Hb S são fatores que impedem a sobrevivência destes parasitas 25. .Anemia Falciforme Resistência à Malária A constatação da alta freqüência de alelos normais e falciformes em determinadas populações levou Allison a formular o conceito de polimorfismo genético – a freqüência estável do gene falciforme em regiões geográficas com malária falciparum hiperendêmcia resulta da exclusão gênica balanceada em conseqüência da morte precoce dos homozigotos e da seleção gênica decorrente da proteção dos heterozigotos contra a morte por malária4. Nesta situação há menor quantidade de oxigênio.

tendo um estado de saúde razoável e estável durante a maior parte do tempo. um desfecho fatal. ocasionalmente. e hemolíticas. Vários tipos de crises ocorrem e podem ser classificadas em: vaso-oclusivas (dolorosas).Anemia Falciforme MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As manifestações clínicas da anemia falciforme variam acentuadamente entre os genótipos da doença. um ninho que captura as células falciformes rígidas e facilita a polimerização. as manifestações clínicas da anemia falciforme (AF) aparecem. Mesmo no genótipo mais grave é possível detectar casualmente pacientes assintomáticos. enquanto outros sofrem incapacitação em conseqüência das complicações da doença. Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada3. tanto aguda quanto crônica3. O recém-nascido é protegido pelos elevados níveis de hemoglobina fetal nos eritrócitos durante as primeiras 8 a 10 semanas de vida. Este estado de relativo bem-estar é interrompido periodicamente por uma crise que pode ter um início súbito e. também chamada “crise falciforme”. resultando na falência multissistêmica característica. O paciente típico é anêmico. A vaso-oclusão é iniciada pela aderência dos reticulócitos falciformes ao endotélio vascular criando assim. Como estes níveis declinam. e as manifestações hematológicas da AF são detectáveis a partir da 10a-12a semanas de vida4. porém assintomático. Crises Vaso-Oclusivas A crise vaso-oclusiva (CVO). de seqüestração. O reconhecimento precoce e a subseqüente avaliação clínica das crises são de extrema importância para a diminuição da morbi-mortalidade da AF4. A freqüência com que estas crises ocorrem varia de quase diárias até menos de uma por ano4. aplásticas e megaloblásticas. A CVO resulta de obstrução dos vasos sangüíneos por hemácias falciformes. A maioria dos sistemas orgânicos está sujeita ao processo de vaso-oclusão. . é a mais comum e é característica do paciente com AF.

Infartos no baço que podem ser a causa de dor abdominal são tão comuns na AF que após os 6-8 anos de idade o baço costuma se tornar diminuto devido à fibrose (auto-esplenectomia). a elevada freqüência de anticorpos protetores em adultos faz com que o parvovírus seja uma causa menos freqüente de crises aplásicas nesse grupo etário27-29. Os pacientes cujos baços não sofreram fibrose e conseqüente atrofia.Anemia Falciforme É importante distinguir a dor de uma CVO da dor causada por outra doença. com febre. baço hipersensível e de tamanho aumentado e. às vezes de manejo mais fácil. Embora os mecanismos gerais que afetam a eritropoese na inflamação sejam observados em todos os tipos de infecções. especialmente no baço. A depressão medular pode também resultar de uma deficiência de ácido fólico. A seqüestração aguda também pode ocorrer no fígado3. Crise Aplásica e Megaloblástica As crises aplásicas consistem em parada transitória da eritropoese. caracterizada por quedas abruptas dos níveis de hemoglobina. crise falciforme é um diagnóstico de exclusão. Assim. A seqüestração esplênica aguda caracteriza-se por exacerbação aguda da anemia. tórax e abdome4. por vezes. dor óssea. contagem de reticulócitos e precursores eritróides da medula óssea4. especialmente durante o final da gravidez (crise megaloblástica)4. A infecção por parvovírus B19 é responsável por 68% das crises aplásicas em crianças com anemia falciforme. A CVO pode afetar qualquer tecido. fatais 4. Crise de Seqüestração As crises de seqüestração são caracterizadas pelo aprisionamento de eritrócitos. As transfusões são administradas para restaurar o volume sangüíneo e a massa eritrocítica. apresentam alto risco . Febre está freqüentemente presente mesmo na ausência de infecção diagnosticada. o parvovírus B19 especificamente invade os progenitores eritróides em proliferação. mas a dor ocorre especialmente em ossos. . A necrose da medula óssea. A seqüestração esplênica sofre recidiva em 50% dos casos. reticulocitose persistente. de modo que se recomenda a esplenectomia após o evento agudo. Ocorreu seqüestração esplênica em 30% das crianças no decorrer de um período de 10 anos. hipovolemia4. explicando a sua importância na anemia falciforme. sendo 15% destas crises. todavia.incluindo pacientes jovens com anemia falciforme e adultos com doença da Hb SC ou anemia falciforme-talassemia β+ 31. também provoca crise aplásica30. Infarto de vasos cerebrais resultando em acidente vascular cerebral (AVC) é a complicação vaso-oclusiva mais grave26. reticulocitopenia e resposta leucoeritroblástica.

A sobrevida das células falciformes é suficientemente mais curta que a média a ponto de a taxa de hemólise global refletir a fração destas3. em muitos casos. O grau bastante constante de anemia hemolítica pode ser exacerbado por várias causas. Algumas vezes. A transfusão de concentrados de hemácias é a principal modalidade terapêutica para as crises aplásicas. Outras causas da icterícia. menos grave nos que apresentam talassemia α concomitante e níveis elevados de Hb F inapropriadamente baixos de eritropoetina contribuem para a anemia3. Tais crises são muito raras e. Tem sido sugerido que a deficiência concomitante da glicose-6-fosfato desidrogenase pode ser um fator que leva a estas crises hemolíticas4. Esta taxa aumentada de hemólise é designada de crise hemolítica. Além da hemólise. entretanto. O aumento da icterícia resultante está associado com queda da hemoglobina e elevação da contagem de reticulócitos4. com tempo de sobrevida médio de 17 dias. os níveis Exacerbações da Anemia. A1 . esses episódios duram apenas alguns dias. por uma gama de razões. mais comumente por crises aplásicas4. . A intensidade da anemia é mais grave na anemia falciforme e na Hb S-talassemia β0. a anemia pode tornar-se grave à medida que a hemólise continua na ausência de produção de eritrócitos. tais como hepatite. pode-se evitar a administração de transfusão pelo reforço do repouso ao leito e evitando-se a oxigenioterapia desnecessária no paciente gravemente anêmico3. Tipicamente. Ela pode subitamente ser reduzida ainda mais. entre pacientes com anemia falciforme. As manifestações clínicas incluem: Anemia Crônica. mudanças tidas como devido ao aumento da hemólise representam outras complicações da AF. As altas tensões de oxigênio associadas à inalação de oxigênio suprimem rapidamente a produção de eritropoetina e afetam a produção dos eritrócitos em 2 dias.Anemia Falciforme Crise Hemolítica A vida média dos eritrócitos é diminuída em todas as variedades de anemia falciforme. mais leve na Hb S-talassemia β+ e na doença de Hb SC e. cirrose e litíase biliar deveriam ser consideradas. Os eritrócitos são destruídos randomicamente. Um acréscimo no nível de icterícia não é necessariamente um indicador do aumento da hemólise.

