UNIVERSIDADE TÉCNICA DE LISBOA

INSTITUTO SUPERIOR TÉCNICO

Estudo da dispersão e deposição de aerossoles medicamentosos gerados por inaladores de pó seco

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes
Licenciado em Engenharia Mecânica

Dissertação para obtenção do Grau de Doutor em Engenharia Mecânica

Orientadores:

Professor Doutor João Manuel Melo de Sousa Professor Doutor João Fernandes de Abreu Pinto

Documento Provisório Setembro 2007

Resumo
A terapia por inalação de aerossoles é uma forma de tratamento cada vez mais comum, principalmente no tratamento de doenças pulmonares, tendo sido possível observar nos últimos anos um grande desenvolvimento destes medicamentos, bem como da tecnologia com eles relacionada. Os inaladores de pó seco apresentam igualmente um papel cada vez mais importante, por apresentarem diversas vantagens quando comparados com os inaladores pressurizados. Contudo, apenas uma pequena percentagem da dose inalada atinge a zona pretendida e o desenvolvimento destes medicamentos é maioritariamente empírico, obrigando à realização de um conjunto elevado de testes que são demorados e caros. O objectivo deste trabalho é compreender melhor a dispersão e deposição in vitro de aerossoles de pó seco para inalação. Foi realizada uma série de ensaios que permitiram caracterizar propriedades da substância activa de medicamentos em pó seco para inalação, bem como dos inaladores usados na sua administração. As características analisadas foram o diâmetro aerodinâmico das partículas, a densidade das partículas dos pós, a perda de carga nos inaladores e a intensidade de turbulência do escoamento do ar na sua saída. Estas características, juntamente com o caudal de inalação, a resistência viscosa e a sedimentação gravitacional, foram relacionadas com a fracção de partículas finas que se obteve num impactador em cascata de vidro. Recorreu-se à análise dimensional, tendo sido identificado o diâmetro das partículas como a característica mais importante, seguida pela perda de carga nos inaladores. Com o mesmo objectivo, foi caracterizado o escoamento dentro do primeiro estágio do impactador em cascata de vidro através de anemometria laser Doppler. Os resultados obtidos foram usados na elaboração de um modelo computacional (tracejamento Lagrangiano estocástico) para prever a deposição das partículas de aerossoles nesta região do impactador. As previsões deste modelo foram comparadas com a deposição in vitro de um medicamento para inalação, sendo os resultados comparáveis. Adicionalmente, o modelo respondeu da forma prevista a variações do caudal dentro do impactador bem como a variações das distribuições de diâmetro das partículas.

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

I

Abstract
The therapy by inhalation of aerosols is becoming more common on therapeutics, particularly in the treatment of pulmonary illnesses. In the last years, it has been possible to observe a great development of these medicines, as well as the related technology. Dry powder inhalers also present an increasingly important role because they present several advantages comparatively to pressurized inhalers. However, only a small percentage of the dose reaches the target zone and the development of these medicines is mainly empirical, requiring the accomplishment of a large set of time-consuming and expensive tests. The objective of this work is to provide a better understanding of the dispersion and in-vitro deposition of dry powder aerosols for inhalation. A series of tests has been carried out, which allowed to characterize properties of both the active substance in dry powder medicines and the inhaler devices used in the delivery. The analyzed characteristics were the aerodynamic diameter and the density of particles in the powders, the pressure drop in the inhalers and the turbulence intensity of the air flow at the inhalers’ exit. These characteristics, together with the inhalation flow rate, the aerodynamic drag and the gravitational sedimentation, have been related with the fine particle fraction obtained in a glass Twin Impinger. Resorting to dimensionless analysis, the diameter of the particles has been identified as the most important characteristic, followed by the pressure drop in the inhalers. With the same objective, the flow inside the first stage of the Twin Impinger was characterized, through laser Doppler anemometry. The corresponding results have been used in the development of a computational model (stochastic Lagrangian tracking) to predict the deposition of the aerosol particles in this region of the Twin Impinger. The predictions of this model have been compared with in-vitro deposition of a medicine for inhalation with comparable results. Additionally, the model provided the correct response to variations of the flow rate in the Twin Impinger, as well as to variations in the distributions of particle diameter.

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Palavras chave Aerossoles Inalador de pó seco Impactador em cascata de vidro Anemometria laser Doppler Análise dimensional Modelo Lagrangiano estocástico Key words Aerosols Dry powder inhaler Twin Impinger Laser Doppler anemometry Dimensional analysis Stochastic Lagrangian model Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes III .

IV Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

Agradecimentos Ao Professor Doutor João M. o apoio e a disponibilidade sempre existente. Pinto. Por fim dedico este trabalho aos meus pais. que me acompanhou e ajudou no início deste trabalho. em especial ao António Raposo. desejo agradecer a ajuda. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes V . Melo de Sousa e ao Professor Doutor João F. irmã e à Susana por toda a compreensão e apoio. À Professora Doutora Fernanda Patrício pela ajuda na revisão de questões matemáticas e resolução de alguns problemas. A todos os colegas que me acompanharam no LASEF do Departamento de Engenharia Mecânica do Instituto Superior Técnico e no Departamento de Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Farmácia de Lisboa. À Fundação para a Ciência e a Tecnologia a bolsa de doutoramento SFRH/BD/12124/2003.

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Índice

RESUMO .................................................................................................. I ABSTRACT ..............................................................................................II PALAVRAS CHAVE................................................................................. III KEY WORDS.......................................................................................... III AGRADECIMENTOS ..................................................................................V ÍNDICE .................................................................................................VII ÍNDICE DE FIGURAS.............................................................................. XI ÍNDICE DE TABELAS ...........................................................................XVII NOMENCLATURA.................................................................................. XIX ABREVIATURAS ..................................................................................XXII 1 INTRODUÇÃO ....................................................................................... 1
1.1. Motivação .................................................................................................... 1 1.2. Enquadramento ........................................................................................... 2 1.2.1. Perspectiva geral sobre aerossoles............................................................. 2 1.2.2. Vias respiratórias e aerossoles para inalação ............................................... 5 1.2.2.1 Preparações líquidas para inalação e sua formulação................................ 9 1.2.2.2 Pós secos para inalação e sua formulação............................................. 10 1.2.3. Dispositivos para inalação ...................................................................... 13 1.2.3.1 Constituição básica dos inaladores de pó seco ....................................... 17 1.2.3.2 Tipos de inaladores de pó seco ........................................................... 18 1.2.4. Caracterização de aerossoles .................................................................. 23 1.2.4.1 Equipamentos da Farmacopeia............................................................ 24 1.2.4.2 Outros Equipamentos e Técnicas ......................................................... 26

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1.2.5. Modelação computacional de aerossoles ................................................... 34 1.2.5.1 Transporte de partículas .................................................................... 36 1.2.5.2 Deposição de partículas ..................................................................... 42 1.3. Objectivos e Presente Contribuição ........................................................... 44 1.4. Organização da Tese.................................................................................. 46

2 MATERIAIS E EQUIPAMENTOS............................................................ 47
2.1. Materiais.................................................................................................... 47 2.2. Equipamentos............................................................................................ 49 2.2.1. Analisador do tempo de voo ................................................................... 49 2.2.2. Impactador em cascata de vidro.............................................................. 52 2.2.3. Anemómetro laser Doppler ..................................................................... 55 2.2.4. Anemómetro de fase Doppler.................................................................. 64 2.2.5. Micromanómetros ................................................................................. 67 2.2.6. Picnómetro........................................................................................... 68

