Das Gesäugekarzinom der Tiere

Stand / Letzte Aktualisierung durch ElisabethRieping 22.11.2006 Archive.org: http://wayback.archive.org/web/*/http://www.erieping.de/dbeiti1.htm Stichworte: Tiermodelle, Melatonin,Virus, Brustkrebs als Viruskrankheit, RNA-Tumorviren,Onkogen, Onkogene, MMTV, Onkogene,Cortisol, Cortison, Infektionswege

Zurück Kenntnisse über das Gesäugekarzinom sind nicht nur für Tiermediziner wichtig. Als Modellsystem kann das Gesäugekarzinom auch Informationen zum Verständnis des Brustkrebs bieten und Untersuchungen ermöglichen, die am Menschen nicht vertretbar sind. Geeignet wären die Gesäugekarzinome von Hund und Katze, die häufig vorkommen. Für die Gesäugekarzinome von Hund und Katze sind wie beim Brustkrebs des Menschen Knochenmetastasen typisch. Aber es gibt auch verschiedene Modellsysteme, in denen Krebs extra erzeugt wird und zwar hauptsächlich in Ratten und Mäusen, die kleiner und besser zu halten sind als Hund und Katze. Meist wurden die Krankheit durch Chemikalien und Viren erzeugt, neuerdings aber mit gentechnischen Methoden. Die Produktion der Geschlechtshormone verläuft in Ratten und Mäusen anders als im Menschen (F.Labrie). Auch das macht ihren Einsatz bei der Entwicklung von Modellen für den menschlichen Brustkrebs problematisch. Die hormonelle Situation in der Katze

Viel Brustkrebs bei Frauen mit Hundekontakt

Gesäugetumore durch Chemikalien
Bekannt ist die Sprague-Dawley-Ratte, bei der mit DMBA, einer Chemikalie, Brusttumore ausgelöst werden können. Diese Tumore haben aber einen seit langem bekannten Nachteil. Sie metastasieren nicht, wie der menschliche Brustkrebs, in Lymphknoten und Lunge (Kort, Weijma et al. 1987) und eignen sich deshalb eigentlich schlecht als Modell der menschlichen Erkrankung, bei der Metastasen eine große Rolle spielen. Trotzdem wird dieses Modellsystem weiter benutzt und ist auch interessant durch die hormonellen Veränderungen, die in der Sprague-Dawley-Ratte durch die DMBA-Injektion ausgelöst werden (Yon de Jonage-Canonico MB 2005). Durch die DMBA Injektion wird möglicherweise der zirkadiane Rhythmus der Ausschüttung von Kortisol, Prolaktin und des beta-Östradiol induzierten Gelbkörperhormons durch die DMBA-Gabe langfristig beeinträchtigt, genau wie die normalerweise bei Dunkelheit stattfindende Melatonin Ausschüttung. Durch frühe Melatonin-Administration kann man die Entwicklung dieser Tumore dann wieder behindern (Lenoir V 2005). Da die Melatonin Ausschüttung im Augenblick in Bezug auf die Entstehung des Brustkrebses der Frau Interesse findet, ist der Mechanismus der DMBA verursachten Tumorentstehung bei der Sprague-Daley Ratte von neuem Interesse.

Durch Viren erzeugte Brusttumore
Die erste wichtige Tumorerkrankung, die verlässlich durch Viren im Tier ausgelöst werden konnte, waren Brusttumore der Maus. Und zwar war im Jackson-Labor beobachtet worden, dass Mäuse mit Brusttumoren diese Krankheit durch Säugen auf andere Mäuse übertragen konnten. Diese Erkenntnis löste natürlich großes Interesse bei allen Interessierten aus, da Brustkrebs bekanntlich eine der häufigsten menschlichen Erkrankungen ist, und man hoffte, dass die

Erfahrungen, die man an diesem Tiermodell gewinnen würde, auch viele Informationen und Anregungen für die Erkrankung des Menschen ergeben würden. Es gelang, den Faktor in der Milch zu finden, mittels dessen die Übertragung bewerkstelligt wurde und man fand heraus, dass es sich um einen Virus aus Ribonukleinsäure handelte. Man nannte die verwandten tumorübertragenden Viren RNA-Tumorviren oder auch Retroviren. Das Virus, das Brusttumore in der Maus erzeugt, nannte man das Maus Mamma Tumor Virus MMTV. Nicht alle Retroviren verursachen Tumore, die meisten sind vermutlich vollkommen harmlos. Aber die[se „Harmlosen“] interessieren natürlich weniger, als die, die schwere Krankheiten auslösen und davon fand man bald sehr viele. Weil es einfach war, Viren in Eiern zu züchten, waren unter den ersten entdeckten Tumorviren viele Vogelviren und man merkte, dass nicht nur Tumore, sondern auch viele Knochenerkrankungen, Leukämien (Blutskrebs) und Anämien durch Retroviren entstanden.

