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RESUMO ERITROPOIETINA:

1. INTRODUO: A eritropoetina uma glicoprotena que tem como principal funo regular a eritropoiese. Ela produzida no rim por fibroblastos 5NT positivos presentes no interstcio dos capilares peritubulares. Durante o desenvolvimento fetal produzida no fgado por hepatcitos. Sua descoberta trouxe novas funes ao rim, regular viscosidade, hematcrito, transporte de O2 e CO2. Em adultos produzida em pequenas quantidades tambm no pulmo, corao, crebro, tero e testculos, assim como em outros tecidos como micitos e clulas beta do pncreas. Atua tambm na angiognese, alm da proteo neural e cardaca. O gene da EPO localizado no cromossomo 7 e codifica 193 aminocidos. A molcula perde 27 a.a. por clivagem durante sua produo ficando com 166 a.a., para se tornar circulante e ir para o plasma ela perde tambm uma arginina carboxi-terminal, ficando com 165 a.a. A molcula tem 30-34kDa, 40% desse peso de carboidratos. Sua glicosilao varia de espcie para espcie e tambm determina isoformas. A glicosilao importante porque influencia a sua ao biolgica, estabilizao termal e proteo contra radicais livres. A EPO possui pontes de dissulfeto que so relevantes para estabilizar a ligao com o EPO-R, seu receptor. 2. O papel do HIF no controle da expresso gnica da EPO A produo de EPO proveniente de uma via de regulao gentica que responde situao de hipxia. Essa via extremamente de fatores de transcrio especficos, chamados de fatores de transcrio induzidos por hipxia, os HIFs. A interao entre esses fatores e o DNA ocorre atravs de sequncias especficas conhecidas como HRE (elemento de resposta hipxia). Os HIFs so fatores de transcrio heterodimricos compostos por duas protenas, HIF e HIF, que possuem domnios como o bHLH, de dimerizao e ligao ao DNA e o PAS, de dimerizao. Enquanto as subunidades HIF participam de outras vias de transcrio, as subunidades HIF (HIF-1, HIF-2 e HIF-3) so protenas cujos nveis so altamente induzidos pela hipxia. O HIF tambm apresenta o domnio de degradao dependente de oxignio (ODDD) e dois domnios de ativao transcricional, C terminal (CTAD) e N terminal TRABALHO 2011.1 GRUPO 3

(NTAD, no presente no HIF-1beta). O NLS (sinal de localizao nuclear), localizado na regio C terminal, se liga a protenas do poro na membrana nuclear e possibilita a passagem do HIF-1alfa para dentro do ncleo quando estabilizado. Enquanto a quantidade de HIF-1beta no varia de acordo com a variao de oxignio, o HIF-1alfa no encontrado em normxia. So dois mecanismos principais que participam na regulao do HIF-1alfa pelo oxignio: 1) Sob condies de normxia, ocorre hidroxilao do HIF por meio de protenas do domnio prolil hidroxilase (PHDs) no resduo prolina 402 do ODDD e no prolina 564 do NTAD. Essa hidroxilao permite a interao do VHL com o HIF-1. Este VHL um componente do complexo multiprotico ubquitina ligase VBC (VHL/ Elongina B/ Elongina C), o qual liga uma cadeia de ubiquitina ao HIF, permitindo a degradao do mesmo. 2) Tambm na presena de oxignio, pode ocorrer hidroxilao da asparagina 803 ( no domnio CTAD) catalisada pelo fator de inibio do HIF (FIH). Esta hidroxilao, ao invs de culminar na degradao, impede a ativao do HIF-1 por meio da reduo de sua capacidade de se ligar aos coativadores transcricionais p300 e CBP. A atividade dessas duas hidroxilases (PHDs e FIH) depende de oxignio, 2oxoglutarato, on ferroso (Fe+) como co-fator e ascorbato ( responsvel pela reduo de Fe+ em Fe+ para que seja reutilizado). Na preseno do on ferroso as molculas de O2 do origem dois tomos, um dos quais se transfere para a hidroxila do resduo prolina ou asparagina e o outro transferido para o 2-oxoglutarato formando succinato e CO2. Dessa forma, em situao de hipxia, a hidroxilao das prolinas e da asparagina est bloqueada, pois haver menor disponibilidade de molculas de O2 para a ao dos PHDs e do FIH. Assim, o HIF-1 deixa de ser hidroxilado e degradado, promovendo sua estabilidade e acmulo. Uma outra via, que no depende de hidroxilao, a ligao do HIF-1 ao VHL possibilitada por uma protena chamada SUMO. A ligao da SUMO com o HIF-1 revertida pela SUMO protease (SENP 1). 3. Formao do HIF A formao do HIF ocorre no ncleo da clula. Sob condies de hipxia, a atividade das proli-hidroxilases (PHD) inibida e o HIF-1 se acumula no citoplasma, e ento, endereado ao ncleo pelo sinal de TRABALHO 2011.1 GRUPO 3

