ACTUALIZACIÓN

Hiperlipidemias: concepto, clasificación y mecanismo etiopatogénico. Hiperlipidemias primarias
M. Pocovi Mierasa, P. Mozas Alonsoa y P. Cía Gómezb
Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Celular. Facultad de Ciencias de Zaragoza. b Unidad de Hipertensión Arterial y Riesgo Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
a

PUNTOS CLAVE Concepto y clasificación. Se denominan hiperlipidemias primarias a las elevaciones de las lipoproteínas plasmáticas debidas a causas genéticas. Se pueden subdividir en hipercolesterolemias, hiperlipidemias mixtas e hipertrigliceridemias, según la elevación predominante. Etiopatogenia. Alteraciones en el proceso de absorción de las grasas de la dieta, de la síntesis endógena de lípidos y en el transporte reverso de colesterol al hígado mediado por las lipoproteínas HDL. Hipercolesterolemias primarias. Son consecuencia del aumento del c-LDL (hiperlipidemia tipo IIa) y comprenden varias formas de las que la hipercolesterolemia familiar (HF) debida a defectos en el gen rLDL supone el 90% de las hipercolesterolemias autosómicas dominantes (AD), seguida en frecuencia por la apo B-100 defectuosa familiar. Hiperlipidemias mixtas. Cursan con elevación de colesterol y triglicéridos. Entre ellas destacan la hiperlipidemia familiar combinada y la hiperlipoproteinemia tipo III. Hipertrigliceridemias primarias. La hipertrigliceridemia familiar con herencia AD y penetrancia variable alcanza una prevalencia en la población general del 0,5%-1%. Diagnóstico. Dado que la semiología clínica de las dislipidemias es inespecífica salvo excepciones, son necesarias estrategias de detección, tanto oportunistas como en pacientes de alto riesgo. Para el diagnóstico nosológico son necesarios, además de la historia familiar, los niveles lipídicos plasmáticos, la función del rLDL y métodos de diagnósticos genético.

Concepto y clasificación de las hiperlipidemias
El problema de las alteraciones de los lípidos circulantes radica sobre todo en su relación con la aterosclerosis y, por tanto, con las consecuencias isquémicas (en corazón, cerebro, etc.) de todos conocidas. Sabemos que los lípidos circulan por la sangre unidos a proteínas (apoproteínas) y, por tanto, las partículas que pueden causar el proceso arterogénico son lipoproteínas. Incluso hoy tenemos pruebas de que el riesgo vascular de arteriosclerosis se relaciona no solo con los lípidos circulantes, sino también con los componentes apoproteicos. Por eso los trastornos derivados de los lípidos circulantes lo son más bien de las lipoproteínas, y sabemos que tanto el aumento de unas partículas (LDL, por ejemplo), como la disminución de otras (HDL) puede ser perjudicial, de ahí la denominación más adecuada de dislipoproteinemias más que el de hiperlipidemias o hiperlipoproteinemias para el conjunto de estas alteraciones. Tienen importancia no sólo la cantidad sino también la calidad o la clase de partículas; así partículas densas y pequeñas son más aterogénicas dentro de las partículas LDL.
13

Sin embargo, hablamos con frecuencia de hiperlipidemias, pues para la práctica clínica solemos basar nuestras actuaciones de prevención y tratamiento sobre cifras de lípidos y concretamente de colesterol y sus fracciones (colesterol LDL y colesterol HDL) y de triglicéridos. En la población, las concentraciones de colesterol total (CT), triglicéridos (TG) y fracciones del colesterol en las lipoproteínas son extraordinariamente variables. Esta variación en las concentraciones de lípidos es el resultado de comMedicine 2004; 9(18): 1089-1104

1089

otras enfermedades ateroscleróticas (aneurisma de aorta abdominal. como deseables. 1090 Medicine 2004. Así esta cifra podemos considerarla como deseable por lo menos en el ámbito de países occidentales industrializados. principalmente en el hígado. de manera que para distintas poblaciones. LH rLDL apo B PCSK9 ABCG5 y ABCG8 ARH CYP7A1 apo E Desconocido Desconocido Gen o genes Mecanismos etiopatogénicos Los lípidos son componentes esenciales de los organismos vivos dadas las numerosas funciones que desempeñan desde los puntos de vista estructural y de reserva energética. que establece diferentes tipos de hiperlipidemias en función de las clases de lipoproteínas cuya concentración se encuentra elevada. La evolución ha producido una serie de mecanismos para el transporte y la captación de lípidos en el organismo. hablando con más propiedad. presencia de diabetes mellitus o factores de riesgo múltiples que proporcionan un riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria superior al 20% al cabo de 10 años. el ligado a lipoproteínas de baja densidad. niveles de colesterol HDL inferiores a 40 mg/dl. que son considerados como indicadores de dislipididemia se definen arbitrariamente respecto a los valores de la distribución de cifras en la población general1. almacenados o utilizados para la obtención de energía. Absorción de grasas de la dieta En el intestino delgado la grasa de la dieta se mezcla con los ácidos biliares procedentes de la secreción biliar formándose una emulsión en forma de micelas. CII Desconocido apo E. co14 . Estas micelas son hidrolizadas por las enzimas pancreáticas (lipasa pancreática. Los factores de riesgo mayores que plantearían objetivos más o menos exigentes en relación con la concentración a conseguir de colesterol LDL se relacionan con el tabaco. El riesgo cardiovascular sin embargo se encuentra estrechamente correlacionado con la cifra de colesterol LDL. Se denominan hiperlipidemias primarias a las elevaciones de los lípidos plasmáticos debidas a causas genéticas y se pueden subdividir en hipercolesterolemias. 9(18): 1089-1104 TABLA 1 Clasificación fenotípica de hiperlipidemias Fenotipo I IIa IIb III IV V Lipoproteínas aumentadas Qm LDL LDL y VLDL IDL VLDL VLDL y Qm Concentración plasmática Colesterol Normal o ↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ Normal o ↑ ↑↑↑ Triglicéridos ↑↑↑↑ Normal ↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑↑↑ Aterogénesis No +++ +++ +++ + + TABLA 2 Hiperlipidemias primarias Hiperlipidemia Hipercolesterolemias Hipercolesterolemia familiar Apo B-100 defectuosa familiar Hipercolesterolemia asociada a NARC1 Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia Hipercolesterolemia autosómica recesiva Hipercolesterolemia asociada con litiasis biliar Hipercolesterolemias asociadas a variantes raras de apo E Hipercolesterolemia poligénica Hiperlipidemia familiar combinada Hiperlipidemias mixtas Hiperlipidemia familiar combinada Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) Hipertrigliceridemias Hipertrigliceridemia familiar Hiperlipidemia familiar combinada Hiperquilomicronemia Desconocido Desconocido LpL. los valores de concentraciones de CT y TG. pero que es preciso individualizar en función del riesgo global de cada paciente. La reciente publicación del National Cholesterol Education Program indica el objetivo de reducir por debajo de 160 mg/dl la tasa de colesterol LDL. En conjunto podría decirse que para los valores de factores de riesgo metabólicos más que un límite de normalidad existe un objetivo de reducir “cuanto más mejor” el factor de riesgo metabólico. según predomine un aumento del colesterol plasmático. es decir. Los lípidos se transportan desde estos lugares hacia puntos donde son modificados. pero por debajo de 130 cuando se asocian dos o más factores de riesgo. El origen de los lípidos transportados en el plasma está en el aporte desde la dieta por medio de la absorción intestinal y la síntesis por parte del propio organismo. El estudio Multiple Risck Factors Intervention Trial (MRFIT) proporcionó datos que permiten observar que el riesgo coronario se eleva de forma exponencial a partir de cifras de colesterolemia de 200 mg/dl. El torrente sanguíneo constituye el medio más eficaz para realizar este transporte y distribución de lípidos a todos los tejidos del organismo. enfermedad arterial periférica o enfermedad sintomática de la arteria carótida). para aquellos pacientes que hayan sufrido ya enfermedad coronaria (prevención secundaria). El problema del diagnóstico en nuestra práctica clínica en relación con las concentraciones de dichas fracciones de lípidos radica en conocer qué cifras se pueden dar por normales o. La tabla 1 recoge la clasificación fenotípica de hiperlipidemias propuesta por Fredrickson. se recomienda insistentemente que el valor debe mantenerse en cifras inferiores a 100 mg/dl. El fenotipo de las hiperlipidemias es muy heterogéneo y en muchos casos cambiante a lo largo de períodos de tiempo. colesterol y triglicéridos o exclusivamente triglicéridos (tabla 2).ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI) plejas interacciones entre genes y ambiente. hiperlipidemias mixtas e hipertrigliceridemias. aunque existen unos niveles que podemos llamar deseables para la población en general. Este mismo documento considera para la concentración de triglicéridos un nivel deseable inferior a 150 mg%. La concentración de lípidos plasmáticos viene determinada en gran medida por la dieta y el estilo de vida. así como edad y sexo. antecedentes familiares de cardiopatía coronaria precoz. hipertensión arterial. Sin embargo.

