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MUERTE CELULAR.

Dr. Carlos Octavio Castillo Canto.

Las clulas pueden morir de varias formas. Dos de las principales formas de muerte son la muerte celular con encogimiento (apoptosis) y muerte celular accidental o con hinchazn (oncosis). Ambas formas de muerte son seguidas por cambios secundarios conocidos como necrosis.

MUERTE CELULAR POR ONCOSIS (ACCIDENTAL)


Dr. Carlos Octavio Castillo

La oncosis es una forma de muerte celular acompaada de hinchazn celular aguda, debida principalmente a la deprivacin de ATP y falla de la bomba de Na-K.

MUERTE CELULAR CON HINCHAZN: ONCOSIS.

Estos cambios pueden ser reproducidos en forma experimental en un modelo de pseudoinfarto, con cubos de hgado de rata implantados en el peritoneo de otra rata y extrados a intervalos regulares, demostrando los cambios producidos en el tejido por la hipoxia.

En este modelo se observa aumento de peso del implante secundario a la hinchazn celular por deplecin de ATP. Hay una cada en el pH debido al acumulo de acido lctico que no puede ser removido por falta de circulacin, eventualmente el pH vuelve a lo normal, por la ruptura de las membranas celulares.

Implantes de hgado de rata a las 2,4,12, 24 horas y 9 das.

Microscpicamente no hay cambios notables an despus de dos horas, aunque en este momento casi todas las clulas estn muertas, incluso la hinchazn celular es difcil de ver. La basofilia citoplsmica empieza a desaparecer por la desnaturalizacin y digestin de los ribosomas. El citoplasma se vuelve eosinfilo por la desnaturalizacin proteica.

En el ncleo la cromatina se rompe en fragmentos pequeos que se pegan a las membranas nucleares, pero pronto el ncleo pierde su basofilia y se desvanece (cariolsis). En 24 horas la clula se reduce a una masa eosinfila con poco detalle estructural esto es necrosis.

Con microscopa electrnica se observa la formacin de mltiples vesculas a partir de la membrana celular, los filamentos de actina se desprenden de la membrana y pueden desaparecer, la mitocondria muestra condensacin hinchazn y calcificacin.

RESUMEN DE MUERTE CELULAR POR ONCOSIS.

Paro de produccin de ATP. Freno de bomba NaK. Sodio y agua entra a la clula. Cambio a metabolismo anaerobio.

Cae el pH. Entra calcio a la clula. Activacin por calcio de las fosfolipasas, dao a la membrana. Activacin por calcio de proteasas, dao al citoesqueleto.

Activacin por Ca de las ATPasas. Activacin por Ca de endonucleasas. Inicia desnaturalizacin proteica. Dao a todas las membranas.

Hinchazon de REr. Influjo masivo de Ca.

APOPTOSIS
DR. CARLOS OCTAVIO CASTILLO

La idea de que las clulas tienen un programa de muerte celular fue propuesto en los 70s. La palabra apoptosis proviene del griego y se refiere al caer de las hojas.

Se trata de una forma de muerte celular basada en la activacin secuencial de genes de la muerte y vas enzimticas suicidas, tambin llamada muerte celular programada.

Como tal es un conjunto de reacciones bioqumicas, que ocurre en las clulas de un organismo pluricelular, enfocadas a producir la muerte de la clula de manera controlada, a diferencia de la muerte celular accidental o por oncosis.

La apoptosis puede tener dos motivos fundamentales: Regulacin del desarrollo de estructuras corporales. Eliminar clulas que supongan una amenaza para la integridad del organismo.

APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLOGICAS.

Embriognesis. Involucin hormono dependiente en el adulto. Eliminacin celular en poblaciones celulares proliferativas. Muerte de clulas que han cumplido su propsito. Eliminacin de linfocitos autorreactivos. Muerte celular por linfocitos T.

APOPTOSIS EN SITUACIONES PATOLGICAS.

Muerte celular por estmulos lesivos. Lesin celular en enfermedades vricas. Atrofia patolgica en rganos parenquimatosos. Muerte celular en tumores.

CARACTERSTICAS MICROSCPICAS DE LA APOPTOSIS.

La clula se encoge, se vuelve ms densa, se redondea y se desprende de sus vecinas. La cromatina se vuelve muy densa y se separa en masas densas y de tincin homognea a menudo en forma de medias lunas. Se forman vesculas que geman de la clula, estas contienen citoplasma y piezas del ncleo.

Estas vesculas gemantes se desprenden para formar cuerpos apoptticos. Lo que queda de la clula es fagocitado por las clulas vecinas o por macrfagos.

DIFERENCIAS CON LA MUERTE CELULAR POR ONCOSIS.

La apoptosis afecta clulas aisladas y la muerte celular por oncosis afecta a grupos celulares grandes. Durante la muerte celular por oncosis no hay actividad gentica y las enzimas celulares se inactivan, durante la apoptosis hay una activacin secuencial de protenas reguladas genticamente.

Durante la muerte celular por oncosis las clulas se hinchan, durante la apoptosis el ncleo y el citoplasma se fragmentan en cuerpos apoptticos. Las clulas muertas por oncosis provocan una respuesta inflamatoria mientras que en la apoptosis los cuerpos apoptoticos simplemente son fagocitados por clulas vecinas.

