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TEJIDOS BLANDOS

CONTENIDO : 1. 2. 3. 4. CANCER DE PIEL MELANOMA MALIGNO SARCOMA DE TEJIDOS BLANDOS BIBLIOGRAFA

1. CNCER DE PIEL

Figura 1. La piel es el rgano ms grande de organismo y est compuesto por tres capas : epidermis, dermis e hipodermis o tejido celular subcutneo . La mayora de los tumores de piel son de origen epitelial . El carcinoma de piel representa el tumor maligno ms frecuente en el humano , con lesiones que aparecen ms frecuentemente en reas expuestas al sol , cabeza , cuello y manos . En el ao 2002 ocurrieron ms de un milln de nuevo casos de tumores de piel en Estados Unidos de Amrica (EUA) . La gran mayora fueron carcinomas basocelulares y epidermoides . Las cifras estimadas para melanoma maligno en 2002 fueron 53 600 casos ; sin embargo , slo hubo 9600 muertes por cncer de piel , la mayora debida a melanomas malignos(1) I. ETIOPATOGENIA

Los factores relacionados con la aparicin de estos tumores incluyen(2): 1) Exposicin al sol: El agente ms importante es la luz ultravioleta , en particular la luz ultravioleta tipo B y , en menor grado la luz ultravioleta tipo A , existe una asociacin entre el tiempo y la cantidad de exposicin a la luz solar y de igual manera el tipo de piel y la aparicin de carcinoma de piel. Las personas que realizan actividades laborales al aire libre como pescadores y agricultores presentan mayor incidencia de estas lesiones. Asimismo, en pases como Australia existe un aumento en la incidencia del carcinoma de piel en comparacin con los pases escandinavos , donde la poblacin tiene un tipo de piel similar pero con exposicin muy diferente a la luz ultravioleta . Igualmente , se ha visto una mayor incidencia de cncer de piel en albinos en frica. 2) Agentes qumicos Exposicin al alquitrn que contiene hidrocarburos nitrogenada y al arsnico . 3) Radiaciones Ionizantes Se ha reportado aparicin de carcinomas basocelulares y carcinomas epidermoides en pacientes tratados con Rayos X por enfermedades benignas como acn o tia del cuero cabelludo . Igualmente , han sido reportadas estas lesiones por exposicin accidental y excesiva en los pioneros de la radiologa. 4) Agentes Virales: El virus de papiloma humano (VPH) ha sido identificado en carcinomas verrugosos y carcinomas epidermoides in situ. Sin embargo , esta asociacin es rara en los humanos. 5) Inmunodeficiencia o supresin inmunolgica Se ha observado una mayor incidencia de tumores malignos cutneos en individuos inmunosuprimidos , como los pacientes sometidos a trasplantes renales . 6) Inflamacin crnica y cicatrices de quemaduras. lceras crnicas , osteomielitis drenante. 7) Asociacin con genodermatosis . Factores genticos. La xerodermia pigmentosa es un desorden autosmico recesivo en el cual existe un defecto para la reparacin del dao inducido por la luz ultravioleta en el ADN , observndose en estos pacientes desarrollo precoz de carcinomas basocelulares , epidermoides y melanomas . Asimismo , en otras enfermedades hereditarias como el sndrome de Gorln Goltz (sndrome nevoide basocelular) se ha observado mayor incidencia de carcinomas basocelulares asociados a lesiones seas , oculares y del sistema nervioso centra. En la actualidad , se investigan activamente las alteraciones genticas que conducen al proceso de carcinogenesis en tumores de piel . Se han identificado mutaciones en el gen PTCH , relacionados con el desarrollo normal de la piel , en los carcinomas basocelulares , y as mismo , alteraciones en el gen p53 encargado de la regulacin del ciclo celular y la muerte celular , en los carcinomas aromticos policclicos, a la mostaza

epidermoides . La inactivacin de estos genes puede producirse como consecuencia de la accin de carcingenos como la luz ultravioleta (3,4). II. PATOLOGA CUADRO CLNICO Los tipos histolgicos ms frecuentes son los siguientes(2,5,6): 1) Carcinoma basocelular Representa alrededor del 65% de todos los tumores de piel . Usualmente , presentan un curso indolente pero pueden invadir las estructuras adyacentes (tejido subcutneo, nervios, vasos, cartlagos y huesos) . Las metstasis son poco frecuentes(7). La mayora de estas lesiones (95%) aparecen en el rea de cabeza y cuello . La presentacin clnica vara , habindose descrito diversos tipos : nodular y ulcerativo nodular ,pigmentado , superficial , esclerosante o morfea , qustico, etc. 2) Carcinoma epidermoide Estas lesiones constituyen alrededor del 20% al 30% de los tumores de piel . La mayora son bien diferenciados , de crecimiento lento , pero producen metstasis ganglionares en 10% - 15% de los casos. Asimismo, pueden aparecer metstasis a distancia , ms frecuentemente en los pulmones . La mayora de estos tumores se presentan en el rea de la cabeza y cuello. Enfermedad de Bowen : variedad del carcinoma epidermoide in situ. 3) Queratoacantoma E un tumor benigno que se asemeja al carcinoma epidermoide bien diferenciado , tiende a crecer rpidamente y tpicamente sufre regresin espontnea . El curso clnico de esta lesin es impredecible y en alguno casos puede producir destruccin importante de los tejidos adyacentes. 4) Tumores de los anexos Son tumores infrecuentes, la mayora de crecimiento lento y benigno. Las lesiones malignas , en general , se caracterizan por su invasin local , pudiendo incluso producir metstasis a distancia. Entre ellos , se incluyen los tumores originados de los folculos pilosos , el tricolemoma y el pilometrioma , los cuales pueden sufrir transformacin maligna. Entre otras lesiones se incluyen los carcinomas de glndulas sebceas , carcinomas de glndulas sudorparas ecrinas y de las glndulas apocrinas entre estos ltimos se incluyen el adenocarcinoma la enfermedad de Paget extramamaria(8,9).

5) Carcinoma de clulas de Merkel o Carcinoma Neuroendocrio Es un tumor drmico raro , agresivo , que con frecuencia produce metstasis en otras reas de la piel , ganglios linfticos y rganos a distancia . Aunque la mayora de los pacientes 70% a 80% se presentan con enfermedad localizada , 30% pueden presentarse con metstasis ganglionares y 1%-4% con metstasis a distancia (10). III. CLASIFICACIN POR ESTADOS PROCEDIMIENTOS DIAGNSTICOS

El sistema de clasificacin por estadios recomendado por AJCC (American Joint Committee on Cancer) se presenta en la Tabla 1 (11) . La mayora de estas lesiones se presentan en estadio precoz . El diagnstico histolgico se obtiene con la biopsia (por sacabocado, incisional o escisional) . Despus de un examen fsico completo , los pacientes con carcinoma basocelular , en general , no requieren exploraciones adicionales . En los carcinomas epidermoides la evaluacin clnica debe incluir una radiografa del trax . En lesiones localmente avanzadas , se deben obtener otras exploraciones adicionales , estudios radiolgicos de hueso , tomografa computarizada y /o resonancia magntica nuclear ; las cuales son de utilidad para determinar la extensin del tumor y en la planificacin del tratamiento radiante . IV TRATAMIENTO Existen diversos mtodos de tratamiento aceptados para los carcinomas basocelulares y epidermoide: Ciruga Curetaje y electrodiseccin Criociruga, crioterapia Quimiociruga (mtodo de Mohs) Quimioterapia tpica (5-FU) Vaporizacin lser Radioterapia Terapia fotodinmica. Todas estas modalidades pueden ser efectivas en el tratamiento de la enfermedad si se selecciona adecuadamente(12). En la seleccin de la teraputica deben considerarse algunos parmetros como el tamao de lesin , localizacin anatmica , variedad clnica y tipo histolgico de la lesin , estado general y edad del paciente . Adicionalmente , debe considerarse si se trata de una lesin primaria , recurrente o metastsica. Tabla I . Carcinoma de piel (se excluyen lesiones del prpado, vulva y pene). Clasificacin por estadios del AJCC. (11) TUMOR PRIMARIO (T) El tumor primario no puede ser evaluado No hay evidencia de tumor primario Carcinoma in situ Tumor cuya dimensin mayor es de 2cm. o menos Tumor cuya dimensin mayor es de 2cm , pero no mayor de 5 cm Tumor mayor de 5 cm Tumor que invade las estructuras profundas (cartlago, msculo esqueltico, hueso) En caso de tumores simultneos mltiples , el tumor se clasificar por la categora T ms alta y el nmero de tumores se indicar entre parntesis , p. ej., T2(5) GANGLIOS REGIONALES (N) NX Los ganglios regionales no pueden ser evaluados. Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4

N0 N1 MX M0 M1 ESTADO 0 ESTADO I ESTADO II ESTADO III ESTADO IV V CIRUGA

No hay metstasis en ganglios regionales. Metstasis en ganglios regionales. METSTASIS (M) La presencia de metstasis a distancia no puede ser determinada. No hay metstasis a distancia. Metstasis a distancia. CLASIFICACIN POR ESTADOS Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 Cualquier T N1 M0 Cualquier T Cualquier N M1

Se considera el tratamiento de eleccin en la mayora de tumores . Los mrgenes de reseccin deben oscilar entre 4 y 10 mm , de acuerdo al tamao del tumor , grado histolgico , invasin local y localizacin de la lesin(13). Una reseccin completa con mrgenes libres se asocia con alta tasa de durabilidad , mientras que la presencia de mrgenes positivos implica riesgo de recidiva local de 30% - 40% (14). VI. RADIOTERAPIA El carcinoma basocelular fue , probablemente , el primer tipo de tumor maligno tratado exitosamente co radioterapia (15) . Desde su uso original en 1899 , las radiaciones ionizantes han jugado un papel importante en el manejo de los carcinomas de piel . Las indicaciones usuales para radioterapia son: - En general la radioterapia es el tratamiento de eleccin en las reas donde la reseccin quirrgica acarrea una deformidad cosmtica significativa . Por tanto , el tratamiento radiante se indica en : tumores de pequeo o mediano tamao localizados en canto interno o externo de los prpados , nariz , surco nasolabial , mentn , pabelln auricular y labios. En localizaciones como : la frente , mejillas , tronco y extremidades , en donde el tumor puede ser extirpado fcilmente se prefiere el tratamiento quirrgico. - Tumores recurrente tratados previamente con otra modalidad teraputica . - Tumores extirpados incompletamente o con invasin perineural. - En el manejo de las metstasis ganglionares en conjunto con la ciruga . - Pacientes con contraindicaciones mdicas a la ciruga. La radioterapia , en general , es contraindicada en las siguientes situaciones (2,5,12) : - Carcinomas originados en cicatrices (quemaduras, etc.) - Recidivas despus de la radioterapia. - Lesiones en las palmas de las manos y plantas de los pies o en zonas donde la piel es muy delgada o est expuesta al roce . - Tumores localizados en la piel que ha su sufrido dao por radiaciones . - Presencia de ciertas afecciones cutneas como xeroderma pigmentosa o lupus eritematoso .

- La afectacin del hueso o el cartlago no constituyen contraindicaciones absolutas a menos que haya destruccin extensa tisular. - Pacientes menores de 40 aos . Contraindicacin relativa. VII PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO RADIANTE La determinacin de la relacin dosis/ tiempo adecuada para el tratamiento del carcinoma de piel , se ha hecho en base a la experiencia clnica acumulada durante muchos aos . Esto ha dado origen a diversos anlisis de la relacin dosis/tiempo relacionando las posibilidades de curacin del tumor y la probabilidades de necrosis de la piel . Desde los trabajos iniciales de Strandqvist publicados en 1944 (17) se han realizado otros anlisis de los datos clnicos los cuales han permitido generar una serie de grficos y frmulas matemticas a partir de los cuales podran seleccionarse los parmetros ptimos para el tratamiento radiante (17-20) . Recientemente , se desarrollo el modelo lineal cuadrtico , en el cual se diferencian los tejidos de respuesta precoz y de respuesta tarda a las radiaciones , estableciendo la relacin / , dosis en la que la componente lineal () y el componente cuadrtico () seran iguales (17). Es importante reconocer el valor del esfuerzo realizado por esos investigadores al racionalizar los esquemas teraputicos y mejorar las bases cientficas de la radioterapia clnica . Sin embargo , se debe recordar que la respuesta de los tejidos normales y de los tumores a las radiaciones ionizantes es un fenmeno muy complejo . Los modelos antes sealados presentan defectos en su implementacin en el rea clnica . Por tanto , desde el punto de vista prctico y hasta que no existan parmetros ms confiables la utilizacin de la informacin clnica basada en la experiencia acumulada a travs de los aos contina siendo la mejor gua en el tratamiento de estos tumores . Desde el punto de vista prctico , al seleccionar la dosis apropiada , se deben tener en consideracin los siguientes factores : tamao del tumor , localizacin y resultados cosmticos . En general los tumores de mayor tamao , localizado en las zonas de los prpados o alrededor de otras zonas de confluencia de piel y mucosa o situados sobre cartlago , deben tratarse con esquemas de fraccionamiento ms prolongado para mejorar los resultados cosmticos . Los esquemas de radiacin ms comnmente utilizados son los siguientes (5,14,21-23) : a) Dosis nica 2000 2250 cGy , empleado para lesiones de 2 cm o menos de tamao. Este esquema raramente se emplea en la actualidad . Se debe utilizar solamente cuando el paciente no puede asistir a un curso prolongado de tratamiento y preferiblemente , para tumores localizados en tronco . Los resultados cosmticos no son ptimos(24) . b) Esquemas de fraccionamiento intermedio Para las lesiones de 2 cm o menos de dimetro se pueden emplear 3500 cGy en 5 fracciones en 1 semana o 4000 cGy en 10 fracciones en 2 semanas . Para las lesiones de 2 5 cm de dimetro , 4500 5000 cGy en 15 20 fracciones en 3 a 4 semanas . c) Esquemas de fraccionamiento prolongado En las lesiones mayores de 5 cm se emplean 6000 7000 cGy en 30 35 fracciones en 6 a 7 semanas . Este esquema de tratamiento produce lo mejores resultados cosmticos. En general , se prefiere el rgimen de fraccionamiento intermedio , 4000 cgy en 10 fracciones o 4500 5000 cGy en 3 a 4 semanas , excepto en tumores ms voluminosos que deben ser tratados con rgimen de fraccionamiento prolongado. d) Tcnica de Radioterapia Externa . Equipos

Debido a la localizacin superficial del tumor se deben utilizar fuentes de radiacin cuya penetracin sea limitada para evitar la irradiacin innecesaria de los tejidos normales subyacentes. A. Terapia superficial o convencional (ortovoltaje) Energas de 100 250 KV , de acuerdo a la profundidad del tumor . Para la lesiones de 1 cm de espesor se emplean Rayos X de 100 125 KV . Para tumores de espesor mayor a 1 cm. , 250 KV . La roentgenterapia ha sido la tcnica de tratamiento ms comnmente empleada . Sin embargo en la actualidad , la mayora de los centros de radioterapia no disponen de estas unidades . Los campos de tratamiento se disean con la ayuda de una lmina delgada de plomo , en la cual se recorta una ventana , o por medio de una mscara de plomo con una abertura para exponer la lesin. Los mrgenes de tejido normales incluidos alrededor del tumor varan de 0.5 1 cm para lo tumores pequeos y de 1.5 a 2 cm. Para tumores ms voluminosos (25) . Se deben tomar todas las precauciones para bloquear las estructuras sensibles , por ejemplo , el ojo , con dispositivos protectores especiales . Asimismo , siempre que sea posible , se deben proteger las estructuras internas , por ejemplo , fosa nasal o cavidad oral , para evitar la irradiacin innecesaria de estas reas (Figura 2). B. Cobalto 60 , aceleradores lineales de 4 6 MV (Supervoltaje) Estas energas slo se utilizan para lesiones avanzadas situadas por encima de un cartlago o con destruccin del hueso . Se debe utilizar bolus o un molde compensador de cera . Igualmente en el tratamiento de la metstasis ganglionares se emplea supervoltaje en conjunto con el tratamiento quirrgico . En la instituciones donde no se dispone de unidades de radioterapia superficial , ortovoltaje o electrones , se ha empleado Co 60 o aceleradores lineales de 4 MV a una distancia fuente piel reducida , utilizando bolus y teniendo siempre en consideracin las dosis administradas a las estructuras subyacentes, sin embargo , esta prctica debe abandonarse . C. Terapia con electrones Los haces de electrones tienen caractersticas fsicas que los hacen muy tiles para el tratamiento de los tumores de la piel . Debido a su penetracin finita en los tejidos , de acuerdo a su energa , se pueden utilizar en lesiones de diverso espesor .