Estos quilomicrones nacientes a través de la linfa llegan al torrente sanguíneo. Los componentes proteicos. monoglicéridos. que se encuentra anclada en la superficie de los capilares. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS TG. Una vez adquirida la apolipoproteína C-II.) atraviesan la membrana de la célula intestinal. Durante su hidrólisis parte de los fosfolípidos y la apo AI son transferidos a las HDL. Los ácidos grasos procedentes de 15 esta hidrólisis son transportados por la albúmina. Por otra parte. y posteriormente son internalizadas en el hepatocito por endocitosis y sus componentes hidrolizados en los lisosomas2. 9(18): 1089-1104 1091 . Medicine 2004. el colesterol y los triglicéridos sintetizados por el hígado también se utilizan para la síntesis de las VLDL (fig. FL de la dieta Hígado LH LDL Intestino VLDLn QMn CL FL HDL Células extrahepáticas HDL CE CE CL FL QM Apo A-I Apo B-48 VLDL Apo CII LpL AGL rLDL AGL Proteoglicano heparán sulfato Apo A-IV Apo B-100 Apo E LRP (PTEC) QMr CL FL (PTEC) VLDLr o IDL HDL Pared vascular endotelial Fig.). fosfolipasa A. CLASIFICACIÓN Y MECANISMO ETIOPATOGÉNICO. etc. lisolecitina. 1. lesterol esterasa. colipasa. la cual hidroliza sus triglicéridos. donde captan apolipoproteína E y apolipoproteína CII mediante transferencia de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Síntesis endógena de lípidos Las lipoproteínas de muy baja densidad proporcionan al hígado una ruta metabólica capaz de eliminar el exceso de triglicéridos sintetizados por el hígado. AI. Los ácidos grasos libres de cadena corta son vertidos directamente al torrente circulatorio y son transportados por la albúmina del plasma a los distintos órganos para su metabolismo. se unen a los hepatocitos a través de un proceso mediado por receptor que reconoce a la apo E. se unen a la lipoproteinlipasa (LpL). sintetizados en el enterocito son las apolipoproteínas B-48. Metabolismo exógeno y endógeno de las lipoproteínas. CE. Estos triglicéridos se forman a partir de los ácidos grasos y monoglícéridos procedentes de la hidrólisis en los lisosomas de los quilomicrones captados por el hígado. Los quilomicrones nacientes son sintetizados en las células de la mucosa intestinal a partir de la reesterificación de ácidos grasos (de cadena media y larga) y monoglicéridos formando triglicéridos (fig. colesterol libre. Las partículas resultantes. 1). Los productos de esta hidrólisis (ácidos grasos libres. 2). quilomicrones residuales o remanentes. AII y A-IV.HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO. etc.

las partículas ricas en triglicéridos. fosfoDurante todo este proceso estas lipoproteínas conservan la lípidos y apolipoproteínas son transferidas a las HDL produmolécula inicial de apo B-100. El colesterol las VLDL en partículas de tamaño más pequeño denominaesterificado migra al núcleo de la partícula cambiando la fordas lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Las LDL oxidadas inducen lesión en el endotelio. 2. las partículas más pequeñas que carecen de apo E son transformadas mediante una Hígado serie de pasos por la lipasa hepática (LH). 2). Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). LCAT La eliminación de las LDL del Preβ-HDL CLA1 torrente circulatorio tiene lugar en CL HDL3 β-ATPsintasa CL un 75% vía receptor hepático r-LDL Tejidos Apo A-I LDL. el colesterol lacionado con el tamaño de las partículas. por acción de la lipasa hepática. pequeño tamaño denominadas HDL pequeñas o HDL3. Durante la hidrólisis de lesterol de tal forma que disminuye su afinidad por la LpL. ceso de colesterol depositado necesita de un mecanismo que A medida que los fosfolípidos de las VLDL son hidrolipromueva su transporte al hígado que es el único órgano cazados por la LpL y otras lipasas. Tras la liberación en el torrente circulapromoviendo la migración de los monocitos interaccionando torio las VLDL nacientes se enriquecen en estas últimas procon la unión y son internalizadas por los macrófagos. Este exducido de moléculas de LpL. La las convierte en lipoproteínas de baja densidad (LDL). los cuales interaccionan con las LDL oxidadas o tes normalmente contienen poco colesterol esterificado. la apo B-100 de la partícula paz de eliminar colesterol4. ya que al ser las procedente de las LDL modificadas se deposita en las céluVLDL más pequeñas interacionan con un número más relas extrahepáticas incluso en condiciones normales. proceso mediado por la proteína de el plasma por la enzima lecitin-colesterol aciltransferasa transferencia de ésteres de colesterol (CETP). posteriorma de la misma a esférica. químicamente u oxidadas. en LDL. Las HDL naLa hidrólisis de los triglicéridos y la transferencia de apo cientes que tienen una forma discoidal captan colesterol libre CII y colesterol libre a las HDL y la captación de colesterol de las células extrahepáticas. Para la formación de la partícula se utiner lugar mediante la interacción directa con las células del liza además la apolipoproteína B-100 y pequeñas cantidades endotelio. La oxidación de las LDL puede terasa hepática es baja. transforma a (LCAT). la cual utiliza apo AI como cofactor. ciendo la conversión de las HDL nacientes. o receptor B/E. ya modificadas produciendo la acumulación de ésteres de colesque la actividad de la enzima acil-CoA-colesterol aciltransfeterol en la pared del vaso. cabe señalar que la hidrólisis de los Transporte reverso de colesterol triglicéridos de las VLDL se realiza de una forma más lenta que en los quilomicrones. AproximaLCAT HL damente una cuarta parte de las CETP LDL son metabolizadas en otros tejidos que incluyen procesos de HDL3 baja afinidad y el receptor LDL deApo A-I HDL2 LDL nominado scavenger o basurero. produciendo unas partículas de mente. Este transporte reverso de colessufre un cambio conformacional que permite la captación de terol está mediado por las lipoproteínas HDL. El colesterol es esterificado en esterificado de las HDL. pero VLDL Apo E interaccionan rápidamente con las LDL que han sido modificadas Fig. enriqueciéndose en ésteres de cosintetiza apo AI y apo AIV5 (fig. teínas por transferencia de las mismas desde las HDL. Estas VLDL ricas en apo CII se unen a la LpL y sus triglicéridos son hidrolizados por un mecanismo similar al de los quilomicrones. Apo A-II Apo C Los macrófagos presentan una baja Apo B afinidad por las LDL nativas. 9(18): 1089-1104 16 . En cambio. acción adicional de la LCAT y LpL sobre las HDL3 esteriQM 1092 Medicine 2004. En este sentido se encuentra una de las hipótesis de la aterogénesis. según la cual los monocitos atraviesan el endotelio y se convierten en Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) nacienmacrófagos. hecho que probablemente esté reDe acuerdo con lo que acabamos de comentar. el cual interacciona con una periféricos ABCA1 región de la apo B-1003. Sin embargo.ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI) De acuerdo con este esquema las partículas más grandes que conIntestino VLDL tienen apo E son captadas por el hígado vía receptor LDL. Durante todo este proceso las importante de HDL son los componentes superficiales de las VLDL van perdiendo de forma paulatina apo CII (activador lipoproteínas ricas en triglicéridos y el intestino que también de la LpL) y triglicéridos. la hidrólisis de éstas. de apo E y apo CII. Una fuente algunas moléculas de apo E. el colesterol libre.

