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REVISIÓN

Grupos sanguíneos y enfermedad


Ángel José González-Ordóñez
Servicio de Hematología. Hospital San Agustín. Avilés. Asturias. España.

La membrana eritrocitaria sirvió como modelo general para el conoci- mostrado por numerosas estructuras –a menudo funcional-
miento de la membrana plasmática. Algunas de sus estructuras son mente activas– de su membrana. Indudablemente, estas
antígenos pertenecientes a los sistemas de grupos sanguíneos y están estructuras no deben estar presentes para limitar las posibi-
siendo caracterizadas molecular y funcionalmente como receptores, lidades de supervivencia de nuestros pacientes con hemo-
transportadores o enzimas, incluso como puertas de entrada para pa-
tógenos. Así, el Plasmodium vivax (causante de la malaria) requiere la rragia ni para complicar el trabajo en las unidades de hemo-
glucoproteína Duffy para penetrar en el interior de los hematíes hu- terapia, sino que deben responder a la necesidad de los
manos, y el antígeno principal del sistema P (P1) es también el re- hematíes de poseer transportadores específicos, receptores
ceptor para el acceso del parvovirus B19. Estos antígenos no siempre y enzimas, que les permitan desarrollar sus funciones de in-
se limitan a los glóbulos rojos, sino que pueden influir en diversos te- tercambio con el medio (a través de su membrana). Los ge-
jidos, el plasma o las secreciones con importantes relaciones patogé-
nicas. Ciertas cepas agresivas de Eschirichia coli precisan antígeno nes responsables de codificar estas estructuras siguen las
P1 para anclarse al epitelio urinario, el antígeno Lewis(b) es el recep- leyes del azar y la necesidad. Experimentan variaciones
tor de Helicobacter pylori en la mucosa gástrica, el anti-B de los suje- puntuales aleatorias (en escalas temporales difíciles de ima-
tos con los grupos sanguíneos O y A podría ayudarles a combatir las ginar) que posteriormente la presión selectiva se encargará
bacteriemias por E. coli, el grupo Lewis condiciona las concentracio-
nes séricas de CA-19.9 y el efecto protector de la leche materna. Sin
de modular en su difusión: si la variación genética aporta al-
embargo, la principal influencia sería la hipocoagulabilidad observada guna ventaja significativa para la adaptación o superviven-
en la población de grupo O (valores inferiores de factor VIII) asociada cia, se verá favorecida y tenderá a generalizarse a través de
con una prevalencia menor de enfermedades tromboembólicas. la herencia y, en caso contrario, retrocederá hasta desapa-
recer. Los cambios que resulten neutrales (sin ventajas o
Palabras clave: Diversidad genética. Polimorfismos. Grupo sanguíneo.
Trombosis. Antígeno. Factor VIII. Eritrocito. desventajas aparentes en el actual nicho ecológico) se man-
tendrán en una tasa baja, aunque pueden considerarse au-
ténticas reservas de biodiversidad (podrían permitir afrontar
Blood groups and disease con éxito las variaciones futuras del medio).
Así, consideramos que los sistemas de grupos eritrocitarios
The erythrocyte membrane was used as general model for the plasma deben tener algún tipo de función o utilidad biológica no
membrane knowledge. Some of their structures are antigens from blo- siempre bien conocida en el presente. Estos conceptos tam-
od group systems being characterized at molecular and functional le- bién nos están insinuando que, dentro de la variabilidad de
vel as specific receptors, transporters or enzymes, even receptors for cada sistema de grupos sanguíneos, las frecuencias antigé-
infectious agents. Plasmodium vivax malarial parasites require the
Duffy blood group glycoprotein to penetrate into human red blood nicas observadas –en un determinado momento– podrían
cells and the main antigen of P system (P1) is also the Parvovirus ser proporcionales al «éxito adaptativo» que el correspon-
B19 receptor. Furthermore, these substances have an effect on seve- diente antígeno otorga a sus portadores (en ese nicho). En
ral tissues, plasma and secretions involving pathogenic relationships. cualquier caso, el conocimiento molecular de las membra-
Certain aggressive Escherichia coli strains require the P1 antigen to
attach to the urothelial cells, the Lewis(b) antigen is the gastric re-
nas está impulsando el avance de numerosas aplicaciones
ceptor for H. pylori, the anti-B from O or A individuals might protect a la fisiología y a la patología, tanto animal como humana1, y
them against the sepsis produced by E. coli, the Lewis group determi- ha servido además, en el caso del glóbulo rojo, como un au-
nes the CA-19.9 serum levels or the protective effect of breast milk. téntico modelo para el estudio de la membrana plasmática.
