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PNEUMONITE DE HIPERSENSIBILIDADE

Achados diagnsticos Pacientes no-fumantes ou ex-fumantes. Histria de exposio, domstica ou no trabalho, a antgeno conhecido como causador de pneumonite de hipersensibilidade. O afastamento da exposio resulta em melhora clnica ou a reexposio resulta em piora ou surgimento de sintomas. Na tomografia computadorizada de alta resoluo (TCAR), a presena de dois ou trs dos seguintes achados: opacidades em vidro despolido, ndulos centrolobulares, perfuso em mosaico/aprisionamento de ar expiratrio. Lavado broncoalveolar (LBA): linfocitose, mesmo nas formas crnicas. Histopatologia isoladamente conclusiva se estiverem presentes os trs primeiros itens abaixo: Granulomas mal-formados, no caseosos; Pneumonia intersticial com predomnio peribronquiolar; Bronquiolite obliterante; Fibrose com ou sem achados acima nas formas crnicas.

1. Etiologia A pneumonite de hipersensibilidade (PH) ou alveolite alrgica

extrnseca engloba um grupo de doenas pulmonares causadas pela inalao repetida de vrios materiais antignicos, usualmente orgnicos, por um paciente previamente sensibilizado e suscetvel. O acometimento se d em regies pulmonares distais, envolvendo bronquolos e alvolos, com uma resposta inflamatria inicial caracterizada por acmulo de linfcitos e formao de granulomas. Na literatura mdica o termo pneumonia ou pneumonite de hipersensibilidade tambm usado para expressar respostas idiossincrsicas ao uso de frmacos diversos, associadas eosinofilia e tambm quando a

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resposta pulmonar granulomatosa (ex.: 1/3 dos casos com leso pulmonar por metotrexato). O diagnstico de PH deve ser reservado para respostas a agentes inalados. No Brasil, a PH situa-se entre as doenas pulmonares difusas mais freqentes, ao lado das colagenoses, sarcoidose e fibrose pulmonar idioptica(1). sempre importante considerar o diagnstico de PH, porque o no afastamento do agente causal implica muitas vezes em progresso para fibrose, incapacidade e morte. A sarcoidose tambm pode se associar inalao de antgenos orgnicos, como exposio a mofo condies. Durante muitos anos, a PH foi considerada uma doena exclusivamente ocupacional, mas hoje, na maioria dos casos, as causas esto presentes nas residncias (3,4). Mais de 300 etiologias foram descritas para a PH e a cada ano novas causas so descritas. As trs maiores categorias de antgenos que causam PH so os agentes microbianos, protenas animais e substncias qumicas de baixo peso molecular desenvolver PH. Muitos casos de PH publicados recebem o nome da circunstncia da exposio, mas so na maioria das vezes causados por agentes microbianos. Exemplos so a suberose em Portugal, que envolve trabalhadores da indstria de cortia, contaminada por fungos diversos, para fabricao de rolhas (11) e a PH do vero japons, causada por espcies diversas de Trichosporons (12). Actinomicetos termoflicos so bactrias com morfologia de fungo menores que 1 mm de tamanho que podem contaminar uma larga variedade de vegetais, madeiras, serragem, cascas de rvore, bem como reservatrios de guas e sistemas de condicionamento de ar. Actinomicetos termoflicos causam o pulmo do fazendeiro, entidade incomum no Brasil, mas observada em casos eventuais no publicados (relato de colegas).
(5-10) (2)

, criando dificuldades diagnsticas, mas

os achados na tomografia de trax e na bipsia podem separar estas duas

. Dentre os agentes microbianos situam-se as

bactrias, fungos e amebas. Estima-se que 1-10% dos indivduos expostos iro

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Contaminao

de

sistemas

de

ar

condicionado,

umidificadores

domsticos, piscinas, banheiras de hidromassagem, saunas e chuveiros por vrios tipos de bactrias podem resultar em PH. Exposio a pombos, periquitos, canrios e outros pssaros pode levar a PH por inalao de diversos antgenos presentes nas penas e fezes
(6,9,13)

No Brasil, a PH mais comum em mulheres expostas a pssaros e mofo no ambiente domstico. Temos observado alguns casos decorrentes do uso de travesseiros de pena de ganso (14). Muitos componentes de fungos podem atuar como antgenos. Os fungos crescem em reas com restos alimentares, paredes infiltradas, mveis estofados e reas midas, como pores e chuveiros. As espcimes de fungos envolvidos incluem Alternaria, Aspergillus, Cryptostroma, Penicillium, Pulluraria, Rhodotorula e Trichosporon. No Brasil, a presena de extensas reas mofadas em residncias comum. Nestes casos, o afastamento do antgeno muitas vezes de difcil obteno, o que impede a reverso ou estabilidade do quadro. Alguns autores tem tentado chamar a ateno para a importncia da exposio a mofo no ambiente domstico, uma causa de PH certamente subestimada universalmente
(3,4)

. Um teste do cheiro, para

detectar um odor mofado deve ser o procedimento inicial para verificao de possvel contaminao ambiental. Uma cuidadosa inspeo visual do ambiente a etapa mais importante para determinao da localizao especfica da contaminao e para desenvolvimento de estratgias de controle. Embora a PH seja classicamente associada com exposio a antgenos, a inalao de alguns compostos qumicos de baixo peso molecular tambm pode provocar a doena, possivelmente aps conjugao com protenas humanas. Os trabalhadores expostos a isocianatos, utilizados na fabricao de plsticos, pintura e indstria eletrnica, podem desenvolver PH. Nos ltimos anos, diversos surtos de PH secundrios a micobactrias no local de trabalho (fluidos metlicos) e em outros ambientes, como banheiras aquecidas e mesmo chuveiros (hot tub lung), foram descritos (5,16,17,18,19) . Na histria clnica importante avaliar se o paciente fumante. O fumo protege contra o desenvolvimento de PH, por mecanismos diversos
(20)

. Menos

de 5% dos portadores de PH so fumantes atuais. Por outro lado, quando a PH ocorre em fumantes, mais grave e progressiva e com pior prognstico (21).

