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Captulo 6. 3.

Coagulacin intravascular diseminada


1. INTRODUCCIN La coagulacin intravascular diseminada (CID) es el trmino usado ms comnmente, para designar un sndrome plurietiolgico de presentacin aguda o crnica, en el cual una coagulacin intravascular generalizada, es inducida por "procoagulantes" que son introducidos o producidos en la circulacin sangunea, y que llegan a superar los mecanismos anticoagulantes naturales. Ms concretamente, es un sndrome caracterizado por una actividad excesiva de las proteasas sanguneas que inducen la formacin de fibrina soluble y la consiguiente activacin secundaria de los mecanismos fibrinolticos. La CID se llam "Coagulopata de consumo" en la literatura ms antigua. Este no es un trmino apropiado, ya que la mayora de los factores de la coagulacin y dems constituyentes plasmticos son biodegradados por la Plasmina (PLM) y no consumidos. Tambin se denomin "Sndrome de Desfribinacin", aunque un vocablo ms apropiado sera "Desfibrinogenacin". Ambas denominaciones van desapareciendo de la literatura actual, y el termino CID es el ms descriptivo desde el punto de vista fisiopatolgico, si se acepta el concepto de que la alteracin de la coagulacin se manifiesta como hemorragia o trombosis, o ambas cosas a la vez. La mayor parte de los autores considera la CID como un sndrome hemorrgico sistmico; no obstante, esto es debido a que la hemorragia es obvia y a menudo impresionante. Menos apreciada es la formidable trombosis microvascular y a veces de grandes vasos, que suele acompaar a este sndrome. La mayora de las veces, la hemorragia es el fenmeno menos importante, siendo la trombosis en pequeos y grandes vasos con la consiguiente disminucin de flujo, isquemia y afectacin multiorgnica asociada, lo que conduce a la morbilidad irreversible y a la alta mortalidad en los enfermos con CID. Segn Risberg, "el trmino CID es ampliamente usado para describir un sndrome que implica disbalance proteoltico local y sistmico, caracterizado por sangrado difuso y/o microtrombosis que conducirn al fallo multiorgnico (FMO)". El paciente sangrante tiene un desorden hemosttico manifiesto, usualmente debido al consumo de varios factores de la coagulacin, pero esta forma clnica, es la menos frecuente en la actualidad. En cambio, la mayora de los pacientes con CID tienen defectos de perfusin de varios rganos por trombosis en la microcirculacin, fibrinlisis secundaria y FMO. Desde la CID fulminante hasta los casos de CID de bajo grado o compensadas, junto con la presencia de diferentes formas clnicas y de hallazgos analticos, nos dan a menudo un amplio espectro clnico terico de una enfermedad continua. Los pacientes pueden presentar cualquiera de las formas clnicas y pueden deslizarse desde el principio al final del espectro de gravedad, en un lapso de tiempo impredecible. 2.- HISTORIA En 1834, Dupuy, comunic que la inyeccin de tejido cerebral poda causar CID, aportando la primera descripcin del sndrome. Trouseau, en 1865, describi su propia observacin y la de otros autores, sobre la tendencia de la sangre a coagular y causar trombosis, a veces diseminada, en pacientes caqucticos con tumores malignos. Naunyn, en 1873, mostr que la inyeccin de hemates disueltos poda evocar trombosis diseminada, y Wooldridge y otros, demostraron despus, que el procoagulante implicado en este proceso no era la hemoglobina (Hb) sino una sustancia contenida en el estroma de las clulas rojas. Landois en 1875 inyecta sangre humana por va venosa en perros, y encuentra trombos hialinos en los vasos del mesenterio. La primera descripcin de la CID se debe a W. H. Seegers en su trabajo "Factors in the control of bleeding", publicado en 1950. Una descripcin ms extensa y detallada de esta observacin tan precoz fue publicada en el ao 1955 por Ratnoff y Pritchard en un artculo titulado " Hemorragic State During Pregnancy". En este artculo se describen observaciones tan importantes como, el reconocimiento de que el sndrome hemorrgico del embarazo incluye, separacin prematura de la placenta , embolismo de lquido amnitico, feto muerto retenido y pre-eclampsia grave o franca toxemia del embarazo. McKay y Shapiro en el mismo ao, asocian estos trastornos de la coagulacin con una reaccin de Schwartzman, mientras que Crowell por otra parte, lo asocia a Shock irreversible de cualquier etiologa. Sin embargo, la primera vez que vemos utilizar la terminologa CID es en 1959 por el mismo McKay, esta vez

junto con Hardaway. A partir de este momento aumenta el conocimiento de este sndrome hasta su concepcin actual. El mecanismo por el cual la CID puede conducir a sangrado fue clarificado en 1961, cuando Lasch y colaboradores introdujeron el concepto de "Coagulopata de consumo". McKay en 1965 estableci que la CID es un hecho patogentico atribuible a muchas enfermedades. En la dcada de 1970 se publicaron los criterios clnicos y de laboratorio que permiten el diagnstico de CID. Actualmente, y a pesar de la vasta experiencia acumulada, la CID constituye todava un reto clinicopatolgico y teraputico muy importante. 3.- FISIOLOGA DE LA HEMOSTASIA La hemostasia constituye un proceso que conduce a la formacin del trombo hemosttico, y conceptualmente, puede ser dividida en tres apartados: fase vascular, fase plaquetaria y coagulacin plasmtica. La compleja interaccin de este bien balanceado sistema, puede ser perturbada por una alteracin sistmica o por una intervencin teraputica, por lo que es esencial que el clnico implicado en el cuidado de enfermos crticos conozca la fisiologa normal de la hemostasia ( Fig1). Figura 1. Vas de la coagulacin

En condiciones normales, el endotelio funciona como una superficie inerte para los factores hemostticos que circulan por el interior del vaso. Cualquier alteracin de la pared endotelial, puede conducir a la activacin de la coagulacin y de sus sistemas reguladores. La lesin vascular puede ocurrir de forma directa o indirecta . Inicialmente, cuando el endotelio vascular es daado, responde con una vasoconstriccin local inducida por la serotonina liberada por las plaquetas. La exposicin de las fibras de colgeno del subendotelio subyacente, atraen las plaquetas circulante que se adhieren al colgeno tratando de cerrar el defecto endotelial y experimentando cambios metablicos significativos, que promueven la continuidad de la hemostasia. Las plaquetas poseen en su superficie molculas de adhesin pertenecientes a la familia de las integrinas, que sirven como receptores para varias sustancias que participan en la adhesin y

agregacin plaquetaria, como el factor de von Willebrand (FvW) y el Fibringeno (FIB). Bien por su adherencia al colgeno, por contacto con la Trombina (TB), o por accin del Factor activador de plaquetas (PAF) producido por Monocitos/Macrfagos (MON/MF) y Polimorfonucleares (PMN); las plaquetas activan su metabolismo produciendo ADP, serotonina y Ca++ de los grnulos densos, y otras sustancia pro y anticoagulantes de sus grnulos alfa. Paralelamente se activa la va de la Fosfolipasa A2 (FA2) que libera cido Araquidnico (AcA). Este AcA, es metabolizado por la Cicloxigenasa dando lugar a una serie de endoperxidos cclicos, que en el endotelio formarn Prostaciclina (PGI) de efecto antiagregante plaquetario; y en las plaquetas por accin de la Tromboxano sintetasa darn lugar a Tromboxano A2 (TxA2), potente agregante plaquetario y vasoconstrictor local. Igualmente el AcA por accin de la Lipooxigenasa produce metabolitos de la familia de los Leucotrienos , que son activadores de PMN y MF. En este proceso de activacin, las plaquetas cambian su estructura discoidea a una forma esfrica, con extensin de seudpodos y contraccin interna de su sistema contrctil de actinamiosina, tras la liberacin de Ca++ y generacin de Prostaglandinas (PG). De esta forma se presentan en el trombo plaquetario. En resumen, las plaquetas estimuladas en su adhesin al subendotelio, por TB y PAF, liberan Ca++ que activa el sistema de acoplamiento actina-miosina. El TxA2 moviliza e implica otras plaquetas circulantes; y estas reacciones liberan el contenido de los grnulos densos -secrecin- que inician fenmenos similares en cadena en las plaquetas circundantes. Posteriormente se exponen los receptores para el FIB y las plaquetas comienzan su agregacin para formar el trombo. Este tapn primario ha de ser estabilizado por el depsito de fibrina, producto final de las cascadas de coagulacin que constituyen la fase plasmtica. La fase plasmtica de la coagulacin comienza por la activacin de los factores del sistema de contacto: Factor XII (FXII), XI (FXI), IX (FIX). Prekalicreina (PK) y Kiningeno de alto peso molecular (HMWK), estos ltimos dando lugar a Kalikreina (KK) y Kinina (K) respectivamente. Todos esto factores constituyen la va intrnseca de la coagulacin, ya que sus componentes estn en el plasma. La va extrnseca comienza por la expresin de Factor tisular (FT) que activa al factor VII (FVII). Ambas vas desembocan en la va comn con activacin del factor X (FX), que en presencia de Factor V y Ca++ transforman la Protrombina(PTB) en TB, y esta a su vez el FIB en monmeros de Fibrina y Fibrinopptidos A y B. El factor XIII (FXIII), activado por la TB y el FXII, estabiliza los monmeros solubles en polmeros de fibrina estables e insolubles ( Fig. 1). Como vemos en la Fig. 1, las serin-proteasas de la coagulacin se activan con el concurso de cofactores - FV, Ca++ y Factor VIII- por ambas vas, por un mecanismo de cascada cuyo producto final es la red de fibrina, que junto con las plaquetas formarn el trombo hemosttico definitivo. Paralelamente a las serin-proteasas integrantes de las vas de coagulacin, existen una serie de protenas inhibitorias de la coagulacin que tratan de mantener un equilibrio estable, cuyo producto final es la fluidez sangunea y el mantenimiento de la circulacin. As, para la va extrnseca se conoce un inhibidor del factor tisular (FTPI) producido en el endotelio, que tratar de regular dicha va. Igualmente el endotelio produce Trombomodulina (TRM), encargada de modular la accin de la TB, la cual activa la Protena C (PC) que junto con su cofactor Protena S (PS), ejercen accin anticoagulante y profibrinoltica. Tambin se ha descrito un inhibidor endotelial de la PC (IPC) que regulara este mecanismo anticoagulante (Fig. 2). Figura 2. Endotelio: Sistema protena C

Otro sistema inhibitorio de la coagulacin lo constituye el grupo de las antiproteasas, entre las que destacan la Antitrombina-III (AT-III), el Cofactor II de la heparina (CII-H), alfa2Macroglobulina (alfa2-M), alfa1-Antitripsina ( alfa1-AT) y C1-inhibidor de la esterasa (C1-INH). La AT-III es un inhibidor progresivo de gran parte de las enzimas que intervienen en la coagulacin-fibrinlisis: TB, Factores X, IX, XI , XII y Plasmina (PLM), adems de la KK y el C1-INH. La alfa2-M es un inhibidor de menor importancia. La alfa1-AT es un dbil inhibidor de la TB y KK. El C1-INH es un potente inhibidor de la va de contacto de la coagulacin, adems de inhibir la cascada del complemento, la fibrinlisis y la estimulacin de MON/MF, PMN y clulas endoteliales. El trombo de fibrina y plaquetas formado por cualquiera de los mecanismos descritos, tiene una funcin temporal en la reparacin de la lesin vascular. Adems, el cogulo de fibrina debe ser controlado por el sistema fibrinoltico, para evitar el desarrollo de una trombosis difusa. El sistema fibrinoltico se pone en marcha, por sus activadores tisulares y plasmticos ( Fig. 3). El Activador tisular del plasmingeno (t-PA), el activador tipo Urokinasa (u-PA) y los factores del sistema de contacto- fundamentalmente FXII y KK- convierten el Plasmingeno (PLG) en PLM. La PLM tambin puede ser producida por agentes exgenos como Estreptokinasa (STK), Activador tisular del Plasmingeno recombinante (rt-PA), y Urokinasa (UK). La PLM acta tanto sobre la fibrina como sobre el FIB, dando lugar a Productos de degradacin de FIB y fibrina, como fragmentos X, Y, D, E, Dmero D, etc, denominados en su conjunto con el nombre de PDFs.(Fig. 4). La PLM tiene adems otros efectos aadidos, como activacin del FVIII, hiperagregabilidad plaquetaria, consumo de alfa2-M, y de mltiples factores de la coagulacin como PTB, factores VIII, IX, V, VII, FXIII y X; y junto con el FXII, activacin de ambas vas del Complemento con el consiguiente efecto quimiotctico y activador de los PMN, y liberacin de proteasas, radicales libres de O2 y Leucotrienos por los mismos. Figura 3. Sistema fibrinoltico

Figura 4. fibrinlisis. Productos de degradacin

El sistema fibrinoltico est a su vez regulado por inhibidores fisiolgicos de la fibrinlisis, entre los que destacan el Inhibidor del activador tisular del Plasmingeno (PAI-1) y la alfa2Antiplasmina (alfa2-AP). El primero anula selectivamente la actividad del t-PA, siendo modulado a su vez por la PC y PS que inhiben su produccin. La alfa2-AP inhibe de forma selectiva la aparicin de PLM libre formando complejos PLM- alfa2-AP (Fig. 3).

