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Sharon M. Boschetti-Medina 801-01-0907 Inmunología Profa.

Ana Del Llano 10/04/07

Asignación # 10

Capítulo 7: Sobre las moléculas en la superficie de los linfocitos B ...para pensar... Explica en detalle lo que crees que ocurrirá si una persona produce linfocitos B que tienen la capacidad de producir IgM/IgD en la superficie, pero carecen de una o varias de las otras moléculas que hemos mencionado. 1. Igą/Igß (CD79): Se encargan de la transducción de receptores de células B para señales antígeno-especificos. De estos faltar el anticuerpo no encontraria a su antigeno y no maduraria. 2. MHC II: In teracciona con las células T al presentar el antígeno. De este estar ausente no ocurriría la interacción de la celula T con el antígeno. 3. CD40: Es una molécula que interacciona con las celulas T para realizar el “switch”. De esta molecula no estar, el “switch” no ocurriria y no se formarian cadenas μ no de otro tipo para producir especificidad de antigeno. 4. B7: Son co-estimuladores los cuales son requeridos para pegar el antigeno y activar las células T virgenes. De esta no estar presente la maduracion de la celula T no ocurriria y no habria respuesta antigeno. 5. CD21,CD19,CD81: Son moléculas de amplificación de señales y usar menor cantidad de antigeno para estimula célula B. De no estar presentes, se van necesitar grandes cantidades de antigeno para que la celula B sea estimulada. 6. CD32: Inactivan envío de señales a través de BCR por medio de ITAM’S. De no estar presente, el Ig no va a pegarse en la región variable a traves de BCR y el envio de señales se va a prolongar indefinidamente.

Capítulo 7: Sobre las TI-2 ... para pensar... ♦ Algunos patógenos, como Haemophilus influenzae, pueden ser causantes de meningitis en infantes. Por lo tanto, el desarrollo de una vacuna resultó de mucho interés para los inmunólogos. Pero... la meta de la vacuna era estimular la producción de anticuerpos en contra de la capsula de Haemophilus... que consiste de carbohidratos tipo TI-2... y los niños menores de 18 meses no reaccionan contra ellos. ♦ Indica una estrategia que pueden haber usado para que la vacuna si pudiera funcionar en infantes. Haemophilus influenzae representa un grupo de bacterias que puede causar diferentes tipos de infecciones en los bebés y los niños. La H. influenzae causa más frecuentemente infecciones del oído, del ojo o de los senos paranasales y neumonía. Una cepa más grave de la bacteria, denominada H. Influenzae tipo B, siendo esta la cepa más peligrosa pues causa meningitis. A la hora de realizar la vacuna hay que tener en cuenta cuantas dosis de el carbohidratos TI-2 son necesarias para que tenga alguna reaccion en el infante. Adémas habria que ver si el carbohidrato por si solo es suficiente para ocasionar la respuesta necesaria. Para mi la estrategia que se pudo haber usado para que la vacuna funcionara fue combinar el carbohidrato con un epitope y luego se dieron varias dosis para que se obtuviera la respuesta necesaria para inmunizarse.