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2. Patogenia Embora muitos indivduos sejam expostos a antgenos orgnicos ambientais, e desenvolvam anticorpos precipitantes, um pequeno nmero ir tornar-se sintomtico, o que se atribui predisposio gentica. possvel que uma tendncia gentica para maior resposta TH1 em relao resposta TH2 predisponha doena. Existem evidncias tambm de que fatores genticos tais como polimorfismos no HLA, TNF-, e inibidor tecidual da metaloproteinase-3 estejam associados com a predisposio ou resistncia doena (8). Os mecanismos imunopatolgicos envolvidos na PH so complexos, mas no envolvem reaes Ig-E mediadas. Aps exposio ao antgeno, o LBA mostra nmero aumentado de neutrfilos, que atinge um pico aps 48 horas. Isto seguido aps 48-72 horas, por acmulo de macrfagos e linfcitos (22). A liberao de IL-8, produzida pelos macrfagos, resulta no acmulo inicial de neutrfilos. Com exposio continuada, uma resposta imunolgica do tipo IV ocorre (22-26). Macrfagos ativados liberam IL-12 que promove a diferenciao de linfcitos TH0 para TH1. O influxo de clulas CD4+ precede o das clulas CD8+. Os macrfagos tambm liberam IL-1 e TNF-, os quais, alm de causar febre e outras reaes de fase aguda, estimulam as clulas TH1 a produzir gama-interferon, essencial para o desenvolvimento da doena
(27)

. O gama-interferon necessrio para que os macrfagos sejam ativados e

formem os granulomas. Os efeitos do gama-interferon so contrabalanados pela IL-10 (22). Diversas quimiocinas contribuem para o desenvolvimento do infiltrado celular e a formao dos granulomas na PH
(23,24)

. A produo de protena

inflamatria macrofgica-1, produzida pelos linfcitos CD8+ e macrfagos ativados, facilita a diferenciao dos macrfagos alveolares em clulas epiteliides e clulas gigantes multinucleadas. Na fase crnica da doena, ocorre formao de colgeno pelos miofibroblastos. Os macrfagos ativados expressam quantidades aumentadas de TGF-, um potente estimulador da fibrose e angiognese. Mastcitos,

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presentes na PH, provavelmente contribuem para o recrutamento e a maturao de moncitos e linfcitos; eles tambm produzem fibrose. No LBA de indivduos normais, 90% das clulas recuperadas so macrfagos. Na PH, os linfcitos esto aumentados mais de 25 vezes. Alm do aumento das cluals CD4+ e CD8+, existe tambm aumento das clulas T . Algumas clulas expressam os marcadores de clulas T citotxicas CD56 e CD57 (28). Na PH crnica, a resposta imunolgica das clulas T tende para uma resposta TH2, o que pode ser implicado na resposta fibrtica que caracteriza esta forma clnica (29). 3. Manifestaes clnicas (5-10) A apresentao clnica pode ser aguda, subaguda ou crnica, de acordo com as caractersticas biolgicas do agente inalado, a intensidade e a freqncia da exposio, a intensidade da resposta imunolgica do paciente e as seqelas da reao inflamatria. Em pacientes individuais pode haver combinao de formas, com a forma aguda superposta sobre uma apresentao subaguda ou crnica, dependendo da intensidade da exposio antignica. A forma aguda semelhante a um quadro gripal, e freqentemente diagnosticada como quadro infeccioso. Os sintomas se iniciam 4-8 horas aps a exposio em indivduos sensibilizados e incluem febre, mialgias, cefalia, mal estar, tosse e dispnia. Pode haver recuperao espontnea, mas os episdios podem ser recorrentes sempre que o antgeno inalado. Esta forma pode resultar em diagnstico equivocado de pneumonias de repetio, se a histria ambiental/ocupacional no for detalhada, ou pode mesmo resultar em insuficincia respiratria aguda, com necessidade de ventilao mecnica. Em indivduos com a forma aguda expostos a pssaros, a exposio usualmente intensa, significando em geral exposio a maior nmero de animais ou contato intenso como ocorre em limpeza de gaiolas e viveiros. Pacientes com formas agudas de PH melhoram espontaneamente com a cessao da exposio, como quando so internados, podendo a melhora ser atribuda equivocadamente ao uso de antibiticos.

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Na forma subaguda, os sintomas esto presentes por semanas ou meses, porm a tomografia de trax no mostra achados indicativos de fibrose pulmonar. A sintomatologia freqentemente pontuada por ataques discretos de sintomas respiratrios que provavelmente correspondem a episdios de maior exposio antignica. A sibilncia pode ser referida, pela presena de hiperrresponsividade brnquica associada. A forma crnica mais bem caracterizada pela presena de achados de fibrose pulmonar na TCAR (infiltrado reticular, bronquiectasias, bronquioloectasias de trao ou faveolamento). A presena de achados indicativos de fibrose na TCAR se associa ao pior prognstico (1). Na forma crnica, com a retirada do fator desencadeante, a doena pode ser estabilizada, mas no raramente progride apesar de cessada a exposio. Alguns pacientes so descobertos com uma forma inativa de PH crnica, por exposio no passado, no mais existente. Os pacientes com PH crnica comumente se apresentam com dispnia progressiva, tosse crnica, estertores ausculta pulmonar e infiltrado intersticial difuso na radiografia de trax, achados
(1)