localizao nuclear (NLS). Aps atravessar o poro nuclear, o HIF-1 se dimeriza com o HIF-1 (ou ANRT) por meio dos domnios bHLH e PAS de cada subunidade.

heterodmero formado (HIF) se ligar ao elemento de resposta hipxia (HRE), esta regio regulatria e por isso adjacente aos genes a serem transcritos para a produo da EPO. O HRE o stio de ligao do HIF (HIF-binding site - HBS) que contm uma seqncia consenso (A/G)CGTG), com a qual o HIF1 se liga por meio dos domnios bHLH e os domnios localizados na regio N-terminal de cada subunidade.

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Ligao entre os domnios do HIF-1 e HIF-1 O HIF possui uma seqncia ancilar (HAS), que uma repetio invertida imperfeita capaz de recrutar fatores de transcrio. Ento, ao se ligar ao HRE, o HIF-1 recrutar coativadores transcricionais como o CBP e p300, SRC-1, e o fator intermedirio de transcrio 2 (TIF-2), por meio de ligao localizadas no domnio C-terminal C-TAD e N-terminal N-TAD de HIF-1. Os coativadores transcricionais so importantes porque faro a ligao do HIF com a maquinaria de transcrio, que resultar na formao do complexo de iniciao para comear a produo de RNAm para a sntese da EPO. O fator nuclear de hepatcito 4 (HNF-4) (este fator s foi encontrado no fgado e espera-se que ele seja expresso nos rins) se liga ao DNA prximo ao stio de ligao do HIF e interage com ele para formar um complexo macromolecular com os coativadores transcricionais. O domnio C-TAD do HIF-1 o domnio de transativao que regula a maioria dos genes alvo do HIF, no entanto h um subconjunto destes genes que dependem do N-TAD. O HIF-2 tem um papel crtico na eritropoiese e na induo da produo de EPO em hipxia. Por outro lado, o HIF-1 preferencialmente ativa o VEGF e GLUT-1 (adaptao da clula para a fermentao devido condio de hipxia, logo aumenta o consumo de glicose e por isso necessita-se de maior quantidade do seu transportador). 4. PRODUO E REGULAO DA EPO O corpo no armazena EPO e no h nenhuma evidncia de que o TRABALHO 2011.1 GRUPO 3

