Anemia Falciforme

FUNDAÇÃO FACULDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS MORFOLÓGICAS DISCIPLINA DE GENÉTICA E EVOLUÇÃO

ANEMIA FALCIFORME

Christiano Perin* Eurico Cervo Filho* Fábio Luís Becker* Fábio Maranha Baldisserotto* Gabriel Zatti Ramos * Jerônimo Sperb Antonello** Cláudio Osmar Pereira Alexandre*** Elisabeth de Carvalho Castro***
* ** Acadêmicos da 4ª série do Curso de Medicina da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Monitor da Disciplina de Genética e Evolução da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Professores da Disciplina de Genética e Evolução da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

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Porto Alegre, outubro de 2000

Anemia Falciforme

RESUMO Anemia falciforme é a forma mais comum de um grupo de hemoglobinopatias genéticas na qual hemoglobina humana normal (Hb A) é parcial ou completamente substituída por hemoglobina falciforme mutante (Hb S). A causa da Hb S é uma mutação puntiforme com uma única substituição de amino-ácidos (ácido glutâmico pela valina) na porção 6 da cadeia de β-globina. Essa mutação leva a uma isolubilidade das moléculas de Hb S quando desoxigenadas, acarretando em polimerização das mesmas e conseqüente afoiçamento das hemácias, sendo caracterizada, portanto, por uma produção anormal de Hb, anemia hemolítica e danos teciduais agudos e crônicos causados por fenômenos vaso-oclusivos pelas hemácias em foice. Anemia falciforme afeta cerca de 250.000 crianças a cada ano, principalmente aquelas de determinadas etnias como negros e descendentes desses no Mediterrâneo, Caribe, Américas Central e do Sul. Descendentes do Oriente médio e Índia oriental também podem ser afetados. É uma desordem genética autossômica recessiva na qual as pessoas afetadas possuem o genótipo homozigótico para Hb S. Indivíduos com o genótipo heterozigótico para essa condição possuem o chamado traço falciforme, uma suave e assintomática condição. Se ambos os pais são portadores do traço falciforme, há uma chance de 25% em cada gestação de terem uma criança com anemia falciforme. É necessário um diagnóstico precoce para se poder realizar profilaxia e/ou minimizar as complicações dessa doença. Apesar de todo o conhecimento acerca dessa doença, o tratamento baseia-se no controle das crises e na profilaxia. Inúmeros avanços têm surgido, como o transplante de medula óssea e a terapia genética, permitindo-se inferir que, num futuro próximo, a cura efetiva dessa doença seja alcançada.

Palavras-Chave Anemia Falciforme, Hemoglobinopatias, Revisão

Anemia Falciforme ABSTRACT Sickle cell anemia is the most common form of a group of genetic hemoglobinopathies in which normal adult hemoglobin (Hb A) is partially or completely replaced by abnormal sickle hemoglobin (Hb S). The cause is a single-point mutation with a single aminoacid substitution (valine for glutamic acid) at portion 6 of the βglobine. This mutation leads to an isolubility of the Hb S molecules when they are desoxigened, generating polimerization of those and the sickling fenomena. This disease causes hemolitic anemia and acute and chronic tissue damage from vascular blockage caused by trapped abnormal red blood cells. This disease affects 250.000 children each year, predominantly those of African ancestry, though those of Mediterranean, Caribbean, South and Central American, Middle eastern, or East Indian ancestry are also affected. A Sickle cell anemia is an autossomal recessive genetic disorder in which affected persons have the homozygous genotype for Hb S. Individuals with the heterozygous genotype for the condition have sickle cell trait, a mild, asynptomatic condition. If both parents carry the sickle cell trait, there is a 25% chance that their child will be homozygous for sickle cell anemia. Is necessary an early diagnostication of this condition to minimize the diseases complications. Despite of all knowledge about this disease, the main treatment is to avoid crisis and do profilaxy. New advances are being discovered, like bone marrow transplantation and the genetic therapy, allowing us to predict that, perhaps, in an early future, the effective cure of this disease may be achieved.

Key Words Sickle Cell Anemia, Hemoglobinophathie, Rewiew

Anemia Falciforme

INTRODUÇÃO

A anemia falciforme (AF) é uma hemoglobinopatia, onde uma cadeia anormal de hemoglobina (Hb S) é produzida. É uma anemia hereditária caracterizada pela presença de eritrócitos em forma de foice e pela hemólise acelerada devida à substituição de um único aminoácido da cadeia beta da hemoglobina. Os indivíduos homozigotos afetados apresentam anemia grave (anemia falciforme), enquanto os heterozigotos (que têm o caráter falciforme) normalmente não apresentam sintomatologia1. O gene mutante falciforme é originário da população negra da África. Ele confere resistência a um tipo de malária, o que permite a sua perpetuação nesta população2. A baixa tensão de oxigênio distorce a forma das hemácias, que sofrem hemólise, responsável pela anemia. As hemácias falciformes (Hb S) também são menos flexíveis que as hemácias normais (Hb A), o que leva a oclusões microvasculares, causando em homozigotos “crises” caracterizadas por episódios de dor intensa, infartos ósseos, úlcera de perna, associada a suscetibilidade aumentada à infecções bacterianas3. A melhor maneira de tratar cronicamente esses distúrbios complexos consiste em recorrer a abordagens abrangentes dirigidas às manifestações específicas da doença.

Anemia Falciforme HISTÓRICO

James Herrick, médico de Chicago a quem também é creditada a descrição da síndrome clínica da trombose coronariana, foi o primeiro a observar, em 1910, células em “foice”, no sangue de um estudante de medicina negro com anemia severa. Emmel, demonstrou que hemácias assumiam a forma de foice quando o sangue de tais pacientes eram deixados sob temperatura ambiente durante vários dias. Porém o fato de a transformação para células falciformes ocorrer pela resposta à queda da tensão do oxigênio só foi reconhecido com a descrição de Hahn e Gillespie em 1927. Em 1923 foi demonstrado que o fenômeno do afoiçamento era herdado como um traço autossômico dominante. Muito depois Neel e Beer esclareceram a base genética da anemia falciforme demonstrando que a heterozigose para o gene falciforme resultava em traço falciforme sem sintomas clínicos significativos, enquanto que homozigose resultava em anemia falciforme3,4. Em 1949, Pauling e colaboradores descobriram que toda a hemoglobina dos pacientes com esta anemia apresentavam uma lenta taxa de migração na eletroforese, enquanto que os pais destes pacientes apresentavam tanto a hemoglobina normal quanto a anormal. Pouco depois, outras hemoglobinas anormais foram descobertas ao serem submetidas à eletroforese. A natureza bioquímica do defeito foi elucidada por Ingram em 1957, no seu relatório sobre a substituição do ácido glutâmico por valina no sexto aminoácido da globina beta. Esta descoberta estabeleceu que a substituição de um único aminoácido em uma cadeia polipeptídica pode alterar a função do produto gênico de maneira suficiente a produzir variados efeitos clínicos4,5.

e norte da Europa. A freqüência dos portadores de βs é de até 1 para cada 4 africanos ocidentais e de 1 para cada 10 afro-caribenhos. Os cálculos baseados na freqüência entre afro-americanos dos genes βs (0. Hemoglobina S ocorre com grande prevalência na África tropical: a freqüência de heterozigotos é geralmente de 20%.000 delas somente na Nigéria6.9.015) e β-talassemia (0. tendo alcançado alta incidência nestas populações devido ao fato da condição de portador dar proteção contra a malária7. O gene βs é amplamente encontrado na África. A prevalência do caráter falciforme é de 8 a 10% entre recém-nascidos afroamericanos e de até 25 a 30% na África ocidental.000 bebês com anemia falciforme3. não havendo diferença estatisticamente significante entre os RN portadores ou não de Hb S quanto ao sexo. sendo 100. 4. nos Estados Unidos.004) indicam que.000 gestações são de alto risco para a anemia falciforme anualmente. são escassos estudos epidemiológicos na literatura nacional.Anemia Falciforme EPIDEMIOLOGIA Estimativas sugerem que 250. especialmente onde ocorreram miscigenações raciais ao longo dos séculos4. Oriente Médio. O caráter falciforme tem uma freqüência de aproximadamente 8% na população negra norte-americana. Estudos realizados no Brasil demonstraram uma prevalência de Hb S em recém-nascidos (RN) de aproximadamente 4% a 5%. Na África. nascem anualmente 120. mas em algumas áreas alcança 40%. A distribuição e o impacto do gene βs foram influenciados por pressões evolutivas e pela transmissão através do comércio dos escravos. Apesar de a AF ser a doença hereditária de maior prevalência no Brasil.045). . países do Mediterrâneo. América do Norte. e tem sido disseminado. O gene falciforme é encontrado em uma menor extensão no Oriente Médio. e Índia.000 a 5.000 crianças com AF nascem a cada ano no mundo. A anemia falciforme é encontrada em caucasianos em muitas outras áreas. HbC(βc) (0. através dos movimentos da população. para o Caribe. na Grécia e em tribos aborígenes da Índia. peso e Apgar 8.

O heme pode ligar-se a uma única molécula de oxigênio. γ (gama). que consiste num anel de protoporfirina IX formando um complexo com um único átomo de íon ferroso (Fe2+). e as estruturas quaternárias se referem ao arranjo das quatro subunidades em uma molécula funcional11. ε) têm 146 aminoácidos de comprimento10. separados por trechos não-helicoidais. As cadeias α-símile contêm sete hélices. As hélices dobram-se em estruturas terciárias globulares tridimensionais. Os diferentes tipos de cadeia são designados por α (alfa). declinando rapidamente após o parto e alcançando concentrações de 10 a 15% no quarto mês de vida e menos de 1% aos 3 ou 4 anos de idade. ε (épsilon) e ξ (zeta) (quadro 1). β (beta). A hemoglobina A2 (α2δ2) representa 2. Quadro 1: Composição das hemoglobinas humanas normais. δ. A hemoglobina F (α2γ2) representa 50 a 85% da concentração total em fetos e recém-nascidos. Cada cadeia envolve um único heme. As hemoglobinas Gower I (ξ2ε2). As cadeias de globina α-símile (α e ξ) têm 141 aminoácidos. δ (delta). A Hb F é produzida em pequena quantidade em adultos.5%. As globinas têm uma estrutura secundária em grande parte helicoidal. . A hemoglobina A (α2β2) perfaz 92% do total em adultos normais. enquanto as cadeias não-α (β. A natureza das cadeias de hemoglobina determina a afinidade de ligação da hemoglobina com o oxigênio. γ. As cadeias não-α contêm oito segmentos helicoidais designados de A a H.Anemia Falciforme ASPECTOS GENÉTICOS Estrutura da hemoglobina Cada hemoglobina (Hb) humana consiste num tetrâmero de polipeptídios de globina: um par de cadeias “α-símile” e outro par de cadeias não-α. assim cada molécula de hemoglobina pode transportar até quatro moléculas de oxigênio.

em parte. . perto do final do braço curto. possivelmente.Anemia Falciforme Gower II (α2ε2) e Portland (ξ2γ2) estão presentes na vida embrionária. nos genes da globina fetal GγAγ e genes δ e β da hemoglobina adulta12.(figura 1) Figura 1: Abundância relativa de várias cadeias de globina humana durante o desenvolvimento . Cada gene contém três blocos de seqüências de nucleotídeos (exons) que codificam o RNA-mensageiro. antes de 7 a 10 semanas de gestação 11 . Diversos fatores de transcrição ligam-se às seqüências promotoras e intensificadoras dos genes da globina13. de seqüências intensificadoras. e consistem em um único gene ε.13. com duas seqüências interpostas (íntrons). Imediatamente acima (30 a 70 pares de bases). e consistem em dois genes de globina α e uma única cópia do gene ξ. Genética da hemoglobina humana A produção das várias hemoglobinas humanas é controlada por dois grupos de genes estreitamente ligados. localizadas nas laterais 5’ e 3’ e. Os genes das globinas α-símile estão no braço curto do cromossomo 16. nos íntrons dos genes.2 e o telômero. entre a banda 13. Os genes das globinas não-α encontram-se no cromossomo 11. As seqüências laterais em cada extremidade dos genes de globina são importantes na regulação de sua atividade. (figura 2) A ativação de genes individuais de globina em nível tecidual e no processo de desenvolvimento depende. encontram-se elementos promotores. As regiões de 100 a 500 bases a montante são importantes para a expressão do desenvolvimento apropriado11. na banda P15.