...Pregunta para entregar: Explica la Figura 6.4 La figura 6.4 explica los eventos genéticos que ocurren durante la sintesis de la cadena pesada En la figura se ve que las regiones variables de la cadena pesada se construyen con tres segmentos de genes que son VH, DH, JH respectivamente Los segmentos D y J codifican para secuencias de aminoacidos en la variable 3 de la cadena pesada. En la figura se ejemplifica esto por los numeros localizados en la parte superior de la primera linea donde VH tiene aproximadamente 50 segmentos de genes, el DH tiene aproximadamente 20 segmentos de genes, el JH tiene aproximadamente 6 segmentos de genes. En la segunda parte en la linea germinal del DNA se presentan multiples genes que van a cxodificar para la región C, estos se hallan separados de los genes VH por un intrón largo. El orden de estos genes van de la siguiente manera; los genes C mas cercanos a la region V son δ yζ, que son los primeros en transmitirse durante el desarrollo de las celulas B. En las etapas tempranas de la celula B, ocurren dos rearreglos en la linea germinal del DNA. El primero consiste en traer un segmento D en conjunto con un segmento G. El segundo rearreglo va consistir en traer un segmento V en conjunto con una unidad DJ; estos se ilustran en la segunda linea de la figura 6.4 fijando la especificidad del antigeno a la cadena pesada. Una vez ocurre esto, el DNA rearreglado se transcribe en conjunto con los genes y el ζ de la región C mas cercana. Esto se representa en la tercera linea de la figura. Una vez ocurrida la transcripcion esta puede separarse de dos maneras distintas conocidas como procesamiento alterno el cual produce un mensajero tanto para VDJ-μ como VDJ-δ; esto se representa en la cuarta linea de la figura. En la quinta y última linea de la figura los dos mensajeros previamente separados pasan al reticulo endoplasmico para ser traducidos tanto polipeptidos μ como polipeptidos δ y de esta manera cada celula B podrá expresar ambos polipeptidos a la vez con igual especificidad al antigeno. ...Pregunta para entregar: Explica la Figura 6.5 La figura 6.5 representa los mecanismos de clase de intercambio en la sintesis de Ig. Al final 5’ de cada gen de la region C en la cadena pesada hay una secuencia de bases repetidas(switch o region S) las mismas se encuentran representadas por un circulo negro en interior de la ilustracion. Estas regiones permiten que cualquier gen CH se asocia a la unidad VDJ(en la figura estos son los γ1 y α2) bajo la influencia del antigeno y de las citoquinas derivadas de celulas T, las celulas B se asocian a la unidad VDJ que estan asociadas a la region S, esto es considerado un rearreglo de DNA. Luego de la primera transcripcion de RNA derivada del rearreglo del DNA, los intrones se separan para darle una codificacion de mRNA para el IgG de la cadena pesada. Al hacerlo el DNA de la region C es removido dejando unicamente al mensajero de RNA para γ1 en la cadena pesada.

...Pregunta para entregar: Explica la Figura 7.1 Las primeras cinco celulas de las figuras son parte de los patrones de diferenciacion de los linfocitos B. La primera es una celula germinal hematopoyetica. Esta realiza interaciones adesivas con la medula osea, especificamente con las acciones de la citoquina IL7 que provee la senal que promueve la supervivencia y mejora la proliferacion de celulas en la etapas tempranas del linaje celular B. Las segunda celula, conocida como celula pro-B , es el resultado de esas interacciones. En esta celula el segmento del gen DH de la cadena pesada se rearregla a un segmento del gen VH. La proxima etapa consiste en la celula pre-B. En estas celulas un segmento del gen de VH va a rearreglarse para poder unirse a los segmentos previamente arreglados de DH y JH formando asi una unidad VDJ. La cuarta celula es una celula B inmadura,esta va a rearreglarse para expresar una cadena liviana Kappa o lambda. Ademas va a expresar IgM en su superficie; si el rearreglo es productivo el cromosoma realiza una cadena µ y las celulas sobreviven. De no ser asi mueren por apoptosis. La quinta celula representa una celula B madura. Esta va a expresar IgM y IgD en la superficie para poder encontrar su antigeno. ...Pregunta para entregar: Explica la Figura 7.1 B Las ultimas dos celulas de la figura 7.1 representan el desarrollo de los linfocitos B con Ag. Como mencioné anteriormente la celula B madura exprea IgM y IgD en su superficie para encontrar su antigeno. De ser así la celula B, una vez actue como anticuerpo se convierte en celula plasmatica y solamente puede secretar un solo tipo de molecula según su especifidad. Sino es utilizada comoanticuerpo la célula B pasa a ser célula de memoria, la cual puede activarse con los años y convertirse en célula plasmática también. ...Pregunta para entregar: Explica la Figura 7.2 La figura 7.2 representa una comparacion entre los receptores de celulas pre-B y celulas B. La parte A de la figura representa la cadena μ y las cadenas livianas de las celulas pre-B, estas se expresan en la superficie con dos moleculas transmembranales cercanamente asociadas (Igα/Igβ; CD79a/CD79b respectivamente) por enlaces de disulfido. La celula pre-B expresa una cadena μ como una molecula transmembranal en la superficie en conjunto con el producto de 2 genes sin rearreglar llamados λ y V pre-B; juntos funcionan como cadenas livianas sustitutas. En la parte B de la figura, en el caso de BCR, Igα/Igβ no se unen a antigenos, su funcion consiste en transmitir señales hacia el nucleo de la celula llevando a cabo un cambio en el patrón de los genes expresados. Por esta razón Igα y Igβ se les llama moleculas de señal de transduccion .

