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Vacunas conjugadas ARTÍCULO DE REVISIÓN

Enfrentando el reto: prevención


de enfermedad neumocóccica
con vacunas conjugadas
Irma Gabriela Echániz-Avilés, M. Sc.,(1) Fortino Solórzano-Santos, Dr.(2)

Por favor use la cita en inglés:


Echániz-Avilés IG, Solórzano-Santos F. Meeting the Challenge: Prevention of Pneumococcal Disease with Conjugate Vaccines. Salud
Publica Mex 2001;43:352-367.

Resumen
Streptococcus pneumoniae es uno de los principales agentes infecciosos que causan enfermedad invasora y no invasora
en la población pediátrica y continúa causando una parte importante de la carga de enfermedad en el mundo. La
creciente incidencia de cepas de S. pneumoniae resistentes a antibióticos dificulta el tratamiento y manejo de las
diversas manifestaciones clínicas de la enfermedad neumocóccica, de tal manera que la mejor estrategia contra
ésta debe ser la prevención a través de la vacunación. Aunque se han hecho varios estudios clínicos de varias
vacunas conjugadas contra neumococo en lactantes y niños, en la actualidad la única vacuna aprobada para prevenir
enfermedad invasora por neumococo es una vacuna heptavalente conjugada (PNCRM7; Prevnar®/Prevenar®). La
vacunación con PNCRM7 es segura y efectiva en lactantes y niños. La vacunación rutinaria con la vacuna conjugada
podría dar mejores resultados, al prevenir el desarrollo de cepas de S. pneumoniae resistentes a antibióticos,
simplificando así el manejo de la enfermedad neumocóccica. Además, los costos totales del tratamiento de estas
enfermedades podrían reducirse en gran medida, particularmente en países en desarrollo. Ha llegado el momento
de la aplicación universal de este nuevo avance contra S. pneumoniae, para lograr el máximo beneficio merecido
por todos los niños del mundo.

Palabras clave: enfermedad neumocóccica; pediatría; Streptococcus pneumoniae; vacuna

Streptococcus pneumoniae es en la actualidad uno de bacteriana en niños menores de cinco años.2,3


los patógenos bacterianos más importantes en Aproximadamente cuatro millones de niños mueren
lactantes y niños, particularmente en poblaciones en anualmente en todo el mundo por neumonía; un
las que se ha introducido el uso de la vacuna contra millón de estas muertes podrían atribuirse a S.
Haemophilus influenzae tipo b (Hib).1 Ese agente pneumoniae.4 La mayoría de estas muertes ocurren en
infeccioso es la causa principal de neumonía niños menores de un año de edad, que viven en
bacteriana, bacteremia y otitis media bacteriana, y países en desarrollo.5,6 S. pneumoniae es la causa más
una de las tres principales causas de meningitis frecuente de neumonía adquirida en la comunidad

(1) Instituto Nacional de Salud Pública, Cuernavaca, México.


(2) Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, DF.

Fecha de recibido: 2 de marzo de 2001 • Fecha de aprobado: 11 de Junio de 2001


Solicitud de sobretiros: Gabriela Echaniz-Avilés, MC. Departamento de Epidemiología Clínica, Instituto Nacional de Salud Pública. Avenida Universidad 655,
Colonia Santa María Ahuacatitlán, Cuernavaca, Morelos, México 62508.
Correo electrónico: igechaniz@correo.insp.mx

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(NAC) en Estados Unidos, ya que causa anualmente 4) revisar la eficacia de las vacunas conjugadas neu-
500 000 casos de neumonía y 100 000 a 135 000 mocóccicas que actualmente están bajo investi-
hospitalizaciones.7 gación o comercialmente disponibles.
Las tasas de morbilidad asociadas con S.
pneumoniae son particularmente elevadas en los El agente patógeno
niños pequeños, los ancianos y los pacientes con
problemas predisponentes como asplenia, S. pneumoniae es uno de los microrganismos más
enfermedades crónicas (e.g, cardiopatías, estudiados desde que fue primeramente aislado en
neumopatías, nefropatías, diabetes y alcoholismo) o 1881. En 1928, Griffith observó que cuando
enfermedades inmunosupresoras, principalmente el neumococos encapsulados lisados por calor y cepas
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). vivas no encapsuladas se inyectaban conjuntamente
Estos mismos grupos son más susceptibles a la en ratones, los neumococos no encapsulados podían
invasión neumocóccica al torrente circulatorio y al convertirse a la forma encapsulada del mismo tipo
sistema nervioso central, y por lo tanto, presentan que la cepa termolisada.20 Años después, se
mayor riesgo de muerte.8,9 demostró que la naturaleza de este “principio de
La incidencia de infección neumocóccica varía transformación” se debía al DNA.21,22 Otros
geográficamente, aunque se han observado importantes descubrimientos sobre S. pneumoniae se
incrementos en las tasas de morbilidad tanto en derivaron de investigaciones sobre:
países desarrollados como en desarrollo. En un
estudio llevado a cabo entre 1981 y 1996 en el sur de 1) la eficacia terapéutica de la penicilina;
Suecia, se aislaron 560 cepas de neumococo en 2) el papel de la cápsula bacteriana en la resistencia
sangre de pacientes; la incidencia de bacteremia a la fagocitosis;
neumocóccica aumentó de 5.2 a 15.2/100 000 por 3) la capacidad de los polisacáridos (PS) para inducir
año.10 En Dinamarca, la incidencia de enfermedad anticuerpos;
neumocóccica invasora (ENI) ha aumentado más de 4) la primera demostración de tolerancia específica
10 veces en las últimas dos décadas, a juzgar por el a antígenos o falta de respuesta inmunológica;
número de cepas aisladas de S. pneumoniae en sangre 5) el descubrimiento de linfocitos T reguladores
y líquido cefaloraquídeo.11 Desde 1993, estudios de derivados del timo; y
vigilancia epidemiológica en países de América 6) el uso reconocido de antígenos PS como vacu-
Latina —coordinados por la Organización nas.22,23
Panamericana de la Salud (OPS) y llevados a cabo
por la Red del Sistema Regional de Vacunas Los neumococos son bacterias Gram positivas
(SIREVA)— han encontrado una alta incidencia de con forma de lanceta, que crecen en pares o en
neumonía y meningitis en niños menores de 2 años cadenas cortas. La cápsula de la bacteria consiste de
de edad. Este grupo de edad tiene mayor riesgo de polímeros de alto peso molecular, de oligosacáridos
infección por neumococo y se infecta con cepas con repetidos, formados de entre 2 y 8 monosacáridos.
menor susceptibilidad a la penicilina, que los niños Desde hace mucho tiempo se reconoce que la cápsula
de mayor edad.12-19 es el factor principal de virulencia de S. pneumoniae.
Los avances relacionados con el desarrollo de Las diferencias de la estructura capsular permiten la
vacunas conjugadas multivalentes contra neumococo clasificación de los neumococos en 40 serogrupos y
y los resultados del primer gran ensayo clínico de 90 serotipos.24 La nomenclatura danesa clasifica los
una vacuna conjugada heptavalente contra serotipos de acuerdo a sus características
neumococo (PNCRM7; Prevenar®/Prevnar®) obligan estructurales y antigénicas. La distribución de los
a actualizar el estado del conocimiento sobre el tema, serotipos aislados en adultos difiere bastante de los
por lo que los objetivos de este artículo son: aislados en niños. Las diferencias geográficas y de
edad en la incidencia de ciertos serogrupos de S.
1) revisar las características y métodos de trans- pneumoniae han llevado a algunos a proponer que,
misión/colonización de S. pneumoniae; desde un punto de vista epidemiológico, cada uno
2) revisar la epidemiología clínica de las enferme- de ellos debe ser considerado por separado.25
dades neumocóccicas (invasoras y no invasoras);
3) describir la evidencia para la vacunación contra
este agente infeccioso; y