clearence desse hormnio seja submetido a uma regulao fisiolgica. Esse fato mostra, ento, que qualquer variao na concentrao plasmtica de EPO resultado de uma mudana na sua taxa de produo, a qual determinada primariamente pelo nvel de expresso de RNAm de EPO nos rins, principal produtor de EPO na fase adulta. O controle da produo de EPO dependente de oxignio requer mecanismos sensveis a mudanas no aporte de oxignio e que sejam capazes de traduzi-las em alteraes na atividade dos genes da EPO. Esses mecanismos sensveis ao oxignio so capazes de perceber as condies de hipxia nos tecidos por via, principalmente do HIF. O aumento exponencial da produo de EPO no rim, que ocorre quando h reduo no seu aporte de oxignio, o resultado primrio do aumento na proporo de fibroblastos peritubulares que expressam o gene de EPO. Esse recrutamento ocorre atravs do labirinto cortical e direcionado das regies mais profundas para as mais superficiais. Em normxia, a EPO produzida por clulas da parte justamedular do labirinto e o aumento da severidade da hipxia causa a ativao do gene de EPO em reas mediocorticais e superficiais do crtex. Na maioria dos tecidos, incluindo o crebro, a transcrio do gene EPO e do gene EPOR, responsvel pela codificao do receptor de EPO (EPOR) diretamente ativada pela via do HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1) em condies de hipxia, assim regulando suas expresses. A transcrio do gene Epo mediada pelo intensificador de transcrio que se liga especificamente ao HIF. A transcrio da EPO regulada por mecanismos sensores de hipxia. Desta forma, a prolil-hidroxilase(PHD) hidroxila a sub-unidade alfa do HIF-, que ser, em condies de normxia, degradado pelo fator de Von Hippel-Lindau (VHL). Em situaes de hipxia, essa modificao ps-traducional do Hif- inibida, o que favorece a ativao transcricional do gene EPO ao se ligar com a subunidade presente dentro do ncleo. Sendo um fator de Eritropoiese, aps a normalizao dos nveis de oxigenao tecidual, por meio do aumento do nmero de eritrcitos, h um feedback negativo sobre a produo de EPO, j que o HIF estar sendo inativado por hidroxilao e degradado, estabilizando o processo. A tenso de oxignio tecidual local na medula renal pode ser muito menor que a tenso na veia renal, isso porque existe um gradiente de oxignio na TRABALHO 2011.1 GRUPO 3

medula renal resultante de uma alta taxa de consumo de oxignio e de um aporte restrito de oxignio a essa regio. Este restrito aporte de oxignio ocorre devido arquitetura vascular renal, onde as pores ascendente e descendente da vasa recta so paralelas entre si e possuem contato prximo, o que permite que o oxignio se difunda de uma parte para a outra. Em contra partida, o principal determinante do alto consumo renal de oxignio o transporte de solutos, como por exemplo, a reabsoro de sdio. Isso pode explicar porque o rim capaz de ajustar a produo de EPO em relao a alteraes da concentrao sangunea de oxignio com apenas pequenas mudanas na hemodinmica renal. Em doenas renais crnicas, a anemia que se desenvolve tem como principal causa a produo inapropriadamente baixa de EPO. Danos renais pontuais esto associados a redues focais da expresso de EPO, indicando que os mecanismos envolvidos so predominantemente locais. 5. NAD(P)H oxidase renal (NOX4) e ROS A isoforma predominante da famlia NOX (NAD(P)H oxidase) no rim a NOX4, conhecida anteriormente como Renox, que serviria como um sensor primrio de oxignio para a produo de eritropoetina (EPO). Experimentos de Northern blot demonstraram que o RNAm para NOX4 foi detectado em altos nveis somente no rim, adulto e fetal. Localizao da NOX4 Quanto localizao exata da NOX4 no rim, h divergncias, j que um estudo mostra que no tbulo convoluto proximal e outro, nos tbulos distais. Entretanto, como ambos os estudos demonstraram ser, no crtex renal, a maior expresso de NOX4 e este, por sua vez, o local de produo da EPO, eles corroboram com a ideia da NAD(P)H oxidase como suposto sensor de oxignio no rim. Funo da NOX4 Para exercer sua funo como sensor de oxignio, a NOX4 produz espcies reativas de oxignio (ROS), que, quando produzidas em baixa quantidade por clulas no-imunes, esto envolvidas na sinalizao do fator de crescimento, respostas mitognicas, apoptose e sensibilidade ao oxignio. Em TRABALHO 2011.1 GRUPO 3