3 MÉTODOS EXPERIMENTAIS ................................................................ 71
3.1. Estudo do analisador do tempo de voo ...................................................... 71 3.2. Diâmetro aerodinâmico das partículas....................................................... 72 3.2.1. Analisador do tempo de voo ................................................................... 72 3.2.2. Anemómetro de fase Doppler.................................................................. 75 3.3. Densidade dos pós..................................................................................... 77 3.4. Deposição de partículas............................................................................. 77 3.5. Perda de carga nos inaladores................................................................... 79 3.6. Caudal de ar efectivo no impactador em cascata de vidro ......................... 81 3.7. Intensidade de turbulência na saída dos inaladores .................................. 82 3.8. Visualização do escoamento no interior do impactador em cascata de vidro ................................................................................................................. 83 3.9. Quantificação dos campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro ............................................................................................... 85

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3.10. Modelação dos mecanismos de deposição de partículas “in vitro”........... 91

4 MÉTODOS COMPUTACIONAIS ............................................................. 95
4.1. Descrição geral do modelo de tracejamento e deposição de partículas...... 95 4.2. Descrição da trajectória das partículas ...................................................... 98 4.2.1. Modelação numérica do problema.......................................................... 100 4.2.2. Modelação da turbulência ..................................................................... 102 4.2.3. Validação do modelo............................................................................ 104 4.3. Interacção entre as partículas e as superfícies........................................ 107 4.3.1. Superfícies sólidas............................................................................... 107 4.3.2. Superfícies líquidas.............................................................................. 109 4.4. Localização da partícula no conjunto de volumes de controlo Eulerianos 111 4.5. Escoamento da fase contínua próximo das superfícies sólidas ................ 114 4.6. Sumário ................................................................................................... 117

5 RESULTADOS .................................................................................... 119
5.1. Escoamento da fase contínua no interior do impactador em cascata de vidro ............................................................................................................... 119 5.1.1. Visualização do escoamento.................................................................. 119 5.1.2. Medição dos campos de velocidade ........................................................ 122 5.1.3. Campo tridimensional de velocidade ...................................................... 130 5.2. Caracterização dos inaladores ................................................................. 133 5.2.1. Perda de carga nos inaladores............................................................... 133 5.2.2. Turbulência na saída dos inaladores ....................................................... 135 5.3. Caracterização dos pós para inalação ...................................................... 137 5.3.1. Morfologia das partículas...................................................................... 137 5.3.2. Diâmetro das partículas ....................................................................... 139 5.3.2.1 Estudo prévio do analisador do tempo de voo ..................................... 139 5.3.2.2 Usando o analisador do tempo de voo................................................ 152 5.3.2.3 Usando o anemómetro de fase Doppler .............................................. 154 5.3.3. Densidade dos pós .............................................................................. 159

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........ 209 X Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes ................ 160 5.......................... 160 5.........4..... 203 A....................... 206 Análise de Variância (ANOVA) ................1............................................................................................................. 166 5.. 166 5.................................. Sugestões para trabalho futuro ................1......... 186 BIBLIOGRAFIA .......... Técnica de Montgomery ........................................4....5........................ No impactador em cascata de vidro ...........2.............................................................................. B... Dispersão e deposição de partículas .......................... 205 A.2.................................................. 205 Mais de 2 níveis por factor................. No modelo computacional..................................................5.........4....................... Sumário ................................................2.............4............ 189 APÊNDICES ...............2..2 Deposição das partículas..................... 183 6....................... Conclusões .......1........................................................ Factorial 2k .......................................................................................................................... 183 6......4....................................... 170 5..................................................2........................1 Validação do modelo de dispersão das partículas ....... A.......................... 180 6 NOTAS FINAIS........................

..........................16 – Diferentes tipos de malhas computacionais: a) estruturada.................................................... 37 Figura 2..........2 – Velocidade de duas partículas com dimensões diferentes ao atravessarem a região de medida do Aerosizer® (Amherst Process Instruments)..... ........................ 15 Figura 1. b) nãoestruturada........2 – Aglomerados de partículas para um melhor transporte: a) mistura de partículas de substância activa e de transportador com dimensões distintas................ 11 Figura 1.................... ...........3 – Exemplos dos diferentes tipos de dispositivos usados para a inalação de aerossoles farmacêuticos: a) nebulizador....... 20 Figura 1...........10 – Curva da eficiência de deposição generalizada........ 21 Figura 1......... 2001)...14 – Esquema de um sistema de velocimetria por imagem de partículas em funcionamento. 2007)...... 2002) ... 19 Figura 1...................................12 – Representação do funcionamento de um anemómetro de fase Doppler (Mitchell e Nagel............. 50 Figura 2......... c) estruturada por blocos................................ b) gerador de rotação (de Koning............ 19 Figura 1.................................5 – Dispositivo unidose a) inalador [Aerolizer® (Novartis Farma)] e cápsula b) sistema de abertura da cápsula......... usados para dosear o medicamento [Turbohaler® (AstraZeneca)].......... 34 Figura 1........................... c) inaladores de pó seco................ 14 Figura 1...............Esquema de operação de um analisador do tempo de voo (Mitchell e Nagel........Índice de Figuras Figura 1.................. .............. 25 Figura 1.......15 – Sonda de anemometria de fio quente (Neu et al...................................................1 – Representação esquemática das vias aéreas humanas (West........................................................ ............................................... 27 Figura 1....8 – Orifícios calibrados de um dispositivo multidose........ ............................................13 – Esquema de funcionamento de um equipamento de difracção laser (Mitchell e Nagel.. 33 Figura 1. 22 Figura 1...... .................................... ........ 2004)............. .............. 30 Figura 1.....................1 – Aerosizer® com Aerodisperser®..................7 – Interior de um dispositivo multi-unidose [Diskus® (GlaxoSmithKline)]... .........11 ............................ ................... .................................... b) inalador pressurizado........ 51 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XI ............................. b) aglomerado de partículas com dimensões idênticas..............9 – Sistemas de desaglomeração de partículas: a) grelha...................6 – Esquema representativo de um dispositivo multidose [Turbohaler® (AstraZeneca)]......... 6 Figura 1..............................4 – Formação e administração de gotículas por um nebulizador pneumático (Hickey................................. ........ 28 Figura 1........... 2004).............. 1985)............ ...................... 2004)...............................................

... 61 Figura 2................13 – Diferenças de fase obtidas para três partículas diferentes em que se observa a forma de determinar o diâmetro das partículas pela diferença entre os dois detectores (Detect......................8 – Dimensões de um volume de medição de acordo com os eixos x.... 55 Figura 2......... 66 Figura 2............. 59 Figura 2........Zonas em que foi dividido o impactador em cascata de vidro.......................... em que é possível observar a alteração introduzida num dos dispositivos....... b) graminho com o tubo de pressão total instalado.......... ............ 82 XII Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes ....................................1 – Instalação usada para medir diâmetros de partículas através de anemometria de fase Doppler............................................................................................. 56 Figura 2..... 2007)............... ................ 2007).................................... .....4 ................................ 80 Figura 3.......................................12 – Representação esquemática do anemómetro laser Doppler de duas componentes usado.................11 – Efeito do desfasamento em frequência...................5 – Princípio de funcionamento de um sistema LDA (Dantec.............................3 – Dimensões e geometria do impactador em cascata de vidro (FP8.........3 – Representação esquemática da instalação usada para medir a perda de carga e a intensidade de turbulência do ar na saída dos dispositivos de inalação (o sistema de LDA foi usado apenas nos ensaios de medição da intensidade de turbulência)................. 65 Figura 2............... 2007).......................... ......................... 79 Figura 3.... 53 Figura 2............................. 2007).......................... 76 Figura 3...... ..................... ........ .................... 58 Figura 2.. 68 Figura 2.........4 – Equipamento usado na medição da pressão dinâmica na saída da bomba de vácuo do impactador em cascata de vidro: a) tubo de pressão total..... 2) e ambiguidade na determinação do diâmetro da partícula maior (Dantec............ ................. 65 Figura 2.................................................17 – Imagem do picnómetro usado.................. ........ .................... 2007)......14 – Principais parâmetros geométricos a considerar num anemómetro de fase Doppler (Dantec................................2 – Parte posterior do dispositivo Rotahaler®........................................ 69 Figura 3........... 1 e Detect......................... . ........................Figura 2....................... 60 Figura 2...............15 – Diferenças de fase obtidas entre dois pares de detectores (Dantec......6 – Sistema de LDA com separador de feixes independente da célula de Bragg....16 – Imagem de um dos micromanómetros digitais usados..................... .9 – Intensidade da luz dispersa de acordo com diferentes modos de dispersão e polarização da luz (Dantec............. 56 Figura 2........................ 57 Figura 2......... 2007)..........10 – Dispersão de luz de acordo com o ângulo em relação à emissão e de acordo com a razão entre a dimensão da partícula e o comprimento de onda (Dantec.................. 2006).................. 2007)........7 – Volume de medição no anemómetro laser Doppler (Dantec..... 2007)........................ y e z (Dantec............. 62 Figura 2...............

