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Puig

La Bioinformática Clínica: aplicación en el ámbito de la sanidad
Óscar Coltella,1, María Arregui a,2, Zoe Falomir a,3, Miguel Arreguib, Anna Puig a,4
a

: Grupo BioInfoGenómica, Laboratorio de Integración y Reingeniería de Sistemas

(IRIS). Departamento de Lenguajes y Sistemas Informáticos, Universitat Jaume I Avda Vicent Sos Baynat, s/n. 12071-Castellón
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: (autor de contacto) Tel: 964 728314. e-mail: coltell@lsi.uji.es. NIF: 18921284-N : Tel: 964 728340 e-mail: arreguim@sg.uji.es NIF: 20249412-M : Tel: 964 728340 e-mail: zfalomir@guest.uji.es NIF: 20464666-W : Tel: 964 728340 e-mail: al085291@alumail.uji.es NIF: 20249034-H

b

: Rebholz Group (IRIS). European Bioinformatics Institute (EBI)

Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge, CB10 1SD (UK) Tel: +44 1223 492 606. e-mail: miguel.arregui@ebi.ac.uk. NIF: 20247342-M

ISSN 0212-19721

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La Bioinformática Clínica: aplicación en el ámbito de la sanidad
Resumen Los últimos avances que se han producido en el conocimiento del genoma humano van a tener en los próximos años un gran impacto en biomedicina y en Salud Pública. La informática ha sido uno de los objetivos esenciales del Proyecto Genoma Humano, debido a la gigantesca cantidad de datos que había que recoger, analizar, comparar, interpretar y distribuir. En la actualidad, ya se aplican parte de estos avances en la práctica asistencial, de forma que se obtienen datos genómicos como parte de la información de la historia clínica electrónica. Esto provoca una serie de nuevos problemas que demandan nuevos enfoques disciplinarios. Uno de ellos es la Bioinformática Clínica, como la evolución de la Bioinformática en el ámbito sanitario, pero incluyendo áreas de la Informática Médica y la Informática Biomédica. En este trabajo se pretende caracterizar la nueva disciplina, tanto desde el punto de vista funcional como profesional.

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Clinic Bioinformatics: Application in the Health Framework
Abstract The last advances produced in the human genome knowledge will have in next years a big impact over biomedicine and Public Health. Computer science has been one of the most essential objectives of the Human Genome Project because the need to acquire, analyse, compare, interpret, and distribute the huge quantity of data. Currently, part of that advances are applied in clinical practices, so that genomic data are obtained as component of electronic medical registers. That situation causes a series of new problems requiring new scientific approaches. One of them is Clinic Bioinformatics as a evolution of Bioinformatics in the health framework, but including Medical Informatics and Biomedical Informatics areas. In this work we pretend to characterise the new discipline both from the functional point of view and professional.

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1. Introducción Son las 9:30 de la mañana de un día laborable cualquiera en un hospital de ámbito regional-provincial. El equipo médico del Servicio de Oncología está desarrollando su reunión habitual de coordinación y discusión de casos antes de emprender la consulta diaria. Sin embargo, la de hoy no es una reunión cualquiera, puesto que van a recibir los primeros informes del nuevo especialista clínico, incorporado dos meses antes, pero que hasta la semana pasada no pudo tener a plena producción su área. Siempre hay uno o dos trámites administrativos que no se efectúan a tiempo y da lugar a este tipo de retrasos. Por mucho que avance la tecnología y la medicina, la administración tiene su propia velocidad. Esto es un pensamiento común en parte de los asistentes. Otros, mantienen cierto grado de escepticismo sobre la utilidad de los esperados informes. Después de una pequeña alocución introductoria, el Jefe del Servicio da paso a la tan esperada intervención. −Bien −Exclama el moderador−. Creo que ha llegado la hora de escuchar los comentarios de nuestro nuevo especialista. Para el que todavía ande un poco despistado y, a pesar de cruzarse con él en los pasillos, o verlo en algunas de las reuniones, no se haya enterado de lo que hace, hoy es una magnífica oportunidad de ponerse al día. Escuchadle, por favor, con toda atención. −Buenos días −Empieza así el turno del nuevo especialista−. A pesar de las dificultades iniciales y los retrasos en la recepción de las piezas, los reactivos y los programas necesarios, he conseguido, después de dos semanas de intenso trabajo, completar la exploración bioinformática de la muestra de pacientes que os he pedido a cada uno de vosotros. Antes de extender las pruebas al total de la lista de pacientes del servicio, es