However, the most important effect could be the plasma hypocoagula- El conocimiento serológico/inmunológico de estos sistemas
bility observed among the O blood group population (with lower factor
VIII levels) in association with a reduced prevalence of thromboembo- de grupos sanguíneos eritrocitarios es antiguo (supera el si-
lic diseases. glo en el caso de Landsteiner y el sistema ABO). Sin embar-
go, su conocimiento molecular es bastante más reciente,
Key words: Genetic diversity. Polymorphisms. Blood group. Thrombosis. especialmente en sus aspectos genéticos (en poco más de
Antigen. Factor VIII. Erythrocyte. 20 años se han identificado los genes que codifican para 28
de los 29 sistemas de grupos eritrocitarios).
El comité específico de la Sociedad Internacional de Transfu-
sión Sanguínea (ISBT) reconoce actualmente 278 antígenos
Los estudios bioquímicos están revelando que los diversos
en la superficie eritrocitaria (los 240 mejor sistematizados es-
antígenos de los sistemas de grupos sanguíneos eritrocita-
tán incluidos en los 29 sistemas de grupos sanguíneos)2. Mu-
rios son sólo la expresión inmunológica del polimorfismo
chas de las referencias publicadas acerca de la asociación
estadística entre grupo eritrocitario y enfermedad no han
podido ser confirmadas por grupos diferentes de investiga-
dores, por lo que su validez científica podría ser limitada.
Correspondencia: Dr. A.J. González Ordóñez.
Servicio de Hematología. Hospital San Agustín. 33400 Avilés. Pues bien, para revisar las conexiones fisiopatológicas con-
Asturias. España. trastadas de los principales grupos sanguíneos, seguiremos
Correo electrónico: jagonzalez@medynet.com la ordenación propuesta por la ISBT (basada en la cronolo-
Recibido el 20-12-2004; aceptado para su publicación el 21-2-2005. gía de su descubrimiento).

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ISBT-1. Grupo sanguíneo ABO


El primero en ser descubierto y también, sin duda, el más
importante desde el punto de vista inmunohematológico.
Fue descrito en 1900 por Karl Landsteiner, tras observar los
patrones de aglutinación (o tolerancia) que aparecían al
combinar las muestras de sangre obtenidas de sus cole- Precursor N-acetil
glucosamina Galactosa
gas/discípulos. Sus antígenos fueron inicialmente conocidos
de manera indirecta, desde un punto de vista serológico o
inmunológico. Su posterior conocimiento molecular retó du- Fucosil
transferasa
rante mucho tiempo a bioquímicos y genetistas, dado que
su estructura era sacárida, es decir, no proteica. Si cierta-
mente los genes codificaban fundamentalmente proteínas y Fucosa
Fucosa
los genes deberían portar la diversidad observada, ¿cuál era
la explicación para la indiscutible variabilidad de grupos Grupo 0 (sustancia H)
sanguíneos que, como el ABO, pero también el Hh, el Lewis
o el P, se componían de cadenas de carbohidratos? La res-
puesta integradora debió esperar hasta 1974 cuando Wat-
kins confirmó la hipótesis de las glucosiltransferasas: unas
Galactosaminil N-acetil transferasa
enzimas (es decir, proteínas codificadas por genes) serían
las encargadas de añadir eslabones de azúcares específicos
a estas cadenas situadas en la cara exterior de la mem- Precursor
N-acetil
Galactosa
N-acetil
brana3. glucosamina galactosamina
Dos transferasas, cuyos genes se sitúan en 9q34.2, produ-
cen las dos especificidades características de este sistema Fucosil
(fig. 1): transferasa

– α3GalNacT. Galactosaminil-N-acetiltransferasa (354 aa): Fucosa


especificidad A.
– α3GalT. Galactosiltransferasa (354 aa): especificidad B. Grupo A (sustancia A)

La mutación de un solo nucleótido en el gen A (secuencia


consensus A1), desplaza el marco de transcripción creando
una parada prematura (stop-codon) con una transferasa
truncada (117 aa) que es inactiva, lo que produce muchos Galactosil transferasa
de los casos de grupo O (alelo O1)2.
Sus 6 combinaciones producen los 4 grandes fenotipos N-acetil
ABO según el azúcar terminal inmunodominante (ya que Precursor Galactosa Galactosa
glucosamina
serológicamente no podemos diferenciar los genotipos):
Fucosil
– Combinación de alelos AA/AO: grupo A. transferasa
– Combinación de alelos BB/BO: grupo B.
– Combinación de alelos AB: grupo AB. Fucosa
– Combinación de alelos OO: grupo O.
Grupo B (sustancia B)
El alelo minoritario A2 se origina por otra mutación puntual
que produce una transferasa algo más larga (375 aa) pero
menos activa (con un menor número de determinantes anti- Fig. 1. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza hidrocarbonada. Repre-
sentación esquemática de los componentes del grupo sanguíneo ABO
génicos por célula)2. (ABH).