................3 – Cavidades na superfície líquida provocadas pelo impacto de partículas sólidas: a) partícula com baixa energia cinética......... .......................... ......... a) e c) evolução segundo as direcções i e j...................7 – Esquema para determinar a verdadeira posição do volume de medição: a) componente axial......... as linhas carregadas são os limites dos volumes de controlo........... 120 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XIII ............................. b) componente radial da velocidade.... 120 Figura 5............ ........2 – Definição do ângulo de impacto (β) da partícula na parede.... 84 Figura 3... ........ pela razão entre a distância de A (nó da malha mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior) a P (actual posição da partícula) e a distância entre dois nós consecutivos da malha............................. d e e................ B...... ................................ 108 Figura 4...8 – Secções em que foram divididas as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro para efeitos de simulação.... .........Figura 3..... ponto mais próximo da partícula (segunda aproximação)..... 88 Figura 3.......................... ......... para o cálculo da velocidade: P.... ... .......... em que se observa existir um ponto P no exterior da peça que está mais próximo de A do que de B ou B’ ............................ 116 Figura 5.....6 – Pormenor de uma parte da zona 1...................1 – Fluxograma geral do modelo computacional desenvolvido..2 – Visualização do escoamento na primeira câmara em que se observa progressivamente um dos vórtices a ocupar toda a câmara: de a) para c)....... 113 Figura 4.......... B.......... pelo cálculo do produto interno dos dois vectores representados: A..6 – Pontos críticos considerados na avaliação dos erros cometidos no posicionamento do volume de medição....5 – Esquema da instalação usada para visualizar o escoamento e quantificar os campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro................ c) e d) segunda câmara.. 112 Figura 4..... 86 Figura 3...... A.... n2 e n3 – índices de refracção)....... 96 Figura 4... b) partícula com elevada energia cinética (as setas mostram o sentido do movimento da água) (de Li et al...... ............................. b) e d) evolução segundo a direcção k. P. (n1...........7 – Representação esquemática da determinação do segundo ponto para aplicação da lei de parede...................................... ponto mais próximo da partícula (primeira aproximação)........... 2006)..... 89 Figura 4................... b) vista de topo... 113 Figura 4.................. ponto que está na direcção normal ao plano em A........... superfícies de fronteira. actual posição da partícula.... nó da malha mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior... 86 Figura 3.............4 – Esquema mostrando de que lado do plano k a partícula se encontra.1 – Visualização do escoamento dentro da primeira câmara do impactador em cascata de vidro: a) vista de frente...... 110 Figura 4... posição da partícula..............9 – Representação da malha usada para simular o impactador em cascata de vidro: a) e b) primeira câmara...5 – Esquema mostrando o procedimento para limitar a região de pesquisa.....

.. b) perfil no tubo de saída.......... após processamento para obtenção da 3ª componente da velocidade............. ................ ................. para os dois caudais testados: a) e b) Re=1.... baseado no diâmetro de entrada: a) vista de frente................8 – Localização dos perfis analisados com um ajustamento perfeito do índice de refracção. após processamento para obtenção da 3ª componente da velocidade...........8x103................................................... com Re=1.... .4 – Resultados de LDA dos campos médio e turbulento....... 121 Figura 5...... c) e d) Re=2.. 132 Figura 5................ b) parte posterior da 1ª câmara. 127 Figura 5..................................6x103................ 138 Figura 5......... funcionado sem nenhum inalador e com o Turbohaler® antigo (dispositivo que apresentou a maior perda de carga)............ 136 Figura 5. identificando a oscilação de baixa frequência..................................... normalizados.........................5 – Espectro de potência medido dentro da primeira câmara.................. ...12 – Perda de carga nos dispositivos de inalação em função do caudal. baseado no diâmetro de entrada: a) vista de frente................... 142 XIV Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes ... .......... ....6 – Perfis de velocidade obtidos usando um ajustamento perfeito do índice de refracção. 126 Figura 5... b) vista de topo........Resultados de LDA da segunda câmara do impactador em cascata de vidro... com Re=1... mas com um número de Reynolds na entrada de apenas 48..............13 – Perfis de pressão dinâmica do escoamento de ar na saída da bomba de vácuo do impactador em cascata de vidro..... 127 Figura 5........9 – Resultados de LDA da primeira câmara do impactador em cascata de vidro.......... b) vista de lado........11 – Escoamento secundário ao longo do tubo que liga as duas câmaras...... .. 123 Figura 5...10 ............................ .........7 – Velocidade média do escoamento usando um ajustamento perfeito do índice de refracção........ 141 Figura 5... 135 Figura 5.................... b) e d) segunda câmara....98x103....16 – Distribuição dos diâmetros geométricos das esferas de calibração................. .... a) e c) primeira câmara......................... Os contornos indicam a posição aproximada das superfícies exteriores........................... mas com um número de Reynolds de apenas 48: a) topo da 1ª câmara........ 124 Figura 5........... ...........18 – Dependência do valor medido do diâmetro das partículas com o número de partículas medidas...............15 – Imagens de partículas de aerossoles farmacêuticos obtidas por microscopia electrónica de varrimento.17 – Relação entre o tempo da experiência e o número de partículas detectadas para as diferentes taxas de alimentação................ b) vista de lado.98x103..... 131 Figura 5..3 – Visualização do escoamento dentro da segunda câmara do impactador em cascata de vidro: a) vista de frente........... ................................. ............................ 132 Figura 5....................... mas com um número de Reynolds na entrada de apenas 48: a) perfil no tudo de entrada.................... no escoamento de ar na saída dos dispositivos de inalação em função da perda de carga a 60 l/min..................14 – Intensidade de turbulência... 139 Figura 5.. k e .....Figura 5......................... 134 Figura 5....