De lo antes expuesto, podemos deducir que el organismo dispone de una serie de mecanismos anticoagulantes y procoagulantes en actividad continua, aunque con claro predominio de los primeros. Cualquier agresin externa o interna al endotelio, puede provocar la inclinacin de la balanza en sentido de predominio de los sistemas procoagulantes, y desencadenar mecanismos que conducen a una CID en el sentido que se defina previamente: trombosis microvascular y de grandes vasos junto con fibrinlisis y hemorragia, que pueden conducir al FMO (Fig. 5). Figura 5.: Equilibrio endotelial coagulacin-anticoagulacin

4. ETIOLOGIA La CID se puede presentar en asociacin con gran cantidad de entidades clnicas bien definidas, siendo por tanto un sndrome plurietiolgico. Las enfermedades y circunstancias clnicas mas comnmente asociadas con CID se resumen en la Tabla I. Tabla 1.- Etiologa de la Coagulacin Intravascular Diseminada.(CID) Infecccin Bacterias Gram(-) o Meningococo o Enterobacterias o Salmonella o Hemophilus o Pseudomonas Bacterias Gram(+) o Neumococo o Estafilococo o Estreptococo hemoltico Anaerobios Micobacterias Meningitis bacteriana Shock sptico Obstetricia Embolismo amnitico "Abruptio Placentae" Aborto 3 Trimestre. A. sptico Ruptura uterina Feto muerto retenido Toxemia gravdica Mola hidatidiforme Reacciones transfusionales Hemlisis postransfusional Transfusin masiva Ciruga Ciruga cardiovascular Trasplante Heptico Venenos

Sepsis Postesplenectoma Hongos o Aspergilus o Histoplasma o Cndida Fiebre Montaas Rocosas Virus Protozoos: malaria Neoplasias Tumores slidos o Adenocarcinoma o Linfoma Leucemias o Promieloctica o Mieloide aguda Enfermedades vasculares: Aneurisma de Aorta Hemangioma gigante Tumor vascular Telangiectasias mltiples Infarto agudo de Miocardio Tumores intracardiacos Baln de contrapulsacin Vasculitis Hepatopatas Hepatitis fulminante Cirrosis Obstruccin biliar Sndrome de Reye

Serpientes Insectos Traumatismos Crneo-enceflico "Crush injury" Quemados Hipertermia. Golpe de calor Hipotermia Asfixia/Hipoxia Rabdomiolisis Embolia grasa Shock Sndrome de distress respiratorio Congnitos Dficit AT-III Dficit Protena C Hiperlipoproteinemia tipos II y IV Drogas teraputicas Fibrinolticos Emulsiones lipdicas Trombocitopenia asociada a heparina Concentrados de factores (IX-IXa) Miscelnea Amiloidosis Enteritis inflamatorias Hemlisis intravascular aguda Sarcoidosis Anafilaxia Pancreatitis

La sepsis se asocia a menudo con CID. El primer germen que se observ en asociacin con CID fue el meningococo. Ms tarde, se conoci la incidencia de CID en infecciones por otros grmenes Gram (-). El mecanismo de produccin es la activacin directa de ambas vas de la coagulacin por la endotoxina, con activacin de plaquetas, MON/MF y PMN, que a su vez liberan material procoagulante de diversa ndole, que pueden perpetuar las condiciones necesarias para la "explosin de la trombina". Lo ms comn, es la sumacin de varias secuencias activadoras de los sistemas de coagulacin-fibrinlisis. Muchos microorganismos Gram (+) se han asociado tambin con CID, y los mecanismos han sido ampliamente descritos. Los peptidoglicanos de las bacterias Gram (+) producen activacin de la coagulacin por mecanismos semejantes a los de la endotoxina, y como en este caso, es probable una sumacin de variados eventos de activacin, con predominio de la activacin de plaquetas y secrecin de Interleukina-1(Il-1) liberada por los MF. Otros agentes infecciosos como hongos ( Aspergilus, Histoplasma, Cndida..) y protozoos (Plasmodio, Pneumocistis Carinii..) son agentes etiolgicos comprobados. Muchos virus, incluyendo el HIV, se han asociado con CID, siendo ms comunes los de la varicela, hepatitis y Citomegalovirus. El mecanismo desencadenante no est clarificado, pero se apuntan como ms probables, una reaccin antgeno-anticuerpo asociada con activacin de la va intrnseca, una reaccin anormal de las plaquetas, y/o activacin de la va extrnseca por liberacin de FT por el endotelio agredido. La hepatitis fulminante, vrica o de cualquier etiologa, incluyendo txicos, drogas, toxinas o agentes infecciosos, tambin puede provocar CID, la cual es difcil de distinguir de otras

anomalas de la coagulacin asociadas con fallo heptico grave. Tambin la colangitis y la colostasis intra o extraheptica puede complicarse con CID. La CID es bastante comn en procesos tumorales neoplsicos, y la mayora de los pacientes con tumores slidos diseminados, tienen alteraciones de la coagulacin inducidas por sustancias procoagulantes y fibrinolticas producidas por la clulas tumorales, compatibles con CID, sin que sea obligada la manifestacin clnica por su curso crnico compensado. Procesos leucmicos como la Leucemia Promieloctica aguda, y otros tipos de Leucemias Mieloides y Linfoblstica agudas, por este orden de frecuencia, pueden producir CID. Enfermedades vasculares y otras miscelneas, pueden asociarse con CID. Grandes aneurismas de Aorta, el sndrome de Kassabach-Merrit o hemangioma gigante, tumores vasculares, telangiectasias hemorrgicas hereditarias, etc, puede manifestar grados menores de CID, que sin razones identificables pueden evolucionar a formas agudas fulminantes. El mismo problema se puede observar en enfermos con fenmenos vasoespsticos tipo enfermedad de Raynaud, sndrome de Leriche, y angiopata diabtica grave o angiopata asociada a procesos autoinmunes. Enfermedades inflamatorias crnicas, como Sarcoidosis, Enteritis tipo Crohn y Colitis Ulcerosa, tambin se pueden asociar con CID compensada o fulminante. Procesos cardiovasculares, como Infarto Agudo de Miocardio, tumores y trombos intracardiacos, contrapulsacin con baln intrartico, circulacin extracorprea en casos de ciruga cardiovascular etc., por mecanismos no claros pero que pueden estar asociados a acidosis, shock, hipoxia, activacin del complemento; con el consiguiente dao endotelial que activara ambas vas de la coagulacin y fibrinlisis, pueden desembocar en una coagulopata grave. Colagenosis con implicacin significativa de pequeos vasos, pueden desarrollar formas ms o menos compensadas de CID. Se han observado casos en Artritis Reumatoide grave, Esclerodermia, Dermatomiositis, Sndrome de Sjogren , Lupus Eritematoso sistmico, etc. Pacientes con quemaduras extensas o con sndromes de aplastamiento, pueden poner en marcha varios mecanismos, como microembolias con hemlisis y liberacin de FT de tejidos necrticos. El mismo mecanismo se reconoce para la CID de los traumatismos crneoenceflico, con gran destruccin de tejido cerebral rico en activador de la va extrnseca. Los accidentes obsttricos, son eventos comunes provocadores de coagulopatas graves. El embolismo de liquido amnitico, "Abruptio Placentae", abortos del 2 trimestre o spticos, feto muerto retenido, ruptura uterina, toxemia gravdica en cualquiera de sus grados, y mola hidatidiforme, son subsidiarios de liberar sustancias procoagulantes en el torrente circulatorio conduciendo a fenmenos de coagulacin-trombosis-fibrinlisis, con resultados catastrficos si no se corrige la causa desencadenante. Igualmente la "Esteatosis heptica aguda del embarazo" y el sndrome HELLP (hemlisis-enzimas hepticas elevadas y plaquetopenia) cursan con trastornos de coagulacin posiblemente de mecanismo mixto; por disfuncin heptica ms coagulopata de consumo. Los sndromes hemolticos, bien postranfusionales o de cualquier otra etiologa, liberan ADP y fosfolpidos de la membrana eritrocitaria que tienen comprobado efecto procoagulante, y que pueden evocar CID de mayor o menor intensidad. Por fin, muchos otros procesos que incluyen "Golpe de calor", vasculitis alrgicas tipo Shonlein-Henoch, y otras prpuras alrgicas, Amiloidosis, Pancreatitis aguda, Histiocitosis, Anafilaxias, Hiperliproteinemia, venenos de serpientes, insectos etc, son tambin causa frecuente de CID. En raras ocasiones, un paciente puede desarrollar una CID sin etiologa aparente definida. La Tabla II ilustra la frecuencia relativa de enfermedades subyacentes en varias series de DIC publicadas en la bibliografa internacional. Tabla II.- Frecuencia relativa (%) de enfermedad subyacente en series de CID. Referencia Nmero Enfermedad Neoplasias Ciruga infecciosa Trauma 94* 94* 60 118 41 40 30 7 2 24 Hepatopata Obstetricia Miscelnea 5 4 2 4 20 21