Há a modificação do RNAm na extremidade 5´ pela estrutura “5´ CAP” e adição de uma cauda poli A. devem ser removidos enquanto os exon são ligados. O RNAm agora maduro é transportado do núcleo para o citoplasma. Incluem a presença de um local “CAP”. e presença de seqüências não traduzidas 5’ e 3’. enquanto os exons são unidos. a fim de sinalizar o início e o término da tradução do RNAm maduro. seqüências de “consenso” circundando os dinucleotídeos do doador e aceptor que formam o sinal de união funcional. Associa-se a ribossomas. A via de expressão do gene da globina é típica da maioria dos genes eucarióticos. enquanto que as cadeias individuais de globina são bastante . As cadeias de globina recém-sintetizadas combinam-se rapidamente com o heme e entre si para formar tetrâmeros de globina. códons de início e término apropriadamente localizados. presença de sítios de união do doador (GT) e aceptor (AG) que marcam os pontos no precursor de RNAm onde os íntrons Figura 2: Estrutura e expressão do gene da β-globina humana normal. que marca o início da transcrição do precursor RNAm. Através do processo de “splicing” os íntrons são removidos. cuja importância ainda não foi determinada10.Anemia Falciforme Cada um destes genes possui características estruturais essenciais para a sua função normal. RNA transportador e fatores de iniciação e alongamento protéicos necessários para a tradução. Inicialmente cada gene é transcrito num precursor RNAm. O tetrâmero é uma molécula altamente solúvel.

Síndromes Falciformes e Haplótipos Embora todo o paciente com anemia falciforme apresente a mesma mutação genética.14. que variam desde formas assintomáticas até as mais severas. Seus tipos mais comuns são12: 1 2 Anemia falciforme (doença SS). desta forma. Para evitar a precipitação das cadeias de globina. Genética da Anemia Falciforme O gene falciforme resulta de uma mutação puntual que causa a substituição do aminoácido ácido glutâmico na sexta posição da cadeia da β globina (β6) para valina (β6Glu→Val). Os níveis de hemoglobina fetal correspondem a menos de um por cento da hemoglobina total em indivíduos maiores de um ano de idade. a diversidade relativa à severidade das manifestações clínicas é notável. onde o paciente possui um gene que sintetiza cadeias polipeptídicas . Essa substituição é devida à alteração na segunda base do códon que codifica o ácido glutâmico. GAG para GTG 11. É possível demonstrar uma diferença entre pessoas normais e com anemia falciforme nos fragmentos de restrição hibridizados com uma sonda radioativa. A associação da doença falciforme com outras hemoglobinopatias hereditárias é relativamente freqüente e leva a uma diversidade de quadros clínicos. cuja seqüência nucleotídica de reconhecimento é abolida pela mutação na hemoglobina S 10. Esses indivíduos apresentam menor severidade da AF. a coexistência de outras hemoglobinopatias hereditárias (ex: talassemias) e finalmente. ou seja. é essencial que as globinas α e não-α sejam sintetizadas em quantidades aproximadamente iguais ou equilibradas12. utilizando para tanto a enzima de restrição Mst II. os diferentes haplótipos para a Hb S10. Vários fatores modificantes vem sendo estudados com o intuito de definir o porquê dessa diversidade. a hemoglobina S é representada por α2Aβ26Glu→Val. onde os indivíduos são homozigotos para o gene da hemoglobina S Traço Falciforme (doença AS). porém há casos onde eles se encontram bem mais elevados devido a fatores hereditários.Anemia Falciforme insolúveis. Os mais importantes atualmente são: os níveis de Hemoglobina Fetal (Hb F). já que as moléculas de Hb F não participam do processo de polimerização que ocorre entre as moléculas de Hb S desoxigenada (desoxi Hb S)15.

eles são mais comumente designados de acordo com a área geográfica onde foram primeiramente identificados: Senegal. similar a Hb S. 4 AF associada a hemoglobina C (Hb SC). condição heterozigótica combinada que constitui uma das várias deleções grandes dos genes das globinas δ e β. nenhuma complicação ou alteração eritrocitária é encontrada. AF-talassemia β+ : O indivíduo produz cadeias beta normais porém em pequenas quantidades. permite o desvio de produção da Hb F para a Hb do adulto. 5 AF associada com talassemia α: deleção de um ou dois genes da globina α. o que faz com que haja a produção tanto de Hb S quanto de Hb C. associada a anemia menos grave. com produção de ambas as hemoglobinas (A e S). 8 AF associada a doença da Hb Lepore. similar a Hb SC. 10 AF associada a doença da Hb O Arab (α2β2121Glu→Lys). similar a Hb S. 6 AF associada com talassemia δβ. que podem ser descritos como sítios polimórficos de endonucleases de restrição. 7 AF associada a PHHF (persistência hereditária da Hb F). Apesar de provocar hemólise leve. causando hipostenúria. associada a anemia hemolítica moderadamente grave. associada a anemia hemolítica moderadamente grave. Os últimos fatores moduladores conhecidos atualmente são os haplótipos da Hb S. localizados no interior e ao redor do gene da cadeia beta mutante. 11 AF associada a doença da Hb E (α2β226Glu→Lys). Apesar de possuírem identificação numérica. Benin. 9 AF associada a doença da Hb D (α2β2121Glu→Gln). 3 AF associada a beta talassemia (AF-talassemia β) AF-talassemia β0 : não há produção de hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia. produto de fusão cruzada dos genes das globinas δ e β. menos complicações se comparada à AF. Seus eritrócitos só falcilizam sob circunstâncias específicas como hipóxia severa. CAR ("Central Africa . apresenta 30% de Hb E na doença Hb SE. Anemia hemolítica mais discreta. ou ao passar pela medula renal. onde o paciente possui dois genes de cadeia beta alterados (βS e βC ).Anemia Falciforme globínicas normais (βA ) e um gene anormal (βS). resulta de uma de várias deleções grandes dos genes das globinas δ e β que retardam o desvio da produção de Hb F para a Hb do adulto. predominando a Hemoglobina A (Hb A).

Pacientes com haplótipo Benin apresentam formas com gravidade intermediária11. Quando a hemoglobina S (Hb S) é desoxigenada. Benin (30%) e Senegal (3%)16. Pacientes com o haplótipo Senegal. enquanto o sinal de . os haplótipos mais comuns são: Senegal. os antropologistas os utilizam para traçar a migração dos genes da anemia falciforme da África para o Mediterrâneo e para o continente americano. apresentam formas clínicas mais brandas. apresentam mais de 20% de Hb F 11 . Os pontos indicam os locais dos sítios de restrição utilizados na análise dos haplótipos. por exemplo. Figura 3: Sítios de Restrição de endonucleases no locus do gene da β-globina. Benin e CAR. O mecanismo pelo qual cada haplótipo influencia na severidade da doença permanece um mistério. muitas pesquisas ainda serão necessárias para caracterizá-los como fator prognóstico da doença falciforme11. Patogênese molecular O armazenamento de grande concentração de hemoglobina nas hemácias exige que a proteína seja extremamente solúvel. No entanto. Seus mecanismos ainda não foram bem caracterizados e atualmente. Os haplótipos representam uma área relativamente nova de investigação a respeito da variação da doença falciforme. localizado apenas em um único grupo étnico na República dos Camarões 11. (figura 3) Na América. Os pacientes com o haplótipo Senegal. O sinal + indica susceptibilidade ao efeito das enzimas.indica resistência a digestão por endonuclease. a substituição do ácido glutâmico β6 . Experiências comprovam que cada um deles possui níveis diferentes de hemoglobina fetal. enquanto aqueles com haplótipo CAR as mais severas. geralmente. No Brasil os haplótipos mais freqüentes encontrados foram Bantu (77%).Anemia Falciforme Republic" ou Bantu) e Asiático (Indu Arábico). Foi descrito também o haplótipo Cameroon.

Creditam à contagem basal elevada de leucócitos e à quantidade baixa de Hb F.18 Quando a desoxigenação é rápida. resultando em uma distorção no formato das hemácias e diminuição importante de sua deformabilidade. Estas células rígidas são responsáveis pelo fenômeno vaso-oclusivo característico da doença 15. As características cinéticas da formação de polímeros são determinantes críticos da forma e morfologia das células. múltiplos eventos de polimerização independentes resultam em um padrão granular que não altera o formato . Alguns autores com visão mais holística formulam a hipótese de que as hemácias falciformes atuam como irritantes que provocam resposta inflamatória a medida que obstruem o fluxo.Anemia Falciforme por valina resulta em uma interação hidrofóbica com outra molécula de hemoglobina. uma maior gravidade clínica. Cinética da polimerização da Hb S A polimerização da Hb S é um evento bastante dinâmico. A polimerização da Hb S desoxigenada representa o evento primário da patogênese molecular da anemia falciforme. Os episódios repetitivos de isquemia localizada e reperfusão podem gerar um estado crônico de lesão tecidual inflamatória.(figura 4) Figura 4: Visão esquemática da fisiopatologia da anemia falciforme. Esses autores se baseiam no fato de que todos indivíduos com AF possuem uma mutação idêntica no gene da globina. desencadeando a agregação de grandes polímeros. mas apresentam grande variação na gravidade clínica. devido a uma maior resposta inflamatória17.

a concentração intracelular de hemoglobina. um núcleo simples de moléculas agregadas de Hb S é formado.Anemia Falciforme discóide da hemácia. e a presença ou não de hemoglobina F. A taxa e extensão da formação dos polímeros em hemácias SS em circulação depende primariamente de três variáveis independentes: o grau de desoxigenação da célula. A distorção do formato das células pela projeção de fibras de Hb S alinhadas tem papel central em alterar a estrutura e função da membrana de hemácias SS. . Já que a variação do tempo de trânsito na microcirculação das hemácias SS é pequeno em relação ao tempo de latência para a formação de polímeros. mediados em parte pelo estresse oxidativo 19. transformando a célula na clássica forma em foice. quando hemácias SS são lentamente ou parcialmente desoxigenadas. Essa nucleação é seguida de crescimento e alinhamento de fibras. estes não se formam na maioria das células durante seu fluxo por arteríolas e capilares15. Em contraste.(figura 5) Figura 5: Indução do afoiçamento eritrocitário pela polimerização da desoxi-Hb S.