Krankheiten durch Retroviren beim Menschen
Bis man aber beim Menschen auf eine Retrovirusinfektion zurückgeführte Krankheit fand, nämlich Aids, vergingen viele Jahrzehnte. Mittlerweile kennt man noch ein weiteres Retrovirus, dass beim Menschen Krankheiten auslöst, das Human T-Zell Leukämie Virus-I HTLV-I. Es wurde zuerst von einem Menschen mit einer akuten T-Leukämie isoliert und danach benannt. Ein ganz typischer Zug der durch HTLV-1 ausgelösten Leukämie sind die Knochenmetastasen, die oft wie bei Brustkrebs mit einer Hyperkalzämie verbunden sind. Mittlerweile vermutet man aber, dass dieses Virus auch weitere Krankheiten auslöst, nämlich eine der multiplen Sklerose sehr ähnelnde Krankheit des Nervensystems und weitere Erkrankungen wie Arthritis, die man ohne den Virusnachweis dem rheumatischen Formenkreis zurechnen würde. Auch Sjögren’s Syndrom findet sich häufig bei Infizierten. Man sieht also, dass dieses Virus nicht nur eine Leukämie, sondern möglicherweise noch weitere Krankheiten auslösen kann, die vielleicht noch nicht alle bekannt sind. Auch bei anderen seltenen Knochenerkrankungen wurden durch Marie-Louise Labad in Paris aus dem Blut Viren isoliert, von denen vermutet

wird, dass sie mit diesen Krankheiten auch ursächlich in Zusammenhang stehen. Aber obwohl die Suche nach Retroviren, die Krankheiten beim Menschen auslösen können, diese Viren zu Tage gefördert hat, ist man doch nicht so weit gekommen, wie man zu Beginn der Tumorvirologie gehofft hat. Insbesondere ein Brustkrebsvirus des Menschen ist nie verlässlich und wiederholbar gefunden worden. (Dazu mehr)

Vergleich der durch MMTV hervorgerufenen Brusttumore mit dem menschlichen Brustkrebs
Das Maus-Mamma-Tumor-Virus (MMTV), das Tumore in der Brust von Mäusen verursacht, lässt, wie man heute weiß, auch viele Eigenschaften vermissen, die man sich bei einem engen Verwandten eines menschlichen Brustkrebsvirus wünschen würde. Für Frauen, die an Brustkrebs erkranken, sind zum Beispiel weniger die Brusttumore das Problem, als die Absiedlungen von Tumorzellen in Lymphknoten, Lunge, und Knochen, die Metastasen. Tumore, die von MMTV in der Maus hervorgerufen werden, sind in dieser Beziehung aber nicht sehr aktiv und Metastasen in Lunge und Knochen werden bei der Mäuseerkrankung vermisst, so dass dieses Modell für die Erforschung der menschlichen Krankheit zu wünschen übrig lässt und nicht mehr häufig Verwendung findet. MMTV hat auch kein krebsauslösendes Onkogen in seinem Erbgut, wie man es von einem Tumorvirus erwartet. Es scheint das Mäuseerbgut einfach durch seinen Einbau in das Zellerbgut durcheinander zu bringen. Dabei baut es sich manchmal wohl so ein, dass zelluläre Gene verstärkt abgelesen werden und dieser Fehler, also die zu häufige Ablesung eines normalen Gens, dann zu einer vermehrten Teilung der betroffenen Zelle und ihrer Töchter führt. Nach vielen Zellteilungen entsteht so ein Tumor, der ohne in Nachbarorgane zu wachsen, nicht sehr gefährlich ist.

Gentechnisch erzeugte Mäuse, die Brustkrebs entwickeln, abgekürzt GEM für Genetically Engineered Mice
Da die harmlosen MMTV-Tumore sich als Modell für den bösartigen menschlichen Brustkrebs nicht sehr eignen, hat man in den letzten Jahren begonnen, Gene zu basteln und in das Erbgut von Mäusen einzusetzen, die in diesen Tieren dann Tumore auslösen, von denen man sich mehr Ähnlichkeit mit dem menschlichen Brustkrebs erhofft.