clulas fagocticas, o precursor das ROS o superxido (O2-), que produzido pela NAD(P)H oxidase. Acredita-se que o nion superxido e as ROS derivadas deste, como o perxido de hidrognio, so formados em proporo s concentraes locais de oxignio prximo s clulas produtoras de EPO (fibroblastos peritubulares), que so adjacentes s clulas tubulares que expressam NOX-4 e, portanto, facilmente, expostas s ROS produzidas por esta. As ROS oxidam e desestabilizam o HIF-1, um ativador transcricional do gene da EPO, diminuindo, assim, a expresso dos genes induzida por hipxia, inclusive o da EPO. Entretanto, quando a concentrao de oxignio cai, menos superxido formado e o HIF-1 estabilizado, permitindo a expresso de EPO. Assim, a maior expresso de NOX4 no local de produo da EPO, ou seja, no crtex renal, e a sua capacidade de produzir ROS fornecem evidncias de que esta enzima possa ser o sensor de oxignio do rim. O fato de no se conhecer a localizao exata do sensor de oxignio renal no tem muita relevncia, j que ROS de longa vida, como o perxido de hidrognio (formado pela ao da SOD sobre o superxido), passam pelas membranas permeveis, se difundindo prontamente para as clulas vizinhas, inclusive, para as clulas produtoras de EPO.

6. Mecanismos de ao da EPO atravs do Receptor de EPO (EPOR) Algumas vias deflagradas pela EPO via EPOR O EPOR consiste em trs domnios, um extracelular, um transmembrana e um intracelular. A ligao da EPO a seu receptor, o qual se apresenta como um homodmero, induz uma mudana conformacional que TRABALHO 2011.1 GRUPO 3

possibilita o cross-linking entre os monmeros do receptor, o que permite a aproximao de protenas tirosina cinase da famlia Janus (JAK2) e estimula sua transfosforilao (Figura 8.2). Em seguida, as JAK2 fosforilam oito resduos de tirosina no domnio citoplasmtico do receptor, o que expe stios para interao de protenas que apresentam o domnio Src homology2 (SH2). Isso resulta na transduo do sinal por processos de fosforilaes que integram vias de sinalizaes, tais como as vias STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), RAS/MAPK e phosphatidylinositol 3kinase (PI3-kinase). Tendo em vista a gama de sinalizaes, entende-se que a EPO relaciona-se a uma srie de efeitos incluindo apoptose, angiognese, eritropoiese. 7. ERITROPOIESE A hipxia, alm de modificaes a curto prazo(variaes no tnus vascular, nas taxas respiratrias e no dbito cardaco), promove tambm alteraes a longo prazo no organismo, sendo a eritropoiese (produo de eritrcitos) a alterao principal. Os eritrcitos esto entre os tipos celulares mais abundantes no organismo. Em condio de diminuio do aporte de oxignio nos tecidos, h produo de EPO, que age nos receptores EPOR presentes na membrana de clulas progenitoras de eritrcitos, promovendo produo de hemcias (impedindo a apoptose e estimulando o ciclo celular). Dessa forma, o corpo aumenta sua capacidade de restaurar o aporte normal de oxignio. A partir de clulas-tronco hematopoiticas da medula ssea, por estmulo de interleucinas, so formadas clulas progenitoras de eritrcitos. Na fase de BFU-E, comeam a ser expressos receptores para EPO, hormnio que estimula sua diferenciao em CFU-E. Essas clulas apresentam grande densidade de EPOR, porm, conforme a diferenciao, a quantidade desses receptores diminui, at que a fase de reticulcitos j no os expressa. A ligao EPO-EPOR induz a proliferao e maturao celular, alm de impedir a apoptose antes que esses eventos aconteam. Estudos mostraram que mesmo na ausncia de EPO e EPOR as clulas BFU- E so formadas, indicando que EPO e seu receptor no so necessrios para o comprometimento de clulas tronco hematopoiticas em linhagem eritride, no entanto, so necessrios para a diferenciao terminal desses progenitores. Sinalizao: A ligao da EPO ao seu receptor ativa JAK 2 que por sua vez, induz a ativao da via PI3K AKT/PKB, que pode atuar por duas vias: 1 via PI3K promove a inibio do fator de transcrio FOXO3a, reduzindo a expresso do inibidor do ciclo celular p27/kip1. Sem a inibio do ciclo celular, os eritroblastos podem se proliferar, originando, cada um, de 8 a TRABALHO 2011.1 GRUPO 3