qualquer coisa que retarde este trânsito de hemácias SS na microcirculação pode ter um efeito crítico na patogênese da vaso-oclusão. Este aumento é suficiente para acionar os canais de potássio cálcio-dependentes. acarretando em uma desidratação aumentada. um achado que não pode ser atribuído somente à hemólise com um aumento de hemácias jovens. O estágio final deste processo é a célula irreversivelmente falciforme. Em hemácias AA normais. Interação de hemácias SS e o endotélio vascular O aspecto mais misterioso e desafiador da doença falciforme é a natureza episódica e imprevisível dos eventos vaso-oclusivos.20. contribuindo desproporcionalmente para os aspectos hemolíticos e vaso-oclusivos da doença. Vários mecanismos contribuem para a desidratação das células falciformes. quando a membrana é distorcida pelo afoiçamento há um aumento transitório no Ca++ citosólico.15. esse mecanismo de transporte é ativo apenas em reticulócitos. A presença de uma população substancial de células bastante densas é o resultado do dano à membrana induzido pela polimerização. Este estímulo provavelmente ocorre em locais de estase circulatória14. Como o potencial de a célula falciforme iniciar um evento vaso-oclusivo depende primariamente da taxa de formação de polímeros estar compreendida dentro do tempo de trânsito capilar.15. que mantém o formato em foice característico mesmo após ter sido completamente oxigenada e não ter polímeros. O co-transporte de potássio-cloreto é induzido pela tumefação celular e também pela acidificação. Esta acelerada desidratação in vivo é a conseqüência fisiopatológica mais relevante da lesão da membrana de hemácias SS14. fornecendo assim uma nova passagem para a perda de potássio e água.15. células SS densas tornam-se mais facilmente distorcidas e rígidas. Estudos que realizaram medições tanto em condições estáticas quanto dinâmicas demonstraram que hemácias SS têm uma superfície “pegajosa” e aderem mais prontamente que o normal em células endoteliais14.Anemia Falciforme Desregulação do volume das hemácias Embora a concentração média de hemoglobina intracelular e a densidade média da população de hemácias SS apresentem-se próximas de hemácias normais. As taxas de co-transporte de potássiocloreto são muito maiores em hemácias CC e hemácias SS. Porém. Como a taxa de polimerização da Hb S desoxigenada depende da concentração de hemoglobina. compartimentalizadas em vesículas intracelulares. . a distribuição de densidade das hemácias SS é anormalmente ampla.19 com concentrações estáveis normais de Ca++ no citosol. Os mais importantes são o co-transporte de potássio-cloreto e a perda de potássio cálcio-dependente (via de Gardos). Hemácias SS têm grandes quantidades de cálcio. induzida pela afoiçamento e levando à desidratação celular15.

Quando em heterozigose determinará apenas o traço falciforme. uma molécula expressa na superfície das células endoteliais. imunoglobulina e fibrinogênio. fator de von Willebrand de peso molecular notavelmente alto. .22. a adesão de hemácias SS com células endoteliais pode estar aumentada como resultado da elevação destas proteínas plasmáticas e da expressão do VCAM-1 endotelial.23. interage com CD36 dos reticulócitos. independente do estado clínico do paciente. a trombospondina.Anemia Falciforme Estudos recentes estão delineando as interações moleculares responsáveis pela adesão das hemácias SS no endotélio. Um aumento da ligação de neutrófilos SS à fibronectina pode também contribuir para os episódios de vaso-oclusão15. O ligante mais ativo. Sugere-se que o endotélio vascular é ativado em pacientes com anemia falciforme. Padrão de Herança na Anemia Falciforme A figura 6 representa o padrão autossômico recessivo de transmissão do gene responsável pela síntese de Hb S. Durante estresse inflamatório. vários ligantes participam indiretamente do processo. o qual liga-se à fibronectina e à VCAM-1. As proteínas de adesão das células endoteliais ativadas têm seu papel na patologia vascular da AF24.21. especialmente aqueles de pacientes com a doença SS. bem como com CD36 das células endoteliais. Além disso. Quando em homozigose determinará anemia falciforme. Figura 6: Padrão de herança da AF e traço falciforme. Reticulócitos. como trombospondina. têm em sua superfície o complexo de integrinas α4β1.

Em conseqüência dessas influências. O mecanismo desta “vantagem heterozigótica” não está totalmente elucidado.Anemia Falciforme Resistência à Malária A constatação da alta freqüência de alelos normais e falciformes em determinadas populações levou Allison a formular o conceito de polimorfismo genético – a freqüência estável do gene falciforme em regiões geográficas com malária falciparum hiperendêmcia resulta da exclusão gênica balanceada em conseqüência da morte precoce dos homozigotos e da seleção gênica decorrente da proteção dos heterozigotos contra a morte por malária4. A célula infectada por Plasmodium falciparum. a destruição prematura dos eritrócitos parasitados com caráter falciforme e a nutrição deficiente dos parasitas pela Hb S são fatores que impedem a sobrevivência destes parasitas 25. Nesta situação há menor quantidade de oxigênio. a distribuição mundial da AF reflete o “cinturão da malária”. Como resultado disto haverá perfuração das membranas do parasita e depleção de potássio celular impedindo a multiplicação dos parasitas. desenvolve saliências em sua superfície que provocam sua aderência ao endotélio de pequenos vasos sangüíneos. Nos Estados Unidos mais de 90% dos pacientes com AF são afro-americanos3. mas não por outra espécie. Além disso. o que favorece o fenômeno do afoiçamento. .

um desfecho fatal. A freqüência com que estas crises ocorrem varia de quase diárias até menos de uma por ano4. Este estado de relativo bem-estar é interrompido periodicamente por uma crise que pode ter um início súbito e. tendo um estado de saúde razoável e estável durante a maior parte do tempo. Vários tipos de crises ocorrem e podem ser classificadas em: vaso-oclusivas (dolorosas). resultando na falência multissistêmica característica. A vaso-oclusão é iniciada pela aderência dos reticulócitos falciformes ao endotélio vascular criando assim. Mesmo no genótipo mais grave é possível detectar casualmente pacientes assintomáticos. um ninho que captura as células falciformes rígidas e facilita a polimerização. também chamada “crise falciforme”.Anemia Falciforme MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As manifestações clínicas da anemia falciforme variam acentuadamente entre os genótipos da doença. O paciente típico é anêmico. . ocasionalmente. Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada3. e hemolíticas. é a mais comum e é característica do paciente com AF. Crises Vaso-Oclusivas A crise vaso-oclusiva (CVO). A CVO resulta de obstrução dos vasos sangüíneos por hemácias falciformes. porém assintomático. aplásticas e megaloblásticas. as manifestações clínicas da anemia falciforme (AF) aparecem. Como estes níveis declinam. tanto aguda quanto crônica3. e as manifestações hematológicas da AF são detectáveis a partir da 10a-12a semanas de vida4. A maioria dos sistemas orgânicos está sujeita ao processo de vaso-oclusão. O recém-nascido é protegido pelos elevados níveis de hemoglobina fetal nos eritrócitos durante as primeiras 8 a 10 semanas de vida. de seqüestração. O reconhecimento precoce e a subseqüente avaliação clínica das crises são de extrema importância para a diminuição da morbi-mortalidade da AF4. enquanto outros sofrem incapacitação em conseqüência das complicações da doença.

incluindo pacientes jovens com anemia falciforme e adultos com doença da Hb SC ou anemia falciforme-talassemia β+ 31. sendo 15% destas crises. especialmente no baço. A seqüestração esplênica sofre recidiva em 50% dos casos. Embora os mecanismos gerais que afetam a eritropoese na inflamação sejam observados em todos os tipos de infecções. hipovolemia4. reticulocitopenia e resposta leucoeritroblástica. caracterizada por quedas abruptas dos níveis de hemoglobina. Ocorreu seqüestração esplênica em 30% das crianças no decorrer de um período de 10 anos. tórax e abdome4. fatais 4. dor óssea. todavia. o parvovírus B19 especificamente invade os progenitores eritróides em proliferação. Os pacientes cujos baços não sofreram fibrose e conseqüente atrofia. mas a dor ocorre especialmente em ossos. apresentam alto risco . contagem de reticulócitos e precursores eritróides da medula óssea4. . também provoca crise aplásica30. reticulocitose persistente. A seqüestração esplênica aguda caracteriza-se por exacerbação aguda da anemia. às vezes de manejo mais fácil. especialmente durante o final da gravidez (crise megaloblástica)4. de modo que se recomenda a esplenectomia após o evento agudo. A seqüestração aguda também pode ocorrer no fígado3. explicando a sua importância na anemia falciforme. por vezes. A necrose da medula óssea. A depressão medular pode também resultar de uma deficiência de ácido fólico. Infarto de vasos cerebrais resultando em acidente vascular cerebral (AVC) é a complicação vaso-oclusiva mais grave26. crise falciforme é um diagnóstico de exclusão.Anemia Falciforme É importante distinguir a dor de uma CVO da dor causada por outra doença. Assim. a elevada freqüência de anticorpos protetores em adultos faz com que o parvovírus seja uma causa menos freqüente de crises aplásicas nesse grupo etário27-29. Febre está freqüentemente presente mesmo na ausência de infecção diagnosticada. com febre. Crise Aplásica e Megaloblástica As crises aplásicas consistem em parada transitória da eritropoese. As transfusões são administradas para restaurar o volume sangüíneo e a massa eritrocítica. A CVO pode afetar qualquer tecido. baço hipersensível e de tamanho aumentado e. A infecção por parvovírus B19 é responsável por 68% das crises aplásicas em crianças com anemia falciforme. Infartos no baço que podem ser a causa de dor abdominal são tão comuns na AF que após os 6-8 anos de idade o baço costuma se tornar diminuto devido à fibrose (auto-esplenectomia). Crise de Seqüestração As crises de seqüestração são caracterizadas pelo aprisionamento de eritrócitos.

esses episódios duram apenas alguns dias. mais comumente por crises aplásicas4. A1 . entre pacientes com anemia falciforme. Além da hemólise. Um acréscimo no nível de icterícia não é necessariamente um indicador do aumento da hemólise. As altas tensões de oxigênio associadas à inalação de oxigênio suprimem rapidamente a produção de eritropoetina e afetam a produção dos eritrócitos em 2 dias. menos grave nos que apresentam talassemia α concomitante e níveis elevados de Hb F inapropriadamente baixos de eritropoetina contribuem para a anemia3. por uma gama de razões. A intensidade da anemia é mais grave na anemia falciforme e na Hb S-talassemia β0. Algumas vezes. Tem sido sugerido que a deficiência concomitante da glicose-6-fosfato desidrogenase pode ser um fator que leva a estas crises hemolíticas4. os níveis Exacerbações da Anemia. cirrose e litíase biliar deveriam ser consideradas. Os eritrócitos são destruídos randomicamente. O aumento da icterícia resultante está associado com queda da hemoglobina e elevação da contagem de reticulócitos4. A transfusão de concentrados de hemácias é a principal modalidade terapêutica para as crises aplásicas. mais leve na Hb S-talassemia β+ e na doença de Hb SC e. a anemia pode tornar-se grave à medida que a hemólise continua na ausência de produção de eritrócitos. Tipicamente. . A sobrevida das células falciformes é suficientemente mais curta que a média a ponto de a taxa de hemólise global refletir a fração destas3. Ela pode subitamente ser reduzida ainda mais. com tempo de sobrevida médio de 17 dias. Tais crises são muito raras e. entretanto. mudanças tidas como devido ao aumento da hemólise representam outras complicações da AF. As manifestações clínicas incluem: Anemia Crônica. Outras causas da icterícia. pode-se evitar a administração de transfusão pelo reforço do repouso ao leito e evitando-se a oxigenioterapia desnecessária no paciente gravemente anêmico3. tais como hepatite.Anemia Falciforme Crise Hemolítica A vida média dos eritrócitos é diminuída em todas as variedades de anemia falciforme. em muitos casos. O grau bastante constante de anemia hemolítica pode ser exacerbado por várias causas. Esta taxa aumentada de hemólise é designada de crise hemolítica.