Este sistema de antígenos aparece ya –prácticamente idén-
tico– en primates superiores (chimpancé, gorila y orangu-
tán). Sus sacáridos también abundan en diversos líquidos coincidencia de sacáridos. Dada la similitud entre los sacá-
orgánicos (especialmente en el fenotipo secretor) y en otros ridos de membrana de Escherichia coli y los azúcares del
tejidos, y afecta no sólo a la compatibilidad transfusional grupo B, no sorprenden las investigaciones que sugieran la
sino también a la de los trasplantes, comportándose como predisposición a sufrir infecciones de las vías urinarias en
auténticos histoantígenos. los sujetos carentes de anti-B (grupos B4 y B/AB5), ni la pro-
Dada la abundancia de estas cadenas de azúcares en bac- tección de los individuos de grupo A frente a la sepsis por
terias y helmintos, los lactantes se verán expuestos (a través este microorganismo6. Otro fenómeno relacionado de gran
del tubo digestivo) en los primeros meses de vida, de modo interés hemoterápico (por la discrepancia de grupo sérico-
que el suero/plasma de todos los individuos tiene la aglutini- hemático que origina) es el llamado «B adquirido» de suje-
na complementaria frente a los antígenos ausentes de la tos A1 con carcinomas colorrectales o sepsis por gérmenes
membrana de sus hematíes en una forma que llamamos gramnegativos ante la difusión de sustancias de grupo B7.
natural (es decir, sin aparente inmunización). Las aglutini- Con los micoplasmas ocurriría un fenómeno similar al ob-
nas naturales desarrollarían así funciones defensivas de for- servado con E. coli.
ma que los sujetos del grupo O (que disponen de ambas, Sin embargo, en áreas endémicas para Vibrio cholerae se
anti-A y anti-B) disfrutarían de mayor protección frente a in- describió el fenómeno inverso en relación con la protección
fecciones y parasitaciones, dada la reactividad cruzada por frente al cólera (ésta podría ser una de las explicaciones

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leucemias (en estas hemopatías malignas de tipo mieloide


el fenómeno puede ser bastante prevalente si empleamos
técnicas sensibles)17.
Antígeno M Gly5 Pero sin duda, la mayor influencia del grupo sanguíneo
Ser1 ABO en las enfermedades humanas se relaciona con el ma-
Leu1 Glucoforina A
yor riesgo tromboembólico de los individuos no O debido a
Antígeno N Glu5 sus concentraciones de factor von Willebrand (FvW) y a sus
actividades de factor VIII coagulante (FVIIIc) en plasma
Met29
Antígeno S (hasta un 30% superiores). Dado que el FvW es el transpor-
tador del FVIIIc, ambos tienden a seguir una evolución pa-
ralela que oculta la aportación de cada uno, pero en cual-
Glucoforina B
quier caso parecen ejercer la totalidad de la influencia del
Thr29 Antígeno s grupo ABO en el riesgo tromboembólico.
Conocemos la relación entre el grupo ABO y el FVIII desde
196518 y hace más de 30 años que se describió el riesgo
superior de trombosis en sujetos no O19, el cual se ha con-
Grupo MNSs
firmado en diversos estudios; incluso se ha observado una
mayor tendencia a experimentar infartos mortales que no
mortales en los sujetos AB20 (el mayor riesgo de los sujetos
Fig. 2. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza proteica. Cada proteína
puede expresar polimorfismos que representan dierencias antigénicas. Gly: AB se debería a la ausencia de alelos O y ocurre también en
glicina; Glu: glutamato; Ser: serina; Leu: leucina; Met: metionina; Thr: treo- los AA y BB cuando se comparan con los AO y BO).
nina. La relación entre FvW/FVIIIc y enfermedad tromboembólica
ya se conocía indirectamente, dado que estos problemas
para la alta prevalencia de grupo sanguíneo B en razas pro- son excepcionales en pacientes hemofílicos o enfermos gra-
cedentes de la India)8. ves de von Willebrand grave. En 1995 algunos investigado-
De hecho, las aglutininas naturales ABO (conjuntamente res de Leiden atribuyeron un riesgo de tromboembolia veno-
con el carácter secretor y el grupo P) mantienen conexiones sa (TEV) 4,8 veces mayor a los sujetos con FVIIIc superior al
con el sistema defensivo del organismo. En la raza caucási- 150% frente a los que no llegan al 100%21. No es tan alto el
ca parecen haber títulos superiores de anti-A que de anti-B riesgo atribuible al grupo (dado que los sujetos O pueden
(contrariamente a lo observado en la población africana y presentar en torno al 90% y los no O al 120%), que oscila
otras poblaciones indígenas). Además, en general, los títu- entre 1,7 y 2 veces más22.