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Transmisión y colonización de S. clavulanato.31 Los resultados mostraron que la axetil


pneumoniae cefuroxima redujo la colonización de neumococos de
67% el día 1 a 31% en los días 4 o 5. En cambio, el
S. pneumoniae comúnmente coloniza de manera cefaclor no redujo la colonización de neumococos
asintomática la nasofaringe de niños y adultos durante este periodo. Es notorio que ni la axetil
sanos.26,27 Este patógeno potencial encapsulado se cefuroxima ni el cefaclor redujeron
considera un componente de la flora normal del significativamente la portación de neumococos
tracto respiratorio superior en humanos y la vía resistentes a la penicilina. El día 1 se aislaron
aérea es la forma principal de transmisión de neumococos de la nasofaringe de 57% de pacientes
persona a persona. Las infecciones neumocóccicas tratados con azitromicina; 25% de las cepas aisladas
son precedidas por la colonización bacteriana de la fueron resistentes a azitromicina. El estudio también
mucosa nasofaríngea,28 de la cual, la bacteria forma mostró que en los días 4 o 5 se aislaron nuevos
parte de la flora comensal sin causar enfermedad. serotipos en 16% de pacientes, 84% de los cuales
La colonización nasofaríngea de S. pneumoniae es fueron resistentes al tipo respectivo de antibiótico.
más común en niños que en adultos, y los niños Estos resultados sugirieron que ocurren cambios
juegan un papel importante en la transmisión de la significativos en la colonización nasofaríngea de
enfermedad neumocóccica en la comunidad, debido neumococos en la etapa temprana del tratamiento,
a su alta tasa de colonización y al método de con una rápida aparición de cepas resistentes a
transmisión (gotillas respiratorias). De hecho, los antibióticos.
niños influyen en las tasas de colonización de los
adultos. La colonización es por lo general Resistencia del neumococo a antibióticos
inversamente proporcional a la edad del paciente. De
acuerdo a Fedson,29 la colonización de neumococos La creciente resistencia de S. pneumoniae a la
en adultos que no tienen niños es de 6%, comparado penicilina y a otros antibióticos de uso común, entre
con la colonización de 18% a 30% en los que tienen ellos las cefalosporinas y macrólidos, señalan la
niños. La colonización de niños prescolares es de necesidad de prevención de la enfermedad
hasta 60%, en niños de escolaridad primaria, de 35%, neumocóccica. De acuerdo con el Comité Nacional
y en jóvenes de preparatoria, de 25%. La duración de para Estándares de Laboratorio Clínico (National
la colonización varía dependiendo de la edad del Committee for Clinical Laboratory Standards), las
hospedero y del serotipo de la cepa colonizadora. La cepas con una concentración mínima inhibitoria
colonización comúnmente dura entre uno y 17 (CMI) de 0.1 µg/ml a 1.0 µg/ml se definen como de
meses.28 Los factores responsables del cambio de resistencia intermedia a la penicilina, y las cepas con
portador a enfermo se relacionan con la capacidad de una CMI de 2.0 µg/ml o más se consideran como de
reconocimiento y fijación a las células nasofaríngeas alta o total resistencia.32 Las cepas altamente
del humano, así como con su diseminación a otras resistentes tienen mayor posibilidad de ser
partes del organismo. Otras características del resistentes a otros antibióticos, como la eritromicina,
hospedero pueden contribuir al desarrollo de tetraciclina, cloranfenicol y trimetoprim-
síntomas relacionados con el sitio infectado. sulfametoxazol.33
Recientemente, Tuomanen y Masure30 publicaron un Los neumococos resistentes a antibióticos se
excelente artículo de revisión de los eventos aíslan con una frecuencia cada vez mayor y se han
moleculares que contribuyen a dirigir al neumococo convertido en un problema mundial importante.
a varios sitios de infección y al desarrollo de Cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina se
enfermedad clínica. identificaron por primera vez en 1965 por un grupo
Aunque se considera que el tratamiento de investigadores en Boston, quienes pasaron por
antibiótico es un factor de riesgo importante para alto su importancia.34,35 Posteriormente, este
facilitar la portación nasofaríngea de neumococos fenómeno se reportó en 1967 en Australia y en 1977
resistente a antibióticos, pocos estudios han en Sudáfrica, en donde se encontraron cepas con un
evaluado el efecto inmediato del tratamiento alto nivel de resistencia a penicilina y a múltiples
antibiótico sobre la colonización nasofaríngea. Dagan antibióticos. La resistencia a penicilina se diseminó
y colaboradores investigaron el proceso de rápidamente a través del mundo en la década de los
colonización nasofaríngea en pacientes pediátricos 80, principalmente en Sudáfrica,36,37 España,38
en los primeros días de tratamiento con cefaclor, Hungría,39 Checoslovaquia,40,41 Asia,42 Estados
axetil cefuroxima, azitromicina o amoxicilina/ Unidos,43,44 Australia45 y otros países de Europa.46-48

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En 1998, en países de América Latina, (i.e., resistencia antimicrobiana, con severas


Argentina, Brasil, Colombia, Chile, México y consecuencias clínicas.61
Uruguay), la red SIREVA estudió 1 649 aislamientos En países de América Latina, la red SIREVA ha
de sitios estériles en niños menores de cinco años de llevado a cabo estudios como parte de un proyecto
edad. El estudio reportó que 24.9% de las cepas de colaboración con la Universidad Rockefeller de
aisladas tenían baja susceptibilidad a la penicilina: Nueva York, en los que se ha demostrado la
16.7% tuvieron resistencia intermedia y 8.3% presencia de clonas resistentes internacionales,
resistencia alta.12 El mismo grupo había recién principalmente la 23F española, circulando en
reportado una resistencia global a la penicilina de México y Colombia,62,63 y la 14 francesa en Uruguay
34.2%; la resistencia más baja a la penicilina se y Argentina.64,65 Esto sugiere que un número
encontró en Brasil (22.3%) y la más alta en México limitado de clonas neumocóccicas es responsable de
(49.4%), en cepas de neumococos causantes de una parte importante de la resistencia antimicrobiana
enfermedad invasora en población pediátrica.19 en la región.66
Las primeras cepas de neumococo con
resistencia múltiple a antibióticos se encontraron en Epidemiología clínica de las enfermedades
niños; desde entonces, se ha visto que estas cepas son neumocóccicas
más comunes en niños que en adultos. La razón de
esta asociación no es clara, pero probablemente Las infecciones de las vías respiratorias bajas
refleja el uso amplio de antibióticos en niños, quienes (neumonía), tracto respiratorio superior (sinusitis), y
portan neumococos con mayor frecuencia que los canal auditivo (otitis media) constituyen la gran
adultos. Esto facilita las condiciones que conducen al mayoría de infecciones causadas por S. pneumoniae
desarrollo de cepas resistentes en la nasofaringe de (Figura 1).7 Aunque la enfermedad neumocóccica
los niños.49,50 El tratamiento con penicilina severa (e.g, neumonía necrotizante, meningitis y
disminuye la portación de cepas susceptibles a bacteremia) constituye un pequeño grupo de
penicilina en los niños, pero frecuentemente no las enfermedades, estas infecciones invasoras son
elimina.51 Como este tipo de tratamiento también responsables de la gran mayoría de mortalidad
selecciona a las cepas resistentes para la colonización relacionada con S. pneumoniae. Independientemente
de la nasofaringe, la penicilina favorece la de la raza, los niños menores de dos años de edad
coexistencia de cepas resistentes y susceptibles. La sufren una incidencia 10 veces mayor de bacteremia,
exposición de cepas con resistencia múltiple a un en comparación con poblaciones similares de
antibiótico, por ejemplo, al trimetoprim- adultos.8,12,67
sulfametoxazol, puede seleccionar cepas resistentes a
penicilina más rápidamente que el mismo
tratamiento con penicilina.33,52
Invasora

Un análisis de la evolución de la resistencia


la enfermedad

1 400
Invasive

antimicrobiana del neumococo sugiere que cuando


Diseaseenseverity

menos dos procesos participan en el incremento 17 000


global en la incidencia de cepas resistentes a
Noninvasive
No-invasora
Severidad

71 000
penicilina. El primero es la importación y
diseminación de un pequeño número de clonas 5-7 million
resistentes, que aventajan a las cepas locales en un
entorno de frecuente utilización inapropiada de
antibióticos.53-55 El segundo proceso es la selección in 1 100 10 000 1 000 000
Prevalence
Prevalence
vivo de cepas nativas que tienen proteínas fijadoras (estimated
(número number
estimado of cases/year)
de casos/año)
de penicilina (PBP´s) modificadas,56 ya sea por
Neumonía
remplazo de fragmentos de los genes pbp por Meningitis Bacteremia Neumoniae Otitis media

recombinación homóloga o interespecie, o por la


adquisición de mutaciones puntuales en los genes F IGURA 1. E N E STADOS UNIDOS S. PNEUMONIAE SIGUE
pbp.52,57,58 Se han descrito varios mecanismos de REPRESENTANDO UNA CARGA IMPORTANTE PARA EL SISTEMA
resistencia neumocóccica que no utilizan pbp,59,60 DE ATENCION MEDICA TANTO POR ENFERMEDAD INVASORA
además de otros bajo investigación, que pueden COMO POR NO INVASORA .7
jugar un papel importante en la diseminación de la