Figura 2 . Mscara de lmina de plomo y protector intraocular para el tratamiento de tumores de prpados.

Dada la disminucin de la dosis en el punto de entrada del haz , es necesario utilizar en la mayora de las ocasiones de bolus de 0.5 a 1 cm de acuerdo a la energa . Igualmente , se han utilizado modificadores del haz de electrones , entre ellos materiales de alto Z , como mallas de tantalio las cuales , al ser colocadas sobre la piel producen un efecto de bolus uniforme durante el tratamiento fraccionado ya que los cambios en la posicin de la malla durante los tratamientos diarios se promedian para producir un efecto de uniformidad en la dosimetra (25,26) . De acuerdo a la profundidad de la lesin , se pueden utilizar electrones de 6 a 9 MV en lesiones de 0.5 a 2 cm. De espesor , en lesiones mayores de 2 cm se emplean electrones de 9 a 16 Mev , en lesiones ms avanzadas o con invasin sea se puede utilizar haz combinado de electrones de 9 a 16 Mev y fotones de 4 a 6 Mev. Generalmente los campos se delimitan por medio de material de cerrobend colocado en el extremo de los conos de tratamiento. Algunos autores (25,27,28) han utilizado lminas flexibles de plomo revestidas , colocadas directamente sobre la piel en las cuales se abre una ventana para delimitar el campo de tratamiento . Este material no puede utilizarse para energas mayores a 9 Mev. Los esquemas de fraccionamiento utilizados son similares a los sealados anteriormente , sin embargo , debe incrementarse la dosis total en un 10 a 15 % en comparacin en radioterapia superficial u ortovoltaje (29) .

Figura 3 . Paciente Femenina de 82 aos de edad con diagnstico de carcinoma basocelular adenoideo recurrente en regin frontal . Mscara de inmovilizacin (A) . Paciente de tratamiento con haz de electrones de 9Mev. y bolus de 1 cm (B).

En la actualidad , en la mayora de las instituciones oncolgicas de pases desarrollados , la terapia con electrones es la modalidad de tratamiento ms utilizada (Figura 3 - A,B). VIII BRAQUITERAPIA El uso de los materiales radioactivos por medio de moldes o implantes intersticiales ha sido un mtodo muy efectivo de tratamiento (30). Sin embargo , esta modalidad teraputica no se utiliza ampliamente debido a la exposicin ocupacional a las radiaciones y por la mayor complejidad del tratamiento. En la era moderna se ha empleado el Ir 92 para implantes intersticiales como tratamiento nico (31,32) en combinacin con radioterapia externa . La dosis usual es de 6000 a 7000 cGy en una semana . Si se emplea tratamiento combinado se administran 3000 cGy en 10 fracciones con radioterapia externa y luego 3000 a 3500 cGy por medio de implantes intersticiales (25). Los equipos de alta tasa de dosis utilizan fuentes de Ir 192 de alta intensidad. En lesiones menores de 3 cm se han empleado dosis total de 4500 cGy en 10 fracciones (33) . Los resultados obtenidos son similares a los de la irradiacin externa con electrones , pero , en braquiterapia implica mayor complejidad en la realizacin del tratamiento , sin embargo , tendra la ventaja de disminuir el tiempo total de tratamiento. IX METSTASIS GANGLIONARES En los carcinomas epidermoides no se indica de rutina el tratamiento adyuvante con ciruga o irradiacin a las reas de drenaje ganglionar linftico debido a la baja incidencia de metstasis ganglionares . Sin embargo , se debe considerar su uso en estadios localmente avanzados o en recidivas extensas . En un estudio reciente sobre carcinoma epidermoide de la piel se encontr que los siguientes factores : tamao de la lesin , nivel de clark , grado de diferenciacin , invasin perineural , acantolisis y las lesiones recidivantes se correlacionaron con mayor incidencia de metstasis ganglionares (34,35). En estos casos individualizando cada situacin , podra considerarse el tratamiento de las reas de drenaje linftico . En la actualidad se est investigando la realizacin de biopsia de ganglio centinela en los pacientes con alto riesgo de recurrencia regional , utilizando sulfuro coloidal marcado con tecnecio 99 , tcnica que permitira el diagnstico precoz de la afectacin ganglionar facilitando las decisiones teraputicas (36) . Estudios recientes sugieren que este mtodo es seguro , con escasos falsos negativos y muy poca morbilidad (37). Ante la presencia de ganglios clnicamente positivos se emplea , usualmente , la combinacin de ciruga y radioterapia posoperatoria y , en los casos inoperables , irradiacin nicamente (38). Algunos autores han empleado la radioterapia como tratamiento nico con resultados satisfactorios (39) . X CARCINOMA DE CLULAS DE MERKEL O CARCINOMA NEUROENDOCRINO La ciruga es esencialmente el tratamiento inicial con reseccin completa del tumor primario . Se recomendado la diseccin ganglionar electiva en pacientes jvenes con lesiones voluminosas o en tumores de cabeza y cuello . Tambin se est estudiando el valor del ganglio centinela en esta patologa. Despus del tratamiento quirrgico existe un alto ndice de recurrencias locales ganglionares , del 36% al 65%. En vista de alta propensin de recidivas locales despus de la ciruga , la radioterapia postoperatoria se indica de rutina como tratamiento adyuvante (40) utilizando dosis de 4500 a 5000 cGy en 4 1

a 5 semanas ; en los casos de enfermedad microscpica o de recidivas

postciruga las dosis deben ser superiores a 7000cGy en 6 y medio da a 7 semanas . La quimioterapia se utiliza en caso de enfermedades metastsicas o recidivante con respuesta subjetiva de alrededor del 60% , utilizando regmenes similares a los empleados en el carcinoma de clulas pequeas del pulmn y en otros tumores neuroendocrinos de otra localizacin . En

pacientes con enfermedad avanzada loco-regional se ha utilizado en combinacin con radioterapia . El papel de la quimioterapia como tratamiento adyuvante an no ha sido establecido (41). XI QUERATOACANTOMA A pesar de que estas lesiones pueden involucionar espontneamente , se recomienda la biopsia y el tratamiento , en primer lugar para establecer el diagnstico y descartar la posibilidad de carcinoma epidermoide y por otra parte , impedir con el tratamiento precoz el crecimiento de estas lesiones que podran traer compromiso de estructuras adyacentes , favoreciendo mejores resultados cosmticos. Usualmente , el tratamiento quirrgico es la teraputica de eleccin. En tumores a nivel de los prpados , nariz y labios , la ciruga no ofrece resultados cosmticos ptimos , por tanto la radioterapia es el tratamiento de eleccin con resultados satisfactorios , utilizando los esquemas anteriormente sealados (42). XII CARCINOMA DE LOS ANEXOS DE LA PIEL La experiencia con el empleo de la radioterapia es limitada . Estas lesiones se suelen tratar con ciruga . La irradiacin se ha empleado en el manejo de la lesiones recidivantes o avanzadas , como tratamiento complementario a la ciruga . Su empleo se justifica debido a la frecuencia de recidivas locales o metastsicas ganglionares (regionales) superior a 50% despus del tratamiento quirrgico (43-45). XIII PRONSTICO - RESULTADOS Los tumores de la piel tienen el mejor pronstico de todos los cnceres del humano (46). En algunas series de radiocurabilidad del carcinoma basocelular y el carcinoma epidermoide ha sido similar. Sin embargo , en otros estudios se ha encontrado un control local superior en los carcinomas basocelulares comparado con los carcinomas epidermoides , 92% versus 80% (48) . Igualmente en la experiencia de otros autores la sobrevida global ha sido ms desfavorable en los carcinomas epidermoides (49,50). En los carcinomas basocelulares , las lesiones infiltrantes , eclerticas y multifocales se han asociado con tasas ms altas de recadas 12% a 30% versus 1% a 6% en las formas nodulares de estas lesiones (14) . Los resultados de algunas series reportadas en la literatura se presentan en la Tabla II (23,24,31,32,47-52) .Es evidente que la tasa de curacin (o control local) est por encima de 90% de mayora de estos estudios . Sin embargo conviene recodar que estos tumores generalmente se presentan en estadio precoz . Las recidivas despus del tratamiento aumentan con el tamao de la lesin . Von Essen (53) encontr 25% de recurrencia local en lesiones tratadas con campos mayores de 10 cm2 versus 6% en tumores pequeos . La experiencia de otros autores en trabajos ms recientes confirma estos datos (48). La invasin perineural ha sido un factor considerado de pronstico desfavorable . Afortunadamente , se presenta en raras ocasiones . En el rea de cabeza y cuello en tumores avanzados , puede ocurrir la extensin hacia el crneo con afectacin de pares craneales . En estos casos el tratamiento debe ser agresivo con ciruga y radioterapia postoperatoria , pero , a pesar del tratamiento combinado , las recidivas locales ocurren en ms de 50% de casos (5) . Sin embargo , ante el hallazgo incidental de invasin perineural microscpica en el rea de cabeza y cuello , el tratamiento con ciruga y radioterapia o radioterapia sola puede obtenerse resultados favorables , con 78% de control local en los 5 aos (54).

Tabla II . Carcinoma basocelulares y espinocelulares de la piel . Resultados de la Radioterapia.

Autor Del Regato (21) Tapley (23) Orton (24)

# de casos de lesiones 56 111 1.790

Histologa CBC CEC CBC:65 CEC:42 Otro:4 CBC CBC:111 CEC:19 Otro:1 Sin biopsia 34 CBD:31 CEC:39 CBC:272 CBS:79 CEC:214 CBC:389 CE:142

Localizacin Nariz Oreja

Tratamiento Roentgenterapia

Tasa de Tasa de duracin (5aos) recidivas 90(3aos) 86% (2-8,5aos) NR NR NR 6% (10 aos)

Diferentes reas Electrones y labio Cabeza y Cuello Prpados Lesiones primarias :114 Recidivas ; 51 Oreja Roentgenterapia Implante Iridio -192

Daly NJ y 165 col. (31)

de Lesiones primarias :97% Recidivas:94% 1/70 (2aos) CBC:9% CBS:4% CEC:8% NR

Mazzeron 70 y col. (32) Von Essen 565 (47) Locke J. y 531 col. (48)

Implante de NR Iridio -192 Diferente reas Roentgenterapia NR y labio Diferentes reas Recidivas :167 Roentgenterapia 60% Todos :89% Lesiones primarias :93% Electrones:19% Recidivas:80% Combinacin : CBC:92% CE:80% 20% Fotones <2% Roentgenterapia Roentgenterapia 86%(3aos) Cuero cabelludo:93,5% Cara: 97% Nariz:93,6% Oreja:94% (>3 aos) CBC:95% CEC:93% (5aos) Roentgenterapia 93% Electrones 90% (2 aos)

Del 117 Regato(49) Fitzpatrick 459 PJ.(50)

CBC CBC:319 CEC:140

Prpados Cuero cabelludo:79 Cara:188 Nariz:110 Oreja:82 Prpados

NR NR

Fitzpatrick PJ. (51)

1.166

CBC:1062 CEC:104 CBC:295 CE: 94

Roentgenterapia

NR 19/389 4,9%

Cornelis y 389 col. (52)

95% cabeza y Roentgenterapia cuello 5%en 99 extremidades y Electrones : 290 tronco

CBD: Carcinoma basocelular . CBS:Carcinoma Basoescamoso. CEC: Carcinoma Espinocelular. NR: No Reportado. Los pacientes que desarrollan metstasis ganglionares pueden rescatarse con tratamiento apropiado en cierto nmero de los casos . En la experiencia de la Universidad de Florida se obtuvo 88% de control local en 16 pacientes que presentaron metstasis ganglionares en la regin parotdea sometidos a tratamiento combinado, observndose sobrevida determinada de 5 aos de 6/8 (38). As mismo Wang (39) report una tasa de control local de 75% , y una sobrevida libre de enfermedad de 54% a los 24 meses , en 24 pacientes tratados con radioterapia . Kraus y col.(34) han reportado una experiencia menos favorables , en 45 pacientes tratados con ciruga y radioterapia postoperatoria (80% de los casos) encontraron una sobrevida global a los 2 aos de 33% y 22% , siendo la sobrevida libre de enfermedad a los 5 aos de 34% . Los resultados de radioterapia en los queratoacantomas son muy satisfactorios . Fitzpatrick (55) obtuvo 90% de control local en 65 pacientes tratados. Las dosis empleadas en estos pacientes fueron similares a las utilizadas en los carcinomas de la piel . Otros autores (56,57) han reportado resultados igualmente satisfactorios con el uso de la radioterapia en el tratamiento de estas lesiones. La experiencia del Hospital M.D. Anderson incluye : 54 pacientes con carcinoma de Merkel , 37 tratados con ciruga , 12 con ciruga y radioterapia postoperatoria y 5 pacientes con radioterapia como tratamiento nico . La sobrevida global para todo el grupo de pacientes fue 30% a los 5 aos . En los pacientes tratados con radioterapia postoperatoria se observ 55% de sobrevida a los 5 aos versus 28% en los tratados con ciruga solamente . Igualmente , 56% de los pacientes sometidos a irradiacin estaban libres de recada a los 5 aos comparado con 11% en el grupo de ciruga . Es importante sealar que los pacientes sometidos a radioterapia postoperatoria presentan enfermedad ms avanzada con afectacin ganglionar inicial o tumor primario ms voluminoso (40). La experiencia de otros autores (58,59)confirma el valor de la radioterapia postoperatoria en el control loco-regional de la enfermedad. XIV RESULTADOS COSMTICOS COMPLICACIONES Las reacciones agudas a la irradiacin , eritema , descamacin seca descamacin hmeda usualmente , ceden a las 3 4 semanas de finalizada el tratamiento , pero en los tumores voluminosos puede tomas algo ms de tiempo . El rea de piel irradiada tiene un epitelio atrfico con grados variables de acromia , sin pelo ni glndulas sudorparas o sebceas (5) . Los resultados cosmticos son mejores para las lesiones pequeas , especialmente con los esquemas fraccionados de radioterapia . Fitzpatrick y col. (60) obtuvieron resultados cosmticos buenos a excelentes con 93% de los pacientes con carcinoma de los prpados a los 5 aos despus de finalizado la radioterapia . Resultados similares han sido reportados por otros autores (48). Las complicaciones tardas de la irradiacin incluyen la necrosis cutnea , la cual ocurre en aproximadamente 5% de los pacientes (50,53) . En el tratamiento de algunas reas como el pabelln auricular se ha encontrado que el empleo de fracciones de radiacin diarias altas (por encima de 600 cGy) se ha asociado con un mayor ndice de radionecrosis , en el orden de 16% versus 2% con fracciones menores de 600 cGy . Usualmente , si el rea de necrosis es pequea cicatriza con medidas conservadoras. En los tumores de prpados puede ocurrir Ectropin epifora despus del tratamiento radiante (31,50). Otras complicaciones ms serias , como la necrosis cerebral despus del tratamiento de los tumores del cuero cabelludo , han sido descritas en pacientes tratados con regmenes de fracciones altas de irradiacin , o con cursos repetidos de radioterapia (62). Obviamente , estos problemas se pueden evitar si se utiliza una tcnica adecuada de tratamiento.