los de aglutininas naturales son superiores en poblaciones Parece que la protección que brinda el grupo O puede lle-
indígenas, lo que guardaría relación con el mayor grado de gar a anular específicamente alguna de las clásicas trombo-
inmunización infecciosa que soportan. Como contrapartida, filias como el factor V Leiden22, ya que tienen el tiempo de
desarrollarían formas de enfermedad hemolítica neonatal tromboplastina parcial activada (TTPA) algo más largo23,24 y
por anti-A o anti-B más frecuentes9 y quizá más graves10 o probablemente un menor grado de resistencia a la proteína
una mayor tasa de abortos en caso de incompatibilidad ma- C activa.
ternofetal ABO. Lo cierto es que los valores de FVIIIc y de su transportador
Algunos patógenos infecciosos del tubo digestivo y vías uri- (FvW) muestran una alta heredabilidad25, que además pare-
narias podrían precisar sacáridos del grupo ABO o Lewis ce independiente de las variaciones identificadas en sus
para su anclaje, aunque los trabajos clínicos no siempre respectivos genes; se relaciona con el locus del grupo
confirman estos hallazgos experimentales. Se publicó que ABO24,26 y, probablemente, con los de otros genes proinfla-
en el grupo O habría más infección por Helicobacter pylori y matorios pendientes de determinar.
que esto estaría en consonancia con la descrita prevalencia El polimorfismo ABO parece afectar a la tasa de síntesis en-
superior de gastritis y ulcus péptico (relación de prevalen- dotelial del FvW y, especialmente, a la vida media del com-
cias próxima a 1,35)11. El fenómeno sería debido a la ten- plejo FvW/FVIIIc27. El grupo sanguíneo O puede acortar in-
dencia de H. pylori a efectuar su anclaje sobre azúcares de cluso la vida media de los concentrados comerciales de
grupo, fucosilados de modo que la fijación resultaría más factor VIII infundidos a pacientes con hemofilia debido a la
eficiente12 en los sujetos O-Leb que en los A-Leb, B-Leb y presencia de determinantes antigénicos de grupo ABO, lo
que en los Lea. Sin embargo, esta relación no siempre ha que tendría implicaciones terapéuticas27.
obtenido confirmación clínica dada la influencia de numero- Igualmente, se demostró un riesgo superior de recurrencias
sos factores13-15. tromboembólicas en individuos de grupos no O28. También
Se ha sugerido la relación del grupo A con Le(a+b–) y ca- se relacionó la pertenencia a un grupo no O con mayor ries-
rácter no secretor con el esófago de Barret y adenocarcino- go de ictus isquémico, mientras que los sujetos de grupo O
ma del esófago16. En la literatura médica antigua también se tendrían más hemorragias cerebrales29. De forma paralela,
había relacionado al grupo A con una mayor tendencia a podría haber un mayor riesgo hemorrágico en el grupo O en
presentar cáncer gástrico, colorrectal y de cérvix uterino11 caso de sufrir una lesión digestiva potencialmente sangrante
(aunque la relación sería 1,1-1,3 y aún persiste una cierta (ulcus péptico o neoplasia)30.
controversia). Todo ello sería debido a que algunos tumores
de individuos O/B desarrollan neoantígenos similares al gru-
ISBT-2. Grupo sanguíneo MNS
po A que sufrirían el ataque inmunológico de la correspon-
diente aglutinina anti-A. Fue descrito serológicamente en 1927 por Landsteiner y Le-
También se han descrito diversos tumores que presentan vine (en experimentos en los que inmunizaban conejos
una pérdida de los azúcares de grupo (A o B) en sus célu- frente a hematíes humanos). Hoy sabemos que sus antíge-
las, lo que les confiere mayor motilidad, invasividad y agre- nos representan los productos de los genes GYPA y GYPB
sividad clínica, pero esto no afecta al grupo eritrocitario sal- (situados en 4q28.2-q31.1) que codifican para glucoforina
vo en lo referido a los síndromes mielodisplásicos o las A (M/N) y glucoforina B (S/s), respectivamente.

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Así, la forma predominante de glucoforina A sería el antígeno 1940. Es el sistema de mayor importancia clínica y transfu-
M y una variación puntual (Ser1 → Leu o Gly5 → Glu) da lu- sional tras el ABO, con aparición frecuente de enfermedad
gar a al antígeno N. Igualmente, la glucoforina B puede pre- hemolítica neonatal (por anti-D) y el de mayor complejidad.
sentarse como antígeno S o como antígeno s según su amino- Depende de la expresión de 2 genes, RHD y RHCE (situados
ácido 29 (Met29 → Thr, respectivamente)2 (fig. 2). Múltiples en 1p36.13-p34.3, que codifican para las proteínas CD240D
variantes moleculares (mutaciones y deleciones) producen y CD240CE, respectivamente). La presencia del antígeno
más de 40 antígenos infrecuentes (M1, M2, Ma, Mg, N2, S2). RhD define a los sujetos D+ (Rh+) y su ausencia (por dele-
La glucoforina A es una proteína integral extensamente re- ción del gen RHD) a los D– (Rh–), mientras que 2 lugares
presentada en la membrana que evita la agregación eritroci- polimórficos de la proteína CE dan lugar a los 4 posibles antí-
taria en la circulación (con 106 copias por hematíe contribu- genos (C, E, c, e): la variación Ser103 → Pro determina el
ye a la glucocalix y funciona como chaperona de la proteína cambio C → c y Pro226 → Ala, el cambio E → e2,39.