A dor afeta qualquer região do corpo. Um terço dos pacientes com anemia falciforme raramente apresenta dor. náusea e vômitos. a dor exige internação duas a seis vezes por ano. taquipnéia. A produção inadequada de eritropoetina na insuficiência renal limita a compensação da hemólise e tem sido tratada mediante uso de eritropoetina humana recombinante. O Episódio Doloroso Agudo O episódio doloroso agudo da anemia falciforme foi originalmente denominado "crise falciforme" por Diggs. que quase sempre é o primeiro sintoma da doença. a causa da maioria dos episódios não é definida. perceptuais. o tórax. A hemólise crônica consome as reservas de ácido fólico. hipertensão. existe uma enorme variabilidade dentro dos genótipos. desidratação. A intensidade da dor varia desde insignificante a agonizante. Os indicadores laboratoriais potenciais incluem declínio na fração densa das células falciformes e aumento na deformabilidade global dos eritrócitos. cognitivos e emocionais. bem como no mesmo paciente com o decorrer do tempo3.Anemia Falciforme Exacerbações agudas da anemia podem ser causadas também por seqüestração esplênica aguda ou crises hemolíticas4. e um terço apresenta mais de seis internações relacionadas com a dor por ano. hipersensibilidade dolorosa. Embora os episódios dolorosos sejam provocados por vasooclusão.febre. estresse. ambas já descritas. A combinação de deficiência nutricional e de perda urinária de ferro pode resultar em deficiência de ferro levando à diminuição da síntese de Hb3. a dor freqüente associa-se a um aumento da taxa de mortalidade. Cinqüenta por cento dos episódios dolorosos estão associados a sinais clínicos objetivos . as extremidades e o abdome. e depois da segunda década. A dor aguda. menstruação ou consumo de álcool. A dor freqüente pode provocar desespero. depressão e apatia. sendo a sua duração geralmente de poucos dias. todavia. A freqüência da dor é maior na terceira e quarta décadas. podendo resultar em crise megaloblástica. predispondo a uma existência que gira em torno da dor dando origem a uma síndrome de dor debilitante crônica4. . edema. mais comumente as costas. constitui a complicação mais freqüente após o período neonatal e a causa mais comum que leva o paciente a procurar assistência médica. A dor pode ser precipitada por frio. infecção. As exacerbações crônicas da anemia podem estar relacionadas com a insuficiência renal incipiente ou com a deficiência de ácido fólico ou de ferro. Embora haja uma associação geral entre a intensidade da crise vaso-oclusiva e o genótipo. em um terço. Os níveis elevados de hemoglobina e os baixos níveis de Hb F estão associados a crises mais freqüentes de dor32. a dor é um estado constituído de componentes sensoriais.

No sexo masculino. sendo a principal causa de hospitalização152 . Problemas Psicossociais Assim como nas outras doenças crônicas. social e acadêmica dos pacientes com anemia falciforme durante toda a sua vida. a limitação da atividade em conseqüência da dor. baixa auto-estima. interleucina-1. porém o peso permanece anormalmente baixo.33. A puberdade é atrasada. sendo sugerido que a dieta dos pacientes com AF seja hipercalórica e hiperprotéica4. aspectos psicossociais afetam a adaptação emocional. Infecções As complicações infecciosas na AF constituem uma importante causa de morbidade e mortalidade. o indivíduo adquire uma altura normal. a interpretação equivocada do significado da dor e a depressão resultando em sentimento de desamparo. fator de necrose tumoral e viscosidade do soro. hipopituitarismo ou insuficiência hipotalâmica. Os desafios para o ajuste psicossocial do paciente incluem a ocorrência de dor recidivante e a resposta a ela. Embora a maioria dos pacientes geralmente seja bem equilibrada. O retardo do crescimento afeta mais o peso que a altura e não exibe nenhuma diferença bem definida entre ambos os sexos. Pacientes com AF são predispostos à infecções por causa do . Crescimento e Desenvolvimento Crianças com anemia falciforme tendem a ser menores que o normal. o retardo da maturação sexual pode resultar de hipogonadismo. O comprometimento do desenvolvimento pode resultar do efeito da hemólise sobre as necessidades metabólicas basais crescentes. relações familiares precárias e isolamento social. As modernas abordagens dos problemas psicossociais de pacientes com anemia falciforme quase sempre propiciam uma intervenção terapêutica. mas um crescimento considerável ocorre na adolescência tardia de tal modo que ao atingir a idade adulta. A maturação do esqueleto também está retardada. Observa-se um atraso mais grave do crescimento e da maturação sexual em crianças com anemia falciforme e anemia falciforme-talassemia β0 que com doença da Hb SC. A atenção para o bem-estar psicossocial é de suma importância na saúde e integração social de pacientes com anemia falciforme3.Anemia Falciforme reagentes de fase aguda. A aplicação clínica destes testes implica a disponibilidade de dados basais para comparação das variações agudas32. desidrogenase lática sérica (LDH). há o risco de depressão.

Os pacientes com qualquer combinação de dispnéia. hemocultura e cultura do escarro3. pneumoniae a causa mais freqüente. As infecções do trato urinário e a bacteremia em pacientes com mais idade são mais provavelmente devidas a Escherichia coli e outros microrganismos Gram-negativos3. O AVC ocorre mais comumente entre 1 e 15 anos de idade e com freqüência provoca comprometimento motor e cognitivo. A segunda causa mais comum de bacteremia. crise aplásica. a rápida administração de antibióticos contra bacteremia resultou em incidência bem menor de meningite. Dentre os pacientes com anemia falciforme. A pneumonia parece ser a mais comum infecção encontrada e os patógenos mais freqüentes são Mycoplasma pneumoniae e vírus respiratórios. taquipnéia e leucocitose devem ser avaliados por meio de radiografia de tórax. Pacientes com anemia falciforme tem um risco aproximado de 8% de desenvolverem AVC. pneumoniae e H. dor torácica. que acomete crianças maiores.36. é acompanhado de leucocitose. a osteomielite é comumente causada por espécies de Salmonella. algumas vezes coagulação intravascular disseminada (CIVD) e taxa de mortalidade de 20 a 50%. Como a meningite ocorre comumente em associação com a bacteremia. influenzae do tipo b35. gasometria arterial. diminuição da capacidade de fagocitação 153 e um defeito na ativação da via alternativa do complemento4.34. Outros patógenos encontrados incluem S. influenzae do tipo b constitui uma causa menos comum de meningite3. Streptococcus pneumoniae. Sraphylococous aureus é responsável por < 25% dos casos35. convulsões e coma inexplicado4. enquanto a incidência em pacientes com Hb SC é de 2% 4. mas também pode ser fatal. desvio para a esquerda. tosse. Complicações Neurológicas Ocorrem complicações neurológicas em 25% dos pacientes com anemia falciforme. sendo S. a causa mais comum de bacteremia em crianças com anemia falciforme. H.Anemia Falciforme comprometimento da função esplênica. . os eventos comumente observados incluem ataques isquêmicos transitórios (AIT). A osteomielite ocorre mais comumente na anemia falciforme. hemorragia cerebral. Haemophylu. é menos fulminante. febre. acidente vascular cerebral (AVC).s influenzae do tipo b. A meningite na anemia falciforme representa primariamente um problema de lactentes e crianças pequenas. talvez devido à infecção do osso infartado.

O coma está mais freqüentemente associado à hemorragia que à trombose. Quando o paciente apresenta evolução progressiva associada à redução pronunciada da pressão de oxigênio arterial. Complicações Hepatobiliares Aproximadamente 1/3 dos pacientes com anemia falciforme apresentam complicações hepatobiliares41. taquipnéia. A hemorragia intracraniana provoca mais comumente rigidez da nuca. priapismo ou uma crise anaplásica 36. Com freqüência. Muitos pacientes com anemia falciforme desenvolvem vasos colaterais que aparecem como "baforadas de fumaça" na angiografia. fotofobia. O AVC é fatal em 20% dos casos e caracteristicamente apresenta taxas de recorrência de A trombose cerebral é quase 70%. Complicações Pulmonares A síndrome torácica aguda consiste em dispnéia. As causas habituais incluem vaso-oclusão. dor torácica. todavia. cefaléia intensa. vômitos e alteração da consciência.Mycoplasma. . responsável por 70 a 80% dos casos de AVC.Anemia Falciforme Na maioria dos pacientes o AVC ocorre sem qualquer preâmbulo. devendo-se mais à oclusão de grandes vasos (artérias carótida interna e cerebrais média e anterior) que à oclusão microvascular comumente associada à anemia falciforme4. pode ser necessário um tratamento intensivo 39 . leucocitose e infiltrados pulmonares na radiografia 38 . a morbidade dos sobreviventes é baixa. Acomete cerca de 30% dos pacientes com anemia falciforme e pode ser potencialmente fatal. A taxa de mortalidade com hemorragia é de 50%. Estes vasos são friáveis e vulneráveis à trombose e à hemorragia26. A embolia pulmonar gordurosa. hipoxemia e hipertensão pulmonar isoladamente ou em combinação. A recorrência é mais comum nos 36 primeiros meses após o AVC. porém em aproximadamente ¼ dos casos o AVC ocorre no contexto de alguma outra complicação.37 . A avaliação do estado pulmonar crônico em pacientes com anemia falciforme pode revelar doença pulmonar restritiva. porém sem hemiparesia. quase sempre precedidas de história de síndrome torácica aguda 40. infecção e embolia pulmonar gordurosa da medula óssea infartada. quando os patógenos comuns não são cultivados. pode ser diagnosticada mediante coloração positiva para gordura em macrófagos do escarro. um dos agentes "atípicos" . Chlamidia ou Legionella . febre. Os patógenos microbianos são mais comumente isolados em crianças. sugere fortemente a ocorrência de hemorragia. e a associação de coma e convulsões. que apresenta evolução clínica grave. tais como uma crise dolorosa.é o microrganismo responsável.