2. MELANOMA MALIGNO

Figura 1. La incidencia de melanoma maligno cutneo se ha mostrado un incremento marcado a nivel mundial . En los Estados Unidos de Amrica (EUA) la incidencia se ha triplicado , de 9 000 casos nuevos reportados en 1975 a 34100 casos nuevos y .,.. de 7000 muertes . En 1975 (1) , se estim que en el ao 2000 aproximadamente 1 de cada 90 norteamericanos desarrollaran melanoma maligno en una edad media de 53 aos en el momento de la aparicin de la enfermedad (2). En el ao 2005 la incidencia de melanoma maligno fue de 59. 580 casos nuevos con 7.770 muertes (3). Los factores de riesgo son bien conocidos son bien conocidos y se presentan en la tabla I . Aproximadamente el 10% de todos los MM parecen ser hereditarios asociados con el cromosoma 9 . Adems el gen CDKN2 est probablemente relacionado con una mayor susceptibilidad a desarrollar MM . A pesar de que muchos estudios han asociado la exposicin al sol con el MM (4), esta relacin es compleja : el MM parece estar ms relacionado con la exposicin intermitente al sol que con la exposicin ocupacional o total a la luz solar (5) . Los cuatro tipos ms comunes de MM incluyen : el melanoma de diseminacin superficial , lntigo maligno , melanoma lentiginoso acral y melanoma nodular . A excepcin del melanoma nodular (2) (Tabla II ) , la mayora de los MM cutneos (70% a 85%) se caracterizan por una fase inicial de diseminacin o crecimiento superficial horizontal radial , que puede durar meses o aos antes de que la lesin penetre verticalmente la dermis . El melanoma nodular no tiene una fase horizontal inicial e invade verticalmente la dermis en etapas tempranas de la enfermedad , afectando dramticamente el pronstico (2). El melanoma lentiginoso acral o distal se caracteriza por lesiones que se desarrollan en la planta de los pies y en las membranas mucosas y presenta el pronstico ms desfavorable de todos los tipode MM (6). Las tasas de sobrevida global a los 5 aos del MM dependen de una serie de factores que incluyen: (a) Sexo: femenino 63% , masculino 40% . (b) Espesor tumoral : (0-0.75 mm) 90% ;(> de 4 mm ) 25% (c) Localizacin del tumor primario : extremidad 60% , tronco 41% y (d) Afectacin de ganglios linfticos regionales : negativos 77% , positivos 31% (7,8).

El diagnstico precoz del MM cutneo presenta dificultades ; se estima que hasta un tercio de todos los casos el diagnstico clnico inicial es incorrecto (9) . Existen numerosas entidades clnicas e histopatolgicas que pueden simular MM , incluyendo una larga lista de lesiones pigmentadas benignas : nevus congnitos o adquiridos , nevus atpico , nevus azul , nevus con halo , etc (9). Por otra parte , los melanomas no pigmentados pueden ser de difcil diagnstico . Existen algunas caractersticas que permiten diferenciar un MM cutneo de una lesin pigmentada benigna . Las lesiones benignas tienden a ser ms pequeas , simtricas , bien circunscritas y regulares (9). Los MM , en cambio , son lesiones pigmentadas que experimentan cambios de tamao , color , textura , sangramiento y ulceracin (10). An con diagnstico precoz y ciruga adecuada , aproximadamente 45% - 50% de todos los pacientes con MM precoz desarrollan enfermedad metastsica y mueren como consecuencia del tumor (7). Aproximadamente 5 % de todos los pacientes con MM se presentan inicialmente con enfermedad metastsica sin identificacin del primario (6). A pesar de que el MM cutneo es la variedad ms frecuente (42 casos por milln de habitantes por ao) , existen otras dos categoras que requieren atencin especial : el melanoma ocular (5,6 por milln de habitantes por ao ) y el melanoma no ocular no cutneo (1,5 milln de habitantes por ao ) . Esta ltima variedad incluye las lesiones vulvovaginales , uretrales , anales , de cabeza y cuello y sitios viscerales (7) . Tabla I . factores de riesgo para desarrollar melanoma maligno(MM) FACTOR DE RIESGO Edad mayor de 15 ao Nevus displsico Raza(blanca versus negra) Lntigo maligno Historia familiar Mayor exposicin solar Inmunosupresin RIESGO RELATIVO 88 70-140 12 10 2-8 3-5 2-8

Tabla II . Tipos ms comunes de melanoma maligno cutneo. Tipo Diseminacin superficial Lntigo maligno Lentiginoso acral Nodular Frecuencia 70% 4%-10% 2%-8% 15%-30% Comportamiento Biolgico Diseminacin de sentido horizontal radial precede invasin vertical Diseminacin en sentido horizontal radial precede invasin vertical Diseminacin en sentido horizontal radial precede invasin vertical Invasin vertical temprana sin fase radial

I CLASIFICACIN POR ESTADIOS PRONSTICOS Y EVALUACIN CLNICA Los sistemas de clasificacin por estadios utilizados en el MM incluan un sistema clnico de 3 estadios y el sistema de clasificacin por estadios patolgico TNM del AJCC , los cuales presentan en la Tabla III y figura 2 (2,7). La sobrevida global est relacionada directamente con la profundidad de invasin dentro de la piel (T), estados ganglionares (N) y la presencia o ausencia de metastasis a distancia (M) . Las tasas de sobrevida a los 5 aos , de acuerdo al estadio patolgico del AJCC , son : estadio I : 87%-96% , estadio II : 66% - 75% ; estadio II : 30%-47% , estadio IV . 5% (2,7). Las tasas de sobrevida de aos , de acuerdo al nivel de Clark , son las siguientes : nivel de Clark I > 90% , Clark II 90% , Clark II 73% , Clark IV 57% Y Clark V 37% (6). Recientemente , el AJCC ha modificado la clasificacin por estadios del MM basndose en nuevos factores pronsticos relacionados con la sobrevida que incluyen : el espesor de la lesin y la presencia de ulceracin en el tumor primario , el nmero de ganglios metastticos , el sitios de las metbasis a distancia y los niveles de LDH (Tabla IV ) (11). La evaluacin clnica de todo paciente con MM debe incluir el examen fsico con una descripcin precisa de la lesin primaria y de cualquier adenopata clnica existente. Es necesario la realizacin de una biopsia escisional del primario para clasificar al paciente desde el punto de vista patolgico. En pacientes con ganglio negativos es controversial la realizacin una diseccin ganglionar profilctica . En individuos con lesiones primarias precoses sin adenopatas , la realizacin de una radiografa de trax , hematologa completa y perfil bioqumico es suficiente para completar la evaluacin de extensin de la enfermedad . En cambio en aquellos que presenten afectacin ganglionar es necesaria la diseccin ganglionar teraputica y la realizacin de una tomografa computarizada (TC) del trax , abdomen y pelvis de acuerdo a la localizacin del tumor primario (6). ESTADIO I ESTADIO II ESTADIO III pTx pT0 pTis pT1 pT2 pT3 pT4 Nx N0 N1 N2 Clasificacin Clnica Limitado a la piel Metstasis ganglionares Metstasis a distancia Clasificacin Patolgica Tumor Primario (T) El primario no puede ser evaluado No evidencia de primario In situ(nivel I de Clark) Espesor tumoral de 0,75 mm o menos (nivel II de Clark) Espesor tumoral de 0,76 mm -1,50 mm (nivel III de Clark ) Espesor tumoral de 1,56 mm -4,00 mm (nivel IV de Clark) Espesor tumoral mayor de 4,00 mm(nivel V de Clark), o lesiones satlites alrededor de 2cm. del tumore primario. Gnglio linfticos regionales (N) Los ganglios linfticos regionales no pueden ser evaluados No hay metstasis en ganglios linfticos regionales Metstasis e cualquier ganglio regional cuya dimensin es igual o menor de 3cm. Metstasis en cualquier ganglio regional cuya dimensin es mayor de 3 cm o metstasis en trnsito Metstasis a distancia M

M0 M1 ESTADIO 0 ESTADIO I ESTADIO II ESTADIO III ESTADIO IV

No hay metstasis a distancia Metstasis a distancia Clasificacin por Estadio pTis N0 pT1 o pT2 N0 pT3 N0 pT4 N0 cualquier pT N1 o N2 Cualquier pT Cualquier N M0 M0 M0 M0 M0

Nota: Niveles de Clark de invasin cutnea : Clark I = clulas tumorales limitadas a la epidermis sin invasin de la membrana basal . Clark II = clulas tumorales atraviesan la membrana basal invaden dermis papilar. Clark III = clulas tumorales en dermis papilar colindando con la dermis reticular . Clark IV = clulas tumorales en la dermis reticular . Clark V = invasin del tejido subcutneo. II. TRATAMIENTO El tratamiento de eleccin del MM cutneo en estado clnicos I y II es la reseccin local amplia de la lesin primaria . En estado clnico III (metstasis ganglionares) se debe realizar de rutina , adems la diseccin ganglionar teraputica (6,12). La efectividad teraputica del vaciamiento ganglionar electivo regional en pacientes con estadio clnico I (ganglios negativos) contina siendo controversial (7,12,13). Aproximadamente 20% de pacientes en estadio clnico I , con ganglios clnicamente negativos presentan enfermedad microscpica ganglionar (7) . Sin embargo , el beneficio en sobrevida que conlleva la realizacin de una diseccin ganglionar electiva de rutina en todos estos pacientes an no se ha dilucidado claramente . Recientemente , se ha utilizado la biopsia del ganglio centinela en el MM , lo cual permite obtener informacin significativa sobre el estado ganglionar del paciente , sin tener que recurrir a una diseccin ganglionar completa (14). Tabla IV . Clasificacin por estadios del melanoma maligno . Clasificacin clnico patolgica . AJCC. T TX T0 Tis T1 Clasificacin Patolgica Espesor tumoral Ulceracin El tumor primario puede ser evaluado No evidencia de tumor primario In situ (Nivel de Clark I) <= 1.0 mm a- Sin ulceracin y nivel de Clark II/ III b- Con ulceracin o nivel de Clark IV/V 1,01 -2 mm a- Sin ulceracin b- Con ulceracin 2,01-4,0 mm a- Sin ulceracin b- Con ulceracin > 4,0 mm a- Sin ulceracin b- Con ulceracin

T2 T3 T4

N Nx N0 N1 N2

N de ganglios Masa metastsicas metastsicos ganglionar No se puede evaluar la presencia de ganglios metastsicos No hay metstasis ganglionares regionales Metstasis en 1 ganglio a- Micrometstasis* linftico b- Macrometstasis** Metstasis en 2-3 ganglios a- Micrometstasis* linfticos b- Macrometstasis** c- Metstasis en trnsito o satlites sin ganglios metastsicos 4 o ms ganglios metastsicos o plastrn ganglionar , o metstasis en trnsito o satlites con ganglios metastsicos Sitio LDH(Deshidrogenasa Lctica ) Srica No se puede determinar la presencia de metstasis a distancia No hay metstasis a distancia Metstasis a distancia NORMAL cutnea , subcutneas o ganglionares distantes Metstasis pulmonares NORMAL Otras metstasis viscerales NORMAl Cualquier metstasis a ELEVADA distancia

N3

M MX M0 M1a M1b M1c

* Micrometstasis se diagnostican por biopsia de ganglio centinela o linfadenectoma electiva. **Macrometstasis se define como metstasis ganglionares detectables clnicamente , confirmada por linfadenectomia teraputica o cuando las metstasis ganglionares presentan extensin extracapsular macroscpica .

Clasificacin por estadios Estadio clnico 0 IA IB Tis T1a T1b T2a N0 N0 N0 M0 M0 M0 0 IA IB Tis T1a T1b T2a Estadio patolgico N0 N0 N0 N0 M0 M0 M0 M0

IIA IIB IIC III IV

T2b T3a T3b T4a T4b Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N0 N1 N2 N3 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M1

IIA IIB IIC IIIA IIIB

T2b T3a T3b T4a T4b T1-4a T1-4a T1-4b T1-4b T1-4a T1-4a T1-4b T1-4b T1-4b T1-4b Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N0 N0 N0 N1a N2a N1a N2a N1b N2b N2c N1b N2b N2c N3 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0

IIIC

IV

M1

El estadio clnico incluye el microestadio del melanoma primario y la evaluacin clnica y radiolgica . Por convencin , se debe usar despus de la reseccin completa del melanoma primario con evaluacin clnica de las metstasis regionales y a distancia . El estadio patolgico incluye el microestadio del melanoma primario y la informacin histopatolgica de los ganglios regionales despus de linfadenectoma parcial o completa . Los estadios 0 y IA , son la excepcin , ya que no requieren evaluacin histolgica de los ganglios linfticos . No hay subgrupos para el estadio III clnico . Figura 2.

III TRATAMIENTO . QUIMIOTERAPIA E INMUNOTERPIA Como se menciono anteriormente , a pesar de una reseccin adecuada en MM en estadio precoz , alrededor del 40% al 50% de los casos desarrollan enfermedad metastsica y , eventualmente , mueren como consecuencia del tumor (7). Desafortunadamente , la quimioterapia tiene resultados slo modestos en el tratamiento del paciente con MM metasttico . Los agentes quimioterpicos

nicos muestran baja actividad en el tratamiento de la enfermedad . Entre las drogas que han demostrados respuestas globales (RG) mayores del 15% estn Dacarbaniza (23%) , Thiotepa (21%) , Melfaln (17%), Metotrexato (15%) , Metil CCNU(15%) y Cisplatino (15%) (15). Nuevos agentes quimioterpicos como : Taxol , Vindesina , Detrorubicina , Dibromodulcitol y los Taxanos han mostrado RG del 15% - 22% (15-17) . En la actualidad se estn realizando estudios de investigacin para desarrollar nuevos agentes(16) . Se han ensayado numerosas combinaciones de drogas , pero ningn esquema mltiple parece ser superior a la Dacarbaniza como droga nica . En una revisin de 22 ensayos clnicos que evaluaron la utilidad de la quimioterapia combinada en 2.264 paciente con MM, slo se pudieron documentar 118 (5%) respuestas completas (15). Se han utilizado , igualmente, combinaciones de quemioterapia con inmunoterapia (BCG , Levamisol) , no observndose beneficios significativos con la adicin de inmunomoduladores (15). La eficacia del trasplante autlogo de mdula sea en MM metasttico es limitada , on 10% de respuestas completas muy breves (18). Se han empleado regmenes de quimioterapia combinados con Tamoxifn y se han ensayado nuevos agentes inmunoterpicos como el interfern , sin embargo, la respuesta global y la duracin de la respuesta sigue siendo baja (16) . En general los resultados del tratamiento de la enfermedad metastsica con inmunoterapia (interfern e interleuquina - 2 ) y hormonoterapia son poco satisfactorios (19-23). El uso de interfern como tratamiento adyuvante en pacientes de alto riesgo despus de la ciruga ha generado inters . En un estudio clnico aleatorio del Grupo Oncolgico Cooperativo del Este (ECOG) se encontr una mejora significativa en la sobrevida de 287 pacientes de alto riesgo tratados con interfern comparados con pacientes que no recibieron este agente . La cifra de sobrevida libre de enfermedad a los 5 aos fue 37% en pacientes tratados con interfern en comparacin con 26% en el grupo de control. Ms importante an , la sobrevida media en el grupo tratado aument en 12 meses comparada con los pacientes no tratados (24). Sin embargo , en este estudio el beneficio de la sobrevida fue pequeo y la mayora de los pacientes en ambos grupo presentaron recada de la enfermedad y fallecieron como consecuencia de la misma . Por otra parte otros estudios utilizando interfern como adyuvante en pacientes con MM de alto riesgo no han mostrado beneficio (24) . A pesar de que la inmunoterapia luce promisoria , el panorama global de los pacientes con MM de alto riesgo sigue siendo sombro (25,26). IV TRATAMIENTO RADIANTE-GENERALIDADES La radioterapia contina jugando un papel importante en el tratamiento del melanoma maligno. Esta modalidad teraputica puede aplicarse en diversas circunstancias : como tratamiento paliativo en enfermedad metastsica ; tratamiento adyuvante en melanoma de cabeza y cuello despus de ciruga y tratamiento primario local , en vez de ciruga , en melanomas oculares y otros melanomas no cutneos . Los detalles del tratamiento radiante de esta afeccin se analizarn ms adelante . Primero se har una revisin de la radiobiologa del melanoma maligno , intentando aclarar algunos principios referentes a los esquemas de fraccionamiento utilizados en la prctica clnica actual. V RADIOBIOLOGA La radiobiologa del MM provee un ejemplo fascinante de la complejidad rediobiolgica tumoral . La respuesta a las radiaciones del MM est influenciada por una serie de factores que incluyen: 1) la radiosensibilidad intrnsica individual de las clulas tumorales . 2) La habilidad de las clulas del melanoma para reparar el dao subletal y el dao letal potencial.