ONCOSIS.

APOPTOSIS.

MECANISMOS DE APOPTOSIS.

La apoptosis se desencadena por seales celulares controladas genticamente. Estas seales pueden originarse en la clula misma o de la interaccin con otras clulas. Los estmulos para la apoptosis pueden ser positivos (inducidos por ligandos o radiacin) o negativos (retiro de algn factor de crecimiento).

La maquinaria molecular de la apoptosis siempre esta lista para ser activada y es muy poderosa, pero esta muy controlada. La apoptosis acta como oponente a la mitosis, es muy importante su relacin con el ciclo celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular G1, sntesis de ADN (S) y fase de control G2.

MOMENTOS DE LA APOPTOSIS.

El tercio final de G1 para impedir que una clula daada ingrese a la fase de sntesis. En la fase G2 para impedir que las clulas con defectos en la duplicacin del DNA entren en mitosis.

MECANISMOS DE APOPTOSIS.

El proceso de apoptosis puede dividirse en una fase de iniciacin durante la cul las procaspasas se hacen catalticamente activas y una fase de ejecucin durante la cul estas enzimas actan provocando la muerte celular. La fase de iniciacin puede dividirse en va extrnseca o iniciada en el receptor y una intrnseca o mitocondrial.

Las caspasas son enzimas necesarias para el proceso de apoptosis. Se producen en forma inactiva como procaspasas. Hay caspasas de fase de iniciacin y de ejecucin.

VA EXTRNSECA.

Se inicia por la activacin de un receptor de muerte celular en la superficie de la membrana. Estos receptores son miembros de la familia de receptor del factor de necrosis tumoral (FNT, FAS), que contienen un dominio intracelular que se denomina dominio de muerte.

Cuando el receptor FAS se une a su ligando, el dominio de muerte en el extremo citoslico recluta a protenas adaptadoras como FADD. Estas, a su vez reclutan a procaspasas de fase de iniciacin (8 y 10) formando un complejo de muerte por sealizacin (DISC). Mltiples molculas de procaspasa 8 se aproximan y se escinden unas a otras para formar caspasa 8 activa.

Para provocar apoptosis esta va debe de estimular la va intrnseca. Las clulas se protegen de la apoptosis por esta va con receptores seuelo que se fijan al ligando de FAS pero carecen del dominio de muerte celular. Las clulas pueden producir protenas inhibidoras intracelulares como FLIP.

VA INTRNSECA.

Tambin llamada mitocondrial, esta va se puede activar como resultado de estrs celular o falta de seales extracelulares de supervivencia. Esta depende de la liberacin de protenas mitocondriales que se encuentran en el espacio intrermembranal, entre ellas citocromo c, que activan a las caspasas iniciadoras de esta va.

Cuando el citocromo c se libera al citoplasma se una a una protena adaptadora y activadora de procaspasas, Apaf, provocando que esta se oligomerice y forme un complejo llamado apoptosoma. Este complejo recluta a la procaspasa iniciadora 9 y la escinde, activndola.

La va intrnseca de la apoptosis esta regulada por protenas de la familia de Bcl2, que son encargadas de regular la liberacin del citocromo c. Algunos miembros de esta familia son proapoptticos y otros antiapoptticos.

Cuando la va intrnseca de la apoptosis es activada, las protenas BH123 (Bax y Bak) se agregan y forman complejos en la membrana mitocondrial externa, induciendo la liberacin del citocromo c. Esta activacin depende de las protenas BH3. Estas protenas tambin actan en la membrana del retculo endoplsmico liso y en la membrana nuclear.

Bcl2 y BclX estn en el citoplasma e inhiben a las protenas BH123. Las protenas BH3 se unen e inactivan a Bcl2, promoviendo la apoptosis y estimulan la accin de BH123.

Las protenas BH3 son el eslabn importante entre el estmulo proapopttico y la va mitocondrial. La ausencia de factores de crecimiento estimula la transcripcin de una protena de esta familia Bim. P53 induce la trascripcin de dos miembros de esta familia Puma y Noxa, produciendo apoptosis.

Estas protenas son usadas por la va extrnseca para detonar la va intrnseca. Cuando se inicia la va extrnseca, la caspasa 8 escinde a una protena de la familia BH3, Bid, que se transfiere a la mitocondria, inhibe a Bcl2 y detona la va mitocondrial.

Esta va es usada para inducir apoptosis en clulas infectadas por los linfocitos T CD8 (citotxicos). Estos producen perforinas que les permiten introducir en las clulas una sustancia llamada granzima que se une directamente a APAF activndolo y provocando apoptosis.

FASE DE EJECUCIN.

Esta fase esta mediada por la accin proteoltica de las caspasas (3 y 6). Las caspasas pueden activarse por caspasas iniciadoras o de forma autocataltica. Las caspasas escinden a protenas del citoesqueleto y protenas de la matriz nuclear.

La caspasa 3 escinde a una protena inhibidora de una endonucleasa que es responsable de cortar al DNA, dando el patrn caracterstico en escalera en la electroforesis.