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La neumonía bacteriana ocurre más La otitis media es la infección más común del
comúnmente en los niños muy pequeños y en los tracto respiratorio en la infancia y niñez temprana y
ancianos; el espectro de enfermedad va desde leve es causada principalmente por tres agentes
hasta la que pone en riesgo la vida. Las patógenos: S. pneumoniae, H. influenzae no tipificable,
complicaciones pueden ser el empiema, derrame y en menor grado, M. catarrhalis. El manejo de
pleural autolimitado o manifestaciones episodios de otitis media generalmente se hace con
extrapulmonares (e.g., bacteremia, meningitis).68 Se antimicrobianos.74 S. pneumoniae es el patógeno más
ha demostrado que S. pneumoniae es causa frecuentemente implicado en la otitis media (35%–
importante de NAC en población pediátrica de 40% de los casos) y el de menor posibilidad de
Europa y Norte América. En Finlandia se llevó a resolución sin tratamiento.75-77 Esta enfermedad
cabo un estudio poblacional prospectivo en cuatro afecta a cuando menos 7de cada 10 niños; una tercera
municipios, en la población total de menores de 15 parte sufre de episodios repetidos, y 5% a 10% de los
años de edad (n = 8 851), con el objetivo de casos desarrolla otitis media crónica serosa.78 En
investigar la etiología de la NAC pediátrica. muchos niños, la otitis media aguda es el inicio del
Participaron 201 pacientes; se tomaron radiografías proceso continuo de la otitis media que lleva a la
de tórax a todos los casos y se obtuvo suero por otitis media crónica serosa, y en algunos casos, a
duplicado para llevar a cabo ensayos serológicos en secuelas tisulares crónicas (i.e., granulación mucosa,
90% de los casos. Los métodos incluyeron ensayos de mastoiditis, erosión y fijación osicular, y
respuesta de anticuerpos a tres antígenos colesteatoma).78,79 La cohorte actual de nacimientos
neumocóccicos, ensayos de complejos inmunes tendrá, en los primeros dos años de edad, un total de
neumocóccicos y pruebas convencionales de 9.3 millones de episodios de otitis media aguda.80 En
anticuerpos para micoplasma, clamidia e infecciones Estados Unidos, el costo total anual de otitis media y
virales. Se obtuvo evidencia serológica de etiología otitis media serosa puede exceder los cinco mil
microbiana específica en 133 (66%) pacientes con millones de dólares en niños menores de cinco años
neumonía. Se diagnosticó infección bacteriana en 102 de edad.75,81
casos (51%) e infección viral en 51 casos (25%). S. Las cepas de neumococos multi-resistentes
pneumoniae fue el agente más común, con 57 casos representan un serio problema para el tratamiento de
(28%), seguido por Mycoplasma pneumoniae (22%), la otitis media. La tasa creciente de resistencia a
virus sincicial respiratorio (21%) y Chlamydia spp. antibióticos se relaciona con una menor tasa de éxito
(14%). H. influenzae se identificó en 6% y Moraxella en la erradicación de patógenos del líquido del oído
catarrhalis en sólo 3% de los niños. Se encontró más medio, lo que a su vez resulta en falla terapéutica. La
de una infección específica en 51 pacientes(25%). La tasa de cura bacteriológica para S.␣ pneumoniaey H.
proporción de casos de enfermedad neumocóccica influenzae no tipificable es de 80% a 85%, cuando las
varió de 24% a 36%, dependiendo de la edad. De concentraciones séricas exceden la CMI por 40% a
acuerdo con los resultados del estudio finlandés, 50% durante el intervalo de dosificación. Ensayos
Wubbel y colaboradores en Estados Unidos, clínicos comparativos han demostrado que algunos
identificaron los agentes etiológicos en pacientes antibióticos betalactámicos podrían lograr la
pediátricos ambulatorios (6 meses a 16 años de edad) erradicación bacteriológica de la otitis media aguda,
con NAC, atendidos en un centro de urgencias aunque existen diferencias importantes entre los
médicas en Texas.69 La confirmación del patógeno se antibióticos por tipo de patógeno, presencia de
hizo por cultivos, reacción de polimerasa en cadena betalactamasa y valores de CMI.77
(PCR) y serología, en 43% de los pacientes en
estudio. Sus resultados atribuyeron la infección a S. Vacunas neumocóccicas
pneumoniae en 27% de pacientes, seguido por M.
pneumoniae en 7%, y Chlamydia pneumoniae en 6%. La preocupación actual sobre la epidemiología y
La incidencia y prevalencia de sinusitis aguda y patogénesis del neumococo se relaciona con los
crónica están por definirse, y los criterios para su patrones cambiantes de virulencia, susceptibilidad a
diagnóstico difieren ampliamente. Entre 0.5% y 5% antibióticos y la mayor oportunidad de diseminación
de las infecciones del tracto respiratorio superior en la comunidad, por ejemplo, en guarderías
pueden complicarse con sinusitis aguda; en estos infantiles. La perspectiva global de las enfermedades
casos, los agentes etiológicos más comunes son S. transmisibles se ha manifestado en la diseminación
pneumoniae, H. influenzae no tipificable, y M. de neumococos resistentes a antibióticos a través de
catarrhalis.70-73 fronteras hacia todos los continentes. El uso

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indiscriminado de antibióticos ha creado una personas con enfermedad pulmonar obstructiva


situación propicia para el surgimiento de cepas de S. crónica (EPOC).12,86
pneumoniae resistentes a múltiples antibióticos. A Si bien los beneficios de la vacuna 23PS son
pesar del desarrollo continuo de nuevos antibióticos, innegables, ésta también tiene ciertas limitaciones.87
la capacidad de tratar efectivamente las Varios estudios de casos y controles y de prevalencia
enfermedades neumocóccicas se ve disminuida por de serotipos sugieren que la eficacia global de la
la rápida diseminación mundial de cepas resistentes vacuna 23PS es de 50% a 81% para los serotipos
a antibióticos. específicos de la vacuna, en adultos con
Las vacunas, como parte de las políticas de bacteremia.88-91 Una limitación importante de esta
salud pública, son la intervención médica más costo- vacuna 23PS es que no es inmunogénica o protectora
efectiva para prevenir la enfermedad y la muerte. La en niños menores de dos años de edad –que es el
inmunización infantil con vacunas debe ser un grupo con la mayor incidencia de ENI, en parte
derecho para todos los niños, ya que es la vía para la debido a que genera una respuesta independiente de
prestación de servicios de salud integrales.82,83 Esto linfocitos T.92 En los ancianos también ocurre una
es particularmente importante en los países en disminución de niveles de anticuerpos contra
desarrollo, donde más del 80% de niños de hasta un serotipos importantes de neumococo a niveles
año de edad podrían ser vacunados contra seis previos a la vacunación, en un periodo de 3 a 7
enfermedades de la infancia (UNICEF). años.93
La necesidad de superar las limitaciones de la
El desarrollo de las vacunas vacuna 23PS condujo al desarrollo de las vacunas
neumocóccicas neumocóccicas conjugadas. Estas generan
inmunidad en lactantes y niños pequeños, contra
La historia del desarrollo de las vacunas infecciones neumocóccicas causadas por la
neumocóccicas dio inicio a principios del siglo XX. presentación de los antígenos capsulares al sistema
La existencia de cuando menos 90 distintos inmunocompetente, de una manera más
serotipos24 de neumococo representó un obstáculo inmunogénica. Este mecanismo de acción permite
para el desarrollo de una vacuna que proporcionara que los antígenos débiles o no inmunogénicos se
protección adecuada. Esto se resolvió con la activen a través del acoplamiento covalente con una
introducción de una vacuna polivalente, gracias a los proteína transportadora inmunogénica. El antígeno
esfuerzos del Dr. Robert Austrian. En 1977 se adquiere así el carácter inmunogénico de dicha
autorizó el uso de una vacuna contra los 14 serotipos proteína, permitiendo su reconocimiento por el
más prevalentes de neumococo, la cual proporciona sistema inmunológico como dependiente de linfocitos
protección contra 80% de cepas invasoras aisladas en T. Las proteínas son degradadas a péptidos; éstos se
Estados Unidos. En 1983 se le agregaron otros nueve asocian con moléculas del complejo mayor de
serotipos (23 en total), lo cual aumentó la protección histocompatibilidad clase II sobre la superficie
contra más de 90% de las cepas aisladas en los países celular, para ser presentados a los linfocitos T y
desarrollados.84 estimular la producción de anticuerpos por los
La vacuna de polisacáridos 23-valente contra linfocitos B.94 Estos complejos pueden estimular la
neumococo (23PS) ha estado disponible por más de respuesta de linfocitos T cooperadores, la cual a su
20 años para su uso en individuos mayores de dos vez genera respuestas más intensas cuando hay
años de edad. A través de estudios retrospectivos se estímulos repetidos.2 La conjugación se desarrolló
ha establecido con certeza su efectividad clínica en la con el fin de crear vacunas conjugadas de proteínas
prevención de ENI en adultos mayores.85 También se de Hib y se ha probado con éxito para el control de
ha demostrado su costo-efectividad en estudios enfermedad invasora por Hib, particularmente
hechos en Estados Unidos y varios países de Europa meningitis en lactantes vacunados. Entre 1989 y
Occidental. Los ensayos clínicos prospectivos para 1997, el uso de vacunas conjugadas contra Hib
demostrar su eficacia en la prevención de neumonía redujo en más de 99% la incidencia de enfermedad
neumocóccica no bacterémica en adultos mayores no invasora por Hib en Estados Unidos, en niños
han sido concluyentes. Sin embargo, un estudio menores de cinco años de edad.95,96
retrospectivo reciente mostró que la vacunación con Las cuestiones bioquímicas implicadas en la
23PS disminuye las tasas de hospitalización por construcción de vacunas conjugadas neumocóccicas
neumonía y de mortalidad por todas las causas en óptimas varían de acuerdo al serotipo. Debido a esto,