predispondo a uma existência que gira em torno da dor dando origem a uma síndrome de dor debilitante crônica4. bem como no mesmo paciente com o decorrer do tempo3. cognitivos e emocionais. depressão e apatia. Cinqüenta por cento dos episódios dolorosos estão associados a sinais clínicos objetivos . existe uma enorme variabilidade dentro dos genótipos. edema. as extremidades e o abdome. podendo resultar em crise megaloblástica. Um terço dos pacientes com anemia falciforme raramente apresenta dor. sendo a sua duração geralmente de poucos dias. infecção. Os níveis elevados de hemoglobina e os baixos níveis de Hb F estão associados a crises mais freqüentes de dor32. constitui a complicação mais freqüente após o período neonatal e a causa mais comum que leva o paciente a procurar assistência médica. a dor é um estado constituído de componentes sensoriais. Embora os episódios dolorosos sejam provocados por vasooclusão. A dor aguda. A hemólise crônica consome as reservas de ácido fólico. A dor pode ser precipitada por frio.Anemia Falciforme Exacerbações agudas da anemia podem ser causadas também por seqüestração esplênica aguda ou crises hemolíticas4. estresse. A dor afeta qualquer região do corpo. A combinação de deficiência nutricional e de perda urinária de ferro pode resultar em deficiência de ferro levando à diminuição da síntese de Hb3. hipertensão. menstruação ou consumo de álcool. taquipnéia. em um terço. A dor freqüente pode provocar desespero. Embora haja uma associação geral entre a intensidade da crise vaso-oclusiva e o genótipo. hipersensibilidade dolorosa. mais comumente as costas. Os indicadores laboratoriais potenciais incluem declínio na fração densa das células falciformes e aumento na deformabilidade global dos eritrócitos. A freqüência da dor é maior na terceira e quarta décadas. e depois da segunda década. e um terço apresenta mais de seis internações relacionadas com a dor por ano. náusea e vômitos. As exacerbações crônicas da anemia podem estar relacionadas com a insuficiência renal incipiente ou com a deficiência de ácido fólico ou de ferro. a dor exige internação duas a seis vezes por ano. que quase sempre é o primeiro sintoma da doença. a dor freqüente associa-se a um aumento da taxa de mortalidade. o tórax. . a causa da maioria dos episódios não é definida. desidratação. A produção inadequada de eritropoetina na insuficiência renal limita a compensação da hemólise e tem sido tratada mediante uso de eritropoetina humana recombinante. O Episódio Doloroso Agudo O episódio doloroso agudo da anemia falciforme foi originalmente denominado "crise falciforme" por Diggs.febre. todavia. perceptuais. ambas já descritas. A intensidade da dor varia desde insignificante a agonizante.

porém o peso permanece anormalmente baixo. o indivíduo adquire uma altura normal. relações familiares precárias e isolamento social. Problemas Psicossociais Assim como nas outras doenças crônicas. interleucina-1. social e acadêmica dos pacientes com anemia falciforme durante toda a sua vida. O comprometimento do desenvolvimento pode resultar do efeito da hemólise sobre as necessidades metabólicas basais crescentes. aspectos psicossociais afetam a adaptação emocional. há o risco de depressão. desidrogenase lática sérica (LDH). a limitação da atividade em conseqüência da dor. A aplicação clínica destes testes implica a disponibilidade de dados basais para comparação das variações agudas32. baixa auto-estima. fator de necrose tumoral e viscosidade do soro. Pacientes com AF são predispostos à infecções por causa do . Crescimento e Desenvolvimento Crianças com anemia falciforme tendem a ser menores que o normal. mas um crescimento considerável ocorre na adolescência tardia de tal modo que ao atingir a idade adulta. As modernas abordagens dos problemas psicossociais de pacientes com anemia falciforme quase sempre propiciam uma intervenção terapêutica. A maturação do esqueleto também está retardada. Observa-se um atraso mais grave do crescimento e da maturação sexual em crianças com anemia falciforme e anemia falciforme-talassemia β0 que com doença da Hb SC. O retardo do crescimento afeta mais o peso que a altura e não exibe nenhuma diferença bem definida entre ambos os sexos. Embora a maioria dos pacientes geralmente seja bem equilibrada. Infecções As complicações infecciosas na AF constituem uma importante causa de morbidade e mortalidade. A atenção para o bem-estar psicossocial é de suma importância na saúde e integração social de pacientes com anemia falciforme3. sendo sugerido que a dieta dos pacientes com AF seja hipercalórica e hiperprotéica4. hipopituitarismo ou insuficiência hipotalâmica.Anemia Falciforme reagentes de fase aguda. a interpretação equivocada do significado da dor e a depressão resultando em sentimento de desamparo.33. No sexo masculino. o retardo da maturação sexual pode resultar de hipogonadismo. A puberdade é atrasada. Os desafios para o ajuste psicossocial do paciente incluem a ocorrência de dor recidivante e a resposta a ela. sendo a principal causa de hospitalização152 .

dor torácica. é acompanhado de leucocitose. Outros patógenos encontrados incluem S. convulsões e coma inexplicado4. a causa mais comum de bacteremia em crianças com anemia falciforme. sendo S. A pneumonia parece ser a mais comum infecção encontrada e os patógenos mais freqüentes são Mycoplasma pneumoniae e vírus respiratórios. tosse. influenzae do tipo b constitui uma causa menos comum de meningite3. A osteomielite ocorre mais comumente na anemia falciforme. talvez devido à infecção do osso infartado. Complicações Neurológicas Ocorrem complicações neurológicas em 25% dos pacientes com anemia falciforme. que acomete crianças maiores. H.34. As infecções do trato urinário e a bacteremia em pacientes com mais idade são mais provavelmente devidas a Escherichia coli e outros microrganismos Gram-negativos3. Streptococcus pneumoniae. Sraphylococous aureus é responsável por < 25% dos casos35. Como a meningite ocorre comumente em associação com a bacteremia. desvio para a esquerda. acidente vascular cerebral (AVC).Anemia Falciforme comprometimento da função esplênica. crise aplásica. taquipnéia e leucocitose devem ser avaliados por meio de radiografia de tórax.s influenzae do tipo b. mas também pode ser fatal. pneumoniae e H. a rápida administração de antibióticos contra bacteremia resultou em incidência bem menor de meningite. hemocultura e cultura do escarro3. os eventos comumente observados incluem ataques isquêmicos transitórios (AIT). é menos fulminante. a osteomielite é comumente causada por espécies de Salmonella. Pacientes com anemia falciforme tem um risco aproximado de 8% de desenvolverem AVC. A meningite na anemia falciforme representa primariamente um problema de lactentes e crianças pequenas.36. enquanto a incidência em pacientes com Hb SC é de 2% 4. algumas vezes coagulação intravascular disseminada (CIVD) e taxa de mortalidade de 20 a 50%. . Dentre os pacientes com anemia falciforme. febre. influenzae do tipo b35. Haemophylu. Os pacientes com qualquer combinação de dispnéia. diminuição da capacidade de fagocitação 153 e um defeito na ativação da via alternativa do complemento4. A segunda causa mais comum de bacteremia. O AVC ocorre mais comumente entre 1 e 15 anos de idade e com freqüência provoca comprometimento motor e cognitivo. gasometria arterial. hemorragia cerebral. pneumoniae a causa mais freqüente.