32 eritrcitos. 2 via PI3K, por fosforilao, deflagra a cascata Ras-Raf-MEK-ERK, que atua na fosforilao de fatores de transcrio, promovendo a proliferao de eritroblastos. A PI3K fosforila a protena RAS, envolvida na ativao de RAF. Esta ltima fosforila e ativa duas MAPKK (MEK1 e MEK2). Cada MAPKK fosforila uma MAPK (ERK) As ERKs ativam, por fosforilao, diferentes fatores de transcrio diretamente ligados a proliferao e crescimento celular. Aps essas concluses, estudiosos perceberam que a falta de EPO, e a conseqente queda na produo de eritrcitos, resulta em anemia crnica, enquanto que nveis excessivos de EPO elevam a produo de hemcias, aumentando a viscosidade do sangue. Desse modo, as sinalizaes envolvidas na eritropoiese tm a funo de manter o equilbrio da produo de hemcias circulantes.

8. APOPTOSE Uma possvel via de transduo de sinal envolvida na ao antiapopttica de EPO pode ser observada a seguir. EPO se liga ao domnio extracelular dos j pr-formados dmeros de EPO-R e inicia a sinalizao que resulta no recrutamento e ativao de Janus kinase 2(JAK2) pelo domnio intracelular de EPO-R.JAK2 ento fosforila diversas protenas, incluindo STAT 5(protenas transdutoras de sinal e ativadora de transcrio 5), PI3K e Hsp70(Heat shock protein). A fosforilao de STAT5 leva sua homodimerizao e translocao para o ncleo, onde ativa genes como Bcl-xL, que codificam protenas antiapoptticas e inibe caspase3. A fosforilao de PI3K e da protena cinase B(PKB) promove fosforilao em cadeia e inativa molculas pr-apoptticas como GSK-3beta e o fator de transcrio FOXO3a, que inativada, retida no citoplasma impedindo a ativao de sues genes alvo tais como FasL(Faz ligand, pertencente famlia dos fatores de necrose tumoral TNF), que promove apoptose.

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Conseqentemente, deixa de haver a liberao do citocromo C e ativao das caspases 1, 3 e 9.As caspases so proteases de cistena sintetizadas de forma inativa e so ativadas no incio da apoptose por clivagem em alguma subunidade.Podem ser classificadas como iniciadoras ou efetoras.Uma caspase iniciadora cliva e, posteriomente, ativa uma efetora que ,por sua vez, clivam substratos proticos levando destruio celular. As caspases 1 e 3 tem sido associadas s vias de apoptose por clivagem do DNA genomico e exposio da fosfatidilserina na membrana celular.Nessa via de sinalizao, caspase 9 inibida deixa de ativas caspase 3, que deixa de ativar caspase 1, inibindo sua ao pr-apopttica.Alm disso, a caspase 3 inibida deixa de direcionar as clulas para a fagocitose. A IK-B, atravs da fosforilao de PKB, permite a liberao do fator de transcrio NF-kB, que se transloca para o ncleo e ativa genes que codificam molculas antiapoptoticas, que inativam molculas pr-apoptticas como Apaf-1(fator de clivagem de proteases pr-poptticas) e AIF(fator de induo de apoptose). Outra via envolve a ativao do fosfoinositol-3-kinase (PI3K), que recruta Akt.Essa via PI3K/Akt tambm leva regulao positiva do Bcl-xL e inibio da apoptose.Alm disso, essa via PI3K/Akt medeia sinais antiapoptticos atravs de NF-kB e inibe protenas antiapoptticas(BAD, caspase 9, etc...)e fatores de transcrio pr-apoptticos(FKRL1). 9. Angiognese Angiognese consiste na formao de novos capilares a partir de vasos prexistentes, processo no qual vrios tipos de clulas e mediadores interagem, em um processo complexo, com o objetivo de criar um microambiente adequado para a formao de novos vasos. A angiognese ocorre em vrias condies fisiolgicas e patolgicas, tais como o desenvolvimento embrionrio, cicatrizao, inflamaes, a remodelao cclica do tecido uterino durante o ciclo menstrual e tumores. Como as clulas endoteliais e hematopoticas vm de progenitores comuns, as citocinas e fatores de crescimento associados hematopoiese tambm atuam na agiognese. Clulas endoteliais expresso EPOR e se sabe que elas proliferam em resposta a tratamento com EPO, portanto o EPO tem um papel pr-angiognico nas clulas endoteliais semelhante ao papel do VEGF(fator de crescimento endotelial vascular). Alguns estudos demonstram, ainda, que alm desses efeitos da EPO, ela ainda TRABALHO 2011.1 GRUPO 3