del canal de aniones)31. Sin embargo, no se conoce el papel La herencia transmite los alelos de ambos genes unidos,
fisiológico de la glucoforina B, que no resulta obvio, dado formando un haplotipo en el que se producen frecuentes
que su fenotipo nulo (S-s-U-/S-s-Uw+) no asocia ninguna pérdidas de material o intercambios de exones, lo que con-
anomalía hematológica clara. forma un sistema de elevadísima complejidad (con más de
Su relación con las enfermedades no está bien acreditada 45 antígenos, D débiles y D parciales)39.
dado que las descripciones realizadas no han sido suficien- Su importancia hemoterápica radica en la frecuencia con
temente contrastadas por grupos diferentes de investigado- que puede originar reacciones transfusionales hemolíticas
res; así, se atribuye al fenotipo NS cierta protección frente a (incluso mortales) y en la gravedad de muchas formas de
la bronquitis crónica en fumadores moderados32. Igualmen- isoinmunización Rh maternofetal con enfermedad hemolíti-
te, resta por confirmar el papel del sistema MNS en la hi- ca del recién nacido. Asimismo, suele ser una especificidad
pertensión arterial. anti-Rh global la que se obtiene del suero (o se eluye de los
hematíes sensibilizados) en caso de la anemia hemolítica
autoinmune (AHAI) caliente.
ISBT-3. Grupo sanguíneo P
Se supone que se trata de proteínas estructurales de mem-
Fue descrito también serológicamente por Landsteiner y Le- brana dado que el raro fenotipo Rh null (debido general-
vine en los mismos experimentos (1927). Sin embargo, el mente a la ausencia de un precursor RHAG) origina anoma-
conocimiento de su bioquímica y genética están resultando lías morfológicas eritrocitarias (estomatocitosis) con anemia
de mayor complejidad33. Actualmente se relaciona, en gran hemolítica1,2.
medida, con el producto del gen P1 situado en 22q11.2-ter,
codificando para una galactosiltransferasa que añade galac-
ISBT-5. Grupo sanguíneo Lutheran
tosa sobre una cadena precursora de azúcares (conocida
como paraglobósido) y ceramida (un precursor de lípidos En 1945 Callender describe el primer anti-Lua en un recep-
abundante en las membranas plasmáticas)33. Su principal tor de hemoderivados llamado Lutheran. Los antígenos de
forma molecular determina el antígeno P1 en la membrana este sistema dependen de la expresión del gen LU (situado
eritrocitaria, coexistiendo con P y Pk. Por el contrario, en los en 19q13.2), que codifican para la glucoproteína Lutheran
sujetos P2 (un 20% de blancos y un 6% de negros) como (de la que se conocen 19 formas antigénicas diferentes); los
no aparece la forma P1 (disponen sólo de P y Pk) se desa- 2 antígenos principales, denominados Lua o Lub, dependen
rrolla un anticuerpo anti-P1 con gran frecuencia (de forma también de un único polimorfismo localizado en el aminoá-
prácticamente natural). cido 77 (His → Arg)2,40.
Aunque los portadores excepcionales de su fenotipo nulo (P1- Las formas moleculares de la proteína Lutheran representan
P-Pk– o Tja–) no tienen asociada ninguna anomalía hematoló- las variantes de un tipo de molécula de adhesión (basal cell
gica clara, destacan por la aparición de un anticuerpo hemo- adhesion molecule, B-CAM/LU) que reacciona con la lami-
lizante de alta peligrosidad hemoterápica (anti-Tja) causante nina vascular2.
también de abortos de repetición34. Esta situación podría ser Aunque los raros individuos Lu (a-b–) suelen cursar con
menos excepcional en los grupos de población Amish. abundancia de hematíes espiculados (acantocitosis), el ori-
Debido al parecido estructural con la cubierta de algunos vi- gen del trastorno pocas veces se localiza en el locus LU sino
rus y espiroquetas, ciertas infecciones (especialmente las que se debe a la presencia de un gen inhibidor dominante,
viriasis en los niños y la sífilis en los adultos) cursan (por re- independiente: In(LU)41.
acción cruzada) con la aparición de un auto-anti-P con ca- Parece que tienen importancia clínica en la anemia falcifor-
racterísticas de «hemolisina bifásica» (por su afinidad térmi- me donde se ha probado su sobreexpresión (que podría
ca en el laboratorio, denominada también de agravar las crisis vasooclusivas)1,42.
Donath-Landsteiner), que produce el cuadro clínico de he-
moglobinuria paroxística a frigore35.
