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La HEPATITIS ALCOHÓLICA que constituye una de las formas más severas de daño hepático es el motivo de la presente revisión.

FISIOPATOLOGÍA Los factores más importantes en la génesis de la hepatitis alcohólica son los relacionados al metabolismo del alcohol y a alteraciones inmunológicas. Metabolismo del etanol Se ha demostrado que varios órganos son capaces de metabolizar el etanol, sin embargo el hígado es el órgano que posee los sistemas enzimáticos con mayor especificidad. La primera fase en el metabolismo del alcohol ocurre a nivel gástrico por acción de la enzima Alcohol Deshidrogenasa (ADH). Se ha reportado que la mayor susceptibilidad del sexo femenino se debería a una menor actividad de ADH gástrica, resultando en una mayor concentración plasmática de etanol. A nivel hepático, el etanol se metaboliza a través de 3 sistemas enzimáticos: (1) El sistema de la Alcohol Deshidrogenasa (ADH) localizado en el citosol. (2) El Sistema Microsomal Oxidante del Etanol o MEOS, ubicado en el retículo endoplasmático. (3) El sistema de la Catalasa, ubicado en los peroxisomas. La ADH metaboliza el 80% de la cantidad total de etanol, formando acetaldehído. Simultáneamente hay reducción del cofactor Nicotina-AdeninaDinucleotido (NAD) a NicotinaAdenina-Dinucleotido Reducido (NADH). El acetaldehído es convertido en acetato a nivel mitocondrial por la enzima acetaldehído-deshidrogenasa (ALDH). Es de gran importancia remarcar que el acetaldehido es el metabolito altamente tóxico. Durante el consumo crónico del alcohol, la actividad de la ADH origina exceso de NADH, alterándose el equilibrio REDOX. Este cambio en el potencial electro-químico origina hiperlactacidemia, cetosis, aumento en la concentración de ce-glicerofosfato, y deterioro del ciclo del ácido cítrico (7,50). Asimismo, el exceso de NADH, favorece la acción de la xantino oxidasa, que durante la degradación de las purinas, libera radicales libres de oxígeno (ROls). Hay evidencia que indica que éste exceso de ROIs es la base bioquímica del daño inducido por el etanol. (Figura 2).

monocitos y neutrófilos. estos producen glicoproteina sérica (LBP). células de Kuppfer. Mínimas cantidades de endotoxina o lipopolisacarido (LPS). así como el TNF-a activan a los hepatocitos. la interleuquina-1 (IL-1). se incrementa su actividad debido al aumento de H202 a partir de la oxidación de los ácidos grasos (53) Se postula que el factor bioquímico más importante en el daño hepático es un incremento en la generación celular de ROIs (50. células endoteliales. al factorde crecimiento y transformación b1 (TGF-b1). la activación de una señal puede desencadenar una respuesta exponencial a diferente niveles. La producción de LBP está regulada por la IL-6. Handler reporta que en el alcoholismo crónico. que tiene afinidad por el LPS. Transtornos bioquímicos originados por el consumo excesivo de etanol Durante el consumo crónico de alcohol hay gran actividad del sistema MEOS. la interleuquina-6 (IL-6). que forman circuitos de retroalimentación. células de Ito. y en respuesta. que es importante en el inicio y progresión de la hepatopatía alcohólica (58-66). Las células involucradas son los hepatocitos. activan receptores específicos de las células de Kupffer (receptor CD14).FIGURA Nº 2 Efecto del exceso de NADH. originando la producción y liberación de varias citoquinas y radicales libres de oxígeno (ROIs). que incrementa en forma . se ha demostrado una compleja red de seúes y comunicaciones intra e intercelulares (55-57). Entre las citoquinas liberadas se tiene al factor de necrosis tumoral-a (TNF a). yal factor activador de plaquetas (PAF). el cual metaboliza hasta el 10% del alcohol ingerido. Las interleuquinas (IL-6 y IL-1). incrementando aún más la formación de ROIs (50-52). Esto se debe a la inducción del citocromo P450 2El. La ingesta excesiva de alcohol origina endotoxemia a partir del tubo digestivo. Si bien en condiciones fisiológicas la catalasa metaboliza menos del 1% de¡ etanol. 54). que libera electrones. En estos circuitos. Factores inmunológicos A nivel inmunológico.