Mycoplasma. um dos agentes "atípicos" . quase sempre precedidas de história de síndrome torácica aguda 40. vômitos e alteração da consciência. Quando o paciente apresenta evolução progressiva associada à redução pronunciada da pressão de oxigênio arterial. fotofobia. e a associação de coma e convulsões. Acomete cerca de 30% dos pacientes com anemia falciforme e pode ser potencialmente fatal. Com freqüência. A embolia pulmonar gordurosa. dor torácica. todavia. tais como uma crise dolorosa. A recorrência é mais comum nos 36 primeiros meses após o AVC.Anemia Falciforme Na maioria dos pacientes o AVC ocorre sem qualquer preâmbulo. cefaléia intensa. priapismo ou uma crise anaplásica 36. porém sem hemiparesia. que apresenta evolução clínica grave. infecção e embolia pulmonar gordurosa da medula óssea infartada. quando os patógenos comuns não são cultivados. A avaliação do estado pulmonar crônico em pacientes com anemia falciforme pode revelar doença pulmonar restritiva. porém em aproximadamente ¼ dos casos o AVC ocorre no contexto de alguma outra complicação. Os patógenos microbianos são mais comumente isolados em crianças. Muitos pacientes com anemia falciforme desenvolvem vasos colaterais que aparecem como "baforadas de fumaça" na angiografia. responsável por 70 a 80% dos casos de AVC. O AVC é fatal em 20% dos casos e caracteristicamente apresenta taxas de recorrência de A trombose cerebral é quase 70%.37 . devendo-se mais à oclusão de grandes vasos (artérias carótida interna e cerebrais média e anterior) que à oclusão microvascular comumente associada à anemia falciforme4. a morbidade dos sobreviventes é baixa. A hemorragia intracraniana provoca mais comumente rigidez da nuca. A taxa de mortalidade com hemorragia é de 50%. pode ser diagnosticada mediante coloração positiva para gordura em macrófagos do escarro. O coma está mais freqüentemente associado à hemorragia que à trombose. leucocitose e infiltrados pulmonares na radiografia 38 . Complicações Pulmonares A síndrome torácica aguda consiste em dispnéia. sugere fortemente a ocorrência de hemorragia. pode ser necessário um tratamento intensivo 39 .é o microrganismo responsável. Chlamidia ou Legionella . Complicações Hepatobiliares Aproximadamente 1/3 dos pacientes com anemia falciforme apresentam complicações hepatobiliares41. hipoxemia e hipertensão pulmonar isoladamente ou em combinação. taquipnéia. febre. Estes vasos são friáveis e vulneráveis à trombose e à hemorragia26. . As causas habituais incluem vaso-oclusão.

Com o advento da colecistectomia laparoscópica. hematúria. A hepatomegalia crônica e a disfunção hepática provocada pelo aprisionamento de eritrócitos falciformes. dor. Esses cálculos ocorrem em pelo menos 50-70% dos pacientes adultos. Os pacientes com anemia ou com traço falciforme que apresentam hematúria devem ser avaliados por ultra-sonografia. hiperosmolaridade e baixo Ph. As anormalidades glomerulares decorrem da vaso-oclusão. ultrapassando por vezes 100 mg/dl . dor. rara. o que facilita o fenômeno do afoiçamento. Assim. o rim é o único órgão que é afetado mesmo em pacientes com traço falciforme que é geralmente benigno4. febre. A oclusão dos vasa recta compromete o fluxo sangüíneo para a medula. A hipertensão. ou mortalidade. Complicações Renais A porção medular do rim é uma área particularmente susceptível a danos na anemia falciforme pois encontra-se em um meio caracterizado por anóxia. da hiperperfusão. a cirurgia para os cálculos biliares assintomáticos tornou-se possível para evitar qualquer confusão subseqüente entre dor vesicular e episódios dolorosos agudos4. e anormalidades calicinais de vários tipos são comuns4. de colestase benigna. que produz hiperbilirrubinemia intensa. que provoca hiperbilirrubinemia grave. . proteinúria. infarto papilar. anormalidades das provas de função hepática e insuficiência hepática14. Nos eventos hepáticos agudos. hemossiderose e cirrose. fibrose periporta. a hipercalemia e o agravamento da anemia podem anunciar o desenvolvimento de insuficiência renal crônica. a combinação de hemólise.Anemia Falciforme Verifica-se o desenvolvimento de cálculos biliares pigmentados em conseqüência da hemólise crônica da anemia falciforme. para exclusão de possíveis causas potencialmente fatais Aproximadamente 50% dos pacientes com anemia falciforme apresentam rins com volume aumentado. As complicações hepáticas agudas podem resultar de hepatite viral. disfunção hepática e defeitos tubulares renais quase sempre resulta em níveis acentuadamente elevados de bilirrubina sérica. e de "crise hepática" isquêmica. cuja idade média de início é de 23 anos na anemia falciforme e de 50 anos na doença da Hb SC 4. porém sem febre. da nefropatia por imunocomplexos.4. resultando em menor capacidade de concentração urinária. acúmulo de pigmento biliar. acidose tubular renal incompleta e depuração anormal do potássio42. a infecção (hepatite) adquirida por transfusão e a sobrecarga de ferro estão associadas a atrofia parenquimatosa centrolobular.

O início pode ser agudo. Com o avançar da idade a necrose da cabeça do fêmur devido a infarto das artérias de nutrição é comum e pode ser responsável por sérios distúrbios na marcha. É causada pela oclusão dos capilares nos ossos pequenos dos membros7. Ocorre quase que exclusivamente nos primeiros quatro anos de idade com um pico de incidência ao redor de um ano46. O infarto ósseo doloroso da "síndrome mão-pé" amiúde constitui o primeiro sintoma da anemia falciforme O frio é considerado um importante fator precipitante3. que se refere à ocorrência de ereção dolorosa não desejada. A síndrome “mão-pé” acomete aproximadamente metade das crianças com AF e se caracteriza por tumefação dolorosa das superfícies dorsais de mãos e/ou pés. em comparação com anemia falciforme e a anemia falciforme-talassemia β0. sobretudo a forma tricorporal pode resultar em impotência. estrias angióides. No priapismo da anemia falciforme. Complicações Ósseas Anemia hemolítica crônica com hiperplasia eritroblástica resultará num aumento dos espaços medulares. verifica-se algum grau de impotência. O exame regular da retina constitui parte dos cuidados rotineiros de assistência médica. Em 45% dos pacientes que apresentam priapismo. A retinopatia é quase sempre mais bem visualizada por angiografia. O priapismo é mais comum nos pacientes com genótipo SS do que em outros44. recorrente ou crônico. oclusão das artérias retinianas. com preservação da glande e do corpo esponjoso. sendo observado mais comumente entre 5 e 13 anos de idade. afeta quase dois terços dos indivíduos do sexo masculino com anemia falciforme. O priapismo. A osteonecrose da cabeça dos úmeros ocorre em 5% dos . bem como entre 21 e 29 anos43. retinopatia proliferativa e descolamento e hemorragia da retina4. os corpos cavernosos costumam estar ingurgitados. Complicações Oculares As características oftalmológicas incluem sinuosidade dos vasos da conjuntiva. que pode ser diagnosticado por cintilografia nuclear do pênis3.Anemia Falciforme Priapismo O priapismo. O início mais precoce e a maior freqüência da retinopatia proliferativa na doença da Hb SC e anemia falciforme-talassemia β+. Em uma minoria de pacientes ocorre priapismo tricorporal. isquemia da câmara anterior. sugerem que os vasos retinianos são mais vulneráveis à oclusão por sangue mais viscoso 45 . achatamento da periferia e uma desorganização do padrão trabecular4.

a menos que sejam submetidos a estresse com sobrecarga de volume. Além disso. algumas vezes. que aparecem espontaneamente ou em conseqüência de traumatismo. Raramente ocorrem antes dos 10 anos de idade e são menos freqüentes em pacientes que apresentam talassemia α concomitante. aureus e Salmonella35. A osteonecrose tende a ocorrer mais precocemente nos pacientes com genótipo SS do que naqueles com Hb SC ou AF-talassemia β 4. A presença de necrose da medula óssea pode favorecer o desenvolvimento de infecções. que possui evolução clínica grave. provocando infecção sistêmica. pode sobrevir infarto do miocárdio apesar das artérias coronárias normais4. Complicações Cardíacas Embora não haja nenhuma miocardiopatia específica da anemia falciforme. especialmente por S. A osteonecrose pode provocar compressão das vértebras. A compensação com alto débito cardíaco para anemia resulta em aumento das câmaras que é inversamente proporcional aos níveis de hemoglobina49. A dor artrítica. Os infartos ósseos podem ser detectados e diferenciados da osteomielite por cintilografia nuclear ou RMN3. osteomielite ou tétano. a insuficiência cardíaca congestiva manifesta é rara em pacientes com anemia falciforme. pode provocar embolia gordurosa pulmonar. o edema e derrame podem resultar de infarto periarticular ou de artrite gotosa. pancitopenia.. As úlceras são resistentes à cicatrização e sofrem recidiva em mais da metade dos casos. O infarto da medula óssea pode provocar reticulocitopenia. Úlceras de Perna As úlceras de perna. o tratamento dos pacientes quase sempre envolve considerações cardíacas. surgem próximo ao maléolo medial ou lateral e quase sempre são bilaterais.48. A despeito da reduzida capacidade de exercício e da perda progressiva da reserva cardíaca. quadro leucoeritroblástico e. Quando a demanda de oxigênio ultrapassa a limitada capacidade de suprimento de oxigênio.Anemia Falciforme pacientes com a doença. exacerbações da anemia ou hipertensão. Os agentes antiiflamatórios não-esteróides constituem uma terapia útil. encurtamento dos ossos cubóides das mãos e dos pés e necrose "asséptica" ou "avascular" aguda. . exacerbação da anemia. Verifica-se uma incidência três vezes maior nos indivíduos do sexo masculino. Podem tornar-se infectadas. O tratamento requer várias semanas para cicatrização47.