.................................................... ...................................... 164 Figura 5....................Figura 5................ 157 Figura 5........000 partículas) usado para simular o transporte das partículas: a) dispersão das partículas ao longo do tempo...................................................Diâmetro aerodinâmico das partículas em função dos níveis dos parâmetros: a) tensão do detector alta............ 161 Figura 5. .......................... .. ........................................................ . .sem os pontos experimentais correspondentes ao fumarato de formoterol (O) e ao dipropionato de beclometasona (Δ)........ 172 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XV ............ b) decaimento da variância da velocidade das partículas segundo a direcção transversal...................... c) vista de lado...21 – Efeito da voltagem ao fotomultiplicador no tamanho das partículas medido........ 162 Figura 5........ 163 Figura 5...........................20 – Relação entre o diâmetro medido por número e por volume...... .......................................31 – Relação entre a fracção de partículas finas e os restantes parâmetros adimensionais: —— considerando todos os pontos experimentais.... 149 Figura 5.. 169 Figura 5................... 168 Figura 5................... 146 Figura 5..... b) 1100............27 – Relação entre o caudal de calibração do impactador em cascata de vidro e a fracção de partículas finas.......................... b) tensão do detector baixa.....34 – Deposição de partículas na primeira câmara do impactador em cascata de vidro usando uma determinação simples da velocidade do fluido próximo da parede: a) vista de frente............33 – Comparação entre os resultados obtidos por Wells e Stock (1983) com os obtidos pelo modelo (5000 partículas) usado para simular o transporte das partículas: a) dispersão das partículas ao longo do tempo.........................................................30 – Relação entre a intensidade de turbulência ( k e ) e a fracção de partículas finas a 60 l/min................................................ 153 Figura 5................ b) vista de topo................ b) decaimento da variância da velocidade das partículas segundo a direcção transversal......................19 – Distribuição de tamanho de partículas de celulose microcristalina: a) 850 V.... ...........32 – Comparação entre os resultados obtidos por Snyder e Lumley (1971) com os obtidos pelo modelo (5................. 165 Figura 5...................................... ................. 143 Figura 5.....24 .....................................25 – Distribuição de tamanho de partículas de sulfato de salbutamol..... .........23 – Valores dos diâmetros das partículas de substância activa obtidos com o analisador do tempo de voo (as barras associadas ao valor da média indicam o desvio padrão geométrico)......26 – Percentagem de substância activa retida em cada uma das zonas de recolha...............................................28 – Relação entre a moda das distribuições de diâmetro dos pós e a fracção de partículas finas......................................................................... 142 Figura 5.......... 162 Figura 5.. 158 Figura 5......................22 ..........................29 – Relação entre a perda de carga nos inaladores e a fracção de partículas finas..........Distribuição dos diâmetros das esferas de calibração de nylon obtida com o PDA..................

....41 – Distribuição de tamanhos de partículas usadas para avaliar o comportamento do modelo computacional desenvolvido (GSD=1.... 174 Figura 5..... 172 Figura 5.................................................. 176 Figura 5..... 180 XVI Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes ................43 – Distribuição de tamanhos das partículas da fracção de partículas finas resultante da deposição de partículas com um diâmetro médio geométrico de 7 μm. b) de partículas.. ........................................ b) vista de topo.......................................Figura 5...42 – Deposição de partículas de 3................................40 Comparação entre os resultados de deposição num impactador em cascata de vidro obtidos experimentalmente e por simulação....................... 176 Figura 5...4 μm...............36 – Exemplos de trajectórias de partículas próximo da parede.... ................38 – Distribuições de densidades na secção de saída da primeira câmara: a) mássica.............. com um caudal de 60 l/min................5)....... c) vista de lado.............................. 5...................................37 – Exemplo de trajectórias de partículas na primeira câmara: a) vista de frente............................. 173 Figura 5............. 7 e 50 μm no modelo virtual do impactador em cascata de vidro........ ...... 177 Figura 5. com um caudal de 60 l/min...... 178 Figura 5..... 179 Figura 5...... ..... A linha preta assinala o diâmetro de corte de 6...... ................ b) de partículas......................... com caudais de ar de 30 e 60 l/min e considerando partículas de sulfato de salbutamol administradas via Rotahaler®..................39 – Distribuições de densidades na secção de entrada da segunda câmara: a) mássica................. ....... b) vista de topo.......35 – Deposição de partículas na primeira câmara do impactador em cascata de vidro usando uma determinação da velocidade do fluido próximo da parede mais precisa: a) vista de frente..

..................................... j e k..................... e os erros cometidos na posição do volume de medição que mede a componente axial da velocidade nos dois pontos localizados em regiões esféricas......................2 – Comprimento de onda (λ) usado na detecção e solventes usados no impactador em cascata de vidro para cada substância activa..... 30 Tabela 1......... 128 Tabela 5... 129 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XVII ...............1 – Erros na posição do volume de medição da componente radial......... ..... 78 Tabela 3..... 63 Tabela 2.......1 Características das partículas usadas por Snyder e Lumley (1971)........ 105 Tabela 4................. 48 Tabela 2.....................................Dimensões e descrição do impactador em cascata de vidro (FP8.. 128 Tabela 5................... segundo cada uma das direcções i................................3 – Características principais do anemómetro laser-Doppler usado......................... para os pontos característicos........... 1994)..................1 – Resultados obtidos por Corcoran et al. 40 Tabela 2.......... 68 Tabela 3..............................2 – Aceleração gravítica equivalente e respectiva velocidade terminal usadas por Wells e Stock (1983) ........................................................ ..................3 – Valores das variáveis relevantes em cada um dos quatro pontos considerados para estimar os erros na localização do volume de medição.......... (2000) usando diferentes técnicas de análise. ..........................2 . 86 Tabela 3..... 89 Tabela 4.......................... 2006)....................2 – Forças envolvidas no transporte aerodinâmico de partículas e sua importância relativa (Chen..............4 – Número de nós das malhas estruturadas que representam cada uma das secções em que se dividiu as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro. ........................... 104 Tabela 4...................................................... também usadas na validação do modelo.........................Índice de Tabelas Tabela 1...... .. ....... 106 Tabela 5.3 – Constantes para a determinação da componente da flutuação média nas experiências de Snyder e Lumley (1971) e Wells e Stock (1983) ................................... 54 Tabela 2...........4 – Características principais dos dois micromanómetros digitais usados...........3 – Valores do diâmetro da secção da esfera e variáveis associadas........................... 72 Tabela 3....2 – Erros na posição do volume de controlo da componente axial dos dois pontos localizados nas regiões cilíndricas...1 – Medicamentos considerados neste trabalho...............................1 – Parâmetros e respectivos níveis considerados na análise do analisador do tempo de voo.......... .....

................ 207 Tabela B........................................4 – Perda de carga nos dispositivos de inalação em função do caudal e coeficientes da curva aproximada na forma Δp=aqb..............1 – Exemplo de um problema com três factores de três níveis cada para aplicação de uma análise de variância..7 – Resultados da Análise de Variância (ANOVA) para os diferentes ensaios experimentais...........6 – Resultados dos efeitos principais e interacções dos resultados experimentais....... 147 Tabela 5................................................... .... ...................8 – Diâmetros médios das substâncias analisadas pelo anemómetro de fase Doppler em função da distância à parede na instalação de teste e comparação com os resultados obtidos com o analisador do tempo de voo.......Conversão de um factor de quatro níveis em factores de dois níveis.....5 – Taxa de passagem de partículas pelo detector em função da parameterização do equipamento............ realizados de acordo com a técnica de Montgomery..... 134 Tabela 5.2 ..........................9 – Valores da massa volúmica dos fármacos......Tabela para factorial 23 ..........Conversão de um factor de três níveis em factores de dois níveis .......... 150 Tabela 5.......... ......................................1 ..... 205 Tabela A......Tabela 5............................ 211 XVIII Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . 141 Tabela 5.........2 – Resultados da análise de variância aplicada ao exemplo apresentado............... 207 Tabela A.. ...... 159 Tabela A.......................3 .................................... ..... 156 Tabela 5............. 209 Tabela B..........

mas que Unidades J m m m m m m m m J J J J N m Hz Hz Constante de Hamaker Factor de Cunningham Designação Coeficiente de resistência aerodinâmica Coeficientes de restituição normal Coeficientes de restituição tangencial Constante do modelo de turbulência Constante do modelo de turbulência Escala de comprimentos característica Distância entre pontos (Cap.4 Energia cinética das partículas Energia potencial gravítica Energia associada à tensão superficial do líquido na zona que se deforma devido ao impacto das partículas Forças Distância focal das lentes das sondas ópticas Frequência de desfasamento para distinguir o sentido de deslocação das partículas numa medição de LDA Frequência associada a Uneg num ensaio de LDA Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XIX . Podem ocorrer algumas excepções tanto em termos de unidades (casos em que não são usadas as unidades do são devidamente indicadas quando ocorrem. as suas unidades e designação. Símbolo A CC CD CN CT Cε Cμ D d Da de df Dg DL Dp e E EC Eg Eγ F fb fdesv fneg Sistema Internacional) como em termos da grandeza a que o símbolo se refere. 4) Diâmetro aerodinâmico das partículas Desvio do volume de controlo em relação à linha central Distância entre franjas no volume de medição Diâmetro geométrico das partículas Diâmetro do feixe laser antes de atravessar a lente de focagem da sonda emissora Diâmetro da partícula Energia cinética do escoamento na saída dos inaladores Constante da lei da parede = 8.Nomenclatura A lista apresentada mostra os diferentes símbolos usados nesta tese.