la cual es responsable de la producción exagerada de ROIs. (85). Como se ha señalado. con el LPS y la LBP. (Figura 4). inducen a los hepatocitos a secretar interleuquina-8 (IL-8). a nivel endotelial y hepatocelular (76 79). La producción del PAF está controlada por la lecitina (antagonista) (84) y por la IL-8 que incrementa su producción.1 secretadas por las células de Kupffer. Evidencia actual señala también. cerrándose así un circuito de feedback positivo (67). El factor activador de plaquetas (PAF) es otro factor involucrado en la producción de citoquinas inducidas por la endotoxemia. la generación de radicales libres de oxígeno podría ser el mecanismo básico de la injuria celular en la hepatitis alcohólica aguda (82).81).exponencial la produccion de TNFa por las células de Kupffer. incrementa la expresión de diversas moléculas de adherencia en la superficie célular. que el acetaldehido. Burra y col. la producción de TNF-a e IL. FIGURA Nº 3 Alcohol y rol de las citiquinas. Por otro lado. demostraron aumento significativo en la expresión de la molécula ICAM-1 en los hepatocitos. la enzima que cataboliza al PAF (PAF acetil-hidrogenasa) es inactivada en forma irreversible por la presencia de ROIs. . esta interacción desencadena una señal celular para que se incremente la producción de una tirosina-kinasa específica.(83). Representación esquemática del rol de las citoquinas en la fisiopatología de la enfermedad hépatica alcohólica. Otro circuito importante. y de la molécula LFA-1 (leukocyte function associated antigen-1) en los leucocitos de estos pacientes (80. involucra la interacción de las células con receptores CD14. (Figura 3). Asimismo. éste circuito explica la infiltración de monocitos y neutrófilos en el hígado (68 75). que es un potente factor quimiotáctico. anteriormente.

el cual es un potente vasodilatador endágeno. La fibrosis en la hepatopatía alcohólica se debe al estímulo en la actividad de las células de Ito. Las endotelinas (ET-1. hallazgo frecuente en la hepatitis alcohólica. El origen de los cuerpos de Mallory. no ha sido claramente definido. Otro factor que estimula directamente las células de Ito es el acetaldehido.FIGURA Nº 4 Alcohol y rol de las citoquinas en la fisiopatología de la enfermedad hepática alcohólica. En diversos estudios con suero proveniente de alcoholicos. también se ha demostrado que las endotelinas juegan un rol muy importante. Además. anticuerpos a complejos de proteínasacetaldehído (102-106). acción que se limita a células que han sufrido una activación inicial por las citoquinas (87. El TGF-b1 estimula la síntesis de procolágenoy fibronectina. y reducción del flujo sanguíneo regional. ET-2. La ET-1 origina disminución de la perfusión sanguínea a nivel porta). es importante mencionar al Oxido Nitrico (NO). desarrollándose entonces un proceso fibrótico progresivo (86). con . formando complejos con las proteínas. Las citoquinas liberadas por las células de Kuppfer originan un incremento en la expresión de los receptores para TGF-b1 (Transforming Growth Factor) en las células de Ito. Se ha postulado que estos complejos moleculares. se han detectado anticuerpos a complejos de albúmina-acetaldehido (100) y hemoglobina-acetaldehido (101). Aunque controversia. hipertensi6n local. se ha demostrado que el acetaldehido destruye el citoesqueleto del hepatocito desorganizando el sistema de microtúbulos. se ha demostrado que el consumo crónico de etanol origina una proliferación y diferenciación de las células de Ito (89). glicoproteinas y fosfolipidos de membrana (95-99). ET-3) son citoquinas con potente acción vasoconstrictora (90).88). Se ha demostrado que esta sustancia disminuye el daño producido por el alcohol (94). 93). En modelos animales. Estudios in vitro han demostrado que el alcohol estimula a las células endoteliales a producir ET1 (91). El rol de la ET-1 ha sido sugerida por la presencia de altos niveles de endotelina en suero de ratas con hepatopatía inducida por alcohol (92. originando en última instancia hipoxía regional. Como factor de protección en relación a todo este proceso de vasoconstricción e hipoxia tisular. otros investigadores han detectado en biopsias de hígado de pacientes alcoholicos. En ésta complicada red immunológica.