Vários estudos como o de Stark et al. estes achados sugerem que a discriminação contra portadores de traço falciforme no que se refere a seguros de saúde e oportunidades de emprego não são cabíveis.3 anos apresentada por Diggs.9%) óbitos neste período sendo as causas mais comuns: síndrome torácica aguda. septiciemia/meningite e seqüestração esplênica aguda. em 1973. Assim. Em alguns lugares ainda encontramos taxas de mortalidade materna acima de 9. pneumoniae está influenciando o tempo de sobrevida53. Anemia megaloblástica responsiva a ácido fólico. especialmente em gestações tardias. a sobrevida atual é de 42 anos para os homens e de 48 anos para as mulheres com anemia falciforme. prematuridade e morte fetal. Em estudo realizado no Brasil55 com o objetivo de avaliar a realidade vivida por pacientes com AF. atraso do crescimento intrauterino. Em contraste com a expectativa de vida média de 14. síndrome dolorosa aguda.2% e de mortalidade perinatal acima de 19.6% 50. pré-eclâmpsia e morte4. atualmente se estima em 1. Em um estudo52 prospectivo onde 307 pacientes com AF foram seguidos desde o nascimento até os 15 anos de idade foram verificados 61(19. hemorragia no ante-parto. A mortalidade materna já foi muito elevada (até 33%) porém.5% 51. Na atualidade. Prognóstico e Expectativa de Vida A diminuição da expectativa de vida constitui um dos correlatos da anemia falciforme. pneumonia. Esta melhora na sobrevida resulta mais de uma melhor assistência médica geral que de uma terapia específica contra o afoiçamento. infartos pulmonares. foi constatado um diagnóstico tardio da doença na maioria dos casos porém os indivíduos relataram apresentar uma qualidade de vida razoável. baixo peso ao nascimento.Anemia Falciforme Gravidez A gravidez em mulheres com anemia falciforme é acompanhada por um incidência aumentada de pielonefrite. o efeito da terapia profilática com penicilina sobre a prevenção da mortalidade decorrente da bacteremia por S. também apresenta uma incidência aumentada. Observou-se que a maior problemática do paciente adulto com AF está centrada nos aspectos econômicos sobretudo na falta de oportunidades profissionais apesar de os mesmos poderem participar .54 verificaram que não há diferença estatística entre indivíduos normais e indivíduos com traço falciforme quanto à sobrevida e causas de mortalidade nos grupos. As complicações fetais da gravidez relacionam-se com o comprometimento do fluxo sangüíneo placentário e incluem aborto espontâneo.

.Anemia Falciforme do mercado de trabalho desde que estejam recebendo tratamento médico adequado e exerçam funções compatíveis com as suas limitações e potencialidades.

exceto na presença concomitante de talassemia ou deficiência de ferro. Eletroforese em um buffer alcalino (pH 8. traço falciforme e heterozigotos compostos como a AF-talassemia β. além do que a eletroforese da hemoglobina permite o diagnóstico preciso da anemia falciforme6. em geral. em criança negra heterozigótica(AS). com a miscigenação. O diagnóstico de AF deve ser considerado. RDW alto e eritroblastos.8) é o método principal para diferenciação dos diferentes tipos de hemoglobina.Anemia Falciforme DIAGNÓSTICO O diagnóstico objetiva identificar pacientes com doença ou caráter falciforme que necessitam terapia ou aconselhamento56. às vezes parcialmente. mas não é constante. A presença patognomônica de drepanócitos (eritrócitos falciformes) é usual. diluiu-se a prevalência africana original. Há leucocitose e plaquetas normais ou aumentadas. Confirmação do diagnóstico. principalmente em pacientes de origem africana com achados clínicos sugestivos (anemia hemolítica). Anemia ferropênica severa. Em compensação é agora encontrado em pessoas aparentemente caucasóides 16. A eletroforese em acetato de celulose é o método de escolha para os laboratórios clínicos gerais . com distinção segura das demais síndromes falcêmicas. faz-se pela eletroforese da hemoglobina. contudo não fazem distinção entre AF. Apesar do fato de o gene da Hb S ter sido trazido para o Brasil com a escravatura. Por essa razão esses testes não são mais usados para diagnosticar AF. policromatocitose 4+ e reticulócitos >15%. Os eritrócitos falciformes são normocrômicos. Há leptócitos. podendo os meios de suporte ser acetato de celulose. Os testes de afoiçamento são. Esse tipo de técnica permite a identificação presuntiva do fenótipo da hemoglobina baseando-se nos diferentes graus de migração das moléculas de hemoglobina carregadas em um campo magnético4. apesar da diferença grosseira entre os respectivos hemogramas: um microcítico. Anemia falciforme é uma grave anemia hemolítica com icterícia (bilirrubina indireta entre 2 e 6mg/dL). outro hiper-regenerativo57. São rapidamente positivos em todas as células. Esses tipos de teste indicam a presença de Hb S. baseados na mistura da amostra sangüínea desejada com um agente redutor que consome o oxigênio do meio (como por exemplo o metabissulfito de sódio) gerando a polimerização das moléculas de Hb e o conseqüente afoiçamento das hemácias4. agarose ou gel de poliacrilamida. tem causado um erro embaraçante: o pediatra recebe o hemograma anêmico e teste de afoiçamento positivo (pedido por ser negro) e interpreta o conjunto como drepanocitose. dentre outros.4 a 8.

quase toda a hemoglobina consiste em Hb S. Preparações comerciais desse tipo de teste (como por exemplo o teste Sickledex) são largamente difundidas entre os laboratórios clínicos e. com Hb S e Hb A. e embora tenham teste de afoiçamento positivo. Na doença da Hb SC. Na AF e na AF-talassemia β0. são sadios. a Hb D e a Hb G. a anemia falciforme-talassemia β+ apresenta anemia e microcitose. Os testes de solubilidade mostram-se positivos tanto na AF-talassemia B+. Esses testes também distinguem a Hb S. Teste positivo é indicado com turbidez da solução. o caráter falciforme não apresenta anemia. não cristaliza nas tensões de oxigênio existentes in vivo. de Hb D e da Hb G. que são solúveis. vôo em aviões despressurizados. em emergências ou como um teste confirmatório para Hb S após eletroforese em acetato de celulose. como há grandes variações em especificidade e sensibilidade. anóxia no decurso de anestesia. A eletroforese em ágar citrato é usada como teste confirmatório para Hb alteradas58.259. Tanto a AF-talassemia β+. mas também exige a realização do teste de solubilidade para a confirmação61.Anemia Falciforme devido à avaliabilidade comercial do equipamento. de modo que os indicadores úteis para AFtalassemia β0 consistem na existência de microcitose ou de um dos pais sem caráter falciforme. O restante é Hb S. encontram-se quantidades quase iguais de Hb S e Hb C. quanto o caráter falciforme apresentam Hb A e Hb S. nem microcitose. A Hb S.4 . Todavia. etc. salvo em raras eventualidades de extrema anoxemia. com fração de Hb A situada apenas entre 5 e 30% 3. que não é solúvel. Pacientes com anemia falciforme apresentam cerca de 2 a 20% de Hb F e 2 a 4% de Hb A2. Os testes de solubilidade são rápidos e fáceis de se realizar e são usados como um rápido teste de triagem. Esse método é geralmente utilizado como procedimento inicial de triagem para o gene da Hb S principalmente em pacientes acima dos 3 meses de idade. considerações cuidadosas devem ser feitas na interpretação dos resultados. em concentrações inferiores a 50% nos eritrócitos. porém uma fração de Hb A que ultrapassa 50%. A focalização isoelétrica em camada fina separa a Hb S. Esse teste é baseado na insolubilidade da desoxihemoglobina S. A Hb S. os portadores são heterozigóticos. No traço falcêmico ou traço drepanocítico. a Hb G e a Hb D possuem a mesma mobilidade eletroforética na eletroforese em acetato de celulose que é o método padrão para separar a Hb S de outras variantes. subida a grandes altitudes. à fácil preparação e à rapidez de análise. sobrevivência a afogamentos. A Hb A não é detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos últimos 4 meses. quanto no caráter falciforme60. a Hb S possui mobilidade diferente de Hb D e da Hb G quando se utiliza a eletroforese em ágar citrato em pH 6.