3) La existencia dentro del tumor de clulas hipxicas relativamente radio-resistentes y los cambios dinmicos que ocurren luego de la irradiacin que puede mejorar la oxigenacin de las clulas hipxicas (re-oxigenacin) y 4) La cintica de la poblacin celular incluyendo la proliferacin y la prdida celular en el tumor antes y despus del tratamiento radiante. En la figura 3, se muestra una curva tpica de sobrevida celular a las radiaciones . Esta curva es un trazado semilogartmico de la probabilidad que tiene una clula de hacerse clonognica despus de recibir una dosis estipulada de radiacin . Aunque se han usado varios modelos matemticos para describir la curva presentada en la figura 3 los dos modelos ms comnmente utilizados han sido el modelo de blancos mltiples y el modelo lineal cuadrtico los cuales se caracterizan por las expresiones : Modelos de Blancos Mltiples S = 1 (1 e D / D0 ) n Modelo Lineal Cuadrtico
S = e (D +D
2

Donde S es la fraccin de sobrevida y D es la dosis administrada . En el modelo multi-blanco D0 y n son constantes . En el modelo lineal cuadrtico los alfa () y betas () son constantes . Ambos modelos de la curva de sobrevida celular son tiles (27). En el modelo multi-blanco-1/D0 es la pendiente de la curva de sobrevida de sobrevida celular y el numero de extrapolacin (n) se obtiene al extrapolar en el eje de las ordenadas (a nivel de dosis 0) La porcin terminal de la curva de sobrevida celular , como se muestra en la figura 3 el ancho del hombro de la curva de sobrevida celular est dado por la expresin:
Dq = D0 Loge
n

En el modelo de blancos mltiples , mientras mayor es el n , mayor es el hombro de la curva de sobrevida celular , expresado por D0 . En la mayora de las lneas celulares de mamferos (incluyendo MM) en las que se han determinado curvas de sobrevida celular , los valores de D0 oscilan entre 70 y 200 cGy , y los valores tpicos de n oscilan de 2-4 (28) . La revisin de un nmero significativos de curvas de sobrevida celular a las radiaciones determinadas en lneas celulares de MM (27-43) permite concluir lo siguiente : 1) el rango de valores de radiosensibilidad celular intrnseca (D0:57-225cGy) en clulas de MM es similar a la radiosensibilidad intrnseca de clulas de mamfero no MM (D0:70-200 cGy) y el rango de valores de n en clulas de MM (n=1100) es significativamente mayor que el de las clulas no MM (n=2-4) . Doce de las 33 lneas celulares de MM estudiadas , tienen un valor de n superior a 10 , lo que implica un hombro muy amplio en la curva de sobrevida celular (27-43). La presencia de un hombro amplio en la curva de sobrevida celular de algunas lneas de clulas de MM es de importancia , pues representa la acumulacin de dao subletal (DSL) que puede repararse durante un curso de radioterapia fraccionada . La reparacin del DSL por las lneas celulares de MM ha sido demostrada en diversos estudios (29,3944,45) . En las lneas celulares de MM con hombros muy grandes (n>10) , la reparacin del DSL tiene implicaciones clnicas . En estos casos las fracciones diarias de 180-200 cGy seran relativamente inefectivas y fracciones de 400 cGy - 600 cGy pueden ser ms efectivas .

El modelo multi-blanco asume que todas las curvas de sobrevida celular comienzan con una pendiente inicial de cero . Sin , embargo , muchas curvas de sobrevida celular comienzan con una pendiente inicial diferente a cero y la porcin inicial de la curva se describe mejor de acuerdo al modelo lineal cuadrtico.
Ln = D + D 2

En el modelo lineal cuadrtico , la relacin alfa/beta determina si un tumor ser protegido al utilizar fracciones bajas de radiacin diariamente . Mientras menor sea la relacin alfa/beta mayor ser la proteccin del tumor al utilizar fracciones de 200 cGy o menos. En una revisin de datos clnicos del MM , Overgaard , deriv una relacin alfa/beta de 2.5 para el MM la cual es mucho menor que la de la mayora de otros tumores malignos que tienen generalmente una relacin alfa /beta de 8 a 10 o mayor (46,47) . Esto implica que las dosis bajas por fraccin seran relativamente inefectivas en el MM . Adems los datos clnicos , en 3 de 8 lneas celulares experimentales de MM se han encontrado relaciones alfa/beta de 1,2-5,1 y 6 , 7 respectivamente , las cuales son menores que las relaciones alfa/beta tpicas mayores de 10 de la mayora de otros tumores malignos . Por otra parte , en 5 de 8 lneas celulares experimentales de MM se han demostrado relaciones alfa/beta de 8,3 33 , ms de acuerdo con los resultados de otras lneas tumorales celulares (47) . Por todo lo expuesto , tanto el modelo multi-blanco (n> en 36% de las lneas celulares) y el modelo lineal cuadrtico(relacin alfa/beta menor de 8 en 38% de las lneas celulares) parecen predecir un posible beneficio con el uso de radioterpia con altas dosis por fraccin para algunos pacientes con MM.

Figura 3. Curva de Sobrevida celular a las radiaciones Adems de la reparacin del DSL , las clulas de mamferos pueden reparar el dao letal potencial (DLP) . Las clulas que se les impide proliferar inmediatamente despus de la irradiacin son menos sensibles a las radiaciones que las clulas que se dividen activamente inmediatamente despus de la irradiacin . Se cree que este fenmeno refleja la reparacin del DLP . La reparacin del DLP se manifiesta como un aumento en la D0 en la curva de sobrevida celular. Como la

mayora de los tumores contienen una fraccin de clulas que no se dividen activamente; la reparacin del DLP puede ser un factor muy importante en radioterapia . La reparacin del DLP en el MM ha sido demostrada por muchos autores (37,41,45,46-50). En cuanto a la posibilidad de utilizar radioterapia con dosis altas por fraccin , Weichselbaum encontr que las lneas celulares de MM humano eran muy eficientes en la reparacin del DLP (50) , ms an , la reparacin del DLP era mayor cuando se utilizaban dosis altas por fraccin (700-1.200 cGy), lo que sugera , que este esquema de fraccionamiento podra no ser efectivo por la reparacin del DLP (50) . Por tanto , la intervencin del DLP puede contrarrestar las ventajas del uso de altas dosis por fraccin cuando slo se considera la reparacin del DSL . Este aspecto resalta las complejas interacciones potenciales de varios factores radiobiolgicos que , a menudo , pueden tener efectos opuestos . Las clulas hipxicas son ms resistentes a la radiaciones de baja TLE (Transferencia Lineal de energa ) que las clulas bien oxigenadas . Hill y Stanley han determinado la curva se sobrevida celular para las clulas B16 de melanoma de ratn bajo condiciones de buena oxigenacin y en hipoxia (32). Las clulas bien oxigenadas de MM fueron 32 veces ms sensibles que las clulas de MM hipxicas y el hombro de la curva de sobrevida de las clulas bien oxigenadas eran un 1/3 del tamao del hombro de las clulas de MM hipxicas. En todos los tipos tumorales de melanoma en el laboratorio se han encontrado clulas hipxicas . Trott ha estimado que la fraccin hipxica en el melanoma de hmster era del 40% (35). Chavadra midi la fraccin hipxica en tres lneas humanas diferentes de melanoma implantadas en ratones desnudos , encontrando cifras de 40% , 62% y 85% respectivamente (51). Rofstad encontr una fraccin hipxica de 6% - 45% en 5 lneas humanas de xenoinjertos de melanoma (52). La presencia de estas clulas hipxicas radioresistentes el MM puede influir en la respuesta global de estos tumores a la radioterapia. Durante un curso de radioterapia fraccionada la clulas inicialmente hipxicas pueden llegarse a oxigenarse bien . este fenmeno se denomina reoxigenacin. A pesar de la demostracin de clulas hipxicas en el MM , la mayora de los melanomas humanos parecen reoxigenarse a las 12-24 horas despus de una dosis nica de radiacin (52) . A pesar de que el patrn de reoxigenacin difiere de una lnea celular a otra , la fraccin hipxica al final de un curso de irradiacin es similar a la fraccin hipxica del comienzo del mismo debido a la rpida reoxigenacin observada en el MM , Rofstad ha sugerido que la hipoxia tisular slo jugara un papel menor en la radioresistencia del MM (52). La respuesta a la radiacin es influenciada de manera importante , por la cintica celular del tumor .En estudios de MM humanos no trtatados implantados en ratones desnudos , se ha encontrado una duracin del ciclo celular de 41 horas una fraccin de crecimiento de 50% - 66% y un factor de prdida celular de 54% - 67% . Estos factores de cintica celular del tumor alteran dramticamente despus de la irradiacin . 1) El tiempo de duracin del ciclo celular se reduce en forma marcada debido a una reduccin de la fase G1 del ciclo celular. 2) La fraccin de crecimiento celular puede aumentar o disminuir. 3) El factor de prdida celular aumenta dramticamente a medida que las clulas esterilizadas mueren en mitosis (53,54). Los anlisis de MM humanos, muestran un tiempo de duracin del ciclo celular de 72 horas , fracciones de crecimiento de 17% - 30% , y factores de prdida celular de 70% (55,56) . Estas propiedades de la cintica celular juegan un papel crucial en el resultado del tratamiento del MM con radiacin. En dos lneas celulares humanas de melanoma , la tasa de repoblacin entre las fracciones de radiacin fue uno de los componentes para determinar el nivel absoluto de radiorespuesta (57) . Estudios de esta naturaleza demuestran que los factores de cintica celular (repoblacin) , pueden tener mayor importancia que aquellos como la radiosensibilidad celular , capacidad de reparacin , hipoxia o reoxigenacin .

De esta revisin sobre la radiobiologa del MM se puede deducir que existe mltiples factores que interaccionan de manera compleja y a veces conflictiva para determinar la radiosensiblidad global del MM . En la tabla V se revisan los efectos relativos de los diversos factores radiobiolgicos para utilizar diferentes esquemas de fraccionamiento . Esta revisin nos demuestra por qu un esquema de tratamiento (dosis-tiempo) especfico, no puede ser exitoso para todos los tumores . Los datos Radiobiolgicos predicen que el MM puede responder a una serie variada de esquemas de fraccionamiento. Tabla V . Respuesta del melanoma maligno a varios esquemas de fraccionamiento de radioterapia segn factores radiobiolgicos. Factor Radiobiolgico Reparacin DSL, ++ n> 10 / <5 ++ Reparacin DSL, n -=1-2 / > 8 10 -DLP -Hipoxia- n elevado ++ Reoxigenacin -+/Repoblacin DAPF --++ ++ ++ -++ +/DBPF --++ ++ ++ -++ ++ BID

Nota: DAPF= dosis alta por fraccin (400-600 cGy); DBPF=dosis baja por fraccin (180-300 cGy); BID= dos fracciones . DSL= dao subletal ; DLP= dao letal potencial ; ++= predice alta tasa de respuesta ; -- = predice baja tasa de respuesta ; +/-= predice alta o baja tasa de respuesta.

VI ESQUEMAS DE TRATAMIENTO (DOSIS-TIEMPO) Luego del descubrimiento de la presencia de un hombro amplio en la curva de sobrevida celular del MM , se realizaron una serie de estudios clnicos y revisiones retrospectivas para establecer la utilidad potencial del tratamiento con fracciones individuales elevadas de radiacin de radiacin . Estos estudios compararon esquemas de dosis altas por fraccin (DAPF) , 400 cGy o ms , con esquemas convencionales de dosis bajas por fraccin (DBPF) , 200-300 cGy . En 13 estudios se evaluaron las tasas de respuesta clnica a corto plazo en relacin con la dosis por fraccin y la dosis total en lesiones de diversas localizacin . En 2 estudios se correlacin la tasa de control local a largo plazo con la dosis por fraccin (71,72). Debido a numerosos efectos en la metodologa , la interpretacin de estos ensayos clnicos es problemtica . Sin embargo , 9 de estos estudios sugieren resultados superiores para los esquemas con DAPF versus DBPF ; mientras que 6 de ellos sugieren resultados equivalentes para DAPF versus DBPF . Adems , Overgaard revis un gran nmero de estudios clnicos de MM y concluy que el tratamiento con DAPF (mayor de 400 cGy por fraccin) era superior al tratamiento convencional o DBPF (menor de 400 cGy por fraccin) con una respuesta completa de 59% para los esquemas de DAPF versus 33% para aquellos con DBPF. Ni la dosis total ni el tiempo total de tratamiento se correlacionaron con la respuesta del tumor . Este autor , tambin , encontr que el modelo lineal cuadrtico la relacin alfa/beta para el MM era de 2,5 similar a la relacin alfa/beta para fibrosis tarda de piel (46).

En 2 estudios prospectivos aleatorios se han ensayado diferentes esquemas de fraccionamiento en el MM . Overgaard (73)dividi a los pacientes de manera aleatoria entre dos regmenes de alta dosis por fraccin : 900 cGy x 3 fracciones versus 500 cGy x 8 fracciones . Ambos esquemas fueron muy efectivos , no existiendo diferencia estadsticamente significativa en la respuesta entre los dos grupos (73) . En el estudio de Grupo de Radioterapia Oncolgica , RTOG (83-05) se realiz un ensayo aleatorio para comparar 800 cGy x 4 en 21 das versus 250 cGy x20en 26-28 das . De nuevo , ambos esquemas de tratamiento fueron bastante efectivo pero in diferencias significativas en la tasa de respuesta (74) . En la tabla VI se presentan los resultados de estos dos estudios. Al analizar estudios clnicos retrospectivos y prospectivos que evalan los diferentes esquemas de tratamiento (dosis-tiempo) utilizados en el MM se pueden sacar dos conclusiones : en primer lugar , el MM es un tumor radiosensible a un diverso rango de esquemas de fraccionamiento ; en segundo lugar , la alta tasa de respuesta clnica a diversos esquemas de tratamiento (dosis-tiempo) es consistente con los datos radiobiolgicos conocidos sobre el MM . Como se discuti anteriormente , los factores radiobiolgicos en el MM son diversos y a menudo con efectos competitivos , lo que explica la respuesta clnica diversa tanto con regmenes usando DAPF (n grande , hipoxia , repoblacin) como con regmenes que utilizan DBPF (n pequea , DLP , reoxigenacin, repoblacin) en el tratamiento radiante de esta afeccin (Tabla V) . VII RADIOTERAPIA EN ENFERMEDAD METASTSICA 1) Principios Generales La tasa de sobrevida a los cinco aos en pacientes con estadio IV del AJCC es slo 5% (15). Virtualmente ,todos los pacientes con enfermedad metastsica desarrollan sntomas severos que requieren tratamiento paliativo , siendo necesario tratar de mantener al mximo la calidad de vida . Dentro de este contexto , la radioterapia es un componente importante en el manejo teraputico del MM. A continuacin se sealan principios generales importantes , que guan el tratamiento radiante en estos casos . A. El MM no es un tumor radio-resistente El MM responde a la radioterapia externa (RTE) administrada con diversos regmenes de tratamiento. Es posible obtener una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) , reduccin en la masa tumoral , control tumoral local a largo plazo , paliacin de sntomas y alivio de situaciones de emergencia con RTE , con frecuencia similar a la observada en el tratamiento radiante del carcinoma epidermoide y el adenocarcinoma. En resumen , los estudios retrospectivos muestran lo siguiente : a) Tasas de respuesta local tumoral de 37% -96% en diversas localizaciones anatmicas , con una rspuesta promedio del 68% en los 13 estadios reportados . b) Tasas de control local a largo plazo (2 aos) de 48% - 82% (58-72) . En la tabla VI se presentan dos estudios prospectivos , en los cuales se comprueba una tasa de RC de 24% - 72% y de respuesta global (RG=RC+RP) DE 57% - 100% . Adems , cuando la RTE produce una respuesta completa , sta se traduce a un excelente control tumoral local a largo plazo de 5 aos . Overgaard encontr que , en 171 localizaciones tumorales donde se obtuvo un RC despus de RTE , la sobrevida libre de recidiva local fue 87% a los 5 aos (46).

