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UNIDAD II MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

Inflamación
• Respuesta fisiológica localizada y protectora de los tejidos vascularizados frente a un daño (trauma, infecciones, etc.) • Clínicamente: Presencia de enrojecimiento, hinchazón, dolor y calor. • Histológicamente: Presencia de edema e infiltración de leucocitos en los tejidos • Participan: – mediadores solubles – componentes celulares.

Inflamación
Prof. Miguel Marzal M
Inmunología Básica Facultad de Medicina Humana USMP

¿Qué es la inflamación?
Estructuras extraños Tejidos dañados

Tipos de Inflamación
Inflamación aguda (Piogénica) Iniciador Célula iniciadora Célula efectora innata Célula efectora adaptativa Staphylococcus Macrófagos Neutófilos Ninguno Complemento, GM-CSF, TNF, Quimioquinas Respuesta de fase aguda Neutrofília Formación de pus, absceso Inflamación crónica (Granulomatosa) Micobacterias Hepatitis B Schistosomiasis Macrófagos Marcófagos NK Linfocitos Th 1 TNF, IL-12, IL-18 IFN-γ, Qumiocinas Respuesta de fase aguda Efecto crónico de TNF y neutrofilía Granuloma Inflamación aguda (H. Inmediata) Helmintos ¿? Mastocitos Linfocitos Th 2 Lifociitos B Histamina Gránulos de los mastocitos Algunas veces, genera anafilaxis Edema, mucus, contracción del músculo liso Inflamación crónica (Por eosinófilos) Schistosomiasis

Inmunidad innata
Neutrófilos, Complemento, IFN tipo I

Reconocimiento

Estructuras extrañas Estructuras propias (autoinmunidad)

Inmunidad adaptativa
Macrófagos, Linfocitos T: Granulomas

¿? Mastocitos Eosinólifos Linfocitos Th 2 Lifociitos B IL-3, IL-4, IL-5 Leucotrienos Qumiocinas Eosinofilia, IgE elevada Inflamación difusa en mucosas o piel

AGUDA

INFLAMACIÓN
Efectos vasculares Acumulación de células inflamatorias Destrucción del estímulo generador Remoción (incluyendo células inflamatorias)

CRÓNICA

Mediadores

Infección resuelta

Infección controlada

Efecto sistémico

Reparación (restauración de la estructura y función normal)

Tipo de lesión

Activación del Activació Complemento

C3b, C3bi Opsoninas

El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y quimioatrayentes

Mastocito C3a y C5a Anafilotoxinas

Macrófago HISTAMINA

Citoquinas
Foco infeccioso bacteriano

QUIMIOATRACTANTES

IL-1, IL-6, TNFα α

IL-12, IL-18

Péptidos formilados

Diferenciación a TH1
LTB4 IL-8 Neutrófilos

Células T CD4
↑ Moléculas de adhesión ↑ Permeabilidad vascular

IL-1, TNF α IL-6

Hígado Médula ósea Hipotálamo

Producción de Proteínas de Fase Aguda

Respuesta de fase aguda

Movilización de neutrófilos Aumento de la temperatura corporal

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UNIDAD II MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

Características Generales de la Inmunidad frente a Microorganismos
• Mediada por la inmunidad innata y especifica. • La inmunidad innata es importante para determinar la naturaleza de la respuesta inmunitaria específica. • El sistema inmune es capaz de responder de diferentes formas a los microorganismos. • La supervivencia y patogenicidad de los microorganismos están influenciadas por su capacidad para evadir la inmunidad protectora. • La lesión tisular y enfermedad producida por las infecciones pueden ser debido a la respuesta del huésped.

Defensa contra infecciones

Prof. Adriana Paredes A
Inmunología Básica Facultad de Medicina Humana USMP

Fases de la Respuesta inmunitaria frente a microorganismos

1.Defensa contra bacterias

BACTERIAS EXTRACELULARES
Microorganismo Staphylococcus aureus Enfermedad humana Local: Infec. de piel y tej. blandos; absceso pulmonar Sistémico: Síndrome shock toxico; envenenamiento x alimentos Faringitis. Piel (impétígo, ericipela y celulitis). Sistémico: Fiebre escarlata Pneumonía, meningitis Infecciones tracto uirinario, gastroenteritis, shock séptico Diarrea Tétanos Meningitis Diftería Mec. de patogenicidad Inflamación aguda x toxinas Activación de LT x enterotoxinas (superAg): Necrosis dérmica, shock, diarrea. Inflamación aguda x toxinas (daño de membranas x streptolisina O). ** Polisacárido capsular inhibe fagocitosis. Inflamación aguda x componentes de pared celular; toxina pneunmolisina.** Aumento de HCl y agua en epitelio intestinal x toxinas. Secreción de citokinas de macrófago x endotoxina (LPS) Aumento de HCl y perdida de agua en epitelio intestinal x toxina colérica Contracción muscular irreversible x toxina tetánica Inflamación aguda y enfermedad sistémica x endotoxina. Inhibición de la sintesis proteica x toxina diftérica