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ha sido necesario desarrollar formulaciones una de las regiones geográficas, los resultados
específicas para ciertos serotipos, con el fin de mostraron que de 5 a 8 serogrupos, constituyen por
maximizar la respuesta inmune y contrarrestar la lo menos 75% de las cepas de neumococo aisladas en
exposición variable a diferentes polisacáridos niños pequeños y que 10 a 11 serogrupos se
neumocóccicos.2 Entre otros factores importantes que encuentran en la misma proporción en los niños de
pueden afectar la inmunogenicidad de las vacunas mayor edad y en los adultos. Los serogrupos
conjugadas están: incluidos en la vacuna heptavalente (i.e; 4, 6, 9, 14,
18, 19 y 23), causan el 70% a 88% de ENI en niños
1) la selección de una proteína transportadora que pequeños en Estados Unidos, Canadá, Oceanía,
evite la supresión de la respuesta inmune mediada África y Europa, y más de 65% de ENI en América
por el transportador; Latina y Asia. Los serogrupos en la formulación
2) la frecuencia de inmunización; nonavalente (la vacuna heptavalente más los
3) el uso de adyuvantes; y serogrupos 1 y 5) causan de 80% a 90% de ENI en
4) la edad e inmunocompetencia del hospedero.2,97 todas las regiones excepto en Asia (66%). El
serogrupo 1 se encontró en más de 6% de ENI en
Afortunadamente, no todos los serotipos son cada región, incluyendo Europa, mas no en Estados
igualmente prevalentes, de tal manera que una Unidos, Canadá, y Oceanía. Sin embargo, se
vacuna conjugada efectiva necesita contener encontraron varios serogrupos diferentes a los
solamente los serotipos más frecuentemente incluidos en las vacunas conjugadas heptavalente,
asociados a enfermedad neumocóccica.98 El número nonavalente, y 11-valente (la vacuna heptavalente
de serotipos en la vacuna generalmente es limitado, más los serogrupos 1, 3, 5, y 7) causando enfermedad
ya que cada serotipo tiene que conjugarse en niños de mayor edad y adultos. Aún así, cada una
individualmente con el transportador; debido a esto, de estas vacunas conjugadas podría prevenir una
se procura limitar la dosis total de proteína proporción importante de la morbilidad por ENI en
transportadora para evitar la tolerancia inducida por cada región y grupo de edad.
el transportador.74,99 Otras limitaciones se refieren al Para evaluar la asociación preferencial de ciertos
volumen de la dosis vacunal que necesitaría serogrupos de S. pneumoniae con manifestaciones
administrarse si se aumentara la dosis de más PS, así específicas de enfermedad, Hausdorff y
como los costos globales de la vacuna. colaboradores también analizaron diversos estudios
sobre enfermedad neumocóccica y obtuvieron la
Especificidad serotípica de las vacunas frecuencia relativa de aislamiento de cada serogrupo
conjugadas por sitio clínico (como un indicador aproximado
para diferentes entidades patológicas).101 En todos
La efectividad de las vacunas conjugadas que se los grupos de edad, los serogrupos 1 y 14 se aislaron
podrían formular para prevenir la enfermedad más frecuentemente de la sangre y los serogrupos 6,
neumocóccica en niños, depende parcialmente de la 10, y 23 se aislaron más frecuentemente en el líquido
proporción de infecciones causadas por los serotipos cefalorraquídeo. En los niños pequeños, los
incluidos en las vacunas. Con el fin de optimizar la serogrupos 3, 19, y 23 se aislaron más frecuentemente
formulación de las vacunas conjugadas y de evaluar del líquido del oído medio. Los serogrupos
si su uso era apropiado en distintas áreas geográficas representados en las vacunas conjugadas se aislaron
y grupos de edad, fue menester entender la menos frecuentemente del líquido cefalorraquídeo
epidemiología de los serogrupos específicos de S. que de la sangre o del líquido del oído medio. Sin
pneumoniae.100 embargo, los serogrupos en la vacuna conjugada
Considerando el gran número de estudios nonavalente representaron casi 75% de cepas
epidemiológicos acerca de la distribución mundial aisladas del líquido cefalorraquídeo en niños
de los serotipos neumocóccicos, Hausdorff y pequeños en Europa, Estados Unidos, y Canadá.
colaboradores realizaron varios análisis de datos con Estos hallazgos indican que las vacunas conjugadas
el fin de identificar los serotipos de neumococo que neumocóccicas podrían potencialmente prevenir una
se debían de incluir en las vacunas conjugadas.101 buena proporción de episodios de enfermedad
Estos investigadores analizaron más de 70 bases de bacterémica, neumonía, meningitis y otitis media,
datos para comparar los serogrupos que causan ENI especialmente en los niños pequeños.101 Como se
con los incluidos en las vacunas conjugadas. En cada muestra en el Cuadro I, en la actualidad se están

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ARTÍCULO DE REVISIÓN Echániz-Avilés IG, Solórzano-Santos F

Cuadro I
VACUNAS N EUMÓCCICAS EN DESARROLLO
Vacuna conjugada Serotipos incluidos Fabricante Estado

9 polisacáridos conjugados con CRM197 (PNCRM9) 1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, y 23F Vacunas Wyeth Lederle Fase III

11 polisacáridos conjugados con CRM197 (PNCRM11) 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F Vacunas Wyeth Lederle Preclínico

7 polisacáridos conjugados con 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, y 23F Merck & Co. Fase II
Neisseria meningitidis Grupo B (Pnc-OMP)

4 polisacáridos conjugados con toxoide diftérico (Pnc-D) 6B, 14, 19F, y 23F Aventis Fase II
o con toxoide tetánico (Pnc-T)

9 polisacáridos conjugados con toxoide diftérico 1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, y 23F Aventis Fase II
o tetánico

9 polisacáridos conjugados con una proteína transportadora 1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, y 23F SmithKline Beecham Fase II