Hiperlipidemias primarias Las hiperlipidemias primarias son aquellas en las que el componente genético es más importante que los efectos del ambiente (dieta. siendo. Hipercolesterolemia autosómica recesiva. se han identificado otros loci asociados con hipercolesterolemias autosómicas dominantes. y se debe exclusivamente al aumento de los niveles de c-LDL. CLASIFICACIÓN Y MECANISMO ETIOPATOGÉNICO. 50 y 60 años respectivamente. observándose una buena correlación entre la actividad residual del receptor y la concentración de c-LDL9. con respecto a la población general. xantomas en Características clínicas: tendones y un riesgo muy elevado Xantomas tendinosos de enfermedad coronaria7. por tanto.000100. Analizando la mortalidad coronaria de forma prospectiva en un grupo de heterocigotos HF seguidos durante casi 10 años.000 rol aumenta. una de las enfermedades monogénicas más frecuentes. ABCG5 y ABCG8. La freEnfermedad coronaria cuencia de heterocigotos en poprematura blación caucasiana es de 1/500.000 sujetos con HF. La ECP es la manifestación más importante de la HF.000 de la población) y estos pacientes suelen presentar enfermedad coronaria durante la primera o segunda década de vida8. por encima de 500 mg/dl. ya que la mayoría de las personas que sufren esta hiperlipidemia fallecen de enfermedad coronaria prematura (ECP)7. Hipercolesterolemia poligénica. en algunas poblaciones centroeuropeas la frecuencia de la BDF puede ser incluso superior a la de la HF. con medias en torno a 700 mg/dl. 2. causada por defectos en los transportadores intestinales de colesterol. 7. la CETP y la LH tienden a disminuir el tamaño de las HDL2 a HDL3. o de las mutaciones. y disminuye la esterifidominante cación del colesterol. en el caso de los heterocigotos compuestos. Por otra parte. En sujetos homocigotos verdaderos o heterocigotos compuestos sin tratamiento hipolipidemiante suele aparecer antes de los 30 años. ya que cuando éste disminuye. Medicine 2004. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS ficando colesterol e hidrolizando triglicéridos aumenta el tamaño de las mismas y las transforma en HDL2. seguida de la BDF. aumenta su síntesis enHiperlipidemia: tipo IIa dógena y la síntesis de receptores Herencia: autosómica celulares. Las principales diferencias dependen de la naturaleza de la mutación. Hipercolesterolemia familiar (HF) debida a defectos en el gen del rLDL. La concentración de colesterol total está muy elevada en los pacientes homocigotos. donde la frecuencia de BDF es de 1/230. 45% y 75% a los 40. cuya proteína controla la captación de las LDL plas17 TABLA 3 máticas (tabla 3). debida a defectos en la proteína ARH estabilizadora del rLDL. Hipercolesterolemia asociada a una proteína de la subfamilia de las subtilasas denominada NARC1. como ocurre en Suiza. La CETP media en el transporte de los ésteres de colesterol de las HDL a las lipoproteínas que contienen apo B: VLDL. de manera que la céEn el mundo 10 millones lula tiende a mantener constante de personas su contenido total en colesterol7. etc.000-100. 9(18): 1089-1104 1093 . producida por la presencia de varias mutaciones localizadas a nivel del gen de la apo B.1 veces en las mujeres9. hiperlipidemias mixtas e hipertrigliceridemias. Hipercolesterolemias asociadas a variantes raras de apo E. Entre las hipercolesterolemias tipo IIa de origen genético y herencia autosómica dominante la más frecuente en población caucasiana es la HF debida a defectos en el gen rLDL. Hipercolesterolemias Las hipercolesterolemias primarias son consecuencia del aumento del c-LDL (hiperlipidemia tipo IIa) y pueden clasificarse en: 1. 4. en el caso de los homocigotos. 20% y 45% para las mujeres a la misma edad7. Defecto bioquímico: mutaciones en el gen del rLDL por lo que se estima que en España puede haber entre 80. mientras que la frecuencia de la HF es de 1/500. todos estos efectos personas se invierten. Esta hiperlipidemia supone alrededor del 90% de todas las hipercolesterolemias autosómicas dominantes. 3. El rLDL regula Principales características la homeostasis del colesterol inde la hipercolesterolemia familiar heterocigota tracelular. Esta concentración se modifica muy poco a lo largo de la vida y sufre pocas variaciones debido a factores ambientales7. aunque la frecuencia de estas alteraciones es relativamente baja6. 5. 6. Goldstein et al fijan una frecuencia de ECP en pacientes con HF heterocigota del 20%. IDL y LDL.) y. Hipercolesterolemia familiar La HF es consecuencia de distintos defectos en el gen del rLDL. estilos de vida. Además. como ya se ha indicado anteriormente. entre 20 y 30 años. cuya causa genética está todavía por determinar (tabla 2). La HF no tratada acorta la esperanza de vida. Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia. se observó que el riesgo de muerte coronaria entre los 20-74 años fue 3.000. Hipercolesterolemia asociada a las mutaciones en CYP7A1. La concentración de triglicéridos por regla general es baja y el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) suele ser normal o estar ligeramente disminuido con relación a la población general. para los varones.7 veces superior a lo esperado en los varones y 4. Sin embargo. se subdividen en hipercolesterolemias. y unos 10 millones en la población mundial. La frecuencia de homocigotos es baja (1/1. permitiendo de esta forma la captación de los ésteres de colesterol vía receptor LDL en el hígado y la subsiguiente eliminación de colesterol del organismo. Cuando el Frecuencia: Heterocigotos: 1/500 contenido intracelular de colesteEn España 80.HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO. 8. y del 3%. Apo B-100 defectuosa familiar (BDF). Lípidos en plasma: aumento de CT y cLDL La HF es una enfermedad heHeterocigotos: CT 300-550 reditaria autosómica dominante mg/dl que se caracteriza por el cúmulo Triglicéridos y c-HDL: normales de c-LDL en sangre.

Esta zona está muy poco conservada en varias especies analizadas y se cree que desempeña una función estabilizadora del receptor. Este gen consta de 18 exones y 17 intrones.ucl. El exón 1 codifica el péptido señal. Este dominio es esencial para el anclaje del receptor a la membrana celular. La función de este dominio se desconoce. El segundo dominio del rLDL consta de una secuencia de 400 aminoácidos codificada por los exones 7 al 14. el dominio homólogo al precursor del factor de crecimiento epidérmico (EGFP). Receptor LDL. La síntesis de rLDL se encuentra regulada por un sofisticado mecanismo de retroalimentación que controla la transcripción del gen del rLDL en función de las variaciones de la concentración intracelular de esteroles y la demanda celular de colesterol. El recepor LDL (rLDL) es una glucoproteína ubicua de membrana de 839 aminoácidos. 3). Al igual que el dominio de unión al ligando.//www. 3. Se han descrito varias mutaciones en este exón que incluyen cambios de pauta de lectura. región p13. El dominio citoplásmico del rLDL está formado por una secuencia de 50 aminoácidos codificada por la región 3’ del exón 17 y la 5’ del exón 18. defectuosos en el transporte. el dominio transmembrana y el citoplásmico. Esta secuencia tiene un 33% de homología con EGFP. Cada repetición presenta una agrupación de amino1094 Medicine 2004. aproximadamente el 55% están localizadas en la región homóloga al EGFP y el 35% en las repeticiones YWTD (http. De todas las mutaciones descritas hasta la fecha. esta región contiene tres repeticiones de 40 aminoácidos con secuencias ricas en cisteína.umd.ac.000 pares de bases (pb). Este dominio contiene dos secuencias señal que permiten dirigir a la proteína a la superficie celular y situar al receptor en las vesículas revestidas.310 y tiene un tamaño de 45.uk/fh. que consiste en una secuencia de 21 aminoácidos que es eliminada de la proteína durante la translocación que tiene lugar en el retículo endoplásmico. 9(18): 1089-1104 ácidos cargados negativamente Asp-X-Ser-Asp-Glu y seis restos de cisteína que forman tres enlaces disulfuro.ac. http. el cual consta de siete repeticiones de 40 aminoácidos.necker.//www. cambios de aminoácido o codones de parada (http.ac. el dominio de unión del ligando.// www. es una región en la que abundan los aminoácidos treonina y serina. Este dominio es fundamental para la disociación ácida del rLDL de las partículas recubiertas de clatrina que tiene lugar en el endosoma durante el proceso de reciclado del receptor.ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI) Proteína del rLDL 839 aa. El gen del rLDL se encuentra situado en el brazo corto del cromosoma 19. necker.ucl. 120 kD 5 dominios NH2 C Gen del rLDL Cromosoma 19 45 Kb 18 exones C C Unión C C C C 5’ Exones 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 3’ Disociación y posicionamineto unión C Péptido señal Dominio de unión al ligando Dominio homólogo al precursor del EGF Dominio rico en azúcares Dominio citoplásmico Estabilidad Anclaje Vesículas clatrina Dominio transmembrana COOH Fig. Las secuencias del ADN necesarias. en la inter18 .uk/fh.umd. que capta e internaliza partículas LDL por un mecanismo denominado de endocitosis (fig. El dominio transmembrana consta de 22 aminoácidos hidrofóbicos codificados por el exón 16 y el extremo 5’ del exón 17. http. El tercer dominio del rLDL. defectuosos en la unión.uk/fh). los cuales codifican los seis dominios funcionales de la proteína: el péptido señal. codificado por el exón 15.//www. la zona de glucosilación.ucl.//www. Las mutaciones del rLDL que se han encontrado en pacientes con HF se clasifican en 5 clases: alelos nulos.fr). para la regulación de la transcripción del gen del rLDL están situadas en una región de 177 pb de la zona promotora11.1-13. Hasta la fecha se han descrito varias mutaciones situadas en los elementos reguladores de la transcripción del rLDL (http. Estructura del gen y proteína del r-LDL. Los exones del 2 al 6 codifican el dominio de unión al ligando. pero se sabe que en esta región están ancladas las cadenas de carbohidratos.fr).

(fig.ac. La heterogeneidad que presentan los pacientes con HF en cuanto a los niveles plasmáticos de c-LDL y la incidencia de enfermedad coronaria se debe en parte a diferencias en cuanto al tipo de mutación13-15.//www.ucl. Se conocen en la actualidad más de 30 formas mutantes de apo B que dan lugar a proteínas truncadas. como ocurre en España. los judíos Ashkenazi o los libaneses 19 cristianos. En la actualidad sólo se han descrito tres mutaciones asociadas a BDF. umd. los afrikaner de Sudáfrica. los finlandeses. Clases de mutaciones del receptor LDL. Por otra parte. Por regla general. estos defectos están siempre asociados con una disminución de las partículas LDL y. una o unas pocas mutaciones pueden ser las causantes de la mayoría de las HF en esas poblaciones como. que obstaculizan su unión al rLDL. el descenso que se produce en la concentración del c-LDL en pacientes HF heterocigotos tras el tratamiento con inhibidores de la hidroxi-metilglutaril coenzima A (HMGCoA) reductasa depende. Se han encontrado mutaciones de todo tipo: de cambio de aminoácido o missense. Sin embargo. La región comprendida entre los aminoácidos 3400-3600 es la responsable de la unión al receptor. de la naturaleza de la mutación del gen del rLDL16-18. en parte. de ajuste o splicing. en la mayoría de los países donde las poblaciones son genéticamente más heterogéneas. religiosos. 4. a una hipocolesterolemia denominada hipobetalipoproteinemia familiar. CLASIFICACIÓN Y MECANISMO ETIOPATOGÉNICO. de cambio de la pauta de lectura o framshift. producen una hipercolesterolemia de herencia autosómica dominante denominada BDF25. muchas de las cuales no han sido descritas en otros países19-24.uk/fh. mutaciones en pauta o inframe y deleciones e inserciones que se distribuyen a lo largo de todo el gen. Apo B defectuosa familiar La apolipoproteína B (apo B-100) es la única proteína de las LDL y. cada categoría está asociada con mutaciones localizadas en una región del gen que codifican un dominio particular de la proteína12. Se han descrito más de 800 mutaciones diferentes en el gen del rLDL. la principal proteína implicada en el transporte de colesterol. En poblaciones aisladas por motivos geográficos. los canadienses franceses. existe un amplio número de mutaciones entre los pacientes con HF19-24. nalización y en el reciclado. http. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS 1 2 3 Aparato de Golgi 5 4 Retículo endoplásmico Vesícula endocítica Formación de la vesícula Reciclado del receptor Endosoma Clase de mutaciones 1 2 3 4 5 Síntesis X X X X Transporte Unión del ligando X Fig. culturales o por haberse generado por emigración de grupos aislados. Contiene 29 exones y tiene una longitud de 43 Kb. su número aumenta rápidamente y se calcula que pueden existir más de mil mutaciones diferentes en población caucasiana (http.//www. formando parte de las VLDL y LDL. Los defectos en el gen de la apo B. de codón de parada o nonsense. En nuestro país varios grupos han analizado el gen del rLDL en pacientes diagnosticados clínicamente de HF.fr). 9(18): 1089-1104 1095 . sin embargo.HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO. 4). por ejemplo. y hasta la fecha se han identificado más de 160 mutaciones distintas. por tanto.necker. Esta proteína se sintetiza de forma exclusiva en el hígado. por tanto. la más frecuente sustituye la arginina de la poMedicine 2004. El gen de la apo B se encuentra situado en el cromosoma 2.

