Anemia Falciforme

FUNDAÇÃO FACULDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS MORFOLÓGICAS DISCIPLINA DE GENÉTICA E EVOLUÇÃO

ANEMIA FALCIFORME

Christiano Perin* Eurico Cervo Filho* Fábio Luís Becker* Fábio Maranha Baldisserotto* Gabriel Zatti Ramos * Jerônimo Sperb Antonello** Cláudio Osmar Pereira Alexandre*** Elisabeth de Carvalho Castro***
* ** Acadêmicos da 4ª série do Curso de Medicina da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Monitor da Disciplina de Genética e Evolução da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Professores da Disciplina de Genética e Evolução da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

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Porto Alegre, outubro de 2000

Anemia Falciforme

RESUMO Anemia falciforme é a forma mais comum de um grupo de hemoglobinopatias genéticas na qual hemoglobina humana normal (Hb A) é parcial ou completamente substituída por hemoglobina falciforme mutante (Hb S). A causa da Hb S é uma mutação puntiforme com uma única substituição de amino-ácidos (ácido glutâmico pela valina) na porção 6 da cadeia de β-globina. Essa mutação leva a uma isolubilidade das moléculas de Hb S quando desoxigenadas, acarretando em polimerização das mesmas e conseqüente afoiçamento das hemácias, sendo caracterizada, portanto, por uma produção anormal de Hb, anemia hemolítica e danos teciduais agudos e crônicos causados por fenômenos vaso-oclusivos pelas hemácias em foice. Anemia falciforme afeta cerca de 250.000 crianças a cada ano, principalmente aquelas de determinadas etnias como negros e descendentes desses no Mediterrâneo, Caribe, Américas Central e do Sul. Descendentes do Oriente médio e Índia oriental também podem ser afetados. É uma desordem genética autossômica recessiva na qual as pessoas afetadas possuem o genótipo homozigótico para Hb S. Indivíduos com o genótipo heterozigótico para essa condição possuem o chamado traço falciforme, uma suave e assintomática condição. Se ambos os pais são portadores do traço falciforme, há uma chance de 25% em cada gestação de terem uma criança com anemia falciforme. É necessário um diagnóstico precoce para se poder realizar profilaxia e/ou minimizar as complicações dessa doença. Apesar de todo o conhecimento acerca dessa doença, o tratamento baseia-se no controle das crises e na profilaxia. Inúmeros avanços têm surgido, como o transplante de medula óssea e a terapia genética, permitindo-se inferir que, num futuro próximo, a cura efetiva dessa doença seja alcançada.

Palavras-Chave Anemia Falciforme, Hemoglobinopatias, Revisão

Anemia Falciforme ABSTRACT Sickle cell anemia is the most common form of a group of genetic hemoglobinopathies in which normal adult hemoglobin (Hb A) is partially or completely replaced by abnormal sickle hemoglobin (Hb S). The cause is a single-point mutation with a single aminoacid substitution (valine for glutamic acid) at portion 6 of the βglobine. This mutation leads to an isolubility of the Hb S molecules when they are desoxigened, generating polimerization of those and the sickling fenomena. This disease causes hemolitic anemia and acute and chronic tissue damage from vascular blockage caused by trapped abnormal red blood cells. This disease affects 250.000 children each year, predominantly those of African ancestry, though those of Mediterranean, Caribbean, South and Central American, Middle eastern, or East Indian ancestry are also affected. A Sickle cell anemia is an autossomal recessive genetic disorder in which affected persons have the homozygous genotype for Hb S. Individuals with the heterozygous genotype for the condition have sickle cell trait, a mild, asynptomatic condition. If both parents carry the sickle cell trait, there is a 25% chance that their child will be homozygous for sickle cell anemia. Is necessary an early diagnostication of this condition to minimize the diseases complications. Despite of all knowledge about this disease, the main treatment is to avoid crisis and do profilaxy. New advances are being discovered, like bone marrow transplantation and the genetic therapy, allowing us to predict that, perhaps, in an early future, the effective cure of this disease may be achieved.

Key Words Sickle Cell Anemia, Hemoglobinophathie, Rewiew

Anemia Falciforme

INTRODUÇÃO

A anemia falciforme (AF) é uma hemoglobinopatia, onde uma cadeia anormal de hemoglobina (Hb S) é produzida. É uma anemia hereditária caracterizada pela presença de eritrócitos em forma de foice e pela hemólise acelerada devida à substituição de um único aminoácido da cadeia beta da hemoglobina. Os indivíduos homozigotos afetados apresentam anemia grave (anemia falciforme), enquanto os heterozigotos (que têm o caráter falciforme) normalmente não apresentam sintomatologia1. O gene mutante falciforme é originário da população negra da África. Ele confere resistência a um tipo de malária, o que permite a sua perpetuação nesta população2. A baixa tensão de oxigênio distorce a forma das hemácias, que sofrem hemólise, responsável pela anemia. As hemácias falciformes (Hb S) também são menos flexíveis que as hemácias normais (Hb A), o que leva a oclusões microvasculares, causando em homozigotos “crises” caracterizadas por episódios de dor intensa, infartos ósseos, úlcera de perna, associada a suscetibilidade aumentada à infecções bacterianas3. A melhor maneira de tratar cronicamente esses distúrbios complexos consiste em recorrer a abordagens abrangentes dirigidas às manifestações específicas da doença.

Anemia Falciforme HISTÓRICO

James Herrick, médico de Chicago a quem também é creditada a descrição da síndrome clínica da trombose coronariana, foi o primeiro a observar, em 1910, células em “foice”, no sangue de um estudante de medicina negro com anemia severa. Emmel, demonstrou que hemácias assumiam a forma de foice quando o sangue de tais pacientes eram deixados sob temperatura ambiente durante vários dias. Porém o fato de a transformação para células falciformes ocorrer pela resposta à queda da tensão do oxigênio só foi reconhecido com a descrição de Hahn e Gillespie em 1927. Em 1923 foi demonstrado que o fenômeno do afoiçamento era herdado como um traço autossômico dominante. Muito depois Neel e Beer esclareceram a base genética da anemia falciforme demonstrando que a heterozigose para o gene falciforme resultava em traço falciforme sem sintomas clínicos significativos, enquanto que homozigose resultava em anemia falciforme3,4. Em 1949, Pauling e colaboradores descobriram que toda a hemoglobina dos pacientes com esta anemia apresentavam uma lenta taxa de migração na eletroforese, enquanto que os pais destes pacientes apresentavam tanto a hemoglobina normal quanto a anormal. Pouco depois, outras hemoglobinas anormais foram descobertas ao serem submetidas à eletroforese. A natureza bioquímica do defeito foi elucidada por Ingram em 1957, no seu relatório sobre a substituição do ácido glutâmico por valina no sexto aminoácido da globina beta. Esta descoberta estabeleceu que a substituição de um único aminoácido em uma cadeia polipeptídica pode alterar a função do produto gênico de maneira suficiente a produzir variados efeitos clínicos4,5.

e tem sido disseminado.000 delas somente na Nigéria6. países do Mediterrâneo. A anemia falciforme é encontrada em caucasianos em muitas outras áreas. na Grécia e em tribos aborígenes da Índia. tendo alcançado alta incidência nestas populações devido ao fato da condição de portador dar proteção contra a malária7. nos Estados Unidos. e Índia.004) indicam que. A freqüência dos portadores de βs é de até 1 para cada 4 africanos ocidentais e de 1 para cada 10 afro-caribenhos. não havendo diferença estatisticamente significante entre os RN portadores ou não de Hb S quanto ao sexo. O gene falciforme é encontrado em uma menor extensão no Oriente Médio. A prevalência do caráter falciforme é de 8 a 10% entre recém-nascidos afroamericanos e de até 25 a 30% na África ocidental.Anemia Falciforme EPIDEMIOLOGIA Estimativas sugerem que 250. O gene βs é amplamente encontrado na África. Apesar de a AF ser a doença hereditária de maior prevalência no Brasil.000 gestações são de alto risco para a anemia falciforme anualmente.015) e β-talassemia (0.000 bebês com anemia falciforme3.045).000 a 5. A distribuição e o impacto do gene βs foram influenciados por pressões evolutivas e pela transmissão através do comércio dos escravos. e norte da Europa. Oriente Médio. especialmente onde ocorreram miscigenações raciais ao longo dos séculos4. nascem anualmente 120. sendo 100. 4. através dos movimentos da população. Os cálculos baseados na freqüência entre afro-americanos dos genes βs (0.000 crianças com AF nascem a cada ano no mundo. . para o Caribe. Hemoglobina S ocorre com grande prevalência na África tropical: a freqüência de heterozigotos é geralmente de 20%. O caráter falciforme tem uma freqüência de aproximadamente 8% na população negra norte-americana. HbC(βc) (0. Na África. Estudos realizados no Brasil demonstraram uma prevalência de Hb S em recém-nascidos (RN) de aproximadamente 4% a 5%. América do Norte. mas em algumas áreas alcança 40%. são escassos estudos epidemiológicos na literatura nacional. peso e Apgar 8.9.

A natureza das cadeias de hemoglobina determina a afinidade de ligação da hemoglobina com o oxigênio. Os diferentes tipos de cadeia são designados por α (alfa).Anemia Falciforme ASPECTOS GENÉTICOS Estrutura da hemoglobina Cada hemoglobina (Hb) humana consiste num tetrâmero de polipeptídios de globina: um par de cadeias “α-símile” e outro par de cadeias não-α. Quadro 1: Composição das hemoglobinas humanas normais. β (beta). As cadeias de globina α-símile (α e ξ) têm 141 aminoácidos. separados por trechos não-helicoidais. Cada cadeia envolve um único heme. As cadeias não-α contêm oito segmentos helicoidais designados de A a H. . δ (delta). ε (épsilon) e ξ (zeta) (quadro 1). As hélices dobram-se em estruturas terciárias globulares tridimensionais. γ (gama). As cadeias α-símile contêm sete hélices. enquanto as cadeias não-α (β. γ. A Hb F é produzida em pequena quantidade em adultos. assim cada molécula de hemoglobina pode transportar até quatro moléculas de oxigênio. As hemoglobinas Gower I (ξ2ε2). A hemoglobina A (α2β2) perfaz 92% do total em adultos normais. que consiste num anel de protoporfirina IX formando um complexo com um único átomo de íon ferroso (Fe2+). ε) têm 146 aminoácidos de comprimento10. A hemoglobina A2 (α2δ2) representa 2. As globinas têm uma estrutura secundária em grande parte helicoidal. δ. A hemoglobina F (α2γ2) representa 50 a 85% da concentração total em fetos e recém-nascidos. declinando rapidamente após o parto e alcançando concentrações de 10 a 15% no quarto mês de vida e menos de 1% aos 3 ou 4 anos de idade. e as estruturas quaternárias se referem ao arranjo das quatro subunidades em uma molécula funcional11.5%. O heme pode ligar-se a uma única molécula de oxigênio.