Dazu nimmt man einen Teil des Mausmamma-Tumor-Virus, nämlich seinen Promotor, also eine Region des Viruserbguts, die dafür sorgt, dass die Gene gewebespezifisch abgelesen und neue RNA Stränge gebildet werden und koppelt diesen Promotor an andere Gene, die krebsauslösend, also onkogen wirken.

Der Promotor
Ein Promotor bewirkt die regulierte Ablesung des verbundenen Gens. Bei den GEM soll der Promotor bewirken, dass der Tumor in einem bestimmten Gewebe, nämlich dem Brustdrüsengewebe, entsteht. Deshalb benutzt man die Promotoren von Milchviren oder von typischen Milchproteinen, die in den Brustdrüsenzellen gebildet werden.

Der MMTV-Promotor
Der Promotor des Mausmamma-Tumorvirus MMTV ist für die Milchdrüsen spezifische Ablesung geeignet. Er kann bewirken, dass die verbundenen Onkogene hauptsächlich in den Brustdrüsenzellen entstehen, denn er wird durch die Hormone aktiviert, die auch während der Brustdrüsenentwicklung und Stillzeit aktiv sind. Der MMTV-Promotor soll nur in der Brustdrüse und der Milz der weiblichen Maus aktiv sein (Guenzburg 2003). Das spricht gegen eine ursächliche Aktivität von MMTV beim menschlichen Brustkrebs.

Der WAP-Promotor
Abgesehen von dem MMTV-Promotor kann man auch noch den Promotor eines Molkeproteins (Hennighausen and Sippel 1982) nehmen (Molke engl. = whey). Dieses Molkeprotein der Maus wird als Milchprotein auch in den Brustdüsenzellen der stillenden Maus gebildet und hat deshalb wahrscheinlich ähnliche Eigenschaften wie der MMTV-Promotor. Der Promotor wird WAP für Whey Acidic Protein genannt. Mehr über den WAP Promotor s. Lipnik K 2005

Der BLV-Promotor
Auch das Rinderleukämie-Virus BLV verfügt über einen hormonsensiblen Viruspromotor (Niermann and Buehring 1997), der in der Brustkrebsforschung aber noch keine Verwendung findet. Die hormonsensiblen Viruspromotoren haben sich im Laufe der Evolution wahrscheinlich dadurch entwickelt, dass es für den Virus von Vorteil ist, in Zellen gebildet zu werden, die den Wirtskörper mit der Milch verlassen und in einen neuen Wirt - normalerweise den Säugling der gleichen Art gelangen. Dadurch bietet sich für den Virus die Chance, das eigene Erbgut weiterzugeben und zu verbreiten. Viren ohne diesen durch Stillhormone aktivierten Promoter würden schnell verloren gehen, es sei denn sie fänden einen anderen Weg der Verbreitung. Dem Rinderleukämie-Virus BLV, einem anderen Krebs auslösenden Retrovirus, ist es zum Beispiel gelungen, weitere zusätzliche Wege der Verbreitung zu finden. So wurden diese Viren auch durch unsteriles Arbeiten beim Enthornen von Rindern übertragen durch die Benutzung der selben, nicht wieder sterilisierten Spritze bei mehreren Tieren, genau wie der Aidsvirus unter Drogenbenutzern, die sich das gleiche Spritzbesteck teilen, weitergegeben wird. Anders als der Mäusevirus MMTV hat der Rindervirus BLV Eigenschaften, die man von einem Brustkrebsvirus erwarten sollte. Insbesondere bewirkt er eine Fusion von Zellen, so dass aus Zellen mit einem Kern sogenannte Riesenzellen mit vielen Kernen entstehen können. Diese Eigenschaft könnte wichtig bei der Entstehung von Osteoklasten sein. Osteoklasten sind Zellen, die bei der Entstehung von Knochenmetastasen, die beim menschlichen Brustkrebs sehr häufig sind, eine wichtige Rolle spielen.

Die Onkogene
Onkogen heißt Krebs auslösendes Gen. Neben den Promotoren braucht man für die Tumorentstehung noch ein Onkogen. Von dem Mäusevirus MMTV kann man es nicht nehmen, denn er hat keins. Deshalb greift man gerne auf Gene anderer Viren zurück, zum Beispiel auf das des Polyoma-Virus, das heute noch zur experimentellen Erzeugung von Mäusetumoren benutzt wird (Peace, Toney-Earley et al. 2005, Basu, Pathangey et al. 2004) oder auf das des Affenvirus SV 40. Das PyMT Modell für Brustkrebs Mäuse mit dem Polyoma Middle T

Onkos griechisch Krebs.