B. La radioterapia en el agente teraputico local ms efectivo para el melanoma maligno metasttico . A pesar de los grandes esfuerzos de investigacin realizados en la bsqueda de un tratamiento sistmico efectivo para el MM , la RTE sigue siendo el agente teraputico nico ms eficaz en el tratamiento paliativo local . En la tabla VII se resume las tasas de respuesta con RTE versus otras modalidades de tratamiento . Si se le compara con todas las otras modalidades teraputicas , slo se pueden obtener respuestas locales ptimas con RTE . Tabla VI Resultados de los estudios prospectivos aleatorios comparando diversos esquemas de fraccionamiento en el melanoma maligno Estudio Overgaard(73) Esquema de Fraccionamiento 900cGy x 3,2Fx/semana 500cGy x 8,2Fx/semana 800cGy x 4 en 21 das 250cGy x 20 en 26-28 das RC 65% 72% 24% 23% RP 29% 28% 36% 34% RG 94% 100% 60% 57%

Sause (74)

Rc. Respuesta completa ; RP= Respuesta Parcial ; RG=Respuesta Global; Fx= fraccin Tabla VII Resultados de diversas modalidades teraputicas en el melanoma maligno Tasas de respuesta completa (RC). Respuesta Parcial (RP) y Respuesta Global (RG), de acuerdo al tipo de tratamiento. Modalidad de Tratmiento N de casos RC RP RG Radioterapia sola(74) 126 24% 35% 59% Radioterapia sola(73) 35 69% 29% 98% Radioterapia +Hipertermia 133 64% 20% 84% (75,76) Quimioterpia(17) 217 10% 26% 36% Interfern (17) 298 4% 11% 15% Interleuquina-2(19) 21 5% 19% 24% Quimioterpia+Tamoxifn(20) 104 9% 33% 42% Quimioterapia+Interleuquina 32 3% 18% 21% 2(21) Quimioterapia+Interleuquina 32 16% 25% 41% 2 (22) C. La RTE loco regional agresiva puede mejorar la sobrevida A pesar que la mayora de los pacientes con MM diseminado recibirn RTE con fines paliativos solamente, algunos pacientes pueden aumentar su sobrevida con tratamiento agresivo con intento de lograr RC en todos los sitios de enfermedad conocida .Overgaard (46) revis 131 pacientes con MM macroscpica cuya enfermedad conocida fue incluida completamente en un campo de RTE . En 77 pacientes que obtuvieron control local del

tumor con RTE la sobrevida de 5 aos fue 49% . Por lo contrario , a los 54 pacientes que no obtuvieron control local del tumor , la sobrevida a los 5 aos fue slo 3% (46). Doss encontr una mejora en sobrevida en pacientes que lograron RC despus de RTE (64). La sobrevida de 1 ao en los pacientes con RC fue 43% versus 0% en los pacientes que no respondieron a RTE . Estos datos sugieren que la RTE administrada en forma adecuada , al lograr un control local tumoral a largo plazo , puede mejorar la sobrevida en algunos pacientes . Esta conclusin es consistente con el anlisis de los datos de tres estudios de quimioterapia del ECOG , en los cuales demostr una mejora significativa en la sobrevida de pacientes con MM metasttico que respondieron a quimioterapia , sobrevida media de 12,3 meses versus 7,3 meses en los pacientes que no respondieron al tratamiento sistmico (77) . D. El rgimen de fraccionamiento a elegir depende de las reacciones de los tejidos normales y de las posibilidades de sobrevida Dado que existen diversos regmenes de tratamiento efectivos en el MM (Tabla VI) se deben tener en consideracin varios factores al elegir el tratamiento adecuado en cada caso . En primer lugar , si se quieren disminuir las reacciones a largo plazo de los tejidos normales se deben utilizar , preferentemente , regmenes de DBPF , dada la relacin alfa/beta baja para la mayora de las reacciones tardas . Adems , las reacciones agudas de los tejidos normales pueden ser mayores con esquemas que utilizan DAPF . En el estudio aleatorio RTOG 83-05 , los pacientes tratados con DBPF experimentaron 6% de toxicidad grado 3 y 0% de toxicidad grado 4 comparado con 4% de toxicidad grado 3 y 4% de toxicidad grado 4 en pacientes tratados con DAPF(74) . Strauss report 2% de complicaciones severas en tejidos normales en pacientes tratados con DBPF versus 16% en aquellos tratados con DAPF (62) . En segundo lugar , la sobrevida media de los pacientes con MM metasttico es de 5,6 meses y slo 20% sobreviven un ao , por tanto , en la mayora de ellos , las complicaciones a largo plazo de los tejidos normales no son relevantes . En tercer lugar , es posible identificar subgrupo de pacientes con MM estadio IV cuya sobrevida puede ser prolongada . Los factores favorables para la sobrevida incluyen : apetito normal , no prdida de peso , buen estado general , ausencia de fiebre , nuseas y/o vmitos , nmero reducido de sitios metastticos , enfermedad metastsica limitada a tejidos blandos o ganglios y respuesta previa a la quimioterapia (77) . En base a estos factores en la Tabla VIII se presentan algunas normas para seleccionar regmenes de tratamiento de DBPF versus DAPF . VIII RADIOTERAPIA EN ENFERMEDAD METASTSICA SITIOS ESPECFICOS Los sitios ms frecuentes de afectacin sintomtica en pacientes con MM estadio IV incluyen : pulmones (51%), ganglios linftico (43%) , piel o lesiones subcutneas (42%) , hgado (26%) , hueso (17%) , cerebro (6%) sistema gastrointestinal con excepcin de hgado (6%) y pleura (5%) (77) . Sin embargo , en estudios de autopsia 75% de todos los pacientes con MM presentan metstasis pulmonares, 49% afectacin del sistema nervioso central y 70% metstasis en otros rganos (77). Tabla VIII. Factores a considerar al elegir esquemas de fraccionamiento de dosis alta por fraccin (DAPF) versus dosis baja por fraccin(DBPF) A Favor de DBPF Sobrevida prolongada (6 meses o ms); campos de tratamientos voluminosos ; tumor

en o cerca de estructuras anatmicas crticas donde la reaccin aguda de los tejidos normales es importante (estmago , metstasis cerebrales con edemas significativo), reas tratadas previamente con radiacin. A Favor de DAPF Sobrevida corta (menos de 6 meses) ; campos de tratamiento pequeos ; tumor lejano a estructuras anatmicas crtica donde la reaccin aguda de los tejidos normales es importante (femur, piel) 1) Pulmones Las metstasis pulmonares que producen hemoptisis , obstruccin , neumona distal , disnea , dolor , etc. puede tratarse con RTE , con tasas de respuesta global de aproximadamente 75% (61-63-69). En los campos de tratamiento que incluyen la mdula espinal o el esfago se recomienda 300 cGy x 10 en dos semanas o 400 cGy x 5 en una semana . Para las lesiones que no requieren irradiacin de la mdula espinal o estructuras mediastinales , se puede utilizar 600 cGy por fraccin , 1-2 veces por semana hasta una dosis total de 3000 3600 cGy . 2) Ganglios linfticos . Piel y Ndulos Subcutneos . Estas lesiones responden a un rango diverso de esquemas de fraccionamiento . Lobo report RG del 69% con 200 300 cGy da hasta una dosis total de 3000-4000 cGy (63) . Katz (61), Overgaard (60) y Habernalz (58) encontraron que 500 cGy o mayor por fraccin , 1 a 2 veces por semana , hasta una dosis total de 3000 cGy o ms , produjo una tasa de RG del 70%- 100% Trott report que la tasa de control local a los dos aos eran equivalentes utilizando 270 cGy da x 20 versus 450 cGy da x10 (71). Segn estos datos , los esquemas de fraccionamiento pueden incluir : a) b) c) d) 200 cGy x 20-30 en 4 a 6 semanas , hasta dosis totales de 4000 6000 cGy 250 cGy x 12 en 2-3 semanas 300 cGy x 10 en 2 semanas 400 cGy x 5-6 , 1-2 veces por semana , hasta una dosis total de 3000 3600 cGy.

Las metstasis hepticas no suelen responder a radioterapia externa y los efectos secundarios agudos de la irradiacin son significativos a este nivel (63). Las lesiones secundarias dolorosas en esqueleto responden bien al tratamiento con DAPF y DBPF . Se puede obtener alivio significativo del dolor con RTE en aproximadamente 77% de los pacientes (61,68,69) . Los esquemas de fraccionamiento que pueden utilizar incluyen : a) 250 cGy x 12 en 23 semanas ; b) 267 cGy x 15 en 3 semanas ; c) 300 cGy x 10 en 2 semanas ; d) 400 cGy x 5 en 1 semana ; e) 600 cGy x 5-6 , 1 a 2 fracciones por semana. Los pacientes con MM y metstasis cerebrales solitarias deben tratarse con reseccin quirrgica siempre que sea posible , seguida de radioterapia postoperativa a todo el encfalo y corticosteroide . Al menos dos estudios clnicos han demostrado sobrevida superior en pacientes con lesiones solitarias sometidos a ciruga (C+RT), comparados con los pacientes tratados con RT sla . Katz encontr que la sobrevida media fue de 48 das en pacientes con lesiones solitarias tratados con C + RT comparada con una sobrevida media de 96 das en pacientes tratados con RT sla (78) . Rate report que el tratamiento con C+RT en lesiones solitarias produjo una sobrevida media de 36 semanas comparada con sobrevida media de slo 14 semanas para RT sla (68) . En pacientes sometidos a ciruga se recomienda esquemas de 250 cGy da x 12 o 300 cGy x 10. En

pacientes con mltiples metstasis cerebrales tumores solitarios no resecables , la RTE a todo encfalo ms corticosteroide tambin es de . Aproximadamente 50% - 70% de estos pacientes mejoran o permanecen neurolgicamente estables despus del tratamiento y ambos esquemas , DAPF y DBPF , son igualmente efectivos (68,78,79) . Se recomienda 3 esquemas de fraccionamiento , 300 cGy da x 10 , 400 cGy da x5 o 600 cGy , 1-2 fracciones por semana , hasta una dosis total de 3000 3600 cGy. La radiociruga estereotctica (RCE) , otra modalidad que se ha utilizado con xito en el manejo de las metstasis cerebrales . Samlowski y col. (80) reportaron 44 pacientes con 15 o menos metstasis cerebrales secundarias a MM tratados con RCE ; la sobrevida media fue 11,1 meses , siendo la sobrevida de 1 y 2 aos 47,7% y 17,7% respectivamente . Selek y col.(81) en un estudio de 103 pacientes con metstasis cerebrales por MM (59% tenan metstasis nica) tratados con RCE el control local para todos los pacientes fue 49% al ao , siendo la sobrevida de 1 ao 25% ; en lesiones menores de 2cm. El control local de 1 ao fue 75% . Los pacientes con MM y compresin medular presentan una respuesta significativa a RTE y corticosteroide . Aproximadamente , 39% -47% responden completamente y 23% -46% muestran mejora neurolgica despus de RTE (68,70) . Aunque la descompresin quirrgica puede ser importante en casos seleccionados , la combinacin de ciruga y RTE no ha producido beneficios claramente establecidos (70) . El rgimen de RTE preferido es 300 cGy da x 10. Debido a la toxicidad aguda , slo se recomiendan esquemas que utilizan DBPF . En general , dosis de 200 cGy /da hasta totalizar 4000 cGy producen buena paliacin (61) . Finalmente , se debe mencionar que la combinacin de hipertermia y RTE puede ser til en lesiones de piel y metstasis ganglionares (46,75,76,82) . Se han reportado RC en 59 % - 90% de los casos , con una relacin de potenciacin trmica de 1,4 4,9 (76). Los mejores resultados se obtienen en tumores menores de 3 cm. . Engin ha reportado sobrevida de 21,3 meses en pacientes con tumores superficiales que mostraron RC despus del tratamiento con hipertermia + RTE , comparada con una sobrevida de 4,5 meses en pacientes con lesiones superficiales que no mostraron RC (76). IX RADIOTERAPIA PRIMARIA SITIOS SELECCIONADOS La radioterapia debe considerarse como tratamiento primario , en lugar de la ciruga , en ciertas localizaciones como el melanoma ocular y el melanoma de las mucosas . 1) Melanoma Ocular (Uveal) Los melanomas malignos oculares pueden presentarse en el iris , cuerpos filiares y coroides . En esta seccin , nos referiremos a los tumores de los cuerpos filiares y coroides . En la tabla IX se presentan los sistemas de clasificacin por estadios para los melanomas de los cuerpos ciliares y la coroides (85). El AJCC ha modificado la clasificacin TNM en el 2002 (tabla X) (11) . El diagnstico de estos melanomas se fundamenta en la oftalmoscopia indirecta , ultrasonido , angiografa con fluorescencia , estudios de captacin con fsforo radiactivo , tomografa computarizada (TC) y resonancia magntica nuclear (RM). En unidades de oncologa ocular modernas , la incidencia de enucleaciones por falsos positivos es menor del 2% . En los melanomas pequeos (menos de 3mm de espesor y 10mm de dimetro ) el seguimiento de cerca puede ser una conducta apropiada hasta que el tumor entre en fase de crecimiento , cuando se indica la intervencin teraputica . Tabla IX . Sistemas de clasificacin por estadios de los melanomas oculares. (85)1 T Tumor Primario Cuerpo Ciliar

T1 T2 T3 T4 T T1 T2 T3 T4 N Nx N0 N1 M M0 M1

Tumor limitado al cuerpo ciliar Tumor invade cmara anterior y/o iris Tumor invade coroide Tumor con extensin extraocular Tumor Primario Coroides Tumor cuya dimensin mxima es 10mm o menos con una elevacin de 3mm o menos Tumor de dimensin mxima de 10mm-15mm con una elevacin de 3-5mm Tumor de dimensin mxima mayor de 15 mm o elevacin mayor de 5mm Tumor con extensin extraocular Ganglios Linfticos Regionales Los ganglios linfticos regionales no pueden ser evaluados No hay metstasis en ganglios linfticos regionales Metstasis en ganglios linfticos regionales Metstasis a distancia No hay metstasis a distancia Metstasis a distancia Clasificacin por estadios Cuerpo Ciliar y Coroides T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 Cualquier T N1 M0 Cualquier T Cualquier N M1

Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IVA Estadio IV B

Las alternativas de tratamiento incluyen ; enucleacin , fotocoagulacin , terapia fotodinmica , Braquiterapia con placas de material radiactivo y terapia con partculas cargadas con haces de helio o protones (86) , La ventaja fundamental de la terapia con placas radiactivas o con iones pesados es la preservacin ocular en un 83% -95% de todos los pacientes , dependiendo del tamao del tumor primario (87). Munzenrider revis 1.007 pacientes con MM de la vea tratados con haz de protones (70 CGE /5 fracciones / 7-10 das: CGE= protn Gy x1,1 EBR efecto biolgico relativo )(87). La tasa de preservacin ocular fue 89% (93% para tumores pequeos y 78% para tumores grandes) con una tasa de control local del tumor a los 5 aos del 96,3% . Linstadt revis 307 pacientes tratados con iones de helio (50-80 GyE/5fracciones /7-10 das : GyE= Gy x 1,3 RBE) (88). Los resultados fueron similares a la terapia con protones , con 83% de preservacin ocular a los 5 aos , 97% de control local del tumor a los 5 aos y 81% de sobrevida ajustada de 5 aos (88) . los resultados de sobrevida con terapia de protones o helio son equivalentes a la enucleacin , pero con menor morbilidad . Tabla X. Melanoma Maligno de la vea . Clasificacin del AJCC (11) T1 T0 T T T Tumor Primario Cuerpo Ciliar El tumor primario no puede ser evaluado No hay evidencia del tumor primario Iris Tumor limitado al iris Tumor limitado al iris (No mayor de tres horas del reloj en tamao) Tumor limitado al iris ( mayor de tres horas del reloj en tamao)