Símbolo fpos g k Le Unidades Hz m/s m m kg m kg kg Pa m3·s-1 m m – – m m m 2 Designação Frequência associada a Upos num ensaio de LDA Aceleração gravítica Energia cinética turbulenta Comprimento característico dos turbilhões Escala de comprimentos que caracteriza a dissipação turbulenta Massa Dimensão da malha da grelha usada por Snyder e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983) Massa de substância activa depositada impactador em cascata de vidro na zona 3 do m2/s2 lε m M m3 mt n Nf p P q Q R0 Ra Re Rep Rf Ri Rm Rp Ry St Stk t T Te Massa total de substância activa presente numa dose para inalação Índice de refracção Número de franjas num volume de medição Pressão Parâmetro adimensional. razão entre forças de resistência viscosa associadas ao caudal de ar no inalador e forças de sedimentação gravitacional Caudal volumétrico Parâmetro adimensional. 3 e 5) Temperatura (Cap. provocada pelo impacto de uma partícula Distância pretendida entre o centro da câmara e a posição do volume de medição Número de Reynolds local Número de Strouhal Número de Stokes Tempo Intensidade de turbulência (Cap. medido perpendicularmente a estes Número de Reynolds Número de Reynolds da partícula Distância entre o centro da câmara e a posição do volume de medição Raio interno do cilindro Raio da cavidade numa superfície líquida. razão entre forças de inércia e forças de arrastamento viscoso Raio externo do cilindro Distância entre o centro do cilindro e o ponto de entrada dos raios. 4) Tempo de vida característico dos turbilhões s K s XX Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

y. vectorial Coordenadas espaciais Coeficiente de interpolação Altura manométrica Distância da partícula à parede r V r V* Vd r X x. wp Upos Uτ Unidades m·s-1 m·s-1 m·s-1 m·s-1 m·s-1 m·s-1 m·s-1 m·s-1 m/s m m m m Designação Velocidade do fluido.42 Constante de Boltzmann Comprimento de onda da luz Distância média entre as moléculas do gás Viscosidade dinâmica do fluido Viscosidade cinemática do fluido Massa específica ou volúmica Tensão superficial kg·m-3 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XXI .Símbolo r U uf. z Y Z Z0 Símbolos gregos Símbolo β δx. nos ensaios de LDA Velocidade da partícula segundo cada um dos eixos ortogonais Velocidade das partículas no sentido positivo do eixo. vectorial Velocidade do fluido segundo cada um dos eixos ortogonais Velocidade das partículas no sentido negativo do eixo. vf. nos ensaios de LDA Velocidade de fricção Velocidade das partículas. vp. δy. δz Δp ε Φ φf ς κ κb λ μ ν ρ γ Unidades rad m Pa m2·s-3 rad rad J·K-1 m m kg·m ·s m ·s Pa 2 -1 -1 -1 Designação Ângulo de impacto das partículas na parede Dimensões do volume de medição Perda de carga Taxa de dissipação da energia cinética turbulenta Diferença de fase nos detectores do PDA Ângulo da linha de desvio Valor aleatório Constante de von Kármán = 0. vectorial Velocidade da partícula após restituição pela parede Velocidade terminal Posição das partículas. wf Uneg up.

Símbolo τ θ ψ ϕ Unidades Pa rad rad rad Tensão de corte Designação Ângulo entre os feixes laser Ângulo entre o plano que contem o volume de medição e a linha que une o volume de medição a cada detector do PDA Ângulo de recepção dos detectores do PDA. ângulo entre os detectores e a direcção de emissão dos feixes laser Índices 1 – Um nível (Aerosizer®) 2 – Dois níveis (Aerosizer®) c – Cinética (energia) f – Fluido g – Potencial gravítica (energia) i – Instante temporal min – Mínima N – Normal p – Partícula(s) s – Tensão superficial (energia) T – Tangencial Total – Do nível mais baixo para o mais alto (Aerosizer®) Abreviaturas CFC – Clorofluorocarboneto D – Desaglomeracção (Aerosizer®) DPI – (Dry Powder Inhaler) – Inalador de pó seco EIM – (Eddy Interaction Model) Modelo de interacção de turbilhões FPF – Fracção de Partículas Finas FR .(Feed Rate) – Taxa de alimentação (Aerosizer®) GMD .(Geometric Mean Diameter) – Diâmetro médio geométrico GSD .Hidrofluorcarboneto LDA – (Laser Doppler Anemometry) – Anemometria Laser por efeito Doppler XXII Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .(Geometric Standard Deviation) – Desvio padrão geométrico HFA – Hidrofluoroalcano HFC .

PDA – (Phase Doppler Anemometry) – Anemometria Laser por fase Doppler pMDI – (pressurized Meter Dose Inhaler) – Inalador pressurizado PMV – (Photo Multiplier Voltage) – Tensão ao fotomultiplicador (Aerosizer®) PV – (Pin Vibration) – Vibração da agulha (Aerosizer®) SF .(Shear Force) – Tensão de corte (Aerosizer®) TOF – (Time Of Flight) – Analisador do tempo de voo Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XXIII .

XXIV Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

administrando o fármaco directamente no local a tratar ou no local em que se pretende a sua absorção.1. Trata-se também de uma forma terapêutica bem aceite por pacientes e profissionais da área da saúde. quando comparada com a via oral. são a menor dose de fármaco requerida para o mesmo efeito terapêutico e a obtenção de um efeito mais rápido (Wierlik et al. como por exemplo a insulina (Goodall et al. 2002).1 Introdução 1. mas recentemente a via pulmonar tem-se apresentado como uma escolha interessante para a administração de proteínas... bem como na tecnologia com eles relacionada. O desenvolvimento de novas formulações e dispositivos de inalação requer a realização de diversos testes in vitro. de modo a assegurar a qualidade do conjunto. apresentando por isso um papel cada vez mais importante neste tipo de terapia. Comparando os inaladores pressurizados com os inaladores de pó seco. Estes aerossoles têm sido usados na administração de fármacos para o tratamento de várias patologias que afectam principalmente o tracto respiratório. Os aerossoles têm sido tradicionalmente usados no tratamento de asma e outras doenças pulmonares. Contudo. apenas uma pequena fracção da dose inalada atinge a zona visada. Motivação Nos últimos anos tem sido possível observar um grande desenvolvimento dos aerossoles∗ para inalação. Estes testes obrigam à produção de amostras dos novos medicamentos ∗ Foi preferida a grafia ‘aerossole’ em detrimento de ‘aerossol’ por ser a primeira aquela que é utilizada na área Farmacêutica. os segundos apresentam várias vantagens. habitualmente os alvéolos pulmonares. 2002). Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 1 . As principais vantagens desta via de administração.