región p35. que se caracteriza por la hiperabsorción de esteroles vegetales. el cual codifica una putativa proteína de la subfamilia de la subtilasas denominada NARC-1Neural Apoptosis-Regulated Convertase 132. En un estudio de barrido genómico con familias con hipercolesterolemia autosómica dominante se identificó un nuevo locus en el cromosoma 1. Recientemente este locus ha sido caracterizado como el gen PCSK9. esta proteína es un miembro hepato-específico de la superfamilia del citocromo P450. este tipo de pacientes son hiperrespondedores a la restricción del colesterol de la dieta y al tratamiento con resinas. una regulación a la baja. Esta hipercolesterolemia cursa con litiasis biliares debido a la poca capacidad que tienen estos pacientes de solubilizar el colesterol en forma de micelas de sales biliares. Se diagnostica en muchos casos como una hipercolesterolemia familiar pseudohomocigota. El defecto molecular responsable de HAR ha sido identificado recientemente y se trata de un defecto en una proteína citosólica denominada ARH34. Hay determinadas hipercolesterolemias tipo IIa cuyo patrón de herencia es autosómico recesivo.000 años se cree que es de origen celta26. Recientemente. entre los que se encuentra el sitosterol29. y curiosamente es poco frecuente en el norte y sur de Europa. todavía no se conoce ni la frecuencia de mutaciones en este gen causantes de hipercolesterolemia ni el papel que desempeña esta subtilasa en el metabolismo del colesterol. Las principales características de la hipercolesterolemia poligénica se muestran en la tabla 4. Se ha calculado que esta mutación tiene una antigüedad de más de 6. Varios estudios han encontrado familias en las cuales el defecto responsable de la hipercolesterolemia no está localizado ni en el gen del rLDL ni en el gen de la apo B-100. el cual cataliza el paso inicial de la ruta principal del catabolismo del colesterol a través de la biosíntesis de ácidos biliares. Entre un 10%-20% de los pacientes tienen antecedentes familiares de hipercolesterolemia aunque la herencia es compleja. se observa que éstos presentan cifras intermedias entre los familiares no afectos y los pacientes homocigotos. desarrollando los típicos síntomas clínicos de hipercolesterolemia familiar. e indican que los defectos en el gen de CYP7A1 son codominantes. y se conoce con el sobrenombre de la mutación apo B350025. La deficiencia de CYP7A1 disminuye la producción de ácidos biliares y produce un cúmulo de colesterol en el hígado y. Estos pacientes suelen responder bien al tratamiento dietético hipolipidemiante. Este cambio de aminoácido reduce la capacidad de unión al receptor hasta un 30%. Hiperlipidemias mixtas Las hiperlipidemias mixtas son aquellas en las cuales se produce un aumento de colesterol y triglicéridos. No se conoce el tipo ni el número de genes que pueden estar implicados en la expresión de dicha hiperlipidemia. del rLDL. con una frecuencia de alrededor del 1% de la población de sujetos con hipercolesterolemias autosómicas dominantes27-28. Mutaciones del gen PCSK9. Entre ellas las 20 . down regulation. de tal forma que ambas hiperlipidemias solo pueden distinguirse por análisis genético. probablemente por su origen celta28. Otras hipercolesterolemias monogénicas Sitosterolemia. En la actualidad se han descrito varios pacientes con mutaciones en el gen CYP7A1 asociadas con hipercolesterolemia y en algún caso en combinación con hiperlipidemia mixta33. Hasta la fecha se han descrito un total de 49 familias no relacionadas con HAR la mayoría de las cuales proceden de la isla de Cerdeña35. La síntesis de ácidos biliares desempeña un papel crítico en el mantenimiento de la ho1096 Medicine 2004. Por regla general. Cuando se ajustan por edad y sexo los individuos heterocigotos para mutaciones en CYP7A1. la cual desempeña un papel clave en la homeostasis del colesterol a través del procesado de las proteínas de unión al elemento regulado por esteroles (SRBPs).ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI) sición 3500 por glutamina (R3500Q). Los familiares que son heterocigotos obligados presentan por regla general niveles normales de c-LDL. Esta proteína tiene una estructura relacionada con la proteína S1P (Specific 1 Protein). 9(18): 1089-1104 meostasis del colesterol. Hipercolesterolemia poligénica Esta hipercolesterolemia es la más frecuente y tiene un alto componente ambiental. pero parece que está implicada en la incorporación del receptor en las vesículas recubiertas de clatrina durante el proceso de endocitosis. pero no se conoce si existe alguna predisposición genética a desarrollar hipercolesterolemia en los sujetos portadores de un solo alelo defectuoso en este gen. Estas hiperlipidemias presentan una sintomatología y una elevación de c-LDL que se asemeja a la de los homocigotos de hipercolesterolemia familiar. así como de llevar a cabo el transporte de esteroles hepáticos al ducto biliar.1-p3231. Las características clínicas de esta hipercolesterolemia son prácticamente idénticas a las causadas por defectos en el rLDL. Este tipo de hipercolesterolemias se asocian también con enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos. Mutaciones del gen CYP7A1. En España es poco numerosa. se han identificado dos genes adyacentes situados en dirección opuesta en el cromosoma 2 que codifican las proteínas ABCG5 y ABCG8 y que están asociados con sitosterolemia30. Los pacientes con sitosterolemia también hiperabsorben el colesterol de la dieta y eliminan menos colesterol a través de la bilis. Sin embargo. Sin embargo. es una causa frecuente de hipercolesterolemia en la población gallega. El gen ARH se encuentra situado en el cromosoma 1. La mutación apo B3500 es frecuente en países centroeuropeos. Estas proteínas pertenecen a la clase de proteínas ABC y forman un complejo de proteínas que es el responsable de la devolución de los esteroles absorbidos por las células intestinales al lumen intestinal. La función de esta proteína no se conoce. y se han identificado varias mutaciones en este gen asociadas a este tipo de hipercolesterolemia. por tanto. La sitosterolemia es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente. El gen CYP7A1 codifica la enzima colesterol 7 α-hidroxilasa. Hipercolesterotomía autosómica recesiva. región p34.