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necesario que me ayudéis a validar y comentar los resultados para evitar, sobre todo, el dispendio de los reactivos. No hace falta recordar que éstos siguen siendo caros a pesar de la espectacular bajada de costes de las técnicas de matrices de ADN. Y el esfuerzo de análisis e interpretación −Le espeta uno de los asistentes. Uno de los más convencidos de antemano. − Sí. También el esfuerzo humano, porque la interpretación final no es automatizable −Responde el nuevo−. Gracias. Volvamos a los hechos. He utilizado los dispositivos del modelo HU-1234 de la casa (….) porque, según la norma ISO 15225:2000, son los más adecuados para los casos clínicos prediagnosticados por vosotros. El modelo HU-1266, pese a que en el catálogo se dice que tiene mayor espectro, no aplica con la misma eficiencia que el otro algunos de los marcadores que nos interesan. Para el análisis de las salidas he aplicado el protocolo MAGEstk 3656B y las técnicas y el formato según norma ISO 21549-3:2004. Los resultados pormenorizados los tenéis en el enlace “Muestra Piloto” de la Web del Servicio, debidamente cifrados con mi clave privada de segundo nivel. Os recuerdo esto porque dicha información está clasificada en el segundo nivel según la última revisión del Reglamento de Seguridad según ISO 22857:2004. −El orador se toma un respiro y así permite que sus colegas vuelvan a resfrescar su observancia de las medidas de seguridad estándar para información clínica. − Empiezo con el paciente (…) −Prosigue el bioinformático. −. El análisis multibanda de SNP, código GA-DNA-0013 (ISO 21549-3:2004), no ha revelado ninguna evolución mutagénica clara de los SNP target. Incluso tomando muestras del paciente de varios años atrás. En cambio, en las muestras de hace tres meses se observa un cambio generalizado en un corto periodo de tiempo. Para eliminar la sospecha de latencia, he

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aplicado un Test GA-DNA-0034 con las rutas metabólicas, las redes de regulación de esos genes y la versión GO-ONCOLOGICAL. Una comparativa cruzada con el historial ambiental del paciente produce indicios, por no decir evidencia, de que la causa del tumor es de origen externo. En la sección de factores e historial ambientales del paciente, que podéis ver en vuestras pantallas, se relacionan los tipos de ataques recibidos. El resto lo tenéis que decir vosotros……− El bioinformático hace una pausa valorativa para que el resto de asistentes puedan asumir su parte de responsabilidad y rematar el prediagnóstico del paciente……Y así va transcurriendo la reunión. Esta escena puede haber ocurrido un día cualquiera en cualquier hospital. Pero también puede haber sido tomada de una novela de “Medicina ficción”: los datos son precisos pero los hechos son ficticios. Los autores creen que cualquiera de ambas opciones puede ser correcta según el tiempo transcurrido antes de llegar a leer este documento. En la época actual (según fecha de publicación) ya se están recogiendo los frutos del Proyecto del Genoma Humano en forma de instrumentos, técnicas, protocolos e información genómica y proteómica estandarizada (1). Todo ello es tan fácil de aplicar en la práctica clínica como la tomografía axial computerizada, pero el coste unitario impide todavía que se generalicen como servicios asistenciales en la sanidad pública (2). También hay otras causas que contribuyen a ello, como, por ejemplo, la incapacidad técnico-científica para procesar la ingente cantidad de información que se produce en las técnicas de matrices de ADN, junto con otros tipos de información asociada a los pacientes, que es preciso integrar para obtener una visión homogénea y consistente del paciente (1; 2; 3).

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Cuando se trata de gestionar información mediante tecnologías, como la que está contenida en un historial clínico en formato electrónico, hay que tener en cuenta la calidad de los procesos y técnicas y la seguridad y protección de la información (4; 5). Si parte de la información proviene de instrumental científico, se debe observar también la fiabilidad instrumental y la precisión de dicha información (6). Todo ello ha superado la capacidad profesional del clínico. Es decir, que no se debe exigir a un especialista médico que, además de su especialidad, domine las técnicas y las normas que regulan el tratamiento de la información biomédica y de las historias clínicas electrónicas. En lugar de pedir médicos con un perfil al estilo renacentista (saben de casi todo y dominan casi de todo), resulta más racional formar equipos interdisciplinares. Aquí es donde entra un nuevo perfil clínico como propuesta de los autores: el bioinformático clínico. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo es el estudio del problema que se plantea con la introducción de la información genómica de los pacientes en los registros médicos con aplicación clínica y la presentación de las posibles soluciones en forma de nuevos perfiles profesionales y clínicos. En la sección 2 se describen las interacciones entre la Informática Médica y la Bioinformática. En la sección 3 se trata de estudiar las implicaciones de la información genómica en la Historia Clínica. En la sección 4 se presenta la Función Bioinformática en la práctica clínica. Y en la sección 5 se presentan las conclusiones obtenidas. 2. La Informática Médica y la Bioinformática Existe todavía una cierta confusión entre dos disciplinas que pueden coexistir perfectamente compenetradas: La Informática Médica y la Bioinformática. Quizá la confusión es debida a que la Bioinformática apenas ha traspasado hasta ahora la barrera