Posteriormente los cuerpos apoptticos expresan fosfatidilserna, que normalmente est en la cara interna de la membrana celular, permitiendo su reconocimiento y fagocitosis por las clulas vecinas y fagocitos, e inhibiendo la inflamacin.

NECROSIS
DR. CARLOS OCTAVIO CASTILLO CANTO

El termino necrosis viene del griego necros que significa muerte. La necrosis ocurre tiempo despus de la muerte celular; la muerte celular y la necrosis son dos fenmenos diferentes. Tipicamente aparece despus de la muerte por oncosis, pero un grupo grande de clulas apoptoticas se puede volver necrtico.

Los signos histolgicos de la necrosis son los mismos que los de la muerte celular (ruptura de membrana y cambios nucleares). La apariencia histolgica de la necrosis es el resultado de la desnaturalizacin proteica y la digestin enzimtica de la clula.

Las protenas de las clulas que mueren por oncosis se encuentran atrapadas entre la desnaturalizacin y la digestin por enzimas celulares proteolticas (autolisis). Usualmente la desnaturalizacin prevalece, dando lugar a la necrosis coagulativa, si la autolisis gana el proceso es llamado necrosis licuefactiva.

TIPOS DE NECROSIS.

Coagulativa. Licuefactiva. Caseosa. Grasa. Fibrinoide.

NECROSIS COAGULATIVA.

Se caracteriza por el cese repentino de las funciones celulares debido al bloqueo de la accin de la mayora de las enzimas, esto provoca que no haya disolucin del tejido, por lo que el patrn del tejido y el contorno de las clulas se preservan.

El aspecto macroscpico es mas plido que el normal, como carne hervida. Microscpicamente hay perdida de la basofilia y de la cromatina quedando solamente sombras de las estructuras celulares. Posteriormente las clulas se fragmentan y los restos son fagocitados.

EJEMPLOS DE NECROSIS COAGULATIVA.

Infarto al miocardio. Infartos de rganos parenquimatosos slidos. Necrosis cortical renal debido a envenenamiento por mercurio.

NECROSIS LICUEFACTIVA.

Este tipo de necrosis se caracteriza por el reblandecimiento del tejido necrtico hasta que se transforma en una sustancia pastosa o detritus acuosos. La licuefaccin de los tejidos ocurre debido a la accin de enzimas hidrolticas liberadas de las clulas muertas.

EJEMPLOS NECROSIS LICUEFACTIVA.

Infarto cerebral: los tejidos cerebrales se reblandecen encefalomalacia y el tejido necrtico es fagocitado por macrfagos, la cavidad resultante se llena de lquido. Abscesos: se trata de cavidades llenas de pus.

Una masa necrtica puede ser modificada por el medio ambiente y convertirse en gangrena. La exposicin al aire resulta en desecacin de la masa de clulas muertas (gangrena seca) y la infeccin la convierte en un caldo de cultivo mixto (gangrena hmeda).

La gangrena seca impide el crecimiento bacteriano, un ejemplo comn es el proceso de secado y desprendimiento del cordn umbilical del neonato. Dedos privados de flujo sanguneo sufren el mismo destino.

La gangrena hmeda permite el crecimiento de gran nmero de bacterias que se pueden difundir a tejidos vivos y a la sangre. La gangrena gaseosa debe su nombre al crecimiento de bacterias productoras de gas, el cul es visible y palpable en los tejidos.

NECROSIS CASEOSA.

Se trata de una forma de necrosis por licuefaccin, se observa tpicamente en granulomas por tuberculosis y hongos. Macroscpicamente es de color blanco y blando con aspecto de queso cottage. Microscpicamente se observan residuos granulares amorfos rodeados de granulomas.

NECROSIS GRASA.

El trmino no denota un patrn especifico de necrosis. Se usa para describir la destruccin de clulas adiposas alrededor del pncreas, omento y pares abdominal, ocasionado por la accin de lipasas y otras enzimas liberadas desde clulas acinares pancreticas daadas.

Esto ocurre tpicamente en la pancreatitis aguda, al principio el tejido adiposo se ve gelatinoso y blando, pero despus se transforma en una sustancia blanquecina y con aspecto de tiza, debido a el deposito de calcio y a un proceso de saponificacin. Microscpicamente se observan las sombras celulares con un halo azulado.

NECROSIS FIBRINOIDE.

Se limita a vasos sanguneos pequeos, afecta arteriolas y glomrulos en el caso de pacientes con lupus. Las paredes vasculares se impregnan con fibrina y se ven rojo homogneo.

EVOLUCIN.

Restitucin completa (ad integrum). Reparacin por cicatriz fibrosa. Calcificacin. Reabsorcin del tejido necrtico.

CALCIFICACIN.

La calcificacin distrfica se origina en el sitio de dao (cicatrices, cuerpos de psamoma, necrosis, necrosis caseosa, placas de ateroma, CREST)

Algunas estructuras como costillas y glndula pineal se calcifican normalmente con la edad. La calcificacin metastsica se produce en un lugar lejano al sitio de la enfermedad (trastornos de paratiroides).