200. En (electroforesis) primer lugar. pero muy posiblemente se trata de una enfermedad con importante heterogeneidad etiológica genética. es decir. donde se completa el cataboEnfermedad vascular periférica.350 presencia de varias anomalías lipíLipoproteínas: aumento dicas. de la dislipidemia en la HFC. como hipercolesterolemia. de preseny/o diabetes tación autosómica dominante y HTA: hipertensión arterial. C-VLDL/TG-VLDL* > 0. ya que predispone de la hiperlipidemia de forma grave al desarrollo de arfamiliar combinada teriosclerosis prematura a los suFrecuencia: 1%-2%. obesidad combinación. La mayor parte Xantomas: poco frecuentes de los autores definen. secuestradas en el espacio de Distuboeruptivos se. aumento de Xantomas: ausentes apo B y descenso de c-HDL. Este enriquecimiento en triglicéridos favorece su catabolismo por la acción de la lipasa hepática (LH). es decir. La síntesis aumentada de apo B. y la mayoría de los estudios muestran una herencia multigénica con efecto de loci mayores para los principales componentes del fenotipo: triglicéridos y apo B.30. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS TABLA 4 Principales características de la hipercolesterolemia poligénica Frecuencia: 3-4%. lo Colesterol mg/dl: 260-350 que dificulta su definición y diagLipoproteínas: aumento de LDL/VLDL. Lípidos plasma 2.000. palmares estriados. principal apoli21 poproteína de las VLDL. La herencia en la HFC es compleja. habitualmente por encima de 350 mg/dl y con cifras similares para ambos (tabla 6). HLP tipo III: hiperlipoCT y TG elevados proteinemia secundaria a disbetac-VLDL/TG* > 0. posiblemente el principal. a veces se le ha dado el TABLA 6 sobrenombre de “enfermedad de Principales características la beta ancha” y más frecuentede la hiperlipoproteinemia mente de “disbetalipoproteinetipo III (disbetalipoproteinemia) mia”. con con+ factor/es adicionales centraciones totales de CT y TG Defecto genético : E2/E2 u otros mutantes de apo E normales. se cree que es uno de los mecanismos patogénicos.1. Alrededor 350. intervienen otros genes modificadores o moduladores. es decir. cen esta dislipidemia37. lo que causa descensos en la concentración de HDL y la aparición de LDL densas y pequeñas con capacidad aterogénica39. Hiperlipidemia familiar combinada Edad de comienzo: La hiperlipidemia familiar combigeneralmente > 20 años nada (HFC) se caracteriza por la Colesterol mg/dl: 240 . y de ésteres de colesterol parece un fenómeno secundario consecuencia de la producción aumentada de TG.000-10. Debido a que la HLP tipo III se produce por cúmulo de partículas beta (remanentes). CLASIFICACIÓN Y MECANISMO ETIOPATOGÉNICO. descenso de HDL nósticos precisos. y con tendencia a y/o diabetes: Sí manifestar fenotipos diferentes en HTA: hipertensión arterial. El gen o genes responsables de este efecto mayor no son conocidos.000 del 20% de los sujetos con enferHerencia: autosómica dominante medad coronaria prematura padePatogenia: desconocida. en este caso HFC. y sería consecuencia de una concentración elevada de AGL. Sin embargo. en la actualidad distinguimos dos conceptos Frecuencia 1-2/ 5.000 . 9(18): 1089-1104 1097 . Como la disponibilidad hepática de ácidos grasos libres (AGL) es a su vez lo que principalmente determina la síntesis de TG. que tienen un elevado componente genético son la hiperlipidemia familiar combinada y la hiperlipoproteinemia tipo III.000 Herencia: poligénica Patología: desconocida. El mecanismo patogénico predominante en la HFC es la hiperproducción de partículas VLDL por parte del hígado38. En España jetos que la padecen36. a los sujetos 45-55 años afectos de HFC cuando existe una Asociación: HTA. que Cardiopatía isquémica: > 60 años se presentan de forma aislada o en Asociación con HTA.42 Las partículas remanentes son Aumento de partículas remanentes retiradas de la circulación fundaBanda beta-ancha mentalmente en el hígado. Las elevadas concentraciones plasmáticas de CT y TG se deben a la presencia de un aumento de lipoproteínas con movilidad beta. lipoproteinemia41. todo ello condiciona un fenotipo final muy variable. el transcurso del tiempo (tabla 5). con elevación de CT y TG plasmáticos. Edad de comienzo: La HFC no tiene ninguna generalmente > 20 años prueba diagnóstica inequívoca. Medicine 2004. y por último una importante influencia ambiental. que mutaciones en diferentes genes pueden dar lugar a un mismo fenotipo. En España 8. con enfermedad coronaria prematura (ECP) en la familia38. En España 900. coronaria lismo de sus TG por la acción de prematura la LPL y sobre todo de la LH y *Concentraciones expresadas en adquieren una mayor proporción mg/dl. desde el Cardiopatía isquémica: punto de vista clínico. Este defecto se vería acompañado de alteraciones en el catabolismo de partículas ricas en triglicéridos tanto de origen endógeno (VLDL e IDL). La HFC es el defecto del metabolismo lipídico de mayor imporTABLA 5 Principales características tancia clínica. atraviesan el endoClínica telio fenestrado del hígado y son Xantomas cutáneos.000 diferentes: Herencia 1. El aumento en la síntesis de TG por parte del hepatocito es el factor determinante de la sobreproducción de VLDL en la HFC.40. de LDL hipertrigliceridemia. Junto al efecto del locus mayor.000-400. factores no modificables como la edad o el sexo. Disbetalipoproteinemia: Autosómica recesiva aumento de partículas beta+ factor/es adicionales VLDL plasmáticas pero sin hiAutosómica dominante perlipidemia. Estas lipoproteínas son partículas remanentes que proceden de los quilomicrones de origen intestinal y del catabolismo periférico de las VLDL de origen hepático. El aumento de partículas VLDL condiciona un aumento de su transformación a LDL. como exógeno (remanentes de quilomicrones).HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO. La sobreproducción de triglicéridos por parte del hígado lleva a una acumulación de los mismos en las VLDL y a un mayor intercambio desde las VLDL hasta las HDL y LDL por la acción de la proteína transferidora de CETP. Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) La hiperlipoproteinemia tipo III (HLP tipo III) es un trastorno del metabolismo lipídico de origen genético que se presenta en la clínica como una hiperlipidemia mixta. obesidad hiperlipidemia mixta.

es frecuente en nuestro país43. y d) por la interacción de forma conjunto de los remanentes con el complejo LRPHSPG. Esta casi normal capacidad de unión de apo E-2 a los HSPG explica la presentación recesiva de la HLP tipo III en sujetos con apo E-2. siendo necesario la E2 doble dosis para que se exprese la hiperlipidemia. b) por el receptor LRP (proteína relacionada con el rLDL) interaccionando previamente con los heparansulfatos proteoglicanos (HSPG) del espacio de Disse. la HLP tipo III se presenta de forma esporádica. la apo E-2 Arg136Ser. 5. En el caso de la HLP tipo III asociada a variantes raras de apo E la penetrancia de la dislipidemia depende en gran medida del tipo de mutación. TABLA 7 Características clínicas de la hiperlipoproteinemia tipo III Frecuencia en la población Edad aparición (años) Afectados% varones/mujeres Colesterol (rango) mg/dl Triglicéridos (rango) mg/dl Xantomas% Tuberosos/tuboeruptivos Palmares estriados Tendones Arco corneal Enfermedad vascular% Coronaria Periférica Cerebrovascular 27 22 5 65 50 12 10 2-5 : 10. La apo E presenta el dominio de unión al rLDL entre los aminoácidos 136-150. et al42.44. (fig.000 > 15 70/30 270-700 160-1. La apolipoproteína E es polimórfica y presenta tres alelos frecuentes en la población.ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI) Sinusoide hepáico Remanente Sinusoide hepáico apoE Remanente LH Remanente Espacio de Disse HSPG Remanente Remanente Remanente HSPG Remanente rLDL LRP HSPG HSPG-LRP Hepatocito Fig. La apo E-2 conserva entre un 50%-80% de su capacidad de interaccionar con los HSPG42. 5): a) por el receptor rLDL. la apo E sirve como ligando. La mayor parte de las mutaciones del gen de apo E localizadas en este dominio van a producir una forma dominante de HLP tipo III. la presencia de un solo alelo E-2 no es suficiente para que 1098 Medicine 2004. c) por los HSPG de la superficie celular a través de un mecanismo lento.000 22 . En la mayor parte de los casos. En todos estos mecanismos. Tras esta etapa de procesamiento y enriquecimiento en apo E las partículas remanentes son captadas e internalizadas por el hepatocito por cuatro mecanismos diferentes. y excepcionalmente puede hacerlo con herencia dominante asociada a variantes raras de apo E una de las cuales. de apo E en su superficie gracias a la apo E secretada por los hepatocitos. Sin embargo. Metabolismo de partículas remanentes. Adaptada de Mahley RW. 9(18): 1089-1104 se produzca una acumulación de partículas remanentes en plasma. El alelo mayor es apo E-3 mientras que el alelo E2 es la alteración más frecuente asociada a hiperlipoproteinemia tipo III. por lo que variaciones en el gen de la apo E que afecten a la proteína pueden afectar tanto a la unión de las partículas remanentes a los receptores como a su interacción con los HSPG42.