ISBT-6. Grupo sanguíneo Kell
Ciertas cepas (altamente patógenas/nefritógenas) de la bacte-
ria E. coli sólo pueden fijarse a las células epiteliales del tracto Este importante sistema (el segundo en inmunogenicidad
urinario si presentan antígeno P136,37. Se han descrito infec- tras el Rh) fue descrito por Coombs poco tiempo después
ciones urinarias más agresivas y prolongadas en sujetos P1 (1946) a partir del hallazgo de un anti-Kell causante de
que en P24. Este antígeno P1 sirve también de receptor eritroci- EHRN. Hoy sabemos que depende de la expresión del gen
tario para el parvovirus B19 de forma que los individuos ne- KEL (situado en 7q33) codificando para la glucoproteína
gativos para P1 resultan resistentes a esta infección (mantie- Kell de 732 aminoácidos2 (incluye 24 antígenos diferentes,
nen una eritropoyesis normal incluso en plena viremia36,38). como K1, KEL2 o Celano, KEL3 o Kpa, KEL4 o Kpb). Funcio-
na como metaloproteasa con capacidad para activar endo-
telinas (como ET3) pero su ausencia (Kell nulo o Ko) no lle-
ISBT-4. Grupo sanguíneo Rh
va asociada patología.
Fue descrito por Landsteiner y Wiener en experimentos con Sin embargo, debemos mencionar el llamado fenotipo
el macaco Rhesus y por Levine en pacientes entre 1939 y McLeod K-Kx- (forma grave de Kell nulo en el que no hay

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ninguna variante de antígenos Kell por ausencia de un pre- ISBT-8. Grupo sanguíneo Duffy
cursor codificado desde el cromosoma X, llamado Kx, que
Este sistema fue descrito serológicamente en 1950, al en-
constituye un auténtico sistema: ISBT-19)1,2. Afecta sólo a
contrarse el primer anti-Fya en el suero de un hemofílico
varones que sufren anemia hemolítica (moderada), que cur-
multitransfundido (al año siguiente se describe el primer
sa también con acantocitosis43 (como se debe a una dele-
anti-Fyb en el suero de una multípara). Hoy conocemos que
ción más o menos extensa del cromosoma X, puede cursar
depende del gen DARC (Duffy antigen/receptor for chemo-
también con distrofia muscular tipo Duchene [neuroacanto-
kines en 1q22-q23), que codifica para una glucoproteína
citosis44] y/o enfermedad granulomatosa crónica).
Duffy de 338 aminoácidos (CD234) que funciona como un
receptor de quimiocinas (se ha especulado que podría fun-
ISBT-7. Grupo sanguíneo Lewis cionar como un sumidero para el exceso de quimiocinas
circulantes)2. Sus 2 alelos más comunes en individuos de
El primer anticuerpo de este sistema (anti-Lea) fue descrito
raza caucásica (Fya/Fyb) suponen otro polimorfismo: se dife-
también en 1946. Hoy conocemos que depende del gen
rencian en el aminoácido 42 (glicina/aspártico, respectiva-
FUT3 (situado en 19p13.3), que codifica para una fucosil-
mente).
transferasa de 361 aminoácidos, cuya actividad se relaciona
Plasmodium vivax, causante de malaria, requiere necesaria-
con el carbohidrato que sirve de sustrato para el grupo
mente este receptor para penetrar en el interior del hematíe
ABO(H)2; este gen transforma la sustancia H en sustancia
y desarrollar su fase intracelular del ciclo vital. Una muta-
Lea pero los individuos secretores (Se/Se o Se/se) la trans-
ción puntual que bloqueó el promotor del gen habría dejado
forman de nuevo en Leb (incluye 6 antígenos diferentes).
sin expresión Duffy eritrocitaria a algunos individuos negros
Singularmente, es un sistema de antígenos solubles (sinteti-
del África occidental hace miles de años y hoy se aproximan
zados en el tubo digestivo, abundantes en el plasma y las
al 100%, dada la presión selectiva que ha causado la enfer-
secreciones) que secundariamente se incorporan a los he-
medad. Estos sujetos –Fya-Fyb– están completamente prote-
matíes por adsorción, motivo por el que los hematíes de los
gidos frente a esta forma de malaria, por lo que P. vivax
neonatos son transitoriamente de fenotipo Le (a-b-). Esto
prácticamente ha desaparecido de estas zonas1,2. Se da el
también explicaría los cambios de fenotipo que pueden
fenómeno curioso de que estos individuos sí que expresan
aparecer en caso de tumores y gestación.
proteína Duffy en otros tejidos49.