1.1. Defensa contra bacterias extracelulares

Streptococcus pyogenes (grupoA) Streptococcus pneumoniae (pneumococos) Eschericha coli

Vibrio cholerae Clostridium tetani Neisseria meningitidis (meningococo) Corynebacterium diphtheriae

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BACTERIAS INTRACELULARES Microorganismo Enfermedad humana Mec. de patogenicidad

1.2. Defensa contra bacterias intracelulares

Mycobacterium

Tuberculosis, Lepra

Activación de macrófagos, inflamación granulomatosa y destrucción de tejidos

Listeria monocitogenes

Listeriosis

Daño de la membrana celular x Listeriolisina

Legionella pneumophila

Enfermedad de los legionarios

Inflamación y daño del pulmón x citotoxina

2. Respuesta inmunitaria frente a hongos
Inmunidad Innata • Neutrófilos (sustancias fungicidas) • Macrófagos Inmunidad adaptativa • Respuesta celular
– Th1 protectiva , Th2 perjudicial – Puede haber inflamación granulomatosa (ejem. Histoplasmosis)

HONGOS Microorganismo Enfermedad humana Mec. de patogenicidad

Candida albicans

Candidiasis

Desconocido. Se une a proteínas del complemento

Aspergillus fumigatus

Aspergilosis

Necrosis isquemica y daño celular x invasión y trombosis de los vasos sanguíneos Infección pulmonar con inflamación granulomatosa

• (Respuesta humoral: Inmunodiagnóstico)

Histoplasma capsulatum

Histoplasmosis

Microorganismo Polio Influenza Rabia

VIRUS Enfermedad humana Poliomelitis Pneumonía Encefalitis Infecciones de piel o sistémicas Hepatitis viral Mononucleosis infecciosa Proliferación de células B Linfomas SIDA Fiebre Dengue Fiebre Hemorrágica Shock x Dengue

Mec. de patogenicidad Inhibición de síntesis proteica (tropismo x neuronas motoras) Inhibición de síntesis proteica (tropismo x células epiteliales ciliadas) Inhibición de síntesis proteica (tropismo x nervios periféricos) Inhibición de síntesis proteica, inmunosupresión Daño de hepatocitos infectados x LTC Infección aguda: Lisis celular (tropismo x LB) Infección latente: Proliferación de células B Múltiple: Muerte de LT CD4, inmunosupresión. Inflamación aguda Aumento de inflamación x reactividad cruzada, vasodilatación, extravasación de líquidos y shock hipovolémico

3. Defensa contra virus

Herpes simplex Hepatitis B Epstein Barr

HIV

Dengue

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Respuesta Inmunológica frente a Infecciones Virales

RESPUESTA ANTIVIRAL
INNATA • • • • • Barreras naturales Interferón tipo I Células NK Macrófagos Complemento vía alternativa ADAPTATIVA • Linfocitos: LTC CD8+ LT CD4+ LB • Anticuerpos • Citokinas

Anticuerpos

Actividad antiviral de los Linfocitos T
• Participan en la inmunidad específica. • Función principal: Eliminar directamente (lisis) células infectadas por virus, impidiendo la replicación viral. • Linfocitos antivirales: La mayoría son LTC CD8+, que reconocen péptidos virales citosólicos asociados a moléculas MHC I en APC y en células infectadas (Ejemplo: pp89 de CMV murino). • Presencia de LTCD4+ citotóxicos y LTγδ (Mucosas y γδ piel). (Ejemplo: Virus del sarampión). Reconocen péptidos virales citosólicos asociados a moléculas MHC II en APC y en células infectadas. • Producen citocinas pro inflamatorias con actividad citotóxica y antiviral (IFN-γ y TNF-α). γ α • Experimentalmente transferencia adoptiva de LT CD8+ confieren protección antiviral (virus de la gripe murina). • Participan en la activación y proliferación de células inmunocompetentes

Actividad Antiviral de los Anticuerpos
DIANA AGENTE MECANISMO
Bloqueo de la unión del virus a la célula

Sólo Ac Virus libre

Bloqueo de la penetración en la célula Bloqueo de la eliminación de la cubierta vírica

Ac + complemento

Lesiones en la cubierta vírica Bloqueo de receptores del virus Lisis de células infectadas

Células infectadas por virus

Ac + complemento Opsonización para fagocitosis de
virus recubiertos o de células Infectadas ADCC por NK, Mo y Neu

Ac unido a célula infectada

Características parasitarias importantes en la infección y la respuesta inmune
A. B. C. Complejidad estructural: Formas, tamaños, modos de entrada al hospedador y al microhábitat celular o tisular Complejidad biológica: Ciclos Biológicos complejos Complejidad evolutiva: Adaptación al hospedador específico y al microhabitat, cronicidad Complejidad fisiológica: Estadios de desarrollo, localización, mecanismos de sobrevivencia y evasión de la Respuesta Inmune. Complejidad antigénica: Antígenos metabólicos o exoantígenos (Excresión-Secreción) , Antígenos somáticos ( estructurales o endoantígenos), Antígenos heterófilos (presentes en otros organismos), Producción de autoantígenos en el hospedero, Antígenos funcionales y antígenos de reactividad cruzada

4. Defensa contra parásitos

E. F.

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Respuesta Inmune y Parasitismo
Parasito
El parásito es incapaz de establecerse en el Hospedador: Resistencia Innata El parásito se establece en el Hospedador y se multiplica: Enfermedad o muerte (gran cantidad de parásitos) El parásito se establece en el Hospedador, pero la respuesta del hospedador termina produciendo daño a si mismo: Inmunopatología, Inmunosupresión.