1. É igualmente sob a forma de um aerossole que alguns pulverizadores.2. Com base nesta definição de aerossole. são também exemplos de aerossoles. usados por exemplo na agricultura.2.e/ou de protótipos dos inaladores. consumidores de recursos. a sua definição não se esgota por aqui. entre outros. perfumes e produtos de limpeza. que são usados para insecticidas. adubos. mais concretamente a camada de ozono. uma melhor compreensão dos processos de transporte e de deposição in vitro das partículas provenientes de aerossoles de pó seco para inalação. Por outras palavras é uma mistura bifásica. Os referidos sprays. …). pesticidas. de um sólido ou de um líquido (fase dispersa) com um gás (fase contínua). 2005). demorados. Enquadramento 1. pressurizados ou não. e todo este desenvolvimento é maioritariamente feito de forma empírica (Telko e Hickey. embora um spray seja um aerossole. 1. sendo estes muitas vezes associados a sprays que afectam negativamente o ambiente. Um aerossole é uma suspensão de partículas sólidas ou líquidas de pequenas dimensões em meio gasoso. bem como dos mecanismos associados. Um problema grave em muitas cidades é o da existência de partículas no ar. São caros. Assim. que podem ser assumidas como um 2 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Perspectiva geral sobre aerossoles É frequente ouvir-se falar em aerossoles. terá grande utilidade no incremento da eficiência de deposição e contribuirá para tornar o desenvolvimento deste tipo de medicamentos menos empírica. espalham diversas substâncias (herbicidas. A fuligem emanada pelas chaminés de diversas indústrias e pelos tubos de escape de alguns automóveis podem ser igualmente exemplos de aerossoles. uma nuvem de chuva. pó disperso no ar ou o fumo de um cigarro são exemplos de aerossoles com os quais todos lidamos frequentemente. Contudo.

Os aerossoles são também responsáveis pela transmissão de outras doenças (Rothman et al.1 μm) (Virtanen et al. trabalhadores de túneis ou operários da construção civil. mas uma elevada contribuição numérica. por si só. 2004. 2004) tendo uma baixa contribuição mássica. transporte e deposição nas vias aéreas (Kaegi. Este tipo de aerossoles pode ser um pó (antraz). Esta ideia 3 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Donaghy. Com base no que foi referido facilmente se percebe que um aerossole. Existem profissionais sujeitos à acção diária nefasta de aerossoles. tendo um largo espectro de dimensão de partículas. doenças. 2007).. num espirro são libertadas pequenas gotículas de saliva ou expectoração portadoras dos agentes patogénicos que se dispersam num meio gasoso (ar). ou ser ainda transportado pelo vento e actuar num outro local (Venkatesh e Memish. mas também pela ocular (Chow. Zielinska et al. 2006).. O contágio pode ocorrer pela via respiratória.. ou mais concretamente do bioterrorismo (Venkatesh e Memish. aparecendo ligados aos perigos do terrorismo. As emissões dos motores Diesel são um dos grandes proveniência apresentam dimensões muito pequenas (~0. 2004) e têm em comum um tamanho e uma forma propícia à sua inalação. Representa uma mistura complexa de substâncias orgânicas e inorgânicas. Estas são frequentemente transmitidas em meio hospitalar ou escolar e outros locais frequentados por um elevado número de pessoas. Por exemplo. 2006). ou um líquido contendo um microrganismo que se pode depositar no local em que é libertado.. algumas das quais capazes de serem inaladas e atingirem os alvéolos de pela pulmonares. Entre estes profissionais assumem particular destaque os mineiros. A inalação profissional de aerossoles é inclusivamente um problema grave de saúde pública. Estes aerossoles são de diversos tipos (Attonoos e Gibbs. sendo para mais muito facilmente absorvidas (Mazzarela et al.. 2004). muitas vezes inalando-os inadvertidamente.aerossole de partículas sólidas e líquidas de poluentes. As doenças partículas pulmonares com esta (Mazzarela et al. 2006). 2007). 2004) ou pela via cutânea (Andersson et al. Recentemente os aerossoles passaram a constituir uma nova fonte de preocupação. não afecta o meio ambiente e ainda menos a camada de ozono. causando doenças pulmonares graves. Estes aerossoles são resultado de processos industriais e naturalmente não deveriam ser inalados. 2003). destas Esta matéria está associada com o aparecimento responsáveis diversas presença principalmente partículas.. 2003.

2005). Uma alternativa à utilização de elementos pressurizantes foi a utilização de ar comprimido no interior dos reservatórios. no passado.vem de. Os problemas associados à degradação da camada de ozono começaram a ser motivo de preocupação real em 1985 quando. Para colmatar o problema da impossibilidade de utilizar os CFCs surgiram outros compostos. nos casos em que essas substâncias não pudessem ser substituídas por nenhuma outra que garantisse idênticos resultados terapêuticos. existindo um equilíbrio entre as duas e havendo poucas alterações na pressão de funcionamento. A partir de 1990 a utilização de CFCs para pressurizar aerossoles passou a ser proibida. Todavia. à medida que a substância activa a aerossolizar é libertada. contando já com a adesão de 81 países. 2005). líquida e gasosa. onde a substância pressurizante se encontra em duas fases distintas. os aerossoles pressurizados usarem como elemento pressurizante clorofluorocarbonetos (CFCs) que. a pressão no interior do reservatório diminui. fazendo-se passar uma corrente de gás. 1986). para formar o aerossole. 31 países assinaram o "Protocolo de Montreal". 1974). pela primeira vez. com excepção dos aerossoles para administração de fármacos (Leach. em que se comprometiam a reduzir para metade a produção mundial de CFCs até ao ano 2000. ou novas formas de administração dos fármacos. esta solução apresenta alterações do funcionamento ao longo do tempo. foi observado o buraco existente nesta camada. como por exemplo os hidrofluoroalcanos (HFAs). esses sim. apesar de alguns anos antes já existirem motivos de preocupação (Molina e Rowland. Noutros casos a matéria deixou de estar na fase líquida passando a apresentar-se como um pó. localizado sobre a Antártida (Kerr. uma vez que. no interior do dispositivo que contém o pó. Este problema não se coloca no caso dos sistemas tradicionais. Em Setembro de 1987. ou seja na fase sólida. sob o programa das Nações Unidas para protecção do meio ambiente. 4 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . são prejudiciais para a camada de ozono que envolve o planeta que habitamos (Leach. Este protocolo entrou em vigor a 1 de Janeiro de 1989.

A terceira região estende-se da 17ª até à última bifurcação e é a zona respiratória. embora limitadas. A segunda região. função e sensibilidade à deposição de partículas. com mais de 23 bifurcações. os brônquios e os bronquíolos. Nestas duas primeiras regiões ainda não existem trocas gasosas. Este sistema pode ser dividido em três regiões. Em termos modernos a terapia de inalação teve início no século XIX com a invenção do nebulizador de esfera de vidro (glass bulb nebulizer) (Labiris e Dolovich. inclui a boca e nariz. ou do trato respiratório. um broncodilatador. 1994). e estende-se até à 16ª bifurcação. os ductos alveolares. que se distinguem pela estrutura.1 apresenta esquematicamente as vias aéreas humanas e o nível de bifurcação dos órgãos do aparelho respiratório. Vias respiratórias e aerossoles para inalação As vias respiratórias humanas são um sistema ramificado de canais para passagem de ar. mas os alvéolos pulmonares são a principal zona responsável pelas trocas gasosas (West. embora também possam ser usados no tratamento de outras doenças. A primeira região compreende as vias aéreas superiores. No que se refere aos tratamentos de doenças pulmonares. Os medicamentos para inalação apresentam inúmeras vantagens clínicas. 2003b). segundo West (1985). A Figura 1. faringe e laringe.1. eram fumadas como supressante de tosse (Grossman. Nos bronquíolos respiratórios já ocorrem trocas gasosas. desde a boca até aos alvéolos pulmonares. apresentando o aspecto de uma árvore invertida. Historicamente os aerossoles para inalação apareceram pela primeira vez na antiga Índia há vários milénios atrás. quando comparados com outros medicamentos administrados oralmente. que contêm atropina. é a região de condução. Na primeira região ficam depositadas as partículas com diâmetros maiores que 7 μm. inclui a traqueia. apresentam a vantagem de serem administrados Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 5 .2. Inclui os bronquíolos respiratórios. onde folhas da planta Atropa belladonna. Finalmente as partículas de menores dimensões ficam principalmente depositadas na última região. 1985). As principais funções desta região consistem em aquecer. padrão do escoamento de ar. A inalação de aerossoles é usada para a administração de anestésicos. de fármacos para o tratamento de doenças pulmonares (asma). Na segunda região é onde ficam maioritariamente depositadas as partículas com diâmetros superiores a 2 μm.2. os sacos alveolares e os alvéolos pulmonares. humidificar e filtrar o ar inspirado.