...Pregunta para entregar: Explica la Figura 7.3 La figura 7.3 representa la interacción de las celulas B inmaduras con antigenos propios. En la figura se muestran dos formas en las cuales la tolerancia a sí misma se desarrolla. Del lado superior izquierdo; si la celula B inmadura es expuesta a una molecula propia que se expresa en la superficie de la médula ósea muere por apoptosis, esto es conocido como delección (delection). En el extremo superior derecho si la célula se expone a una molécula no adherida a la superficie (antigeno soluble) en al medula osea, la celula es inactivada pero no destreuida, esto se conoce como anergía. Esta inactivacion de la celula B inmadura con potencial de reactividad a si misma pasa por selección negativa. Al centro inferior de la figuar se muestra una tercera forma conocida como edicion de receptor. Esta se basa en al interaccion de una celula B inmadura y una molecula propia de reactivación de la recombinasa V(D)J. Esto trae como consecuencia que los genes de la cadena T de los Ig’s tenga un segundo rearreglo utilizando elementos V y J sin arreglar. ...Pregunta para entregar: Explica la Figura 7.4 La figura 7.4 representa el desarrollo de las celulas B en el centro germinal. El centro germinal consiste mayormente de celulas B activadas y varias celulas Th, asi como un numero limitado de celulas especializadas (celulas dendriticas foliculares). Según la figura, en el centro germinal ocurre una intensa proliferación de celulas B. Durante la expansión de la población celular, las células B con mutaciones en las regiones variables de su Ig son generadas con mayor incidencia de la normal; esto es la supermutacion somática. Esta mutaciones producen celulas B con mayor selectividad que las otras. Por lo tanto estas celulas con mayor afinidad son clonadas selectivamente y se expanden en el centro germinal, donde las celulas B sin mutacion en sus regiones V no son escogidas y mueren. Esto resulta en un aumento de la produccion de anticuerpos con alta afinidad hacia un antigeno en particular (maduración de adfinidad). Las celulas que son seleccionadas en el centro germinal salen del organo linfoide y hacen anticuerpos del tipo apropiado. Tambien pueden diferenciarse como celulas de memoria las cuales salen del organo linfoide y se mueven hacia los tejidos.

...Pregunta para entregar: Explica la Figura 7.5 La figura 7.5 representa las moleculas importantes expresadas en al superficie de la celula B madura. a) Ig H+L/ Igα, Igβ = Estas moleculas son receptoras de las celulas B para antigenos . Ig H+L son los componentes de union a antigeno mientras que Igα y Igβ estan asociadas a la transduccion de señales con la cadena IgH. b) CD21,CD19,CD81 = Estas moleculas son co-receptores de las celulas B. Las mismas proveen moleculas adicionales de tr ansduccion de señales asociadas con BCR. c) MHC clase II = Esta molécula presenta el peptido procesado a CD4+ de las celulas T. También se une a TCR. d) CD40 = Esta molecula se encarga de interactuar con CD154 en la celula T con el propósito de inducir el intercambio de clase de anticuerpo. e) B7 = Son moleculas co-estimuladoras que interaccionan con CD28 y CD152 (CTLA-4) en la clelula T. Ademas son requeridas en la adiccion de antigeno para activar celula T virgenes. f) CD32 = Es un receptor Fc de baja afinidad para IgG. Se encarga de unir a IgG cuando esta se agrega en ausencia de antigenos y cuando el IgG se encuentra en su estado de complejo antigeno-anticuerpo.