PARASITOS Enfermedad humana Protozoarios Plasmodium Leishmania Trypanosoma Entamoeba histolytica Malaria Leishmaniosis cutánea, muco-cutánea. Difusa Anticuerpos y LTC CD8+ Macrófagos, LT CD4+ TH1 activados Mec. de Inmunidad Protectiva

El parásito se establece en el Hospedador, pero la respuesta inmune es capaz de eliminarlo: Resistencia adquirida

Relación H↔P

Tripanosomiosis africana Anticuerpos Tripanosomiosis Anticuerpos y respuesta americana celular Amebiasis Metazoarios Anticuerpo y macrófagos (fagocitosis)

El Hospedador controla la infección, pero no elimina completamente al parásito: Premunición

El Hospedador controla al parásito, no lo elimina completamente; pero tiene inmunidad a nuevas infecciones: Inmunidad concomitante

Schistosoma Filaria

Schistosomiosis Filariosis

ADCC x eosinófilos Macrófagos Inmunidad celular Inmunidad humoral ¿?

Esquema General de la Defensa contra Parásitos
Resp. Innata
• • • • • • •
Factores genéticos Barreras corporales y fisiológicas FMN:

Respuesta Adaptativa frente a Plasmodium sp
Anticuerpos IgM, IgG Células T citotóxicas TNF IFN-α IL-1 Anticuerpos ¿citocinas? Anticuerpos IRO, IRN Proteína catiónica eosinófilica IFN-α IL-1

Resp. Adaptativa
• Linfocitos T CD4+/ LTCD8+ •

PMN: Células NK: Sistema del Complemento Plaquetas:

Citocinas: Th1 o Th2

• Linfocitos B
y anticuerpos

Respuesta Innata frente a Leishmnia sp

Respuesta Adaptativa en Leishmaniasis
L. CUTANEA L. MUCO-CUTANEA L. VISCERAL

Inmunidad protectora • Células CD4 + Th1: IL-2 IFN-g IL-12 • Activación del macrófago

Inmunidad no protectiva • Células CD4 + Th2: IL-4 IL-5 IL-10 • Inhibición del Macrófago

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Respuesta Inmune frente a Schistosoma sp

Respuesta adaptativa frente a nematodos intestinales: Ascaris lumbricoides
LUMEN

IgE
ADCC

ECF-P

Eosinófilo

GM-CSF IFN-γ

Mastocito

Quimiotaxis

ECF FcR-IgE

LTh2
SCHISTOSOMULA

IL-4 IL-5

CAPILAR SANGUINEO GANGLIO LINFATICO

Respuesta adaptativa frente a nematodos intestinales
Granulos preformados: Histamina, heparina,

UNIDAD III DESORDENES DEL SISTEMA INMUNITARIO

proteasas, PAF, Sustancia de reacción lenta

↑ Peristaltismo: Favorece la expulsión del parásito ↑ Mucus

Tolerancia y Autoinmunidad
Prof. Adriana Paredes A.
Inmunología Básica Facultad de Medicina Humana USMP

¿Qué es la tolerancia inmunológica?
• Es la falta de respuesta frente a antígenos inducida por exposición de estos antígenos a los linfocitos bajo ciertas mecanismos especiales

A. Tolerancia

¿Qué es la Autotolerancia?
• Es la capacidad del SI normal de reconocer y responder frente a Ag extraños pero NO frente a los antígenos propios • Cuando fallan los mecanismos de autotolerancia se favorece al desarrollo de la Autoinmunidad

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(órganos linfoides primarios)

Clonas de linfocitos inmaduros

Precursor Linfoide

Anergia

¿Dónde se induce a la tolerancia? y ¿Cuántos tipos de tolerancia se conocen?