94* 94* 94* 94* 94* 40 76 103

346 503 88 345 361 87 95 395

26 15 7 16 15 19 5 88

24 61 67 55 6 41 84 244

19 2 --14 16 -17

8 6 -4 3 6 5 16

-4 -5 38 --4

23 12 26 20 24 5 -26

*Tomadas de Seligsohn 5. FISIOPATOLOGA En la actualidad se disponen de datos suficientes de necropsias pacientes que cursaron con CID de diversa etiologa. Los hallazgos ms comunes son: sangrado multiorgnico difuso, necrosis hemorrgica, microtrombos en pequeos vasos y trombos en vasos de mediano y gran calibre. No todos los enfermos que tienen signos clnicos y de laboratorio inequvocos de DIC, presentan estos hallazgos postmortem. Y al contrario, enfermos con signos clnicos y analticos no consistentes con CID, tienen hallazgos tpicos en autopsia. Esta falta de correlacin entre clnica, laboratorio y anatoma patolgica, contina sin explicacin, pero presumiblemente refleja diferencias en la activacin de los mecanismos compensadores anticoagulantes y fibrinolticos, y el tiempo transcurrido entre el comienzo del sndrome y la muerte. Los rganos ms frecuentemente afectados por microtrombos difusos son rin y pulmn, seguidos por cerebro, corazn, hgado bazo, pncreas e intestino. La necrosis tubular aguda es ms frecuente que la necrosis cortical. Una buena proporcin de enfermos con CID crnica, tienen endocarditis trombtica no bacteriana, que implica a las vlvulas mitral y artica. En estos casos, la lesin cardiaca es fuente de embolias e infartos isqumicos, de cerebro, rin y miocardio. As, en un estudio de reciente publicacin en que se realiz necropsia a 87 pacientes cuya enfermedad se complic con CID, 51 casos tenan signos de tromboembolismo (58%), infarto pulmonar en 6 casos (7%), hemorragias de diversa localizacin en 14 pacientes (16%), trombos microscpicos de fibrina en 43 casos (48%) y microembolismos en 45 casos (52%). Por el contrario en un grupo control de 64 necropsias en enfermos sin signos previos de CID, solamente se identificaron 20 casos de tromboembolismo (31%), un caso de infarto pulmonar y otro de hemorragia. Como hemos visto en prrafos anteriores, la coagulacin-fibrinlisis son el resultado de un equilibrio estable entre las enzimas proteolticas, los cofactores de las enzimas, y los inhibidores de la coagulacin. La CID ocurre cuando se rompe el sistema de la hemostasia en cualquiera de sus mecanismos reguladores. El hecho central y comn para casi todas las formas de CID, es la generacin de TB y PLM -proteasas responsables de la formacin de fibrina y de la fibrinlisis respectivamente- en grandes cantidades y de forma generalizada y no local. Esto puede ocurrir como resultado de una activacin masiva de la coagulacin, la fibrinlisis o ambas, que llega a superar los mecanismos normales de control. Una formacin sostenida y menos intensa de proteasas, tambin puede deplecionar los inhibidores de las mismas (antiproteasas), desencadenando proteolisis incontrolada. Un disbalance entre proteasas y sus inhibidores, puede evocar interacciones patolgicas enzima-sustrato o enzima-inhibidor. La secuencia fisiolgica de las reacciones enzima-sustrato puede entonces no solamente estar aumentadas, sino tambin ampliamente distorsionada. Por ejemplo, las enzimas de la cascada de la coagulacin pueden activar proteasas o neutralizar los inhibidores normalmente asociados con el sistema fibrinoltico, el complemento o las quininas. La degradacin de las protenas de membrana tambin pueden interferir con el normal funcionamiento de plaquetas, leucocitos o clulas endoteliales. 5. 1. FACTORES INICIADORES La generacin intravascular de cantidades sustanciales de TB por activacin de las vas extrnseca e intrnseca ( aunque a esta va se atribuye ms protagonismo en el shock y dems

alteraciones cardiovasculares de la coagulopata, y menos en la CID), combinada con el fallo de los mecanismos inhibitorios naturales de la coagulacin que neutralizan la TB, inician la CID en la mayora de los casos. La deposicin generalizada de fibrina, provoca isquemia tisular y consumo de componentes hemostticos esenciales como plaquetas, FIB, PTB y factores V y VIII, todo lo cual, puede conducir a fenmenos hemorrgicos. El trombo intravascular induce la formacin de t-PA de las clulas endoteliales, que pone en marcha los mecanismos trombolticos compensadores, que tratarn de reabrir el vaso ocluido. Los bioproductos de degradacin de la trombolisis - PDFs- pueden posteriormente aumentar el sangrado por interferencia con la agregacin plaquetaria, polimerizacin de fibrina y actividad de la TB. Las clulas rojas que pasan por vasos parcialmente obstruidos, son daadas por los depsitos de fibrina- esquistocitosis-, y este fenmeno puede conducir a anemia hemoltica microangioptica, que contribuyen a perpetuar las condiciones iniciales desencadenantes de la coagulacin/fibrinlisis. Otras enzimas proteolticas, tales como la elastasa (ELA) leucocitaria y la tripsina pancretica, pueden en algunas circunstancias contribuir a CID por degradacin de factores de coagulacin y FIB, o neutralizando inhibidores de la coagulacin y de la fibrinlisis. Algunas clulas malignas, producen una cistein-proteasa que activa el FX (procoagulante del cncer), que puede disparar la va comn de la coagulacin. Igualmente, los venenos de serpientes contienen diversas proteasas, fosfolipasas y toxinas, que atentan directamente contra el endotelio causando alteraciones semejantes a CID. Las condiciones clnicas mas frecuentes de CID y su presunta va inicial se ilustran en la Fig. 6. Figura 6.: Patogenia de la CID

El factor iniciador ms complicado y extensamente estudiado es la endotoxina. El sistema intrnseco de la coagulacin es activado, bien por accin directa de la endotoxina sobre el factor XII, bien por activacin de dicho factor por el endotelio agredido. El resultado es la generacin de Kalicreina que aumenta a su vez los efectos deletreos de los PMN sobre la clula endotelial y produce bradikinina a partir del HMWK, causando vasodilatacin, hipotensin, aumento de la permeabilidad capilar y activacin del sistema fibrinoltico.

Igualmente la endotoxina inicia la va extrnseca de la coagulacin, induciendo generacin de FT por los monocitos -estimulados por los linfocitos T- y en menor grado por la clula endotelial. 5. 2. PAPEL DEL ENDOTELIO VASCULAR El estado funcional del endotelio vascular juega un importante rol en la determinacin de la gravedad y curso clnico de la CID. El endotelio normal regula la formacin y la lisis del cogulo de varias formas, ya que posee funciones no-trombognicas y trombognicas paralelas, con predominio de la primera en condiciones normales y de la segunda en condiciones de estimulacin. La prostaciclina (PGI2), los inhibidores de la trombina - Heparn sulfato, TRM, PC y su cofactor PS, junto al t-PA, constituyen los principales mecanismos no trombognicos endoteliales. Cuando el endotelio es agredido en casos de sepsis, trauma, etc., predomina la actividad procoagulativa. En este caso, la produccin de TB a partir de la liberacin de FT y activacin de FX en la superficie endotelial, es un hecho claramente demostrado. Los diferentes mecanismos moduladores antes descritos, pueden limitar la extensin de la activacin de la TB y el efecto neto depende de la intensidad del estmulo y del grado de perturbacin de las clulas endoteliales (CE). La interaccin endotelio-plaquetas tambin participa en la respuesta procoagulante. Las clulas endoteliales producen PAF, un potente iniciador de la agregacin. El FvW sintetizado en el endotelio, es un factor importante en la promocin de la adhesin plaquetaria. El 13-HODE es un metabolito del cido linoleico, va Lipooxigenasa, que puede regular la adhesin de plaquetas al endotelio. Igualmente en el caso concreto de la sepsis, la endotoxina estimula la produccin de PAF. La interaccin leucocitos-endotelio tambin es reconocida como mecanismo participante en la respuesta procoagulante. Las clulas endoteliales activadas, expresan molculas de adhesin. La adhesin del leucocito a la CE se realiza: 1) por medio de las molculas de adhesin endotelio-leucocitos (ELAM-1 y Selectina-E) activadas por endotoxina o citokinas, 2) por activacin de las beta2-integrinas de leucocitos (CD11a/CD18, que reconocen la molcula de adhesin intercelular ICAM-1, CD11b/CD18 que reconoce el FIB, y CD11c/CD18 asociada a otros ligando de la superficie celular) y 3) por interaccin de Selectina-P con otros sulftidos celulares. La activacin-adhesin de leucocitos, libera una gran variedad de mediadores inflamatorios y sustancias procoagulantes que como veremos despus, tienen gran importancia en la patogenia de la lesin endotelial y de la CID. El PAI-1 es el regulador o inhibidor dominante de la actividad fibrinoltica. El PAI-1 es un producto de sntesis de las CE, aunque tambin es producido en otras clulas como el hepatocito, msculo liso e incluso en plaquetas, donde se encuentra un pool importante. Los altos niveles de PAI-1 encontrados en situaciones compatibles con CID indican la importancia de esta molcula en los mecanismos antifibrinolticos, y por tanto, procoagulantes o perpetuadores de la microtrombosis vascular. El endotelio vascular tiene adems otras actividades metablicas relacionadas con el balance proteoltico y con el tono vasomotor. Ectoenzimas de la superficie endotelial degradan el ATP y AMP a Adenosina, de accin vasodilatadora sobre el msculo liso. La KK y Angiotensina son metabolizadas por la enzima conversora de angiotensina (ECA) y la serotonina por la monoamino-oxidasa (ambas enzimas de la CE). Tambin las CE producen otras sustancias vasoactivas como el "Endotelio relaxing factor" (identificado como oxido ntrico) de efecto vasodilatador, y las Endotelinas de accin vasoconstrictora. Entonces, el endotelio vascular tiene multitud de funciones importantes relacionadas con el intercambio sangre/tejidos, con la activacin e inhibicin de sistemas proteolticos, y con el tono vascular. Las CE pueden ser agredidas por varios agentes tanto morfolgica como funcionalmente, y estas CE daadas pueden perder su actividad anticoagulante normal e inclinar su situacin en el sentido anormal de la procoagulacin (Fig. 5). 5. 3. PAPEL DE LOS LEUCOCITOS Y SUS PRODUCTOS DE SECRECION Los monocitos y granulocitos activados tienen una importancia manifiesta en la fisiopatologa de la CID, ilustrada por experimentos animales en los que la leucopenia inducida por va farmacolgica o por medios fsicos, protega a dichos animales de la CID inducida por endotoxina. Los MON/MF promueven la coagulacin aportando una superficie para el concurso del complejo protrombinasa. Adems los MON/MF son fuentes de mediadores inflamatorios

como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), IL-1, IL-8 y PAF, en respuesta a estmulos tales como complemento activado o endotoxina bacteriana. El TNF y la IL-1 promueven la expresin de molculas de superficie que facilitan la adhesin de PMN activados, adems de incrementar la produccin de t-PA, PAI-1 y FT por varios tipos de clulas, y reducir la activacin de la PC por disminucin de TRM en la CE. Por otra parte, el PAF activa las plaquetas e incrementa la permeabilidad vascular. El efecto neto de estas molculas es por tanto, activar la coagulacin e inhibir la fibrinlisis, favoreciendo la formacin y evitando la disolucin de los microtrombos formados. Estos fenmenos inducidos por TNF, IL-1, IL-8 y PAF, junto con la activacin del complemento con produccin de fraccin C5a y de leucotrieno B4 (LTB4) por la va de la lipooxigenasa, facilitan la activacin y expresin de molculas de superficie y la migracin de PMN a la zona lesionada, donde se adhieren liberando enzimas proteolticas del tipo de la ELA y colagenasa, adems de radicales libres de oxgeno y su producto final, de la reaccin del perxido de hidrgeno con Cl-, dando lugar a cido hipocloroso y Cloraminas. Tanto enzimas proteolticas, como radicales libres de oxgeno y sus derivados, tienen una doble accin: 1) Incremento de la lesin del endotelio por accin directa, 2) inactivacin de las antiproteasas C1-INH, alfa1-AT, beta2-M y AT-III, de marcado poder anticoagulante y por tanto induccin de coagulacin y fibrinlisis. 5. 4. PAPEL DE LA ENDOTOXINA La infeccin es la causa ms comn de CID. Cerca de 10-20% de los pacientes con bacteriemia por Gram (-) tienen evidencias de CID, aunque los microorganismos Gram (+) pueden ser tambin responsables de esta situacin, sobre todo en enfermos con hipoesplenismo. La endotoxemia es el mecanismo iniciador de la CID ms complicado y extensamente estudiado. La agresin endotelial por esta va es doble: 1) accin directa relacionada con la produccin de radicales txicos de O2 con cambios morfolgicos y funcionales de la CE, 2) accin indirecta mediada por multitud de efectores como PMN y sus enzimas proteolticas, Citokinas, PAF, LTB4, sistemas de complemento. etc., citados en prrafos anteriores. La endotoxina, activa la va intrnseca de la coagulacin, bien por accin directa sobre el FXII, bien por activacin del FXII por la pared del vaso agredido. El resultado es la generacin de KK, la cual aumenta los efectos deletreos del los PMN sobre las CE y libera Kininas a partir del HMWK, responsables de la hipotensin, vasodilatacin, y extravasacin de lquido al espacio extravascular. A pesar de ello, an se debate la importancia de la va intrnseca de la coagulacin en la produccin de CID, y se le atribuye ms protagonismo en las alteraciones hemodinmicas de la sepsis. No obstante, numerosos estudios en animales tanto como en clnica humana, prueban la activacin directa de esta va de la coagulacin por la endotoxina y su importancia como mecanismo desencadenante de CID. La endotoxina, inicia tambin la va extrnseca de la coagulacin por generacin y expresin superficial de FT por los MON/MF. En la actualidad, se da mayor importancia a esta va de coagulacin, y se considera como el principal mecanismo desencadenante de la CID en el enfermo sptico. Las CE pueden responder de esta misma forma a la endotoxina pero en menor intensidad. Los efectos ms importantes de la endotoxina sobre la CE consisten en la disminucin de la produccin de t-PA y TRM, y el aumento de produccin de PAI-1; o lo que es lo mismo, inhibicin de la va anticoagulante de la PC y de la fibrinlisis. Las plaquetas y el complemento son tambin activados por la endotoxina, pero estos mecanismos probablemente juegan un papel menor en el inicio de la CID. 5. 5. CID Y EMBARAZO Durante el embarazo existe una estado tpico de hipercoagulabilidad, con elevacin de todos los factores procoagulantes excepto el FXIII y posiblemente el XI. En el ltimo trimestre del embarazo el cambio es ms pronunciado, con incrementos de los FXII, FX, FIX, FVIII, FVII; FV, PTB y FIB, de hasta el 200%. Igualmente hay descenso de PC y PS y aumento de PK y HMWK. El incremento en la actividad de TB, se evidencia por niveles elevados de Fibrinopptido A, que llega a su mximo nivel tras la retirada de la placenta. Los inhibidores circulantes de la coagulacin y en particular la AT-III, no se ha visto alterada durante el embarazo normal. Por el contrario, Epstein y col, han demostrado que los niveles de PC y PS, suelen ser del 88% y del 38% respectivamente, en mujeres embarazadas con respecto a las no embarazadas.