2 e o telômero. Cada gene contém três blocos de seqüências de nucleotídeos (exons) que codificam o RNA-mensageiro. entre a banda 13.13. perto do final do braço curto. encontram-se elementos promotores. de seqüências intensificadoras. Os genes das globinas α-símile estão no braço curto do cromossomo 16. na banda P15. Genética da hemoglobina humana A produção das várias hemoglobinas humanas é controlada por dois grupos de genes estreitamente ligados. (figura 2) A ativação de genes individuais de globina em nível tecidual e no processo de desenvolvimento depende. As regiões de 100 a 500 bases a montante são importantes para a expressão do desenvolvimento apropriado11. localizadas nas laterais 5’ e 3’ e. em parte. e consistem em dois genes de globina α e uma única cópia do gene ξ. Os genes das globinas não-α encontram-se no cromossomo 11. possivelmente. antes de 7 a 10 semanas de gestação 11 . com duas seqüências interpostas (íntrons). .Anemia Falciforme Gower II (α2ε2) e Portland (ξ2γ2) estão presentes na vida embrionária. As seqüências laterais em cada extremidade dos genes de globina são importantes na regulação de sua atividade.(figura 1) Figura 1: Abundância relativa de várias cadeias de globina humana durante o desenvolvimento . e consistem em um único gene ε. Diversos fatores de transcrição ligam-se às seqüências promotoras e intensificadoras dos genes da globina13. nos genes da globina fetal GγAγ e genes δ e β da hemoglobina adulta12. Imediatamente acima (30 a 70 pares de bases). nos íntrons dos genes.

O tetrâmero é uma molécula altamente solúvel. Associa-se a ribossomas. Há a modificação do RNAm na extremidade 5´ pela estrutura “5´ CAP” e adição de uma cauda poli A. A via de expressão do gene da globina é típica da maioria dos genes eucarióticos. Incluem a presença de um local “CAP”. seqüências de “consenso” circundando os dinucleotídeos do doador e aceptor que formam o sinal de união funcional. As cadeias de globina recém-sintetizadas combinam-se rapidamente com o heme e entre si para formar tetrâmeros de globina. O RNAm agora maduro é transportado do núcleo para o citoplasma. que marca o início da transcrição do precursor RNAm. RNA transportador e fatores de iniciação e alongamento protéicos necessários para a tradução. enquanto os exons são unidos. Inicialmente cada gene é transcrito num precursor RNAm. enquanto que as cadeias individuais de globina são bastante . a fim de sinalizar o início e o término da tradução do RNAm maduro. cuja importância ainda não foi determinada10. devem ser removidos enquanto os exon são ligados. códons de início e término apropriadamente localizados. presença de sítios de união do doador (GT) e aceptor (AG) que marcam os pontos no precursor de RNAm onde os íntrons Figura 2: Estrutura e expressão do gene da β-globina humana normal. e presença de seqüências não traduzidas 5’ e 3’.Anemia Falciforme Cada um destes genes possui características estruturais essenciais para a sua função normal. Através do processo de “splicing” os íntrons são removidos.

utilizando para tanto a enzima de restrição Mst II. Vários fatores modificantes vem sendo estudados com o intuito de definir o porquê dessa diversidade. é essencial que as globinas α e não-α sejam sintetizadas em quantidades aproximadamente iguais ou equilibradas12. que variam desde formas assintomáticas até as mais severas. já que as moléculas de Hb F não participam do processo de polimerização que ocorre entre as moléculas de Hb S desoxigenada (desoxi Hb S)15. Seus tipos mais comuns são12: 1 2 Anemia falciforme (doença SS).Anemia Falciforme insolúveis. onde o paciente possui um gene que sintetiza cadeias polipeptídicas . desta forma. Genética da Anemia Falciforme O gene falciforme resulta de uma mutação puntual que causa a substituição do aminoácido ácido glutâmico na sexta posição da cadeia da β globina (β6) para valina (β6Glu→Val).14. a coexistência de outras hemoglobinopatias hereditárias (ex: talassemias) e finalmente. os diferentes haplótipos para a Hb S10. É possível demonstrar uma diferença entre pessoas normais e com anemia falciforme nos fragmentos de restrição hibridizados com uma sonda radioativa. porém há casos onde eles se encontram bem mais elevados devido a fatores hereditários. Esses indivíduos apresentam menor severidade da AF. Essa substituição é devida à alteração na segunda base do códon que codifica o ácido glutâmico. Os mais importantes atualmente são: os níveis de Hemoglobina Fetal (Hb F). a hemoglobina S é representada por α2Aβ26Glu→Val. A associação da doença falciforme com outras hemoglobinopatias hereditárias é relativamente freqüente e leva a uma diversidade de quadros clínicos. GAG para GTG 11. Para evitar a precipitação das cadeias de globina. Síndromes Falciformes e Haplótipos Embora todo o paciente com anemia falciforme apresente a mesma mutação genética. onde os indivíduos são homozigotos para o gene da hemoglobina S Traço Falciforme (doença AS). cuja seqüência nucleotídica de reconhecimento é abolida pela mutação na hemoglobina S 10. Os níveis de hemoglobina fetal correspondem a menos de um por cento da hemoglobina total em indivíduos maiores de um ano de idade. ou seja. a diversidade relativa à severidade das manifestações clínicas é notável.

4 AF associada a hemoglobina C (Hb SC). Seus eritrócitos só falcilizam sob circunstâncias específicas como hipóxia severa. produto de fusão cruzada dos genes das globinas δ e β. associada a anemia hemolítica moderadamente grave. menos complicações se comparada à AF. Anemia hemolítica mais discreta. associada a anemia hemolítica moderadamente grave. 7 AF associada a PHHF (persistência hereditária da Hb F). que podem ser descritos como sítios polimórficos de endonucleases de restrição. nenhuma complicação ou alteração eritrocitária é encontrada. Benin. Os últimos fatores moduladores conhecidos atualmente são os haplótipos da Hb S. 3 AF associada a beta talassemia (AF-talassemia β) AF-talassemia β0 : não há produção de hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia. 8 AF associada a doença da Hb Lepore.Anemia Falciforme globínicas normais (βA ) e um gene anormal (βS). Apesar de possuírem identificação numérica. associada a anemia menos grave. AF-talassemia β+ : O indivíduo produz cadeias beta normais porém em pequenas quantidades. condição heterozigótica combinada que constitui uma das várias deleções grandes dos genes das globinas δ e β. 11 AF associada a doença da Hb E (α2β226Glu→Lys). similar a Hb S. eles são mais comumente designados de acordo com a área geográfica onde foram primeiramente identificados: Senegal. causando hipostenúria. 10 AF associada a doença da Hb O Arab (α2β2121Glu→Lys). 6 AF associada com talassemia δβ. apresenta 30% de Hb E na doença Hb SE. Apesar de provocar hemólise leve. permite o desvio de produção da Hb F para a Hb do adulto. similar a Hb SC. 9 AF associada a doença da Hb D (α2β2121Glu→Gln). o que faz com que haja a produção tanto de Hb S quanto de Hb C. similar a Hb S. com produção de ambas as hemoglobinas (A e S). 5 AF associada com talassemia α: deleção de um ou dois genes da globina α. predominando a Hemoglobina A (Hb A). resulta de uma de várias deleções grandes dos genes das globinas δ e β que retardam o desvio da produção de Hb F para a Hb do adulto. CAR ("Central Africa . onde o paciente possui dois genes de cadeia beta alterados (βS e βC ). localizados no interior e ao redor do gene da cadeia beta mutante. ou ao passar pela medula renal.

localizado apenas em um único grupo étnico na República dos Camarões 11. enquanto aqueles com haplótipo CAR as mais severas. Pacientes com haplótipo Benin apresentam formas com gravidade intermediária11. Os pontos indicam os locais dos sítios de restrição utilizados na análise dos haplótipos. a substituição do ácido glutâmico β6 . O sinal + indica susceptibilidade ao efeito das enzimas. Patogênese molecular O armazenamento de grande concentração de hemoglobina nas hemácias exige que a proteína seja extremamente solúvel.indica resistência a digestão por endonuclease. No entanto. Pacientes com o haplótipo Senegal.Anemia Falciforme Republic" ou Bantu) e Asiático (Indu Arábico). muitas pesquisas ainda serão necessárias para caracterizá-los como fator prognóstico da doença falciforme11. geralmente. No Brasil os haplótipos mais freqüentes encontrados foram Bantu (77%). apresentam formas clínicas mais brandas. Os haplótipos representam uma área relativamente nova de investigação a respeito da variação da doença falciforme. Benin (30%) e Senegal (3%)16. Experiências comprovam que cada um deles possui níveis diferentes de hemoglobina fetal. os antropologistas os utilizam para traçar a migração dos genes da anemia falciforme da África para o Mediterrâneo e para o continente americano. Figura 3: Sítios de Restrição de endonucleases no locus do gene da β-globina. (figura 3) Na América. por exemplo. Foi descrito também o haplótipo Cameroon. Benin e CAR. enquanto o sinal de . Seus mecanismos ainda não foram bem caracterizados e atualmente. O mecanismo pelo qual cada haplótipo influencia na severidade da doença permanece um mistério. Quando a hemoglobina S (Hb S) é desoxigenada. Os pacientes com o haplótipo Senegal. os haplótipos mais comuns são: Senegal. apresentam mais de 20% de Hb F 11 .

Os episódios repetitivos de isquemia localizada e reperfusão podem gerar um estado crônico de lesão tecidual inflamatória. múltiplos eventos de polimerização independentes resultam em um padrão granular que não altera o formato . devido a uma maior resposta inflamatória17.18 Quando a desoxigenação é rápida. Alguns autores com visão mais holística formulam a hipótese de que as hemácias falciformes atuam como irritantes que provocam resposta inflamatória a medida que obstruem o fluxo. Creditam à contagem basal elevada de leucócitos e à quantidade baixa de Hb F. Esses autores se baseiam no fato de que todos indivíduos com AF possuem uma mutação idêntica no gene da globina.Anemia Falciforme por valina resulta em uma interação hidrofóbica com outra molécula de hemoglobina. Cinética da polimerização da Hb S A polimerização da Hb S é um evento bastante dinâmico. desencadeando a agregação de grandes polímeros. As características cinéticas da formação de polímeros são determinantes críticos da forma e morfologia das células. Estas células rígidas são responsáveis pelo fenômeno vaso-oclusivo característico da doença 15. resultando em uma distorção no formato das hemácias e diminuição importante de sua deformabilidade. uma maior gravidade clínica.(figura 4) Figura 4: Visão esquemática da fisiopatologia da anemia falciforme. A polimerização da Hb S desoxigenada representa o evento primário da patogênese molecular da anemia falciforme. mas apresentam grande variação na gravidade clínica.

estes não se formam na maioria das células durante seu fluxo por arteríolas e capilares15. A taxa e extensão da formação dos polímeros em hemácias SS em circulação depende primariamente de três variáveis independentes: o grau de desoxigenação da célula. transformando a célula na clássica forma em foice. quando hemácias SS são lentamente ou parcialmente desoxigenadas. Em contraste. .(figura 5) Figura 5: Indução do afoiçamento eritrocitário pela polimerização da desoxi-Hb S. Essa nucleação é seguida de crescimento e alinhamento de fibras. um núcleo simples de moléculas agregadas de Hb S é formado. a concentração intracelular de hemoglobina. Já que a variação do tempo de trânsito na microcirculação das hemácias SS é pequeno em relação ao tempo de latência para a formação de polímeros. e a presença ou não de hemoglobina F. mediados em parte pelo estresse oxidativo 19. A distorção do formato das células pela projeção de fibras de Hb S alinhadas tem papel central em alterar a estrutura e função da membrana de hemácias SS.Anemia Falciforme discóide da hemácia.