muito raramente indo além dos 40%. FDA. 1985). A via pulmonar admite uma variedade de propriedades físico-químicas dos fármacos maior do que a via oral (Tronde et al.3. 2005). 2003). A eficácia de qualquer sistema de inalação é determinada pela percentagem de substância activa que atinge a região visada. Bifurcação Traqueia Brônquios Zona de condução Zona de transição e respiratória Bronquíolos Bronquíolos respiratórios Ductos alveolares Sacos alveolares Figura 1. 2005).. como por exemplo uma agulha) com maior biodisponibilidade para macromoléculas (Telko e Hickey. É geralmente baixa.S. frequentemente os alvéolos pulmonares.1 – Representação esquemática das vias aéreas humanas (West. Recentemente foi licenciado um aerossole para administração de insulina (U. No tratamento de outras doenças existe a vantagem de não ficarem sujeitos à acção dos agentes digestivos (Telko e Hickey. que serão apresentados na secção 1. Estes fármacos são administrados através de dispositivos especialmente concebidos para esse efeito.directamente na zona a tratar. expondo menos o paciente à substância activa em causa e minimizando possíveis efeitos laterais. 2006).2. sendo a via de administração não invasiva (sem introdução de um elemento estranho para a administração do fármaco. O 6 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . reduzindo-se a dose do fármaco.

2003a). 2003) e das características particulares de cada paciente (Van Der Palen.5 μm]. com mudança de direcção (Labiris e Dolovich. nas zonas em que a velocidade do ar é mais (primeiras onde significativas da geometria. da sua forma (nos pós para inalação). • Difusão (movimento Browniano). 2002. não conseguindo arrastar as partículas. 1985. ocorre com partículas de dimensão intermédia e em zonas onde a velocidade do escoamento já é mais baixa. ocorre com as partículas mais pequenas (Dp<0. elevada ocorre principalmente bifurcações) e com partículas existam de maiores alterações dimensões (Dp>10μm). Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 7 . • Sedimentação gravitacional. e a difusão Browniana. nas partículas maiores. Os principais mecanismos de deposição nas vias aéreas são (Hickey. após serem inaladas. nas partículas mais pequenas [Diâmetro da partícula (Dp) inferior a 0. 2003a). Estes mecanismos são responsáveis pelo transporte e deposição das partículas ao longo das vias aéreas. 2003. 2007). Os principais mecanismos de transporte são o arrastamento por resistência aerodinâmica. 1992). Van Der Palen. Martin e Finlay.5 μm) e em zonas onde a velocidade do ar é já muito baixa. Existem diversos mecanismos físicos que actuam sobre as partículas. havendo uma grande variedade de locais do sistema respiratório. nomeadamente o padrão respiratório. Existe também um conjunto de características do sistema respiratório humano que se destinam a evitar a entrada das partículas que existem em suspensão na atmosfera e que condicionam a eficiência dos dispositivos de inalação (West. em que a deposição pode ocorrer. 2003). do seu comportamento aerodinâmico (Kleinstreuer e Zhang. A deposição do medicamento ao longo das vias respiratórias do paciente depende da dimensão das gotas ou das partículas (Gonda. É geralmente aceite que as partículas ficam depositadas no primeiro local de contacto. 2003). Labiris e Dolovich. 2002): • Impactação.restante fármaco fica depositado ao longo das vias respiratórias e no próprio dispositivo. o volume respirado e o caudal do escoamento de ar (Chavan e Dalby. das características do dispositivo usado na inalação (Van Der Palen.

onde a dimensão da partícula é maior que a secção da via.. Tem sido referido (Corcoran e Chigier.. mas este é um processo longo e complicado (Urek. Newman et al.• Intercepção. são factores anatómicos individuais que contribuem para diferentes padrões de deposição (Labiris e Dolovich. 2002. Ocorre perto de obstruções. 2003a). Newman et al. Grgic et al. o caudal de inspiração tem igualmente sido apresentado como relevante (Vanderbist et al. Em face do que foi exposto é compreensível que a geometria das vias respiratórias seja um factor que é único em cada indivíduo e que contribui para diferentes padrões de deposição (Labiris e Dolovich.. 2005).. alterar a morfologia de cada paciente não é possível ou pelo menos praticável. Pitcairn et al. 2004a). o que está em contradição com o que até então era apresentado (Agnew. 1991. o tempo de retenção da inspiração e a posição da cabeça influenciam o padrão de deposição. nas vias aéreas mais estreitas.. 2003a. 2000). A par do tamanho das partículas. 2002) e verifica-se que ao fim de algum tempo os ensinamentos obtidos são esquecidos ou ignorados e os dispositivos não são usados da forma desejada. 2004a) que a deposição de partículas na garganta é um processo dependente do número de Stokes. em que muitos pacientes desistem (Yilmaz e Akkaya.. 1999. embora não se desviem das linhas de corrente. o volume inspirado. Em diversos trabalhos (Newman et al. mecanismos fisiológicos de eliminação e até as patologias de que possa sofrer. Torna-se assim necessário actuar ao nível dos dispositivos e das substâncias por eles administrados para se obterem boas eficiências de deposição e acções terapêuticas adequadas. 1984) e é frequentemente divulgado. 8 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . devendo reduzir o impacto nessa região.. (1994) observaram inclusivamente que manter a cabeça direita conduz a melhores resultados do que mantê-la ligeiramente inclinada para trás. É possível educar os pacientes para que utilizem os dispositivos de inalação de forma correcta. já que reduz o ângulo ao nível da garganta. Por outro lado. ocorre quando as partículas contactam com as superfícies das vias aéreas respiratórias. 1994) foi verificado que também o caudal máximo de inspiração. Também a humidade. 1994. Grgic et al.. Newman et al.

1998). Os lubrificantes servem para lubrificar alguns componentes mecânicos dos dispositivos de inalação. mas podem ser causadores de irritação. lubrificantes e um elemento pressurizante (no caso dos inaladores pressurizados..2. devido à degradação que provocam na camada de ozono.1 Preparações líquidas para inalação e sua formulação As preparações líquidas para inalação podem ser soluções..2. consegue-se que este passe com facilidade os componentes do inalador.1. tal como os lubrificantes. mas falsos. a sua escolha tem de ser cuidadosa. 1998). emulsões ou suspensões. Contudo a sua inalação pode sugerir níveis elevados. ou ainda na forma de partículas sólidas em suspensão (Hickey. 2002). Por outro lado.. 2002). como um pó dissolvido ou emulsionado. nomeadamente as válvulas dos inaladores pressurizados (Hickey. Estes constituintes. criando gotas mais pequenas e consequentemente mais fáceis de inalar. e sendo particularmente de evitar em pediatria. ver secção 1. 1998). O excipiente serve para conferir estabilidade e transportar a substância activa para fora do dispositivo de inalação. O etanol. nomeadamente tensioactivos.2) (Poukkula et al.2. também podem ser causadores de irritação. principalmente ao nível das mucosas brônquicas (Poukkula et al. Os excipientes mais usados são a água e o etanol (Hickey. para evitar reacções químicas que possam degradar a substância activa. conduzindo a falsos positivos num controlo policial. nomeadamente das mucosas (Poukkula et al. 1995). após a saída do dispositivo de inalação. Os restantes constituintes são usados para auxiliar a administração da substância activa. Fundamentalmente contêm uma substância activa. Contudo. o aumento do volume do aerossole a inalar. de álcool no sangue (Gomez et al.. As preparações líquidas podem ainda conter outros constituintes para ajudarem a sua estabilização. começaram a ser substituídos por outros compostos (como referido anteriormente) e. A substância activa pode apresentar-se na forma de um líquido. torna a sua dosagem mais fácil. evapora com maior facilidade. emulsionando ou dissolvendo um pó. Contudo. 2002). Entre os elementos apresentados a substância activa é naturalmente a mais importante. Suspendendo. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 9 . um ou mais excipientes (transportador ou solvente). Os elementos pressurizantes tradicionais são os CFCs.