El sistema fibrinoltico, tambin evidencia una reducida actividad ltica circulante durante el embarazo. Parece existir un aumento del PAI-1 con disminucin del t-PA, aunque esto no esta totalmente establecido. Sin embargo, s se ha comprobado un incremento del PAI-2 o inhibidor del Activador del Plasmingeno tipo Urokinasa (u-PA). En conjunto, el embarazo normal cursa con un estado hipercoagulable y antifibrinoltico, que predispone de algn modo a los trastornos de la hemostasia. As en el caso de "Abruptio Placentae", se suelen presentar manifestaciones de fallo hemosttico grave, inicialmente atribuido a consumo de FIB en el cogulo retroplacentario, a la prdida del mismo, y a la disminucin de la sntesis heptica. No obstante, la elevada concentracin de FT en la placenta, hacen al mecanismo activador de la va extrnseca como el ms probable iniciador de la CID en este caso. El gran espectro de defectos de coagulacin de este sndrome, depende del tiempo y de la extensin de la separacin placentaria, siendo ms grave en el caso de asociacin con feto muerto retenido.. La Embolia de Lquido Amnitico es una eventualidad catastrfica y afortunadamente rara (1/8000-80.000 partos), y con mortalidad de hasta el 86%. Las pacientes ms expuestas a esta grave complicacin son mujeres multparas con fetos grandes, postmaduros y con labor de parto prolongada tras induccin farmacolgica o quirrgica. Aparentemente, el lquido amnitico se introduce en la circulacin materna, a travs de pequeas hendiduras en la membrana corio-amnitica, o por pequeas rupturas de las venas uterinas. La CID se inicia por accin de FT y de un activador del FX, ambos presentes en el lquido amnitico. Tambin se ha descrito un PAF en el lquido amnitico. La obstruccin mecnica de los vasos pulmonares por detritus fetales, meconio y otras partculas, tambin aumentan la formacin de trombos de fibrina y plaquetas en dichos vasos, e inicia fibrinogenolisis primaria por mecanismo an desconocido. La insuficiencia respiratoria provocada por el embolismo a nivel pulmonar, se puede acompaar de hipoxemia, acidosis, cor pulmonale agudo y shock, que agravarn aun ms la situacin. El sndrome de "Feto muerto retenido" ocurre aproximadamente en 0.8-0.9% de los embarazos. Los trastornos de coagulacin son raros antes de 4-5 semanas de retencin. Pasado este tiempo, comienza un lento desarrollo de CID, que puede llegar a presentarse en su forma de coagulopata franca, con consumo de factores de coagulacin, fibrinlisis secundaria, hemorragias y microtrombosis graves. Aparentemente, el FT del feto muerto o de la placenta, entra lentamente en la circulacin materna e inicia la CID. El consumo de FIB ocurre tanto en el interior de la placenta como en la circulacin materna. La CID tambin se asocia a las prctica de abortos con tcnicas de dilatacin y evacuacin, o por instilacin de suero salino hipertnico. El mecanismo presumido es la entrada en la circulacin de FT y/o lquido amnitico. No obstante, la presentacin de CID en aborto provocado obliga a descartar otras causas subyacentes, como retencin de material placentario, sepsis, perforacin uterina, hematomas ocultos, etc. La preeclampsia/eclampsia suele cursar con hallazgos consistentes con un bajo grado de CID crnica. Los niveles de FIB suelen estar inalterados, a pesar de que a menudo se hallan depsitos de material fibrinoide en glomrulos, capilares hepticos y placentarios. Una CID franca se ve raramente en estas situaciones, y los pocos casos descritos parecen obedecer a trombocitopenia de mecanismo no claro - posiblemente ligado a dao endotelial y no a activacin de la coagulacin-. No obstante en algunos casos se ha observado activacin de la coagulacin por ambas vas, intrnseca (FXII-PK) y extrnseca (FT) de la coagulacin con consumo de plaquetas, aumento de los PDFs, y formacin de complejos TrombinaAntitrombina-III (TAT) y Fibrinopptido B beta1-42. La "Esteatosis heptica aguda del embarazo" es una entidad rara, que se presenta de forma tpica en el 3 trimestre del embarazo con dolor abdominal, nuseas, vmitos e ictericia. Algunos casos desarrollan CID de forma concomitante y el factor patognico ms probable es un dficit en la sntesis de AT-III. El sndrome HELLP tambin se presenta de forma ms frecuente en el 3 trimestre del embarazo. Los depsitos de fibrina hallados en los vasos intrahepticos y los test de coagulacin compatibles con CID, en una proporcin significativa de pacientes, implican a sta como la principal causa de sndrome HELLP. El factor iniciador de la CID en estos casos es desconocido, aunque se observan fenmenos microangiopticos, posibles desencadenantes del proceso. El "Sndrome hemoltico-urmico", enfermedad casi exclusiva de la infancia, tambin se ha descrito en mujeres en edad reproductiva, bien secundaria a ingesta de anticonceptivos orales, bien secundaria a embarazo. Este sndrome se presenta con fallo renal agudo, fallo heptico, microangiopata, trombocitopenia y CID.

5. 6. CID Y CANCER Las anomalas de la hemostasia son frecuentes en pacientes oncolgicos, siendo detectables en cerca del 50% de pacientes con tumores localizados, y en ms del 90% de los casos de tumores con metstasis. El mayor riesgo lo presentan los enfermos con leucemia aguda, mayormente en Leucemia Promieloctica, y en tumores slidos de localizacin gastrointestinal, heptico, pancretico, ovricos, cncer de mama, pulmn y prstata. Estas anomalas de la coagulacin pueden estar relacionadas con: 1) FT presente en carcinomas y en clulas leucmicas, 2) proteasas especificas de tejidos malignos o secretadas en la mucina de adenocarcinomas que activan el FX, 3) FT producido y expresado por monocitos circulantes en respuesta a la interaccin con complejos antignicos de tumores con anticuerpos del husped, 4) adhesin y agregacin plaquetaria y 5) depsitos de fibrina extravascular por las clulas malignas. Dependiendo de la cantidad y velocidad de produccin de estas sustancias procoagulantes, se desarrollar un estado hemosttico descompensado, compensado o sobrecompensado. Por ejemplo, un paciente puede estar asintomtico, si las clulas tumorales liberan lentamente sustancias procoagulantes, y el consumo de FIB y plaquetas es compensado por un incremento en la produccin de los mismo. Tambin pueden contribuir a su aparicin, la disminucin de la sntesis heptica de protenas anticoagulantes, fundamentalmente AT-III y PC/PS. Otro motivo de sangrado de difcil diagnstico diferencial en estos enfermos, es la fibrinlisis primaria que ocurre mayormente en el caso de carcinoma prosttico y en la Leucemia Promieloctica aguda, aunque la mayora de las veces, suelen concurrir ambos fenmenos de hipercoagulabilidad y fibrinlisis. Hasta un 15% de pacientes con cncer desarrollan CID franca a lo largo de su enfermedad, en algunos casos con hemorragia activa y alteraciones graves de los test de coagulacin. En los casos crnicos, predominan los fenmenos coagulativos con aparicin de trombosis venosas superficiales y profundas (Sndrome de Trousseau), depsitos de fibrina en vlvulas cardacas (endocarditis no bacteriana ) con embolismos en arterias sistmicas, y anemia hemoltica microangioptica asociada. En el caso de la leucemia aguda, son los blastos leucmicos los productores de enzimas procoagulantes y/o Citokinas, los inductores de la CID. Tambin tienen dichos blastos capacidad de produccin de sustancias profibrinolticas como UK o t-PA, y otras enzimas proteolticas como ELA, que degradan el FIB y los inhibidores de la fibrinlisis. La combinacin de CID con actividad fibrinoltica predominante y la asociacin de plaquetopenia, por dficit de produccin en la mdula sea, crea un alto riesgo de sangrado en estos pacientes. El tratamiento de la leucemia puede agravar aun ms el problema de la coagulacin, por destruccin de gran cantidad de clulas que liberan las sustancias procoagulantes y profibrinolticas antes citadas. La enfermedad neoplsica por otra parte, predispone al paciente a mecanismos iniciadores adicionales que pueden agravar los fenmenos de hemorragia y trombosis. Entre ellos se incluyen, sepsis, inmovilizacin, dficit de produccin de plaquetas por quimioterapia, e implicacin del hgado con metstasis, que impiden su papel en el control de la CID. La CID, induce de forma frecuente anemia hemoltica microangioptica en enfermos cancerosos, siendo particularmente grave en casos de metstasis vasculares diseminadas y en adenocarcinomas secretores de mucina. 5. 7. OTROS MECANISMOS INICIADORES En la Tabla I hemos visto la etiologa multifactorial de la CID. Aunque con grandes similitudes, la mayora de estos cuadros tienen mecanismos patognicos diferenciales y particulares, que en alguna forma merece la pena citar. En el caso de pacientes politraumatizados, la CID se puede atribuir a varios mecanismos: 1) exposicin de la sangre circulante a grandes cantidades de FT como mecanismo ms importante, 2) la hemorragia y el shock hemorrgico produce deplecin de factores hemostticos y compromete los mecanismos de control, 3) las transfusiones mltiples de sangre almacenada que no contienen plaquetas, FV y FVIII, y la hemodilucin por aporte de fluidoterapia convencional, 4) traumatismo heptico directo, o shock hemorrgico que comporta disfuncin heptica y por tanto, dficit de factores de coagulacin y anticoagulantes naturales, 5) el SDRA con dao alveolar y capilar pulmonar, que puede iniciar posteriormente la activacin de la coagulacin, 6) septicemias superimpuestas que pueden por si mismo iniciar la CID, 7) dao tisular adicional, inducido por los complejos mecanismos de reperfusin post-isqumica y 8) embolismo graso con dao endotelial pulmonar y liberacin de FT del pulmn agredido. De