ou outras alterações do hemograma. Nestes programas Hb S é pesquisado através de técnicas de eletroforese62.4%. nunca podem ser atribuídas ao traço falciforme. o estudo realizado despertou o interesse da comunidade levando à implantação de um serviço especializado de diagnóstico. estigmatização. A triagem populacional de heterozigotos assintomáticos para fins de orientação genética é um procedimento bastante controvertido por envolver o risco de rotulação. Além disso. No entanto. O traço falcêmico portanto. pode ser detectado por uma variedade de testes bioquímicos e hematológicos disponíveis em laboratórios clínicos (os principais já descritos anteriormente)58. Rastreamento Essas técnicas e a possibilidade de interrupção da gravidez de fetos afetados com AF em alguns países em seguimento ao diagnóstico pré-natal. As formas falciformes só ocorrem no esfregaço de sangue periférico de pacientes com AF e AFtalassemia β+ e não no caráter falciforme. Em outro estudo brasileiro. examinando a viabilidade e a eficiência de um programa comunitário de investigação de hemoglobinopatias (HbP) focalizado em estudantes de 1o e 2o graus. encontrou-se um significativo índice de receptividade ao programa com índice geral de aceitação à realização dos exames laboratoriais de 55. um estudo brasileiro demonstrou que a orientação genética não produziu mudanças significativas na vida da maioria dos indivíduos e os riscos teóricos da orientação genética não aparecem de forma preocupante na casuística examinada 63. discriminação. A penicilina profilática a partir do 2-4 meses de vida e os . às vezes com hematúria microscópica persistente.Anemia Falciforme As variações osmóticas na cortical renal podem causar afoiçamento local: os drepanócitos obliteram e causam glomerulite focal. Anemia. Triagem de recém-nascidos: O rastreamento neonatal e o diagnóstico precoce são essenciais para a preparação de programas de prevenção das complicações da AF e do tratamento64. perda de auto-estima e invasão de privacidade. Extensivas campanhas educacionais direcionadas a adolescentes e adultos jovens têm sido realizadas em algumas áreas de alta freqüência. tem levado a formação de programas de rastreamento na população para estas condições. Esta é a única manifestação patológica comum das pessoas AS 57. orientação e tratamento de HbP na cidade do referido trabalho9.

justificando. devido a pequenas quantidades de Hb A e Hb S. ocorre anemia hemolítica57. Como exemplo. a identificação precoce de lactentes com AF52. resultando em um diagnóstico impreciso58. A maior mortalidade desta doença ocorre no primeiro ano de vida no qual. sobrepondo-se às bandas adjacentes de Hb A e Hb S. a presença de pequenas quantidades de Hb A ou Hb S podem não ser identificadas. permitindo que pequenas quantidades dessas Hb sejam visualizadas facilmente58.5%65. implica que os meses que se sucedem são um período de grande risco4. Com 25 meses de funcionamento o programa nesse estado triou 605. o padrões FAS e FSA (explicados mais à frente) podem ser difíceis de se diferenciar em um gel eletroforético. Em crianças com menos de três meses de idade a eletroforese em ágar citrato é o método de escolha como procedimento de triagem inicial pois Hb F. reduziram a taxa de mortalidade para menos de 3%.419 crianças com a detecção do traço falciforme em 3. assim. e.3% e 486 pacientes com AF. com exceção de algumas instituições em Salvador e na cidade de Campinas. traço Hb C em 1. As hemácias falciformes aparecem no esfregaço de sangue periférico com 3 meses de idade. Hb S. . Hb A e Hb S separam-se distintamente. Os testes utilizados na triagem de recém nascidos devem distinguir Hb F.53. em São Paulo. No Brasil Serjeant 66 relata que apenas os estados do Rio Grande do Sul e Minas Gerais possuem triagem neonatal legalmente regulamentada e realizada. um resultado falso-negativo pode ocorrer levando a um incorreto diagnóstico do traço falciforme sendo feito em uma criança com o fenótipo AF-talassemia β+ 67. pela prevalência. No período fetal e neonatal. Por essa razão. estimulando.Anemia Falciforme cuidados médicos abrangentes durante os primeiros anos de vida. Hb A e Hb C. Devido às limitações em identificar pequenas quantidades de Hb esses métodos tradicionais de eletroforese da Hb podem gerar resultados falso-negativos67. a triagem universal de Hb S nessa região.2%. Eletroforese em acetato de celulose não é recomendada como teste inicial de triagem no período neonatal pois grandes quantidades da Hb F formam uma banda pesada na migração. por volta dos 4 meses. sendo este tipo de triagem custo-efetivo em regiões com prevalência do gene da Hb S maior que 2. Nesta determinada situação. considerando a raridade dos sintomas durante os primeiros 4 meses devido à persistência de níveis elevados de Hb F até esse período. o predomínio de Hb F confunde a caracterização das hemoglobinas do adulto presentes. Recomenda-se a triagem universal de recém-nascidos de todas as etnias. No caso do estado de Minas Gerais essa triagem foi instituída em março de 1998.

No serviço de triagem de AF do estado da Califórnia-EUA.separação de uma mistura de hemoglobinas A. rapidez (completamente automatizada) e alto nível de sensibilidade e especificidade68 Em um estudo de revisão do sistema de triagem com CLAP na Califórnia não foram encontrados resultados falso-negativos na detecção de AF em mais de 2 milhões de testes de triagem 69. Esse procedimento permite a identificação presuntiva dos fenótipos da Hb em menos de 1 hora. incluindo conveniência.64 . Identifica com precisão Hb F. esse método é utilizado como método primário de rastreamento. Hb S. Hb A.Anemia Falciforme Cromatografia líquida de alta performance (CLAP) pode detectar hemoglobinas anormais e diminuídas (figura 7). É uma técnica baseada nas diferenças de carga elétrica entre as cadeias de Hb e apresenta. Hb F1 é a Hb F acetilada. Hb D e Hb E 68. ao contrário de outros estados dos EUA e de outros países (como o Brasil) em que os testes primários de rastreamento são baseados na focalização isoelétrica e na eletroforese 8. vantagens. . em relação às outras técnicas. Hb C. eficiência. Figura 7: CLAP . S e C. F.