Die mit dem Polyoma-Onkogen versehenen Tiere entwickeln Brusttumore, die dem menschlichen Brustkrebs ähnlicher sind und zum Beispiel, wenn auch nicht so häufig wie bei der menschlichen Erkrankung Lungenmetastasen bilden (Guy CT 1992). Deshalb werden sie heute lieber benutzt als Tumore, die das MMTV bildet, denn diese Tumore metastasieren nicht regelmäßig in die Lungen. Das Onkogen eines Affenvirus SV 40 bewirkt eine Inaktivierung von sogenannten Tumorsupressorgenen, die auch in menschlichen Tumoren oft inaktiv sind, wie p53 und Rb. Das Onkogen selbst kommt in menschlichen Tumoren aber nicht vor (Green and Hudson 2005). Modellsysteme, in denen sich Knochenmetastasen bilden, sind noch schwerer zu konstruieren (Peyruchaud O 2001, Chen and Rittling 2003). Auch der Rinderleukämie-Virus BLV hat ein Onkogen. Es wird aber in diesem Zusammenhang noch nicht benutzt.

Ag werden auch zur Untersuchung der Jodaufnahme von Brustkrebszellen verwendet (Kogai T 2004).

Zusammenfassung
Die hauptsächlich benutzten brustspezifischen Promotoren sind die des MausmammaTumorvirus (MMTV) und der WAP Promotor des Molkeproteins Whey Acidic Protein. Wenn man ein Onkogen an diese Promotoren koppelt, wird der Tumor wahrscheinlich im Brustgewebe entstehen und durch Stillhormone gefördert werden, von denen die wichtigsten Glucocorticoide sind, was nicht sehr bekannt ist.

Weitere Modellsysteme: Die MMTV, BLV und HTLV-1 Infektion
Die frühen Stadien der MMTV-Infektion sind gut untersucht und obwohl das MMTV-System vermutlich nicht gut geeignet ist, um die späten Stadien der Brustkrebsentstehung des Menschen zu untersuchen, bietet es viele Erkenntnisse, die vielleicht für den frühen Verlauf einer Infektion mit einem Brustkrebsvirus wichtig zu wissen wären. Auch die Infektion mit dem Rinderleukämievirus könnte als Modellsystem dienen. Denn bei der Rinderleukämie, als einer Tiererkrankung, steht natürlich eher die frühe

Erkennung und Prävention auch durch Impfung im Vordergrund und könnte wertvolle Anregungen bieten. Für die Untersuchung der späten Stadien des Brustkrebses böte ein Modellsystem mit BLV den Vorteil, dass hier auch die für die menschliche Erkrankung so typischen Knochenmetastasen zu erwarten sind. Der engste Verwandte des Rinderleukämie Virus BLV ist HTLV-1, der Erreger der Akuten TZell Leukämie ATL. Auch für diese Erkrankung, die hauptsächlich in Japan und in Mittel- und Südamerika beschrieben wird, sind Knochenmetastasen typisch.

Gesäugekarzinome von Hund und Katze
Sehr nützlich könnten die spontanen Tumore von Hunden und Katzen sein, die der menschlichen Krankheit mehr ähneln als die Mäusemodelle (MacEwen 1990), weshalb sie auch mit Recht als Karzinome bezeichnet werden. So metastasiert das Gesäugekarzinom der Katze zum Beispiel regelmäßig nicht nur in Lymphknoten und Lunge, sondern auch in die Knochen (Waters, Honeckman et al. 1998) und ähnelt so der menschlichen Krankheit. Damit wäre es besser für die Testung von Medikamenten geeignet als Mäusetumoren, aber die Haltung von Katzen ist natürlich viel schwieriger als die von Mäusen und Ratten, und so sind die Mäuse als Versuchstiere wohl kaum zu verdrängen. Bei wilden Katzen wie dem Luchs, finden sich wohl keine Gesäugekarzinome. Gesäugekarzinom der Tiere

Ein transgenes Maus-Modell
Die MMTV Wnt-1 trangene Maus wird gern benutzt, um sich dem menschlichen Brustkrebs zu nähern. Sie bildet zwar auch Brusttumoren, die sich manchmal sogar in die Lunge ausbreiten, aber auch viele Speicheldrüsentumore in weiblichen und männlichen Mäusen, so dass sie dem menschlichen Brustkrebs nur bedingt nahe kommt. Trotzdem findet sie Verwendung, weil sie überhaupt Metastasen bildet (Tsukamoto AS 1988).