inespecficos

freqentemente observados em outras doenas intersticiais crnicas. O baqueteamento digital ocorre em mais de 1/3 dos casos . Alguns autores referem pior sobrevida na presena de baqueteamento digital (30). A ausncia de episdios agudos de sintomas torna a associao com a exposio antignica particularmente difcil. Outros pacientes, aps anos de doena no reconhecida, se apresentam com doena pulmonar fibrosante em fase terminal, situao comum em nosso meio, e que traz dificuldades para confirmao diagnstica pela impossibilidade de realizao de bipsia cirrgica, ou pelo achado, em bipsias eventuais, de doena pulmonar terminal, com ausncia de granulomas. Ao exame fsico, estertores bilaterais podem ser detectados em quaisquer das formas. Os grasnidos, sons semelhantes a um sibilo de curta durao, audveis ao final da inspirao, so indicativos de bronquiolite. Embora incomuns (~10% dos casos), na presena de doena intersticial, este achado sugestivo de PH (31) .

4. Histopatologia

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Os achados histopatolgicos clssicos, indicativos de PH, foram descritos por diversos autores
(32,33,34)

: a trade de bronquiolite obliterante,

pneumonia intersticial crnica celular com acentuao bronquiolocntrica e granulomas necrosantes esparsos (figura 1). Em muitos casos granulomas ou bronquiolite obliterante esto ausentes. Poucos casos de PH aguda so submetidos bipsia, de modo que os achados anatomopatolgicos no so bem conhecidos. Em um estudo clssico de casos submetidos bipsia pulmonar cirrgica (35), descritos como casos de pulmo do fazendeiro agudo, diversos achados foram descritos, porm muitos casos subagudos foram includos. De qualquer modo, alm do infiltrado inflamatrio intersticial, presente em todos os casos, pneumonia no resolvida foi observada em 2/3 dos casos. Este achado foi descrito como exsudato fibrinoso em organizao intra-alveolar, com infiltrao por neutrfilos, o que pode ser interpretado como dado alveolar difuso em fase de organizao. reas de bronquiolite obliterante e granulomas foram descritos na metade dos casos. Na forma subaguda da doena, ocorre tipicamente uma pneumonia intersticial com acentuao peribronquiolar, predominantemente linfoplasmocitria, bronquiolite obliterante, granulomas no necrosantes malformados e clulas gigantes isoladas com eventuais incluses citoplasmticas (32,33,34). Os granulomas so usualmente pequenos e mal circunscritos e tendem a misturar-se com o infiltrado inflamatrio em geral moderado a acentuado, o que auxilia na diferenciao com outras doenas granulomatosas, especialmente a sarcoidose, onde os granulomas so bem formados e o infiltrado inflamatrio intersticial escasso ou ausente. As coloraes para agentes so negativas, exceto em casos eventuais do hot tub lung, onde coloraes positivas para BAARs podem ser observadas (34). Bronquiolites so freqentemente
(36)

observadas.

bronquiolite,

inicialmente do tipo celular, pode se apresentar tambm, em alguns casos, com extensas reas de BOOP diagnstico de BOOP . Na presena de exposio relevante, o no deve ser aceito por bipsia idioptica

transbrnquica. Nestes casos, a bipsia cirrgica ir demonstrar com

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freqncia a presena de granulomas ou clulas gigantes, fechando o diagnstico de PH. A trade de pneumonia intersticial crnica com predomnio peribronquiolar, granulomas no necrticos e/ou acmulo de histicitos epiteliides e focos de bronquiolite obliterante considerada diagnstica de PH. Achados altamente sugestivos so representados por pneumonia intersticial crnica associada a granulomas e/ou histicitos epiteliides, mas sem bronquiolite obliterante. O encontro de pneumonia intersticial crnica celular, especialmente com bronquiolite obliterante e/ou predominncia peribronquiolar, exposio(37). Na PH h presena freqente de macrfagos xantomatosos na luz alveolar (pneumonia lipodica endgena), o que reflete a presena de obstruo bronquiolar ajusante. Nas formas crnicas da PH, as apresentaes histolgicas so variveis, podendo consistir de leses predominantemente bronquiolares ou com achados de pneumonias intersticiais diversas
(1,38,39,40,41)

deve

ser

aceita

como

diagnstico

na

presena

de

. A bronquiolite

crnica em geral do tipo obliterante, com fibrose bronquiolar ou peribronquiolar e com presena de hiperplasia proeminente do tecido linfide, com folculos linfides peribronquiolares (38,40). Nas formas crnicas da PH, quatro padres histolgicos podem ser observados: pneumonia intersticial usual (PIU), pneumonia intersticial no especfica (PINE) com fibrose, pneumonia/fibrose bronquiolocntrica e fibrose associada com achados tpicos da PH subaguda (1,34,37,39,41). Embora a PIU seja citada como um possvel padro de PH, este achado incomum. Uma anlise cuidadosa da bipsia, com cortes seriados dos blocos de parafina, pode demonstrar a presena de granulomas ou clulas gigantes isoladas, o que chamado incorretamente por alguns autores, na presena de outros achados de PIU, de padro PIU-smile
(42)

. Achados de PIU isolada

podem raramente ser observados, mas a anlise de reas menos comprometidas pela fibrose ir freqentemente demonstrar distribuio preferencialmente peribronquiolar ou reas de bronquiolite isolada. A PINE se caracteriza pela presena de extensas reas de inflamao ou fibrose de carter homogneo (formas celular e fibrtica respectivamente),