La cardiopatía isquémica es la causa principal de muerte en la HLP tipo III. 5. y 6. como la hiperlipidemia familiar combinada. Esta actividad disminuida. En ella se encuentra elevación de los triglicéridos: a) por aumento de síntesis de las partículas VLDL en el hígado. estos “xantomas de las estrías palmares” son patognomónicos de la HLP tipo III (tabla 7). Al hacer una determinación de lípidos. CLASIFICACIÓN Y MECANISMO ETIOPATOGÉNICO. La edad de aparición de la hiperquilomicronemia suele ser más tardía46. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS pudiéndose encontrar variantes con una penetrancia total o parcial. se pone de manifiesto si se asocian con diabetes mellitus o la acción de distintos fármacos (bloqueadores beta. Los accidentes vasculares periféricos suelen ser casi tan frecuentes como los coronarios. Así.000 mg/dl ya puede manifestarse el síndrome de quilomicronemia con dolores abdominales. siendo en estos casos la actividad de la LpL normal al añadir otro suero que contenga apo C-II. aquellos factores que disminuyen el número o la afinidad de receptores hepáticos van a empeorar la HLP. dificultando su catabolismo. sin embargo. Sin embargo. pero la mayoría son mutaciones puntuales que se producen en los exones 4. xantomas eruptivos. resistencia insulínica. mientras que los cerebrales parecen estar solo discretamente elevados con respecto a población control45. la cifra de triglicéridos se encuentra muy elevada. 23 1099 . desempeñando un papel fundamental en la regulación de las lipoproteínas del plasma. El gen de la apo C-II se encuentra situado en el cromosoma 19 y consta de 4 exones y 3 intrones. a) deficiencias de lipoprotein lipasa (LpL) y b) deficiencias de apolipoproteína C-II (apo C-II)46. 9(18): 1089-1104 Hipertrigliceridemias primarias Hiperquilomicronemia familiar La hiperquilomicronemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo I) es un desorden metabólico que se caracteriza por un aumento masivo de quilomicrones del plasma y consecuentemente de TG. Se ha discutido con frecuencia sobre la aterogenicidad de esta hipertrigliceridemia. diuréticos tiacídicos). es más frecuente que las anteriores y su prevalencia alcanza en la población general de un 0. Es característica la presencia de xantomas palmares estriados. hiperuricemia. xantomatosis cutánea eruptiva. lipidemia retinalis y riesgo de pancreatitis. La LpL se encuentra unida a la superficie vascular y endotelio capilar de los tejidos extrahepáticos. hepatoesplenomegalia y episodios de pancreatitis. obesidad. éstas incluyen reordenaciones del ADN. como ocurre en la HF. Factores que aumentan la producción de VLDL. y. Se han identificado dos genes responsables de esta hiperlipidemia. Esta hiperlipidemia debe tenerse en cuenta a la hora del diagnóstico diferencial de los dolores abdominales. En cambio. El defecto radica en la ausencia o incapacidad del cofactor de la LpL . ya que las partículas grandes de Medicine 2004. al ser su herencia autosómica recesiva la enfermedad es muy rara. suele adelantarse una década en los varones con respecto a las mujeres. porque siempre queda una actividad residual de esta última. La frecuencia y tipo de estas mutaciones depende del origen étnico de los afectados. En el momento del diagnóstico aproximadamente el 50% de los sujetos son sintomáticos para alguna lesión de arteriosclerosis. la diabetes mellitus o la obesidad van a ser claves para que determinados sujetos expresen la dislipidemia. pero que clínica y bioquímicamente es muy similar. El gen de la enzima se encuentra situado en el brazo corto del cromosoma 8 y consta de 10 exones. aunque menos graves que el déficit de LpL. Dichas partículas muestran un contenido aumentado de triglicéridos ampliando de tamaño (sin que aumente el número). La enfermedad se detecta en la infancia en base a episodios de dolor abdominal. Junto a la hipertrigliceridemia es frecuente que encontremos disminución de colesterol HDL por aumentar su catabolismo. hay algunos casos en los que la hiperquilomicronemia aparece a las pocas semanas después de nacer. el hipotiroidismo y la menopausia. Déficit de lipoproteinlipasa Se calcula que la frecuencia de sujetos portadores de un alelo de LpL defectuoso (heterocigotos) es de 1/500 en la población general.la apo C-II. y el suero tiene un aspecto lechoso que al dejar reposar a 4° C presenta un cúmulo de quilomicrones en el sobrenadante.HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO. Se han descrito más de 50 mutaciones distintas en este gen que cursan con hiperlipoproteinemia tipo I. En cuanto a las manifestaciones clínicas. el aspecto de su sangre es de salsa de tomate. también es cierto que a veces en estos pacientes se encuentra disminuida la actividad de LPL. La LpL hidroliza los TG de los quilomicrones y de las VLDL. dietas ricas en grasa saturada y/o colesterol. Del mismo modo. lo cual hace que no sean buen sustrato para la acción de LPL. estas mutaciones se han encontrado tanto en los exones como en los intrones. y b) por déficit de catabolismo. el 73% de los canadienses de habla francesa con déficit de LpL presentan una mutación en el aminoácido 207 que sustituye leucina por prolina. entre ellos la edad. que en condiciones normales no tiene consecuencias. Los sujetos que pueden tener un defecto de LpL son aquellos que presentan la clínica mencionada anteriormente. Suelen destacar en la mayoría de los casos las frecuentes asociaciones con diabetes mellitus. entre 400-5. Déficit familiar de apo C-II Se trata de una entidad menos frecuente que el déficit de LpL. En ambos casos la transmisión es autosómica recesiva. Hipertrigliceridemia familiar Esta hipertrigliceridemia. que se hereda con carácter autosómico dominante y penetrancia variable.000 mg/dl. En la actualidad se han identificado una decena de defectos genéticos que dan lugar a un déficit de apo C-II46 y que cursan con hiperquilomicronemia. con cifras superiores a los 1. Sin embargo. por ejemplo.5% a un 1%. que característicamente acompañan a la hipertrigliceridemia familiar. no suele haber manifestaciones cuando la trigliceridemia es inferior a 500 mg/dl. Las manifestaciones del déficit familiar de apo C-II son semejantes.

ya que el diagnóstico de las hiperlipidemias debe basarse al menos en dos determinaciones. Diagnóstico. 2. 5. Afectan el tendón de Aquiles. y plantearse los objetivos anteriormente indicados para el tratamiento. En ellos aconsejamos la realización del análisis completo de las fracciones lipoproteicas a las que antes nos referíamos. En todos estos casos bastaría inicialmente con la determinación de la concentración de colesterol total y si ésta se encuentra dentro de los límites deseables a que anteriormente nos referíamos en el caso de pacientes asintomáticos y en los que no se detectan factores de riesgo vascular el análisis debe repetirse al cabo de cinco años. Formas de comienzo. Arco corneal. y a veces a la superficie plantar. en la exploración clínica no debe faltar el estudio de: 1. Determinación de presión arterial y frecuencia cardíaca. 4. exámenes de Medicina Preventiva Laboral. Xantomas en tendón de Aquiles. etc. 24 . pero la frecuente asociación de HDL bajo sabemos que predispone a la enfermedad arterioesclerótica y también lo hacen las enfermedades asociadas como diabetes mellitus y obesidad que acompañan a esta situación. las cuales sea más frecuente la aparición de dichas dislipoproteinemias. tendones extensores de rodillas. Exploración de pulsos periféricos y auscultación de posibles soplos arteriales. Fig. son expresivos de hipercolesterolemia familiar (figs. talla y diámetro de cintura. xantomas o arco corneal prematuro. 3. asintomáticas. tabaco. que nos permita detectar signos de dislipoproteinemia o situaciones en 1100 Medicine 2004. sedentarismo. Peso. así como palpación abdominal que pueda proporcionar sensación de posible aneurisma aórtico. Xantomas tendinosos. Solo en algunos casos pueden aparecer signos que indiquen trastorno metabólico y que más adelante se detallarán. Detección de arco corneal. Aunque no es específico. Son pequeñas tumoraciones planas de color amarillento en los párpados. detallando el interrogatorio sobre hábitos (alcohol. 6. Xantelasmas. Detección en pacientes de alto riesgo Es importante la determinación analítica de lípidos en este grupo de pacientes que son aquellos que muestran indicios de riesgo de arteriosclerosis precoz.8 y 9). Además. En caso contrario será conveniente determinar fracciones lipídicas y concentración de triglicéridos. Estas pueden ser3: detección oportunista y detección en pacientes de alto riesgo. Síntomas de sospecha La situación de dislipoproteinemia no proporciona generalmente sintomatología. 6). El estudio diagnóstico de todos estos pacientes debe comprender la historia clínica en la que no se omita la información sobre factores de riesgo que se recogen en la tabla 1. Así. y de triglicéridos. cambios de peso. 7. Suelen localizarse en el tendón de Aquiles. En todo caso debe repetirse la analítica al cabo de dos o tres semanas. 6.) y toma de fármacos. bien por ser hipertensos. codos y de los dedos de la mano. 7. estrés. la exploración clínica detallada. sí que adquiere más significación en personas de edad inferior a 50 años (fig. Detección oportunista La detección oportunista es aquella que se lleva a cabo en cualquier circunstancia en que la persona contacta con algunos de los medios de atención sanitaria (visita médica al centro de salud. diabéticos o por presentar signos. bien por el hecho de tener antecedentes familiares de enfermedad prematura coronaria o de otros territorios arteriales. Xantomas tuberosos. De ahí la necesidad de plantear estrategias para la detección de las hiperlipidemias. 7.) en los mayores de 20 años de edad.ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI) VLDL antes descritas son poco aterogénicas. 9(18): 1089-1104 Fig. rodillas y codos y son típicos de la disbetalipropoteinemia tipo III. etc. y que pueden aparecer no obstante en personas cuyas concentraciones de colesterol y triglicéridos son normales.

10. Xantomas planos: los xantomas palmares situados en los pliegues de las palmas de las manos presentan un aspecto de color anaranjado y se consideran patognomónicos de la dislipoproteinemia tipo III. Así. a excepción del caso de los xantomas tendinosos. en Holanda un estudio similar realizado en familias con HF ha demostrado que este porcentaje supera el 25%48. Son los métodos recomendados por la OMS en el programa MedPed (Make Early Diagnosis-Prevent Early Deaths in MEDical PEDigrees)49. indicativo de HF y que en ningún caso debe sustituirse. 9. Koivisto et al en Finlandia demostraron que el error (sujetos mal diagnosticados) que se comete utilizando este criterio puede llegar superar el 15%. Sin embargo. Ambos métodos presentan el inconveniente de que hay un solapamiento en la actividad entre pacientes heterocigotos y normales. 25 1101 . la detección de sujetos con HF basada exclusivamente en la presencia de xantomas tendinosos no es un método adecuado. 9. 8. También el defecto en el receptor puede analizarse en linfocitos estimulados en un medio deficiente en colesterol. incluso en familias en las que previamente se sabe que hay un paciente con HF47. Xantomas en codo. Xantomas en manos. por tanto. Xantomas eruptivos: se trata de pequeñas lesiones papulosas localizadas sobre todo en gluteos. y. Fig. aunque no debe considerarse definitivo. Lipidemia retinalis. Da a la retina un aspecto asalmonado o lechoso que puede aparecer cuando la concentración de triglicéridos excede a los 1. en la mayoría de las ocasiones los signos anteriormente indicados no se detectan y casi siempre la sospecha diagnóstica de dislipidemia tiene su punto de partida en una determinación analítica que el propio enfermo nos aporta o que nosotros hemos indicado en el curso de la detección como decíamos oportunista o de sujetos de alto riesgo. Corresponde al síndrome de quilomicronemia y suelen producirse cuando la cifra de triglicéridos supera los 1000 mg/dl. Debemos tener en cuenta que todos estos criterios se basan en el análisis de variables continuas. observada incluso entre los heterocigotos de la misma familia. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS Diagnóstico de las distintas entidades nosológicas Diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar Existen distintas formas de diagnosticar la HF. Diagnóstico basado en sintomatología clínica El aumento del colesterol plasmático no cursa por regla general con ningún cambio en las características externas que sea fácilmente observable.000 mg/dl. pero ésta no es una característica generalizada entre los pacientes de HF. En consecuencia. 8. Medicine 2004. y por tanto no poseen suficiente poder discriminatorio. Ocasionalmente el acontecimiento de un episodio cardiovascular grave en el propio paciente o en algunos de los familiares inicia la sospecha de diagnóstico de hiperlipoproteinemia. sobre todo cuando se pretende identificar personas con HF a partir de “un caso índice”. cara posterior de los muslos y de abdomen. por ejemplo.HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO. Diagnóstico genético Los métodos de diagnóstico basados en el análisis del ácido desoxirribonucleico (ADN) del gen del rLDL por técnicas de Biología Molecular son criterios basados en negativo/positivo y por tanto altamente específicos. resulta muy infrecuente en pacientes menores de 20 años. 9(18): 1089-1104 Fig. CLASIFICACIÓN Y MECANISMO ETIOPATOGÉNICO. para un diagnóstico positivo o negativo deben establecerse puntos de corte por encima de los cuales el diagnóstico es positivo y por debajo es negativo. Diagnóstico basado en las determinaciones de colesterol total y c-LDL La determinación del colesterol total y c-LDL no permite realizar una identificación inequívoca debido a la gran variabilidad clínica y bioquímica interindividual de estos parámetros. Métodos basados en análisis de funcionalidad del rLDL La función del rLDL puede medirse en el laboratorio en cultivos de fibroblastos procedentes del paciente para confirmar el déficit del receptor en los heterocigotos. Por otra parte. o la ausencia de éste en los homocigotos. Hay que señalar que la determinación de colesterol es un parámetro muy importante.