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virtual que separa la investigación biomédica de la medicina clínica. En esta sección se intenta despejar estas dudas sin pretender la composición de un tratado sobre ambas disciplinas. 2.1. La Informática Médica La Informática Médica es una disciplina dirigida al estudio, desarrollo e implementación de estructuras y algoritmos para la mejora de la comunicación, comprensión y manejo de la información médica. El objetivo final de esta disciplina es la combinación de datos, conocimiento, y las herramientas necesarias para aplicar estos datos y conocimientos en el proceso de toma de decisiones médicas. El énfasis en las estructuras y algoritmos necesarios para manipular la información la diferencia de otras disciplinas médicas donde el contenido de la información es lo primordial (7). En la Informática Médica, existe una clara separación entre el especialista informático frente al usuario, que es el médico clínico, o el administrativo, o el gestor, u otros profesionales de la sanidad, incluso los pacientes. El informático tiene como responsabilidades el diseño, la construcción, implantación gestión y mantenimiento de las soluciones tecnológicas en los sistemas informáticos sanitarios, y también resuelve las incidencias técnicas de cualquier tipo que surgen como consecuencia de la utilización de las soluciones y los sistemas. En cambio, el usuario se limita a la aplicación de las soluciones tecnológicas en su actividad clínica o administrativa, siendo algunas veces generadores de incidencias. Esta disciplina es relativamente genérica y extensa y está enfocada más hacia los aspectos de desarrollo, innovación y producción (8; 9).

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La Informática Médica debe responder a la necesidad de gestionar distintos niveles de información sobre salud: repositorios de información molecular sobre causas genéticas de las enfermedades, registros sobre las características y diferencias genéticas entre los pacientes, datos personales de salud y la historia clínica virtual, fuentes de información médica de interés, así como bases de datos sobre enfermedades con información para la práctica, ensayos clínicos y bases de conocimiento sanitario globales desagregables por niveles -regional, nacional o internacional- con información poblacional, epidemiológica y relacionada con factores medioambientales, indicadores de salud, etc. Estos niveles de información sanitaria encontrarán su nexo de unión en la historia clínica electrónica. 2.2. La Bioinformática Los últimos avances que se han producido en el conocimiento del genoma humano van a tener en los próximos años un gran impacto en biomedicina y en Salud Pública (10). Tal como describe Collins (1) en la publicación conmemorativa de la finalización del Proyecto, la secuenciación del genoma humano tan sólo constituye los cimientos de un edificio sobre el cual se tienen que levantar distintas alturas que suponen las distintas aplicaciones de la información generada por el mismo en varios ámbitos con creciente nivel de complejidad. El primer nivel del edificio sería la genómica para la biología, el segundo nivel la genómica para la salud y el tercer nivel la genómica para la sociedad. Seis pilares básicos soportan estos niveles, y son imprescindibles para la consecución de los objetivos: financiación, desarrollo de nuevas tecnologías, avances en computación, formación en estas nuevas tecnologías, educación y estudio de las implicaciones éticas, legales y sociales de estos descubrimientos.

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La informática ha sido uno de los objetivos esenciales del Proyecto Genoma Humano, debido a la gigantesca cantidad de datos que había que recoger, analizar, comparar, interpretar y distribuir. La informática aplicada a la biología presenta dos subdisciplinas: la bioinformática en sentido estricto, que se puede definir como el trabajo de investigación y desarrollo que se necesita como infraestructura de información de la actual biología; y la biología computacional, que es la investigación dependiente de computación dedicada a entender cuestiones biológicas básicas. Así el término “bioinformática”, en sentido más amplio, comprende estos dos grandes aspectos y se plantea la Bioinformática como la disciplina científica emergente que utiliza tecnología de la información para organizar, analizar y distribuir información biológica con la finalidad de responder preguntas complejas en biología (1). Otros autores la definen como la disciplina científica que abarca todos los aspectos de adquisición, proceso, almacenamiento, distribución, análisis e interpretación de datos e información biológica por medio de métodos y herramientas informáticas (11). De esta forma, la Bioinformática es la fuerza computacional para el análisis de las cantidades masivas de datos que soportan descubrimientos en campos tales como Genómica, Proteómica o Metabolómica (12). Y según el National Center for Biotechnology Information, el fin último de esta disciplina es facilitar el descubrimiento de nuevas ideas biológicas así como crear perspectivas globales a partir de las cuales se puedan discernir principios unificadores en biología (13). 2.3. Implicaciones entre la Bioinformática y la Informática Médica La Bioinformática y la Informática Médica son dos disciplinas que comparten metodologías parecidas de ciencias de computación aplicadas incluyendo interacciones