T T T T T T T T T T T T T T T T Nx N0 N1 Mx M0 M1

Tumor limitado al iris con glaucoma melanomaltico Tumor confluente con o extensin al cuerpo ciliar y/o coroide Tumor confluente con o extensin al cuerpo ciliar y/o coroide con glaucoma melanomaltico Tumor confluente con o extensin al cuerpo ciliar y/o coroides con extensin a la esclera Tumor confluente con o extensin al cuerpo ciliar con extensin a la esclera y glaucoma melanomaltico Tumor con extensin extraocular Cuerpo Ciliar y Coroides Tumor igual o menor de 10mm de dimetro e igual o menor de 2,5mm de altura(espesor) Tumor igual o menor de 10mm de dimetro e igual o menor de 2,5mm de altura(espesor) sin extensin extraocular microscpica Tumor igual o menor de 10mm de dimetro e igual o menor de 2,5mm de altura(espesor) con extensin extraocular microscpica Tumor igual o menor de 10mm de dimetro e igual o menor de 2,5mm de altura(espesor) con extensin extraocular microscpica Tumor de 10-16mmde dimetro basal y de 2,5 a 10 mm de altura (espesor) Tumor de 10-16mmde dimetro basal y de 2,5 a 10 mm de altura (espesor) sin extensin extraocular microscpica Tumor de 10-16mmde dimetro basal y de 2,5 a 10 mm de altura (espesor) con extensin extraocular microscpica Tumor de 10-16mmde dimetro basal y de 2,5 a 10 mm de altura (espesor) con extensin extraocular microscpica Tumor mayor de 16mm de dimetro y/o mayor de 10mm de altura (espesor) sin extensin extraocular Tumor mayor de 16mm de dimetro y/o mayor de 10mm de altura (espesor) con extensin extraocular Ganglio Regionales Los ganglios linfticos regionales no pueden ser evaluados No hay metstasis en ganglios regionales Metstasis en ganglios linfticos regionales Metstasis a Distancia La presencia de metstasis a distancia no puede ser determinada No hay metstasis a distancia Metstasis a distancia

En general , las complicaciones de la terapia con iones pesados incluyen prdida de las pestaas , lesiones lagrimales , ojo seco , queratitis y glaucoma neovascular (89,90) . Estas complicaciones se pueden reducir evitando el tratamiento excesivo de la porcin anterior del ojo , tratando tumores pequeos y seleccionando terapia con protones en vez de iones de helio (87-90) . Castro , Daftari y col.(89,90) publicaron los resultados del seguimiento a largo plazo del tratamiento de melanomas de la vea precoces tratados con iones de helio y encontraron a los 15 aos sobrevida del 80% y control local del 96% . Sin embargo existen varios factores que vale la pena comentar sobre estos trabajos (89,90): en primer lugar , los resultados con terapia con iones de helio fueron dramticamente inferiores a los tumores del cuerpo ciliar (sobrevida de 5 aos del 43%) comparados con otros tumores de otras localizaciones (sobrevida de 5 aos del 80%) ; en segundo

lugar , estos autores no cambiaron la terapia con iones de helio por terapia con protones ; y en tercer lugar , la complicacin individual ms importante de la terapia con iones de helio fue glaucoma neovascular , que requiri enucleacin en 16% de los pacientes . Una alternativa a la terapia con iones para el melanoma ocular es la terapia con placas radiactivas de Co 60 o I- 125 (91,92). Esta modalidad teraputica produce buen control local del tumor con pocas complicaciones y buena tasa de preservacin ocular . Aunque no se ha determinado claramente la modalidad de tratamiento radiante ptimo para el melanoma ocular (protones , helio o placas radiactivas) , existen datos que sugieren que la terapia con iones pesados puede ser superior al tratamiento con placas radiactivas en trminos de control tumoral local a largo plazo (89) . Tabla XI. Resultados del tratamiento radiante de los melanomas oculares Modalidad Teraputica Haz de protones Haz de helio Placas de Co60 Placas de I-125 Tasa Control Local 5 aos 96% 96% 96% 82-96% Sobrevida ajustada 5 aos 80% 81% 50%-80% 74% Tasa de preservacin ocular 89% 83% 84% 86% Visin adecuada 69% 47% 50% 56%

En la tabla XI se presenta un resumen de los resultados del tratamiento radiante en el melanoma ocular (87-92) . La radiociruga estereotctica tambin ha sido utilizada recientemente en los melanomas oculares . Fakiris y col.(93) reportaron 59 pacientes con melanoma de la vea ; con una dosis de 4000 cGy prescrita a la isddosis del 50% . La sobrevida global a los 5 aos fue 55% y el control local 94% ,la visin con el ojo tratado se estabiliz en 6 pacientes y el de los 13 restantes se deterior . Mueller y col. (94) igualmente presentaron su experiencia en 100 pacientes con melanoma de la vea (cuya localizacin y tamao no permita tratamiento con placas de material radiactivo ) , tratados con RCE una dosis mxima de 50 Gy y dosis minima al margen del tumor de 25Gy. El control local fue de 98% , pero observaron aparicin de glaucoma doloroso en 8 pacientes , los cuales requirieron enucleacin . En vista de los resultados estos autores decidieron reducir la dosis mxima a 40 Gy a mnima a 20 Gy (94). 2) MM no Cutneo no Oculares Los melanomas de las mucosas se originan en las regiones de cabeza y cuello , tubo digestivo y vagina Estas lesiones tienen un pronstico sombro con el tratamiento quirrgico tradicional . A. Cabeza y cuello Harwood revis 25 pacientes con melanomas de mucosa primarios de cabeza y cuello , tratados con diferentes esquemas de fraccionamiento (200 cGy dax31 fracciones en 42 das ; 250cGy da x20 fracciones en 28 das ; 600 cGy x 7 fracciones 1-2 veces por semana ; 800 cGy x3 fracciones en 3 semanas )(66). La tasa de RC fue del 72 % con 44% de control tumoral a largo plazo y 25% de sobrevida libre de enfermedad . Se obtuvieron los mejores resultados con el esquema de dosis por fraccin de 400 cGy o mayores (66) . Shibuya revis 28 pacientes con melanoma localizado en la mucosa del maxilar superior tratados con radioterapia externa (200-250 cGy / da hasta dosis total de 5000 7600 cGy en 5-7 semanas ), con cono intraoral (5000 -10.800 cGy en 5-10 fracciones) o Braquiterapia (95) . La tasa de control

local del tumor primario fue 79% y la sobrevida de 5 aos 25% . Estos resultados en MM de mucosas del rea de cabeza y cuello son equivalentes a los obtenidos con ciruga . B. Vagina El melanoma de vagina tiene pronstico sombro con tratamiento quirrgico solamente , con 5% 7% de sobrevida a los 5 aos y recidivas loco-regionales superiores al 70% (96). En un grupo de 11 pacientes con MM de vagina tratados con RTE utilizando DAPF + Braquiterapia , la tasa de control loo-regional fue 73% y la tasa de sobrevida libre de enfermedad 45% (65,66,96-98). Los resultados sugieren que la radioterapia puede ser el tratamiento de eleccin para la gran mayora de melanomas de mucosa vaginal. X RADIOTERAPIA ADYUVANTE Las recidivas locales post-ciruga en pacientes con MM despus de diseccin ganglionar en cuello , axila y regin inguinal alcanzan 30% a los 10 aos existiendo un mayor riesgo en casos con extensin extracapsular (63%) ganglio de 3 a 6 cm (42%) y de acuerdo al nmero de ganglios afectados. La aparicin de recidivas locales se asocia con el desarrollo de metstasis a distancia(99) . La radioterapia puede ser de utilidad como tratamiento adyuvante post-operatorio. Si hay enfermedad residual despus de la ciruga considerarse la RTE para aumentar las posibilidades de control local . Johanson inform sobre el uso de RTE con rgimen de DAPF 800 cGy administradas el da 0 , da 7 y da 21(1-7-21) : en pacientes con enfermedad microscpica residual despus de la ciruga (72). Veintids pacientes presentaban tumor microscpico residual (3 en el sitio del primario y 19 en los ganglios linfticos) despus de ciruga y 18/22 (82%) obtuvieron control local del tumor por periodos prolongados . Adems , 10/22 se encontraron sin evidencia de enfermedad de 1 a 4 aos post tratamiento . Nueve pacientes presentaban enfermedad microscpica despus de ciruga ; de ellos 5/9 , 56% obtuvo control local y 3/9, 33% se encontraron sin evidencia de enfermedad despus de RTE(72) . El Hospital M.D. Anderson report sus resultados utilizando 600 cGy por fraccin , 2 veces por semana (3000 cGy en 2,5 semanas) como tratamiento postoperativo en 174 pacientes con melanoma de cabeza y cuello con alto riesgo de recidiva loco-regional , definida como enfermedad 1,5 mm , Clark IV-V , ganglios positivos en diseccin limitada del cuello o luego de recidiva posterior a diseccin de cuello (100) . A los 5 aos la tasa de control local fue 88% y la tasa de sobrevida 47% . Ambas cifras fueron superiores a las observadas en control es histricos . Adems , slo se observaron complicaciones tardas por radioterapia en 3 de 174 pacientes en esta serie utilizando tratamiento radiante , con rgimen de DAPF . En la mayora de los pacientes en esa institucin la terapia incluy haz de electrones , con energa de 9-12Mev de pendiente de la profundidad del tumor (100).El centro de cncer Memorial Sloan Kettering , ha encontrado resultados similares , con tasa de control local del 75% -85% en pacientes con MM de cabeza y cuello con alto riego de recidiva local despus de ciruga , los cuales fueron sometidos a radioterapia postoperatoria con regmenes de DAPF , de 700-800 cGy x3fracciones administradas los das 0-7-21 (101). En MM de cabeza y cuello la radioterapia como tratamiento efectivo del cuello puede ser una alternativa a la diseccin ganglionar . En MM cutneos de cabeza y cuello estadio I y II el hospital M.D. Anderson ha reportado una tasa de control local de 89% a los 10 aos con sobrevida especfica de enfermedad de 68% a los 5 aos y 58% a los 10 aos en 157 pacientes tratados con irradiacin electiva del cuello ; la radioterapia tambin puede ser una alternativa a la biopsia de ganglio centinela en pacientes que no sean candidatos para diseccin ganglionar o tratamiento sistmico(102) .

En casos de metstasis axilar por MM tratados con ciruga , la radioterapia postoperatoria igualmente ha sido de utilidad para mejorar el control local de la enfermedad (103).El hospital M.D. Anderson ha publicado su experiencia en 23 pacientes con melanoma ano-rectal tratados con escisin local y diseccin ganglionar inguinal en pacientes con adenopatas sospechosas , seguida de radioterapia adyuvante , 3000 cGy en 5 fraccione de 600 cGy , en 2,5 semanas . A los 5 aos la tasa de control local y regional fue 74% y 84% , respectivamente , la sobrevida global 31% y la sobrevida libre de enfermedad 36%. Ningn paciente requiri reseccin abdomino perineal de rescate(104). XI RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS LOCALES. Finalmente , algunos pacientes recidivan localmente despus de ciruga . La RTE puede ser una alternativa a la reescisin tumoral en ciertos pacientes . Johanson (72) revis 23 pacientes que desarrollaron recidivas locales y fueron tratados con DAPF . Siete de ellos (30%) obtuvieron control local y 3/23 (13%) pacientes se encontraban sin evidencia de enfermedad 1-5 aos despus de RTE (72). La experiencia del centro de cncer Memorial Sloan Kattering documenta 52% de control local en pacientes con MM recurrente de cabeza y cuello tratados con RTE utilizando regmenes de DAPF (101). XII CONCLUSIONES El melanoma maligno responde a un rango muy amplio de esquemas de fraccionamiento . Una revisin de la radiobiologa de este tumor contribuye a explicar este hecho .La radioterapia externa es el agente teraputico individual ms efectivo para la paliacin local de la enfermedad metastsica y debe considerarse en pacientes con enfermedad microscpica o macroscpica despus de ciruga y para las recidivas locales . Adems , la radioterapia es el tratamiento de eleccin en la enfermedad ocular y de mucosas . Es probable que la radioterapia est siendo subutilizada en el tratamiento de melanoma en la prctica oncolgica .

3. SARCOMAS DE TEJIDOS BLANDOS

Figura1 I INTRODUCCIN -EPIDEMIOLOGA Los sarcomas de parte blandas son neoplasias malignas de los tejidos blandos mensequimales de sostn . Los tumores malignos de las clulas de Schwann se incluyen en este grupo de lesiones debido a que presentan un comportamiento clnico similar . Los sarcomas de partes blandas son poco frecuentes : constituyen menos del 1% de todos los tumores malignos del adulto . Anualmente se diagnostican aproximadamente 6.400 casos nuevos de sarcomas de partes blandas en Estados Unidos de Amrica (EUA) , constituyendo el 0,5 % de todas las neoplasias malignas , con 3.700 muertes a causa de estas afecciones . En cuanto a la edad , se han observado 2 picos en la incidencia de la enfermedad , uno en la infancia y otro en la quinta dcada de la vida . Estos tumores pueden originarse en cualquier sitio anatmico , pero la mayora tiene su asiento en las extremidades superiores e inferiores . En la Tabla I , se presenta la frecuencia de aparicin de estas lesiones con los diferentes sitios anatmicos(2). II PATOLOGA Los sarcomas de tejidos blandos representan un grupo heterogneo de neoplasias . En las tablas II y III se presentan los tipos histolgicos ms frecuentes y su distribucin relativa , de acuerdo al reporte del comit America del Cncer (AJCC) y al hospital M.D. Anderson en 1980(2-5) . Como se puede observar , existe gran variacin en la incidencia reportada de los diversos subtipos histolgicos , lo cual refleja la dificultad en la clasificacin de estos tumores (3-8) . Adems al comprar diversas series publicadas en la literatura , parece haber un cambio en la incidencia de ciertos tipos de sarcomas de partes blandas a travs del tiempo. Es probable , que este cambio se deba al empleo de nuevos mtodos histopatolgicos en el diagnstico de estas lesiones , que han trado una modificacin en la frecuencia relativa de los diferentes tipos histolgicos . Por ejemplo el diagnstico de fibrohistiocitoma maligno (FHM) ha venido aumentando desde el comienzo de la dcada de los aos 70 (Tabla III) . La mejora en los mtodos de identificacin de las clulas de origen histioctico ha hecho que muchos tumores anteriormente clasificados como fibrosarcoma , liposarcoma , rabdomiosarcoma ahora sean catalogados como FHM.

La precisin en el diagnstico especfico de tipo histolgico es de importancia clnica ya que ciertos subgrupos tienen un bajo potencial de metstasis y una evolucin clnica relativamente prolongada (liposarcoma mixoide y liposarcoma bien diferenciado) , mientras que otros tienen un comportamiento mucho ms agresivo (angiosarcoma y rabdomiosarcoma) . Dentro de cada subgrupo histolgico existe variacin en el comportamiento clnico , el cual , generalmente , se correlaciona con el grado de malignidad de la lesin (9) . Desafortunadamente , no se han definido de manera uniforme los criterios para determinar el grado de tumor . Los factores que usualmente , se han incluido para definir el grado histolgico son la actividad mittica , necrosis tumoral , pleomorfismo celular , la cantidad de matriz extracelular presente (9) . Los sistemas de clasificacin por estadios actuales reconocen 4 categoras de acuerdo al grado de la lesin . Grado 1: bien diferenciado Grado2 : moderadamente diferenciado Grado3 : poco difeenciado; y Grado 4 : indiferenciado . Tabla I . Distribucin anatmica de los sarcomas de tejidos blandos Localizacin Anatmica Cabeza y cuello Extremidades superiores Tronco Extremidades inferiores Otras Frecuencia 15% 13% 31% 40% 1%

Tabla II. Clasificacin histolgica de los sarcomas de tejidos blandos Fibrohistiocitoma maligno Fibrosarcoma Rabdomiosarcoma Sarcoma de clulas sinoviales Sarcoma epiteloide Hemangiopericitoma Osteosarcoma extra esqueltico Condrosarcoma extra esqueltico Mesenquimoma maligno Schwannoma maligno Liposarcoma Sarcoma de clulas fusiformes Neurofibrosarcoma Angiosarcoma Lelomiosarcoma Sarcoma alveolar de partes blandas Sarcomas no clasificados Tabla III Distribucin de los grupos histopatolgicos de los sarcomas de partes blandas

Tipo histolgico Fibrosarcoma Liposarcoma Fibrohistiocitoma Maligno(FHM) Lelomiosarcoma Neurosarcoma Sarcoma sinovial Rabdomiosarcoma No clasificados Otros