Central o Generativa:

Mecanismos para la inducción de Autotolerancia

Ag. Propios en órganos linfoides generativos Linfocitos inmaduros con receptores para Ag. propios

Maduración de clonas no reactivas para antígenos propios en los órganos generativos

Tolerancia Central: Eliminación de Linfocitos auto reactivos presentes en los órganos generativos

(órganos linfoides secundarios)

Linfocitos Maduros
Ag. Propios en tejidos periféricos

Periférica:

Respuesta Inmune frente a Ag. Extraños

Tolerancia Periférica: Eliminación o Anergia de Linfocitos auto reactivos presentes en los tejidos periféricos

Tolerancia central de LT (Selección Negativa)

¿Cómo se induce la tolerancia en linfocitos T?
Auto-antígenos Proteínas circulantes Proteínas celulares Proteínas periféricas (AIRE)

Afinidad Baja

Afinidad Alta Afinidad Intermedia

Tolerancia central
Selección Negativa

Tolerancia periférica: Anérgia
Reconocimiento del Ag Respuesta de LT

Respuesta Normal

Anergia

Desarrollo de LT reguladores

Tejidos Periféricos
No proliferan No producen IL-2

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Tolerancia periférica: Depleción
Reconocimiento del Ag Respuesta de LT

Tolerancia periférica: Inmunosupresión
Reconocimiento del antígeno Proliferación y diferenciación de LT Función efectora de LT

Respuesta Normal
(Bcl 2)

Respuesta Normal

Muerte Celular Inducida por Activación: Receptores de Muerte

Caspasa 8
FADD FADD

Supresión
Foxp 3
Ausencia de Inflamación

Muerte Celular Pasiva: Proteínas proapoptóticas

Caspasa 9
CD4+CD25+

(Bim)

¿Es el tipo de antígenos importante para inducir tolerancia de LT?
Tipo de antígeno Ag propios tolerogénicos Ag extraños inmunogénicos

Presencia en órganos primarios

SI (algunos Ag propios): Altas NO: Los Ag microbianos están concentraciones inducen concentrados en los órganos linfoides selección negativa y LT reg periféricos. (Toler. central) NO: La deficiencia de señales SI: Frente a microbios, las señales secundarias puede dar lugar a la secundarias promueven la anérgia de LT o apoptosis sobrevivencia y activación de LT. Durante toda la vida: La Corta vida: La respuesta inmune activación repetida de LT induce elimina al antígeno. apoptosis.

¿Cómo se induce la tolerancia en linfocitos B?

Presentación con señales secundarias (inmunidad innata) Persistencia del Antígeno

Tolerancia central (selección negativa)

Tolerancia periférica
Muerte mediada por FAS - FASL

RAG1 y RAG2

↓ CXCR5

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Componentes de la Respuesta Autoinmune

B. Autoinmunidad

Susceptibilidad Genética

Infección, Inflamación

¿Cómo se originan las enfermedades autoinmunes?

¿Que factores están asociados al desarrollo de autoinmunidad?

Daño de tejidos: Enfermedad autoinmune

Factores Asociados al desarrollo de Autoinmunidad
Factores Genéticos Genes asociados a la regulación de los mecanismos de autotolerancia Factores Ambientales Infección: Exposición de Ag. propios al SI Activación inespecífica por señales vecinas Muerte celular por necrosis Efecto de los superantígenos Mimetismo molecular Factores físicos o químicos que alteren la estructura molecular del antígeno Factores ambientales internos: Neoplasia-Autoinmunidad (ovario, pulmón y mama) Hormonas

Genes asociados con autoinmunidad
Gen AIRE C4 CTLA-4 Fenotipo en ratones Destrucción de órganos endócrinos LES Linfoproliferación Ac anti-DNA, complejos inmunes (nefritis, artritis), linfoproliferación Infiltrado linfocitico multi-organos Ac anti-DNA, antieritrocito, Enf. de Bowel Auto Ac. Multiples Mecanismo de falla de la Autotolerancia Falla en Tolerancia Central Deficiencia de eliminación de CI, Falla en Tolerancia de LB Falla en la Anergia de LT CD4+ Falla en AICD (act. de muerte celular inducida) de LTCD4+, falla en la eliminación de LB autoreactivos Deficiencia de LT reguladoras Deficiente desarrollo y funcion de LT reguladores, falla en AICD de LTCD4+ Falla en la regulación negativa de LB Enfermedad en Humanos Sindrome poliendócrino auto inmune (APS) SLE Polimorfismo de CTLA-4 (varias enf. AI) Sindrome linfoproliferativo auto inmune (ALPS)

Asociación con HLA susceptibles a desarrollo de autoinmunidad

Fas/Fas-L

FoxP3 IL2;IL2R α/β β SHP-1

IPEX No conocido No conocido

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¿Las infecciones pueden provocar enfermedades autoinmunes?
Auto-tolerancia (anergia)
Autotolerancia: anergia o deleción

Inducción de coestimuladores en las APCs

Activación de APC

Autoinmunidad

Mimetismo molecular

Activación de LT

Autoinmunidad

Mecanismos de daño autoinmune
• Autoanticuerpos circulantes
– Lisis por complemento – Interacción con receptores celulares – Inmunocomplejos circulantes – ADCC

Artritis Reumatoide
Autoanticuerpos para colágeno e inmunoglobulinas. Inmunocomplejos depositados en la membrana sinovial permiten la fijación del complemento e inflamación local con degeneración del cartílago articular y finalmente la desmineralización del hueso.
Articulación sana Articulación con artrosis Desmineralización del hueso