con formación de puentes necróticos centro-centrales y centroportales. Hay escasos cuerpos de Mallory e infiltración leucocitaria leve. pueden sobreponerse a la cirrosis o a la esteatosis (109). fibrosis centrolobulillar. Se caracteriza por afección intensa de la zona perivenular.Hepatitis alcohólica mínima.Hepatitis alcohólica florida.características neoantigénicas. En casos severos la necrosis celular origina áreas de colapso. que generalmente afectan la zona perivenular. HEPATITIS ALCOHÓLICA: ANATOMIA PATOLÓGICA El diagnóstico histológico es específico y las bases han sido claramente definidas en 1981 (109). El infiltrado de leucocitos polimorfonucleares es más intenso alrededor de los cuerpos de Mallory o en aquellas zonas con hepatocitos degenerados o necráticos (110). cambios esteatósicos. Clasificación Histológica de la Hepatitis Alcohólica. Características histológicas para el diagnóstico definitivo: • Daño celular (degeneración balonante con o sin evidencia de necrosis). La reacción inflamatoria es intensa a base de neutrófilos y hay hiperplasia de las células de Kuffper. (Fotografía 2) 3. • Infiltrado inflamatorio (predominio de neutrófilos). Características histológicas adicionales: Presencia de Cuerpos de Mallory.. La denominada necrosis hialina esclerosante se observa en casos extremos como resultado de pérdida masiva de hepatocitos (111).Hepatitis alcohólica severa. proliferación de conductos biliares. hallazgo de "megamitocondrias" y cuerpos acidófilos.108). Generalmente hay presencia de cuerpos de Mallory y fibrosis alrededor de los hepatocitos balonados y degenerados. En estos casos hay marcada degeneración balonante con necrosis parenquirnal confluente y compromiso de la mayoría de las zonas ce ntrolobuli llares. (Fotografía l). 2... presencia de hepatocitos con inclusiones granulares oxifilicas. Se caracteriza por la presencia de degeneración balonante con necrosis de algunos hepatocitos. así como evidencia de colestasis. con formación de puentes fibróticos. • Fibrosis (imagen en malla de alambre). Estos hallazgos histológicos. 1. constituirían el orígen de los cuerpos de Mallory (107. necrosis en puente. (Fotografía 3) .

• Prolongación del tiempo de protrombina. • Hepatomegalia. el diagnóstico clínico de la hepatitis alcohólica aguda se basa en los siguientes parámetros (120): • Historia de ingesta crónica de alcohol (80 g/día en varones o de 60 g/día en las mujeres). dolor epigástrico o en el hipocondrio derecho. En ausencia de un diagnóstico histológico definitivo. hipovolemia o a la presencia del síndrome hepatorrenal (115). puede deberse a sepsis. La presencia de anorexia. se han descrito como síntomas frecuentes. 113). • Bilirrubina sérica mayor de 80 umol/l. Otros hallazgos que contribuyen al diagnóstico son: • Fiebre. Se ha reportado mayor incidencia de infecciones por bacterias Gram-negativas. • Aumento en el nivel sérico de transaminasa glutámico oxalacética (aunque no guarda relación con la severidad del daño). HEPATITIS ALCOHÓLICA: DIAGNÓSTICO CLÍNICO La hepatitis alcohólica es un síndrome pobremente definido donde se asocian una variedad de síntomas y signos. 114). pues debe considerarse en el diagnóstico diferencial deficiencias nutricionales y daño encefálico producido por el alcohol (Wernicke-Korsakoff). La presencia de insuficiencia renal. quedando el parénquima rodeado de puentes necróticos (111). La hepatitis alcohólica severa se caracteriza por la presencia de leucocitosis marcada. . letargia. que empeora el pronóstico. uso de drogas nefrotóxicas. fatiga. fiebre e ictericia e incluso puede presentarse como un cuadro de falla hepática aguda (38. • Leucocitosis en ausencia de infección. Aproximadamente el 60% de pacientes con hepatitis alcohólica leve o moderada no presentan sintomatología. siendo los bajos niveles de complemento y la reducida capacidad de opsonización los principales defectos inmunológicos (116-119).En fases avanzadas hay desorganización de la arquitectura hepática. 42. La presencia de encefalopatía es difícil de evaluar. 41. La ictericia se presenta en un 10-15% de casos (112. (Fotografía 4).

• Presencia de ascitis. • Esteatosis o cambios compatibles con hepatopatía difusa.• Elevación de garrimaglutamiltranspeptidasa (GGT). . • Presencia de encefalopatía. diagnosticados por ultrasonografía. • Relación TGO/TGP por encima de 2 (121).