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humano-ordenador, algoritmos, razonamientos probabilísticas, diagnóstico, integración de bases de datos, representación del conocimiento, búsqueda de información, análisis de modelos estructurales tridimensionales y estudio de la organización y estructura de bibliografía científica (14). En la medida que se engrana la información sobre los genes con la información sobre las enfermedades, se asiste a una convergencia de ambas disciplinas, que se refleja, en la introducción de datos genéticos en la historia clínica de los pacientes o en nuevos sistemas de apoyo a la toma de decisiones para el diagnóstico y la terapia, entre otras áreas (15). Además, la Informática Médica también ha ido incorporando en los últimos años una importante faceta investigadora (tratamiento de imágenes, diseño de medicamentos, terapias asistidas, etc.) Ha adoptado con rapidez las tecnologías relacionadas con la Genómica y la Proteómica con el objetivo de potenciar la investigación clínica y epidemiológica aplicadas (16) (17). Esto ha dado lugar a la aparición de una nueva disciplina denominada Informática Biomédica, que se puede ver como la intersección entre la Informática Médica y la Bioinformática. Se trata de un nuevo campo interdisciplinario, en la interfase entre ciencias de la computación, matemáticas, biología y medicina (18; 1; 2; 3). De esta forma, la Informática Biomédica trata aspectos que no están cubiertos por las otras disciplinas como diagnóstico genético, la integración de información clínica, genética y medioambiental y el modelado, todo ello orientado a encontrar la relación entre problemas clínicos y moleculares en el marco de la salud humana. En España ya hay investigadores y académicos trabajando en esta disciplina, y hay que destacar las iniciativas institucionales que han facilitado la creación y funcionamiento de una red temática para la investigación y el desarrollo de la Informática Biomédica,

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denominada INBIOMED (19), a la que están (o -algunos- han estado) adscritos los autores. 3. El tratamiento de la información genómica en la historia clínica La historia clínica es un repositorio de información histórica y presente de la salud de un paciente. Dicha historia suele contener datos administrativos (identificación oficial, nombre, domicilio, etc.), datos antropométricos (altura, peso, IMC, cintura-cadera, etc.), analíticos (hemoglobina, colesterol, triglicéridos, marcadores tumorales, etc.), e informes de distintas exploraciones radiológicas, ecografías, TAC, etc., junto con las imágenes en sus soportes correspondientes. Los hospitales tienen salas o sótanos llenos de este tipo de documentos, lo que ha obligado, desde hace bastantes años, a la utilización de soportes electrónicos que almacenen la mayor parte de este tipo de datos. Es decir, se ha pasado a la utilización ordinaria de la historia clínica electrónica (HCE) que no es solamente una base de datos, sino el instrumento para apoyar y documentar las decisiones médicas tomadas (20). Además, según Maojo et al. (12), la HCE incorpora, entre otras cosas, resultados de investigación en estudios cognitivos de la interacción médico-paciente, interfaces humanas, representación del conocimiento, interoperabilidad del sistema y estándares de codificación. Desde el momento en que se realizan análisis genómicos sobre las muestras de ADN de los pacientes (genotipado y/o expresión génica), en la historia clínica se puede incorporar una nueva familia de datos: los datos genéticos. Esta familia de datos puede comprender, por ejemplo, ficheros con cadenas de ADN, ARN, imágenes de geles de PCR (southern o northern blots), imágenes de escáner de matrices de ADN (a escalas macro, micro y nano), resultados del análisis con BLAST de las cadenas anteriores, del

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análisis de las salidas de matrices de ADN, etc. Por lo tanto, para todos los especialistas que manejan información de la HCE se plantean algunos problemas interesantes. Esto de aborda a continuación. 3.1. Una nueva disciplina importada desde la investigación Entonces el problema que se plantea es el siguiente: ¿qué preparación es necesaria para adquirir estos tipos de datos, incorporarlos a la HCE, y manejarlos adecuadamente de forma que contribuyan a dibujar el perfil patológico del paciente? La respuesta no se puede encontrar en la formación actual de los especialistas de los equipos médicos hospitalarios, al menos en este país, aunque haya algunos de ellos que hayan llegado a una formación específica que les faculta para diagnosticar con el apoyo de datos genéticos. La respuesta, sin embargo, se puede encontrar en el ámbito de la investigación: la Bioinformática. Como se ha comentado en la sección anterior, la Bioinformática es una disciplina que utiliza tecnología de la información para organizar, analizar y distribuir información biológica con la finalidad de responder preguntas complejas en biología (13). Sin embargo, este propósito es muy amplio puesto que implica a todo tipo de seres vivos, desde virus a mamíferos complejos como los homínidos. Así, falta lanzar de una forma generalizada y definitiva el desembarco de la Bioinformática en el ámbito de la asistencia sanitaria como otra especialidad más en Salud (3). Es decir, lo que se ha denominado Bioinformática Clínica (21). Siguiendo la misma línea argumental, se puede afirmar por lo tanto que, a la pregunta de: “¿quién puede estar facultado gestionar y aprovechar la información genómica en la HCE?; se puede responder con toda seguridad: el bionformático clínico