particular inters, es el traumatismo craneoenceflico, que en los casos graves se suele asociar a hemorragias masivas por CID. El curso de la DIC en estos pacientes suele ser autolimitado, probablemente debido a la exposicin transitoria de la sangre al tejido cerebral rico en FT. En pacientes con quemaduras extensas, la exposicin de la sangre al FT de las reas quemadas, la infeccin y el shock, son los mecanismos iniciadores ms importantes de la CID. Estudios de cintica con FIB o plaquetas marcadas, indican que el consumo de factores se produce tanto en la circulacin sistmica, como localmente en los tejidos quemados. El "Golpe de calor" es otra entidad que cursa de forma frecuente con CID y/o fibrinlisis primaria, con depsitos difusos de fibrina e infartos hemorrgicos en los casos fatales. Los posibles mecanismos inductores de tales alteraciones incluyen dao de clulas endoteliales, y liberacin de FT por los tejidos expuestos al calor. Las alteraciones de la hemostasia que concurren en enfermos con hepatopatas graves son sumamente complicados. Dichos trastornos estn ligados a la sntesis reducida de factores de la coagulacin y de anticoagulantes naturales (PC/PS, AT-III.), y de los componentes mayores del sistema fibrinoltico. Los defectos hemostticos tambin estn asociados a la disminucin de la capacidad del hgado para aclarar los factores activados circulantes, as como el t-PA; y a la trombocitopenia debida al hiperesplenismo. La similitud entres estos defectos hemostticos y los observados en enfermos con CID, es manifiesta; y esto ha llevado a controversias sobre si la CID est o no implicada en las enfermedades hepticas. Varias observaciones clnicas y de laboratorio, como la corta vida media del FIB, la elevacin del Dmero D, y la deteccin de complejos TAT y de Fibrinopptido A, soportan la hiptesis de que la CID acompaa a la disfuncin heptica grave. Otros hallazgos son contrarios a la hiptesis anterior: 1) baja incidencia de microtrombosis en pacientes que fallecen de hepatopata grave, 2) la mayora de los trastornos hemostticos de los pacientes hepatpatas, escapan a los criterios de CID o no son consistentes con la misma. Ejemplos de explicaciones alternativas incluyen: 1) un tiempo prolongado de Trombina debido a disfibrinogenemia adquirida, 2) bajos niveles de factores de coagulacin e inhibidores de la misma, por dficit en la sntesis, 3) incrementos de niveles de PDFs, por fibrinlisis primaria inducida por sntesis reducida de alfa2-AP, y disminucin del aclaramiento de t-PA, 4) incremento de la actividad del FVIII procoagulante. Una tercera hiptesis, mantiene que los pacientes con enfermedad heptica, usualmente no presentan CID, aunque son extremadamente sensible a los mecanismos iniciadores de la misma, en vista de su capacidad disminuida para sintetizar tanto factores de coagulacin como los distintos moduladores de la anticoagulacin y fibrinlisis. Aunque las anomalas estables o la ligera disminucin en los parmetros hemostticos, sern atribuidos a disfuncin heptica "per se", en el caso de una dramtica reduccin de dichos parmetros en breves perodos de tiempo, habr que pensar en la CID, o al menos descartarla. Los test ms sensibles que indican generacin de TB (niveles de Fragmentos 1-2 de PTB, complejos TAT, Dmero D, etc.. ) ayudarn a diferenciar ambas situaciones. Varios tipos de serpientes producen venenos, que tienen un amplio rango de actividades que afectan a la hemostasia. Estos venenos contienen mayormente enzimas y pptidos que ejercen las siguientes funciones: 1) actividad semejante a la Trombina, 2) activacin de PTB, 3) activacin de los FV y FX, 4) fibrinogenolisis, 5) agregacin o inhibicin de la agregacin plaquetaria, 6) activacin de la PC, 7) lesin endotelial directa. Cualquiera de estos mecanismos, pueden desencadenar hemorragias y trombosis que en los casos graves conducen a la CID. La asociacin entre Aneurisma Artico y CID ha sido bien documentada El principal factor predisponente en estos casos, es una gran superficie de diseccin, y la expansin del aneurisma. El inicio de la coagulacin intravascular tanto local como generalizada, se atribuye a la activacin de la va intrnseca de la coagulacin por el endotelio daado y a la activacin de la va extrnseca por el alto contenido de FT en la placa de ateroma. Mecanismos semejantes se pueden atribuir a los casos de CID en enfermos con hemangiomas gigantes y tumores vasculares (Sndrome de Kassabach-Merrit, de Klippel-Trnaunay, hemangiomas de hgado bazo, e incluso Sndrome de Osler.). Desde hace mucho se conoce el potente efecto procoagulante del estroma eritrocitario, y por otra parte, la deposicin de fibrina en el rbol vascular, inducida por la inyeccin de TB o Tromboplastina provoca hemlisis intravascular. Esto sugiere la posibilidad de un crculo vicioso en el cual CID y hemlisis se retroalimentan de forma positiva. An no ha sido probado que este hecho sea operativo en la clnica humana. El mecanismo iniciador de la CID en la

hemlisis no puede ser adscrito simplemente a la liberacin de estroma eritrocitario, ya que pacientes con hemlisis masiva, como la observada por ejemplo en el favismo, no desarrollan CID, ni la inyeccin de glbulos rojos de sangre fresca autloga descongelada, produce ninguna anomala en la hemostasis. Entonces se ha sugerido, que la CID postransfusin de sangre incompatible, se debe a una reaccin antgeno-anticuerpo y a disminucin de la actividad fagoctica mononuclear. En el caso de la anemia hemoltica microangioptica, se responsabiliz a los vasos daados de la fragmentacin de eritrocitos y hemlisis, pero en los casos que cursan con CID los depsitos de fibrina pueden potenciar la hemlisis. Es notorio que en el sndrome hemoltico urmico del nio, se observan trombos de fibrina en el glomrulo renal con trombocitopenia y PDFs elevados, mientras que las cifras de FIB, FV y FVIII se mantienen dentro de la normalidad, posiblemente por sntesis compensadora de dichos factores. Probablemente, los eritrocitos fragmentados no promueven coagulacin intravascular, como demuestra un estudio con FIB marcado, en enfermos con hemlisis inducida por disfuncin de vlvulas protsicas cardiacas. Consecuentemente, anemia hemoltica microangioptica y coagulacin intravascular localizada o diseminada, pueden ser evocadas por una misma enfermedad (cncer metastsico, hemangioma..) e incluso la anemia hemoltica puede ser agravada por la CID, pero es poco sugestivo que la hemlisis " per se", pueda iniciar o perpetuar una coagulacin intravascular. 5. 8. MECANISMOS DE CONTROL Varios mecanismos de control, neutralizan los diversos artefactos iniciadores de la CID o al menos tratan de corregir sus efectos deletreos. As la TB generada en la CID puede ser efectivamente retirada por la enorme superficie del endotelio de la microcirculacin, formando complejos con AT-III, la cual se liga al Heparn sulfato endotelial; o por combinacin de la TB con la TRM de la superficie endotelial. Esta ltima interaccin, inhibe el efecto procoagulante de la TB sobre el FIB, FXIII y plaquetas; mientras que aumenta la activacin de la PC anticoagulante. La PC activada, inhibe a su vez los FV y FVIII y estimula la fibrinlisis al inhibir el PAI-1. La TB ligada al endotelio tambin estimula la produccin de t-PA aumentando por tanto la fibrinlisis, y libera PGI2, con la consiguiente inhibicin de las plaquetas. As, mientras se mantiene el flujo sanguneo a travs de la microcirculacin, hay neutralizacin efectiva del material procoagulante, a menos que sea superada por la entrada en la circulacin en cantidades suficientes para superar la capacidad de los mecanismos anticoagulantes. El inhibidor del factor tisular (FTPI) es probablemente otra lnea esencial de defensa contra la CID, aunque posiblemente ejerza efecto solamente cuando pequeas cantidades de FT ganen acceso a la circulacin. Los fagocitos mononucleares tambin juegan un papel importante en la proteccin contra la CID, retirando FT soluble, complejos solubles de monmeros de fibrina inhibidores del la fibrinlisis, e incluso complejos TAT. Las clulas del parnquima heptico tambin toman parte en el control de la CID, aclarando factores IX, X, y XI activados, y t-PA de la circulacin; y reponiendo los factores de coagulacin consumidos, PLM, ?2-AT y los inhibidores PC, PS y AT-III. La mdula sea es otro tejido que juega un papel importante en el control de la CID, incrementando la produccin de plaquetas por los megacariocitos, y aclarando por fagocitosis los factores de coagulacin activados. Todos estos mecanismos compensadores, pueden estar seriamente comprometidos por la enfermedad subyacente que inicia la CID. Por ejemplo, en el caso de las leucemias, se pueden deplecionar o suprimir el pool de megacariocitos; las enfermedades hepticas pueden suprimir las funciones de sntesis y de aclaramiento del hgado, y el shock sptico, puede disminuir la neutralizacin de la TB por el dficit microcirculatorio que lo acompaa. Las manifestaciones de la CID dependen de la magnitud y de la velocidad de exposicin a los mecanismos iniciadores de la misma. Por ejemplo, los casos dramticos de CID aguda caracterizados por sangrado profuso debido a consumo excesivo de los componentes hemostticos, puede desarrollarse cuando la sangre es expuesta a grandes cantidades de FT en un breve perodo de tiempo. Este factor iniciador, sobrepasa los mecanismos de control antes de que cualquier sistema compensador tenga suficiente tiempo para responder. Por el contrario, la CID crnica se desarrolla cuando la sangre es expuesta de forma continua o intermitente, a pequeas cantidades de FT. En tales casos, los mecanismos de control tienen tiempo para controlar

parcialmente a los factores iniciadores, y reponer las protenas implicadas en los sistemas de coagulacin, fibrinlisis e inhibicin de la coagulacin, aumentando su produccin. Bajo estas circunstancias, los signos clnicos suelen ser mnimos e incluso ausentes, y la mayora de los test de coagulacin estarn solo ligeramente alterados. Mtodos mas sensibles, tales como un turnover de plaquetas o FIB incrementado, niveles elevados de Dmero D, aumento de los niveles de PDFs etc., indicarn no obstante, que estamos ante una CID crnica compensada. 5. 9. COAGULACION VERSUS FIBRINOLISIS Como hemos visto previamente la CID se acompaa casi siempre de la activacin de ambos sistemas: coagulacin y fibrinlisis. El grado en el cual cada uno de estos dos fenmenos contribuye a la coagulopata es variable. Ya que la formacin de TB estimula la liberacin de tPA por las clulas endoteliales, la activacin de la coagulacin conduce a fibrinlisis secundaria. No obstante, la intensidad de la respuesta fibrinoltica, no es necesariamente proporcional al grado aparente de formacin de fibrina. El control de la fibrinlisis est adems limitado por las bajas concentraciones plasmticas de alfa2- AP, y cuando este inhibidor est deplecionado, el efecto sistmico de la PLM se magnifica de forma considerable. El termino "fibrinlisis primaria" ha sido aplicado a estados en los cuales el laboratorio y los hallazgos clnicos, son dominados por los efectos de la fibrinlisis y fibrinogenolisis. Este estado es probablemente mejor considerado como una variante extrema, dentro del amplio espectro de la CID, ms que como un sndrome diferente. La mayora de los autores, dejan esta denominacin exclusivamente para describir las alteraciones de la coagulacin que se presentan en la teraputica fibrinoltica, de uso frecuente en la actualidad, donde se presenta una fibrinlisis en su concepcin ms estricta (rt-PA, STK, UK, en tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio, Tromboembolismo Pulmonar etc.). Otros autores por el contrario, admiten este fenmenos en raros casos de tumores productores de t-PA, en carcinomas prostticos, leucemia promieloctica aguda, tras circulacin extracorprea y en trasplante ortotpico de hgado. 6.- CLNICA Las manifestaciones clnicas de la CID pueden ser atribuidas a los trastornos hemostticos descritos, a la enfermedad subyacente responsable de la alteracin hematolgica o a ambas. Las manifestaciones ms comunes en las formas graves de CID se ilustran en la Tabla III. Los signos sistmicos y sntomas de la CID son variables, y usualmente consisten en fiebre, hipotensin, acidosis, proteinuria e hipoxia. Otros signos ms especficos encontrados en estos pacientes y que rpidamente nos pondrn sobre aviso son: petequias, prpura, bullas hemorrgicas, cianosis acra, y a veces gangrena franca. La principal manifestacin de la CID es la hemorragia, con alta frecuencia de presentacin en la mayora de las series publicadas, pero otras manifestaciones como shock, disfuncin heptica, insuficiencia renal, manifestaciones pulmonares, neurolgicas etc., son tambin frecuentes. Estas variaciones, probablemente reflejan la naturaleza diferente de la enfermedad subyacente en las distintas series publicadas (Tabla IV). Tabla 3.- Manifestaciones clnicas en CID grave Sistema/rgano Piel Cardiovascular Renal Hgado Pulmn Gastrointestinal S. Nervioso Central G. Adrenal Manifestaciones Prpura, hemorragia por punciones, bullas hemorrgicas, necrosis focal, gangrena acra Shock, acidosis, infarto de miocardio, tromboembolismo en pequeos y grandes vasos Oliguria, azotemia, hematuria, necrosis tubular aguda, necrosis cortical renal. Ictericia, dao parenquimatoso Sndrome de distress respiratorio del adulto, hemorragia, edema, hipoxemia Hemorragia, necrosis de mucosa, lceras Estupor, coma, convulsiones, lesiones focales, hemorragia intracraneal Insuficiencia cortico-suprarrenal, necrosis hemorrgica