a distribuição de densidade das hemácias SS é anormalmente ampla. que mantém o formato em foice característico mesmo após ter sido completamente oxigenada e não ter polímeros. fornecendo assim uma nova passagem para a perda de potássio e água. induzida pela afoiçamento e levando à desidratação celular15. Esta acelerada desidratação in vivo é a conseqüência fisiopatológica mais relevante da lesão da membrana de hemácias SS14.15.15.15. Como a taxa de polimerização da Hb S desoxigenada depende da concentração de hemoglobina. esse mecanismo de transporte é ativo apenas em reticulócitos. células SS densas tornam-se mais facilmente distorcidas e rígidas. um achado que não pode ser atribuído somente à hemólise com um aumento de hemácias jovens. O estágio final deste processo é a célula irreversivelmente falciforme. Hemácias SS têm grandes quantidades de cálcio.19 com concentrações estáveis normais de Ca++ no citosol. Vários mecanismos contribuem para a desidratação das células falciformes. Interação de hemácias SS e o endotélio vascular O aspecto mais misterioso e desafiador da doença falciforme é a natureza episódica e imprevisível dos eventos vaso-oclusivos. Estudos que realizaram medições tanto em condições estáticas quanto dinâmicas demonstraram que hemácias SS têm uma superfície “pegajosa” e aderem mais prontamente que o normal em células endoteliais14. quando a membrana é distorcida pelo afoiçamento há um aumento transitório no Ca++ citosólico. compartimentalizadas em vesículas intracelulares. qualquer coisa que retarde este trânsito de hemácias SS na microcirculação pode ter um efeito crítico na patogênese da vaso-oclusão. A presença de uma população substancial de células bastante densas é o resultado do dano à membrana induzido pela polimerização. contribuindo desproporcionalmente para os aspectos hemolíticos e vaso-oclusivos da doença. Este aumento é suficiente para acionar os canais de potássio cálcio-dependentes.20.Anemia Falciforme Desregulação do volume das hemácias Embora a concentração média de hemoglobina intracelular e a densidade média da população de hemácias SS apresentem-se próximas de hemácias normais. . Os mais importantes são o co-transporte de potássio-cloreto e a perda de potássio cálcio-dependente (via de Gardos). Em hemácias AA normais. Porém. Como o potencial de a célula falciforme iniciar um evento vaso-oclusivo depende primariamente da taxa de formação de polímeros estar compreendida dentro do tempo de trânsito capilar. O co-transporte de potássio-cloreto é induzido pela tumefação celular e também pela acidificação. acarretando em uma desidratação aumentada. Este estímulo provavelmente ocorre em locais de estase circulatória14. As taxas de co-transporte de potássiocloreto são muito maiores em hemácias CC e hemácias SS.

As proteínas de adesão das células endoteliais ativadas têm seu papel na patologia vascular da AF24. Quando em heterozigose determinará apenas o traço falciforme. uma molécula expressa na superfície das células endoteliais. Quando em homozigose determinará anemia falciforme. bem como com CD36 das células endoteliais. O ligante mais ativo. Além disso. vários ligantes participam indiretamente do processo.23. Sugere-se que o endotélio vascular é ativado em pacientes com anemia falciforme. independente do estado clínico do paciente. têm em sua superfície o complexo de integrinas α4β1. imunoglobulina e fibrinogênio. especialmente aqueles de pacientes com a doença SS.22. fator de von Willebrand de peso molecular notavelmente alto. Reticulócitos.21. . a trombospondina. o qual liga-se à fibronectina e à VCAM-1. interage com CD36 dos reticulócitos. Padrão de Herança na Anemia Falciforme A figura 6 representa o padrão autossômico recessivo de transmissão do gene responsável pela síntese de Hb S. como trombospondina. a adesão de hemácias SS com células endoteliais pode estar aumentada como resultado da elevação destas proteínas plasmáticas e da expressão do VCAM-1 endotelial. Um aumento da ligação de neutrófilos SS à fibronectina pode também contribuir para os episódios de vaso-oclusão15.Anemia Falciforme Estudos recentes estão delineando as interações moleculares responsáveis pela adesão das hemácias SS no endotélio. Figura 6: Padrão de herança da AF e traço falciforme. Durante estresse inflamatório.

Anemia Falciforme Resistência à Malária A constatação da alta freqüência de alelos normais e falciformes em determinadas populações levou Allison a formular o conceito de polimorfismo genético – a freqüência estável do gene falciforme em regiões geográficas com malária falciparum hiperendêmcia resulta da exclusão gênica balanceada em conseqüência da morte precoce dos homozigotos e da seleção gênica decorrente da proteção dos heterozigotos contra a morte por malária4. Além disso. Nesta situação há menor quantidade de oxigênio. a distribuição mundial da AF reflete o “cinturão da malária”. Nos Estados Unidos mais de 90% dos pacientes com AF são afro-americanos3. Em conseqüência dessas influências. a destruição prematura dos eritrócitos parasitados com caráter falciforme e a nutrição deficiente dos parasitas pela Hb S são fatores que impedem a sobrevivência destes parasitas 25. A célula infectada por Plasmodium falciparum. Como resultado disto haverá perfuração das membranas do parasita e depleção de potássio celular impedindo a multiplicação dos parasitas. o que favorece o fenômeno do afoiçamento. mas não por outra espécie. desenvolve saliências em sua superfície que provocam sua aderência ao endotélio de pequenos vasos sangüíneos. O mecanismo desta “vantagem heterozigótica” não está totalmente elucidado. .

as manifestações clínicas da anemia falciforme (AF) aparecem. Mesmo no genótipo mais grave é possível detectar casualmente pacientes assintomáticos. aplásticas e megaloblásticas. resultando na falência multissistêmica característica. Crises Vaso-Oclusivas A crise vaso-oclusiva (CVO). enquanto outros sofrem incapacitação em conseqüência das complicações da doença. O recém-nascido é protegido pelos elevados níveis de hemoglobina fetal nos eritrócitos durante as primeiras 8 a 10 semanas de vida. um desfecho fatal. Vários tipos de crises ocorrem e podem ser classificadas em: vaso-oclusivas (dolorosas). A maioria dos sistemas orgânicos está sujeita ao processo de vaso-oclusão. é a mais comum e é característica do paciente com AF. tanto aguda quanto crônica3. Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada3. A CVO resulta de obstrução dos vasos sangüíneos por hemácias falciformes. e hemolíticas. ocasionalmente. O paciente típico é anêmico. Este estado de relativo bem-estar é interrompido periodicamente por uma crise que pode ter um início súbito e. um ninho que captura as células falciformes rígidas e facilita a polimerização. porém assintomático. tendo um estado de saúde razoável e estável durante a maior parte do tempo. de seqüestração. A vaso-oclusão é iniciada pela aderência dos reticulócitos falciformes ao endotélio vascular criando assim. também chamada “crise falciforme”. Como estes níveis declinam. O reconhecimento precoce e a subseqüente avaliação clínica das crises são de extrema importância para a diminuição da morbi-mortalidade da AF4. . A freqüência com que estas crises ocorrem varia de quase diárias até menos de uma por ano4. e as manifestações hematológicas da AF são detectáveis a partir da 10a-12a semanas de vida4.Anemia Falciforme MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As manifestações clínicas da anemia falciforme variam acentuadamente entre os genótipos da doença.

o parvovírus B19 especificamente invade os progenitores eritróides em proliferação. mas a dor ocorre especialmente em ossos. . reticulocitopenia e resposta leucoeritroblástica. dor óssea. especialmente no baço. explicando a sua importância na anemia falciforme. Infartos no baço que podem ser a causa de dor abdominal são tão comuns na AF que após os 6-8 anos de idade o baço costuma se tornar diminuto devido à fibrose (auto-esplenectomia). também provoca crise aplásica30. fatais 4. baço hipersensível e de tamanho aumentado e. por vezes. A necrose da medula óssea. sendo 15% destas crises. Infarto de vasos cerebrais resultando em acidente vascular cerebral (AVC) é a complicação vaso-oclusiva mais grave26.Anemia Falciforme É importante distinguir a dor de uma CVO da dor causada por outra doença. hipovolemia4. às vezes de manejo mais fácil. A depressão medular pode também resultar de uma deficiência de ácido fólico. As transfusões são administradas para restaurar o volume sangüíneo e a massa eritrocítica. A seqüestração aguda também pode ocorrer no fígado3. Os pacientes cujos baços não sofreram fibrose e conseqüente atrofia. caracterizada por quedas abruptas dos níveis de hemoglobina. A CVO pode afetar qualquer tecido. A seqüestração esplênica sofre recidiva em 50% dos casos. Assim. Embora os mecanismos gerais que afetam a eritropoese na inflamação sejam observados em todos os tipos de infecções. apresentam alto risco . com febre. A infecção por parvovírus B19 é responsável por 68% das crises aplásicas em crianças com anemia falciforme. Crise de Seqüestração As crises de seqüestração são caracterizadas pelo aprisionamento de eritrócitos. Crise Aplásica e Megaloblástica As crises aplásicas consistem em parada transitória da eritropoese. reticulocitose persistente. todavia.incluindo pacientes jovens com anemia falciforme e adultos com doença da Hb SC ou anemia falciforme-talassemia β+ 31. contagem de reticulócitos e precursores eritróides da medula óssea4. de modo que se recomenda a esplenectomia após o evento agudo. A seqüestração esplênica aguda caracteriza-se por exacerbação aguda da anemia. especialmente durante o final da gravidez (crise megaloblástica)4. Febre está freqüentemente presente mesmo na ausência de infecção diagnosticada. crise falciforme é um diagnóstico de exclusão. tórax e abdome4. Ocorreu seqüestração esplênica em 30% das crianças no decorrer de um período de 10 anos. a elevada freqüência de anticorpos protetores em adultos faz com que o parvovírus seja uma causa menos freqüente de crises aplásicas nesse grupo etário27-29.

esses episódios duram apenas alguns dias. As manifestações clínicas incluem: Anemia Crônica. A sobrevida das células falciformes é suficientemente mais curta que a média a ponto de a taxa de hemólise global refletir a fração destas3. Tais crises são muito raras e. em muitos casos. com tempo de sobrevida médio de 17 dias. Esta taxa aumentada de hemólise é designada de crise hemolítica. . entretanto. As altas tensões de oxigênio associadas à inalação de oxigênio suprimem rapidamente a produção de eritropoetina e afetam a produção dos eritrócitos em 2 dias. os níveis Exacerbações da Anemia. Outras causas da icterícia. por uma gama de razões. O grau bastante constante de anemia hemolítica pode ser exacerbado por várias causas. Ela pode subitamente ser reduzida ainda mais. O aumento da icterícia resultante está associado com queda da hemoglobina e elevação da contagem de reticulócitos4. mudanças tidas como devido ao aumento da hemólise representam outras complicações da AF. mais leve na Hb S-talassemia β+ e na doença de Hb SC e. A1 . A transfusão de concentrados de hemácias é a principal modalidade terapêutica para as crises aplásicas. pode-se evitar a administração de transfusão pelo reforço do repouso ao leito e evitando-se a oxigenioterapia desnecessária no paciente gravemente anêmico3. menos grave nos que apresentam talassemia α concomitante e níveis elevados de Hb F inapropriadamente baixos de eritropoetina contribuem para a anemia3. a anemia pode tornar-se grave à medida que a hemólise continua na ausência de produção de eritrócitos. cirrose e litíase biliar deveriam ser consideradas. Um acréscimo no nível de icterícia não é necessariamente um indicador do aumento da hemólise. Os eritrócitos são destruídos randomicamente.Anemia Falciforme Crise Hemolítica A vida média dos eritrócitos é diminuída em todas as variedades de anemia falciforme. A intensidade da anemia é mais grave na anemia falciforme e na Hb S-talassemia β0. Tipicamente. Além da hemólise. tais como hepatite. Tem sido sugerido que a deficiência concomitante da glicose-6-fosfato desidrogenase pode ser um fator que leva a estas crises hemolíticas4. Algumas vezes. mais comumente por crises aplásicas4. entre pacientes com anemia falciforme.