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sem clulas gigantes ou granulomas. Quando estes esto presentes, os achados so considerados clssicos de PH, embora novamente alguns autores denominem estes achados de PINE-smile(42). Colagenoses, s vezes sem outros achados aparentes, e PH so as causas mais comuns de PINE. A forma idioptica rara. A PH se apresentando como PINE tem melhor prognstico do que casos com outras formas de fibrose pulmonar (1) . Na PH, pela deposio do antgeno em vias areas perifricas e alvolos circundantes, uma anlise cuidadosa da bipsia freqentemente revela distribuio preferencial da doena em torno das vias areas, tanto em forma de processo inflamatrio, como em forma de fibrose, denominada de fibrose bronquiolocntrica ruim (1). Finalmente, na metade dos casos de PH crnica, granulomas ou clulas gigantes so encontrados ao lado de reas de BOOP e fibrose intersticial
(1) (1,41)

. Nesta ltima, os granulomas esto ausentes,

provavelmente em decorrncia da fase tardia do processo. O prognstico

.O

infiltrado inflamatrio em geral mais exuberante do que aquele observado na PIU, mas a presena de fibrose um marcador de pior evoluo em comparao PH subaguda.

5. Exames complementares Os achados laboratoriais de rotina so de pouco auxlio para o diagnstico de PH. Nas formas aguda e subaguda, uma leucocitose neutroflica discreta a moderada com linfopenia pode ocorrer. Nveis de protena C reativa e VHS esto habitualmente elevados. Pela leso pulmonar, na doena aguda, os nveis de DHL esto elevados, o que pode ser til para monitorar a evoluo(4). A maioria dos pacientes com PH tem anticorpos demonstrveis (tipicamente IgG, mas tambm IgM e IgA) ao agente desencadeante. A sensibilidade diagnstica varia com o nmero de antgenos includos no painel e sua relao com a exposio tida como relevante. Um painel bsico geral poderia incluir fungos domsticos, bactrias termoflicas e antgenos de pombos
(5)

, porm a dosagem de precipitinas dirigidas contra antgenos


(4)

isolados do ambiente do paciente o teste ideal

. No Brasil, urgente a

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necessidade do desenvolvimento de um painel contendo os antgenos relevantes, o que necessariamente dever incluir fungos do ambiente domstico, no disponveis em muitas baterias comerciais fora do Brasil. Anticorpos sricos esto tambm presentes em muitos expostos sem doena, em nveis semelhantes aos encontrados em pacientes com PH. Assim a presena de anticorpos indica exposio e sensibilizao, mas no necessariamente doena. Mesmo assim, a presena de precipitinas sricas aumenta em 5 vezes a chance de o indivduo ter PH aguda metade dos casos. A prova de funo pulmonar usualmente revela distrbio restritivo com DCO reduzida e a gasometria hipoxemia arterial. A diminuio da saturao do O2 em teste de exerccio, para valores abaixo de 89%, na forma crnica, indica, semelhana do que ocorre na fibrose pulmonar idioptica, pior prognstico (1) . A PH pode resultar em um quadro predominante de bronquiolite
(1,40) (40)

. Seu valor na

PH crnica parece ser menor. Fator reumatide encontra-se presente na

Neste caso, a radiografia de trax e a TCAR podem ser normais, mas na prova funcional, realizada por pletismografia, o volume residual encontra-se elevado. A TCAR obtida em expirao mostra extensas reas de aprisionamento de ar. A espirometria pode mostrar valores situados na faixa prevista ou aparente distrbio restritivo, pelo esvaziamento apenas das reas no obstrudas. A difuso do CO em geral normal. A PH a causa mais comum de doena intersticial com TCAR normal, em nossa experincia. Na presena de dispnia e exposio relevante, devese solicitar uma tomografia em expirao e medida dos volumes pulmonares por pletismografia para deteco destas anormalidades. A bipsia pulmonar cirrgica ir confirmar o diagnstico. Os achados radiolgicos tm correlao pobre com a intensidade dos sintomas e com as alteraes funcionais e de troca gasosa. Os achados variam com a fase da doena, e refletem os achados anatomopatolgicos
(44,45,46)

. Na PH aguda em geral se observam reas

extensas de vidro despolido que podem estar associadas a reas focais de consolidao. Na radiografia de trax as reas de consolidao so mais

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evidentes, trazendo confuso com infiltrados decorrentes de pneumonias banais. Na forma subaguda a TCAR mostra ndulos centrolobulares esparsos, opacidades em vidro despolido e aprisionamento de ar lobular (melhor evidenciado em expirao). Esta trade tomogrfica, em no fumantes, altamente sugestiva de PH. PH causa mais comum de opacidades difusas em vidro despolido. Ndulos centrolobulares mal definidos difusos e simetricamente distribudos, refletindo bronquiolite, so caractersticos das formas agudas ou subagudas e devem sugerir o diagnstico. Opacidades em vidro fosco e ndulos usualmente indicam leses reversveis. Na forma crnica, a fibrose pode predominar em lobos superiores, como ocorre com a sarcoidose. Este achado associado exposio em geral de baixo grau e por longos anos, deve imediatamente sugerir o diagnstico. Embora referida como clssica de lobos superiores, na PH a fibrose mais comum em outras reas pulmonares. Distribuio broncocntrica dos achados sugere doena difusa adquirida por via brnquica, como aspirao e inalao de antgenos, mas tambm pode ser observada em algumas colagenoses, especialmente na polimiosite. Faveolamento freqente na PH crnica, porm quadro imitando a fibrose pulmonar idioptica no freqente. Os achados que melhor distinguem a PH crnica da FPI na TCAR so a presena de significativo aprisionamento de ar, ndulos centrolobulares e o no acometimento de reas basilares subpleurais na PH (47,48). Na presena de doena fibrosante com faveolamento e exposio relevante o encontro de linfocitose no lavado broncoalveolar suficiente para caracterizar a presena de PH e diferenciar a condio da FPI (6). Os achados em casos de hot tub lung so semelhantes aos observados em outros casos de PH aguda/subaguda (49). Exemplos de TCAR sugestivas de PH so mostrados na figura 2. O achados do lavado broncoalveolar variam com o estgio da doena, agente desencadeante, tempo de cessao da exposio e presena ou no de tabagismo. Como esperado, o valor preditivo do LBA para diagnstico das doenas intersticiais difusas mais til em condies comuns, pela maior probabilidade prvia de doena
(50)