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(22). Las responsabilidades y funciones de este perfil se describirán en una sección posterior. Pero antes, es necesario comentar algunos aspectos importantes de la información genómica en el apartado siguiente. 3.2. Regulación del procesado de información genómica en la HCE Según la Ley Orgánica 15/1999, Art. 7 (23), los datos de salud son datos especialmente protegidos, que deben ser protegidos por medidas de nivel alto según el reglamento que la desarrolla (24). Esto afecta principalmente a los datos que están contenidos en la HCE, datos genómicos incluidos (4). También existe sensibilidad a escala autonómica sobre el problema, con las respectivas promulgaciones legales: Ley 8/2001 (25), Ley 5/2002 (26), Ley 2/2004 (27). La Unión Europea también recoge la obligación de proteger la información personal en la Directiva 95/46/CE (28), en la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unión Europea (29) y en el reciente Tratado por el que se establece la Constitución Europea (30). Es legalmente preceptivo, por tanto, establecer las políticas, medidas y mecanismos necesarios para mantener la protección de la información genómica. Si bien algunos de estos tipos de datos se almacenan en ficheros que están bajo la responsabilidad y vigilancia de los administradores de seguridad de cada institución, la mayor parte se escapan a su control. Estos son principalmente los producidos por la instrumentación de análisis de laboratorio cuando se procesan muestras de pacientes identificables. Por otra parte, la información genómica debe tener un nivel de calidad y precisión determinado, dada su contribución al diagnóstico clínico. Dichos niveles de calidad solamente se pueden alcanzar si se aplican las normas técnicas correspondientes.

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Por ejemplo, la familia ISO 11.000 Health care technology contiene todo un conjunto de normas específicas que pueden aplicarse a la generación y tratamiento de la información genómica y los sistemas de soporte: 11.020 Medical sciences and health care facilities in general, including quality and environmental management in health care technology IT application in health care technology (ISO 15225:2000 (31), ISO 21549-1:2004 a ISO 21549-3:2004 (32), ISO 22857:2004 (33), etc.); 11.100 Laboratory medicine (11.100.01, 11.100.20, 11.100.30 y 11.100.99); y 11.140 Hospital equipment (ISO 22609:2004). Con respecto a la Tecnología de la Información básica en Bioinformática, la familia 35 Information technology. Office machines, también ofrece otras normas a tener en cuenta: 35.020 Information technology (IT) in general, including general aspects of IT equipment (ISO/IEC 2382-4:1999, ISO/IEC 23828:1998, etc.); 35.040 Character sets and information coding, including coding of audio, picture, multimedia and hypermedia information, IT security techniques, encryption, bar coding, electronic signatures, etc. (ISO/IEC TR 15443-1:2005); 35.060 Languages used in information technology (ISO/IEC 9075-1:2003, ISO/IEC TR 15581:2001); 35.080 Software, including software development, documentation, internet applications and use (ISO/IEC 6592:2000, ISO/IEC 9126-1:2001); 35.200 Interface and interconnection equipment (ISO 14915-1:2002); 35.220 Data storage devices (35.220.20, 35.220.30); etc. Otro aspecto a considerar es el cumplimiento de normas de calidad científica en cuanto a presentación de la información genómica. Por ejemplo, la norma MIAME (Minimum Information About a Microarray Experiment -www.mged.org/miame) define la mínima información que debe aportarse sobre experimentos de micromatices de ADN para evitar la interpretación y reproducción no ambiguas. MAGE (MicroArray and

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Gene Expression - http://www.mged.org/Workgroups/MAGE/mage.html) consiste de tres partes: un modelo de objectos (MAGE-OM), un formato de intercambio de documentos (MAGE-ML), y herramientas de software (MAGE-stk) (34). 3.3. Beneficios y riesgos de la inclusión de información genómica en la HCE Pese a que muchos de los 25.000 genes en el genoma humano todavía no están bien localizados o caracterizados (18), se sabe que existen importantes evidencias acerca de la modulación ambiental de la susceptibilidad genética. Entonces, para el conocimiento de la enfermedad no sólo hay que estudiar el genoma, sino también conjuntamente los factores ambientales a través de las interacciones gen*ambiente, es decir, la mutación genética actuaría como causa necesaria pero no suficiente para causar la enfermedad (35). El estudio de estas interacciones reviste un interés prioritario para la investigación biomédica y para la salud pública, sobre todo en prevención (36). Si se llega a promover una política de salud donde se establece la obligación de aportar (y

complementariamente se proporcionan los medios para ello) la información genómica de cada paciente en su HCE, la aplicación de lo dicho anteriormente podría favorecer espectacularmente la prevención en bastantes tipos de enfermedades multifactoriales, y la detección precoz de las enfermedades monogénicas. Por el contrario, la utilización negligente de la información genómica almacenada en las HCE, el no salvaguardar la privacidad, o la inobservancia de las mínimas normas de calidad en dicha información o en el uso y mantenimiento de la instrumentación de análisis y gestión de la información genómica, puede provocar serios perjuicios a los pacientes afectados, aparte de las consecuencias penales que pueden acarrearse (4; 23). Por ejemplo, la pérdida del seguro de vida (20).