tem um papel na inibio da apoptose de clulas endoteliais, o que pode contribuir para o seu efeito angiognico. Alm de atuar diretamente sobre as clulas endoteliais, sabe-se que uma importante funo pr-angiognica da EPO levar a mobilizao e proliferao de EPCs(clulas endoteliais progenitoras), a EPO atua na medula ssea levando a proliferao de EPCs o que acarreta em um aumento da quantidade de EPCs circulantes no sangue. Esses EPCs na circulao sero deslocados para regio onde estar ocorrendo a angiognese e serviro de matria prima para a construo de novos vasos. Apesar da via de sinalizao no ser completamente confirmada nem elucidada, acreditase que a EPO leva a proliferao de EPCs pela via de sinalizao fosfatidilinositol 3cinase/Akt (IP3-cinase/Akt), a qual deflagrada pela ligao da EPO ao EPOR. Portanto, existem considerveis evidncias que sugerem que a EPO promove angiognese, independente de seus efeitos eritropoticos. Os exatos mecanismos moleculares so ainda no totalmente claros, mas acredita-se, tambm, na existncia de outras vias de sinalizao responsveis por esse papel angiognico da EPO, entretanto essas vias no so totalmente concordadas entre os pesquisadores. 10. Eritropoetina e Cardioproteo Os efeitos de angiognese e inibio da apoptose, observados na ao da Eritropoietina (EPO), beneficiam vrios tecidos do organismo, e, entre eles, o cardaco. Nesse caso, o corao se favorece quando h algum tipo de leso e morte dos cardiomicitos como, por exemplo, no caso de um infarto. As cascatas da sinalizao intracelular na medula ssea que, aps a chegada da EPO, levam a esses dois efeitos so complexas e ainda no h um consenso sobre suas vias de fato. Dessa forma, em 2011, as pesquisas mais atuais tentam definir as consequncias da EPO, um hormnio, se ligando ao seu receptor na membrana plasmtica (EPOR) e deflagrando a fosforilao da Janus Kinase (JAK), uma protena intracelular associada ao receptor da EPO (EPOR) que inicia diversas vias que vo culminar em diferentes processos celulares, entre eles, a inibio da apoptose (por meio da inibiao da via PI3K/Akt ou da inibio da via das Caspases) e a angiognese (por meio da ativao da via de protenas kinases ativadoras de mitose, por exemplo a ERK1/2). Logo aps um infarto, a administrao de EPO inibe a apoptose das clulas progenitoras endoteliais na medula ssea (CPE), aumentando sua disponibilidade para a TRABALHO 2011.1 GRUPO 3