As complicações hepáticas agudas podem resultar de hepatite viral. acúmulo de pigmento biliar. resultando em menor capacidade de concentração urinária. a cirurgia para os cálculos biliares assintomáticos tornou-se possível para evitar qualquer confusão subseqüente entre dor vesicular e episódios dolorosos agudos4. fibrose periporta. e de "crise hepática" isquêmica. a hipercalemia e o agravamento da anemia podem anunciar o desenvolvimento de insuficiência renal crônica. a infecção (hepatite) adquirida por transfusão e a sobrecarga de ferro estão associadas a atrofia parenquimatosa centrolobular. a combinação de hemólise. dor. As anormalidades glomerulares decorrem da vaso-oclusão. Os pacientes com anemia ou com traço falciforme que apresentam hematúria devem ser avaliados por ultra-sonografia. A oclusão dos vasa recta compromete o fluxo sangüíneo para a medula. anormalidades das provas de função hepática e insuficiência hepática14. ultrapassando por vezes 100 mg/dl . infarto papilar. dor. febre. Assim. hiperosmolaridade e baixo Ph. Esses cálculos ocorrem em pelo menos 50-70% dos pacientes adultos. o que facilita o fenômeno do afoiçamento. rara. hemossiderose e cirrose.Anemia Falciforme Verifica-se o desenvolvimento de cálculos biliares pigmentados em conseqüência da hemólise crônica da anemia falciforme. proteinúria. acidose tubular renal incompleta e depuração anormal do potássio42. para exclusão de possíveis causas potencialmente fatais Aproximadamente 50% dos pacientes com anemia falciforme apresentam rins com volume aumentado. o rim é o único órgão que é afetado mesmo em pacientes com traço falciforme que é geralmente benigno4. . Com o advento da colecistectomia laparoscópica. de colestase benigna. disfunção hepática e defeitos tubulares renais quase sempre resulta em níveis acentuadamente elevados de bilirrubina sérica. cuja idade média de início é de 23 anos na anemia falciforme e de 50 anos na doença da Hb SC 4.4. e anormalidades calicinais de vários tipos são comuns4. hematúria. porém sem febre. da hiperperfusão. da nefropatia por imunocomplexos. Nos eventos hepáticos agudos. Complicações Renais A porção medular do rim é uma área particularmente susceptível a danos na anemia falciforme pois encontra-se em um meio caracterizado por anóxia. que provoca hiperbilirrubinemia grave. ou mortalidade. que produz hiperbilirrubinemia intensa. A hepatomegalia crônica e a disfunção hepática provocada pelo aprisionamento de eritrócitos falciformes. A hipertensão.

O início pode ser agudo. verifica-se algum grau de impotência. isquemia da câmara anterior. O exame regular da retina constitui parte dos cuidados rotineiros de assistência médica. Em uma minoria de pacientes ocorre priapismo tricorporal. Em 45% dos pacientes que apresentam priapismo. que pode ser diagnosticado por cintilografia nuclear do pênis3. que se refere à ocorrência de ereção dolorosa não desejada. O priapismo é mais comum nos pacientes com genótipo SS do que em outros44. sendo observado mais comumente entre 5 e 13 anos de idade. É causada pela oclusão dos capilares nos ossos pequenos dos membros7. Complicações Ósseas Anemia hemolítica crônica com hiperplasia eritroblástica resultará num aumento dos espaços medulares. recorrente ou crônico. No priapismo da anemia falciforme. Ocorre quase que exclusivamente nos primeiros quatro anos de idade com um pico de incidência ao redor de um ano46. com preservação da glande e do corpo esponjoso. Com o avançar da idade a necrose da cabeça do fêmur devido a infarto das artérias de nutrição é comum e pode ser responsável por sérios distúrbios na marcha.Anemia Falciforme Priapismo O priapismo. Complicações Oculares As características oftalmológicas incluem sinuosidade dos vasos da conjuntiva. A retinopatia é quase sempre mais bem visualizada por angiografia. estrias angióides. em comparação com anemia falciforme e a anemia falciforme-talassemia β0. O infarto ósseo doloroso da "síndrome mão-pé" amiúde constitui o primeiro sintoma da anemia falciforme O frio é considerado um importante fator precipitante3. A síndrome “mão-pé” acomete aproximadamente metade das crianças com AF e se caracteriza por tumefação dolorosa das superfícies dorsais de mãos e/ou pés. os corpos cavernosos costumam estar ingurgitados. O priapismo. oclusão das artérias retinianas. afeta quase dois terços dos indivíduos do sexo masculino com anemia falciforme. A osteonecrose da cabeça dos úmeros ocorre em 5% dos . bem como entre 21 e 29 anos43. sobretudo a forma tricorporal pode resultar em impotência. O início mais precoce e a maior freqüência da retinopatia proliferativa na doença da Hb SC e anemia falciforme-talassemia β+. retinopatia proliferativa e descolamento e hemorragia da retina4. achatamento da periferia e uma desorganização do padrão trabecular4. sugerem que os vasos retinianos são mais vulneráveis à oclusão por sangue mais viscoso 45 .

Verifica-se uma incidência três vezes maior nos indivíduos do sexo masculino. Complicações Cardíacas Embora não haja nenhuma miocardiopatia específica da anemia falciforme. aureus e Salmonella35. exacerbação da anemia. Além disso. Os infartos ósseos podem ser detectados e diferenciados da osteomielite por cintilografia nuclear ou RMN3. o tratamento dos pacientes quase sempre envolve considerações cardíacas.Anemia Falciforme pacientes com a doença. O infarto da medula óssea pode provocar reticulocitopenia. A presença de necrose da medula óssea pode favorecer o desenvolvimento de infecções.. a insuficiência cardíaca congestiva manifesta é rara em pacientes com anemia falciforme.48. quadro leucoeritroblástico e. surgem próximo ao maléolo medial ou lateral e quase sempre são bilaterais. A dor artrítica. especialmente por S. a menos que sejam submetidos a estresse com sobrecarga de volume. Os agentes antiiflamatórios não-esteróides constituem uma terapia útil. pode provocar embolia gordurosa pulmonar. o edema e derrame podem resultar de infarto periarticular ou de artrite gotosa. A osteonecrose pode provocar compressão das vértebras. pancitopenia. algumas vezes. A despeito da reduzida capacidade de exercício e da perda progressiva da reserva cardíaca. Podem tornar-se infectadas. pode sobrevir infarto do miocárdio apesar das artérias coronárias normais4. que aparecem espontaneamente ou em conseqüência de traumatismo. Quando a demanda de oxigênio ultrapassa a limitada capacidade de suprimento de oxigênio. osteomielite ou tétano. exacerbações da anemia ou hipertensão. que possui evolução clínica grave. A compensação com alto débito cardíaco para anemia resulta em aumento das câmaras que é inversamente proporcional aos níveis de hemoglobina49. provocando infecção sistêmica. A osteonecrose tende a ocorrer mais precocemente nos pacientes com genótipo SS do que naqueles com Hb SC ou AF-talassemia β 4. As úlceras são resistentes à cicatrização e sofrem recidiva em mais da metade dos casos. Raramente ocorrem antes dos 10 anos de idade e são menos freqüentes em pacientes que apresentam talassemia α concomitante. Úlceras de Perna As úlceras de perna. O tratamento requer várias semanas para cicatrização47. encurtamento dos ossos cubóides das mãos e dos pés e necrose "asséptica" ou "avascular" aguda. .

estes achados sugerem que a discriminação contra portadores de traço falciforme no que se refere a seguros de saúde e oportunidades de emprego não são cabíveis. Prognóstico e Expectativa de Vida A diminuição da expectativa de vida constitui um dos correlatos da anemia falciforme. Esta melhora na sobrevida resulta mais de uma melhor assistência médica geral que de uma terapia específica contra o afoiçamento. pneumoniae está influenciando o tempo de sobrevida53. pneumonia. Vários estudos como o de Stark et al. foi constatado um diagnóstico tardio da doença na maioria dos casos porém os indivíduos relataram apresentar uma qualidade de vida razoável.54 verificaram que não há diferença estatística entre indivíduos normais e indivíduos com traço falciforme quanto à sobrevida e causas de mortalidade nos grupos. Na atualidade. a sobrevida atual é de 42 anos para os homens e de 48 anos para as mulheres com anemia falciforme. Anemia megaloblástica responsiva a ácido fólico. prematuridade e morte fetal. As complicações fetais da gravidez relacionam-se com o comprometimento do fluxo sangüíneo placentário e incluem aborto espontâneo. atraso do crescimento intrauterino. o efeito da terapia profilática com penicilina sobre a prevenção da mortalidade decorrente da bacteremia por S. síndrome dolorosa aguda. especialmente em gestações tardias. em 1973. hemorragia no ante-parto.Anemia Falciforme Gravidez A gravidez em mulheres com anemia falciforme é acompanhada por um incidência aumentada de pielonefrite. atualmente se estima em 1. Em alguns lugares ainda encontramos taxas de mortalidade materna acima de 9. infartos pulmonares. Em contraste com a expectativa de vida média de 14. A mortalidade materna já foi muito elevada (até 33%) porém. septiciemia/meningite e seqüestração esplênica aguda.6% 50. Observou-se que a maior problemática do paciente adulto com AF está centrada nos aspectos econômicos sobretudo na falta de oportunidades profissionais apesar de os mesmos poderem participar . Assim. também apresenta uma incidência aumentada.5% 51.2% e de mortalidade perinatal acima de 19.9%) óbitos neste período sendo as causas mais comuns: síndrome torácica aguda.3 anos apresentada por Diggs. Em um estudo52 prospectivo onde 307 pacientes com AF foram seguidos desde o nascimento até os 15 anos de idade foram verificados 61(19. pré-eclâmpsia e morte4. baixo peso ao nascimento. Em estudo realizado no Brasil55 com o objetivo de avaliar a realidade vivida por pacientes com AF.

.Anemia Falciforme do mercado de trabalho desde que estejam recebendo tratamento médico adequado e exerçam funções compatíveis com as suas limitações e potencialidades.

traço falciforme e heterozigotos compostos como a AF-talassemia β. agarose ou gel de poliacrilamida. Apesar do fato de o gene da Hb S ter sido trazido para o Brasil com a escravatura. às vezes parcialmente. policromatocitose 4+ e reticulócitos >15%. Esse tipo de técnica permite a identificação presuntiva do fenótipo da hemoglobina baseando-se nos diferentes graus de migração das moléculas de hemoglobina carregadas em um campo magnético4. Em compensação é agora encontrado em pessoas aparentemente caucasóides 16. apesar da diferença grosseira entre os respectivos hemogramas: um microcítico. Por essa razão esses testes não são mais usados para diagnosticar AF. Há leucocitose e plaquetas normais ou aumentadas. faz-se pela eletroforese da hemoglobina. Confirmação do diagnóstico. baseados na mistura da amostra sangüínea desejada com um agente redutor que consome o oxigênio do meio (como por exemplo o metabissulfito de sódio) gerando a polimerização das moléculas de Hb e o conseqüente afoiçamento das hemácias4. São rapidamente positivos em todas as células. Anemia falciforme é uma grave anemia hemolítica com icterícia (bilirrubina indireta entre 2 e 6mg/dL). Os eritrócitos falciformes são normocrômicos. diluiu-se a prevalência africana original. principalmente em pacientes de origem africana com achados clínicos sugestivos (anemia hemolítica).4 a 8. em criança negra heterozigótica(AS). dentre outros. Esses tipos de teste indicam a presença de Hb S. outro hiper-regenerativo57. além do que a eletroforese da hemoglobina permite o diagnóstico preciso da anemia falciforme6. Anemia ferropênica severa. O diagnóstico de AF deve ser considerado. A eletroforese em acetato de celulose é o método de escolha para os laboratórios clínicos gerais . tem causado um erro embaraçante: o pediatra recebe o hemograma anêmico e teste de afoiçamento positivo (pedido por ser negro) e interpreta o conjunto como drepanocitose. em geral.Anemia Falciforme DIAGNÓSTICO O diagnóstico objetiva identificar pacientes com doença ou caráter falciforme que necessitam terapia ou aconselhamento56. A presença patognomônica de drepanócitos (eritrócitos falciformes) é usual. com a miscigenação. Eletroforese em um buffer alcalino (pH 8. exceto na presença concomitante de talassemia ou deficiência de ferro. contudo não fazem distinção entre AF. RDW alto e eritroblastos. mas não é constante. Os testes de afoiçamento são. podendo os meios de suporte ser acetato de celulose. Há leptócitos. com distinção segura das demais síndromes falcêmicas.8) é o método principal para diferenciação dos diferentes tipos de hemoglobina.

