CAPÍTULO 3 FARMACOLOGÍA DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES

"La verdad, soy yo" (Le vroi c'est moi) R. Descartes ANTONIO CANO ALBERT CABERO ROURA LLUIS IGLESIAS CORTIT INTRODUCCIÓN

La anticoncepción hormonal oral (AHO), ha venido representada tradicionalmente por una asociación de estrógenos y progestágenos, siendo esta combinación el grueso de lo que durante mucho tiempo ha sido utilizado como agentes hormonales reguladores de la reproducción humana. En los últimos años, sin embargo, se ha venido incorporando a otras hormonas con poder anticonceptivo, tales como los análogos del factor liberador de gonadotropinas (GnRH), la mifepristona, y otras. Sin embargo, al hablar de AHO todavía se sigue entendiendo como tal a la mundialmente denominada píldora, y más concretamente a aquella que lleva en su composición un estrógeno y un progestágeno.

AHO Estroprogestativos Otros: Gestágenos Análogos GnRH Mifepristona

ESTRÓGENOS El estrógeno empleado en AHO debe reunir dos condiciones fundamentales: alta potencia, a fin de inhibir al conjunto GnRH/gonadotropinas, y de esa forma evitar el estímulo ovárico por las últimas, y capacidad de utilización por vía oral sin perder actividad. En 1938 se descubrió que añadiendo un grupo etinil en el carbono número 17 y en posición alfa, el estradiol se transformaba en oralmente activo, y ello además sin metabolizarse a compuestos menos potentes. Esta propiedad hizo posible la aparición del etinilestradiol, un estrógeno sintético que es capaz de atravesar el tubo digestivo e hígado, sin sufrir la acción de la 17(ß-estradiol-dehidrogena-sa, una enzima que transforma al estradiol en estrona, un estrógeno de menor potencia. Paralelamente apareció el mestranol (3-metil-éster del etinilestradiol), otro estrógeno sintético, algo menos potente que el etinilestradiol en bioensayos practicados sobre roedores, y que para actuar debe primero convertirse a etinilestradiol en el organismo. Estrógenos Condiciones Alta potencia Utiles por vía oral

Elinilestradiol Mestranol

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

Como todos los estrógenos, derivan del núcleo del estrano, compuesto de 18 carbonos, y también como todos ellos, presentan un anillo A (primer anillo) aromático. Las modificaciones a nivel de los carbonos 3 y 17 tienen una particular repercusión funcional, como ya se ha comentado para el carbono 17 (Figura n° 1).

Derivan del núcleo del estrano 18 átomos de Carbono Modificaciones en C 3 y 17

METABOLISMO Una vez ingerido, el etinilestradiol (EE) es rápidamente absorbido en el tracto gastrointestinal, sufriendo metabolismo en la mucosa intestinal y en el hígado, lo que determina que la biodisponibilidad tras el primer paso se vea reducida al 38%-48%. Como ocurre con los estrógenos naturales, sufre un proceso de conjugación con grupos sulfato, ya en el intestino delgado, de suerte que llega a la vena porta como una mezcla de conjugado y no conjugado. De ahí pasa al hígado, donde se completa el proceso de conjugación con grupos sulfato y glucurónido, y comienza a sufrir el proceso de metabolización. El proceso de conjugación determina que circule en sangre en buena parte como 3sulfato-etinilestradiol, de forma que la relación de este metabolito frente al etinilestradiol puro en sangre oscila entre 6/1 y 22/1. Ingesta Absorción Paso hepático Biodisponibilidad

• Conjugación hepática • Circulación en sangre 3 sulfato de EE EE puro Metabolización hepática Enzima P450 NF Hidroxilación

La metabolización a formas inactivas en hígado es lenta, y se realiza inicialmente sobre el anillo A a partir del enzima P450NF (así llamado porque cataliza la oxidación de la nifedipina), concretamente sobre el carbono 2, generando una forma 2-hidroxilada. Aunque en esta forma retiene su actividad estrogénica, el esteroide se elimina ya más rápidamente. Tras la hidroxilación, con o sin conjugación, es enviado a la vesícula, secretado con la bilis, y llevado al intestino. A partir de aquí puede ser eliminado con las heces, o bien la fracción conjugada y no hidroxilada sufre hidrólisis de los grupos sulfato y glucurónido por las bacterias intestinales, dejando esteroide libre, que es nuevamente absorbido. El etinilestradiol sufre por tanto el proceso de la circulación enterohepática, lo que determina niveles suficientes en sangre durante más de 24 horas, haciendo así posible su uso a través de una sola gragea por día. Se excreta en heces y orina como sulfo y glucurónidoconjugados.

Metabolitos secretados por bilis En intestino: Hidrólisis Parte eliminado por heces Parte absorbido como EE

En sangre, el etinilestradiol circula unido a la albúmina (97%), y muy poco a la SHBG (globulina de unión de testosterona y estradiol).

El EE se une a la Albúmina en un 97%

FARMACOCINÉTICA El proceso de metabolización descrito condiciona la farmacocinética del estrógeno. La curva plasmática tiene dos fases. La primera dura Farmacocinética

aproximadamente 6-8 horas, y se caracteriza por un aumento rápido, con pico plasmático entre 1 y 2 horas, y un rápido descenso consiguiente. En esto se parece a los estrógenos naturales, que sí sufren la acción de la 17 ß-estradiol-dehidroge-nasa. Sin embargo, la ventaja del etinilestradiol, escapando a la acción de este enzima y consiguiendo una biodisponibilidad mucho más alta, puede apreciarse porque el aumento relativo desde sus niveles basales (500%) es conseguido con dosis 20 veces inferiores a las correspondientes de los estrógenos naturales (Figura nº 2). Durante la segunda fase, el factor determinante es la circulación enterohepática, que condiciona un proceso de metabolización y eliminación lentos.