rea lesada. Em paralelo, ainda sob a ao da EPO, a mobilizao dessas CPE e seu direcionamento para o local da leso, corroboram com a cardioproteo pois h uma formao de novos vasos sanguneos, o que melhora a relao entre capilares e cardiomicitos sobreviventes (hipertrofiados para compensar a morte de tecido muscular cardaco), incrementando o aporte de O2 para a regio que se encontrava em hipxia aps o infarto. Um outro benefcio cardaco das funes da EPO foi descrito em 2010: contrteis cardacas. Alm disso, sob a ao do fator de trancrio induzido por hipxia (HIF), o mesmo gene que codifica a EPO tambm codifica: (1)diversas protenas cardioprotetoras como, por exemplo, a eNOS (endothelial nitric oxide synthetase) que aumenta a produo endotelial de NO, causando vasodilatao com conseqente perfuso facilitada e, assim, aporte de O2 favorecido; (2)VEGF ou fator de crescimento vascular endotelial, que se coaduna ao angiognica da EPO. Lembrando dos efeitos deletrios da reperfuso rpida, mais um ponto benfico da ao da EPO cardioproteo a citoproteo, evitando a oxidao celular pelos radicais livres que no foram seqestrados pelo sistema xantina-hipoxantina. Finalmente, a diminuio da resposta inflamatria, a preservao da integridade vascular, a acelerao do reparo de clulas endoteliais danificadas, entre outros, so fatores conseqentes da ao da EPO muito estudados atualmente no que diz respeito s suas repercusses cardioprotetoras. 11. EPO e o Tecido Neural: As funes protetoras da eritropoietina no tecido nervoso so independentes da sua ao na eritropoiese. A EPO e seu receptor EPOR so amplamente expressos em diversas clulas do SNC em desenvolvimento, e tm sua expresso favorecida no tecido adulto aps injria. A eritropoietina tem ao protetora tanto em clulas neuronais quanto em clulas da glia neural, em leses de hipxia. O sistema EPO/EPOR no Encfalo: mRNA e protenas de EPO e EPOR so encontradas no hipocampo, cpsula interna, crtex e mesencfalo, e in vitro, tambm em neurnios, astrcitos, oligodendrcitos, micrglia, e clulas epiteliais cerebrais, sugerindo que esse fator pode funcionar de maneira parcrina/autcrina. A perda de EPOR gera dficit de proliferao celular neural e sobrevivncia neuronal no embrio, e tambm na TRABALHO 2011.1 GRUPO 3 a preveno da apoptose dos cardiomicitos, o que impede o prejuzo das funes

neurognese ps-infarto no adulto. Perfil neuroprotetor multimodal: EPO neuroprotetora em modelos in vitro diversos de hipxia, hipoglicemia e excitotoxicidade. Um mecanismo fundamental de neuroproteo, induzido por EPO, sua capacidade de inibir apoptose, reduzindo danos no DNA e assimetria de membrana celular. Morte celular por exposio ao glutamato tambm atenuada por EPO. Outro mecanismo importate a capacidade de proteger as clulas contra danos oxidativos; a EPO reduz a peroxidao de lpides, aumentando a atividade de enzimas antioxidantes como superxido-dismutase e glutationa-peroxidase. EPO atenua inflamao, reduzindo astrocitose e a ativao da micrglia, inibindo o recrutamento de clulas imunes. A EPO protege a integridade vascular e promove angiognese; ela preserva a integridade da barreira hemato-enceflica, restaurando junes oclusivas. EPO promove diferenciao de clulas de neuroblastoma em neurnios, em culturas de clulas tronco neurais derivadas de zonas germinais neuronais adultas e embrinicas, assim como em culturas de clulas progenitoras neurais embrinicas. EPO promove proliferao de progenitores de oligodendrcitos, e promove diferenciao de oligodendrcitos em cultura. Efeitos neurotrficos da EPO incluem: capacidade de estimular regenerao axonal, atividade eltrica, ramificao dendrtica, e de modular a liberao de clcio e de neurotransmissores. Efeito neuroprotetor de rHuEPO em leses de hipxia/isquemia: a administrao de rHuEPO em modelos de ratos neonatos submetidos a insulto hipxico/isqumico tem ao neuroprotetora, com o detalhe para a dose excessiva, como demonstram preocupaes com efeitos adversos, descobriu-se que a administrao de rHuEPO se relaciona com complicaes tromboemblicas, relacionadas ao aumento do hematcrito e da viscosidade sangunea Injria traumtica ao encfalo e medula espinhal: administrao de EPO e anlogos em modelos experimentais levam a recuperao morfolgica, funcional e cognitiva, que pode ser atribuda a diversos mecanismos citoprotetores.

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