6. 1. HEMORRAGIAS La CID aguda, presenta de forma frecuente hemorragias en piel y mucosas como primera manifestacin. Son sntomas comunes, efusiones petequiales, equimosis, sangrado por puntos de venopunturas, lneas de monitorizacin arterial, catteres y tejidos lesionados Igualmente el sangrado puede afectar a las superficies mucosas de boca, nariz etc. Dichas hemorragias pueden ser de gravedad extrema y atentar contra la vida, cuando se localizan en tracto gastrointestinal, pulmn, sistema nervioso central, rbita, glndula adrenal (sndrome de Waterhouse-Friderichsen), rin etc. Tambin en casos graves, las hemorragias en piel extremidades y otros rganos pueden llegar al grado de necrosis. Los pacientes con CID crnica presentan fenmenos hemorrgicos menores en piel y mucosas, ya que en estos casos predominan los fenmenos trombticos.. Varios autores han comprobado que la tendencia hemorragpara en enfermos con CID es directamente proporcional al grado de fibrinlisis concomitante, y que la presencia de esta es un predictor importante del riesgo de hemorragia. As, en los casos de CID con deplecin de los factores de coagulacin grave, y sin fibrinlisis excesiva (enfermedad heptica, ..) o aquellos en que la formacin de TB excede ampliamente a la fibrinlisis por defectos de PLM (por ejemplo en la sepsis), tienen manifestaciones hemorrgicas poco frecuentes. Igualmente los casos de CID tratados con antifibrinolticos (cido psilon-amino-caproico, cido Tramexmico), tienen fenmenos trombticos graves con mnimas o nulas manifestaciones hemorrgicas. 6. 2. TROMBOEMBOLISMOS La trombosis microvascular o ms raramente trombos en grandes arterias y venas, pueden aparecer en el curso de la CID. Estos fenmenos, son causas de disfuncin orgnica grave en casos de tromboembolismo pulmonar, embolismos cerebrales en casos de endocarditis trombtica no bacterianas (frecuentes en enfermos con CID crnica), trombosis de venas renales, hepticas, intestinales, afectacin hipofisaria etc. La extensin de los fenmenos trombticos pueden desembocar en el FMO, que es la complicacin ms seria y la mayor responsable de la morbi-mortalidad. 6. 3. SHOCK Tanto la enfermedad subyacente e iniciadora de la coagulopata como la CID, pueden ser causa de Shock. Por ejemplo, la sepsis, hemorragias masivas postraumticas, complicaciones obsttricas con perdidas de sangre por va vaginal, etc, pueden por s mismas ser causa de shock. Independientemente de la causa, su presentacin requiere una intervencin rpida y eficaz con reposicin de volumen y restauracin de la perfusin perifrica y de aporte de Oxgeno a los tejidos. La restauracin de la circulacin evitar una mayor deposicin de fibrina en la microcirculacin, mejorando las condiciones fisiopatolgicas favorecedoras de CID. 6. 4. DISFUNCION RENAL La isquemia cortical renal inducida por microtrombosis de la arteriola glomerular aferente, y la necrosis tubular aguda relacionada con hipotensin y shock, son las causas ms frecuentes de disfuncin renal en la CID. Ambos cuadros cursan con oligoanuria, azotemia, acidosis y hematuria franca. Dichos fenmenos se observan en 25-67% de los casos en todas las series ( Tabla IV). 6. 5. DISFUNCION HEPATICA Ya vimos que el hgado es un rgano fundamental en el control de los mecanismos desencadenantes de la CID, y que la gravedad de la misma es mayor cuando la capacidad para compensar la coagulacin y fibrinlisis acelerada est disminuida. A su vez la CID o la enfermedad subyacente, pueden provocar disfuncin heptica grave, que ocurre en 24-30% de los pacientes. La sepsis, los trastornos de la microcirculacin y la hipotensin prolongada, pueden contribuir a esta disfuncin heptica (Hgado de Shock), que se manifiesta con ictericia, elevacin de enzimas de citolisis y de colostasis, y deplecin de factores de coagulacin y fibrinlisis, que agravarn aun ms el proceso inicial. 6. 6. DISFUNCION DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Microtrombos, trombosis de grandes vasos intracerebrales, embolias y hemorragias, han sido los fenmenos considerados como responsables de los sntomas y signos inespecficos desarrollados por los pacientes con CID. Estos incluyen: coma, delirio, sntomas neurolgicos

focales transitorios, y signos de irritacin menngea. La exclusin de otras causas distintas a la CID, es de vital importancia. La TAC ayudar en el diagnstico de tumores, hemorragias intraparenquimatosas, subaranoideas etc. 6. 7. DISFUNCION PULMONAR (SDRA) Los signos y sntomas de disfuncin respiratoria varan desde hipoxemia transitoria en los casos leves, hasta hemorragias pulmonares, tromboembolismos con el consiguiente cortejo de signos respiratorios y hemodinmicos (hipotensin y shock por cor pulmonale agudo), y SDRA en los casos ms graves. Mientras que la hemorragia pulmonar es especifica para la CID, el SDRA no lo es, aunque se asocia con bastante frecuencia, bien inducido por la propia CID o por la enfermedad subyacente iniciadora de la misma. La hemorragia pulmonar se manifiesta por hemoptisis, disnea, taquipnea y dolor torcico, y el examen clnico revela crepitantes y ocasionalmente roce pleural. La radiografa de trax presenta un patrn de infiltracin difuso, debido a hemorragia alveolar diseminada. El SDRA puede ocurrir en la CID, ya como un fenmeno aislado, bien en el contexto de un FMO, y en ambos casos implica una alta mortalidad. Se caracteriza por taquipnea, crepitantes o silencio auscultatorio, hipoxemia, baja distensibilidad pulmonar, presin capilar normal y radiografa de trax con patrn alvolo-intersticial difuso ("pulmones blancos"). La persistencia de micrombolos, la cual es promovida por la inhibicin de la fibrinlisis, parece ser un prerrequisito para su aparicin. Las alteraciones funcionales incluyen constriccin bronquiolar y capilar, que conducen a trastornos de la ventilacin/perfusin; y su resultado final es una oxigenacin disminuida. El intercambio alvolo-capilar es ulteriormente comprometido por atelectasias. La tensin superficial del alvolo se altera por un surfactante anormal, conduciendo a inestabilidad alveolar y tendencia al colapso. El hecho clave de este sndrome es el aumento de la permeabilidad alvolo-capilar por lesin del endotelio, con produccin de edema intersticial rico en protenas y paso de las mismas junto con componentes sanguneos al alvolo, con formacin de membranas hialinas e insuficiencia respiratoria grave. El SDRA puede ser causado por shock sptico, traumatismos graves, embolismo graso, embolias de lquido amnitico, golpe de calor; todos los cuales pueden iniciar una CID. Por ello se pens que el mecanismo iniciador del SDRA era una microtrombosis pulmonar difusa asociada a CID, pero es claro que solamente una fraccin de pacientes con SDRA exhiben signos de CID, y que por tanto son dos fenmenos independientes. No obstante cuando se inician simultneamente por el mismo mecanismo, cada uno de ellos agrava al otro. Entonces en los pacientes con SDRA, la lesin endotelial extensa asociada a activacin de PMN puede poner en marcha la va intrnseca de la coagulacin, mientras que la CID puede a su vez potenciar el dao pulmonar, por obstruccin vascular con acumulo de fibrina circulante en el lecho pulmonar, quizs por una fibrinlisis inefectiva Otros factores que pueden contribuir a la lesin pulmonar en la CID son, la activacin del complemento por la PLM y el incremento de la permeabilidad capilar pulmonar por los PDFs circulantes. Independientemente de los mecanismos, el SDRA es una complicacin frecuente y grave en pacientes con CID (Tabla IV). 6. 8. MORTALIDAD. FACTORES PRONOSTICOS Tanto la CID como la enfermedad subyacente contribuyen a unas altas tasas de mortalidad. Esta se correlaciona con el nmero y la intensidad de rganos o sistemas implicados, con el grado de fallo hemosttico, y con la edad de los pacientes. La frecuencia de xitus en cinco grandes series de pacientes con CID se mueve en el rango de 42-86%, independientemente del uso o no de heparina. En cuanto al pronstico, se han buscado por diversos autores, los parmetros ms significativos que en su evolucin puedan tener un valor pronstico en el desenlace de este tipo de enfermos. Dependiendo de la patologa subyacente asociada y de la metodologa empleada, se ha dado valor pronstico a varios de ellos. As, Fourrier y col, encuentra una mortalidad elevada en enfermos spticos con PC/PS y AT-III en niveles bajos, y que no se recuperan con tratamiento oportuno. Gando y col, en un estudio realizado en enfermos traumatizados con y sin implicacin de SNC, encuentra valor pronstico a las cifras de t-PA, PAI-1 y Fibrinopptido A (FPA), y en dos estudios ms reciente a TRM y ELA. Lorente y cols, en un estudio realizado