el sobrepeso. confirma el diagnóstico de HLP tipo III. Las hipertrigliceridemias familiares no tienen un marcador biológico concreto. El análisis familiar muestra una presentación autosómica dominante de hiperlipidemia en suje1102 Medicine 2004. El diagnóstico diferencial del déficit de apo CII con respecto al déficit de LpL se establece al medir la actividad posheparínica de LpL que se normaliza al añadir un suero que aporta apo C-II. Por tanto.ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI) Sin embargo. siendo opalescente la capa inferior debido a la gran concentración de partículas VLDL. es decir. El diagnóstico debe basarse en el estudio familiar y la exclusión de otras dislipidemias. color o fluorescencia en dependencia del método de marcaje utilizado. por lo que el diagnóstico genético es el recomendable. pero hay que tener en cuenta que en esta última los fenotipos son cambiantes como ya sabemos y que la apo B está elevada (superior a 130 mg/dl). 9(18): 1089-1104 . Sin embargo. la exclusión de HF no suele ser difícil. ni unos criterios diagnósticos universalmente aceptados. hibridará. Puede resultar difícil diferenciar esta hipertrigliceridemia de las formas hipertrigliceridemicas de la hiperlipidemia familiar combinada. que analiza en paralelo todas las mutaciones encontradas y por tanto permite hacer un diagnóstico genético preciso. El diagnóstico definitivo es el diagnóstico genético identificando las mutaciones causales en el gen la apo C-II. la intensidad de hibridación y la localización se realizará detectando radiactividad. apareciendo la hipertrigliceridmeia en la mitad de los familiares de primer grado mayores de 20 años. ya que la ultracentrifugación es un método caro. 2. Los equipos analíticos y las nuevas tecnologías basados en la miniaturización y ultraminiaturización se basan en la aplicación de los conocimientos de las tecnologías de la microelectrónica e informática en el diseño de matrices microarrays o biochips de material biológico de una alta densidad de integración. por la presencia de hipertrigliceridemia y ausencia de xantomas tendinosos en la HFC. Lipochip® . a pesar de que existe un gran número y heterogeneidad de mutaciones del rLDL. la observación de un genotipo E2/E2. En España se conoce un gran número de mutaciones responsables de HF y se dispone de un biochip comercial.000 mg/de se puede detectar en el suero en ayunas y que ha sido almacenado a 4° C durante 12 horas. tos mayores de 20 años. Por tanto. La tecnología básica sobre la cual se sustentan estos dispositivos es común y consiste en que el material biológico complementario a las mutaciones o genes que se desea analizar se deposita en cantidades microscópicas sobre superficies sólidas en unas posiciones definidas generando matrices. éste se unirá. y a menudo requiere la determinación del genotipo de apo E y separación de lipoproteínas por ultracentrifugación para descartar un aumento de partículas IDL. resultando indetectable o muy disminuida. para el diseño de un biochip es necesario disponer de la información previa del número y las características de las mutaciones y/o polimorfismos que se quiere determinar. Una vez demostrado el carácter familiar. El International Panel of Management of Familial Hipercolesterolemia recomienda hacer el diagnóstico genético en los casos siguientes50: 1. En la HFC es frecuente la presencia de otras alteraciones metabólicas en el probando o en la familia que ayudan a establecer el diagnóstico. o bien la presencia de una variante rara de apo E asociados a esta hiperlipidemia. Poblaciones donde se conocen la mayoría de mutaciones causantes de HF y se dispone de herramientas genéticas diagnósticas rápidas. 3. además de la turbidez el aro lechoso flotante cremoso de los quilomicrones. España es un país en el que. El análisis para conocer el material que ha hibridado. Diagnóstico de HLP tipo III En la actualidad la presencia de una hiperlipidemia mixta en presencia de un genotipo de apo E compatible con disbetalipoproteinemia (E2/E2 o variantes de apo E con herencia dominante) es suficiente para hacer el diagnóstico de HLP tipo III. la hiperlipidemia mixta. El diagnóstico diferencial entre HFC e HLP tipo III de presentación dominante por variantes de apo E raras es difícil. Es frecuente encontrar diferentes fenotipos. Al depositar material genético marcado de la muestra sobre estas matrices. La potencia de estos biochips permite obtener un gran volumen de información en tiempos muy breves. con su complementario. Diagnóstico de hipertrigliceridemias El diagnóstico definitivo de un déficit de LpL se realiza determinando la actividad lipolítica del suero pot-heparina. se conocen la mayoría de ellas y se dispone de una plataforma de diagnóstico rápida basada en un biochip. en poblaciones donde existen un gran número de mutaciones en el gen del rLDL causantes de HF. laborioso y no exento de errores. Personas en las que el diagnóstico clínico no es concluyente y proceden de familias con mutación conocida. entre ellas destacamos el c-HDL bajo. 26 Diagnóstico de la hiperlipidemia familiar combinada La HFC no tiene ninguna prueba diagnóstica de certeza. la hiperglucemia y la elevación discreta de enzimas hepáticas por esteatosis. y éstas se encuentran distribuidas a lo largo de todo el gen el diagnóstico genético resulta complejo y laborioso. la hiperuricemia. pero suele predominar el fenotipo IIb. rápido y de forma sencilla. Cada microcasilla de los microarrays actúa como un tubo de ensayo en el que se produce un análisis específico de una mutación. Poblaciones donde solo unas pocas mutaciones del rLDL son responsables de la mayoría de casos de HF. Por encima de 400 mg/dl la hipertrigliceridemia proporciona un aspecto macroscópico turbio al suero y por encima de 1. Esto simplifica el diagnóstico. de ahí que el diagnóstico se basa en la demostración de la hipertrigliceridemia (fenotipo IV) en el paciente y familiares de primer grado. en un solo experimento se pueden analizar centenares de mutaciones.