pode-se recorrer a estudos familiares. Os padrões de hemoglobinas detectadas são anotados por convenção. é necessário efetuar testes baseados em DNA ou repetir os testes da hemoglobina com 3 a 6 meses de idade3. Se o resultado for negativo o parceiro não é testado. de acordo com as suas quantidades. Quando não é possível distinguir os padrões FAS e FSA em recém-nascidos. Diagnóstico Pré-Natal: A eficácia limitada dos tratamentos atualmente disponíveis para AF reforça a importância do diagnóstico pré-natal. A BVC pode ser realizada em um estágio mais precoce da gravidez que a amniocentese. Na AF-talassemia β+. que é também observado na anemia AF-talassemia β0.Anemia Falciforme Em triagens de grande escala. O desenvolvimento de métodos baseados no DNA levou ao uso do método da reação em cadeia da polimerase (PCR) de amplificação de seqüências de DNA da β-globina in vitro. É importante que esse aconselhamento leve em conta as diferenças clínicas entre os vários tipos de doença falciforme e a heterogeneidade dentro dos genótipos. Para o estabelecimento de diagnósticos difíceis. Hb D e Hb G possuem a mesma mobilidade eletroforética de HbS). testes baseados em DNA ou a uma nova análise eletroforética da hemoblobina aos 3 ou 4 meses de idade3. AF-PHHF e AF-Hb D ou AF-Hb G (isto é. as quantidades de Hb S ultrapassam as de Hb A (padrão FSA). O PCR permitiu testar diminutas quantidades de DNA e estimulou o desenvolvimento de novos métodos para detectar o gene falciforme3. O caráter falciforme e a AF-talassemia β+ apresentam Hb F. Pode-se familiarizar o casal com os vários aspectos da doença e deixar por conta deles a decisão de levar uma gravidez a termo63. O diagnóstico pré-natal para a detecção de anormalidades da hemoglobina é freqüentemente realizado em células obtidas de biópsia das vilosidades coriônicas (BVC) entre a 8a e 10a semanas de gravidez. Hb A e Hb S. são oferecidos o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal70. No primeiro. Se ambos os parceiros são heterozigotos. como a triagem de sangue do cordão umbilical em neonatos. A AF em neonatos apresenta predominantemente Hb F com pequenas quantidades de Hb S e nenhuma Hb A (padrão FS). Se a triagem diagnóstica é feita primeiramente durante a gravidez. apenas a mulher é testada. contudo necessita para sua realização de um profissional experiente além de ocasionar um risco significativo de perda fetal pelo . as quantidades de Hb A ultrapassam as de Hb F ( padrão FAS).71. por ordem descendente. a focalização isoelétrica também se mostrou ser um bom método para a identificação das variantes da hemoglobina61.

heterozigotos (portadores) e pessoas normais2. A amniocentese pode ser apenas realizada mais tardiamente (entre 14a e 16a semanas de gravidez). A enzima de restrição MstII reconhece o sítio da mutação falcêmica. e eleva os problemas emocionais de interrupção mais tardia da gravidez quando o feto afetado é descoberto70. Figura 8: O uso da enzima de restrição MstII para o diagnóstico da anemia falciforme. que são na sua maioria interrompidas devido ao seu previsível curso clínico grave6. Como substituto para a obtenção de células fetais para o diagnóstico genético usando procedimentos invasivos como os descritos acima. em contraste com as gestações afetadas pela β-talassemia. oferecendo um exame de diagnóstico direto que distingue homozigotos.Anemia Falciforme procedimento. Ambas as técnicas podem identificar o genótipo fetal em cerca de 48 horas. Como resultado 50 a 70% das famílias americanas continuam a gestação afetada pela AF. Cheung et al 73 relatou um método de detecção de desordens genéticas pontuais em um único gene como por exemplo a AF. Muitas das β-talassemias e mutações Hb S podem ser diagnosticadas diretamente utilizando-se uma ou outra enzima de restrição que corta especificamente o sítio DNA onde se encontra um padrão de banda característica no Southern blot (figura 8). Essa técnica consiste no enriquecimento de células fetais . A visualização das várias deleções do gene da β-globina e deleções da α-talassemia também podem ser observadas usando a técnica do Southern blot com probes radioativos das globinas72. mas a inabilidade em predizer como ocorrerá o curso clínico da criança priva a família de informação vital para a decisão de interromper a gestação.

Uma amplificação eficiente do gene da β-globina evidenciando o sítio da mutação de Hb S foi obtido em 79% dos casos em células heterozigotas normais. com esse nível de eficiência. Esse autor predisse que. conseguiu com sucesso identificar os genótipos fetais.Anemia Falciforme do sangue materno por seleção magnética dessas células. principalmente em centros de pesquisa de fertilização in vitro 71. em duas gestações de risco elevado para anemia falciforme. Monk et al74 estabeleceu um controle de qualidade na detecção de alelos normais e mutantes da βglobina usando células individuais da mucosa oral. pode ser realizado de forma segura e confiável para um casal com risco de transmissão de AF para seus filhos. No estudo referido esse autor. Em 71% dos casos ambos alelos foram identificados com esse método. Foram implantados apenas os embriões que o teste indicou como normais. O DGPI indicou que 4 embriões eram normais. Uma gravidez gemelar foi confirmada pela ultrassonografia e uma amniocentese subseqüente mostrou que ambos os fetos eram normais. Xu et al 75 realizou diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) para AF em sete embriões produzidos por fertilização in vitro de um casal em que ambos eram portadores do gene falciforme. O casal teve gêmeos saudáveis com 39 semanas de gestação. . um diagnóstico clínico na pré-implantação em um estágio do embrião com 8 células (mórula). Diagnóstico pré-implantação O uso de amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) do gene da β-globina para a identificação in vitro do gene mutante da Hb S. não sendo portadores da mutação para o gene falciforme. 2 embriões eram portadores do gene falciforme e em 1 embrião o diagnóstico não pode ser evidenciado. vem sendo difundido. seguida de isolamento das células fetais puras por microdissecação.

genética e problemas psicossociais deve ser efetuado de preferência durante as visitas de rotina7. O tratamento da meningite também deve fornecer cobertura contra S. Em um estudo com 172 pacientes não foi demonstrada diferença significativa entre os diferentes métodos usados na cura das úlceras de perna47. para se obterem dados clínicos e laboratoriais basais para comparação nos momentos de exacerbação clínica. na dose de 1 mg por via oral ao dia. Recomenda-se a administração de combinações de cefuroxima e eritromicina56.5°C. influenzae do tipo b. Infecções Devido a elevada taxa de mortalidade por bacteremia em crianças pequenas. influenzae do tipo b. a internação do paciente. . A antibioticoterapia para a síndrome torácica aguda deve proporcionar cobertura contra S. pneumoniae. C. temperaturas > 40' ou dos que não estão recebendo penicilina profilática77. Os anticoncepcionais orais com baixas doses de estrógeno podem ser administrados com segurança76. devendo ser mantido pelo menos por 2 semanas. M. A retinopatia da anemia falciforme pode exigir terapia de fotocoagulação com laser. Administra-se ácido fólico. A avaliação retiniana é iniciada na idade escolar e efetuada rotineiramente. Entretanto. a obtenção de hemoculturas e culturas de LCR e a administração de antibióticos por via parenteral constituem o tratamento padrão para crianças com febre >38.Anemia Falciforme TRATAMENTO Assistência Médica de Manutenção As visitas clínicas de rotina são importantes para pacientes com anemia falciforme. compressas de sulfato de zinco ou podem ser resolvidas por debridamento cirúrgico48. As mulheres sexualmente ativas são submetidas a exames pélvicos rotineiros. à exceção dos que apresentam toxemia. Úlceras de Perna As úlceras de perna podem responder ao tratamento conservador como repouso no leito. relacionamento com os profissionais da área de saúde e fenótipos dos eritrócitos e arquivos individualizados de banco de sangue O aconselhamento relativo a doença. pneumoniae. pneumoniae e H. pneumoniae e C. H. a recente demonstração da eficácia da ceftriaxona permitiu o tratamento ambulatorial de todos os pacientes. elevação da região afetada.