• Linfocitos T
– LT CD4+ polarizadas hacia respuesta TH1 – LT CD8+ activadas con acción citolítica

Factor reumatoideo

• No específicos
– Reclutamiento de leucocitos en lesiones autoinmunes

Membrana sinovial

Cartílago articular (hialino) hueso

Hiperplasia Sinovial “vellosa” Infiltrado inflamatorio

Erosión del cartílago articular hueso

inflamación

Inmunoterapias Selectivas
• Anticuerpos monoclonales o antagonistas
– – – – Sinapsis de LT (esclerosis multiple) TNF alfa (AR) Receptor de TNF alfa (AR) Receceptor de CCR5 y CXCR3

ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE
1. Describa como el sistema inmune tolera la mayoría de autoantígenos y como la tolerancia puede ser alterada. 2. Usando como ejemplo el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), describa los factores genéticos y ambientales asociados al desarrollo de autoinmunidad.

• CTLA-4
– Regulación negativa de LT activadas (psoriasis)

• Citocinas Reguladoras
– IFN beta (inhibición de IL-12 en esclerosis multiple) – IL-10 e IL-4 para revertir células TH1 a TH2

• Restauración de la Tolerancia
– Desensibilización antígeno específica – Remplazo de Stem Cell – Terapia Génica

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UNIDAD III DESORDENES DEL SISTEMA INMUNITARIO

¿Qué es un tumor?
• El tumor (o Cáncer) es el crecimiento (proliferación) progresivo y descontrolado de la progenie de una sola célula transformada. El crecimiento de un tumor maligno está determinado, en parte, por su capacidad de proliferar y por su habilidad para invadir tejido del huésped y hacer metástasis en tejidos distantes.

Tumores y Trasplantes

Prof. Miguel Marzal
INMUNOLOGÍA BASICA Facultad de Medicina Humana USMP

¿El sistema inmune protege contra tumores?
EVIDENCIA CONCLUSIÓN Observaciones clínicas e histopatológicas: La respuesta inmune Infiltrado linfocítario alrededor de algunos contra tumores inhibe el tumores y agrandamiento de los ganglios crecimiento tumoral. correlaciona con un mejor pronóstico. Experimental: Los trasplantes de tumores son rechazados por animales previamente expuestos a ese tumor. Esta inmunidad frente a tumores trasplantados puede ser transferida por linfocitos hacia otros animales que portan el tumor El rechazo a tumores muestra características de inmunidad adaptativa (especificidad y memoria) y es mediada por los linfocitos.

Clínica y experimental: Individuos El sistema inmune protege inmunodeficientes presentan mayor contra el crecimiento de incidencia de algunos tipos de tumores. tumores (VIGILANCIA INMUNOLÓGICA)

Células normales del cuerpo expresan antígenos propios asociados a MHC

¿Cuál es el mecanismo principal de la respuesta inmune frente a tumores?
Inducción de respuestas de LT anti-tumoral (cross-priming) Fase efectora o respuesta antitumoral por LTC

¿Qué antígenos tumorales reconoce el sistema inmune?

Células tumorales expresan diferentes tipos de antígenos tumorales

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¿Cómo los tumores evaden la respuesta inmune?

¿Qué estrategias se usan para aumentar la respuesta inmune frente a tumores?

¿Qué es un trasplante?
• Es el proceso por el cual se toma células, tejidos u órganos de un individuo y se colocan a otro individuo. • El individuo que provee el tejido u órgano se llama donante y el que lo recibe se llama receptor (huésped). • El tejido u órgano trasplantado se llama injerto. • Cuando el tejido u órgano no es aceptado se llama rechazo.

¿El rechazo a tejidos trasplantados es producto de una reacción inmune?
EVIDENCIA Exposición previa a moléculas MHC del donante da lugar al rechazo acelerado del injerto. La habilidad para rechazar un injerto puede ser transferida a través de linfocitos de individuos sensibilizados hacia individuos vírgenes La depleción o inactivación de linfocitos por drogas o anticuerpos reduce el rechazo a tejidos. CONCLUSION El rechazo al injerto muestra memoria y especificidad (típicos de la respuesta adaptativa) El rechazo a injertos es mediado por linfocitos. El rechazo al injerto puede ser mediado por linfocitos T.

El rechazo a injertos de piel es el resultado de una respuesta anti-injerto mediada por células T. (Peter Medawar)

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¿Cómo se da el reconocimiento de aloantígenos por sistema inmunitario?
RECEPTOR DONANTE

RECEPTOR RECEPTOR

En los trasplantes: ¿Por qué los LT normales rechazan moléculas MHC alogénicas, pero aceptan moléculas MHC propias?

DONANTE

¿Cuáles son los tipos y mecanismo de rechazo a aloinjertos?
Activación del complemento, daño endotelial, inflamación y trombosis

Daño celular parenquimal, inflamación intersticial

Endotelialitis

Reacción de HS IV crónica en la pared del vaso, proliferación de células de músculo liso , oclusión de vasos.