subida a grandes altitudes. a Hb S possui mobilidade diferente de Hb D e da Hb G quando se utiliza a eletroforese em ágar citrato em pH 6.4 . quase toda a hemoglobina consiste em Hb S. a Hb D e a Hb G. Tanto a AF-talassemia β+. A eletroforese em ágar citrato é usada como teste confirmatório para Hb alteradas58. anóxia no decurso de anestesia. a Hb G e a Hb D possuem a mesma mobilidade eletroforética na eletroforese em acetato de celulose que é o método padrão para separar a Hb S de outras variantes. os portadores são heterozigóticos. não cristaliza nas tensões de oxigênio existentes in vivo. de Hb D e da Hb G. Pacientes com anemia falciforme apresentam cerca de 2 a 20% de Hb F e 2 a 4% de Hb A2. No traço falcêmico ou traço drepanocítico. quanto o caráter falciforme apresentam Hb A e Hb S. são sadios. sobrevivência a afogamentos. etc. Teste positivo é indicado com turbidez da solução. a anemia falciforme-talassemia β+ apresenta anemia e microcitose. vôo em aviões despressurizados. A focalização isoelétrica em camada fina separa a Hb S.259. com Hb S e Hb A. Esse método é geralmente utilizado como procedimento inicial de triagem para o gene da Hb S principalmente em pacientes acima dos 3 meses de idade. à fácil preparação e à rapidez de análise. e embora tenham teste de afoiçamento positivo. encontram-se quantidades quase iguais de Hb S e Hb C. que não é solúvel. porém uma fração de Hb A que ultrapassa 50%. Esses testes também distinguem a Hb S. com fração de Hb A situada apenas entre 5 e 30% 3. A Hb S. Os testes de solubilidade são rápidos e fáceis de se realizar e são usados como um rápido teste de triagem. nem microcitose. o caráter falciforme não apresenta anemia. Todavia. quanto no caráter falciforme60. O restante é Hb S. como há grandes variações em especificidade e sensibilidade. Preparações comerciais desse tipo de teste (como por exemplo o teste Sickledex) são largamente difundidas entre os laboratórios clínicos e. A Hb S. Os testes de solubilidade mostram-se positivos tanto na AF-talassemia B+. mas também exige a realização do teste de solubilidade para a confirmação61. salvo em raras eventualidades de extrema anoxemia. em emergências ou como um teste confirmatório para Hb S após eletroforese em acetato de celulose.Anemia Falciforme devido à avaliabilidade comercial do equipamento. de modo que os indicadores úteis para AFtalassemia β0 consistem na existência de microcitose ou de um dos pais sem caráter falciforme. Na AF e na AF-talassemia β0. em concentrações inferiores a 50% nos eritrócitos. Na doença da Hb SC. A Hb A não é detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos últimos 4 meses. Esse teste é baseado na insolubilidade da desoxihemoglobina S. considerações cuidadosas devem ser feitas na interpretação dos resultados. que são solúveis.

examinando a viabilidade e a eficiência de um programa comunitário de investigação de hemoglobinopatias (HbP) focalizado em estudantes de 1o e 2o graus. o estudo realizado despertou o interesse da comunidade levando à implantação de um serviço especializado de diagnóstico.4%. O traço falcêmico portanto. Triagem de recém-nascidos: O rastreamento neonatal e o diagnóstico precoce são essenciais para a preparação de programas de prevenção das complicações da AF e do tratamento64. às vezes com hematúria microscópica persistente. discriminação. Esta é a única manifestação patológica comum das pessoas AS 57. Além disso. A penicilina profilática a partir do 2-4 meses de vida e os . um estudo brasileiro demonstrou que a orientação genética não produziu mudanças significativas na vida da maioria dos indivíduos e os riscos teóricos da orientação genética não aparecem de forma preocupante na casuística examinada 63. Em outro estudo brasileiro. pode ser detectado por uma variedade de testes bioquímicos e hematológicos disponíveis em laboratórios clínicos (os principais já descritos anteriormente)58. orientação e tratamento de HbP na cidade do referido trabalho9. tem levado a formação de programas de rastreamento na população para estas condições. ou outras alterações do hemograma. No entanto. Nestes programas Hb S é pesquisado através de técnicas de eletroforese62. encontrou-se um significativo índice de receptividade ao programa com índice geral de aceitação à realização dos exames laboratoriais de 55. nunca podem ser atribuídas ao traço falciforme. A triagem populacional de heterozigotos assintomáticos para fins de orientação genética é um procedimento bastante controvertido por envolver o risco de rotulação. Rastreamento Essas técnicas e a possibilidade de interrupção da gravidez de fetos afetados com AF em alguns países em seguimento ao diagnóstico pré-natal. As formas falciformes só ocorrem no esfregaço de sangue periférico de pacientes com AF e AFtalassemia β+ e não no caráter falciforme. Extensivas campanhas educacionais direcionadas a adolescentes e adultos jovens têm sido realizadas em algumas áreas de alta freqüência.Anemia Falciforme As variações osmóticas na cortical renal podem causar afoiçamento local: os drepanócitos obliteram e causam glomerulite focal. estigmatização. perda de auto-estima e invasão de privacidade. Anemia.

assim.3% e 486 pacientes com AF. implica que os meses que se sucedem são um período de grande risco4. Em crianças com menos de três meses de idade a eletroforese em ágar citrato é o método de escolha como procedimento de triagem inicial pois Hb F. o predomínio de Hb F confunde a caracterização das hemoglobinas do adulto presentes. sobrepondo-se às bandas adjacentes de Hb A e Hb S. sendo este tipo de triagem custo-efetivo em regiões com prevalência do gene da Hb S maior que 2.419 crianças com a detecção do traço falciforme em 3. em São Paulo. Nesta determinada situação. estimulando.5%65. por volta dos 4 meses. As hemácias falciformes aparecem no esfregaço de sangue periférico com 3 meses de idade. e. .Anemia Falciforme cuidados médicos abrangentes durante os primeiros anos de vida. traço Hb C em 1. Com 25 meses de funcionamento o programa nesse estado triou 605. resultando em um diagnóstico impreciso58.53. a triagem universal de Hb S nessa região. Hb A e Hb S separam-se distintamente. No caso do estado de Minas Gerais essa triagem foi instituída em março de 1998. Devido às limitações em identificar pequenas quantidades de Hb esses métodos tradicionais de eletroforese da Hb podem gerar resultados falso-negativos67. Hb A e Hb C. Hb S.2%. Por essa razão. com exceção de algumas instituições em Salvador e na cidade de Campinas. ocorre anemia hemolítica57. Recomenda-se a triagem universal de recém-nascidos de todas as etnias. reduziram a taxa de mortalidade para menos de 3%. Eletroforese em acetato de celulose não é recomendada como teste inicial de triagem no período neonatal pois grandes quantidades da Hb F formam uma banda pesada na migração. Como exemplo. a identificação precoce de lactentes com AF52. o padrões FAS e FSA (explicados mais à frente) podem ser difíceis de se diferenciar em um gel eletroforético. considerando a raridade dos sintomas durante os primeiros 4 meses devido à persistência de níveis elevados de Hb F até esse período. um resultado falso-negativo pode ocorrer levando a um incorreto diagnóstico do traço falciforme sendo feito em uma criança com o fenótipo AF-talassemia β+ 67. No Brasil Serjeant 66 relata que apenas os estados do Rio Grande do Sul e Minas Gerais possuem triagem neonatal legalmente regulamentada e realizada. pela prevalência. justificando. a presença de pequenas quantidades de Hb A ou Hb S podem não ser identificadas. devido a pequenas quantidades de Hb A e Hb S. A maior mortalidade desta doença ocorre no primeiro ano de vida no qual. permitindo que pequenas quantidades dessas Hb sejam visualizadas facilmente58. Os testes utilizados na triagem de recém nascidos devem distinguir Hb F. No período fetal e neonatal.

F. É uma técnica baseada nas diferenças de carga elétrica entre as cadeias de Hb e apresenta. vantagens. No serviço de triagem de AF do estado da Califórnia-EUA. ao contrário de outros estados dos EUA e de outros países (como o Brasil) em que os testes primários de rastreamento são baseados na focalização isoelétrica e na eletroforese 8. Hb F1 é a Hb F acetilada. rapidez (completamente automatizada) e alto nível de sensibilidade e especificidade68 Em um estudo de revisão do sistema de triagem com CLAP na Califórnia não foram encontrados resultados falso-negativos na detecção de AF em mais de 2 milhões de testes de triagem 69. Hb S. em relação às outras técnicas. Hb C.separação de uma mistura de hemoglobinas A. Hb A. eficiência. Identifica com precisão Hb F. esse método é utilizado como método primário de rastreamento. S e C. Esse procedimento permite a identificação presuntiva dos fenótipos da Hb em menos de 1 hora. . Figura 7: CLAP .Anemia Falciforme Cromatografia líquida de alta performance (CLAP) pode detectar hemoglobinas anormais e diminuídas (figura 7). Hb D e Hb E 68. incluindo conveniência.64 .

Se o resultado for negativo o parceiro não é testado. O diagnóstico pré-natal para a detecção de anormalidades da hemoglobina é freqüentemente realizado em células obtidas de biópsia das vilosidades coriônicas (BVC) entre a 8a e 10a semanas de gravidez. Diagnóstico Pré-Natal: A eficácia limitada dos tratamentos atualmente disponíveis para AF reforça a importância do diagnóstico pré-natal. O desenvolvimento de métodos baseados no DNA levou ao uso do método da reação em cadeia da polimerase (PCR) de amplificação de seqüências de DNA da β-globina in vitro. que é também observado na anemia AF-talassemia β0.Anemia Falciforme Em triagens de grande escala. Se ambos os parceiros são heterozigotos. O PCR permitiu testar diminutas quantidades de DNA e estimulou o desenvolvimento de novos métodos para detectar o gene falciforme3. por ordem descendente. Para o estabelecimento de diagnósticos difíceis. a focalização isoelétrica também se mostrou ser um bom método para a identificação das variantes da hemoglobina61. Pode-se familiarizar o casal com os vários aspectos da doença e deixar por conta deles a decisão de levar uma gravidez a termo63. A BVC pode ser realizada em um estágio mais precoce da gravidez que a amniocentese. apenas a mulher é testada. de acordo com as suas quantidades. Os padrões de hemoglobinas detectadas são anotados por convenção. É importante que esse aconselhamento leve em conta as diferenças clínicas entre os vários tipos de doença falciforme e a heterogeneidade dentro dos genótipos. contudo necessita para sua realização de um profissional experiente além de ocasionar um risco significativo de perda fetal pelo .71. No primeiro. é necessário efetuar testes baseados em DNA ou repetir os testes da hemoglobina com 3 a 6 meses de idade3. AF-PHHF e AF-Hb D ou AF-Hb G (isto é. Na AF-talassemia β+. como a triagem de sangue do cordão umbilical em neonatos. Hb D e Hb G possuem a mesma mobilidade eletroforética de HbS). Hb A e Hb S. são oferecidos o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal70. as quantidades de Hb S ultrapassam as de Hb A (padrão FSA). testes baseados em DNA ou a uma nova análise eletroforética da hemoblobina aos 3 ou 4 meses de idade3. A AF em neonatos apresenta predominantemente Hb F com pequenas quantidades de Hb S e nenhuma Hb A (padrão FS). Quando não é possível distinguir os padrões FAS e FSA em recém-nascidos. Se a triagem diagnóstica é feita primeiramente durante a gravidez. as quantidades de Hb A ultrapassam as de Hb F ( padrão FAS). pode-se recorrer a estudos familiares. O caráter falciforme e a AF-talassemia β+ apresentam Hb F.