O Episódio Doloroso Agudo O episódio doloroso agudo da anemia falciforme foi originalmente denominado "crise falciforme" por Diggs. taquipnéia. A dor freqüente pode provocar desespero. edema. perceptuais. infecção. constitui a complicação mais freqüente após o período neonatal e a causa mais comum que leva o paciente a procurar assistência médica. As exacerbações crônicas da anemia podem estar relacionadas com a insuficiência renal incipiente ou com a deficiência de ácido fólico ou de ferro. hipertensão. A dor afeta qualquer região do corpo. todavia. que quase sempre é o primeiro sintoma da doença. cognitivos e emocionais. e um terço apresenta mais de seis internações relacionadas com a dor por ano. mais comumente as costas. A combinação de deficiência nutricional e de perda urinária de ferro pode resultar em deficiência de ferro levando à diminuição da síntese de Hb3. predispondo a uma existência que gira em torno da dor dando origem a uma síndrome de dor debilitante crônica4. Os indicadores laboratoriais potenciais incluem declínio na fração densa das células falciformes e aumento na deformabilidade global dos eritrócitos. a dor exige internação duas a seis vezes por ano. A intensidade da dor varia desde insignificante a agonizante. estresse. sendo a sua duração geralmente de poucos dias. a dor freqüente associa-se a um aumento da taxa de mortalidade. Embora os episódios dolorosos sejam provocados por vasooclusão. A freqüência da dor é maior na terceira e quarta décadas. A produção inadequada de eritropoetina na insuficiência renal limita a compensação da hemólise e tem sido tratada mediante uso de eritropoetina humana recombinante.febre. náusea e vômitos. A hemólise crônica consome as reservas de ácido fólico. A dor pode ser precipitada por frio. menstruação ou consumo de álcool. a dor é um estado constituído de componentes sensoriais. Embora haja uma associação geral entre a intensidade da crise vaso-oclusiva e o genótipo. Cinqüenta por cento dos episódios dolorosos estão associados a sinais clínicos objetivos . Os níveis elevados de hemoglobina e os baixos níveis de Hb F estão associados a crises mais freqüentes de dor32. hipersensibilidade dolorosa. A dor aguda. bem como no mesmo paciente com o decorrer do tempo3. existe uma enorme variabilidade dentro dos genótipos. .Anemia Falciforme Exacerbações agudas da anemia podem ser causadas também por seqüestração esplênica aguda ou crises hemolíticas4. a causa da maioria dos episódios não é definida. em um terço. as extremidades e o abdome. Um terço dos pacientes com anemia falciforme raramente apresenta dor. desidratação. o tórax. e depois da segunda década. depressão e apatia. ambas já descritas. podendo resultar em crise megaloblástica.

No sexo masculino. a limitação da atividade em conseqüência da dor. Os desafios para o ajuste psicossocial do paciente incluem a ocorrência de dor recidivante e a resposta a ela. porém o peso permanece anormalmente baixo. A atenção para o bem-estar psicossocial é de suma importância na saúde e integração social de pacientes com anemia falciforme3. mas um crescimento considerável ocorre na adolescência tardia de tal modo que ao atingir a idade adulta. Embora a maioria dos pacientes geralmente seja bem equilibrada. o indivíduo adquire uma altura normal. O comprometimento do desenvolvimento pode resultar do efeito da hemólise sobre as necessidades metabólicas basais crescentes. As modernas abordagens dos problemas psicossociais de pacientes com anemia falciforme quase sempre propiciam uma intervenção terapêutica. Pacientes com AF são predispostos à infecções por causa do . baixa auto-estima. relações familiares precárias e isolamento social. aspectos psicossociais afetam a adaptação emocional. hipopituitarismo ou insuficiência hipotalâmica. o retardo da maturação sexual pode resultar de hipogonadismo.Anemia Falciforme reagentes de fase aguda. Problemas Psicossociais Assim como nas outras doenças crônicas. Crescimento e Desenvolvimento Crianças com anemia falciforme tendem a ser menores que o normal. social e acadêmica dos pacientes com anemia falciforme durante toda a sua vida.33. desidrogenase lática sérica (LDH). sendo a principal causa de hospitalização152 . interleucina-1. O retardo do crescimento afeta mais o peso que a altura e não exibe nenhuma diferença bem definida entre ambos os sexos. a interpretação equivocada do significado da dor e a depressão resultando em sentimento de desamparo. Observa-se um atraso mais grave do crescimento e da maturação sexual em crianças com anemia falciforme e anemia falciforme-talassemia β0 que com doença da Hb SC. sendo sugerido que a dieta dos pacientes com AF seja hipercalórica e hiperprotéica4. Infecções As complicações infecciosas na AF constituem uma importante causa de morbidade e mortalidade. A aplicação clínica destes testes implica a disponibilidade de dados basais para comparação das variações agudas32. A puberdade é atrasada. fator de necrose tumoral e viscosidade do soro. há o risco de depressão. A maturação do esqueleto também está retardada.

é acompanhado de leucocitose. tosse. . a osteomielite é comumente causada por espécies de Salmonella. algumas vezes coagulação intravascular disseminada (CIVD) e taxa de mortalidade de 20 a 50%. a rápida administração de antibióticos contra bacteremia resultou em incidência bem menor de meningite. Haemophylu. taquipnéia e leucocitose devem ser avaliados por meio de radiografia de tórax. influenzae do tipo b constitui uma causa menos comum de meningite3. H. os eventos comumente observados incluem ataques isquêmicos transitórios (AIT). Como a meningite ocorre comumente em associação com a bacteremia. desvio para a esquerda.36. mas também pode ser fatal. pneumoniae a causa mais freqüente.s influenzae do tipo b. O AVC ocorre mais comumente entre 1 e 15 anos de idade e com freqüência provoca comprometimento motor e cognitivo. diminuição da capacidade de fagocitação 153 e um defeito na ativação da via alternativa do complemento4. convulsões e coma inexplicado4. A osteomielite ocorre mais comumente na anemia falciforme. que acomete crianças maiores. pneumoniae e H. febre. A meningite na anemia falciforme representa primariamente um problema de lactentes e crianças pequenas. Pacientes com anemia falciforme tem um risco aproximado de 8% de desenvolverem AVC. acidente vascular cerebral (AVC). crise aplásica. dor torácica. Outros patógenos encontrados incluem S. Streptococcus pneumoniae. hemocultura e cultura do escarro3. enquanto a incidência em pacientes com Hb SC é de 2% 4.34. talvez devido à infecção do osso infartado. Sraphylococous aureus é responsável por < 25% dos casos35. sendo S. Dentre os pacientes com anemia falciforme. A pneumonia parece ser a mais comum infecção encontrada e os patógenos mais freqüentes são Mycoplasma pneumoniae e vírus respiratórios. Os pacientes com qualquer combinação de dispnéia.Anemia Falciforme comprometimento da função esplênica. As infecções do trato urinário e a bacteremia em pacientes com mais idade são mais provavelmente devidas a Escherichia coli e outros microrganismos Gram-negativos3. gasometria arterial. Complicações Neurológicas Ocorrem complicações neurológicas em 25% dos pacientes com anemia falciforme. influenzae do tipo b35. a causa mais comum de bacteremia em crianças com anemia falciforme. hemorragia cerebral. A segunda causa mais comum de bacteremia. é menos fulminante.

37 . Acomete cerca de 30% dos pacientes com anemia falciforme e pode ser potencialmente fatal. Complicações Hepatobiliares Aproximadamente 1/3 dos pacientes com anemia falciforme apresentam complicações hepatobiliares41. priapismo ou uma crise anaplásica 36. hipoxemia e hipertensão pulmonar isoladamente ou em combinação.Mycoplasma. e a associação de coma e convulsões. quando os patógenos comuns não são cultivados. responsável por 70 a 80% dos casos de AVC. A avaliação do estado pulmonar crônico em pacientes com anemia falciforme pode revelar doença pulmonar restritiva.Anemia Falciforme Na maioria dos pacientes o AVC ocorre sem qualquer preâmbulo. pode ser necessário um tratamento intensivo 39 . porém sem hemiparesia. porém em aproximadamente ¼ dos casos o AVC ocorre no contexto de alguma outra complicação. Os patógenos microbianos são mais comumente isolados em crianças. pode ser diagnosticada mediante coloração positiva para gordura em macrófagos do escarro. que apresenta evolução clínica grave. Chlamidia ou Legionella . dor torácica. Com freqüência. . A hemorragia intracraniana provoca mais comumente rigidez da nuca. todavia. Estes vasos são friáveis e vulneráveis à trombose e à hemorragia26. As causas habituais incluem vaso-oclusão. O coma está mais freqüentemente associado à hemorragia que à trombose. fotofobia. sugere fortemente a ocorrência de hemorragia. devendo-se mais à oclusão de grandes vasos (artérias carótida interna e cerebrais média e anterior) que à oclusão microvascular comumente associada à anemia falciforme4. cefaléia intensa. infecção e embolia pulmonar gordurosa da medula óssea infartada. leucocitose e infiltrados pulmonares na radiografia 38 . Complicações Pulmonares A síndrome torácica aguda consiste em dispnéia. quase sempre precedidas de história de síndrome torácica aguda 40. O AVC é fatal em 20% dos casos e caracteristicamente apresenta taxas de recorrência de A trombose cerebral é quase 70%. taquipnéia.é o microrganismo responsável. A taxa de mortalidade com hemorragia é de 50%. vômitos e alteração da consciência. Muitos pacientes com anemia falciforme desenvolvem vasos colaterais que aparecem como "baforadas de fumaça" na angiografia. A recorrência é mais comum nos 36 primeiros meses após o AVC. Quando o paciente apresenta evolução progressiva associada à redução pronunciada da pressão de oxigênio arterial. tais como uma crise dolorosa. febre. A embolia pulmonar gordurosa. a morbidade dos sobreviventes é baixa. um dos agentes "atípicos" .