¿Qué drogas se usan?
DROGA Ciclosporina y FK506 Micofenolato Rapamicina Corticosteorid es Anti CD3 Anti IL-2R CTLA4-Ig Anti CD40L ACCIÓN Bloquea citokinas de LT Bloque la proliferación de linfocitos Bloque la proliferación de linfocitos Reduce la inflamación Depleta las células T MECANISMO Inhibición del factor de trascripción NFAT Inhibe la síntesis de Guanina

ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE
1. Investigue y explique en que consiste la inmunoterapia actual contra el cáncer. 2. Investigue y explique en que consiste el trasplante de células madres y cuales son sus actuales aplicaciones.

Inhibe la señalización de IL-2 Inhibe la secreción de citokinas por macrófagos Unión a CD3, facilita la fagocitosis y la lisis mediada por complemento.

Inhibe la proliferación de Bloque la unión de a IL-2 linfocitos T Inhibe la activación de LT Inhibe la activación de macrófagos y endotélio Bloquea la unión de B7 hacia CD 28; usado par inducir tolerancia (experimental) Bloquea unión de CD40L hacia el CD40 de macrófago (experiemenatl)

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UNIDAD III DESORDENES DEL SISTEMA INMUNITARIO

Reacciones de Hipersensibilidad
• La Respuesta Inmunológica inadecuada pueden ocasionar lesión de los tejidos. • “Sensibilidad”, término clínico para definir la respuesta detectable (sensible) frente al Ag durante los subsiguientes encuentros con el mismo Ag. • “Hipersensibilidad”, respuesta descontrolada o excesiva contra el Ag, ocasionando alteraciones hístologicas importantes. • “Hiposensibilidad” , “anergía” • “ALERGIA”, sinónimo de hipersensibilidad. “Alergeno” Tipos de Hipersensibilidad: • De acuerdo al tiempo de reacción: Inmediatas o Retardadas • De acuerdo a la inmunopatología: Tipo I, II, III, IV y V

Reacciones de Hipersensibilidad
Prof. Adriana Paredes A.
Inmunología Básica Facultad de Medicina Humana USMP

Características de la Hipersensibilidad Inmediata y Retardada
Tipo Componente Inmunológico Componente Celular Componente Químico •Histamina •Factor quimiotactico eosinofílico de anafilotoxina •LT •PAF •Quininas •Quimiotaxina •MIF •Linfocinas Quimioterapia
Tipo I: Hipersensibilidad Inmediata Tipo II: Mediada por Anticuerpos Tipo III: Mediada por Inmunocomplejos Tipo IV: Mediada por Linfocitos T

TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD (Clasificación de Gell y Coombs)
Tipos de Hipersensibilidad Mecanismos Inmunopatológicos Anticuerpos IgE Mecanismos de lesión tisular y enfermedad •Mastocitos y sus mediadores (aminas vasoactivas, mediadores lipídicos, citocinas) •Opsonización y fagocitosis de células • Reclutamiento y activación de leucocitos (neutrófilos y macrófagos), mediados por el complemento y por el FcR •Anomalías en las funciones celulares. Ej. Señalización de los receptores hormonales •Reclutamiento y activación de leucocitos, mediados por el complemento y por el receptor Fc. •Activación de macrófagos, inflamación mediada por citocinas •Lisis directa de células diana, inflamación mediada por citocinas

INMEDIATA

IgE y otras Igs (I, II, III, V)

MAST BAS

•Anti-histamínico •Drogas adrenérgicas •Cromolin

Anticuerpos IgM e IgG contra antígenos de la superficie celular o matriz extra-celular Inmunocomplejos de antígenos circulantes y anticuerpos IgG o IgM 1.LT CD4+ (hipersensibilidad retardada) 2.LT CD8+ (citólisis mediada por LT)

RETARDADA

Linfocitos T (IV)

Monocitos Macrófagos

•Drogas antiinflamatorias •Corticosteroides

Cual es el mecanismo de las reacciones de Hipersensibilidad Tipo I?

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo I (Mediada por IgE: Alergia Hipersensibilidad Inmediata)

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A que nivel se produce la reacción?

Mecanismos inductores y efectores de Hipersensibilidad tipo I
Alergeno

Efectos farmacológicos Vasos sanguíneos Vías aéreas Infiltración celular Efectos clínicos Asma Eccema Fiebre Efecto retroalimentación Sobre el sistema inmune

Efectos Biológicos de los Mediadores de Hipersensibilidad Tipo I

Como actúa el Mastocito:

IL-4 Eotaxina 1 y 2 MCP 1

IL-4, IL-13

Lesión Tisular

IL-5 Eotaxina 1 y 2 FcR I Lesión Tisular

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II (Mediada por Antígenos Celulares o Tisulares)

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Hipersensibilidad Tipo II o Citotóxica de Anticuerpos contra Células y Tejidos

Hipersensibilidad Tipo II

Producida por Ac (distintos a IgE) contra Ag celulares o de la matriz extracelular, causando lesiones mediante el reclutamiento y activación de células inflamatorias e interfiriendo con las funciones normales de la célula. Los Ac son “específicos” para el Ag en las células blanco o matriz extracelular, y se hallan fijados a dichas células o tejidos o están libres en la circulación. Es una reacción NO sistémica: afecta solo a las células que presentan el Ag. Y en su mayoría son autoanticuerpos. Los depósitos tisulares de Ac son detectable mediante examen morfológico, y están asociados a activación de complemento, inflamación y lesión tisular.