llevando a cabo en todo el mundo diversos ensayos administrada a niños pequeños fue bien tolerada y
de eficacia de las vacunas, cada uno de ellos con altamente inmunogénica, y además generó memoria
diversos resultados clínicos. inmunológica a 23PS.
En 1997, Dagan y colaboradores publicaron un
Seguridad e inmunogenicidad de las reporte sobre la seguridad e inmunogenicidad de dos
vacunas conjugadas neumocóccicas vacunas neumocóccicas tetravalentes que contenían
los serotipos 6B, 14, 19F y 23F.103 Estos polisacáridos
Uno de los primeros ensayos clínicos de la vacuna se conjugaron con toxoide tetánico (Pnc-T) o con un
conjugada neumocóccica heptavalente fue llevado a toxoide diftérico (Pnc-D). La vacuna Pnc-T, la Pnc-D,
cabo por Anderson y colaboradores.102 En ese estudio o vacunas placebo, se administraron
se evaluó la seguridad, inmunogenicidad y memoria intramuscularmente de manera doble ciega (25 niños
inmunológica de la vacuna conjugada neumocóccica por grupo) a los 2, 4 y 6 meses de edad. A los 12
heptavalente (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, y 23F). Esta meses de edad, los 75 niños recibieron refuerzo con
vacuna se encontraba conjugada con el complejo de 23PS. Tanto Pnc-T como Pnc-D produjeron mayores
proteínas de la membrana externa de Neisseria concentraciones de anticuerpos en comparación con
meningitidis (Pnc-OMP). Los sujetos de estudio el placebo, posterior a la inmunidad primaria
fueron niños saludables de dos meses de edad y de (serotipo 6B: 1.66, 1.40, y 0.60 µg/ml,
12 a 15 meses de edad reclutados entre pacientes de respectivamente; el serotipo 14: 4.81, 2.65, y 2.22 µg/
médicos privados. Los niños (n=25) se vacunaron a ml, respectivamente; serotipo 19F: 2.40, 3.48, y 0.83
los 2, 4 y 6 meses de edad con Pnc-OMP, seguido de µg/ml, respectivamente; y el serotipo 23F: 0.96, 0.44,
una dosis única de 23PS (n=20) a los 12 a 15 meses de y 0.35 µg/ml, respectivamente). La proporción de
edad. Trece niños que no habían recibido Pnc-OMP niños con concentraciones de anticuerpos por arriba
sirvieron como controles y recibieron una dosis única de 1.0 µg/ml fue también mayor en los grupos de
de 23PS a los 12 a 15 meses de edad. vacuna conjugada que en el de placebo. Después del
La Pnc-OMP fue bien tolerada por los niños. La refuerzo con 23PS, las concentraciones geométricas
vacuna conjugada fue altamente inmunogénica en de anticuerpos y la proporción de niños con 1.0 µg/
los niños pequeños y los anticuerpos a los serotipos ml o mayores fueron significativamente mayores en
aumentaron significativamente después de dos o tres los grupos Pnc-T o Pnc-D que en el grupo placebo.
inyecciones. A los 12 a 15 meses de edad los niños Ambas vacunas conjugadas tetravalentes fueron bien
que habían recibido inicialmente la vacuna toleradas e indujeron anticuerpos anticapsulares
conjugada tuvieron una respuesta inmunológica específicos para serotipo, así como memoria
rápida a la inyección del refuerzo con 23PS. Los inmunológica.
niños controles tuvieron respuesta inmunológica El impacto de una vacuna conjugada sobre la
mínima a 4 de los 7 serotipos y baja respuesta a los colonización de neumococo fue estudiado por
otros tres serotipos. En general, la Pnc-OMP Mbelle y colaboradores.104 En ese estudio, se evaluó

8 salud pública de méxico / vol.43, no.4, julio-agosto, 2001


Vacunas conjugadas ARTÍCULO DE REVISIÓN

la seguridad, inmunogenicidad e impacto sobre la vigilancia activa de la seguridad de la vacuna


colonización, de una vacuna conjugada durante tres días después de cada dosis. Las
neumocóccica nonavalente (serotipos 1, 4, 5, 6B, 9V, concentraciones de anticuerpos contra cada uno de
14, 18C, 19F, y 23F) (PNCRM9). Esta vacuna se los siete serotipos neumocóccicos se midieron
administró simultáneamente con la tetravalente haciendo ensayos de inmunoabsorción ligada a
(DPT-Hi), polio y hepatitis b a las 6, 10 y 14 enzimas (ELISA) en la prevacunación, después de las
semanas de edad, en un ensayo doble ciego, dosis 2 y 3, prerrefuerzo y postrefuerzo.
aleatorizado, controlado con placebo, en 500 niños Hubo un número significativamente menor de
en Soweto, Sudáfrica. No se registraron reacciones niños que sufrieron reacciones en el sitio de
adversas serias sistémicas ni locales a la vacuna. Se inyección de PNCRM7 que en el sitio de inyección de
observaron respuestas significativas contra todos DTP/HbOC. No ocurrió aumento en la incidencia o
los serotipos neumocóccicos a las cuatro semanas severidad de reacciones locales en el sitio de
después de la tercera dosis. Las concentraciones inyección de PNCRM7 con mayores dosis de vacuna.
medias geométricas (CMG) de fosfato de Un evento común fue la fiebre posvacunal leve a
polirribosilribitol de Hib (11.62 µg/ml) y de moderada, tanto en el grupo de PNCRM7 y en el
anticuerpos diftéricos (1.39 IU/ml) fueron grupo control, lo cual pudo deberse a la
significativamente mayores en los niños que administración concomitante de DTP/HbOC. Los
recibieron PNCRM9, en comparación con los que siete serotipos de la vacuna fueron inmunogénicos y
recibieron placebo (4.58 µg/ml y 0.98 IU/ml, la cinética de las respuestas inmunes fue específica
respectivamente). La colonización nasofaríngea de por serotipo. Después de tres dosis de PNCRM7, 92%
los serotipos específicos de la vacuna a los nueve a 100% de los niños tuvieron 0.15 µg/ml o mayores
meses de edad disminuyó en el grupo que recibió niveles de anticuerpos, en tanto que 51% a 90%
PNCRM9, en comparación con el grupo placebo alcanzó un nivel de 1 µg/ml o mayor contra los
(18% vs 36%). Sin embargo, la colonización de serotipos específicos. La dosis de refuerzo de
serotipos no específicos de la vacuna fue más PNCRM7 produjo una respuesta anamnésica rápida
prevalente (36% vs 25%), lo que sugiere el potencial a los siete serotipos vacunales, demostrando la
de remplazo nasofaríngeo por serotipos no estimulación efectiva de la memoria de linfocitos T
incluidos en la vacuna. La colonización de por la serie primaria de vacunación. La
neumococos resistentes a la penicilina (21% vs 41%) inmunización primaria seguida de un refuerzo de
y neumococos resistentes al cotrimoxazol (23% vs PNCRM7 fue aceptablemente segura y produjo un
35%) disminuyeron significativamente a los nueve aumento significativo de anticuerpos a los siete
meses después de la vacuna con PNCRM9, en serotipos.
comparación con los controles. Shinefield y colaboradores llevaron a cabo un
Los estudios de seguridad, tolerancia e estudio aleatorizado doble ciego, sobre la
inmunogenicidad han demostrado que existe una inmunogenicidad de la vacuna en 302 niños sanos en
respuesta inmune adecuada específica para cada el Northern California Kaiser Permanente Health
serotipo. Rennels y colaboradores determinaron la Plan. En este estudio los niños recibieron PNCRM7 o
seguridad e inmunogenicidad de la vacuna vacuna conjugada de meningococo del grupo C
PNCRM7 administrada a los 2, 4, 6, y 12 a 15 meses (control) a los 2, 4, y 6 meses de edad, y un refuerzo a
de edad.105 PNCRM7 incluye a los serotipos 4, 6B, 9V, los 12-15 meses.106 Los objetivos primordiales del
14, 18C, 19F y 23F, y está unida covalentemente con estudio fueron 1) determinar la seguridad e
una variante no tóxica de difteria (CRM197). Un inmunogenicidad de PNCRM7 en los niños, y 2)
grupo de 212 lactantes de dos meses de edad se estudiar los efectos de la inmunización concurrente
aleatorizaron en números iguales para recibir cuatro contra hepatitis B durante la serie primaria de
dosis consecutivas de PNCRM7 o vacuna conjugada vacunación y los efectos de la inmunización
contra meningococo del grupo C (control). Las concurrente de toxoide diftérico, tetánico y pertusis
vacunas de rutina administradas concomitantemente acelular (DTaP [ACEL-IMUNE]) y HbOC
fueron la vacuna oral de polio y la vacuna (HibTITER), al momento de la dosis de refuerzo,
combinada de toxoide diftérico, toxoide tetánico y de sobre la seguridad e inmunogenicidad de PNCRM7.
células totales de pertusis (DTP)/vacuna conjugada Los títulos de anticuerpos se determinaron en
de Hib (HbOC) a los 2, 4 y 6 meses de edad, además muestras sanguíneas obtenidas antes y después de
de vacuna de sarampión, parotiditis, y rubéola o un mes de haberse dado la serie primaria de
HbOC a los 12 -15 meses. Se llevó a cabo una vacunación y de la dosis de refuerzo.