Los isómeros de Lea y Leb (Lex y Ley, respectivamente) son
Pero la lucha por la vida supone un cambio y adaptación
producidos por diferentes fucosiltransferasas homólogas
constantes y afecta a todas las especies, de modo que otro
(FUT4, FUT6, FUT7 y FUT9); resultan relevantes por con-
parásito, Plasmodium falciparum, más agresivo y mucho
trolar la migración celular durante la embriogénesis pero su
menos selectivo (que utiliza múltiples vías de entrada al he-
mayor interés depende de su capacidad para regresar como
matíe como glucoforinas A, B, C y D, entre otras) perpetúa
neoantígenos en los tejidos malignizados (de donde deriva
la epidemia; así, con más de un millón de niños muertos
su uso como marcadores tumorales).
que P. falciparum produce cada año, está comenzando a
Junto con los sistemas ABH y secretor, puede influir sobre
afectar a otros sistemas de grupos sanguíneos (como el
determinados procesos:
Gerbich) en áreas endémicas y se relaciona con la abun-
dancia y la alta prevalencia de hemoglobinopatías (drepano-
– La actividad de fosfatasa alcalina intestinal.
citosis y talasemias entre otras) de estas zonas (estas ano-
– La composición en oligosacáridos de la leche materna con
malías suponen una ventaja adaptativa, ya que permiten
distinto grado de protección frente a las diarreas del lactan-
bloquear el ciclo eritrocitario del parásito)49.
te: las madres Le (a-b–) generan la máxima protección45.
– Diversos aspectos de la función inmune (mencionados al
tratar el grupo ABO). ISBT-9. Grupo sanguíneo Kidd
– La concentración de algunos marcadores tumorales de la
Este sistema fue descrito en 1951 a partir de un anticuerpo
serie CA. La presencia de sialil-Le(a) o sialil-Le(x) (conside-
circulante en una gestante sensibilizada (Mrs. Kidd). De-
rados auténticos marcadores tumorales CA19-9 que funcio-
pende del gen UT1 (urea transporter, situado en 18q11-
nan como ligandos de selectinas) facilitarían las interaccio-
q12), que codifica para una glucoproteína Kidd de 389 ami-
nes con el endotelio de órganos distantes requeridos por el
noácidos que funciona como transportador de urea2. Sus 2
proceso metastásico36, lo que proporciona un mal pronósti-
antígenos más comunes (Jka y Jkb) suponen también un po-
co a diversos cánceres. Pero lo realmente interesante (ci-
limorfismo que afecta al aminoácido 280.
ñéndonos al grupo eritrocitario) es que influya de forma tan
Aunque los sujetos con fenotipo nulo Jka-Jkb– sufren un lige-
notable en la concentración de estos marcadores tumorales;
ro defecto en el transporte de agua y urea, no están clínica-
así, los valores límite entre normalidad y anormalidad del
mente enfermos; destacan por su posibilidad de desarrollar
marcador CA19-9 (útil en el manejo del cáncer de páncre-
un anticuerpo contra ambas especificidades simultánea-
as) dependen también de los genotipos Lewis y secretor46.
mente, tras una gestación o una transfusión, denominado
– El riesgo tromboembólico debido a la interacción fenotípi-
anti-Jk3. No se conoce bien el motivo de su abundancia en
ca con el gen Se. Los sujetos de grupo Leb tendrían (como
poblaciones asiáticas50.
los no O) un nivel superior de FvW y FVIIIc con mayor riesgo
de tromboembolia, aunque la responsabilidad se imputa al
ISBT-10. Grupo sanguíneo Diego
gen Se47.
El primer anticuerpo (anti-Dia) fue descrito en Venezuela
Se estableció experimentalmente que Leb era el receptor de (1955), y causa también la enfermedad hemolítica del re-
H. pylori en la mucosa gástrica (en secretores)48. cien nacido. El correspondiente antígeno sería la denomina-
La ausencia del gen FUT3, auténtico fenotipo nulo → Le (a- da banda 3 o proteína del canal de aniones (AE1, o anion
b–) es frecuente (presente en el 5% de los adultos caucási- exchanger). Recibe ambos nombres pues desempeña am-
cos) y no produce enfermedad, aunque si estos sujetos son bas funciones (sus dominios intracitoplásmicos tendrían
trasplantados, sus injertos podrían experimentar superviven- función estructural [banda 3] y sus dominios transmembra-
cias inferiores. na serían el canal para el paso del Cl– y el CO3H–).

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Nuestros hematólogos no conocen este sistema tan bien polimorfismos durante la segunda mitad del siglo XX) esta-
como los anteriores, dado que no se encuentran con sus ban únicamente interesados en desvelar la variabilidad ge-
correspondientes anticuerpos anti-Diego(a) transfusionales nética que afectaba a la seguridad transfusional (y, even-
o isoinmunes. El fenómeno se debe a que el 100% de los tualmente, a la compatibilidad maternofetal). Sin embargo,
individuos de raza caucásica son Dia–, lo que reduce las establecieron las bases para los minuciosos análisis (efec-
oportunidades de inmunización (se considera un antígeno tuados por bioquímicos y biólogos moleculares en las últi-
marcador de raza mongoloide y afecta al 20-30% de indíge- mas décadas) que han hecho de la membrana eritrocitaria
nas en Latinoamérica). un auténtico modelo teórico de la membrana plasmática.