Mecanismos Citotóxicos Tipo II

Mecanismos Efectores de Hipersensibilid ad Tipo II

Enfermedades causadas por Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II

Enfermedades de Hipersensibilidad Tipo II
A. Reacciones contra células sanguíneas y plaquetas 1. Reacciones de Transfusión
Tipo II

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2. Enfermedad Hemolítica del Recién Nacido

3. Anemia Hemolítica Autoinmune

4. Reacciones inducidas por drogas

5. Reacciones de Leucocitos y plaquetas

Características Generales:

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo III (Mediada por Inmunocomplejos Circulantes)

Lesiones provocadas por cantidades excesivas de complejos Ag-Ac circulantes que se no se eliminan fácilmente y se depositan en los tejidos, particularmente en los vasos sanguíneos. El depósito del inmunocomplejos provoca la activación del complemento (vía clásica), la activación de macrófagos (FcR) y reclutamiento de polimorfonucleares, desencadenando la inflamación y daño de los vasos y tejido adyacente. Puede ser sistémica o localizada Puede ser HS IIIA o HS IIIB

Tipos de Inmunocomplejos Circulantes según el Ag
CAUSA ANTIGENO Ag propios: Lupus Eritematoso Sistémico Ag microbianos: Streptococcus viridans α–hemolítico, Plasmodium vivax, Hepatitis viral Ag de Hongos, plantas o animales: Enfermedad del granjero SITIO DE DEPOSITO DEL COMPLEJO Riñón, articulaciones, arterias, piel

1. Autoinmunidad

2. Infección persistente

Organos Infectados. Riñón

3. Antígeno inhalado
PMN

Pulmón

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Enfermedades Asociadas a Inmunocomplejos
ENFERMEDAD AUTOINMUNE Artritis Reumatoide LES Poliarteritis Poliomiosis, dermatomiosis Vasculitis cutánea Alveolitis alérgica Crioglobulinemia POR AGENTES MICROBIANOS Lepra Endocarditis bacterial Malaria Tripanosomiasis Hepatitis Dengue Hemorrágico SITIO DE DEPOSITO DE INMUNOCOMPLEJOS Complejos Sistema Riñón Articulación Piel Otros circulantes Vascular + + + + + + + + Cerebro Músculo + + + Hígado + + + + + + + + + Pulmón + Músculo

VASCULITIS (HS IIIA):
Inmunocomplejos en la pared de los Vasos Sanguíneos B A

+ + + + + +

+ + +

+ + + + + +

+

+

Ojos Corazón Corazón Cerebro Hígado

+ +

Histamina y5-hidroxitriftamina aumentan la permeabilidad vascular

Los inmuno-complejos se pueden depositar en la pared del vaso, y causar lesión.

VASCULITIS CUTANEA (HS IIIB):
Reacción de Arthus o Vasculitis experimental
Inoculación del Ag vía SC o ID A LAS 24 h

Depósito de inmunocomplejos en el glomérulo del riñón

C3a y C5a

5 – 10 h después, se observa edema y hemorragia (eritema) en sitio de inoculación

• Complejos de tamaño grande se depositan en la Memb. Basal
del GR (MBG)

• Complejos pequeños atraviesan MBG y se depositan en el
epitelio del glomérulo

Características Generales:

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo IV (Mediada por Células: Cé Hipersensibilidad Retardada)

Es iniciada por linfocitos T CD4+ activados de respuesta Th1 y por LT CD8+ citotóxicos, los cuales producen citocinas que activan a macrófagos, inducen la inflamación y lesión tisular. La lesión tisular puede ser parte de la respuesta inmune intensa contra microorganismos intracelulares resistentes a fagocitos y anticuerpos

Los LT que causan la lesión tisular pueden ser autoreactivos o específicos para antígenos protéicos extraños unidos o presentes en las células o tejidos.
Las citocinas de LT pueden inducir por si mismas alteraciones del tejido adyacente. Ejemplo: IFNγ induce a la γ expresión de MHC II en células que constitutivamente no la expresan.