de colestase benigna. dor. a infecção (hepatite) adquirida por transfusão e a sobrecarga de ferro estão associadas a atrofia parenquimatosa centrolobular. A hepatomegalia crônica e a disfunção hepática provocada pelo aprisionamento de eritrócitos falciformes. hiperosmolaridade e baixo Ph. anormalidades das provas de função hepática e insuficiência hepática14. proteinúria. ou mortalidade. As complicações hepáticas agudas podem resultar de hepatite viral. . Os pacientes com anemia ou com traço falciforme que apresentam hematúria devem ser avaliados por ultra-sonografia. o rim é o único órgão que é afetado mesmo em pacientes com traço falciforme que é geralmente benigno4. Nos eventos hepáticos agudos. da nefropatia por imunocomplexos. e de "crise hepática" isquêmica. fibrose periporta. o que facilita o fenômeno do afoiçamento.4. e anormalidades calicinais de vários tipos são comuns4.Anemia Falciforme Verifica-se o desenvolvimento de cálculos biliares pigmentados em conseqüência da hemólise crônica da anemia falciforme. As anormalidades glomerulares decorrem da vaso-oclusão. que produz hiperbilirrubinemia intensa. Complicações Renais A porção medular do rim é uma área particularmente susceptível a danos na anemia falciforme pois encontra-se em um meio caracterizado por anóxia. hemossiderose e cirrose. febre. rara. porém sem febre. para exclusão de possíveis causas potencialmente fatais Aproximadamente 50% dos pacientes com anemia falciforme apresentam rins com volume aumentado. Esses cálculos ocorrem em pelo menos 50-70% dos pacientes adultos. a cirurgia para os cálculos biliares assintomáticos tornou-se possível para evitar qualquer confusão subseqüente entre dor vesicular e episódios dolorosos agudos4. a hipercalemia e o agravamento da anemia podem anunciar o desenvolvimento de insuficiência renal crônica. resultando em menor capacidade de concentração urinária. dor. A hipertensão. a combinação de hemólise. disfunção hepática e defeitos tubulares renais quase sempre resulta em níveis acentuadamente elevados de bilirrubina sérica. Assim. da hiperperfusão. ultrapassando por vezes 100 mg/dl . Com o advento da colecistectomia laparoscópica. acidose tubular renal incompleta e depuração anormal do potássio42. cuja idade média de início é de 23 anos na anemia falciforme e de 50 anos na doença da Hb SC 4. infarto papilar. hematúria. acúmulo de pigmento biliar. A oclusão dos vasa recta compromete o fluxo sangüíneo para a medula. que provoca hiperbilirrubinemia grave.

Com o avançar da idade a necrose da cabeça do fêmur devido a infarto das artérias de nutrição é comum e pode ser responsável por sérios distúrbios na marcha. Ocorre quase que exclusivamente nos primeiros quatro anos de idade com um pico de incidência ao redor de um ano46. oclusão das artérias retinianas. A retinopatia é quase sempre mais bem visualizada por angiografia.Anemia Falciforme Priapismo O priapismo. O início mais precoce e a maior freqüência da retinopatia proliferativa na doença da Hb SC e anemia falciforme-talassemia β+. estrias angióides. No priapismo da anemia falciforme. recorrente ou crônico. afeta quase dois terços dos indivíduos do sexo masculino com anemia falciforme. É causada pela oclusão dos capilares nos ossos pequenos dos membros7. O priapismo é mais comum nos pacientes com genótipo SS do que em outros44. retinopatia proliferativa e descolamento e hemorragia da retina4. O priapismo. A síndrome “mão-pé” acomete aproximadamente metade das crianças com AF e se caracteriza por tumefação dolorosa das superfícies dorsais de mãos e/ou pés. que pode ser diagnosticado por cintilografia nuclear do pênis3. Em uma minoria de pacientes ocorre priapismo tricorporal. A osteonecrose da cabeça dos úmeros ocorre em 5% dos . bem como entre 21 e 29 anos43. sendo observado mais comumente entre 5 e 13 anos de idade. com preservação da glande e do corpo esponjoso. os corpos cavernosos costumam estar ingurgitados. O infarto ósseo doloroso da "síndrome mão-pé" amiúde constitui o primeiro sintoma da anemia falciforme O frio é considerado um importante fator precipitante3. em comparação com anemia falciforme e a anemia falciforme-talassemia β0. achatamento da periferia e uma desorganização do padrão trabecular4. sobretudo a forma tricorporal pode resultar em impotência. verifica-se algum grau de impotência. sugerem que os vasos retinianos são mais vulneráveis à oclusão por sangue mais viscoso 45 . O início pode ser agudo. Em 45% dos pacientes que apresentam priapismo. isquemia da câmara anterior. Complicações Oculares As características oftalmológicas incluem sinuosidade dos vasos da conjuntiva. Complicações Ósseas Anemia hemolítica crônica com hiperplasia eritroblástica resultará num aumento dos espaços medulares. que se refere à ocorrência de ereção dolorosa não desejada. O exame regular da retina constitui parte dos cuidados rotineiros de assistência médica.

algumas vezes. a insuficiência cardíaca congestiva manifesta é rara em pacientes com anemia falciforme. surgem próximo ao maléolo medial ou lateral e quase sempre são bilaterais. especialmente por S. A compensação com alto débito cardíaco para anemia resulta em aumento das câmaras que é inversamente proporcional aos níveis de hemoglobina49. Os infartos ósseos podem ser detectados e diferenciados da osteomielite por cintilografia nuclear ou RMN3. que aparecem espontaneamente ou em conseqüência de traumatismo.Anemia Falciforme pacientes com a doença. Quando a demanda de oxigênio ultrapassa a limitada capacidade de suprimento de oxigênio. encurtamento dos ossos cubóides das mãos e dos pés e necrose "asséptica" ou "avascular" aguda. exacerbação da anemia. quadro leucoeritroblástico e. A osteonecrose tende a ocorrer mais precocemente nos pacientes com genótipo SS do que naqueles com Hb SC ou AF-talassemia β 4. A dor artrítica. aureus e Salmonella35. Podem tornar-se infectadas. Além disso. exacerbações da anemia ou hipertensão. A despeito da reduzida capacidade de exercício e da perda progressiva da reserva cardíaca. O infarto da medula óssea pode provocar reticulocitopenia. Raramente ocorrem antes dos 10 anos de idade e são menos freqüentes em pacientes que apresentam talassemia α concomitante.48. A presença de necrose da medula óssea pode favorecer o desenvolvimento de infecções. A osteonecrose pode provocar compressão das vértebras. a menos que sejam submetidos a estresse com sobrecarga de volume. pancitopenia. . Verifica-se uma incidência três vezes maior nos indivíduos do sexo masculino.. Complicações Cardíacas Embora não haja nenhuma miocardiopatia específica da anemia falciforme. As úlceras são resistentes à cicatrização e sofrem recidiva em mais da metade dos casos. Os agentes antiiflamatórios não-esteróides constituem uma terapia útil. O tratamento requer várias semanas para cicatrização47. osteomielite ou tétano. o edema e derrame podem resultar de infarto periarticular ou de artrite gotosa. pode provocar embolia gordurosa pulmonar. pode sobrevir infarto do miocárdio apesar das artérias coronárias normais4. que possui evolução clínica grave. Úlceras de Perna As úlceras de perna. o tratamento dos pacientes quase sempre envolve considerações cardíacas. provocando infecção sistêmica.

a sobrevida atual é de 42 anos para os homens e de 48 anos para as mulheres com anemia falciforme. estes achados sugerem que a discriminação contra portadores de traço falciforme no que se refere a seguros de saúde e oportunidades de emprego não são cabíveis. pneumoniae está influenciando o tempo de sobrevida53.Anemia Falciforme Gravidez A gravidez em mulheres com anemia falciforme é acompanhada por um incidência aumentada de pielonefrite. Esta melhora na sobrevida resulta mais de uma melhor assistência médica geral que de uma terapia específica contra o afoiçamento. Assim. pneumonia. baixo peso ao nascimento. atualmente se estima em 1.2% e de mortalidade perinatal acima de 19. Na atualidade. especialmente em gestações tardias. foi constatado um diagnóstico tardio da doença na maioria dos casos porém os indivíduos relataram apresentar uma qualidade de vida razoável. síndrome dolorosa aguda. hemorragia no ante-parto. Em alguns lugares ainda encontramos taxas de mortalidade materna acima de 9. As complicações fetais da gravidez relacionam-se com o comprometimento do fluxo sangüíneo placentário e incluem aborto espontâneo. em 1973. Anemia megaloblástica responsiva a ácido fólico. pré-eclâmpsia e morte4. Vários estudos como o de Stark et al. infartos pulmonares. prematuridade e morte fetal. Em um estudo52 prospectivo onde 307 pacientes com AF foram seguidos desde o nascimento até os 15 anos de idade foram verificados 61(19. Em estudo realizado no Brasil55 com o objetivo de avaliar a realidade vivida por pacientes com AF.3 anos apresentada por Diggs.54 verificaram que não há diferença estatística entre indivíduos normais e indivíduos com traço falciforme quanto à sobrevida e causas de mortalidade nos grupos. Prognóstico e Expectativa de Vida A diminuição da expectativa de vida constitui um dos correlatos da anemia falciforme. o efeito da terapia profilática com penicilina sobre a prevenção da mortalidade decorrente da bacteremia por S.6% 50. Observou-se que a maior problemática do paciente adulto com AF está centrada nos aspectos econômicos sobretudo na falta de oportunidades profissionais apesar de os mesmos poderem participar . Em contraste com a expectativa de vida média de 14.9%) óbitos neste período sendo as causas mais comuns: síndrome torácica aguda. também apresenta uma incidência aumentada. atraso do crescimento intrauterino. A mortalidade materna já foi muito elevada (até 33%) porém.5% 51. septiciemia/meningite e seqüestração esplênica aguda.

.Anemia Falciforme do mercado de trabalho desde que estejam recebendo tratamento médico adequado e exerçam funções compatíveis com as suas limitações e potencialidades.

exceto na presença concomitante de talassemia ou deficiência de ferro. apesar da diferença grosseira entre os respectivos hemogramas: um microcítico. Há leucocitose e plaquetas normais ou aumentadas. com a miscigenação. outro hiper-regenerativo57. Esses tipos de teste indicam a presença de Hb S. além do que a eletroforese da hemoglobina permite o diagnóstico preciso da anemia falciforme6. São rapidamente positivos em todas as células. traço falciforme e heterozigotos compostos como a AF-talassemia β. Eletroforese em um buffer alcalino (pH 8. contudo não fazem distinção entre AF. dentre outros. Anemia ferropênica severa.4 a 8. Os eritrócitos falciformes são normocrômicos.Anemia Falciforme DIAGNÓSTICO O diagnóstico objetiva identificar pacientes com doença ou caráter falciforme que necessitam terapia ou aconselhamento56. A presença patognomônica de drepanócitos (eritrócitos falciformes) é usual. agarose ou gel de poliacrilamida. diluiu-se a prevalência africana original.8) é o método principal para diferenciação dos diferentes tipos de hemoglobina. Apesar do fato de o gene da Hb S ter sido trazido para o Brasil com a escravatura. baseados na mistura da amostra sangüínea desejada com um agente redutor que consome o oxigênio do meio (como por exemplo o metabissulfito de sódio) gerando a polimerização das moléculas de Hb e o conseqüente afoiçamento das hemácias4. A eletroforese em acetato de celulose é o método de escolha para os laboratórios clínicos gerais . com distinção segura das demais síndromes falcêmicas. mas não é constante. Em compensação é agora encontrado em pessoas aparentemente caucasóides 16. faz-se pela eletroforese da hemoglobina. Há leptócitos. policromatocitose 4+ e reticulócitos >15%. Os testes de afoiçamento são. Confirmação do diagnóstico. RDW alto e eritroblastos. podendo os meios de suporte ser acetato de celulose. principalmente em pacientes de origem africana com achados clínicos sugestivos (anemia hemolítica). tem causado um erro embaraçante: o pediatra recebe o hemograma anêmico e teste de afoiçamento positivo (pedido por ser negro) e interpreta o conjunto como drepanocitose. às vezes parcialmente. Anemia falciforme é uma grave anemia hemolítica com icterícia (bilirrubina indireta entre 2 e 6mg/dL). O diagnóstico de AF deve ser considerado. Por essa razão esses testes não são mais usados para diagnosticar AF. Esse tipo de técnica permite a identificação presuntiva do fenótipo da hemoglobina baseando-se nos diferentes graus de migração das moléculas de hemoglobina carregadas em um campo magnético4. em criança negra heterozigótica(AS). em geral.