A antibioticoterapia é individualizada com base nos resultados das culturas e do antibiograma. evitando-se o ambiente agitado da emergência. influenzae do tipo b. todavia. a vacinação contra H. a hidratação intravenosa e o uso de opióides são necessários para o tratamento da dor intensa. pneumoniae em 84% nos recém-nascidos. Controle da Dor Os episódios dolorosos agudos constituem a causa mais comum que leva os pacientes com anemia falciforme a procurarem assistência médica. sendo o seu uso padronizado. Pode ser necessária drenagem cirúrgica ou seqüestrectomia35. embora seja necessário administrar O2 a pacientes com hipoxemia32. A penicilina profilática. pela introdução de uma agulha de grande calibre através da glande. o uso profilático de penicilina e a administração do antibiótico de amplo espectro e ação prolongada. incerteza quanto à segurança de prosseguir a profilaxia e desenvolvimento de microrganismos resistentes à penicilina56. reduziu a incidência de bacteremia por S. As recidivas podem ser prevenidas mediante administração de dietilestilbestrol44.Anemia Falciforme Os resultados da vacinação antipneumocócica foram decepcionantes. As desvantagens desta abordagem incluem comprometimento da produção de anticorpos anti-S. antes da administrado parenteral de antibióticos que fornecam cobertura contra Salmonella sp. Os pacientes . efetua-se uma aspiração dos corpos com solução salina e agentes αadrenérgicos. iniciada na lactância. Caso não haja nenhuma resposta a uma hidratação intravenosa de 12 horas e analgesia. aureus. manter uma hidratação ótima através da administração de líquidos por via oral ou intravenosa e prescrever analgésicos. O tratamento ótimo de pacientes com dor é efetuado no ambiente familiar. Caso não se observe nenhuma resposta nas 12 horas seguintes procede-se à criação cirúrgica de uma fístula entre a glande e os corpos cavernosos. e S. e a analgesia controlada pelo paciente constitui um excelente meio de controle subseqüente da dor. A internação do paciente. O médico deve excluir outras causas além da vaso-oclusão. devendo ser mantida por um período de 2 a 6 semanas.pneumoniae. ceftriaxona. Se ainda não houver nenhuma resolução em 12 horas. Nem as transfusões de concentrados de hemácias nem a inalação de oxigênio estão indicadas no tratamento do episódio doloroso agudo habitual. têm tido impacto favorável sobre a bacteremia em crianças. Recomenda-se a morfina por via intravenosa para alívio imediato da dor. O diagnóstico de osteomielite é confirmado por hemocultura ou cultura do osso infectado. recorre-se à exsangüineotransfusão parcial. Priapismo A terapia inicia pela monitorização da pressão intercavernosa.

Anemia Falciforme com anemia falciforme metabolizam os opióides mais rapidamente que o normal. Na atualidade. As abordagens abrangentes para a experiência biopsicossocial da dor incluem sistemas de apoio psicossocial.morfina de ação prolongada e emplastros de fentanil56. bem como em pacientes cujas anormalidades de fluxo sofrem recidiva pouco depois da suspensão da terapia4. Na hemorragia. efetua-se imediatamente uma exsangüíneo transfusão parcial. com conseqüente diminuição da concentração da hemoglobina intracelular. anestésicos epidurais. a fim de evitar a ocorrência de trombose recorrente e promover a resolução das estenoses arteriais79. Na trombose. administra-se uma transfusão direta crônica para manter os níveis de Hb S abaixo de 30%. seu tratamento pode exigir abordagens semelhantes aquelas utilizadas no tratamento da dor do câncer terminal . várias abordagens terapêuticas têm sido propostas. seria a de se encontrar uma droga capaz de inibir a polimerização de Hb S. demonstrou inibir a perda de potássio e água pelo eritrócito SS. combinações de AINEs. As transfusões podem ser necessárias indefinidamente em pacientes com anormalidades persistentes de fluxo depois de 5 anos de transfusão. a terapia transfusional é o melhor método preventivo das recidivas. Infelizmente nenhuma das drogas testadas até hoje. O uso desta droga em um pequeno número de pacientes reduziu significativamente o . O clotrimazol. foi capaz de impedir a falcilização dos eritrócitos com alta eficácia e mínima toxicidade15. anestésicos locais. Neuropatias Os pacientes que apresentam sinais e sintomas de AVC são avaliados imediatamente através de tomografïa computadorizada ou ressonância magnética nuclear (RMN) para distinguir os AIT. opióides e antidepressivos. A síndrome de dor crônica falciforme é rara. a fim de evitar complicações associadas ao meio de contraste injetado. a trombose cerebral e a hemorragia. Quimioterapia Baseadas no entendimento da patogênese molecular da doença falciforme. A primeira. um anti-fúngico. o que levaria a um edema eritrocitário e conseqüente diminuição da hemoglobina corpuscular. já que ela está diretamente relacionada ao nível de polimerização. podendo resultar em uma resposta inadequada a doses convencionais de analgésicos78. Um progresso considerável tem sido conseguido no sentido do desenvolvimento de drogas capazes de induzir hiponatremia. efetua-se uma angiografia depois de exsangüíneo transfusão parcial. Tem-se testado um grupo de agentes químicos capazes de reduzir a concentração da Hb S intracelular.

Devido as evidências clínicas e bioquímicas de que a Hb F inibe o afoiçamento dos eritrócitos. mas provavelmente envolve uma alteração na proliferação de precursores eritróides com conseqüente aumento da síntese de Hb F. a incidência da síndrome torácica aguda. A hidroxiuréia é atualmente a única droga que tem seu uso difundido para a estimulação da produção da Hb F. Subseqüentemente.Anemia Falciforme nível de células falcêmicas irreversíveis com aumento do potássio intracelular. além de trazer altos riscos para o paciente15. 81. . é de fácil administração. acompanhado por um aumento da concentração de hemoglobina e significativa diminuição da bilirrubina indireta. drogas que aumentam a produção da Hb F estão sendo estudadas para beneficiar pacientes com AF. a hidroxiuréia. Em um estudo cooperativo da história natural da AF. Seu potencial carcinogênico e teratogênico ainda não foi comprovado. este tratamento requer monitorização laboratorial meticulosa. e a necessidade de transfusão de sangue. visto que evidências bioquímicas demonstram ser ela um inibidor extremamente potente da polimerização da desoxihemoglobina S. realizado em um grupo de 299 pacientes. Atualmente. Um ensaio clínico randomizado. Apesar de efetivo. um citostático utilizado no tratamento da policitemia vera e da leucemia mielóide crônica. uma droga antineoplásica que inibe a manutenção da metilação do DNA. demonstraram que os portadores de AF têm quantias relativamente altas de Hb F e manifestações clínicas relativamente leves. demonstrando melhora importante da hemólise. mostrou que esta droga reduz significativamente a freqüência e a gravidade das crises dolorosas. A primeira a ser testada. com poucos efeitos tóxicos e com efeito mielossupressor que pode ser facilmente revertido. a 5-azacytidina. tem-se estudado exaustivamente uma droga capaz de induzir a produção de hemoglobina fetal (Hb F). a freqüência de crises dolorosas estão inversamente relacionadas com a concentração de Hb F. Seus efeitos desconhecidos sobre a gravidez e a espermatogênese tornam necessário o uso de métodos anticoncepcionais tanto para homens como para mulheres15. Estudos com árabes beduínos da Arábia Saudita e algumas tribos da Índia central. duplo-cego. em pacientes nos Estados Unidos. A evidência bioquímica de que a Hb F é um potente inibidor da polimerização da desoxihemoglobina S é amplamente sustentada por observações feitas em grupos amostrais de pacientes. causa um expressivo aumento da Hb F em babuínos80. bem como o número de internações hospitalares por AF. o que faz com que homozigotos que apresentam quantidades relativamente altas de Hb F apresentem menor sintomatologia clínica. Seu mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido. é atualmente a droga mais amplamente pesquisada e utilizada em ensaios clínicos. controlado por placebo. O efeito inibitório da Hb F se extende a pacientes de origem africana com AF.