salud pública de méxico / vol.43, no.4, julio-agosto, 2001 9


ARTÍCULO DE REVISIÓN Echániz-Avilés IG, Solórzano-Santos F

Después de la tercera dosis de PNCRM7, la asignados aleatoriamente en razón 1:1 para recibir
CMG fue de 1.01 µg/ml para el serotipo 9V a 3.72 PNCRM7 o vacuna conjugada CRM197 de
µg/ml para el serotipo 14. Más de 90% de todos los meningococo tipo C (control). El resultado clínico
sujetos tuvieron un título posterior a la dosis 3 de primario del estudio fue la ENI causado por
0.15 µg/ml o mayor, para todos los serotipos. El serotipos específicos. Otros resultados incluyeron:
porcentaje de niños con un título posterior a la dosis
3 de 1.0 µg/ml o más fue de 51% para el serotipo 9V 1) el impacto global sobre la ENI, sin importar el
a 89% para el serotipo 14. Después de la dosis de serotipo;
refuerzo con PNCRM7, la CMG de los siete serotipos 2) la efectividad contra la otitis media clínica medida
se incrementó significativamente sobre los niveles de en número de consultas y episodios;
anticuerpos de la posdosis 3 y predosis 4. En la serie 3) el impacto sobre otitis media frecuente y severa; y
primaria de vacunación no se encontraron 4) la necesidad de intubación para ventilación
diferencias significativas de anticuerpos respiratoria. Además de esto, se estimó la eficacia
neumocóccicos entre los sujetos que recibieron contra otitis media específica por serotipo en
solamente PNCRM7, o los que recibieron exámenes de oídos que drenaron de manera
concurrentemente la vacuna contra hepatitis B. Con espontánea.
la dosis para infantes, la administración concurrente
de PNCRM7 y DTaP/HbOC produjo un valor Hasta agosto de 1998 no se habían presentado
umbral casi convencional de significancia estadística casos de infección neumocóccica causados por los
de una CMG posterior a la dosis 4 para el serotipo serotipos de neumococos de la vacuna, en los niños
23F (sola vs. concurrente, 6.75 µg/ml vs 4.11 µg/ml; que habían recibido PNCRM7. En el grupo control,
p = 0.057), así como una CMG de anticuerpos occurrieron 17 casos de ENI causada por serotipos
significativamente menor para fosfato de vacunales en niños completamente vacunados y
polirribosilribitol de H. influenzae, toxoide diftérico, cinco entre niños parcialmente vacunados, dando
toxina pertúsica y hemaglutinina filamentosa. una eficacia vacunal de 100%. La certificación de
Cuando se administró PNCRM7 concurrentemente casos de manera ciega continuó hasta abril de 1999.
con vacunas DTaP/HbOC en la dosis de refuerzo, se Hasta ese momento, se habían identificado 40 casos
obtuvieron títulos más bajos de anticuerpos para de ENI por serotipos específicos de la vacuna, en
algunos de los antígenos, en comparación con la niños totalmente vacunados; todos menos uno,
respuesta de anticuerpos cuando se dio PNCRM7 ocurrieron en el grupo control, con una eficacia de
por separado. Como la CMG de las respuestas a los 97.4% (intervalo de confianza de 95%, 82.7%–99.9%);
refuerzos fueron generalmente elevadas, y como y 52 casos cuando se hizo el análisis por intención de
todos los sujetos tuvieron porcentajes similares por tratamiento, donde todos, excepto tres, se
arriba de los títulos de anticuerpos predefinidos, presentaron en el grupo control, dando una eficacia
estas diferencias probablemente no fueron de 93.9% (intervalo de confianza 95%, 79.6%–98.5%).
clínicamente significativas. No hubo evidencia de aumento en la enfermedad
causado por serotipos no vacunales. Estos resultados
La eficacia de la vacuna PNCRM7 contra demostraron que la PNCRM7 es segura y altamente
ENI y otitis media aguda efectiva para prevenir la ENI causada por los siete
serotipos que la conforman. En febrero de 2000,
Black y Shinefield publicaron los resultados de un después de amplias investigaciones, se autorizó el
estudio llevado a cabo por el centro de estudios uso de PNCRM7 (Prevenar®/Prevnar®) en Estados
Kaiser Permanente de California del Norte, con el fin Unidos para la prevención de ENI causada por S.
de determinar la eficacia, seguridad, e pneumoniae en lactantes y niños pequeños.
inmunogenicidad de PNCRM7, así como su La eficacia de PNCRM7 para prevenir otitis
efectividad para prevenir enfermedad invasiva media aguda se demostró en el ensayo de Kaiser
causada por los serotipos contenidos en la vacuna.107 Permanente, así como en el ensayo Finlandés de
Una resultante clínica secundaria fue determinar la otitis media (FinOM).103 Las estimaciones de eficacia
eficacia contra episodios clínicos de otitis media. En de PNCRM7 en ambos ensayos fueron bastante
un estudio doble ciego se administró la vacuna similares; las tasas de eficacia fueron mayores en los
conjugada a los niños a los 2, 4, y 6 meses de edad, casos de infección recurrente (Cuadro II).107 La
seguido de una dosis de refuerzo a los 12-15 meses eficacia global de la vacuna conjugada contra todos
de edad en un estudio; 37 868 niños fueron los episodios de otitis media aguda, sin importar su

10 salud pública de méxico / vol.43, no.4, julio-agosto, 2001


Vacunas conjugadas ARTÍCULO DE REVISIÓN

Cuadro II publicado sus recomendaciones para la prevención


EFICACIA PNCRM7 CONTRA
DE LA LA OTITIS de las infecciones neumocóccicas, entre las cuales se
MEDIA AGUDA (OMA) encuentra el uso de vacunas polisacáridas y
Eficacia de la Vacuna (IC 95%) conjugadas contra neumococo y la profilaxis con
Definición de OMA Ensayo OMFin Ensayo NCKP antibióticos. El uso universal de la PNCRM7 se
recomienda en los niños de 23 meses de edad y
Todos los episodios de OMA 6% (-4–15) 5.8% (3.7-7.8) menores; esta vacuna se debe administrar junto con
Todos los episodios confirmados 7% (-5–17) – otras vacunas recomendadas durante la infancia a los
Episodios de OMA neumóccica 34% (21–45) – 2, 4, 6 y 12 a 15 meses de edad. Como se muestra en
OMA causada por serotipos específicos el Cuadro III, se recomienda la administración de un
a la vacuna 57% (44–67) – número menor de dosis en los niños de siete a 23
OMA frecuentemente recurrente 16% (-6–35) 9.5% (3.2–15.3) meses de edad que no han sido previamente
OMFin, Otitis Media Finlandesa; NCKP, Northern California Kaiser vacunados con PNCRM7. En los niños de 24 a 59
Permanente. meses de edad en alto riesgo de ENI, se recomienda
la administración de dos dosis de PNCRM7,
incluyendo a niños con asplenia funcional,
anatómica o congénita; con infección por virus de la
etiología, fue aproximadamente de 6% en ambos inmunodeficiencia humana, y con otros problemas
estudios. En el ensayo FinOM, la eficacia contra la predisponentes, que no hayan sido previamente
otitis media causada por serotipos específicos de la inmunizados con PNCRM7 (Cuadro IV).
vacuna fue de 57%, en tanto que la eficacia contra En los niños con alto riesgo de infección se ha
diversos serotipos vacunales fue de 25% a 84%. La recomendado el uso de la vacuna 23PS, con el fin de
eficacia contra serotipos de reacción cruzada fue de extender la cobertura de serotipos. Los niños con alto
51%. Aunque la PNCRM7 permitió reducir la tasa de riesgo deben ser vacunados lo más temprano
otitis media aguda debida a los serotipos específicos posible. El uso de profilaxis con antibióticos en los
de la vacuna y tipos de reacción cruzada, ocurrió niños menores de cinco años de edad con asplenia
cierto reemplazo en los serogrupos no vacunales. Se funcional o anatómica, incluyendo a los niños con
observó un aumento de 33% en la tasa de otitis anemia de células falciformes, sigue siendo
media aguda causada por estos serotipos no recomendable. Los niños que nunca han sufrido de
vacunales. Estos serotipos no incluidos en la vacuna ENI y que han recibido las inmunizaciones
también son potencialmente patógenos.108 recomendadas contra neumococo pueden
En el ensayo de Kaiser Permanente no hubo descontinuar la profilaxis después de los cinco años
evidencia de incremento en la enfermedad debida a de edad. Actualmente se encuentran bajo
serotipos no vacunales. La eficacia en este ensayo investigación la seguridad y eficacia de las vacunas
medida a través de las consultas médicas, episodios PNCRM7 y 23PS en los niños de 24 meses de edad o
de otitis media aguda, casos de otitis media mayores que están en riesgo bajo o moderado de
frecuente, y necesidad de intubación para ventilación infección neumocóccica invasora. Las indicaciones
artificial fue de 8.9%, 7.0%, 9.3% y 20.1%, actuales de la Administración de Medicamentos y
respectivamente (p<0.04 para todos). En el análisis de Alimentos (Food and Drug Administration (FDA))
los oídos con drenaje espontáneo de secreciones la recomiendan la administración de PNCRM7 en niños
efectividad por serotipos específicos fue de 66.7%. En menores de 24 meses de edad. No hay suficientes
general, los resultados de estos dos ensayos datos que permitan recomendar la administración
demostraron que la PNCRM7 protege contra los rutinaria de PNCRM7 en los niños con riesgo
serotipos neumocóccicos específicos de la vacuna y moderado de ENI, incluyendo a los niños de 24 a 35
los de reacción cruzada, además de que reduce los meses de edad, a los niños de 36 a 59 meses de edad
episodios de otitis media. en las guarderías, ni a los niños de 36 a 59 meses de
edad de ascendencia indoamericana, nativos de
Recomendaciones para la prevención de Alaska o afroamericanos. Sin embargo, en todos los
la ENI niños de 24 a 59 meses de edad puede ser benéfica la
administración de la vacuna neumocóccica,
La Academia Norteamericana de Pediatría109 y el independientemente de si están en riesgo bajo o
Comité Asesor sobre Inmunizaciones de los Centros moderado de infección. Por lo tanto, los niños de 24
para el Control de Enfermedades(ACIP-CDC),110 han meses de edad o mayores pueden recibir una dosis