A Hb S. encontram-se quantidades quase iguais de Hb S e Hb C. salvo em raras eventualidades de extrema anoxemia. que são solúveis. Os testes de solubilidade mostram-se positivos tanto na AF-talassemia B+. Tanto a AF-talassemia β+.Anemia Falciforme devido à avaliabilidade comercial do equipamento. à fácil preparação e à rapidez de análise.259. A focalização isoelétrica em camada fina separa a Hb S. a Hb S possui mobilidade diferente de Hb D e da Hb G quando se utiliza a eletroforese em ágar citrato em pH 6. quase toda a hemoglobina consiste em Hb S. anóxia no decurso de anestesia. Pacientes com anemia falciforme apresentam cerca de 2 a 20% de Hb F e 2 a 4% de Hb A2. A Hb S. não cristaliza nas tensões de oxigênio existentes in vivo. quanto o caráter falciforme apresentam Hb A e Hb S. etc. em emergências ou como um teste confirmatório para Hb S após eletroforese em acetato de celulose. vôo em aviões despressurizados. Esse método é geralmente utilizado como procedimento inicial de triagem para o gene da Hb S principalmente em pacientes acima dos 3 meses de idade. Na AF e na AF-talassemia β0. de modo que os indicadores úteis para AFtalassemia β0 consistem na existência de microcitose ou de um dos pais sem caráter falciforme. No traço falcêmico ou traço drepanocítico. Na doença da Hb SC. Todavia. Os testes de solubilidade são rápidos e fáceis de se realizar e são usados como um rápido teste de triagem. e embora tenham teste de afoiçamento positivo. mas também exige a realização do teste de solubilidade para a confirmação61. A eletroforese em ágar citrato é usada como teste confirmatório para Hb alteradas58. subida a grandes altitudes. com fração de Hb A situada apenas entre 5 e 30% 3. sobrevivência a afogamentos. quanto no caráter falciforme60. Esse teste é baseado na insolubilidade da desoxihemoglobina S. O restante é Hb S. com Hb S e Hb A. são sadios. a Hb G e a Hb D possuem a mesma mobilidade eletroforética na eletroforese em acetato de celulose que é o método padrão para separar a Hb S de outras variantes. os portadores são heterozigóticos. em concentrações inferiores a 50% nos eritrócitos. como há grandes variações em especificidade e sensibilidade. o caráter falciforme não apresenta anemia. de Hb D e da Hb G. Esses testes também distinguem a Hb S. que não é solúvel. considerações cuidadosas devem ser feitas na interpretação dos resultados.4 . a Hb D e a Hb G. Preparações comerciais desse tipo de teste (como por exemplo o teste Sickledex) são largamente difundidas entre os laboratórios clínicos e. a anemia falciforme-talassemia β+ apresenta anemia e microcitose. Teste positivo é indicado com turbidez da solução. A Hb A não é detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos últimos 4 meses. nem microcitose. porém uma fração de Hb A que ultrapassa 50%.

No entanto. discriminação. estigmatização. encontrou-se um significativo índice de receptividade ao programa com índice geral de aceitação à realização dos exames laboratoriais de 55. As formas falciformes só ocorrem no esfregaço de sangue periférico de pacientes com AF e AFtalassemia β+ e não no caráter falciforme. Nestes programas Hb S é pesquisado através de técnicas de eletroforese62. pode ser detectado por uma variedade de testes bioquímicos e hematológicos disponíveis em laboratórios clínicos (os principais já descritos anteriormente)58. orientação e tratamento de HbP na cidade do referido trabalho9. nunca podem ser atribuídas ao traço falciforme. Anemia. O traço falcêmico portanto. ou outras alterações do hemograma.4%. A triagem populacional de heterozigotos assintomáticos para fins de orientação genética é um procedimento bastante controvertido por envolver o risco de rotulação. A penicilina profilática a partir do 2-4 meses de vida e os . Extensivas campanhas educacionais direcionadas a adolescentes e adultos jovens têm sido realizadas em algumas áreas de alta freqüência. um estudo brasileiro demonstrou que a orientação genética não produziu mudanças significativas na vida da maioria dos indivíduos e os riscos teóricos da orientação genética não aparecem de forma preocupante na casuística examinada 63. perda de auto-estima e invasão de privacidade. Além disso. às vezes com hematúria microscópica persistente.Anemia Falciforme As variações osmóticas na cortical renal podem causar afoiçamento local: os drepanócitos obliteram e causam glomerulite focal. o estudo realizado despertou o interesse da comunidade levando à implantação de um serviço especializado de diagnóstico. examinando a viabilidade e a eficiência de um programa comunitário de investigação de hemoglobinopatias (HbP) focalizado em estudantes de 1o e 2o graus. Esta é a única manifestação patológica comum das pessoas AS 57. Triagem de recém-nascidos: O rastreamento neonatal e o diagnóstico precoce são essenciais para a preparação de programas de prevenção das complicações da AF e do tratamento64. Em outro estudo brasileiro. tem levado a formação de programas de rastreamento na população para estas condições. Rastreamento Essas técnicas e a possibilidade de interrupção da gravidez de fetos afetados com AF em alguns países em seguimento ao diagnóstico pré-natal.

5%65. o predomínio de Hb F confunde a caracterização das hemoglobinas do adulto presentes.2%. . Por essa razão. Hb S. o padrões FAS e FSA (explicados mais à frente) podem ser difíceis de se diferenciar em um gel eletroforético. considerando a raridade dos sintomas durante os primeiros 4 meses devido à persistência de níveis elevados de Hb F até esse período. Eletroforese em acetato de celulose não é recomendada como teste inicial de triagem no período neonatal pois grandes quantidades da Hb F formam uma banda pesada na migração. Hb A e Hb C. a presença de pequenas quantidades de Hb A ou Hb S podem não ser identificadas. por volta dos 4 meses. devido a pequenas quantidades de Hb A e Hb S. reduziram a taxa de mortalidade para menos de 3%. Com 25 meses de funcionamento o programa nesse estado triou 605. assim. As hemácias falciformes aparecem no esfregaço de sangue periférico com 3 meses de idade.3% e 486 pacientes com AF. um resultado falso-negativo pode ocorrer levando a um incorreto diagnóstico do traço falciforme sendo feito em uma criança com o fenótipo AF-talassemia β+ 67. a triagem universal de Hb S nessa região. resultando em um diagnóstico impreciso58. ocorre anemia hemolítica57. No caso do estado de Minas Gerais essa triagem foi instituída em março de 1998. A maior mortalidade desta doença ocorre no primeiro ano de vida no qual. em São Paulo. Hb A e Hb S separam-se distintamente. justificando. e. Recomenda-se a triagem universal de recém-nascidos de todas as etnias. estimulando. Como exemplo. implica que os meses que se sucedem são um período de grande risco4. sendo este tipo de triagem custo-efetivo em regiões com prevalência do gene da Hb S maior que 2. No período fetal e neonatal. Nesta determinada situação.53. sobrepondo-se às bandas adjacentes de Hb A e Hb S. Devido às limitações em identificar pequenas quantidades de Hb esses métodos tradicionais de eletroforese da Hb podem gerar resultados falso-negativos67. permitindo que pequenas quantidades dessas Hb sejam visualizadas facilmente58. Os testes utilizados na triagem de recém nascidos devem distinguir Hb F. com exceção de algumas instituições em Salvador e na cidade de Campinas. pela prevalência. Em crianças com menos de três meses de idade a eletroforese em ágar citrato é o método de escolha como procedimento de triagem inicial pois Hb F.419 crianças com a detecção do traço falciforme em 3. a identificação precoce de lactentes com AF52.Anemia Falciforme cuidados médicos abrangentes durante os primeiros anos de vida. No Brasil Serjeant 66 relata que apenas os estados do Rio Grande do Sul e Minas Gerais possuem triagem neonatal legalmente regulamentada e realizada. traço Hb C em 1.

em relação às outras técnicas. Figura 7: CLAP . rapidez (completamente automatizada) e alto nível de sensibilidade e especificidade68 Em um estudo de revisão do sistema de triagem com CLAP na Califórnia não foram encontrados resultados falso-negativos na detecção de AF em mais de 2 milhões de testes de triagem 69.64 . eficiência. F. vantagens. ao contrário de outros estados dos EUA e de outros países (como o Brasil) em que os testes primários de rastreamento são baseados na focalização isoelétrica e na eletroforese 8. Hb S. Hb F1 é a Hb F acetilada. S e C. Identifica com precisão Hb F. esse método é utilizado como método primário de rastreamento. Hb C. incluindo conveniência. . Hb D e Hb E 68.Anemia Falciforme Cromatografia líquida de alta performance (CLAP) pode detectar hemoglobinas anormais e diminuídas (figura 7).separação de uma mistura de hemoglobinas A. É uma técnica baseada nas diferenças de carga elétrica entre as cadeias de Hb e apresenta. Esse procedimento permite a identificação presuntiva dos fenótipos da Hb em menos de 1 hora. Hb A. No serviço de triagem de AF do estado da Califórnia-EUA.

são oferecidos o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal70. O desenvolvimento de métodos baseados no DNA levou ao uso do método da reação em cadeia da polimerase (PCR) de amplificação de seqüências de DNA da β-globina in vitro. Na AF-talassemia β+. as quantidades de Hb S ultrapassam as de Hb A (padrão FSA). pode-se recorrer a estudos familiares. testes baseados em DNA ou a uma nova análise eletroforética da hemoblobina aos 3 ou 4 meses de idade3. AF-PHHF e AF-Hb D ou AF-Hb G (isto é. de acordo com as suas quantidades. No primeiro. contudo necessita para sua realização de um profissional experiente além de ocasionar um risco significativo de perda fetal pelo .71. que é também observado na anemia AF-talassemia β0. é necessário efetuar testes baseados em DNA ou repetir os testes da hemoglobina com 3 a 6 meses de idade3. as quantidades de Hb A ultrapassam as de Hb F ( padrão FAS). Se ambos os parceiros são heterozigotos. Pode-se familiarizar o casal com os vários aspectos da doença e deixar por conta deles a decisão de levar uma gravidez a termo63. a focalização isoelétrica também se mostrou ser um bom método para a identificação das variantes da hemoglobina61. Quando não é possível distinguir os padrões FAS e FSA em recém-nascidos. Se a triagem diagnóstica é feita primeiramente durante a gravidez. Hb D e Hb G possuem a mesma mobilidade eletroforética de HbS). É importante que esse aconselhamento leve em conta as diferenças clínicas entre os vários tipos de doença falciforme e a heterogeneidade dentro dos genótipos. O PCR permitiu testar diminutas quantidades de DNA e estimulou o desenvolvimento de novos métodos para detectar o gene falciforme3. Diagnóstico Pré-Natal: A eficácia limitada dos tratamentos atualmente disponíveis para AF reforça a importância do diagnóstico pré-natal. Para o estabelecimento de diagnósticos difíceis. A AF em neonatos apresenta predominantemente Hb F com pequenas quantidades de Hb S e nenhuma Hb A (padrão FS). Hb A e Hb S. O diagnóstico pré-natal para a detecção de anormalidades da hemoglobina é freqüentemente realizado em células obtidas de biópsia das vilosidades coriônicas (BVC) entre a 8a e 10a semanas de gravidez. como a triagem de sangue do cordão umbilical em neonatos. A BVC pode ser realizada em um estágio mais precoce da gravidez que a amniocentese. Os padrões de hemoglobinas detectadas são anotados por convenção. Se o resultado for negativo o parceiro não é testado. O caráter falciforme e a AF-talassemia β+ apresentam Hb F. por ordem descendente. apenas a mulher é testada.Anemia Falciforme Em triagens de grande escala.