Es una proteína estructural muy abundante en la membra- Sus proteínas fueron sistematizadas como estructurales (o
na, a la que aporta estabilidad por su interacción con la an- integrales) y funcionales (receptores, transportadores o en-
quirina y la espectrina del citosqueleto eritrocitario51. Así, zimas), se clonaron sus genes y se relacionaron frecuente-
muchos casos de la conocida esferocitosis hereditaria (algu- mente con alguno de los grupos sanguíneos conocidos. Sin
nos con acidosis tubular renal) se deben a mutaciones de embargo, hay también antígenos de grupo eritrocitario
esta proteína (que involucra sus dominios intracitoplásmi- (ABO, Hh, Lewis, P y Secretor) constituidos por carbohidra-
cos); sin embargo, no afectan a antígenos Diego. Su impor- tos (con control genético indirecto a través de glucosiltrans-
tancia estructural es tal que la ausencia total de banda 3 ferasas presentes en el aparato de Golgi).
podría ser incompatible con la vida. Por otro lado, también Al estudiar fenotipos nulos o silentes –para algún antígeno
se relaciona con la prevalencia de la malaria49. relevante– podemos deducir de la función perdida las activi-
dades moleculares en que estaba implicado. El conocimien-
to de algunos receptores utilizados como puerta de entrada
Otros sistemas relevantes
de patógenos al hematíe tiene también gran interés; así
ISBT-18. Grupo sanguíneo Hh ocurre con la glucoproteína Duffy y P. vivax o el antígeno P1
y el parvovirus B19 (causante de crisis eritroblastopénicas).
Debido a otra fucosiltransferasa (FUT1) aparece un residuo de
Pero, sin duda, el principal interés patogénico proviene de
fucosa como azúcar terminal inmunodominante en los sujetos
la expresión extraeritrocitaria de los grupos sanguíneos (es-
con grupo sanguíneo O (sobre la que se añadirían los azúcares
pecialmente en el plasma, los epitelios o las secreciones).
de grupo A o B en presencia de las transferasas específicas).
Así, algunas cepas agresivas de E. coli precisan antígeno P1
Su característica más destacada proviene de los sujetos ho-
para anclarse en el epitelio urinario, y el antígeno Lewis(b)
mocigotos para su forma variante (hh), dado que carecen
sería el receptor de H. pylori en la mucosa gástrica. Muchos
de grupo ABO (son los individuos con grupo Bombay equi-
individuos de grupos O y A podrían beneficiarse de su aglu-
valente a un ABO nulo) con importantes repercusiones
tinina natural anti-B en caso de bacteriemia por cepas de E.
transfusionales (al disponer de un anti-H natural junto al
coli que muestren determinantes antigénicos similares al
anti-A y anti-B, no pueden tampoco recibir sangre O). El fe-
grupo sanguíneo B. De igual modo, los individuos O y B po-
notipo Bombay, descrito en esa ciudad en 1952, es relativa-
drían beneficiarse de su aglutinina natural anti-A en caso de
mente abundante en la India (hasta 1/10.000) y no se aso-
aparición y diseminación de tumores que desarrollan neo-
cia con ninguna enfermedad hematológica.
antígenos similares al grupo sanguíneo A. Además, el grupo
sanguíneo Lewis condiciona los valores séricos de algunos
ISBT-27. Grupo sanguíneo I
marcadores tumorales de la serie CA (especialmente CA-
Representa otro sacárido relacionado con el grupo ABO. En 19.9 relacionado con el páncreas) y el efecto protector de la
la mayoría de adultos la sustancia fetal denominada i se leche materna. Sin embargo, la principal influencia sería la
transforma en I52. La pérdida de la correspondiente transfe- hipocoagulabilidad observada entre los individuos de grupo
rasa produce un fenotipo I nulo, que en la población asiáti- O (valores inferiores de factor VIII) claramente asociada con
ca se asocia con una catarata congénita. En hemoterapia su una menor prevalencia de enfermedades tromboembólicas.
interés proviene de la frecuencia con que podemos obser- Todo ello indica que las frecuencias relativas con que se
var autoanticuerpos anti-I fríos. En los casos de mayor po- distribuyen los antígenos de grupo sanguíneo, que observa-
tencia y amplitud térmica, éstos pueden fijar el complemen- mos actualmente en la población, serían proporcionales al
to y producir una anemia hemolítica autoinmune fría (la grado de ventaja adaptativa que han aportado y aportan a
llamada «enfermedad por crioaglutininas», frecuentemente los individuos de nuestra especie.
asociada con linfomas). Los anticuerpos de especificidad
anti-i se observan transitoriamente en algunas viriasis (mo-
nonucleosis infecciosa) y hemopatías malignas.
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