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Este potencial uso inadecuado de los datos genéticos enfatiza la importancia de desarrollar nuevas combinaciones de métodos de Informática Biomédica para asegurar su confidencialidad sin desaprovechar oportunidades de aprender acerca de los componentes genéticos de enfermedades a través de la agregación de datos anonimizados (12). Aunque el objetivo primordial de la historia clínica electrónica es el asistencial, no pueden obviarse sus aspectos extraasistenciales cuando, además, se incluye la información genómica (37): Investigación clínica, investigación epidemiológica, docencia, controles de calidad asistencial, gestión clínica y planificación de recursos asistenciales y validez jurídico-legal (Tabla 1). 3.4. El nicho médico de la Bioinformática Clínica Tras la finalización oficial de Proyecto Genoma Humano en Abril de 2003 y la obtención de la secuencia completa del ácido desoxirribonucleico (ADN) en los cromosomas humanos, se ha obtenido paralelamente la identificación de la existencia de variaciones genéticas (mutaciones y/o polimorfismos) en la secuencia de ADN y su posible relación con la enfermedad. Cada día resulta más evidente que la mayoría de enfermedades no responden a un determinismo genético (mutación genética como causa suficiente para desarrollar la enfermedad) sino a un modelo de modulación ambiental, en el que la mutación genética actuaría como causa necesaria pero no suficiente para causar la enfermedad (35). De manera general, se puede definir la interacción gen*ambiente como la existencia de un comportamiento ambiental que es capaz de modular una susceptibilidad genética, modificando el riesgo inicial de enfermedad conferido por la mutación genética. Estas interacciones ambientales pueden actuar

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incrementando el riesgo conferido por la variante genética o disminuyendo el riesgo de enfermedad. De esta forma, se está concediendo una extraordinaria importancia a las denominadas interacciones gen*ambiente en la etiología de las enfermedades. Las interacciones gen*ambiente están presentes tanto en las enfermedades monogénicas clásicas como en las poligénicas. Actualmente, las enfermedades más prevalentes son las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Ambas responden a un esquema de enfermedad poligénica en el que, además, existen múltiples factores ambientales implicados que requieren del desarrollo de potentes herramientas informáticas para su estudio integrado en la era postgenoma (38). En este modelo complejo de estudio, se considera factor ambiental todo aquel factor que no es genético, e incluiría el consumo de alimentos, el ejercicio, el consumo de tabaco, los fármacos, exposición a tóxicos ambientales, etc.; mientras que el factor genético comprendería las variaciones en el genoma. La Bioinformática Clínica puede contribuir en el aspecto asistencial tratando de identificar las interacciones gen*ambiente a escala individual, partiendo de la información recogida en la HCE, aplicando técnicas e instrumentos de análisis de la Bioinformática y llegando a resultados que pueden aumentar enormemente el grado de precisión en el diagnóstico (39). No se pretende que esta disciplina proporcione diagnósticos médicos, sino que sea un fuerte apoyo para los especialistas médicos en la toma de decisiones médicas. Una de las variantes de este tipo de prácticas médicas se denomina “Medicina Molecular” y puede proporcionar los siguientes beneficios (40):

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Diagnósticos más precisos, incluyendo tests genéticos que podrían ser realizados en el lugar de atención para descubrir causas de enfermedades o predecir posibles complicaciones futuras.

Medicinas personalizadas de acción más específica maximizando así su eficiencia y minimizando inconvenientes (por ejemplo, resistencia de las bacterias a medicinas).

Métodos terapéuticos que actúen directamente en el código genético. La terapia génica tiene el potencial de corregir mutaciones y minimizar enfermedades hereditarias. La generalización de la medicina molecular requiere un mayor intercambio de

conocimiento entre los dominios clínico y biológico, ya que, mientras que el primero tiene un profundo conocimiento de los fenotipos, el otro tiene la práctica y las herramientas para analizar genotipos. Asimismo también se hace imprescindible el engranaje entre la Informática Biomédica y la Bioinformática Clínica para potenciar los enfoques de la medicina personalizada. La información de los pacientes, de las enfermedades, prácticas clínicas, secuencias genéticas, proteínas, etc., debe ser accesible a los médicos y más aún, debe ser integrada (41) en la historia clínica electrónica para la mejora de la atención al paciente y el aumento de comunicación e intercambio de datos entre los profesionales de la salud (42; 43). Otra consecuencia fuera del ámbito médico es el mantenimiento de la competitividad del sistema sanitario, tanto paliativo como preventivo. 4. La Función Bioinformática en la práctica clínica La Bioinformática Clínica se puede ver, a fin de cuentas, como una función más en la compleja estructura funcional de la asistencia sanitaria y de la salud pública y, en