Como substituto para a obtenção de células fetais para o diagnóstico genético usando procedimentos invasivos como os descritos acima. e eleva os problemas emocionais de interrupção mais tardia da gravidez quando o feto afetado é descoberto70. Cheung et al 73 relatou um método de detecção de desordens genéticas pontuais em um único gene como por exemplo a AF. em contraste com as gestações afetadas pela β-talassemia. oferecendo um exame de diagnóstico direto que distingue homozigotos. Ambas as técnicas podem identificar o genótipo fetal em cerca de 48 horas.Anemia Falciforme procedimento. A visualização das várias deleções do gene da β-globina e deleções da α-talassemia também podem ser observadas usando a técnica do Southern blot com probes radioativos das globinas72. Muitas das β-talassemias e mutações Hb S podem ser diagnosticadas diretamente utilizando-se uma ou outra enzima de restrição que corta especificamente o sítio DNA onde se encontra um padrão de banda característica no Southern blot (figura 8). Como resultado 50 a 70% das famílias americanas continuam a gestação afetada pela AF. Essa técnica consiste no enriquecimento de células fetais . Figura 8: O uso da enzima de restrição MstII para o diagnóstico da anemia falciforme. mas a inabilidade em predizer como ocorrerá o curso clínico da criança priva a família de informação vital para a decisão de interromper a gestação. que são na sua maioria interrompidas devido ao seu previsível curso clínico grave6. A enzima de restrição MstII reconhece o sítio da mutação falcêmica. heterozigotos (portadores) e pessoas normais2. A amniocentese pode ser apenas realizada mais tardiamente (entre 14a e 16a semanas de gravidez).

conseguiu com sucesso identificar os genótipos fetais. Xu et al 75 realizou diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) para AF em sete embriões produzidos por fertilização in vitro de um casal em que ambos eram portadores do gene falciforme. Diagnóstico pré-implantação O uso de amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) do gene da β-globina para a identificação in vitro do gene mutante da Hb S. O DGPI indicou que 4 embriões eram normais. em duas gestações de risco elevado para anemia falciforme. 2 embriões eram portadores do gene falciforme e em 1 embrião o diagnóstico não pode ser evidenciado. O casal teve gêmeos saudáveis com 39 semanas de gestação. principalmente em centros de pesquisa de fertilização in vitro 71. pode ser realizado de forma segura e confiável para um casal com risco de transmissão de AF para seus filhos. Monk et al74 estabeleceu um controle de qualidade na detecção de alelos normais e mutantes da βglobina usando células individuais da mucosa oral. Esse autor predisse que. vem sendo difundido. No estudo referido esse autor. .Anemia Falciforme do sangue materno por seleção magnética dessas células. um diagnóstico clínico na pré-implantação em um estágio do embrião com 8 células (mórula). não sendo portadores da mutação para o gene falciforme. Uma amplificação eficiente do gene da β-globina evidenciando o sítio da mutação de Hb S foi obtido em 79% dos casos em células heterozigotas normais. Em 71% dos casos ambos alelos foram identificados com esse método. seguida de isolamento das células fetais puras por microdissecação. Uma gravidez gemelar foi confirmada pela ultrassonografia e uma amniocentese subseqüente mostrou que ambos os fetos eram normais. com esse nível de eficiência. Foram implantados apenas os embriões que o teste indicou como normais.

genética e problemas psicossociais deve ser efetuado de preferência durante as visitas de rotina7. a internação do paciente. Em um estudo com 172 pacientes não foi demonstrada diferença significativa entre os diferentes métodos usados na cura das úlceras de perna47. H. A retinopatia da anemia falciforme pode exigir terapia de fotocoagulação com laser. influenzae do tipo b. Entretanto. compressas de sulfato de zinco ou podem ser resolvidas por debridamento cirúrgico48. C. pneumoniae e C. temperaturas > 40' ou dos que não estão recebendo penicilina profilática77. elevação da região afetada. Infecções Devido a elevada taxa de mortalidade por bacteremia em crianças pequenas. As mulheres sexualmente ativas são submetidas a exames pélvicos rotineiros. à exceção dos que apresentam toxemia.5°C. M. A avaliação retiniana é iniciada na idade escolar e efetuada rotineiramente. na dose de 1 mg por via oral ao dia. relacionamento com os profissionais da área de saúde e fenótipos dos eritrócitos e arquivos individualizados de banco de sangue O aconselhamento relativo a doença. pneumoniae. A antibioticoterapia para a síndrome torácica aguda deve proporcionar cobertura contra S. influenzae do tipo b. devendo ser mantido pelo menos por 2 semanas. . a recente demonstração da eficácia da ceftriaxona permitiu o tratamento ambulatorial de todos os pacientes. Úlceras de Perna As úlceras de perna podem responder ao tratamento conservador como repouso no leito. para se obterem dados clínicos e laboratoriais basais para comparação nos momentos de exacerbação clínica. a obtenção de hemoculturas e culturas de LCR e a administração de antibióticos por via parenteral constituem o tratamento padrão para crianças com febre >38.Anemia Falciforme TRATAMENTO Assistência Médica de Manutenção As visitas clínicas de rotina são importantes para pacientes com anemia falciforme. Administra-se ácido fólico. Os anticoncepcionais orais com baixas doses de estrógeno podem ser administrados com segurança76. O tratamento da meningite também deve fornecer cobertura contra S. Recomenda-se a administração de combinações de cefuroxima e eritromicina56. pneumoniae e H. pneumoniae.

Se ainda não houver nenhuma resolução em 12 horas. Pode ser necessária drenagem cirúrgica ou seqüestrectomia35. Priapismo A terapia inicia pela monitorização da pressão intercavernosa. embora seja necessário administrar O2 a pacientes com hipoxemia32. pneumoniae em 84% nos recém-nascidos. a vacinação contra H. antes da administrado parenteral de antibióticos que fornecam cobertura contra Salmonella sp. O tratamento ótimo de pacientes com dor é efetuado no ambiente familiar. todavia. manter uma hidratação ótima através da administração de líquidos por via oral ou intravenosa e prescrever analgésicos. Os pacientes . e a analgesia controlada pelo paciente constitui um excelente meio de controle subseqüente da dor. e S. A internação do paciente. influenzae do tipo b. Recomenda-se a morfina por via intravenosa para alívio imediato da dor. A antibioticoterapia é individualizada com base nos resultados das culturas e do antibiograma. As desvantagens desta abordagem incluem comprometimento da produção de anticorpos anti-S. Controle da Dor Os episódios dolorosos agudos constituem a causa mais comum que leva os pacientes com anemia falciforme a procurarem assistência médica. O médico deve excluir outras causas além da vaso-oclusão.Anemia Falciforme Os resultados da vacinação antipneumocócica foram decepcionantes. o uso profilático de penicilina e a administração do antibiótico de amplo espectro e ação prolongada.pneumoniae. a hidratação intravenosa e o uso de opióides são necessários para o tratamento da dor intensa. ceftriaxona. O diagnóstico de osteomielite é confirmado por hemocultura ou cultura do osso infectado. incerteza quanto à segurança de prosseguir a profilaxia e desenvolvimento de microrganismos resistentes à penicilina56. Caso não se observe nenhuma resposta nas 12 horas seguintes procede-se à criação cirúrgica de uma fístula entre a glande e os corpos cavernosos. As recidivas podem ser prevenidas mediante administração de dietilestilbestrol44. devendo ser mantida por um período de 2 a 6 semanas. sendo o seu uso padronizado. Caso não haja nenhuma resposta a uma hidratação intravenosa de 12 horas e analgesia. têm tido impacto favorável sobre a bacteremia em crianças. reduziu a incidência de bacteremia por S. recorre-se à exsangüineotransfusão parcial. aureus. iniciada na lactância. efetua-se uma aspiração dos corpos com solução salina e agentes αadrenérgicos. pela introdução de uma agulha de grande calibre através da glande. A penicilina profilática. Nem as transfusões de concentrados de hemácias nem a inalação de oxigênio estão indicadas no tratamento do episódio doloroso agudo habitual. evitando-se o ambiente agitado da emergência.

Tem-se testado um grupo de agentes químicos capazes de reduzir a concentração da Hb S intracelular. anestésicos locais. Um progresso considerável tem sido conseguido no sentido do desenvolvimento de drogas capazes de induzir hiponatremia. efetua-se uma angiografia depois de exsangüíneo transfusão parcial. várias abordagens terapêuticas têm sido propostas. já que ela está diretamente relacionada ao nível de polimerização. a trombose cerebral e a hemorragia. anestésicos epidurais. administra-se uma transfusão direta crônica para manter os níveis de Hb S abaixo de 30%. Infelizmente nenhuma das drogas testadas até hoje. demonstrou inibir a perda de potássio e água pelo eritrócito SS.morfina de ação prolongada e emplastros de fentanil56. um anti-fúngico. Na hemorragia. O clotrimazol. opióides e antidepressivos. A síndrome de dor crônica falciforme é rara. a fim de evitar complicações associadas ao meio de contraste injetado. Na trombose. seria a de se encontrar uma droga capaz de inibir a polimerização de Hb S. bem como em pacientes cujas anormalidades de fluxo sofrem recidiva pouco depois da suspensão da terapia4. Na atualidade. O uso desta droga em um pequeno número de pacientes reduziu significativamente o . podendo resultar em uma resposta inadequada a doses convencionais de analgésicos78. a terapia transfusional é o melhor método preventivo das recidivas. As abordagens abrangentes para a experiência biopsicossocial da dor incluem sistemas de apoio psicossocial. efetua-se imediatamente uma exsangüíneo transfusão parcial. o que levaria a um edema eritrocitário e conseqüente diminuição da hemoglobina corpuscular. combinações de AINEs. A primeira. com conseqüente diminuição da concentração da hemoglobina intracelular. seu tratamento pode exigir abordagens semelhantes aquelas utilizadas no tratamento da dor do câncer terminal . Quimioterapia Baseadas no entendimento da patogênese molecular da doença falciforme.Anemia Falciforme com anemia falciforme metabolizam os opióides mais rapidamente que o normal. foi capaz de impedir a falcilização dos eritrócitos com alta eficácia e mínima toxicidade15. As transfusões podem ser necessárias indefinidamente em pacientes com anormalidades persistentes de fluxo depois de 5 anos de transfusão. Neuropatias Os pacientes que apresentam sinais e sintomas de AVC são avaliados imediatamente através de tomografïa computadorizada ou ressonância magnética nuclear (RMN) para distinguir os AIT. a fim de evitar a ocorrência de trombose recorrente e promover a resolução das estenoses arteriais79.