AJCC-1968(1.215 Pacientes) 19% 18% 10% 6% 5% 7% 19% 10% 5%

Hospital M.D. Anderson 1984(488 pacientes) 10% 14% 22% 5% 16% 7% 7% 9% 10%

A pesar de que la mayora de estudios clnicos han mostrado una correlacin entre el pronstico y el grado histolgico , varios estudios no han encontrado una diferencia clara en el pronstico entre los tumores grados 2 y 3(6,10). En un anlisis de 163 casos de sarcoma de tejidos blandos realizado en el Instituto Nacional de Cncer (INC) , se encontr que la presencia de necrosis fue el parmetro histopatolgico aislado ms importante para predecir el pronstico (10) Por tanto , los investigadores del INC recomiendan usar el grado de necrosis para distinguir los tumores grado 2 , de los de grado 3 . III GENTICA MOLECULAR En la ltima dcada , se han observado adelantos en la determinacin de los factores genticos asociados con el desarrollo de los sarcomas de partes blandas . El sndrome de Li-Fraumeni , se caracteriza por una predisposicin familiar a los sarcomas , cncer de mama , tumores cerebrales , leucemia y otras neoplasias malignas . Este sndrome est ligado ala presencia de un alelo mutante del gen supresor tumoral p53 (11). El p53 ejerce mltiples funciones en las clulas , incluyendo la regulacin del ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis) . S e piensan que los tumores se originan en lneas celulares en las cuales el alelo del p53 tipo salvaje es inactiva bien sea por deleccin o mutacin , proceso que se denomina con el trmino de prdida de heterozigocidad . Los sarcomas espordicos tambin muestran frecuentemente mutaciones en el p53 (12). Otro gen implicado en la gnesis de sarcomas es el MDM2 , el cual , con frecuencia est simplificado y sobrexpuesto . El producto de este gen se piensa que antagoniza la actividad supresora tumoral del p53. En algunas ocasiones , se ha observado igualmente , mutaciones en gen Rb asociado con retinoblastoma en los sarcomas de partes blandas . Al igual que el p53 , el Rb es un gen supresor tumoral que controla la progresin del ciclo tumoral . Existe cierta evidencia para indicar que las mutaciones en el p53 , en el MDM2 y en el Rb pueden tener significado pronstico ; sin embargo , hasta ahora no est claro si estos marcadores sern predoctores del comportamiento tumoral independientes del grado histolgico . Por otra parte , se han observado una variedad de anormalidades citogenticas en los sarcomas de partes blandas (13), como ciertas anormalidades cromosmicas caractersticas que ocurren en algunos subtipos histolgicos especficos . Es posible que investigaciones futuras puedan dilucidar los genes especficos asociados con estas alteraciones . IV CUADRO CLNICO Los sarcomas de tejidos blandos se caracterizan por su tendencia a la invasin local y regional . Estos tumores tienden a crecer de una manera radial , desplazando los tejido adyacentes , formando una pseudocpsula produce la apariencia macroscpica de un tumor bien definido , al examen microscopico se encuentra que el tumor infiltra a travs de la misma con extensin a una distancia

significativa del foco principal de la lesin . Por tanto la extirpacin quirrgica simple del foco primario del tumor sin mrgenes amplios , ara vez es curativa . Las series quirrgicas han demostrado que existe una tasa de recidivas locales de 42% - 93% despus de la escisin local simple (9,14). La diseminacin a distancia de los sarcomas de partes blandas ocurre , fundamentalmente , por va hematgena , siendo los pulmones los rganos ms frecuentemente afectados. La diseminacin al hueso , hgado y piel es meno frecuente . El riesgo de metstasis a distancia se correlaciona con el tamao de la lesin primaria el grado histolgico del tumor , como se muestra en la Tabla IV(3,6,9). Las metstasis ganglionares regionales son raras en la mayora de los sarcomas de partes blandas con excepcin del rabdomiosarcoma , el sarcoma sinovial y los sarcomas apitelioides. En las series de INC slo 2,6% de los pacientes presentaron evidencia de metstasis ganglionares regionales en el momento del diagnstico inicial(15) . Esta experiencia es similar a la del hospital M. D. Anderson , dnde slo 2,7% de los pacientes con sarcomas presentaron metstasis ganglionares (3). V CLASIFICACIN POR ESTADIOS PROCEDIMIENTOS DIAGNSTICOS El sistema de clasificacin por estadios de los sarcomas de partes blandas ha sido objeto de revisin . El nuevo sistema la categora T ha sido modificado para incluir la profundidad de la lesin , al igual , que el tamao , y la definicin de los estadios I a II depende de una combinacin de grado y categora T . El nuevo sistema se presenta en la Tabla V(16) . Como puede observarse esta clasificacin se fundamenta en los 3 parmteros ms importantes para predecir la evolucin de la enfermedad: tamao tumoral , el grado histolgico y la diseminacin a distancia . Tumor superficial es el localizado exclusivamente por encima de facia superficial sin invasin de la fascia . Tumor profundo es el localizado exclusivamente por debajo de la fascia superficial o superficial a la fascia con invasin de o a travs de la fascia o con ambas caractersticas . Los sarcomas retroperitoneales , mediastinales y plvico son considerados tumores profundos . La determinacin del tamao exacto de la lesin y la localizacin del tumor primario se realizan , generalmente en base a la tomografa computarizada (TC) o a la resonancia magntica (RM) . A pesar de que la arteriografa fue usada ampliamente en el pasado , en el momento actual , est siendo reemplazada por las nuevas modalidades de diagnstico con imgenes . En vista de la mayor frecuencia de metstasis pulmonares a distancia , es esencial la realizacin de TC de trax . Asimismo , puede incluirse en la evaluacin inicial un gammagrama seo y TC del hgado , aunque la frecuencia de afectacin de estos sitios en el diagnstico inicial es , en general , baja . La tomografa por emisin de positrones puede proporcionar informacin sobre el metabolismo tumoral y el grado , pero su uso an est en investigacin . La linfografa con mtodo de evaluacin de los ganglios linfticos regionales no se indica usualmente . En el rabdomiosarcoma o en el sarcoma epiteloide , tumores que tienen una mayor probabilidad de producir metstasis ganglionares , se puede emplear TC o RM para evaluar las regiones ganglionares . En vista de la baja probabilidad de afectacin ganglionar no se justifica la diseccin electiva de los ganglios linfticos regionales como estudio de extensin de la enfermedad (15). E fundamental , obtener una muestra adecuada para biopsia que permita una evaluacin histopatolgica precisa , dada la gran importancia que presenta el tipo histolgico especfico y el grado de malignidad del tumor . Se prefieren las biopsias incisionales pequeas orientadas en la direccin del tejido muscular adyacente . e debe reducir al mnimo la manipulacin quirrgica y siempre que sea posible , el sitio de la biopsia debe estar localizado en una regin que pueda ser includa en el espcimen de la reseccin quirrgica subsecuente . Es importante una hemostasia cuidadosa durante la biopsia , ya que puede ocurrir diseminacin tumoral a travs de la formacin de un hematoma .

VI TRATAMIENTO 1) Principios Generales El tratamiento local curativo en los pacientes con sarcomas de tejido blando de estadios I , II y III , es la ciruga radical sla o el tratamiento combinado , ciruga y radioterapia preoperatoria o postoperatoria . En el pasado , el tratamiento estndar para los sarcomas localizados era la reseccin quirrgica . En los aos 50 , se abandonaron los procedimientos quirrgicos conservadores simples , debido a las altas tasas de recidivas local . La reseccin simple fue reemplazada por operaciones ms agresivas : resecciones radicales con mrgenes amplios y las amputaciones de miembros . En los aos 60 , Suit y col . en el hospital M. D. Anderson , comenzaron a investigar sistemticamente el tratamiento con ciruga conservadora ms radioterapia en los sarcomas de partes blandas de las extremidades , tratando de preservar la funcin del miembro y , al mismo tiempo lograr tasas aceptables de control local del tumor . En la actualidad existen numerosos estudios que apoyan el uso de tratamiento combinado , el cual es la modalidad teraputica de eleccin en la mayora de los sarcomas operables de las extremidades y en muchos sarcomas de tejidos blandos en otras localizaciones (5,6,8,914) . La radioterapia como tratamiento nico se reserva para los tumores inoperables , en los pacientes que no son candidatos para la ciruga , , tumores recidivantes o en pacientes que presentan enfermedad metastsica y requieren tratamiento paliativo . La quimioterapia se utiliza en la enfermedad metastsica , siendo los regmenes a base de Doxorubicina los ms comnmente empleados . El papel de la quimioterapia en el tratamiento adyuvante ser presentado ms adelante . 2) Ciruga como tratamiento nico. Resultados Los resultados del tratamiento quirrgico de los sarcomas de tejidos blandos han mejorado dramticamente en los ltimos aos. Las tasas de control local despus de ciruga sola se correlacionan directamente con el tipo de intervencin quirrgica . La reseccin simple produce tasas de control local de slo 5% al 30% , en cambio con la reseccin radical o amputacin de estas cifras se elevan a 80%-90% (7,14,17-22) . El empleo de tcnicas quirrgicas adecuadas permite obtener tasas de sobrevida a los 5 aos de 50% - 70% , dependiendo del estado de la enfermedad . Sin , embargo las principales desventajas de la amputacin sobre la ciruga radical son la prdida de la extremidad y el resultado cosmtico ms desfavorable . Adems , en algunos tumores , como los sarcomas retroperitonenales , no es posible la extirpacin quirrgica radical . Por tanto , en la mayora de las instituciones , se prefiere el tratamiento combinado en los sarcomas estadios I , II y III , ya que permite , obtener resultados funcionales y cosmticos superiores . Sin embargo , se debe sealar que en algunos tumores muy pequeos , estadio I A , la reseccin local amplia , con mrgenes negativos puede producir tasas de sobrevida libre de enfermedad de 95% o ms , con u resultado funcional y cosmtico satisfactorio , por tanto , el tratamiento combinado no es necesario en estos casos. Tabla IV Probabilidad de aparicin de metstasis a distancia en relacin con el tamao y el grado histolgico del tumor despus del tratamiento con ciruga y radiacin (datos del Hospital M.D. Anderson)(3) Tamao del tumor <5cm 5-8cm >8cm Total de acuerdo al Grado1 3% 8% 6% 5% Grado2 17% 30% 46% 29% Grado3 21% 61% 47% 43%

grado Tabla V. Sarcomas de tejidos blandos . Clasificacin TNM(16) Tumor Primario (T) El tumor primario no puede ser evaluado No hay evidencia de tumor primario Tumor cuya dimensin mayor es igual o menor a 5cm Tumor superficial Tumor profundo Tumor mayor de 5cm Tumor superficial Tumor profundo Ganglios Linfticos (N) Los ganglios linfticos , regionales son los correspondientes al sitio del tumor primario Nx Los ganglios regionales no pueden ser evaluados N0 No hay metstasis en ganglios regionales N1 Metstasis en ganglios regionales Metstasis a distancia(M) Mx La presencia de metstasis a distancia no puede ser determianad M0 No hay metstasis a distancia M1 Metstasis a distancia Clasificacin patolgica Ptnm . Las categoras p,pT,pN y pM corresponden a las categoras T , N y M Grado (G) Gx El grado de diferenciacin no puede ser determinado G1 Bien diferenciado G2 Moderadamente diferenciado G3 Poco diferenciado G4 Indiferenciado Tx T0 T1 T1a T1b T2 T2a T2b Tabla VI . Clasificacin por estados(16) Estadio I II III IV T T1 (a o b) T2 (a o b) T1 (a o b) T2a T2b Cualquier T Cualquier T N N0 N0 N0 N1 N0 M M0 M0 M0 M0 M1 G G1-G2 G3-G4 G3-G4 Cualquier G Cualquier G

3) Radioterapia como tratamiento nico .Resultados.

La radioterapia como tratamiento nico en los sarcomas de partes blandas se reserva para los tumores voluminosos inoperables , las lesiones recidivantes y para los pacientes inoperables por razones mdicas . La literatura mdica contiene reportes que comprueban la utilidad de la radioterapia como tratamiento nico de los sarcomas . Cade revis 21 casos de sarcomas de tejidos blandos irresecables , tratados con radioterapia solamente . Seis (37% ) de estos pacientes sobrevivieron a largo plazo (5-26 aos)(23) . Mc Neer y col(7) reportaron 35 pacientes con tumores irresecables tratados con radioterapia solamente desde 1935 a 1959 , obteniendo control local en 14(56%) , con una sobrevida de 10 aos de 40%(7) . Tepper y Suit revisaron 51 pacientes con sarcomas recidivantes o irresecables sometidos a radioterapia como tratamiento nico en el hospital general de Massachusetts entre 1071 1982(8) . Todos estos pacientes fueron tratados con fracciones de 180 200 cGy por da , 5 das a la semana y 36 pacientes recibieron dosis totales de 6400 -6600 cGy ; la tasa de control local a los 5 aos fue 33% , y la tasa de sobrevida a los 5 aos fue 25% . Slater y col. Reportaron los resultados de la radioterapia como tratamiento nico en 72 pacientes con tumores irresecables o con enfermedad residual macroscpica o tumores recurrentes despus de la ciruga inicial (4). La dosis total del tumor vari de 4400 -8800 cGy con fracciones de 180-200 cGy por da , siendo la tasa de sobrevida a los 5 aos de 29% . Kepka y col reportaron recientemente la experiencia actualizada del hospital general Massachuset en 112 pacientes con sarcoma de partes blandas no resecados , tratados con radioterapia (dosis media de 6400 cGy) entre 1970 -2001 , observaron a los 5 aos control local en 45% de los casos , con sobrevida libre de enfermedad de 24% y sobrevida global de 35% (24). La revisin hecha anteriormente indica que es posible obtener tasas de control local a los 5 aos aproximadamente 30% con radioterapia convencional solamente , en sarcomas de tejidos blandos irresecables o recidivamente . Adems en lesiones pequeas de 5am o menos situadas en localizaciones anatmicas favorables , es posible lograr tasas de control local de 44%(4,8). Se han hecho diversos intentos para mejorar los resultados de la radioterapia . Ashby y col . emplearon esquemas de hipofraccionamiento (660 cGy por fraccin 1 vez a la semana, con dosis totales de 3960 -4620 cGy) en 37 pacientes con tumores localmente avanzados (25) . Desafortunadamente slo 22% de estos tumores mostraron una respuesta parcial , no observndose respuestas completas . Las irradiaciones de alta transferencia lineal de energa (TLE) , (empleando neutrones solamente + rayos X) han sido empleados en diversas situaciones , reportndose tasa de control local de 50% -60% (26-30) . Sin embargo esta mejora en la tasa de control local se acompaa de una alta incidencia de complicaciones severas (14%-50%) , sin mejora en la sobrevida global o en la sobrevida libre de enfermedad . Por tanto estos estudios sugieren que la terapia con neutrones no va a jugar un papel crucial en el manejo teraputico de los sarcomas de partes blandas . 4) Tratamiento combinado . Resultados En la mayora de los sarcomas de tejidos blandos localizados el tratamiento de eleccin es ciruga conservadora (escision local amplia) y radioterapia a dosis altas . El tratamiento combinado produce mejores resultados funcionales y cosmticos , con tasas de control local y sobrevida equivalente a la ciruga radical o a la amputacin . Los principios del tratamiento combinado son : a) Reseccin conservadora del tumor extirpndose toda la lesin detectada por la evaluacin clnica y estudios radiolgicos. b) Radioterapia de altas dosis para erradicar la extensin subclnica del tumor .