. Depois de 48 horas de exposio o quadro

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caracterstico de linfocitose observado. Contagem diferencial de linfcitos 25% fortemente sugestiva de doena granulomatosa (sarcoidose, beriliose, PH), reao droga, PINE celular ou infeco viral. Contagens acima de 50% so fortemente sugestivas de PH, reao droga e PINE celular
(51)

. Na PH, o

achado de plasmcitos, mastcitos, e macrfagos xantomatosos refora o diagnstico. Eosinfilos em baixas porcentagens tambm podem ser observados. Anlise dos subtipos de linfcitos tem sido extensamente investigada nas doenas intersticiais, especialmente na sarcoidose. Uma relao CD4/CD8 reduzida tem sido relatada na pneumonia de hipersensibilidade, doena pulmonar induzida por drogas e BOOP idioptica
(52)

, porm a avaliao da

relao CD4/CD8 no tem grande valor diagnstico, exceto na sarcoidose, onde valores acima de 3,5 so bastante sugestivos. Alm disso, a anlise da relao CD4/CD8 aumenta o custo do procedimento. Em casos de PH crnica, a relao CD4/CD8 pode tornar-se elevada. O mesmo pode ser observado com determinados tipos de exposio, como no pulmo do fazendeiro, e em fumantes. Considera-se que achados normais na celularidade do LBA exclui o diagnstico de PH. O LBA, entretanto, no diferencia entre indivduos expostos e sensibilizados e aqueles portadores da doena.

6. Abordagem diagnstica Diversos critrios diagnsticos foram propostos para o diagnstico de PH, mas todos tem limitaes em sua aplicao a relao com a exposio mais evidente
(43) (7,43,53)

. Em geral, critrios

diagnsticos foram propostos para a forma aguda da doena, situao em que . essencial que o clnico sempre considere o diagnstico de PH em qualquer tipo de doena intersticial, desde aguda at doenas fibrosantes em estgio final. Histria de possveis exposies na residncia, trabalho ou em hobbies deve ser cuidadosamente obtida. Na PH aguda o diagnstico pode ser feito por: 1) comprovao de exposio por histria ou presena de precipitinas; 2) uma sndrome semelhante gripe;

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3) linfocitose no LBA; 4) melhora com o afastamento do antgeno ou piora aps reexposio. Na PH subaguda o diagnstico pode ser feito por: 1) comprovao de exposio por histria ou presena de precipitinas; 2) sintomas respiratrios (tosse, dispnia, sibilncia) freqentemente associados a emagrecimento; 3) linfocitose no LBA, usualmente acima de 40%; 4) combinao de dois ou mais na TCAR: reas de vidro fosco, ndulos centrolobulares e reas de perfuso em mosaico; 5) melhora com o afastamento do antgeno, o que pode demorar algumas semanas. A bipsia transbrnquica deve ser solicitada rotineiramente, especialmente na falta de recursos para realizao de lavado broncoalveolar padronizado. Na PH crnica, o diagnstico diferencial com outras doenas pulmonares fibrosantes, como FPI e PINE idioptica pode ser difcil. A bipsia transbrnquica tem baixa positividade na presena de fibrose, mas o LBA ainda mostra aumento de linfcitos, embora a porcentagem possa ser menor (raramente na faixa normal) em comparao com a forma subaguda da doena. Bipsia pulmonar em pelo menos duas reas, incluindo reas sem fibrose aparente na TCAR, pode ser indicada, mas ir demonstrar a presena de granulomas apenas na metade dos casos. Na obteno de padro de PINE, avaliao cuidadosa para presena de colagenose oculta, especialmente em mulheres de meia-idade, deve ser feita (54). Na PH crnica o diagnstico pode ser feito por: 1) comprovao de exposio por histria ou presena de precipitinas; 2) sintomas respiratrios (tosse, dispnia, sibilncia); 3) combinao na TCAR de achados de fibrose com reas de vidro fosco dissociadas das reas de fibrose, reas de vidro fosco ou fibrose de distribuio peribrnquica ou predominante em lobos superiores, presena de ndulos centrolobulares e especialmente reas de aprisionamento areo, indicando bronquiolite associada; 4) linfocitose no LBA, usualmente acima de 20-30%.

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Na ausncia destes achados, uma bipsia pulmonar cirrgica pode ser indicada, porm a implicao prognstica na presena de doena fibrosante, alm da retirada da exposio, incerta (4) .