Ein Brustkrebsmodell in der Ratte, mit hoher Interleukin-10 Produktion Hill M 2007 Forum

Tiermodelle für erblichen Brustkrebs

Literatur:
Andersson, L. and T. Olsson (1984). "The effect of two glucocorticoids on plasma glucose and milk production in healthy cows and the therapeutic effect in ketosis." Nord Vet Med 36(1-2): 13-8. Ball, S., K. Polson, et al. (2000). "Induced lactation in prepubertal Holstein heifers." J Dairy Sci 83(11): 2459-63. Bartha, L., G. M. Nagy, et al. (1991). "Inhibition of suckling-induced prolactin release by dexamethasone." Endocrinology 129(2): 635-40. Basu, G. D., L. B. Pathangey, et al. (2004). "Cyclooxygenase-2 inhibitor induces apoptosis in breast cancer cells in an in vivo model of spontaneous metastatic breast cancer." Mol Cancer Res 2(11): 632-42. Chakriyarat, S., H. H. Head, et al. (1978). "Induction of lactation: lactational, physiological, and hormonal responses in the bovine." J Dairy Sci 61(12): 1715-24. Chen, Y. and S. R. Rittling (2003). "Novel murine mammary epithelial cell lines that form osteolytic bone metastases: effect of strain background on tumor homing." Clin Exp Metastasis 20(2): 111-20. Couto, R. C., G. E. Couto, et al. (1998). "Effect of adrenalectomy and glucocorticoid therapy on lipid metabolism of lactating rats." Horm Metab Res 30(10): 614-8. Delouis, C. (1978). "Physiology of colostrum production." Ann Rech Vet 9(2): 193-203. Feng, Z., A. Marti, et al. (1995). "Glucocorticoid and progesterone inhibit involution and programmed cell death in the mouse mammary gland." J Cell Biol 131(4): 1095-103. Fowler, P. A., C. H. Knight, et al. (1991). "In-vivo magnetic resonance imaging studies of mammogenesis in non-pregnant goats treated with exogenous steroids." J Dairy Res 58(2): 151-7.

Green, J. E. and T. Hudson (2005). "The promise of genetically engineered mice for cancer prevention studies." Nat Rev Cancer 5(3): 184-98. Head, H. H., S. Chakriyarat, et al. (1982). "Induction of lactation: comparison of injections of estradiol-17 beta and progesterone for 7 or 21 days on prolactin response to thyrotropin releasing hormone and milk yield in dairy cattle." J Dairy Sci 65(6): 927-36. Hennighausen, L. G. and A. E. Sippel (1982). "Mouse whey acidic protein is a novel member of the family of 'four-disulfide core' proteins." Nucleic Acids Res 10(8): 2677-84. Kort, W. J., I. M. Weijma, et al. (1987). "Is the 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced rat mammary tumor model suitable as a preclinical model to study mammary tumor malignancy?" Cancer Invest 5(5): 443-7. Liu, R. H., J. Liu, et al. (2005). "Apples prevent mammary tumors in rats." J Agric Food Chem 53(6): 2341-3. MacEwen, E. G. (1990). "Spontaneous tumors in dogs and cats: models for the study of cancer biology and treatment." Cancer Metastasis Rev 9(2): 125-36. Marte, B. M., M. Jeschke, et al. (1995). "Neu differentiation factor/heregulin modulates growth and differentiation of HC11 mammary epithelial cells." Mol Endocrinol 9(1): 14-23. Marte, B. M., T. Meyer, et al. (1994). "Protein kinase C and mammary cell differentiation: involvement of protein kinase C alpha in the induction of beta-casein expression." Cell Growth Differ 5(3): 239-47. Niermann, G. L. and G. C. Buehring (1997). "Hormone regulation of bovine leukemia virus via the long terminal repeat." Virology 239(2): 249-58. Peace, B. E., K. Toney-Earley, et al. (2005). "Ron receptor signaling augments mammary tumor formation and metastasis in a murine model of breast cancer." Cancer Res 65(4): 1285-93. Waters, D. J., A. Honeckman, et al. (1998). "Skeletal metastasis in feline mammary carcinoma: case report and literature review." J Am Anim Hosp Assoc 34(2): 103-8. Wu, W., S. Chaudhuri, et al. (2004). "Microarray analysis reveals glucocorticoid-regulated survival genes that are associated with inhibition of apoptosis in breast epithelial cells." Cancer Res 64(5): 1757-64.

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