salud pública de méxico / vol.43, no.4, julio-agosto, 2001 11


ARTÍCULO DE REVISIÓN Echániz-Avilés IG, Solórzano-Santos F

única de vacuna PNCRM7 o 23 PS. Esta última es conjugadas neumocóccicas en niños saludables y en
una alternativa aceptable a la PNCRM7, aunque se niños pequeños estadounidenses, Lieu y
debe favorecer el uso de PNCRM7 siempre que sea colaboradores diseñaron un estudio de costo-
posible, ya que produce una mejor respuesta inmune efectividad, usando los datos del ensayo aleatorizado
y una probable reducción de la colonización de Kaiser Permanente del Norte de California y de
nasofaríngea. otras fuentes publicadas y no publicadas. El estudio
usó una cohorte de nacimiento hipotética de Estados
Impacto económico de la vacuna contra Unidos que incluyó a 3.8 millones de niños.111 Los
neumococo investigadores hicieron comparaciones hipotéticas de
la vacunación rutinaria de niños saludables con
Con el objetivo de evaluar el impacto económico y cuatro dosis de PNCRM7 (a los 2, 4, 6, y 12-15
sobre la salud de la administración de vacunas meses), la actualización de vacunas en niños de 2
hasta 4.9 años de edad que requerían una sola dosis,
y niños no vacunados. Los objetivos del estudio
Cuadro III
fueron la determinación de los costos por año de
ESQUEMA RECOMENDADO DE DÓSIS DE PNCRM7
vida ahorrado y los costos por episodios prevenidos
EN N IÑOS P REVIAMENTE NO V ACUNADOS *
de meningitis, bacteremia, neumonía y otitis media.
(SERIE P RIMARIA Y ACTUALIZACIÓN DE
Los resultados del estudio mostraron que la
INMUNIZACIONES)
vacunación de niños sanos prevendría más de 12 000
Edad a la casos de meningitis y bacteremia, 53 000 casos de
primera dosis Serie primaria Dosis de refuerzo‡ neumonía, un millón de casos de otitis media, y 116
muertes por infección neumocóccica. Aún antes de
2–6 meses 3 dosis, cada 6–8 semanas 1 dosis a los 12–15 meses de edad
tomar en cuenta los costos de la vacuna, el programa
7–11 meses 2 dosis, cada 6–8 semanas 1 dosis a los 12–15 meses de edad
de vacunación evitaría infecciones neumocóccicas,
12–23 meses 2 dosis, cada 6–8 semanas
generando un ahorro de $342 millones de dólares en
≥ 24 meses 1 dosis
costos médicos y $415 millones en pérdidas laborales
* Las recomendaciones para grupos de alto riesgo están en el cuadro IV. y otros costos. La vacunación de niños saludables

Dosis a administrarse al menos 6-8 semanas después de la dosis final de produciría un ahorro para la sociedad si la vacuna
la serie primaria. costara menos de $46 dólares por dosis, y un ahorro

Cuadro IV
RECOMENDACIONES DE LA AMERICAN ACADEMY OF P EDIATRICS* PARA LA INMUNIZACIÓN CON PNCRM7 O CON 23PS
PARA NIÑOS CON ALTO RIESGO‡ DE ENFERMEDAD NEUMOCÓCCICA INVASORA
Edad Dosis anterior Recomendaciones

≤ 23 meses Ninguna Ver cuadro III

24–59 meses 4 dosis de PNCRM7 1 dosis de 23PS a los 24 meses, al menos 6–8 semanas después de la última dosis de PNCRM7
1 dosis de 23PS, 3–5 después de la primera dosis de 23PS

24–59 meses 1–3 dosis de PNCRM7 1 dosis de PNCRM7


1 dosis de 23PS, 6–8 semanas después de la última dosis de PNCRM7
1 dosis de 23PS, 3–5 años después de la primera dosis de 23PS

24–59 meses 1 dosis de 23PS 2 dosis de PNCRM7, una cada 6–8 semanas, comenzando al menos 6–8 semanas después de la
última dosis de 23PS
1 dosis de 23PS, 3–5 años después de la primera dosis de 23PS

24–59 meses Ninguna 2 dosis de PNCRM7, separadas 6–8 semanas


1 dosis de 23PS, 6–8 semanas después de la última dosis de PNCRM7
1 dosis de 23PS, 3–5 años después de la primera dosis de 23PS

* Estas recomendaciones no indican un modo de tratamiento exclusivo, ni sirven como estándar de atención médica. Algunas variantes pueden ser
apropiadas, considerando las circunstancias individuales. Copyright © 2000 American Academy of Pediatrics. Prohibida la reproducción parcial o total de
cualquier forma o medio sin la autorización previa por escrito de la American Academy of Pediatrics, excepto una única copia para uso personal.

Niños con anemia de células falciformes, asplenia, infección por VIH y otros factores de riesgo.

12 salud pública de méxico / vol.43, no.4, julio-agosto, 2001


Vacunas conjugadas ARTÍCULO DE REVISIÓN

para el comprador de servicios de salud si la vacuna bacterianas pediátricas. Es sabido que la frecuencia
costara menos de $18 dólares por dosis. Con el precio de las enfermedades neumocóccicas decrece después
de lista del fabricante ($58 dólares por dosis), la de los cinco años de edad. El estudio de Weycker y
vacunación costaría $80 000 dólares por año de vida colaboradores asumió que la inmunidad persistiría
ahorrado, comparado con el costo aceptado de $50 hasta los 10 años de edad en niños menores de dos
000 por año de vida ahorrado (otros costos estimados años de edad al momento de la vacunación inicial,
serían $160 dólares por evitar un caso de otitis pero sólo hasta la mitad de la tasa inicial después de
media, $3 200 por evitar un caso de neumonía, $15 los cinco años de edad. Se requiere contar con datos
000 por evitar un caso de bacteremia y $28 000 por de estudios de largo plazo y de utilización clínica,
evitar un caso de meningitis). El costo-efectividad de para estimar con precisión la persistencia de la
un programa adicional para administrar una dosis protección provista por las vacunas conjugadas
de vacuna a niños de 2 a 4.9 años de edad variaría contra neumococo.
dependiendo de las edades de los niños, de los La vacunación de niños estadounidenses sanos
riesgos relativos de infección neumocóccica y del con vacuna PNCRM7 puede ser costo-efectiva. Los
costo de la vacuna. costos financieros de la atención médica y pérdidas
Weycker y colaboradores112 llevaron a cabo un laborales causados por síntomas comunes asociados
análisis de costos y beneficios de la vacunación con la vacuna son significantes, por lo que deben de
rutinaria con PNCRM7, a través de modelos de incorporarse en el análisis económico.113 Además de
análisis de decisiones de casos y costos acumulados los costos medibles significativos, se deben de
para otitis media aguda, timpanostomía y estimar los costos de la vacuna en cuanto al valor
procedimientos relacionados (TPR) y NAC, con o sin menos tangible de la prevención de la morbilidad y
administración de PNCRM7 en niños. Se siguieron mortalidad por enfermedades neumocóccicas.
siete cohortes hipotéticas de 1 000 niños hasta la
edad de diez años, estratificados por edad al Retos y consideraciones para el futuro
momento de la vacunación.
Las mediciones de resultados fueron el costo de En los países industrializados, las vacunas
la vacuna, las frecuencias acumuladas de casos de conjugadas han disminuido la incidencia de
otitis media aguda, TPR y NAC hasta los 10 años de enfermedad invasora causada por Hib y tienen el
edad, y los costos relacionados, incluyendo el potencial de ser efectivas contra las infecciones por S.
tratamiento médico y el tiempo de trabajo perdido pneumoniae. Sin embargo, la especificidad serotípica
por los padres. La vacunación rutinaria de 1 000 de las vacunas conjugadas contra neumococo ha
niños contra la infección neumocóccica costaría entre generado preocupación sobre la posibilidad de que
$57 000 y $226 000 dólares, dependiendo de la edad. su uso pueda aumentar la colonización y frecuencia
A los 10 años de edad, habría una disminución de de infecciones por serotipos no incluidos en las
139 casos de otitis media aguda, de un total de 330 vacunas. El remplazo de serotipos no ha ocurrido
casos, las TPR disminuirían en 8 de 22 casos y las con las vacunas conjugadas contra Hib, aunque se ha
NAC disminuirían en 15 casos de un total de 30. Los reportado en ensayos clínicos de vacunas conjugadas
costos del tratamiento médico y pérdidas laborales contra neumococo. En un ensayo controlado
disminuirían en $56 000 dólares, haciendo un total de realizado en Soweto, Sudáfrica, por Mbelle y
$138 000. Los beneficios económicos netos esperados colaboradores, se encontró que el uso de una vacuna
(beneficios menos costos) de la vacunación contra las neumocóccica nonavalente redujo de manera
infecciones neumocóccicas causantes de otitis media significativa la colonización nasofaríngea de
y neumonía van de $88 000 a $15 000 para los niños serotipos 19F y 6B.104 A pesar de que los serotipos 6A
menores de dos años de edad, y de $1 000 a $31 000 y 6B difieren sólo en la unión de un solo azúcar en la
para los de 2 a 5 años de edad al momento de ser molécula de carbohidratos, es motivo de
vacunados. Los resultados mostraron que la preocupación el hecho de que la vacuna no
vacunación rutinaria para los niños menores de dos disminuyó la colonización del serotipo 6A.114 En este
años de edad pudiera incrementar los costos, pero mismo estudio, 15% de la colonización nasofaríngea
los disminuiría para los niños de 2 a 5 años de edad, residual de cepas resistentes a antibióticos se debió a
ya que requerirían solamente una sola dosis de la portación persistente del serotipo 6A. Estos
vacuna. resultados parecen ser congruentes con los de Nahm
Hasta la fecha existe poca información sobre la y colaboradores, quienes encontraron que algunos
duración de la protección producida por las vacunas polisacáridos del serotipo 6B inducen anticuerpos