Curva plasmática FE • 1ª de 6 a 8 horas. Pico máximo en 1-2 horas • La 17 ß estradiol dehidrogenasa no actúa sobre el etinilestradiol • 2ª fase más lenta circulación entero hepática

PROGESTÁGENOS Son esteroides similares a la progesterona, capaces de unirse a sus receptores, y de emular sus acciones. Aunque la progesterona es el único progestágeno natural, su rápida metabolización en la vía digestiva cuando se administra por vía oral determina que la biodisponibilidad sea muy baja. Esta limitación impide su uso en anticoncepción, donde se precisa de un componente potente, capaz de asociarse al etinilestradiol y apoyarle en su acción antigonadotrópica, base y objetivo de la AHO. Progestágenos • Progesterona natural. Rápida metabolización ll Biodisponibilidad

PROGESTÁGENOS SINTÉTICOS Dos grupos aparecen disponibles en la actualidad: derivados de la testosterona y de la progesterona. Los derivados de la testosterona surgen de experiencias antiguas, donde fue evidente que la manipulación de andrógenos originaba sustan cias con afinidad variable sobre los receptores de progesterona. En 1951, se sintetizó a partir de la etisterona un derivado activo por vía oral, la noretisterona, sustancia base de este grupo, también llamada noretindrona (17-alfa-etinil-19-nortestosterona). Se trata de una sustancia originada tras la eliminación del carbono 19 de la etisterona y la adición de un grupo etinil en el carbono 17 en posición alfa (Figura n° 3). Pequeñas modificaciones en esta molécula originaron un grupo de progestágenos denominados 19-Nortestosteronas (tabla n° 1), tales como el noretinodrel, que presenta un doble enlace entre los carbonos 5 y 10, lo que le da cierta actividad estrogénica. Esta propiedad es compartida con la noretindrona y el acetato de etinodiol, aunque no es funcionalmente significativa a las dosis empleadas en los anticonceptivos hormonales orales. Luego apareció el norgestrel, del Progestágenos sintéticos Derivadas de andrógenos • Etisterona • Noretisterona

• 19-Nortestosterona • Noretilnondrel • Norgestrel • Levonorgestrel

cual se aisló su isómero levógiro, el levonorgestrel, que es en realidad el componente activo, muy usado como progestágeno en diversos preparados de AHO (figura n° 4). Todos estos progestágenos mantienen cierta memoria androgénica, es decir, cierta afinidad por los receptores androgénicos. Este detalle es importante por sus potenciales efectos cosméticos, que en realidad son despreciables a las dosis usadas, y sobretodo por los metabólicos, pues interfieren en el metabolismo lipoproteico. Aumentos de colesterol total, descensos de la lipoproteína de alta densidad (HDL), y ascensos de la de baja densidad (LDL), definen el sentido del cambio instaurado. La mayoría de las virtudes de los derivados de la noretisterona provienen de su capacidad para convertirse al compuesto original, la noretisterona, una vez sometidos al metabolismo del organismo. Los derivados de la progesterona tienen su origen en el descubrimiento de que la acetilación del grupo 17-hidroxi de la 17-hidroxiprogesterona originaba un progestágeno activo oralmente, aunque tan débil que su uso en clínica no era posible. La adición de un grupo metilo en el carbono 6 aumentó su potencia, posiblemente a través de inhibición de su metabolismo. El resultado fue el acetato de medroxiprogesterona (figura nº 5). Derivados de progesterona En los AHO 17 Medroxiprogesterona Leves efectos androgénicos • ll Colesterol • lI HDL • ll LDL

A partir de esta sustancia, han aparecido variantes como el acetato de ciproterona, que une a su acción progestacional la de ser un potente antiandrógeno, o el acetato de clormadinona.

Acetato de ciproterona Acetato de clormadinona

LOS NUEVOS PROGESTÁGENOS La asociación entre empleo de AHO y enfermedad cardiovascular en algunos estudios llevó a suponer que la acción de los progestágenos sobre el equilibrio metabólico de lipoproteínas tenía un papel relevante. Aunque esto se ha relativizado en la actualidad, se insistió en la búsqueda de sustancias con acción neutra sobre el metabolismo lipídico. El resultado de ello fue los llamados nuevos progestágenos, desogestrel, norgestimato y gestodeno, que como se indica arriba, son 13-etil-gonanos. Se trata de esteroides que sostienen la potencia progestacional en el contexto de una marcada neutralidad metabólica (figura n ° 6). • Antiguos progestágenos Efectos negativos sobre lipoproteínas • Nuevos progestágenos Neutralidad metabólica sobre lípidos

FARMACOCINÉTICA Escapan casi por completo a la acción de la circulación enterohepática, puesto que mayoritariamente son insensibles a los procesos de Farmacocinética

conjugación. Se acumulan, sin embargo, en variada medida en el tejido graso, lo que puede funcionar como un sistema de depósito, del que se liberan a más largo plazo.

• No circulación entero hepática • Depósito en tejido graso • Unión a proteínas transportadoras SHBG, CBG, Alb.

Tienen, como ocurre con los estrógenos, capacidad para unirse a proteínas de transporte, pero ello cambia de unos preparados a otros: SHBG y CBG (globulina de unión del cortisol) se reparten este papel con más o menos afinidad. Como sucede con todos los esteroides, la albúmina es el reservorio final, que acumula grandes masas de hormona con muy baja afinidad. A continuación se relacionan los preparados anticonceptivos hormonales orales disponibles en la actualidad en España, según dosis hormonal y tipo estroprogestativo (tabla n° 2).