en 48 enfermos spticos, apuntan que los enfermos no sobrevivientes tienen un perfil hemosttico particular, caracterizado por una marcada activacin de la coagulacin y una ms intensa inhibicin de la fibrinlisis y concluyen, al igual que Pramo y cols, y Hesselvik y cols, que unos niveles de PAI-1 elevados junto con baja actividad de PLG, PLM y alfa2-AP, contribuyen de forma manifiesta al desenlace fatal. Asakura y cols, encuentran igualmente valor pronstico al FT en enfermos con cncer que desarrollan CID. Ono y cols, encuentran correlacin directa de PAF con endotoxina e inversa con el recuento de plaquetas, dando valor pronstico al PAF en enfermos spticos con CID y no en casos de CID en enfermos con patologa oncolgica. Por ultimo, Wada y cols usando el DIC-score, establecido por el Japanese Ministry of Health and Welfare (ver en apartado de diagnstico), encuentran una correlacin entre el desenlace y el citado score con el que se inici el tratamiento. Los enfermos con Score elevado al comienzo del tratamiento tienen un peor pronstico, e incluso indican que los niveles plasmticos de Dmero DD, complejos TAT y complejos PLM-a2-AP, pueden llevarnos a diagnstico de un estado de pre-CID, que nos permita iniciar un tratamiento con muchas ms posibilidades de xito. 7. DIAGNOSTICO El conocimiento de una enfermedad subyacente, puede conducir a la deteccin precoz de una CID aguda o crnica. Los test de laboratorio confirmarn o refutarn un diagnstico de presuncin de CID, discriminarn formas agudas y formas crnicas, y podrn distinguir entre CID, hiperfibrinogenolisis primaria, o la asociacin de ambas, caso que es el ms frecuente. stos tambin aportan pautas para decisiones clnicas con vista al tratamiento, y su monitorizacin tiene valor predictivo en cuanto a mortalidad se refiere. Se tendr en cuenta los efectos independientes de la enfermedad subyacente sobre los hallazgos de laboratorio. Por ejemplo, defectos de hemostasia no relacionados con CID, pueden observarse en enfermedades hepticas, en la implicacin de la mdula sea por leucemia u otras hemopatas malignas, y durante el perodo neonatal. Al contrario, los valores supranormales de algunos componentes hemostticos que se observan durante el embarazo, pueden enmascarar la presencia de CID. Dadas las limitaciones citadas en el diagnstico de laboratorio de la CID, es norma aconsejada la repeticin frecuente de los test, al menos cada 6-8 horas y observar la evolucin dinmica del proceso. A pesar de ello, la compleja fisiopatologa descrita en prrafos anteriores, hacen que los hallazgos de laboratorio de la CID puedan ser altamente variables, complejos y difciles de interpretar a menos que la fisiopatologa sea claramente conocida. La evaluacin por el laboratorio de los pacientes con CID, especialmente con respecto a la utilidad de los test para el diagnstico, y para la monitorizacin de la eficacia de la teraputica, es compleja y a veces controvertida. Para complicar ms la situacin, en los ltimos aos estn apareciendo muchas modalidades nuevas, para evaluar a los pacientes con CID, aunque la mayora de ellos estn todava sin aplicabilidad clnica definida. No olvidemos por ltimo que en el caso de la CID aguda, el enfermo est en una situacin crtica, y la rapidez en el diagnstico es de vital importancia. Los test de coagulacin tiles en la actualidad se pueden dividir en cuatro categoras: 1) test globales, 2) dosificacin de factores, 3) complejos enzima/inhibidor, 4) test de pptidos de activacin y productos de degradacin. 1. Los test globales de la coagulacin, incluyen estudio de ambas vas de la misma, como el tiempo de PTB (Quick), el tiempo parcial de Tromboplastina activado (TTPa), y el tiempo de TB y de lisis del cogulo. El tiempo de PTB (TP), suele estar prolongado en 75% de los pacientes con CID y normal o incluso rpido en el 25% restante, por lo que se considera de poca utilidad en el diagnstico y control evolutivo de la CID. El TTPa tambin estar alargado en los casos de CID fulminante. Hay biodegradacin inducida por PLM de los factores FV, FVIII, FIX y FXI, adems de que el TTPa al igual que el TP se prolonga con niveles de FIB bajos. El TTPa est prolongado solamente en 50-60% de los pacientes con CID por lo que al igual que el TP, es de escasa utilidad en el diagnstico de CID, y un TTPa normal no excluye la coagulopata de consumo. Los tiempos de TB (TT) y reptilase, suelen estar prolongados en la CID por la presencia de PDFs circulante y su interferencia en la polimerizacin de los monmeros de fibrina, y por los bajos niveles de FIB. No obstante como en el caso de los test anteriores, el TT puede ser normal e incluso disminuido en casos de CID franca. Quizs, sea ms til observar el cogulo formado en la realizacin de estos test, para ver la presencia o ausencia de lisis. Este mtodo

simple y no-cuantitativo, puede proveer significativa informacin clnica; si el cogulo no es disuelto en 10 minutos, no existe fibrinlisis acelerada, mientras que si la lisis del cogulo comienza dentro de este tiempo, existe una cantidad significativa circulante de PLM y por tanto fibrinlisis en la muestra. 2. Dosificacin de Factores. Su anlisis ayuda al diagnstico de la CID. Los niveles de FIB estn reducidos debido al consumo, pero tambin a la accin de la PLM sobre el mismo. La presencia en los enfermos con CID de factores activos circulantes (sobre todo FXa FIXa, y TB), hacen que el ensayo de cualquier factor con la tcnica de plasma deficiente en el sustrato investigado, sea no interpretable ni significativa. Adems, varios factores de coagulacin, son reactantes de fase aguda con niveles elevados en casos de trauma o sepsis. Ms relevancia puede tener la cuantificacin del consumo de inhibidores de la coagulacin. As, los niveles de AT-III son regularmente bajos en casos de CID. Durante la coagulacin la AT-III forma complejos con la TB (TAT). El ensayo funcional es preferido al antignico, y ha demostrado gran valor en la monitorizacin del tratamiento y en la recuperacin de los enfermos con CID. Un nuevo inhibidor de la va extrnseca, el TFPI o EPI tambin ha demostrado valor pronstico en el perfil evolutivo de la CID. El recuento de plaquetas suele estar disminuido en la CID, de forma bastante regular, aunque con rangos muy variables, desde cifras tan bajas como 2.000-3.000/ml 3 a 100.000/ml 3. Las plaquetas son consumidas durante la coagulacin, y constituyen una parte importante de las oclusiones microemblicas. La activacin y agregacin de plaquetas, libera factores especficos como el F-4-plaquetario y la b-Tromboglobulina. De hecho, estos factores estn presentes siempre que las plaquetas estn activadas y por tanto no son especficos de la CID. En el sistema fibrinoltico, el PLG es consumido durante la CID al igual que el inhibidor dominante alfa2-AP. La inhibicin de la fibrinlisis se manifiesta tambin por niveles reducidos de t-PA y altos niveles de PAI-1. Otros muchos componentes de la cascada de coagulacin y fibrinlisis pueden ser determinados, aunque la mayora de ellos quedan reservados a laboratorios especiales y su papel en el diagnstico de CID an no est bien establecido. Los productos biolgicos activos C3a y C5a y el complejo terminal, son probablemente de importancia etiolgica en el FMO. Varios componentes del sistema KK son consumidos durante la Sepsis y la CID, y su determinacin ha aportado a veces valor pronstico en enfermos spticos con CID o SDRA. Durante la CID se activan los PMN y MON/MF y sus productos de liberacin como la ELA, Neopterina, Colagenasa etc., pueden ser medidas en el plasma y tener valor pronstico y diagnstico futuro. 3. Complejos Enzima/Inhibidor. La formacin de complejos enzima/inhibidor durante la activacin de los sistemas de coagulacin ofrece otra posibilidad para la monitorizacin de la CID. Los complejos TAT se forman tras la generacin de TB. El complejo es inactivo. La cuantificacin de este complejo TAT, es relativamente asequible por mtodos inmunolgicos y sus niveles, se encuentran elevados en enfermos spticos, traumatizados, e incluso en preeclampsia con CID de evolucin crnica. Similarmente, en el sistema fibrinoltico se forman complejos entre PLM y su inhibidor la alfa2AP (complejo PAP) y PLM y la alfa2-M. Estos complejos enzima/inhibidor pueden ser fcilmente medidos por ELISA. La presencia de estos complejos es un indicador de generacin de PLM in vivo, y en el caso del complejo PAP, ha mostrado estar elevado en enfermos con CID, y cambiar de forma paralela a la evolucin, con disminucin de los niveles en caso de remisin clnica. 4. Pptidos de activacin y productos de degradacin. Durante la activacin de proenzimas en las vas de coagulacin/fibrinlisis, se forman varios pptidos de activacin y productos de degradacin. La TB libera del FIB los Fibrinopptido A (FBA) y B, adems de monmeros de fibrina. El FPA de fcil determinacin, se ha encontrado elevado en la CID e indica presencia de TB libre. El

fragmento B-beta-15-42 del Fibrinopptido B es producido por la accin de la PLM sobre el FIB. La medida de estos dos pptidos puede ser de inters para diferenciar entre activacin de coagulacin y/o fibrinlisis activa. La conversin de PTB a TB implica la liberacin de un fragmento de PTB inactivo; el F1+2 que se puede determinar por radioinmunoensayo, y que a fin de cuentas nos indican formacin de TB a partir de PTB. Los monmeros de fibrina circulantes, pueden ser demostrados con el test de etanol. Este test es casi siempre positivo en CID aunque no especfico, y su negatividad no excluye la existencia de la misma. Los PDFs estn elevados en 85-100% de los enfermos con CID. Estos PDFs son slo diagnsticos de biodegradacin de FIB o fibrina por la PLM, y por tanto indicativos de presencia de PLM. Tanto la positividad del test de etanol para los monmeros de fibrina como los PDFs, no son diagnsticos de CID ya que se pueden hallar elevados en otras situaciones clnicas como embolismo pulmonar, infarto agudo de miocardio, ingesta de anticonceptivos orales etc. Un test para detectar monmeros de fibrina soluble, el FM-test ha demostrado ser un marcador bastante sensible en el manejo de enfermos con CID crnica inducida por cncer. Una nueva modalidad diagnstica para la CID es el Dmero D-D, formado por degradacin exclusiva de la fibrina inducida por la PLM. El test del Dmero D-D es por tanto, especfico para los productos de degradacin de Fibrina, mientras que los PDFs pueden derivar bien de FIB bien de Fibrina. Parece ser el test de mayor especificidad en la diagnstico de CID. En resumen el diagnstico de CID ser basado en repetidas muestras y estudios de laboratorio seriados. Los test ms tiles parecen ser el Dmero D, los niveles de AT-III, el FPA, el ttulo de PDFs, niveles de PAI, complejo TAT y el recuento plaquetario (tabla 5). Tabla 5.- Test de laboratorio en la Coagulacin intravascular diseminada. TP prolongado TTPa prolongado TT prolongado T de reptilase prolongado Factores de coagulacin bajos *PDFs elevados *T sulfato de protamina positivo *AT-III disminuida *Trombocitopenia *Esquistocitosis Test ms tiles y disponibles. Factor 4 plaquetario elevado -Tromboglobulina elevada *Fibrinopptido A elevado *Pptido B- 15-42 elevado *Plasmingeno bajo *Plasmina circulante 2-Antiplasmina baja *Dmero-D elevado Profragmento F1+2 elevados Leucocitosis

Hay que recordar que los hallazgos de laboratorio en la CID de bajo grado o crnica, pueden ser diferentes de aquellos vistos en la CID fulminante. En este caso la mayora de los test de coagulacin estn dentro de la normalidad. El recuento de plaquetas es normal o levemente disminuido. El TP, TTPa, TT y T de Reptilase suelen estar dentro de la normalidad. Un hecho frecuente, es la asociacin de CID crnica a la presencia de esquistocitos y eritrocitos fragmentados presentes en la mayora de enfermos con CID crnica, y slo en el 50% de los casos de CID aguda. Los test que ayudan a pensar en el diagnstico de bajo grado de CID son los PDFs, el Dmero D, la presencia de monmeros solubles de fibrina, el FPA, la bTromboglobulina y el factor 4-plaquetario. La hipoplasminogenemia con deteccin de PLM circulante, tambin es un dato sugestivo de esta situacin. El diagnstico diferencial de la CID debemos plantearlo con ciertas entidades que puedan presentar trastornos de la coagulacin con hemorragias y/o trombosis, similares a los previamente descritos (tabla 6).