A amniocentese pode ser apenas realizada mais tardiamente (entre 14a e 16a semanas de gravidez). Como resultado 50 a 70% das famílias americanas continuam a gestação afetada pela AF. Muitas das β-talassemias e mutações Hb S podem ser diagnosticadas diretamente utilizando-se uma ou outra enzima de restrição que corta especificamente o sítio DNA onde se encontra um padrão de banda característica no Southern blot (figura 8). Ambas as técnicas podem identificar o genótipo fetal em cerca de 48 horas. heterozigotos (portadores) e pessoas normais2. Essa técnica consiste no enriquecimento de células fetais . e eleva os problemas emocionais de interrupção mais tardia da gravidez quando o feto afetado é descoberto70. Como substituto para a obtenção de células fetais para o diagnóstico genético usando procedimentos invasivos como os descritos acima. oferecendo um exame de diagnóstico direto que distingue homozigotos. A visualização das várias deleções do gene da β-globina e deleções da α-talassemia também podem ser observadas usando a técnica do Southern blot com probes radioativos das globinas72. em contraste com as gestações afetadas pela β-talassemia. mas a inabilidade em predizer como ocorrerá o curso clínico da criança priva a família de informação vital para a decisão de interromper a gestação. Figura 8: O uso da enzima de restrição MstII para o diagnóstico da anemia falciforme. A enzima de restrição MstII reconhece o sítio da mutação falcêmica.Anemia Falciforme procedimento. que são na sua maioria interrompidas devido ao seu previsível curso clínico grave6. Cheung et al 73 relatou um método de detecção de desordens genéticas pontuais em um único gene como por exemplo a AF.

um diagnóstico clínico na pré-implantação em um estágio do embrião com 8 células (mórula). Em 71% dos casos ambos alelos foram identificados com esse método. Monk et al74 estabeleceu um controle de qualidade na detecção de alelos normais e mutantes da βglobina usando células individuais da mucosa oral. seguida de isolamento das células fetais puras por microdissecação. Uma gravidez gemelar foi confirmada pela ultrassonografia e uma amniocentese subseqüente mostrou que ambos os fetos eram normais. O casal teve gêmeos saudáveis com 39 semanas de gestação. conseguiu com sucesso identificar os genótipos fetais. em duas gestações de risco elevado para anemia falciforme. . Foram implantados apenas os embriões que o teste indicou como normais. O DGPI indicou que 4 embriões eram normais. Diagnóstico pré-implantação O uso de amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) do gene da β-globina para a identificação in vitro do gene mutante da Hb S. Uma amplificação eficiente do gene da β-globina evidenciando o sítio da mutação de Hb S foi obtido em 79% dos casos em células heterozigotas normais. Esse autor predisse que.Anemia Falciforme do sangue materno por seleção magnética dessas células. No estudo referido esse autor. com esse nível de eficiência. 2 embriões eram portadores do gene falciforme e em 1 embrião o diagnóstico não pode ser evidenciado. principalmente em centros de pesquisa de fertilização in vitro 71. Xu et al 75 realizou diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) para AF em sete embriões produzidos por fertilização in vitro de um casal em que ambos eram portadores do gene falciforme. pode ser realizado de forma segura e confiável para um casal com risco de transmissão de AF para seus filhos. não sendo portadores da mutação para o gene falciforme. vem sendo difundido.

M. Em um estudo com 172 pacientes não foi demonstrada diferença significativa entre os diferentes métodos usados na cura das úlceras de perna47. C. A antibioticoterapia para a síndrome torácica aguda deve proporcionar cobertura contra S. compressas de sulfato de zinco ou podem ser resolvidas por debridamento cirúrgico48. para se obterem dados clínicos e laboratoriais basais para comparação nos momentos de exacerbação clínica. Administra-se ácido fólico. Entretanto. à exceção dos que apresentam toxemia. H. pneumoniae. As mulheres sexualmente ativas são submetidas a exames pélvicos rotineiros. influenzae do tipo b.5°C. pneumoniae e H. Infecções Devido a elevada taxa de mortalidade por bacteremia em crianças pequenas. A avaliação retiniana é iniciada na idade escolar e efetuada rotineiramente. Os anticoncepcionais orais com baixas doses de estrógeno podem ser administrados com segurança76. influenzae do tipo b. . elevação da região afetada. devendo ser mantido pelo menos por 2 semanas. O tratamento da meningite também deve fornecer cobertura contra S. genética e problemas psicossociais deve ser efetuado de preferência durante as visitas de rotina7. Recomenda-se a administração de combinações de cefuroxima e eritromicina56. pneumoniae. a obtenção de hemoculturas e culturas de LCR e a administração de antibióticos por via parenteral constituem o tratamento padrão para crianças com febre >38. A retinopatia da anemia falciforme pode exigir terapia de fotocoagulação com laser. temperaturas > 40' ou dos que não estão recebendo penicilina profilática77. relacionamento com os profissionais da área de saúde e fenótipos dos eritrócitos e arquivos individualizados de banco de sangue O aconselhamento relativo a doença. pneumoniae e C. Úlceras de Perna As úlceras de perna podem responder ao tratamento conservador como repouso no leito. na dose de 1 mg por via oral ao dia. a recente demonstração da eficácia da ceftriaxona permitiu o tratamento ambulatorial de todos os pacientes.Anemia Falciforme TRATAMENTO Assistência Médica de Manutenção As visitas clínicas de rotina são importantes para pacientes com anemia falciforme. a internação do paciente.

a vacinação contra H. Recomenda-se a morfina por via intravenosa para alívio imediato da dor. o uso profilático de penicilina e a administração do antibiótico de amplo espectro e ação prolongada. pela introdução de uma agulha de grande calibre através da glande. Pode ser necessária drenagem cirúrgica ou seqüestrectomia35. Se ainda não houver nenhuma resolução em 12 horas. incerteza quanto à segurança de prosseguir a profilaxia e desenvolvimento de microrganismos resistentes à penicilina56. O diagnóstico de osteomielite é confirmado por hemocultura ou cultura do osso infectado. aureus. Os pacientes . A penicilina profilática.Anemia Falciforme Os resultados da vacinação antipneumocócica foram decepcionantes. Priapismo A terapia inicia pela monitorização da pressão intercavernosa. Caso não se observe nenhuma resposta nas 12 horas seguintes procede-se à criação cirúrgica de uma fístula entre a glande e os corpos cavernosos. e S. recorre-se à exsangüineotransfusão parcial. Nem as transfusões de concentrados de hemácias nem a inalação de oxigênio estão indicadas no tratamento do episódio doloroso agudo habitual. Caso não haja nenhuma resposta a uma hidratação intravenosa de 12 horas e analgesia. devendo ser mantida por um período de 2 a 6 semanas. O tratamento ótimo de pacientes com dor é efetuado no ambiente familiar. ceftriaxona. a hidratação intravenosa e o uso de opióides são necessários para o tratamento da dor intensa. O médico deve excluir outras causas além da vaso-oclusão. efetua-se uma aspiração dos corpos com solução salina e agentes αadrenérgicos. influenzae do tipo b. sendo o seu uso padronizado. As desvantagens desta abordagem incluem comprometimento da produção de anticorpos anti-S.pneumoniae. antes da administrado parenteral de antibióticos que fornecam cobertura contra Salmonella sp. iniciada na lactância. As recidivas podem ser prevenidas mediante administração de dietilestilbestrol44. pneumoniae em 84% nos recém-nascidos. todavia. manter uma hidratação ótima através da administração de líquidos por via oral ou intravenosa e prescrever analgésicos. A internação do paciente. A antibioticoterapia é individualizada com base nos resultados das culturas e do antibiograma. e a analgesia controlada pelo paciente constitui um excelente meio de controle subseqüente da dor. embora seja necessário administrar O2 a pacientes com hipoxemia32. têm tido impacto favorável sobre a bacteremia em crianças. reduziu a incidência de bacteremia por S. Controle da Dor Os episódios dolorosos agudos constituem a causa mais comum que leva os pacientes com anemia falciforme a procurarem assistência médica. evitando-se o ambiente agitado da emergência.

Quimioterapia Baseadas no entendimento da patogênese molecular da doença falciforme. combinações de AINEs. A primeira. com conseqüente diminuição da concentração da hemoglobina intracelular. administra-se uma transfusão direta crônica para manter os níveis de Hb S abaixo de 30%. foi capaz de impedir a falcilização dos eritrócitos com alta eficácia e mínima toxicidade15. A síndrome de dor crônica falciforme é rara. a trombose cerebral e a hemorragia. anestésicos epidurais. várias abordagens terapêuticas têm sido propostas. As abordagens abrangentes para a experiência biopsicossocial da dor incluem sistemas de apoio psicossocial. O uso desta droga em um pequeno número de pacientes reduziu significativamente o . a fim de evitar a ocorrência de trombose recorrente e promover a resolução das estenoses arteriais79. já que ela está diretamente relacionada ao nível de polimerização.morfina de ação prolongada e emplastros de fentanil56. um anti-fúngico. Tem-se testado um grupo de agentes químicos capazes de reduzir a concentração da Hb S intracelular. Na hemorragia. o que levaria a um edema eritrocitário e conseqüente diminuição da hemoglobina corpuscular. Na atualidade. podendo resultar em uma resposta inadequada a doses convencionais de analgésicos78. a terapia transfusional é o melhor método preventivo das recidivas.Anemia Falciforme com anemia falciforme metabolizam os opióides mais rapidamente que o normal. O clotrimazol. Um progresso considerável tem sido conseguido no sentido do desenvolvimento de drogas capazes de induzir hiponatremia. As transfusões podem ser necessárias indefinidamente em pacientes com anormalidades persistentes de fluxo depois de 5 anos de transfusão. anestésicos locais. Neuropatias Os pacientes que apresentam sinais e sintomas de AVC são avaliados imediatamente através de tomografïa computadorizada ou ressonância magnética nuclear (RMN) para distinguir os AIT. demonstrou inibir a perda de potássio e água pelo eritrócito SS. bem como em pacientes cujas anormalidades de fluxo sofrem recidiva pouco depois da suspensão da terapia4. Na trombose. efetua-se imediatamente uma exsangüíneo transfusão parcial. seria a de se encontrar uma droga capaz de inibir a polimerização de Hb S. a fim de evitar complicações associadas ao meio de contraste injetado. Infelizmente nenhuma das drogas testadas até hoje. opióides e antidepressivos. efetua-se uma angiografia depois de exsangüíneo transfusão parcial. seu tratamento pode exigir abordagens semelhantes aquelas utilizadas no tratamento da dor do câncer terminal .