Med Clin (Barc) 1999. Chap: 120. Schneider WJ. 1992.HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO. Clarke HR. 1995. González Bonillo J. CLASIFICACIÓN Y MECANISMO ETIOPATOGÉNICO. Martin-Munley SS. Civeira F. Brown MS. Brown MS. Marais D. 25. Valle D. ✔ 27. Stalenhoef AFH. En:R Stein editors.7: 135-43.52: 1544-68. Davis CG. ✔ 27 1103 . Gotto AM. 2073-99. Clin Invest Arteriosclerosis 1995. Ascaso JF. Study. Phenotypic variation among familial hypercholesterolemics heterozygous for either one of two Afrikaner founder LDL receptor mutations. Tian H. Am J Hum Genet 1999. Huang Y. Day IN. Brown MS. Inborn errors in bile acid biosynthesis and storage of sterols others than cholesterol.85:2025-33. Med Clin (Barc) 1999. et al. Friedlander Y. Graf GA. ✔ 28. Familial hypercholesterolemia. Rall SC. ✔ 12. Arterioscler Thromb Vas Biol 1994. Science 2000.303:893-6. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein. Schrott HG. Webb JC.133:245-53. Gudnason V. Porres Rue✔ da A. Erickson SK. Südhof TC. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003. Garcia Garcia AB.86:587-91. Leitersdorf E. Dann EJ. Wilund K. Clin Genet 1996. Cell 1984. The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA. Stein Y. Genetics. ✔ 17. J Clin Endocrinol Metab 2001. Jeenah M. Circulation 1993. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): The role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. ✔ guez ReyA. Valle D. 1953-80.113. Reverse Cholesterol Transport Curr Opin. Sijbrands EJ. Goldstein JL. et al. Armengod ME. Brown MS.148:433-6. Chaves JF. 9(18): 1089-1104 Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología 1. ✔ •• 8. Goldstein JL. Metabolism of ✔ O. Science 2001. En: Scriver CR.292: 1394-8. Civeira F. The cholesterol quartet.A. J Biol Chem 1987. Two novel mutations in the LDL receptor gene: Common causes of familial hypercholesterolemia in a Spanish population. Naoumova RP.2: 376. Gañán A. Atherosclerosis IX. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. et al. Fielding CJ. ✔ 5. ✔ 34. et al. Casao E. Genest JJ Jr. Goldstein JL. Influence of specific mutations at the LDL-receptor gene locus on the response to simvastatin therapy in Afrikaner patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. García CK. Identification of a novel mutation in exon 13 of the LDL receptor gene causing familial hypercholesterolemia in two Spanish families.86:4926-32. Drece Study group. ✔• 35. Recalde D. Armengol ME. Fan LM. Proc Natl Acad Sci USA 1989. Assotiation Between aClarke HR. ✔ 20. The apolipoprotein B R3500Q gene mutation in Spanish subjects with a clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia. Maioli M. et al. Mahley RW. J Lipid Res 1999. ✔ LDL receptor gene in Spanish patients with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb 1993. Similar response to simvastatin in patients heterozygous for familial hypercholesterolemia with mRNA negative and mRNA positive mutations. ✔• 42. 1996. Castillo S. Atherosclerosis 1997. Real JT. Montoya MT. Jenner J. Gómez-Gerique Gutiérrez JA.Drece A. Casao E.87:35-44.86: 587. Vega GL.25:1017. Yamamoto T. En: Scriver CR. Pocoví M. Bjorkhem K. Arca M. de Villiers W. and molecular cell biology of autosomal recesive hypercholesterolemia. McNeely MJ. Meinders AE. Boberg KM. Cenarro HK. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation emerged in the Mesolithic ancestor of Celtic peoples? Atherosclerosis 2000. ✔ 44. et al. ✔ 19. ✔• 32. Hum Mutation 1998.49: 180-5. et al.14:85-94. Westendorp RG. Metabolic and genetic aspects of familial combined hyperlipidaemia with emphasis on low-density lipoprotein heterogeneity. Civeira F. ✔ 7. et al. Cenarro A. Kriek JA. Civeira F. et al. Alonso R. Campbell ED. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hipercolesterolemia. Civera M. ✔ 39. combined hyperlipidemia. Grishin NV. Mahley RW. Proc Natl Acad Sci USA 1989. Salen G. Human colesterol 7-a-hydroxylase (CYP7A1) deficiency has a hypercholesterolemic phenotype. Knight BL. High Density Lipoprotein Metabolism. ✔ 36. Schultz J. Rall SC. et al. Civeira F. Graadt van Roggen F. McCarthy Specific Apolipoprotein B Mutation and Fami4. Casey ML. Lombardi MP. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia.19:730-5. Nat Genet 2003. Brown MS. Pathogenesis of type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): questions. 122: 33-46. September W. p. Southar AK.98: 51-8. Grundy SM. Ros E. Lipidol 1991. Casao E. González Bonillo J. profile 2. Circulation 1992. Allard D. Carmena R. ✔ 24. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Syvanne M. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS 22.11:413.1: 445-66. 1995. Batta AK. Mutation analysis in 36 unrelated Spanish subjects with familial Hypercholestgerolemia: Identification of 3 novel mutations in the LDL receptor gene. Civeira F. Relación entre fenotipo y genotipo en la hipercolesterolemia familiar monogénica. Genetic diagnosis of familial hypercholesterolemia in a South European outbreed population. Castillo S. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseae. J Clin Invest 1973. Familial defective apo B-100 in subjects clinically diagnosed primary hypercholesterolemia: identification of a first family with this disorder in Spain. Cenarro A. Lipoprotein and apolipoprotein abnormalities in familial combined hyperlipidemia: a 20-year prospective study. Goldstein JL. 16. et al. En: Scriver CR. Detección y caracterización de mutaciones en el gen del receptor de LDL en sujetos con hipercolesterolemia familiar por la técnica de SSCP. Varret M. Atherosclerosis 1996. Ehnholm C. J Lipid Res 1984. Fellin R. Edwards KL. Southar AK. Eisemberg S. McCarthy BJ. Avellaneda JA.1316:1-4. Association between a specific apoprotein B mutation and familial defective apo B-100. Ouguerram K. p. Atherosclerosis 2002. Austin MA. Myer RH. Goldstein JL.136:247-54. Real JT. Eisenberg S. Ludwing EH.14:1717-22. ✔ 18. Atherosclerosis 1993. Sly WS. 2863-913.27:802-11. Eliav O. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Genetic determinants of responsiveness to the HMG-CoA reductase inhibitor fluvastatin in patients with molecularly defined heterozygous familial hypercholesterolemia. Soria LF. Porkka KVK. Marcovina SM.3. Marioni JC. Eisemberg S. Cenarro A. Saint-Jore B. Grundy SM. Incomplete dominance of type III hyperlipoproteinemia is associated with the rare apolipoprotein E2 (Arg136Ser) variant in multigenerational pedigree studies. Berge KE. 7 ed. ✔ 30. Cenarro A. Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. 2001. Motulsky AG. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to 1p34. Mozas P. ✔ 41. Beaudet AL. et al. ✔ 37. Hobbs HH.113:15-7. and high-density lipoprotein cholesterol. et al. Civeira F. Clinical phenotype. Jensen HK. New York: McGraw Hill.110:109-17. Rabes JP. ✔• 38. Beaudet AL. Pajukanta P. ✔• 33. Cenarro A.40:1933-49. Civeira F. González J. et al. Biochim Biophys Acta 1996. 262:10773-9. BMJ 1991. Science 2001.64: 1378-87. The metabolic and molecular basis of inherited disease. Russell DW. Jensen HK. Van der Westhuyzen DR. ✔ 13. Zuliani G.13:1460-8. Berkman N. Atherosclerosis 1998.165:127-35. Beaudet AL. Casao E. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Frants et al. ✔ 14. Phenotype expression in familial combined hyperlipidemia. Pocovi M. Langenhoven E. vol II.1-p32. LipidFuentes of the Spanish population. Hum Mutat 1992. Vega GL. ✔ 11. LDL. Soria LF. lipoproteins: A Current Perspective. Cenarro A. Adifadel M. Ferrando J. Cenarro A. Ferrando J. Atherosclerosis 2001. Brunzell JD. editors. Cai HJ. ✔• ✔ 9. Tejedor D. Sly WS.23:1963-70. Influence of low density lipoprotein (LDL) receptor gene mutations on treatment response to simvastatin in total. Nuotio Y. Effect on plasma lipid levels of different classes of mutations in the low density lipoprotein receptor gene in patients with familial hyoercholesterolemia. Myers RH. 10. Gregensen N. et al. Sun XM Patel DD. RodríJC. ✔ BJ. et al. Ludwig EH. Suurinkeroinen L. Yu L. Kotze MJ. Clin Invest Arteriosclerosis 1997. J Clin Invest 2002. Motulsky AG. Bierman EL. Ordovas JM. editors. Eng C. Rabés JP. Civeira F. 7 ed. Apolipoproteína E Arg136Ser: Una variante de apolipoproteína E asoMedicine 2004. recurrent and novel mutations in the 23.negative phenotype. et al. ✔ 21. Hobbs HH. ✔• 31. McNamara JR. Marais AD. González Bonillo J. Reyes G.159:471-81. editors. Hazzard WR. and paradoxes. Humphries. Casao E. Mozas P. quandaries. Esteban M. Hyperlipidemia in coronary heart disease. Cenarro A. García Otín AL. Eur J Clin Invest 1997. Van der Laarse A. Genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder. ✔• 29. Steyn K. Familial hypercholesterolemia in China . Puzo J.292: 1310-2.290: 1771-5. Traub LM. Shefer S. De Villiers WJS.15:483-4. et al.34:154. Demacker PNM. Valle D. Leuven JA. Three direct repeats and a TATA-like sequence are required for regulated expression of the human low density lipoprotein receptor gene. New York: McGraw-Hill. Jensen Identification ofCiveira F. ✔ 40. Bredie SJH. ✔ 26. Creative Comunications Ltd. Arterioscler Thromb Vas Biol 1994. Tel Aviv: & L 3. Identification of mutations in the lDL-receptor gene that result in a receptor . Goldstein JL. Hum Mutat 2000. New York: McGraw-Hill. Chaves FJ. ✔ •• 43. Varret M. Miserez A. Ascaso JF. Pocoví M. ✔ 6.9: 23-34. ✔ ✔ 15.39:27-38. Seftel H. et al. Sly WS. Pullinger CR. Devillers M. et al. ✔ lial Defective Apolipoprotein B-100. Muller PY.

International Panel of Management of Familial Hipercolesterolemia. Kastelein JJ. Sly W. Sijbrands EJG. Guidelines for the Management of heterozygous Familial Hipercolesterolemia.173:55-68. 45. WHO.ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI) ciada a hiperlipoproteinemia tipo III con herencia autosómica dominante incompleta. 9(18): 1089-1104 28 . Familial Hypercholesterolaemia. 49. The Metabolic Basis of Inherited Disease Edit. 50. a global perspective. Diagnosis of heterozygous familial hypercholesterolemia. Human Genetics Program. 6 ed. Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolemia in Netherlands. p. Atherosclerois 1996. ✔ ✔ ✔• ✔• ✔• ✔ •• 1104 Medicine 2004. Familial lipoprotein lipase deficiency and other causes of the chylomicronemia syndrome. En: Scriver CL. Arterioscler Thromb 1992. DNA analysis complements clinical examination and analysis of serum lipid levels. Miettinen TA. New York: McGraw Hill. 13: 9-18.357:16568. Dobmeyer J. Beaudet A. Koivisto PVI. 48.12:584-92. Defesche JC. Koivisto UM. Lohrmann J. 46. 47. Clin Invest Arteriosclerosis 2001. Prevalence and association of atherosclerosis at three different arterial sites in patients with type III hyperlipoproteinemia. Scheerder RL. Umans-Eckenhausen MAW. Valle D editors. 1989. Atherosclerosis 2004. Brunzel JD. Lancet 2001. Kontula K. Ginebra: WHO 1999. Feusner G. 1165-80.119:89-98.