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PRIMER CONTACTO: Sensibilización

SEGUNDO CONTACTO: Linfocitos Sensibilizados IFN γ

IL-1 TNF α y β PGE ROI

Hipersensibilidad tipo Tuberculina (Rx Mantoux o PPD)
A B

Dermatitis por contacto con Hiedra venenosa

A. Apariencia Clínica (24-48 h) B. Histología de la reacción a Ag solubles de Mycobacterium leprae

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Características Generales Reacciones de Hipersensibilidad Tipo V (Mediada por auto-anticuerpos: autoEstimulatoria o Neutralizante)
• Reacción mediada por auto-anticuerpos que reaccionan con un componente de la superficie celular e induce o neutraliza la actividad de la célula correspondiente. • No hay daño citotóxico en el tejido, en la célula o en la molécula blanco, solo malfunción. • Ejemplos: Enfermedad de Basetow Graves (anti TSH) Miastenia Gravis (anti Acetilcolina) Enfermedad de Eaton – Lambert Lupus (anti factor VIII) Sindromes paraneoplásicos Rash mobiliforme inducido por sulfonamidas Anemia perniciosa clasica (anti vit B12)

HS V: Estimulatoria
Enfermedad de Basetow-Graves: Hipertiroidismo

HS V: Neutralizante
Miastenia Gravis
IgG La IgG inhibe el receptor de Acetilcolina y lo bloquea

La IgG se une a un receptor TSH de la célula tiroidea y la estimula produciendo hormona tiroidea.

Fibra muscular

ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE
1. Investigue y explique en que consiste las pruebas de Prick Test y cual es su valor diagnóstico para alergias 2. Investigue y explique los mecanismos inmunológicos que desencadenan la Anemia Hemolítica del recién nacido 3. Investigue y explique como se desarrolla el mecanismo de hipersensibilidad inducido por la Penicilina. 4. Investigue y explique como se desarrolla el mecanismo de hipersensibilidad en Hepatitis B.

UNIDAD II MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

INMUNODEFICIENCIAS

Prof. Miguel Marzal
INMUNOLOGÍA BASICA Facultad de Medicina Humana USMP

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¿Qué son las inmunodeficencias?
Desordenes serios o fatales causados por defectos de uno o más componentes del sistema inmune o por disminución de la inmunidad

¿Qué tipos de inmunodeficiencias se conocen?
1. Inmunodeficiencias congénitas o primarias
• • • Defectos en la maduración de linfocitos Defectos en la activación y función de linfocitos Defectos en la inmunidad innata.

2. Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias

Inmunodeficiencias congénitas o primarias

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Inmunodeficiencias Primarias
TIPO DE INMUNODEFICIENCIAS Deficiencias de LB HISTOPATOLOGÍA Y RESULTADOS DE LABORATORIO CONSECUENCIAS Órganos linfoides con Infecciones bacteriales ausencia o reducción de piogénicas folículos y centros germinales. Órganos linfoides con reducción de zonas de LT. Reacciones de HSR reducida a antígenos comunes. Reducción de la proliferación de LT frente a mitógenos in vitro. Infecciones virales y microbios intracelulares (P, carinii; Mycobaterias atípicas y hongos) Oncovirus (Linfomas por EBV)

¿Cómo se generan los defectos en la maduración del linfocito?

Deficiencias de LT

Deficiencias de inmunidad innata

Variable. Depende de que Variable. Infecciones componente de la inmunidad bacteriales piogénicas innata este disminuido

Defectos en la activación y función efectora de los linfocitos

Enfermedades por inmunodeficiencias
DEFECTOS EN LA MADURACIÓN DEL LINFOCITO Inmunodeficiencia severa combinada (SCID) SCID asociado a X SCID autosómico recesivo debido a deficiencia de ADA y PNP SCID autosómico recesivo debido a otras causas Inmunodeficiencias de LB Agammaglobulinemía asociada a X Deficiencia de C2 y C4 Dilección de la cadena pesada de Ig Inmunodeficiencias de LT Síndrome de DiGeroge Defectos en la expresión y señalización de TCR Deficiencia selectiva de isotipos de Ig DEFECTOS EN LA ACTIVACIÓN Y FUNCION DEL LINFOCITO Síndrome de hiper IgM asociado a X. DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA Enfermedad granulomatosa crónica Deficiencia en la expresión de moléculas de adhesión en Leucocitos

Deficiencia de C3 Expresión defectiva de MHC II

Síndrome de ChédiakHIgashi

Inmunodeficiencias Secundarias

Los pacientes con síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X son incapaces de activar completamente sus células B

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Inmunodeficiencias Secundarias
CAUSA Infección por VIH MECANISMO Depleción de LT CD4+

VIH

Desarreglo metabólico que Malnutrición calórico-proteica inhibe la maduración y función de linfocitos Disminución de los Tratamientos de irradiación y precursores de la médula quimioterapia en cáncer ósea para todos los leucocitos Metástasis de cáncer a Médula Ósea Extirpación del bazo Reducción del lugar de desarrollo de los leucocitos Reducción de la fagocitosis de microbios

Infección de las células T CD4 por VIH.

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Respuesta inmunitaria al VIH.

INFECCIONES OPORTUNISTAS

ACTIVIDAD DE APREDIZAJE
1. Investigue y explique los mecanismos inmunológicos involucrados con la Inmunodeficiencia Severa Combinada (SCID) 2. Investigue y explique como monitorear o realizar el seguimiento inmunológico de un paciente con HIV.

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