O efeito inibitório da Hb F se extende a pacientes de origem africana com AF. Subseqüentemente. A evidência bioquímica de que a Hb F é um potente inibidor da polimerização da desoxihemoglobina S é amplamente sustentada por observações feitas em grupos amostrais de pacientes. visto que evidências bioquímicas demonstram ser ela um inibidor extremamente potente da polimerização da desoxihemoglobina S. causa um expressivo aumento da Hb F em babuínos80. Apesar de efetivo. um citostático utilizado no tratamento da policitemia vera e da leucemia mielóide crônica.Anemia Falciforme nível de células falcêmicas irreversíveis com aumento do potássio intracelular. a freqüência de crises dolorosas estão inversamente relacionadas com a concentração de Hb F. Atualmente. Em um estudo cooperativo da história natural da AF. Um ensaio clínico randomizado. mas provavelmente envolve uma alteração na proliferação de precursores eritróides com conseqüente aumento da síntese de Hb F. duplo-cego. controlado por placebo. este tratamento requer monitorização laboratorial meticulosa. 81. e a necessidade de transfusão de sangue. A primeira a ser testada. o que faz com que homozigotos que apresentam quantidades relativamente altas de Hb F apresentem menor sintomatologia clínica. drogas que aumentam a produção da Hb F estão sendo estudadas para beneficiar pacientes com AF. a incidência da síndrome torácica aguda. A hidroxiuréia é atualmente a única droga que tem seu uso difundido para a estimulação da produção da Hb F. Estudos com árabes beduínos da Arábia Saudita e algumas tribos da Índia central. Seus efeitos desconhecidos sobre a gravidez e a espermatogênese tornam necessário o uso de métodos anticoncepcionais tanto para homens como para mulheres15. uma droga antineoplásica que inibe a manutenção da metilação do DNA. a hidroxiuréia. bem como o número de internações hospitalares por AF. demonstrando melhora importante da hemólise. mostrou que esta droga reduz significativamente a freqüência e a gravidade das crises dolorosas. é atualmente a droga mais amplamente pesquisada e utilizada em ensaios clínicos. Seu mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido. Seu potencial carcinogênico e teratogênico ainda não foi comprovado. com poucos efeitos tóxicos e com efeito mielossupressor que pode ser facilmente revertido. realizado em um grupo de 299 pacientes. Devido as evidências clínicas e bioquímicas de que a Hb F inibe o afoiçamento dos eritrócitos. a 5-azacytidina. em pacientes nos Estados Unidos. acompanhado por um aumento da concentração de hemoglobina e significativa diminuição da bilirrubina indireta. tem-se estudado exaustivamente uma droga capaz de induzir a produção de hemoglobina fetal (Hb F). demonstraram que os portadores de AF têm quantias relativamente altas de Hb F e manifestações clínicas relativamente leves. é de fácil administração. . além de trazer altos riscos para o paciente15.

Embora estudos iniciais tenham sugerido que a eritropoetina recombinante humana é capaz de estimular este tipo de hemoglobina. Transplante de Medula Óssea O transplante de medula óssea (TMO) tem se mostrado como uma solução curativa para os pacientes com anemia falciforme. evidências de transformação maligna não foram vistas em 64 pacientes com policitemia secundária tratados com hidroxiuréia82. para pacientes selecionados. AVC ou hemorragia sub-aracnóidea: dois ou mais episódios de síndrome torácica aguda. em amostras selecionadas. Estudos piloto com este tratamento realizados em crianças falcêmicas têm demonstrado. Por outro lado. e na presença de um ou mais critérios como: déficit neurológico relacionado a doença. A hidroxiuréia não é a cura para a AF. renal. ou . seus potenciais benefícios e possíveis efeitos colaterais.Anemia Falciforme O receio de se administrar uma droga antitumoral por longos períodos para tratamento de pacientes com doença genética. está na possibilidade de indução tumoral. Muitos pesquisadores concordam que o transplante deva ser considerado somente em menores de 16 anos. e isto pode transformar a vida dos pacientes que responderem bem ao tratamento81. erradicação da doença com um índice aceitável de mortalidade e morbidade póstransplante7. embora elas mesmas já sejam condições pré-malignas. Entretanto. e atualmente deve ser oferecida somente para pacientes gravemente afetados. embora não se tenha nada comprovado84. que devem ser totalmente informados sobre o tratamento. 84. A terapia combinada de hidroxiuréia e outros agentes atuando sobre as concentrações de hemoglobina fetal podem promover. ensaios clínicos subseqüentes utilizando-a isoladamente ou em conjunto com a hidroxiuréia tenham apresentado resultados conflitantes. Esta dúvida está acerca de um risco teórico de que a hidroxiuréia possa tranformar uma leucemia linfocítica crônica e desordens mieloproliferativas em leucemias agudas. teoricamente. que possuam doador HLA compatível. Em um estudo retrospectivo realizado nos Estados Unidos. uma terapia mais eficaz. é o que de melhor se tem para oferecer em um futuro próximo. Atualmente há um grande interesse em se identificar alternativas seguras para a indução da Hb F em pacientes com desordens congênitas não malignas. o TMO deve ser contra-indicado em pacientes com disfunção intelectual. o que faz com que seu papel na terapia da anemia falciforme não esteja ainda estabelecido83. crises álgicas intensas e recorrentes. Atualmente existem determinados critérios para a realização dessa cirurgia.

A disponibilidade de agentes quelantes orais irá representar uma enorme vantagem para o tratamento desses pacientes88. Esta terapia é inconveniente. As complicações transfusionais incluem aloimunização. e acredita-se que o uso de transfusões de concentrado de hemácias (pobres em leucócitos) venha a reduzir ainda mais este risco88. prevenção de AVC recorrente. É necessário efetuar um estudo randomizado para corroborar esses achados. Terapia Transfusional Os pacientes com anemia falciforme apresentam necessidades de transfusão semelhantes as de outros pacientes .000 µg/ml. e que necessita de estudos mais amplos e em populações amostrais maiores. com índice de cura em torno de 20%. que atualmente é de 30%76. Os anticorpos dirigidos contra os antígenos Rh (E. A transfusão de sangue tipado. melhora das propriedades reológicas do sangue (p. Kell (K).. a fim de que seus riscos e benefícios sejam melhor avaliados56. A crise dolorosa aguda habitual não constitui uma indicação para transfusão. Além disso.Anemia Falciforme pulmonar graves. do HBV e HCV. apresentam indicações próprias da doença como: proteção contra perigo iminente (p.1 diminuiu com a melhora dos testes de triagem. síndrome torácica aguda. A transfusão pré-operatória na anemia falciforme ainda é controversa. e do HTLV. priapismo. A transmissão do HIV. provavelmente no préoperatório). Duffy (Fya. cardiomiopatias. Em um estudo clínico comparando a transfusão simples para reduzir a Hb S para <60% com a exsangüineotransfusão parcial agressiva para reduzir a Hb S para <30%. o TMO ainda é uma solução bastante cara. a sobrecarga de ferro torna-se um problema mais grave. sobrecarga de ferro e transmissão de doenças virais. Fyb)e Kidd (Jk) representam o maior problema na transfusão desses pacientes. Com a maior sobrevida dos pacientes com anemia falciforme e a realização de maior número de transfusões. Apesar dos resultados iniciais serem bastante animadores. o grupo de controle não-transfundido e não-randomizado apresentou uma incidência de síndrome torácica aguda perioperatória de 13%. 87. Recomenda-se a quelação com desferoxamina para pacientes com ferro corporal total elevado e níveis séricos de ferritina superiores a 2. infecção por HIV e na presença de um doador com hemoglobinopatia importante85. fenotipicamente compatível ou racialmente tipado pode diminuir a taxa de aloimunização.. acidose metabólica) e. septicemia.C). desconfortável e de alto custo. ex. . 86. ex.devido a capacidade de transporte de oxigênio e a reposição do volume sangüíneo devido a crise aplásica ou seqüestro esplênico e/ou hepático. que foi significativamente maior do que a dos grupos que receberam transfusão.

cada unidade de hemácias irá aumentar o nível de hemoglobina em cerca de 1 g/dl. com exceção de uma base. infusão de 300 ml de soro fisiológico.Anemia Falciforme A transfusão simples é utilizada para restaurar a capacidade de transporte do oxigênio ou o volume sangüíneo. A molécula quimérica é introduzida no interior das células linfoblastóides (células B) homozigotas para a mutação beta-S. a exsagüíneo transfusão parcial é efetuada através da flebotomia de 500 ml de sangue. A eficiente e precisa conversão direcionada por estas moléculas quiméricas pode conter a promessa de um método terapêutico para o tratamento de doenças genéticas em um futuro próximo89. Além disso. Terapia Gênica Um oligonucleotídio quimérico (SC1) composto de DNA e resíduos modificados de RNA em uma estrutura dupla. Para mensurar a eficiência da correção foi utilizada uma técnica de reação de polimerase em cadeia baseada na análise dos “restriction fragment lenght polimorphisms” (RFLPs). vem sendo estudado para a correção direta da mutação no alelo da hemoglobina beta-S. Nos adultos.. as exsangüineotransfusões parciais são reservadas para emergências agudas. e após seis horas já havia um nível detectável de conversão gênica do alelo mutante em seqüência normal. um oligonucleotídio quimérico de controle (SC2) foi desenvolvido da mesma maneira que o SC1. flebotomia de mais 500 ml e infusão de 4 a 5 unidades de concentrado de hemácias87. Para adultos de tamanho médio. A seqüência interna é complementar à seqüência da hemoglobina beta-S. . e os programas de transfusão crônica são utilizados para melhorar a viscosidade do sangue e reduzir a sobrecarga de ferro.

será possível ao paciente com AF ter uma vida normal e livre da doença. essa doença continua com uma terapêutica limitada. . de modo a permitir que tenham a melhor qualidade de vida possível. que é uma das doenças genéticas mais prevalentes encontrada em nosso meio. sendo uma alternativa ainda muito discutida devido ao seu alto custo e grande seletividade e a terapia gênica que está despontando como a promessa de cura para o futuro). Todos esses crescentes avanços do conhecimento sobre essa patologia enchem a comunidade científica e a leiga de esperanças de que. baseando-se principalmente no manejo preventivo e no tratamento de suas complicações podendo-se fazer pouco para a cura efetiva dos pacientes. Atualmente vários avanços têm surgido. num futuro não muito distante. porém. nós médicos não podemos esquecer. como de tratar eficientemente os doentes de AF. Apesar de todas essas promessas tecnológicas. de saber não só diagnosticar essa. independente de nossa especialidade. principalmente nos campos do diagnóstico (como o diagnóstico pré-implantação de embriões in vitro e programas efetivos de triagem neonatal e de populações de alta prevalência do gene da Hg S) e da terapêutica ( como o TMO que tem mostrado resultados animadores.Anemia Falciforme CONCLUSÃO Apesar de as alterações genéticas e dos mecanismos da biologia molecular da hemoglobina terem sido descobertos e elucidados há mais de 50 anos.

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