7. Tratamento e Prognstico O reconhecimento do antgeno desencadeante crtico, posto que o seu no afastamento implica no resposta a outros tratamentos. s vezes, isto significa afastamento do ambiente domstico ou do trabalho especialmente se a doena progressiva e fibrosante. Os carpetes devem ser evitados em reas onde umidade persistente pode estar presente. Manuteno preventiva deve ser realizada de rotina nos sistemas de aquecimento, ventilao e condicionamento de ar. Os corticosterides so os frmacos fundamentais no tratamento da PH, mas sua eficcia na ausncia do afastamento dos antgenos desencadeantes duvidosa. A indicao baseia-se na gravidade dos sintomas e no grau de disfuno pulmonar. Em casos com insuficincia respiratria aguda, o uso de corticosterides por duas ou trs semanas pode acelerar a recuperao
(55)

Nas formas subaguda e crnica, doses iniciais de 0,5-1mg/kg/d so prescritas por pelo menos por 30 dias e depois reduzidas gradualmente at que se obtenha cura ou estabilidade clnica e funcional
(8)

. Se ocorrer piora com a

reduo da dose de corticosteride, esquema de manuteno poder ser necessrio por longos perodos, mas reavaliao ambiental ir frequentemente demonstrar persistncia da exposio. Nveis elevados de antgenos podem persistir por perodos prolongados na residncia do paciente, a despeito de remoo dos pssaros e mofo e limpeza rigorosa
(56)

. Dosagens de

marcadores inflamatrios, como VHS e PCR, e de leso pulmonar, como a DHL, alm dos testes de funo pulmonar e radiografia de trax, podem indicar afastamento adequado ou no da exposio antignica nas formas aguda e subaguda. Na PH crnica, imunossupressores, tais como azatioprina e ciclofosfamida, podem ser tentados, mas excetuando-se os casos com histopatologia de PINE, a resposta em nossa experincia pobre. Entretanto, estudos controlados inexistem. Pacientes com PH crnica devem ter a

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progresso da doena monitorizada atravs de testes de funo pulmonar, incluindo oximetria de esforo e difuso do CO, e TCAR. Pacientes portadores de hot tub lung, causada por M. avium, tem sido tratados em algumas sries com a combinao de corticosterides e tuberculostticos, porm considera-se atualmente que a doena uma forma apenas de hipersensibilidade, devendo utilizar-se corticosterides isoladamente na persistncia da doena aps o afastamento (16). Corticosterides inalados associados a broncodilatadores podem ser indicados, semelhana da sarcoidose, quando sintomas evidentes de hiperrresponsividade brnquica esto presentes. O prognstico varia consideravelmente com cada tipo de PH. Em geral, exposio relativamente baixa e de longo prazo se associa com prognstico pior, enquanto que exposio intermitente se associa com prognstico melhor. Infelizmente, vrios pacientes em nosso meio so diagnosticados na fase crnica, com fibrose pulmonar e anormalidades funcionais irreversveis depois de cessada a exposio, no previamente reconhecida. A mortalidade da PH crnica em 5 anos situa-se em torno de 30% (1,57).

8. Medidas anti-mofo No Brasil, a umidade e as constantes chuvas, principalmente no sudeste, so alguns dos fatores que contribuem para a multiplicao do mofo. Dentro de casa, os impactos so visveis com muita freqncia. Pinturas manchadas, armrios esbranquiados, roupas com mau cheiro indicam presena de fungos domiciliares em grande quantidade. Medidas gerais - a ventilao e a entrada de sol na residncia reduzem o bolor. Outras medidas incluem o uso de ventiladores, para circular o ar, e lmpadas incandescentes, para reduzir a umidade, mesmo que sejam as de 40 watts, que gastam menos energia, mas garantem a evaporao no local. A retirada de dentro de casa de objetos que favoream a proliferao do mofo, como cortinas e carpetes, deve ser recomendada. Infiltraes - as infiltraes so muito comuns e podem ser evitadas com revises constantes nos telhados e coberturas de reas externas. Se a casa tem alguma rachadura, provvel que a gua se infiltre por brechas e, ainda, a

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prpria condensao produzida em banhos muito quentes ou fervuras na cozinha ajudam no acmulo de umidade nas reas mais frias. importante estar atento a esses orifcios em pocas de chuvas, como no vero. Limpeza - no caso do mofo, o vinagre indicado para limpar as reas, por conter cido actico, com capacidade de combater o fungo. Outra medida importante evitar que a moblia fique muito encostada na parede. No caso de armrios embutidos, recomendado colocar placas de isopor nas paredes, antes de instal-los, ou ento, dar uma distncia razovel entre a parede e o fundo do armrio. Caso todas as medidas tenham sido tomadas, mas o mofo continue a aparecer, uma mistura de gua e gua sanitria, na proporo de um para um, pode resolver o problema. Deve-se lavar a parede e enxaguar com pano mido e esperar secar. Em geral, quando as paredes so atingidas, o mofo tambm aparece nos armrios. O ideal que cada parte do guardaroupa tenha uma rea para circulao de ar. Lojas especializadas possuem "respiradeiras" que podem ser instaladas no fundo desses locais. Um pedao de giz tambm pode ajudar a eliminar a umidade de armrios e gavetas. Podese colocar um litro de vinagre fervido dentro de um recipiente e deixar no guarda-roupa por trs horas. Periodicamente, indicado que os armrios sejam limpos e at produtos anti-mofo sejam usados durante a faxina. As roupas devem ser guardadas fora de plsticos ou recipientes fechados, que atrapalhem a circulao de ar. Em dias ensolarados, deve-se deixar as portas do armrio abertas por cerca de 15 minutos. Mesmo que algumas roupas no estejam sujas, recomendado que sejam lavadas de tempos em tempos. Referncias 1. Lima, MS. Pneumonite de hipersensibilidade subaguda e crnica: caractersticas clnicas, funcionais, tomogrficas e histolgicas e correlaes com a sobrevida. Tese (Doutorado). Universidade Federal de So Paulo 2007; 118 p. 2. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, Rossman MD, Barnard J, Frederick M, Terrin ML et al. A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:132430.