salud pública de méxico / vol.43, no.4, julio-agosto, 2001 13


ARTÍCULO DE REVISIÓN Echániz-Avilés IG, Solórzano-Santos F

que reaccionan de manera cruzada, con poca colonización nasal en ratones, que la vacuna con
actividad opsónica contra el serotipo 6A.115 Por esto, cualquiera de las proteínas por sí sola. Se ha
pudiera ser importante incluir este serotipo demostrado que la PspA y la neumolisina generan
neumocóccico en futuras generaciones de vacunas protección contra infecciones neumocóccicas
contra neumococo. La idea de que el uso extenso de invasoras. La inclusión de algunas de estas proteínas
las vacunas conjugadas neumocóccicas pudiera en las vacunas conjugadas de proteína y
producir la recolonización por serotipos no polisacáridos pueden aumentar su eficacia contra la
vacunales y alterar la distribución de serotipos o el otitis media y puede contribuir a la formulación de
surgimiento de nuevas cepas que pudieran producir una vacuna neumocóccica exitosa que incluya a
enfermedad invasiva continúa en discusión. Estudios todas las proteínas.120 El uso de modelos
de colonización nasofaríngea con diversas vacunas matemáticos permite analizar resultados
conjugadas neumocóccicas han encontrado diversos contrastantes, predecir las condiciones bajo las cuales
grados de remplazo de la colonización nasofaríngea es probable que ocurra el reemplazo de serotipos,
de serotipos; sin embargo, estos estudios no han interpretar los resultados de ensayos con vacunas
encontrado relación entre dicho reemplazo y el conjugadas, diseñar ensayos para la mejor
desarrollo de enfermedad clínica.116,117 identificación de remplazo de serotipos (si éste
Con el fin de superar la limitación de la ocurre) y sugerir factores a considerar en la elección
especificidad serotípica de las vacunas de la composición serotípica de las vacunas.121
neumocóccicas, Briles y colaboradores han llevado a Se ha demostrado que la vacuna PNCRM7 es
cabo diversos estudios de identificación de proteínas altamente efectiva en niños menores de dos años de
neumocóccicas y de su uso potencial como vacunas edad. En ensayos clínicos que se han venido
neumocóccicas.118 Las proteínas neumocóccicas por realizando desde 1992,122 no han ocurrido problemas
sí solas, combinadas entre sí, o combinadas con de seguridad relacionados con la vacunación. Los
conjugados de proteínas y polisacáridos capsulares, ensayos clínicos muestran que la PNCRM7 tiene una
pueden ser componentes útiles de las vacunas. Se efectividad mayor a 95% para prevenir las ENI
han identificado cuatro proteínas que pueden ser debidas a serotipos vacunales, así como cierta
potencialmente usadas en las vacunas: PspA, PspC, eficacia contra la enfermedad no invasora.107 La
neumolisina, y PsaA. En un modelo de ratón capacidad de la vacuna PNCRM7 para prevenir las
diseñado para estudios de colonización, PsaA y PspC ENI puede también presentar una oportunidad para
fueron las proteínas vacunales más eficaces. De éstas, reducir el uso empírico de antibióticos en los niños
la PsaA fue la mejor para generar protección contra pequeños con fiebre de origen desconocido. La
la colonización. Sin embargo, la combinación de posibilidad de ENI en los niños pequeños con fiebre
PspA y neumolisina puede generar una mayor de origen desconocido es una razón común para
inmunidad contra infección pulmonar y prescribir antibióticos a estos niños. La importancia
posiblemente contra sepsis, que cualquiera de las dos de este tratamiento empírico ha sido cuestionada en
por sí sola. En un ensayo de fase I de PspA Estados Unidos, en vista de la reducción drástica en
recombinante de la familia 1, se demostró que la la incidencia de enfermedad invasora por Hib.123 El
proteína es segura e inmunogénica. La inyección de tratamiento empírico puede que no esté tan bien
0.1ml de suero inmune en dilución 1/400 protegió a fundamentado en los niños que han sido
ratones contra infección letal por S. pneumoniae. El adecuadamente vacunados con PNCRM7. Así, el uso
suero preinmune no proporcionó protección en estas de antibióticos en este grupo de edad puede
condiciones. El suero inmune humano protegió a los reducirse en poblaciones con alta cobertura de
ratones de infecciones con neumococos que vacunación.124
expresaban cualquiera de las dos principales familias Las expectativas futuras de reducción de la
de PspA y ambos tipos capsulares neumocóccicos mortalidad infantil con el uso de la vacuna contra las
estudiados.3,6,119 infecciones neumocóccicas no dependen solamente
Se ha estudiado la posibilidad de utilizar la de las vacunas mencionadas en este documento. Las
inmunidad contra las proteínas de virulencia de S. poblaciones naturales de neumococos pueden mutar
pneumoniae, para generar inmunidad contra los sus genes capsulares y la fuerza selectiva de la
neumococos. Además, se ha encontrado que PspA es vacunación con vacunas conjugadas puede conducir
eficaz contra la otitis media en animales. La a la diseminación de genes de resistencia a cepas con
vacunación con una mezcla de PsaA y PspA se ha cápsulas no asociadas con la vacuna.125 Como la
visto que ofrece mejor protección contra la cápsula es el principal determinante de la virulencia

14 salud pública de méxico / vol.43, no.4, julio-agosto, 2001


Vacunas conjugadas ARTÍCULO DE REVISIÓN

del neumococo, probablemente los serotipos no 10. Ekdahl K, Martensson A, Kamme C. Bacteraemic pneumococcal
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vacunas de amplio espectro basadas en proteínas, 13. Echániz-Avilés G, Carnalla-Barajas N, Velázquez-Meza ME, Soto-
para generar una protección más amplia contra la Noguerón A, Espinoza-de los Monteros LE, Solórzano-Santos F. Capsular
enfermedad y la muerte por este agente patógeno.50 types of Streptococcus pneumoniae causing disease in children from Mexico
City. Pediatr Infect Dis J 1995; 14(10):907-909.
Más aún los esfuerzos coordinados de autoridades 14. Echániz-Avilés G, Velázquez-Meza ME, Carnalla-Barajas MN, Soto-
de salud, pediatras y miembros de la comunidad Noguerón A, Solórzano-Santos F, Pérez MA et al.Antimicrobial susceptibilities
para promover el uso más prudente de los and capsular types of invasive Streptococcus pneumoniae isolated in children
antibióticos, permitirían un mejor control y in Mexico City. Microb Drug Resist 1997; 3(2):153-157.
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