está na possibilidade de indução tumoral. A hidroxiuréia não é a cura para a AF. o TMO deve ser contra-indicado em pacientes com disfunção intelectual. AVC ou hemorragia sub-aracnóidea: dois ou mais episódios de síndrome torácica aguda. em amostras selecionadas. erradicação da doença com um índice aceitável de mortalidade e morbidade póstransplante7. seus potenciais benefícios e possíveis efeitos colaterais. o que faz com que seu papel na terapia da anemia falciforme não esteja ainda estabelecido83. ensaios clínicos subseqüentes utilizando-a isoladamente ou em conjunto com a hidroxiuréia tenham apresentado resultados conflitantes. Muitos pesquisadores concordam que o transplante deva ser considerado somente em menores de 16 anos. Estudos piloto com este tratamento realizados em crianças falcêmicas têm demonstrado. é o que de melhor se tem para oferecer em um futuro próximo. A terapia combinada de hidroxiuréia e outros agentes atuando sobre as concentrações de hemoglobina fetal podem promover. embora não se tenha nada comprovado84. e isto pode transformar a vida dos pacientes que responderem bem ao tratamento81. Atualmente existem determinados critérios para a realização dessa cirurgia. ou . embora elas mesmas já sejam condições pré-malignas. e atualmente deve ser oferecida somente para pacientes gravemente afetados. e na presença de um ou mais critérios como: déficit neurológico relacionado a doença. crises álgicas intensas e recorrentes. Embora estudos iniciais tenham sugerido que a eritropoetina recombinante humana é capaz de estimular este tipo de hemoglobina. uma terapia mais eficaz. para pacientes selecionados. renal. Transplante de Medula Óssea O transplante de medula óssea (TMO) tem se mostrado como uma solução curativa para os pacientes com anemia falciforme. teoricamente. Esta dúvida está acerca de um risco teórico de que a hidroxiuréia possa tranformar uma leucemia linfocítica crônica e desordens mieloproliferativas em leucemias agudas. que possuam doador HLA compatível. 84. Atualmente há um grande interesse em se identificar alternativas seguras para a indução da Hb F em pacientes com desordens congênitas não malignas. Por outro lado.Anemia Falciforme O receio de se administrar uma droga antitumoral por longos períodos para tratamento de pacientes com doença genética. evidências de transformação maligna não foram vistas em 64 pacientes com policitemia secundária tratados com hidroxiuréia82. que devem ser totalmente informados sobre o tratamento. Em um estudo retrospectivo realizado nos Estados Unidos. Entretanto.

As complicações transfusionais incluem aloimunização. 87. septicemia. 86. desconfortável e de alto custo. ex.devido a capacidade de transporte de oxigênio e a reposição do volume sangüíneo devido a crise aplásica ou seqüestro esplênico e/ou hepático. a fim de que seus riscos e benefícios sejam melhor avaliados56. o TMO ainda é uma solução bastante cara. A disponibilidade de agentes quelantes orais irá representar uma enorme vantagem para o tratamento desses pacientes88. A transmissão do HIV. que foi significativamente maior do que a dos grupos que receberam transfusão. e que necessita de estudos mais amplos e em populações amostrais maiores. infecção por HIV e na presença de um doador com hemoglobinopatia importante85. sobrecarga de ferro e transmissão de doenças virais. A transfusão pré-operatória na anemia falciforme ainda é controversa. A crise dolorosa aguda habitual não constitui uma indicação para transfusão. Além disso. provavelmente no préoperatório).Anemia Falciforme pulmonar graves. Em um estudo clínico comparando a transfusão simples para reduzir a Hb S para <60% com a exsangüineotransfusão parcial agressiva para reduzir a Hb S para <30%. Fyb)e Kidd (Jk) representam o maior problema na transfusão desses pacientes.1 diminuiu com a melhora dos testes de triagem.. É necessário efetuar um estudo randomizado para corroborar esses achados. que atualmente é de 30%76. a sobrecarga de ferro torna-se um problema mais grave. Esta terapia é inconveniente. melhora das propriedades reológicas do sangue (p. Os anticorpos dirigidos contra os antígenos Rh (E. e do HTLV. Recomenda-se a quelação com desferoxamina para pacientes com ferro corporal total elevado e níveis séricos de ferritina superiores a 2. do HBV e HCV. fenotipicamente compatível ou racialmente tipado pode diminuir a taxa de aloimunização. e acredita-se que o uso de transfusões de concentrado de hemácias (pobres em leucócitos) venha a reduzir ainda mais este risco88. A transfusão de sangue tipado. Kell (K). Duffy (Fya. .000 µg/ml. cardiomiopatias. priapismo. apresentam indicações próprias da doença como: proteção contra perigo iminente (p. prevenção de AVC recorrente. ex. com índice de cura em torno de 20%. Terapia Transfusional Os pacientes com anemia falciforme apresentam necessidades de transfusão semelhantes as de outros pacientes . o grupo de controle não-transfundido e não-randomizado apresentou uma incidência de síndrome torácica aguda perioperatória de 13%. Apesar dos resultados iniciais serem bastante animadores. síndrome torácica aguda..C). Com a maior sobrevida dos pacientes com anemia falciforme e a realização de maior número de transfusões. acidose metabólica) e.

. com exceção de uma base. um oligonucleotídio quimérico de controle (SC2) foi desenvolvido da mesma maneira que o SC1. A molécula quimérica é introduzida no interior das células linfoblastóides (células B) homozigotas para a mutação beta-S. e os programas de transfusão crônica são utilizados para melhorar a viscosidade do sangue e reduzir a sobrecarga de ferro.Anemia Falciforme A transfusão simples é utilizada para restaurar a capacidade de transporte do oxigênio ou o volume sangüíneo. Nos adultos. a exsagüíneo transfusão parcial é efetuada através da flebotomia de 500 ml de sangue. vem sendo estudado para a correção direta da mutação no alelo da hemoglobina beta-S. Terapia Gênica Um oligonucleotídio quimérico (SC1) composto de DNA e resíduos modificados de RNA em uma estrutura dupla. infusão de 300 ml de soro fisiológico. e após seis horas já havia um nível detectável de conversão gênica do alelo mutante em seqüência normal. Além disso. flebotomia de mais 500 ml e infusão de 4 a 5 unidades de concentrado de hemácias87. as exsangüineotransfusões parciais são reservadas para emergências agudas. Para adultos de tamanho médio. Para mensurar a eficiência da correção foi utilizada uma técnica de reação de polimerase em cadeia baseada na análise dos “restriction fragment lenght polimorphisms” (RFLPs). A seqüência interna é complementar à seqüência da hemoglobina beta-S. cada unidade de hemácias irá aumentar o nível de hemoglobina em cerca de 1 g/dl. A eficiente e precisa conversão direcionada por estas moléculas quiméricas pode conter a promessa de um método terapêutico para o tratamento de doenças genéticas em um futuro próximo89. .

de modo a permitir que tenham a melhor qualidade de vida possível. num futuro não muito distante. Apesar de todas essas promessas tecnológicas. Atualmente vários avanços têm surgido. porém. como de tratar eficientemente os doentes de AF. . essa doença continua com uma terapêutica limitada. Todos esses crescentes avanços do conhecimento sobre essa patologia enchem a comunidade científica e a leiga de esperanças de que. que é uma das doenças genéticas mais prevalentes encontrada em nosso meio. sendo uma alternativa ainda muito discutida devido ao seu alto custo e grande seletividade e a terapia gênica que está despontando como a promessa de cura para o futuro). será possível ao paciente com AF ter uma vida normal e livre da doença. de saber não só diagnosticar essa. nós médicos não podemos esquecer. principalmente nos campos do diagnóstico (como o diagnóstico pré-implantação de embriões in vitro e programas efetivos de triagem neonatal e de populações de alta prevalência do gene da Hg S) e da terapêutica ( como o TMO que tem mostrado resultados animadores. independente de nossa especialidade.Anemia Falciforme CONCLUSÃO Apesar de as alterações genéticas e dos mecanismos da biologia molecular da hemoglobina terem sido descobertos e elucidados há mais de 50 anos. baseando-se principalmente no manejo preventivo e no tratamento de suas complicações podendo-se fazer pouco para a cura efetiva dos pacientes.

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