Um ensaio clínico randomizado. tem-se estudado exaustivamente uma droga capaz de induzir a produção de hemoglobina fetal (Hb F). realizado em um grupo de 299 pacientes. A evidência bioquímica de que a Hb F é um potente inibidor da polimerização da desoxihemoglobina S é amplamente sustentada por observações feitas em grupos amostrais de pacientes. Estudos com árabes beduínos da Arábia Saudita e algumas tribos da Índia central. mas provavelmente envolve uma alteração na proliferação de precursores eritróides com conseqüente aumento da síntese de Hb F. Seus efeitos desconhecidos sobre a gravidez e a espermatogênese tornam necessário o uso de métodos anticoncepcionais tanto para homens como para mulheres15. visto que evidências bioquímicas demonstram ser ela um inibidor extremamente potente da polimerização da desoxihemoglobina S. duplo-cego. Apesar de efetivo. demonstrando melhora importante da hemólise. Em um estudo cooperativo da história natural da AF. Devido as evidências clínicas e bioquímicas de que a Hb F inibe o afoiçamento dos eritrócitos. acompanhado por um aumento da concentração de hemoglobina e significativa diminuição da bilirrubina indireta. Seu mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido. 81. e a necessidade de transfusão de sangue. a hidroxiuréia. A primeira a ser testada. bem como o número de internações hospitalares por AF. causa um expressivo aumento da Hb F em babuínos80. em pacientes nos Estados Unidos. O efeito inibitório da Hb F se extende a pacientes de origem africana com AF. a freqüência de crises dolorosas estão inversamente relacionadas com a concentração de Hb F. drogas que aumentam a produção da Hb F estão sendo estudadas para beneficiar pacientes com AF. Seu potencial carcinogênico e teratogênico ainda não foi comprovado. controlado por placebo. Atualmente. a 5-azacytidina. um citostático utilizado no tratamento da policitemia vera e da leucemia mielóide crônica. é de fácil administração. . a incidência da síndrome torácica aguda. demonstraram que os portadores de AF têm quantias relativamente altas de Hb F e manifestações clínicas relativamente leves. com poucos efeitos tóxicos e com efeito mielossupressor que pode ser facilmente revertido.Anemia Falciforme nível de células falcêmicas irreversíveis com aumento do potássio intracelular. além de trazer altos riscos para o paciente15. A hidroxiuréia é atualmente a única droga que tem seu uso difundido para a estimulação da produção da Hb F. uma droga antineoplásica que inibe a manutenção da metilação do DNA. o que faz com que homozigotos que apresentam quantidades relativamente altas de Hb F apresentem menor sintomatologia clínica. este tratamento requer monitorização laboratorial meticulosa. é atualmente a droga mais amplamente pesquisada e utilizada em ensaios clínicos. mostrou que esta droga reduz significativamente a freqüência e a gravidade das crises dolorosas. Subseqüentemente.

Estudos piloto com este tratamento realizados em crianças falcêmicas têm demonstrado. crises álgicas intensas e recorrentes. é o que de melhor se tem para oferecer em um futuro próximo. evidências de transformação maligna não foram vistas em 64 pacientes com policitemia secundária tratados com hidroxiuréia82. que devem ser totalmente informados sobre o tratamento. e isto pode transformar a vida dos pacientes que responderem bem ao tratamento81. Entretanto. renal. erradicação da doença com um índice aceitável de mortalidade e morbidade póstransplante7. ou . seus potenciais benefícios e possíveis efeitos colaterais. Transplante de Medula Óssea O transplante de medula óssea (TMO) tem se mostrado como uma solução curativa para os pacientes com anemia falciforme. está na possibilidade de indução tumoral. em amostras selecionadas.Anemia Falciforme O receio de se administrar uma droga antitumoral por longos períodos para tratamento de pacientes com doença genética. Em um estudo retrospectivo realizado nos Estados Unidos. Por outro lado. embora não se tenha nada comprovado84. Atualmente há um grande interesse em se identificar alternativas seguras para a indução da Hb F em pacientes com desordens congênitas não malignas. e atualmente deve ser oferecida somente para pacientes gravemente afetados. Esta dúvida está acerca de um risco teórico de que a hidroxiuréia possa tranformar uma leucemia linfocítica crônica e desordens mieloproliferativas em leucemias agudas. 84. que possuam doador HLA compatível. o que faz com que seu papel na terapia da anemia falciforme não esteja ainda estabelecido83. uma terapia mais eficaz. Embora estudos iniciais tenham sugerido que a eritropoetina recombinante humana é capaz de estimular este tipo de hemoglobina. e na presença de um ou mais critérios como: déficit neurológico relacionado a doença. AVC ou hemorragia sub-aracnóidea: dois ou mais episódios de síndrome torácica aguda. Muitos pesquisadores concordam que o transplante deva ser considerado somente em menores de 16 anos. para pacientes selecionados. ensaios clínicos subseqüentes utilizando-a isoladamente ou em conjunto com a hidroxiuréia tenham apresentado resultados conflitantes. Atualmente existem determinados critérios para a realização dessa cirurgia. embora elas mesmas já sejam condições pré-malignas. teoricamente. o TMO deve ser contra-indicado em pacientes com disfunção intelectual. A terapia combinada de hidroxiuréia e outros agentes atuando sobre as concentrações de hemoglobina fetal podem promover. A hidroxiuréia não é a cura para a AF.

síndrome torácica aguda. a fim de que seus riscos e benefícios sejam melhor avaliados56. provavelmente no préoperatório). fenotipicamente compatível ou racialmente tipado pode diminuir a taxa de aloimunização. ex. Apesar dos resultados iniciais serem bastante animadores.C). o TMO ainda é uma solução bastante cara. priapismo. Com a maior sobrevida dos pacientes com anemia falciforme e a realização de maior número de transfusões. Esta terapia é inconveniente. a sobrecarga de ferro torna-se um problema mais grave. A transmissão do HIV. septicemia.. Fyb)e Kidd (Jk) representam o maior problema na transfusão desses pacientes. Duffy (Fya. As complicações transfusionais incluem aloimunização. Terapia Transfusional Os pacientes com anemia falciforme apresentam necessidades de transfusão semelhantes as de outros pacientes .000 µg/ml. com índice de cura em torno de 20%. A disponibilidade de agentes quelantes orais irá representar uma enorme vantagem para o tratamento desses pacientes88. cardiomiopatias. A transfusão pré-operatória na anemia falciforme ainda é controversa. e do HTLV. É necessário efetuar um estudo randomizado para corroborar esses achados. ex. A transfusão de sangue tipado. o grupo de controle não-transfundido e não-randomizado apresentou uma incidência de síndrome torácica aguda perioperatória de 13%. prevenção de AVC recorrente. acidose metabólica) e. que foi significativamente maior do que a dos grupos que receberam transfusão. que atualmente é de 30%76. sobrecarga de ferro e transmissão de doenças virais.1 diminuiu com a melhora dos testes de triagem. e que necessita de estudos mais amplos e em populações amostrais maiores. 87. 86. Em um estudo clínico comparando a transfusão simples para reduzir a Hb S para <60% com a exsangüineotransfusão parcial agressiva para reduzir a Hb S para <30%. Os anticorpos dirigidos contra os antígenos Rh (E. Recomenda-se a quelação com desferoxamina para pacientes com ferro corporal total elevado e níveis séricos de ferritina superiores a 2. desconfortável e de alto custo.devido a capacidade de transporte de oxigênio e a reposição do volume sangüíneo devido a crise aplásica ou seqüestro esplênico e/ou hepático. . apresentam indicações próprias da doença como: proteção contra perigo iminente (p. infecção por HIV e na presença de um doador com hemoglobinopatia importante85. melhora das propriedades reológicas do sangue (p. Além disso..Anemia Falciforme pulmonar graves. e acredita-se que o uso de transfusões de concentrado de hemácias (pobres em leucócitos) venha a reduzir ainda mais este risco88. do HBV e HCV. Kell (K). A crise dolorosa aguda habitual não constitui uma indicação para transfusão.

a exsagüíneo transfusão parcial é efetuada através da flebotomia de 500 ml de sangue. Nos adultos. Além disso. e após seis horas já havia um nível detectável de conversão gênica do alelo mutante em seqüência normal. .. Terapia Gênica Um oligonucleotídio quimérico (SC1) composto de DNA e resíduos modificados de RNA em uma estrutura dupla. A molécula quimérica é introduzida no interior das células linfoblastóides (células B) homozigotas para a mutação beta-S. Para adultos de tamanho médio. A seqüência interna é complementar à seqüência da hemoglobina beta-S. infusão de 300 ml de soro fisiológico. e os programas de transfusão crônica são utilizados para melhorar a viscosidade do sangue e reduzir a sobrecarga de ferro. com exceção de uma base.Anemia Falciforme A transfusão simples é utilizada para restaurar a capacidade de transporte do oxigênio ou o volume sangüíneo. as exsangüineotransfusões parciais são reservadas para emergências agudas. cada unidade de hemácias irá aumentar o nível de hemoglobina em cerca de 1 g/dl. vem sendo estudado para a correção direta da mutação no alelo da hemoglobina beta-S. um oligonucleotídio quimérico de controle (SC2) foi desenvolvido da mesma maneira que o SC1. Para mensurar a eficiência da correção foi utilizada uma técnica de reação de polimerase em cadeia baseada na análise dos “restriction fragment lenght polimorphisms” (RFLPs). flebotomia de mais 500 ml e infusão de 4 a 5 unidades de concentrado de hemácias87. A eficiente e precisa conversão direcionada por estas moléculas quiméricas pode conter a promessa de um método terapêutico para o tratamento de doenças genéticas em um futuro próximo89.

num futuro não muito distante. nós médicos não podemos esquecer. Atualmente vários avanços têm surgido. . Apesar de todas essas promessas tecnológicas. como de tratar eficientemente os doentes de AF.Anemia Falciforme CONCLUSÃO Apesar de as alterações genéticas e dos mecanismos da biologia molecular da hemoglobina terem sido descobertos e elucidados há mais de 50 anos. que é uma das doenças genéticas mais prevalentes encontrada em nosso meio. principalmente nos campos do diagnóstico (como o diagnóstico pré-implantação de embriões in vitro e programas efetivos de triagem neonatal e de populações de alta prevalência do gene da Hg S) e da terapêutica ( como o TMO que tem mostrado resultados animadores. porém. Todos esses crescentes avanços do conhecimento sobre essa patologia enchem a comunidade científica e a leiga de esperanças de que. de saber não só diagnosticar essa. de modo a permitir que tenham a melhor qualidade de vida possível. será possível ao paciente com AF ter uma vida normal e livre da doença. independente de nossa especialidade. sendo uma alternativa ainda muito discutida devido ao seu alto custo e grande seletividade e a terapia gênica que está despontando como a promessa de cura para o futuro). essa doença continua com uma terapêutica limitada. baseando-se principalmente no manejo preventivo e no tratamento de suas complicações podendo-se fazer pouco para a cura efetiva dos pacientes.

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