Tabla 6.- Diagnstico diferencial de la CID. FDP TP Plaquetas Comn No Si Variable Si Si Variable Fibringen o Variable No No Comn No Si No AT-III o 2AP Variabl e No No Comn No Si No F1-2 o TAT Si No No Variable Variable No Variable Fibrina Soluble Comn No No No No No No

CID Dficit vit K

Si No

Com n Si No Com n No Si Si

Trombocitopenia No de sepsis Hepatopata Microangiopata Hemodilucin Anticoagulante Lpico Variabl e Mnima No Variabl e

Varios sistemas de Score que tienen en cuenta datos de laboratorio o una combinacin de datos clnicos y de laboratorio, han sido utilizados para determinar la gravedad de la CID. Estos Score tienen valor pronstico, ya que presentan buena correlacin entre los datos de laboratorio y la extensin de los rganos implicados, as como entre la gravedad de la disfuncin hemosttica y la mortalidad subsiguiente. En la tabla 7 reproducimos el publicado en 1988 por el Japanese Ministry of Health and Welfare. Tabla 7.- Criterios diagnsticos de CID establecidos en Japn. Puntos 1) T. Protrombina (ratio) 1.25 - 1.66 > 1.67 2) Fibringeno (g/l) 1 - 1.5 <1 3) FDPs ( g/ml) 10 - 20 20 - 40 4) Plaquetas (103/ml) 80 - 120 50 - 80 < 50 5) Hemorragia. 6) Fallo Orgnico por trombosis Score: 7: CID 6: Probable CID 5 o - : No CID (Excepto en Leucemias) Test confirmacin: Dmero D, complejos TAT. y complejos PLM- 2AP elevados

1 2 1 2 1 2 1 2 3 1 1

8. TRATAMIENTO El tratamiento de la CID es muy controvertido y a esta controversia se aade la confusin y la especulacin. En general, existe una percepcin global de que la teraputica es a menudo ftil, y la mayora de los comentarios publicados, estn basados sobre

tradiciones ms que sobre hechos, y en emociones ms que en juicios clnicos. La controversia nace tambin de la falta de estudios controlados, de extremada dificultad en su confeccin, debido a la gran variedad de mecanismos iniciadores, presentaciones clnicas y grados de gravedad. As una conducta teraputica puede ser eficaz para una etiologa particular pero no para otras, e incluso la terapia cambia, dependiendo de si la manifestacin ms grave es la hemorragia o la trombosis. Hay una serie de puntos de consenso en el tratamiento de la CID pero las decisiones teraputicas deben ser individualizadas a cada caso, tras cuidadosa consideracin del mismo (tabla 8). Tabla 8 Terapia secuencial de la coagulacin intravascular diseminada Terapia individualizada Localizacin y gravedad de la hemorragia Localizacin y gravedad de la trombosis Enfermedad precipitante Estado hemodinmico Edad Otras consideraciones clnicas Tratamiento del proceso iniciador Evacuar el tero Antibiticos Control de shock Reposicin del volumen Controlar presin arterial Esteroides Terapia antineoplsica Otras terapias indicadas Detener la coagulacin intravascular Heparina clcica subcutnea Heparina intravenosa Antiagregantes Concentrado AT-III Hirudina? Nafamostat Gabexate? Heparina bajo peso molecular Hemoderivados Concentrado de plaquetas Concentrado hemates Plasma fresco congelado Crioprecipitado Inhibidores de fibrinlisis cido aminocaproico cido tramexmico

La base fundamental del tratamiento de la CID es un programa de 5 puntos: 1) Eliminar el proceso precipitante, 2) minimizar la afeccin local, 3) detener la actividad proteoltica, 4) reponer los componentes deplecionados, 5) soporte vital de rganos afectados. 1.Eliminacin del proceso precipitante. La supervivencia del paciente con CID depende de la eliminacin del desencadenante de la coagulopata. La causa ms comn de CID en el paciente crtico es la infeccin y la sepsis. El foco debe ser drenado y la infeccin tratada con antibiticos adecuados. Las dehiscencias de sutura en la ciruga gastrointestinal deben ser reparadas de inmediato. La endotoxina es probablemente el agente etiolgico ms frecuente en la CID. Su eliminacin por plasmafresis, neutralizacin por suero inmune, anticuerpos monoclonales, o la retirada selectiva de endotoxina con hemoperfusin con Polimixina B, pueden ser una importante labor para investigaciones futuras. Las fracturas deben ser estabilizadas, los tejidos desvitalizados o necrticos retirados, los restos placentarios y amniticos legrados, e incluso en los casos ms graves se debe realizar histerectoma radical, etc. Esto puede ser a veces suficiente para mejorar una situacin de CID que atenta contra la vida. 2.Minimizar la afeccin local (lesin endotelial). El proceso inflamatorio local debe ser parado. La regla bsica en el tratamiento del shock es la restauracin de la microcirculacin. El reemplazamiento de fluidos y la vasodilatacin con adecuada oxigenacin tisular, son la piedra angular de la teraputica, ya que restaurarn las funciones inhibitorias de los sistemas de coagulacin (PC, TRM, AT-III...). La correccin de la activacin proteoltica local y de la liberacin precoz de mediadores inflamatorios por medios farmacolgicos, pueden ser medidas de ayuda. Diversos Ac monoclonales o inhibidores de ndole farmacolgica contra la TNF, IL-ILra-1, FAP, FT, y dems mediadores estn en curso de estudio, alguno de ellos con resultados alentadores.

3.Detener la actividad proteoltica. Ya hemos dicho que la complejidad de la enfermedad hace casi imposible plantear buenos estudios clnico teraputicos. La inhibicin de la TB ha sido desde hace mucho tiempo el mayor pilar del tratamiento de la CID, y por lo tanto, la Heparina la droga ms ampliamente usada. En modelos experimentales la heparina es beneficiosa cuando se da a animales antes de inducir la CID pero no despus. En la mayora de las circunstancias clnicas el enfermo con CID es visto cuando el proceso est ya bien establecido, y por tanto es de esperar que la heparina sea inefectiva. Las indicaciones para el tratamiento con heparina y las dosis requeridas no estn establecidas, y ninguno de los trabajos publicados han demostrado una reduccin de la mortalidad en pacientes tratados con heparina. Por contra, la administracin de la heparina puede agravar seriamente la hemorragia de muchos pacientes. Otro argumento contra el uso de la heparina, es su dudosa eficacia en casos de deficiencias de AT-III. Un recuento de plaquetas bajo, puede por otra parte causar hipersensibilidad a Heparina. Independientemente de estas consideraciones, algunos autores han demostrado que la administracin de heparina es beneficiosa en algunas categoras de CID aguda y crnica. Incluyendo Prpura Fulminante, Leucemia Promieloctica Aguda, sndrome de feto muerto (en el momento de la evacuacin), y aneurisma de aorta (previa a la reseccin). Tambin est indicada en el tratamiento de las complicaciones troboemblicas en grandes vasos, y antes de la ciruga en los enfermos con carcinomas metastsicos. La heparina puede ser tambin til, en los casos en que la reposicin de los componentes de coagulacin falla para detener una hemorragia masiva o para incrementar los niveles de factores hemostticos. Indicaciones menos establecidas de la heparina incluyen, necrosis de la piel, gangrena de partes acras, aborto sptico, hemlisis postransfusin de sangre no compatible, y embolismo de lquido amnitico. La heparina ser usada con mucha cautela en las condiciones clnicas citadas en el prrafo anterior. En ausencia de trombosis de grandes vasos una dosis de 5-10 ui/Kg/h puede ser efectiva, escalando dosis si no se obtiene respuesta aunque las dosis altas de heparina en pacientes con CID estn asociadas con un alto riesgo de sangrado, y en la mayora de los casos su valor teraputico es cuestionado. Una excepcin es el paciente con CID crnica y trombosis de grandes vasos (Sndrome de Trousseau) en los que la heparina ser dada en dosis suficientes para alargar el TTPa al menos a 1.5 veces el tiempo control. Por ltimo, recientemente han aparecido en la literatura, estudios con buenos resultados en series de pacientes con CID, tratados con heparina de bajo peso molecular. La infusin de inhibidores naturales de la TB tales como la AT-III y la PC con o sin heparina es otra modalidad teraputica ensayada. En un modelo animal de sepsis, la AT-III administrada antes de la endotoxina previene la CID y mejora la mortalidad de los animales. No obstante, la supervivencia no mejora si la AT-III se da despus de la endotoxina. Esto puede explicar la disparidad de resultados en los estudios clnicos limitados que han sido hechos hasta ahora. Independientemente de ello, una aparente reduccin en la mortalidad asociada a la resolucin de CID, en pacientes tratados con infusin de concentrados de T-III, indica que est justificado un gran estudio multicntrico para determinar si el tratamiento con AT-III est indicado y cuando hacerlo. La infusin de PC ha mostrado pocos efectos benficos en un modelo animal de sepsis y CID, pero su efecto en humanos an no ha sido establecido. Los inhibidores sintticos de las serinproteasas, Gabexate mesilato, y Nafamostast mesilate, han sido usados en el tratamiento de enfermos con CID, con aparentes buenos resultados. Estos preparados tienen ventaja con respecto a la heparina en cuanto que no dependen para su accin de los niveles de AT III del paciente, pero presentan el inconveniente de inhibir la PLM y por tanto, favorecer la trombosis en la microcirculacin. Otros inhibidores naturales, como el C1-INH, la alfa-1-AT de Pittsburg, el FTPI y la r-TRM, han probado efectos beneficiosos tanto en estudios animales como en humanos. Fourrier y cols, abogan por la combinacin de una terapia sustitutiva. Desde un punto de vista terico tal suplementacin mltiple puede combinar inhibidores de la va intrnseca (C1-INH), de la extrnseca (TFIP o monoclonal anti-TF) y de la generacin de TB (AT-III o PC/PS). El alto costo de este tratamiento limita claramente su uso, aunque ensayos clnicos bien diseados pueden ser la clave en el uso de estos preparados.

Los pacientes con CID no sern tratados con agentes antifibrinolticos tipo c. psilon-aminocaproico o c Tramexmico, ya que la inhibicin de la fibrinlisis favorece los fenmenos de microtrombosis. Una situacin diferente es la de los pacientes con CID acompaada de fibrinlisis primaria, como son los casos de Leucemia Promieloctica aguda, hemangiomas gigantes, golpe de calor, embolismo de lquido amnitico, y carcinoma metastsico de prstata. En estos casos el uso de antifibrinolticos puede ser considerado cuando: 1) el paciente sangra profusamente y no responde a la terapia de reemplazamiento, 2) se observa fibrinlisis excesiva (lisis del cogulo rpida o un tiempo de lisis de euglobulinas muy corto). En estos casos el uso de antifibrinolticos, ser precedido de la reposicin de factores de coagulacin y del uso de heparina en perfusin continua. Al contrario, varios estudios experimentales demuestran la efectividad del rt-PA o la UK en modelos de shock sptico experimental, en cuanto a disminucin de la mortalidad y de los trastornos de la hemostasis se refiere. 4.Reposicin de los componentes deplecionados. La nocin de que la terapia de reemplazamiento en la CID es echar lea al fuego no ha sido nunca probada, y la reposicin con plasma fresco o crioprecipitados, aporta tanto factores coagulantes, como los anticoagulantes naturales e inhibidores de las serin-proteasas. Concentrados de plaquetas, crioprecipitados, plasma fresco congelado, contienen los factores hemostticos comnmente deplecionados en la CID. La transfusin de componentes sanguneos se har exclusivamente cuando el paciente est sangrando y tenga un diagnstico establecido de CID, con factores hemostticos bajos. Tambin son subsidiarios de este tratamiento, los pacientes en preparacin para ciruga de urgencia, y los pacientes con traumatismos craneoenceflicos graves con signos de CID. La terapia de reemplazamiento de la Trombocitopenia consiste en la infusin de concentrado de plaquetas, la de reemplazamiento del FIB (cifras < 100 mgr/dl) se puede hacer con crioprecipitado, y la terapia de reemplazamiento para un TP alargado debido a la deficiencia de factores, se realizar con plasma fresco. La terapia de reemplazamiento puede ser necesaria repetirla cada 6-8 horas, con ajuste de la dosis dependiendo del recuento de plaquetas, TP, TTPa, niveles de FIB, y estado de hidratacin. La reposicin ser parada, tan pronto como se alcancen valores de los parmetros hemostticos cercanos a la normalidad. No hay que olvidar que la transfusin de hemoderivados, implica el riesgo de la sobrecarga de volumen y la transmisin de enfermedades vricas. Algunos autores recomiendan el aporte emprico de Vitamina K y de cido Flico ya que pueden existir deficiencias en la mayora de los casos. 5.Soporte vital de rganos afectados. La cuidadosa monitorizacin de las funciones hemodinmicas pulmonares y renales, facilitarn la pronta institucin de medidas de soporte, tales como drogas inotropas para mantener el gasto cardiaco, restablecimiento del equilibrio hidroelectroltico y cido-base, etc. Cualquier rgano que falle necesitar soporte. En caso de SDRA, la institucin lo ms precoz posible de tratamiento con respiracin mecnica, y suplemento de Oxgeno, limpieza del rbol bronquial de secreciones, y PEEP son partes del ptimo cuidado de estos enfermos. La Hipertensin pulmonar debe ser evitada. El fracaso renal agudo se tratar con hemofiltracin o hemodilisis