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3. Greenberger PA. Mold-induced hypersensitivity pneumonitis. Allergy Asthma Proc. 2004; 25:219-23 4. Jacobs RL,Andrews CP,Coalson JJ. Hypersensitivity pneumonitis: beyond classic occupational disease-changing concepts of diagnosis and management. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: 115-28. 5. Hanak V, Golbin JM, Ryu JH. Causes and presenting features in 85 consecutive patients with hypersensitivity pneumonitis. Mayo Clin Proc. 2007; 82:812-6 6. Morell F, Roger A, Reyes L, Cruz MJ, Murio C, Muoz X. Bird Fancier's Lung: A Series of 86 Patients. Medicine (Baltimore). 2008;87(2):110-130. 7. Lacasse Y, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitis. Orphanet J Rare Dis 2006;1:25:1-9. 8. Navarro C, Mejia M, Gaxiola M, Mendoza F, Carrillo G, Selman M. Hypersensitivity pneumonitis: a broader perspective. Treat Respir Med 2006; 5:167-79 9. Selman M. Hypersensitivity pneumonitis: a multifaceted deceiving disorder. Clin Chest Med. 2004; 25:531-47. 10. Yi ES. Hypersensitivity pneumonitis. Crit Rev Clin Lab Sci. 2002; 39:581629 11. Winck JC, Delgado L, Murta R, Lopez M, Marques JA. Antigen characterization of major cork moulds in Suberosis (cork worker's pneumonitis) by immunoblotting. Allergy. 2004 Jul; 59:739-45. 12. Sugita T, Ikeda R, Nishikawa A. Analysis of Trichosporon isolates obtained from the houses of patients with summer-type hypersensitivity pneumonitis. J Clin Microbiol. 2004;42 :5467-71. 13. Selman M; Salas J; Pardo A; Prez-Padilla R. Pigeon breeders disease: a paradigm for understanding hypersensitivity pneumonitis. Clin Pulm Med 1995; 2:98-105. 14. Inase N,Ohtani Y,Sumi Y,Umino T,Usui Y,Miyake S,Yoshizawa Y. A clinical study of hypersensitivity pneumonitis presumably caused by feather duvets. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96: 98-104. 15. Sood A,Sreedhar R,Kulkarni P,Nawoor AR. Hypersensitivity pneumonitislike granulomatous lung disease with nontuberculous mycobacteria from exposure to hot water aerosols. Environ Health Perspect. 2007; 115: 262-6.

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16. Hanak V,Kalra S,Aksamit TR,Hartman TE,Tazelaar HD,Ryu JH. Hot tub lung: presenting features and clinical course of 21 patients. Respir Med 100: 610-15. 17. Gupta A,Rosenman KD. Hypersensitivity pneumonitis due to metal working fluids: Sporadic or under reported? Am J Ind Med 2006; 49: 423-33. 18. Falkinham JO 3rd. Mycobacterial aerosols and respiratory disease. Emerg Infect Dis. 2003; 9:763-7. 19. Marras TK, Wallace RJ Jr, Koth LL, Stulbarg MS, Cowl CT, Daley CL. Hypersensitivity pneumonitis reaction to Mycobacterium avium in household water. Chest. 2005; 127:664-71 20. Blanchet M, Isral-Assayag E, Cormier Y. Inhibitory effect of nicotine on experimental hypersensitivity pneumonitis in vivo and in vitro. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 903909. 21. Ohtsuka Y, Munakata M, Tanimura K, et al. Smoking promotes insidious and chronic farmer's lung disease, and deteriorates the clinical outcome. Intern Med. 1995; 34: 966-71. 22. Woda BA. Hypersensitivity pneumonitis: an immunopathology review. Arch Pathol Lab Med. 2008; 132: 204-5. 23. Patel AM, Ryu JH, Reed CE. Hypersensitivity pneumonitis: current concepts and future questions. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:661-670. 24. Mohr LC. Hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med.2004; 10:40111. 25. Agostini C, Trentin L, Facco M, Semenzato G. New aspects of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med. 2004; 10:378-82 26. Girard M, Israel-Assayag E, Cormier Y. Pathogenesis of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:93-98 27. Gudmundsson G, Hunninghake GW. Interferon-gamma is necessary for the expression of hypersensitivity pneumonitis. J Clin Invest 1997; 99:23862390. 28. Korosec P, Osolnik K, Kern I, Silar M, Mohorcic K, Kosnik M. Expansion of pulmonary CD8+CD56+ natural killer T-cells in hypersensitivity pneumonitis. Chest. 2007;132 :1291-7. 29. Barrera L, Mendoza F, Zuiga J, Estrada A, Zamora AC, Melendro EI, Ramrez R, Pardo A, Selman M. Functional diversity of T-cell