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particular, de la organización hospitalaria (44; 45). Por ejemplo, proporcionando servicios como el laboratorio de análisis clínicos, Radiología, etc.; pero también formando parte de los núcleos de decisión en la práctica clínica diaria. Como tal función, debe presentar unos objetivos y responsabilidades, se le deben asignar unos recursos y tiene que desarrollarse por medio de procesos. 4.1. Caracterización funcional de la Bioinformática Clínica Los objetivos de la Bioinformática Clínica deben plantearse en términos de conseguir la adquisición, proceso, almacenamiento, distribución, análisis e interpretación de datos e información biológica de pacientes por medio de métodos y herramientas informáticas en los ámbitos de la medicina paliativa y la preventiva. Esta información biológica residirá principalmente en la historia clínica electrónica de cada paciente. Las responsabilidades de esta disciplina se pueden agrupar en dos grandes categorías: proporcionar servicios y asistir en la decisión médica. Los servicios que puede proporcionar la Bioinformática Clínica están relacionados, naturalmente, con el procesado de la información genómica y proteómica que se extrae de las muestras biológicas de los pacientes. Por ejemplo, cuando se aísla el ADN de una muestra de sangre de un paciente, la instrumentación de laboratorio puede generar datos de expresión génica (unos genes se expresan, otros no) o de genotipado (se obtienen las secuencias de ese ADN). El tratamiento en los dos casos está bastante diferenciado: en el primero se detecta la presencia de mutaciones asociadas a patologías; y en el segundo caso se buscan nuevas mutaciones ante la presencia de una patología determinada. Esta es la visión horizontal de la disciplina en la organización de las instituciones asistenciales.

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La asistencia en la decisión médica consiste en aportar cuanta más información elaborada sea posible de forma que se pueda reducir al máximo el nivel de incertidumbre. Esta información elaborada suele ser el resultado de los análisis bioinformáticos (y estadísticos) de los datos proporcionados por los servicios mencionados anteriormente. También debe considerarse en el futuro que la Bioinformática Clínica entre a formar parte de los equipos médicos de los servicios hospitalarios. Esta es la visión vertical de la disciplina en la organización de las instituciones asistenciales. Los recursos de que debe disponer la Bioinformática Clínica son los habituales en la Bioinformática y se agrupan en las categorías siguientes: enfoques científicos, técnicas, tecnología de información (software, hardware, etc.), tecnología de análisis de laboratorio (instrumentación, reactivos y materiales de soporte para el análisis), y normas de calidad y seguridad. Los enfoques científicos comprenden las distintas visiones teóricas y metodológicas para resolver los problemas de adquisición, análisis e interpretación de datos y resultados respectivamente. Las técnicas representan los algoritmos informáticos y las técnicas de laboratorio necesarias para llevar a cabo los procesos bioinformáticos. La tecnología informática y la de laboratorio incluyen todo tipo de software, hardware, instrumentos de biología molecular, reactivos, etc., necesarios para adquirir, procesar, almacenar, distribuir, analizar e interpretar los datos biológicos del paciente. Y las normas de calidad y seguridad forman el cuerpo normativo legal y técnico para que la información gestionada por la Bioinformática Clínica tenga un nivel mínimo de calidad, seguridad y protección. Los procesos de la Bioinformática Clínica serán muchos y muy diversos pero siempre supeditados a la estructura de servicios y/o de toma de decisiones. La

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descripción detallada de la Función de Bioinformática Clínica, procediendo a un desglose en otras funciones más concretas en sucesivos niveles, dará lugar a la identificación de los procesos mencionados. 4.2. Caracterización profesional de la Bioinformática Clínica La Función de la Bioinformática Clínica y los procesos que la desarrollan no son nada si no hay personas detrás que asuman las responsabilidades y el desempeño de las tareas efectivas. Por lo tanto, hay que definir los perfiles profesionales correspondientes a dichas responsabilidades y tareas. En el ámbito de las instituciones asistenciales de salud (no se entra a debatir el problema en las instituciones gerenciales porque corresponde a un enfoque distinto al de este trabajo) como, por ejemplo, centros de salud y hospitales, se podrían distinguir los siguientes perfiles: Bioinformática Clínica de Laboratorio (BCL), Bioinformática Clínica Asistencial (BCA), y Bioinformática Clínica de Control (BCC). El perfil BCL debería asumir las responsabilidades y tareas inherentes al trabajo de laboratorio, donde no hay contacto directo con el paciente. El perfil BCA correspondería al enfoque organizativo vertical, como parte del equipo médico y teniendo contacto con los pacientes. Y el perfil BCC se ocuparía principalmente del control, vigilancia y supervisión de las buenas prácticas en la Bioinformática Clínica con respecto a las normas de calidad, técnicas y de protección y seguridad de la información bioinformática en general y el la HCE en particular. Esta propuesta de perfiles pretende ser un punto de partida para la discusión del futuro profesional y organizativo de esta disciplina, y no un documento de medidas organizativas. Se entiende además, por cuestiones presupuestarias y organizativas, que no siempre sería posible incorporar personas en todos los perfiles planteados, de forma