Los estudios iniciales de terapia combinada utilizaron radioterapia post-operatoria pero la irradiacin preoperatoria ha sido igualmente eficaz . Suit (6) ha presentado una revisin de la experiencia del hospital general de Massa chusetts , con el empleo de tratamiento combinado . Entre 1971 y 1985 , se trataron 220 pacientes con radioterapia preoperatoria y ciruga , o ciruga inicial seguida de irradiacin postoperatoria . Los paciente sometidos a tratamiento preoperatorio recibieron 5000 -5600 cGy en 5-6 semanas (180-200 cGy por fraccin) , a un volumen de tratamiento que incluy un margen generoso alrededor de todo el tumor , seguido tres semanas ms tarde por ciruga conservadora . Algunos de los pacientes tambin recieron una dosis adicional al lecho tumoral de 1000- 1500 cGy por medio de irradiacin intraoperatoria o radioterapia postoperatoria . En los pacientes tratados con radioterapia posoperatoria , se administr una dosis de 5000 cGy en 5 semanas , inicialmente por medio de campos amplios , seguida de 1 2 reducciones de los campos al lecho tumoral para una dosis total de 6000 -6800 cGy en 6-7 semanas . La tasa de control local a los 5 aos fue 86% y la sobrevida libre de enfermedad a los 5 aos 70% en todo el grupo de pacientes tratados (tabla VII)(6). De manera general lo resultados del tratamiento preoperatorio y postoperatorio fueron comparables , las cifras de control local en 89 pacientes tratados con irradiacin preoperatoria fue 90% versus 85% en 131 sometidos a irradiacin postoperatoria . Sin , embargo en tumores de alto grado de malignidad , aparentemente , hubo mejor control local en el grupo que recibi tratamiento preoperatorio . La experiencia del Hospital M.D. Anderson , ha sido reportada por Lindberg y col. Quienes estudiaron 300 pacientes con sarcomas tratados con ciruga conservadora y radioterapia posoperatoria (3) . A diferencia de la experiencia del hospital general de Massachusetts , la serie del hospital M.D. Anderson , incluy tumores retroperitoneales y rabdomiosarcomas . La tcnica de radioterapia postoperatoria fue similar a la del hospital general de Massachusetts , emplendose un volumen de tratamiento amplio sin intentar tratar todo el msculo o el compartimiento anatmico . La sobrevida libre de enfermedad a los 5 aos fue 61% y la tasa de control local global 78% . La tasa de control local fue superior en las lesiones de las extremidades superiores (84%) , comparada con los sarcomas del tronco(62%) . La tasa de control local en lesiones voluminosas de alto grado (estadio II-B y III-B) fue bastante aceptable (70%) . La tasa global de metstasis a distancia fue 27% , observndose una diferencia significativa en la incidencia de metstasis de acuerdo al tamao y al grado del tumor (12% para estadios I , II A y IIIA ; y 42% para estadios IIB y IIIB )(3). Tabla VII . Resultados del tratamiento combinado de los sarcomas de partes blandas en el Hospital General de Massachusetts(6) Estadio IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVA Total N de Pacientes 15 25 32 53 31 61 3 220 Control local 100% 91% 86% 85% 92% 73% 100% 86% Sobrevida libre de enfermedad 100% 86% 78% 53% 89% 44% 100% 70%

Tabla VIII. Resultados del tratamiento combinado en sarcomas de tejidos blandos

Institucin Hosp. Mass Genreal(6) Pre-op Post-op Hosp. M. D. Anderson(3,5) Pre-op Post-op Univ. De California . San Francisco(14) Centro Regional Francois Baclesse(40) Inst. Nacional de Cncer (34,35)

N de pacientes

Control local (%) 90 85 91 92 90 86 92

Sobrevida libre de enfermedad(%) 65 73 59 64 68 66 --

89 131 90 153 23 89 123

La tasa de complicaciones severas en los pacientes tratados con radioterapia postoperatoria en el hospital M.D. Anderson , fue 6,5% incluyendo necrosis de tejidos blandos , fractura , fibrosis (con limitacin de la movilidad) , lesiones a nervios , lesiones vasculares , edema y necrosis en 1 paciente que requiri amputacin (3) . Barkley y col. Revisaron la experiencia del hospital M.D. Anderson , 110 pacientes tratados con radioterapia preoperatoria (5) la dosis de radiacin fue 5000 cGy en 5 semanas , practicndose la reseccin quirrgica 3-6 semanas ms tarde . La tasa de control local fue 90% y la tasa de sobrevida libre de enfermedad 61% en todo el grupo de pacientes tratados . La tasa de control local para los estadios IIB y IIIB fue 88% . La tasa de complicaciones fue 14% , incluyendo edema , necrosis de tejidos blandos , lesiones vasculares , fibrosis , fractura y en 2 paciente fue necesaria la amputacin debido a problemas de cicatrizacin(5) . En la tabla VIII se presentan los resultados de diversas instituciones que han empleado tratamiento combinado en los sarcomas de partes blandas . El valor del tratamiento combinado en comparacin con la amputacin en sarcomas de extremidades ha sido demostrada , adems en un estudio prospectivo aleatorio realizado por Rosenberg y col. , en 43 adultos con sarcomas de alto grado de las extremidades divididos aleatoriamente para ser sometidos a una amputacin (16 pacientes) , versus reseccin amplia de la lesin seguida de radioterapia postoperatoria , 5000 cGy a toda el rea anatmica a riesgo y 60007000 cGy al lecho tumoral , (27 pacientes) ambos grupos se administr quimioterpia adyuvante . Aunque se observaron 4 recidivas locales en el grupo sometido a tratamiento combinado versus ninguna recidiva en el sometido a amputacin , no hubo una diferencia significativa en la sobrevida libre de enfermedad 71% versus 78% a los 5 aos , ni en la sobrevida global 83% versus 88% respectivamente (31). VII SARCOMAS RETROPERITONEALES Los sarcomas retroperitoneales constituyen un grupo esencial de tumores que tienen un pronstico particularmente desfavorable , debido a su localizacin , tamao tumoral voluminoso e infiltracin local en el momento del diagnstico , por lo que rara vez es posible practicar una reseccin quirrgica amplia . Adems , debido a la tolerancia de intestino delgado , la dosis total de radioterapia que se puede administrar , es limitada (4500cGy). Por tanto , aunque estos pacientes

deben ser manejados con programas de tratamiento combinado los resultados son mucho ms desfavorables que en los otros sarcomas de tejidos blandos localizados en sitios anatmicos diferentes . Fortner y col. Reportaron una sobrevida a los 5 aos de sl 12 % en sarcomas retroperitoneales tratados con ciruga solamente versus una sobrevida de 30% a os 5 aos en aquellos sometidos a ciruga y radioterapia postoperatoria(32) . Recientemente , se han realizados esfuerzos dirigidos a combinar la radioterapia intraoperatoria (RTIO) con la radioterapia externa estndar , con el objeto de administracin de dosis ms alta con menos toxicidad intestinal . En una serie se utiliz RTIO a una dosis de 2000 cGy . La radioterapia externa estndar (33). Los resultados han sido variables . El desarrollo reciente de las tcnicas de tratamiento conformado tridimensional puede permitir , igualmente , escalar la dosis de radiacin con toxicidad intestinal aceptable en casos seleccionados . VIII QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE A pesar de los avances importantes logrados en el control local de los sarcomas de partes blandas , una proporcin significativa de los pacientes que presentan tumores voluminosos o de alto grado de malignidad desarrollan metstasis a distancia en los primeros 5 aos despus del tratamiento . Uno de los primeros estudios que mostr un posible beneficio de la quimioterapia adyuvante fue reportado por el instituto Nacional de Cncer en 1978 (34) . En un estudio retrospectivo , los pacientes con sarcoma de las extremidades que recibieron quimioterapia adyuvante (combinaciones a base de Adriamicina) obtuvieron una mayor sobrevida en comparacin con controles histricos . Subsecuentemente , en un estudio prospectivo al azar en pacientes con sarcomas de las extremidades tratados con quimioterapia adyuvante , se observ una mejora estadsticamente significativa en la sobrevida libre de enfermedad y en la sobrevida global , en comparacin con un grupo control que no recibi quimioterapia(34,35) . Otros estudios , no han demostrado un beneficio obvio en la sobrevida con el uso de la quimioterapia adyuvante (17) . Sin embargo , un estudio reciente del EORTC , mostr cierto beneficio con quimioterapia a base de CYVADIC (Ciclofosfamida, Vincrristina, Adriamicina, Doxorubicina y Dacrabazina) , con mejora en la sobrevida libre de recada y reduccin en las recidivas locales en algunos subgrupos de pacientes (36). Cuatro meta-anlisis recientes sustentan el uso de quimioterapia adyuvante en casos seleccionados (37). Tres de estos meta-anlisis reportaron una mejora , estadsticamente significativa , en la sobrevida libre de enfermedad y en la sobrevida global , mientras que en el cuarto estudio se demostr mejora del control local y en la sobrevida libre de enfermedad pero no beneficio en la sobrevida global con el uso de la quimioterapia (37). Es importante recalcar , que el beneficio en la sobrevida global con la quimioterapia adyuvante es solo alrededor del 4% . En la actualidad , el consenso de opinin es que la quimioterpia adyuvante no debe recomendarse rutinariamente en lesiones de bajo grado o en lesiones pequeas de alto grado (menores de 5cm ) resecadas en su totalidad(37) . Esta modalidad teraputica puede considerarse en tumores de alto grado ms voluminosos de las extremidades con una buena probabilidad de control local . Adems , en casos especiales como los sarcomas retroperitoneales , se recomienda a menudo quimioterapia , aunque no existen datos precisos que indiquen una mejora de la sobrevida con el empleo de esta teraputica (32,37). Se debe tener mucha precaucin al combinar los regmenes de quimioterapia que contiene Adriamicina con la irradiacin , debido que la combinacin de estas dos modalidades , a menudo produce aumento significativo de los efectos secundarios asociados con la radioterapia . IX TCNICAS DE RADIOTERAPIA El tratamiento radiante de los sarcomas de partes blandas debe planificarse cuidadosamente(9) . Es importante obtener una TC o RM antes y despus de la ciruga para determinar el volumen de tratamiento . En los pacientes sometidos a irradiacin preoperatoria , los campos de radioterapia

iniciales deben abarcar el tumor con un margen generoso de 5-10 cm. , dependiendo del tamao de la lesin y del grado histolgico . Este volumen de tratamiento se irradia hasta una dosis de 5000 cGy con fracciones de 200 cGy diarias .La ciruga se puede realizar 2-3 se manas despus de la irradiacin . El tratamiento se puede complementar con irradiacin intraoperatoria o postoperatoria a campo reducido , empleando una dosis de 1000 1400 cGy . Sin embargo , en la Universidad de Yale , en general hemos seguido la tcnica de tratamiento preoperatoria del hospital M.D. Anderson , administrando 5000 cGy nicamente sin dosis adicional en el postoperatorio , a menos que existan mrgenes positivos o enfermedad residual macroscpica . En los pacientes tratados con radioterapia postoperatoria , el volumen de tratamiento inicial incluye el lecho quirrgico con un margen de 5-10 cm . La radioterapia puede comenzar por lo general 3-4 semanas despus de la ciruga . El volumen inicial antes sealado se trata hasta una dosis de 5000 cGy con fracciones de 180-200 cGy . Posteriormente , se practica una primera reduccin de los campos con un margen de 3-4 cm y se contina el tratamiento hasta una dosis de 6000 cGy en 6 a 7 semanas (9). A continuacin , se practica una segunda reduccin y , con mrgenes ms limitados , se lleva la dosis tumoral tal a 6400-6600 cGy . En general , en pacientes tratados con radioterapia postoperatoria , 6000 cGy es una dosis total adecuada para los sarcomas grado I , mientras que en los tumores a mayor grado histolgico o cuando existan mrgenes de reseccin positivos , se deben emplear dosis ms altas de 6400-6600 cGy (figuras 1 A , B y 2 A,B) (9). Debido a la baja incidencia de diseminacin ganglionar , no se recomienda la irradiacin profilctica de rutina de las reas ganglionares regionales.

Figura 1, Diagrama de los campos iniciales (laterales opuestos) usados en la irradiacin postoperatoria de una sarcoma de partes blandas (A). Campo reducido con electrones incluyendo la cicatriz operatoria (B)

Existen varias consideraciones a tener en cuenta al decidir entre tratamiento preoperatorio o postoperatorio . La irradiacin preoperatoria permite el tratamiento de un volumen menor , puede mejorar la resecabilidad y permitir una ciruga ms limitada y , tericamente , puede reducir la diseminacin o la implantacin de clulas neoplsicas viables en el momento de la ciruga . Por ejemplo en un estudio , en lesiones tratadas con irradiacin postoperatoria se practic , igualmente , planificacin del tratamiento radiante de la lesin en el preoperatorio. El tamao medio del campo preoperatorio pudiera haber sido 241 cm cuadrados versus 391 cm cuadrados en el postoperatorio(38) . Sin embargo , el tratamiento preoperatorio produce retraso en la ciruga y puede comprometer la cicatrizacin de la herida operatoria. Asimismo , puede haber incertidumbre o limitaciones en el anlisis histopatolgico del espcimen basado en la biopsia incisional inicial . Por el contrario , con el tratamiento posoperatorio no hay retraso en el tratamiento quirrgico (situacin preferida por muchos pacientes ), y se puede delimitar con ms precisin la extensin anatmica del tumor y la histopatologa de la lesin puede ser examinada con ms detalle . En consecuencia , los campos y la dosis de tratamiento puede adaptarse a los resultados quirrgicos y a la evaluacin completa del espcimen . En las lesiones inoperables onde la radioterapia es la nica modalidad de tratamiento posible , se deben emplear campos voluminosos que abarquen todo el tumor con un margen amplio . Se administran dosis totales de 6400 -7000 cGy con fracciones de 180-200 cGy , empleando la tcnica de reduccin de campos despus de las 5000 cGy , dependiendo de la respuesta del tumor . Desde luego , en ciertas localizaciones anatmicas como los sarcomas retroperitoneales , no es posible administrar dosis altas de radiacin . En estos casos , las dosis totales se limitan a 4500 5000 cGy , con fracciones de 180cGy. En el tratamiento de los sarcomas de las extremidades , es muy importante tratar de excluir de los campos de tratamiento una banda de tejido normal para prevenir el edema severo , fibrosis o contractura . Igualmente , en las lesiones de cabeza y cuello se debe adoptar medidas similares para evitar complicaciones inaceptables . Es indispensable planificar el tratamiento de manera meticulosa , con el empleo de tcnicas de planificacin tridimensional basada en la TC , bloques protectores individualizados , filtros en cuas o filtros compensadores y mltiples campos de tratamiento para tratar de obtener una distribucin ms uniforme de la dosis , evitando la irradiacin excesiva de los tejidos normales (9) . Se debe utilizar bolus durante parte del tratamiento para incrementar la dosis a nivel de la cicatriz operatoria . Si la cicatriz se extiende a lo largo de una articulacin , no es necesario abarcar esta en su totalidad en el campo de tratamiento , a menos que el espacio articular estuviera invadido por tumor o haya sido violado durante ciruga . La radioterapia con intensidad modulada es otra tcnica de utilidad en el tratamiento de estos tumores (figuras 3;4 A,B) Otra modalidad de radioterapia promisoria que se ha empleado en los programas de tratamiento combinado en estos tumores es la Braquiterapia intersticial con iridio 192 despus de la reseccin quirrgica , empleando una dosis total mnima de 4200-4500 cGy en 4 a 6 das . De acuerdo a la experiencia de Harrison y col(39). Este mtodo teraputico puede mejorar las tasa de control local en los sarcomas de tejidos blandos de alto grado pero no incrementa la sobrevida global . Otra alternativa de tratamiento es el empleo de unidades de carga diferida remota para administrar Braquiterapia de alta tasa de dosis . (figura 5 A-E ). En algunas ocasiones , el radioterapeuta onclogo es consultado para recomendar el margen de reseccin apropiado a los sarcomas de partes blandas cuando se va a emplear tratamiento combinado . A pesar de que ste es un punto algo controversial , se considera que una reseccin total macroscpica de 1 a 2 cm. Ms all de la pseudocpsula es , probablemente suficiente (9).

X COMPLICACIONES A pesar de los cuidados en la planificacin y administracin del tratamiento radiante y en la tcnica de la reseccin quirrgica , aproximadamente 5% -10% de los pacientes sometidos a tratamiento combinado desarrollan efectos secundarios severos a largo plazo . Las secuelas tardas incluyen complicaciones de la herida operatoria , fibrosis con limitaciones en los movimientos de la extremidad , contractura articular , edema, dolor crnico y fracturas . Estas complicaciones se pueden reducir a un mnimo con planificacin cuidadosa del tratamiento , seguimiento cercano y un programa riguroso de fisioterapia para preservar la funcin del rea tratada . La fertilidad puede ser un asunto a tener en consideracin , especialmente en pacientes de sexo masculino que reciben irradiacin por lesiones de las extremidades inferiores . El empleo de bloques protectores para las gnadas puede reducir la dosis testicular .

Figura 3. Radioterapia Conformada con planificacin 3D

BILBIOGRAFA
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UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERA IPEN

MAESTRA CON MENCIN EN FSICA MDICA

DOCENTE : TEMA : ALUMNA :

PhD. SANDRA GUZMN TEJIDOS BLANDOS CANCER DE PIEL GUEVARA ROJAS VANESSA

Lima Per 2011