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subpopulations in subacute and chronic hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177 :44-55 30. Sansores R; Salas J; Chapela R; et al. Clubbing in hypersensitivity pneumonitis. Its prevalence and possible prognostic role. Arch Intern med 1990; 84:839-44. 31. Earis JE, Marsh K, Pearson MG, et al. The inspiratory "squawk" in extrinsic allergic alveolitis and other pulmonary fibroses. Thorax 1982; 37:923-926. 32. Katzenstein ALA. Immunologic lung disease. In: _______. Katzenstein and Askins surgical pathology of non-neoplastic lung disease, Third edition. United States of America: WB Saunders Company, 1997:138-167. 2007 33. Coleman A, Colby TV. Histologic diagnosis of extrinsic allergic alveolitis. Am J Surg Pathol 1988; 12:514-518. 34. Barrios RJ. Hypersensitivity pneumonitis: histopathology. Arch Pathol Lab Med 2008;132:199-203. 35. Reyes CN, Wenzel FJ, Lawton BR, et al. The pulmonary pathology of farmer's lung disease. Chest 1982; 81:142-146. 36. Herraez I, Gutierrez M, Alonso N, Allende J. Hypersensitivity pneumonitis producing a BOOP-like reaction: HRCT/pathologic correlation. J Thorac Imaging. 2002;17:81-3. 37. Vourlekis JS, Schwarz MI, Cool CD et al. Nonspecific interstitial pneumonitis as the sole histologic expression of hypersensitivity pneumonitis. Am J Med. 2002;112:490-3. 38. Perez-Padilla R, Gaxiola M, Salas J et al. Bronchiolitis in chronic pigeon breeder's disease. Morphologic evidence of a spectrum of small airway lesions in hypersensitivity pneumonitis induced by avian antigens. Chest. 1996;110:371-7. 39. Ohtani Y, Saiki S, Kitaichi M, et al. Chronic bird fancier's lung: histopathological and clinical correlation. An application of the 2002 ATS/ERS consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Thorax 2005; 60:665-671. 40. Markopoulo KD, Cool CD, Elliot TL, et al. Obliterative bronchiolitis: varying presentations and clinicopathological correlation. Eur Respir J 2002; 19:2030.

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41. Fenton ME, Cockcroft DW, Wright JL, Churg A. Hypersensitivity pneumonitis as a cause of airway-centered interstitial fibrosis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 99:465-6. 42. Churg A, Muller NL, Flint J, Wright JL. Chronic hypersensitivity pneumonitis. Am J Surg Pathol 2006; 30:201-208. 43. Lacasse Y, Selman M, Costabel U et al. Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168:952-8. 44. Hansell DM; Wells AU; Padley SPG; Mller NL. Hypersensitivity pneumonitis: correlation of individual CT patterns with functional abnormalities. Radiology 1996; 199:123-8. 45. Zompatori M, Calabro E, Poletti V, et al. Hypersensitivity pneumonitis. High resolution CT findings with pathological correlations. A pictorial essay. Radiol Med (Torino) 2003; 106:44-50 46. Silva CI,Churg A,Muller NL. Hypersensitivity pneumonitis: spectrum of highresolution CT and pathologic findings. AJR Am J Roentgenol 2007;188:334-44. 47. Lynch DA; Newell JD; Logan PM; King TE Jr; Mller NL. Can CT distinguish hypersensitivity pneumonitis from idiopathic pulmonary fibrosis? AJR 1995; 165:807-11 48. Silva CI, Mller NL, Lynch DA, Curran-Everett D, Brown KK, Lee KS, Chung MP, Churg A. Chronic hypersensitivity pneumonitis: differentiation from idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia by using thin-section CT. Radiology. 2008; 246:288-97. 49. Hartman TE,Jensen E,Tazelaar HD,Hanak V,Ryu JH. CT findings of granulomatous 1050-3. 50. Welker L, Jorres RA, Costabel U, Magnussen H. Predictive value of BAL cell differentials in the diagnosis of interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2004; 24:1000-1006. 51. Meyer KC. Bronchoalveolar lavage as a diagnostic tool. Sem Respir Crit Care Med 2007; 28: 546-560. 52. Cordeiro CR, Jones JC, Alfaro T, Ferreira AJ. Bronchoalveolar lavage in occupational lung diseases. Semin Respir Crit Care Med. 2007 ; 28:504-13. pneumonitis secondary to Mycobacterium aviumintracellulare inhalation: "hot tub lung". AJR Am J Roentgenol 2007; 188;

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53. Cormier Y; Lacasse Y. Keys to the diagnosis of hypersensitivity pneumonitis: The role of serum preciptins, lung biopsy, and high-resolution computed tomography. Clin Pulm Med 1996; 3:72-77. 54. Kinder BW, Collard HR, Koth L, Daikh DI, Wolters PJ, Elicker B, Jones KD, King TE Jr. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: lung manifestation of undifferentiated connective tissue disease? Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176:691-7 55. Kokkarinen J; Tukianen HO; Terho EO. Effect of corticosteroid treatment on the recovery of pulmonary function in farmers lung. Am Rev Respir Dis 1992; 145:3-5. 56. Craig TJ; Hershey J; Engler RJ; et al. Bird antigen persistence in the home enviroment after removal of the bird. Ann Allergy 1992; 69:510-12. 57. Perez-Padilha R; Salas J; Chapela R; et al. Mortality in Mexican patients with chronic pigeon breeders lung compared with those with usual interstitial pneumonia. Am Rev Respir Dis 1993; 148:49-53.

Autores
Carlos AC Pereira- Doutor em Pneumologia. Diretor do Servio de Doenas Respiratrias-HSPE-SP; Orientador de Ps-Graduao UNIFESP. Mariana Silva Lima- Doutora em Pneumologia; Mdica-assistente do Servio de Doenas Respiratrias do HSPE-SP. Ester Nei Aparecida Coletta- Doutora em Patologia; Docente de PatologiaUNIFESP; Mdica do Servio de Anatomia Patolgica do HSPE-SP

Tema em reviso Incluido no site em maro de 2008

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Figura 1. Achados histopatolgicos da PH clssica: A) pneumonia intersticial celular crnica com fibrose e acentuao peribronquiolar (H e E, 26x); B) clulas gigantes isoladas em parede de via area (H e E, 100x); C) granulomas no necrosantes mal formados intersticiais (H e E, 100x).