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que algunas responsabilidades estarían asumidas por la misma persona. Lo cierto es que ya se practica la Bioinformática Clínica en los hospitales y, si embargo, no se dispone (todavía) de los recursos humanos, metodológicos y materiales necesarios para desarrollar plenamente la disciplina en el ámbito clínico. En esto, el futuro no se va a proyectar en años, sino en meses. 5. Conclusiones La incorporación de la información genómica en la historia clínica de los pacientes genera nuevos problemas de tratamiento de datos y demanda nuevas soluciones. En este trabajo se ha constatado el nacimiento de una nueva disciplina que tendrá gran fuerza en un futuro muy próximo: la Bioinformática Clínica. Esta disciplina aborda los problemas mencionados que se clasifican en problemas de adquisición, tratamiento, análisis e interpretación, presentación, calidad y seguridad y protección de los datos genómicos; sea en el marco de la historia clínica electrónica o fuera de ella. Las soluciones que debe proponer la Bioinformática Clínica se pueden basar en las que ya ofrecen la Bioinformática, la Informática Médica y la Informática Biomédica, como los tres pilares fundamentales de la nueva disciplina. Dichas soluciones deben supeditarse al marco legal, en cuanto a que la información genómica de los pacientes que manejan es información de salud y, por tanto, de especial protección según directivas europeas, y leyes y reglamentos estatales y autonómicos. Por otra parte, las soluciones deben ofrecer unos niveles de calidad aplicando la normativa técnica al uso, principalmente normas ISO de las familias 11.000 y 35.000. Finalmente, desde el punto de vista organizativo y funcional, se ha definido el concepto de Función de Bioinformática Clínica, con sus propios objetivos,

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responsabilidades, recursos, procesos y perfiles profesionales. Se han propuesto algunos perfiles profesionales en esta disciplina como punto de partida para el debate, ya que la incidencia de la Bioinformática Clínica en las instituciones asistenciales todavía es incipiente. Pero se trata de esperar un tiempo que mejor se podría medir en meses. Agradecimientos Este trabajo ha sido financiado por la red temática “INBIOMED. Plataforma de almacenamiento, integración y análisis de datos clínicos, genéticos, epidemiológicos e imágenes orientada a la investigación sobre patologías” (G60/160), financiada por el Instituto de Salud “Carlos III” - Fondo de Investigaciones Sanitarias del Ministerio de Sanidad y Consumo de España. Además, otra fuente complementaria de financiación ha sido aportada por el Ministerio de Ciencia y Tecnología de España a través de un proyecto de I+D (DPI2003-02515). 6. Bibliografía 01. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE, Guyer MS; US National Human Genome Research Institute. A vision for the future of genomics research.Nature. 2003:422:835-47. 02. Martin-Sanchez F, Iakovidis I, Norager S, Maojo V, de Groen P, Van der Lei J, Jones T, Abraham-Fuchs K, Apweiler R, Babic A, Baud R, Breton V, Cinquin P, Doupi P, Dugas M, Eils R, Engelbrecht R, Ghazal P, Jehenson P, Kulikowski C, Lampe K, De Moor G, Orphanoudakis S, Rossing N, Sarachan B, Sousa A, Spekowius G, Thireos G, Zahlmann G, Zvarova J, Hermosilla I, Vicente FJ. Synergy between medical informatics and bioinformatics: facilitating genomic medicine for future health care. J Biomed Inform. 2004:37:30-42.

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Tabla 1. Contribuciones extra-asistenciales de la historia clínica electrónica Investigación clínica Establece los mecanismos precisos para localizar las historias clínicas que pertenecen a una determinada patología, o a un determinado tratamiento y como fuente de conocimiento de la propia actividad clínica. Se utiliza en el desarrollo de bases de datos de investigación y conocimiento médico. Investigación epidemiológica Docencia Cuando se conocen los indicadores poblacionales adecuados que complementan la investigación clínica. Cuando en cada historia clínica se refleja exactamente cuál es el modo correcto de tratar cada caso clínico, explicando razonadamente las decisiones exploratorias y terapéuticas que se toman. Controles de calidad Las historias clínicas sirven para la evaluación de los objetivos asistencial Gestión clínica científicos-técnicos. y Sirve para la gestión clínica, la evaluación de la utilización de de los recursos sanitarios disponibles y la planificación de futuras inversiones. Es el testimonio documental de la asistencia prestada.

planificación

recursos asistenciales Validez jurídico-legal

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