sendo necessários à formulação. Em alternativa à presença do transportador. dentro dos medicamentos para inalação. têm também de ser seleccionados de forma a não causarem efeitos nefastos ao paciente.2. cada dose inalada contém frequentemente um excipiente. e se por um lado tal lhe 10 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . as partículas poderão estar aglomeradas (Figura 1. O processo fica facilitado quando agregadas a partículas maiores. electrostáticas e de tensão superficial de líquidos adsorvidos à superfície das partículas. 1990). Existem diversas razões para a adição do excipiente. Assim. para que se forme um aerossole com partículas individualizadas. existem outros motivos para a existência de excipiente na formulação. Comparando os pós com as soluções líquidas. Ao serem partículas maiores. Estas forças são influenciadas e por diversas de propriedades físico-químicas fundamentais: densidade distribuição tamanhos das partículas. Os excipientes são normalmente caracterizados por terem partículas com dimensões superiores. e correspondem à maior parte da massa e do volume da dose inalada (Figura 1. 2000). impactam na orofaringe do paciente. 1. também designado por transportador.2 b). Para além da substância activa. etc. No entanto. têm de existir mecanismos de desaglomeração.. ficando aí depositadas. Para além de ajudar na formação do aerossole. As principais forças de ligação entre partículas incluem forças de van der Walls.) e composição da superfície (Hickey et al.2.2 a). textura. sendo por isso difíceis de arrastar do dispositivo pelo caudal de ar. em qualquer um dos casos. a dimensão destes conjuntos é muito grande para a correcta deposição pulmonar (Suarez e Hickey. Uma das principais razões para a sua presença no pó é ajudar a transportar as partículas de substância activa para fora do inalador. As partículas de substância activa são muito pequenas.2 Pós secos para inalação e sua formulação Os pós para inalação são um grupo particular. A força de ligação entre partículas de excipiente e partículas de substância activa é frequentemente menor que a força de ligação entre partículas de substância activa. os primeiros são mais fáceis de formular e apresentam maior estabilidade. facilitando assim a desaglomeração. morfologia (forma.

estando limitada à lactose e outros açúcares. Vanderbist et al. tem sido apresentada Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 11 .. Contudo. caracterizada pelo seu diâmetro aerodinâmico [diâmetro da esfera de densidade unitária que tem a mesma velocidade de sedimentação que a partícula em causa (Hickey. Embora a presença do transportador tenha diversas vantagens. A dimensão das partículas. 1991). 1997) e.provoca alguma irritação. Uma última razão. mas também importante para a adição de excipiente. por outro dá-lhe a sensação e a confiança de ter inalado o medicamento (Newman. consiste no facto de a substância activa encontrando-se dissolvida num volume maior facilitar o doseamento (Prime et al. 2002)]. 1991). a existência de um excipiente com partículas de dimensões idênticas às da substância activa fazer aumentar o volume dos aglomerados. b) aglomerado de partículas com dimensões idênticas.2 – Aglomerados de partículas para um melhor transporte: a) mistura de partículas de substância activa e de transportador com dimensões distintas. a simples sensação de que a dose embateu na orofaringe não é garantia de que tenha sido inalada (Newman. (1999) mostraram que a razão entre a massa de substância activa e a massa da substância do transportador também tem influência na deposição das partículas. havendo reduções na eficácia de deposição para razões inferiores a 1:5. a b Figura 1. Contudo. nos casos em que a dose é muito baixa. ou pelo menos correctamente inalada. a influência do seu material na estabilidade do medicamento a inalar tem de ser bem avaliada. Por razões toxicológicas a gama de materiais disponíveis para serem usados como excipientes é reduzida.

menor o diâmetro aerodinâmico. pelo que se nota que este é também um factor importante (Hickey. como também a distribuição ao longo de toda a gama de diâmetros. isto é 12 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . para o mesmo diâmetro geométrico. as forças interpartículas que influenciam o escoamento e a dispersão das partículas são particularmente fortes. A questão da higroscopicidade das substâncias inaladas é verdadeiramente importante. A maior parte das partículas de substância activa de aerossoles para inalação são produzidas por micronização ou microcristalização. podem nem chegar a se depositar. sendo mais influente nas partículas menores. a agregação controlada. Estas partículas não representam uma quantidade muito significativa de substância activa. as partículas penetram profundamente nos pulmões. 2005). Sendo a humidade relativa dos pulmões de aproximadamente 95%. não produzindo grande efeito terapêutico. a minimização do crescimento devido a higroscopia e a utilização de revestimentos com materiais lipofílicos têm sido igualmente consideradas. Contudo. 2002).5 μm tem apenas ⅛ da massa de uma partícula com diâmetro de 1 μm. Quanto menor a densidade. É interessante referir aqui o fumo de cigarros como um aerossol de partículas muito pequenas. mas são facilmente exaladas (Hickey. já que uma partícula com diâmetro de 0. para as quais o transporte ocorre principalmente por difusão Browniana. Vidgren et al. Chawla et al. Mas não só o diâmetro médio é importante. (1987) mostraram que produzindo partículas de cromoglicato disódico através de secagem por aspersão (spray drying). O diâmetro aerodinâmico de uma partícula está naturalmente dependente do seu diâmetro geométrico. apresentam uma relação área de superfície/massa elevada. 2002). 2003a). Alternativamente. (1994) produziram partículas de sulfato de salbutamol que possuíam um desempenho idêntico ao de partículas da mesma substância. estas exibem melhores características aerodinâmicas. a absorção de água pode afectar significativamente a dimensão das partículas. Partículas grandes ficam facilmente depositadas nas vias aéreas superiores (Labiris e Dolovich. sendo exaladas com o ar expirado. Foram procuradas modificações físicas e químicas na substância medicamentosa para melhorar o desempenho do medicamento. Partículas muito pequenas. Quando inalado. mas também da sua massa específica. na gama de tamanhos requeridos para inalação. obtidas por micronização. Usando o mesmo método. Neste tipo de partículas.como o factor mais importante na sua deposição (Telko e Hickey.

01. Assim a forma das partículas é também um factor importante no transporte e deposição destas. 1987). Estes factores de forma consistem num termo que se multiplica à lei de Stokes e. mas não se aplica formalmente a partículas não esféricas. enquanto se estiver alinhado horizontalmente com o escoamento o factor de forma será de 1.2 a). Os factores de forma dependem não só da forma do objecto ou da partícula. promovendo a sua aglomeração (Labiris e Dolovich. frequentemente. especialmente concebidos para o efeito. dependem também da sua orientação (Crowder et al. existem factores de forma que permitem colmatar este problema.3). No entanto. se correctamente calculados. e que se dividem em três classes principais: os nebulizadores. no caso de objectos ou partículas com forma irregular. permitem determinar eficazmente a força de resistência aerodinâmica de um objecto não esférico (Leith. um cilindro que tenha uma relação comprimento/diâmetro igual a dois.14. 2003a). Dry Powder Inhalers) (Figura 1.aquelas com maior área de superfície específica. possam ficar depositadas em locais distintos. A lei de Stokes prevê correctamente a resistência viscosa em esferas. mas com formas diferentes. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 13 . Por exemplo..2.3. Dispositivos para inalação A administração dos aerossoles para inalação é feita através de dispositivos inaladores. já que altera o seu comportamento aerodinâmico. 2002). Contudo. A grande maioria das teorias que pretendem explicar os processos físicos relativos aos aerossoles assumem que as partículas são esféricas. mas. tal não corresponde à verdade (Figura 1. alinhado verticalmente com o escoamento terá um factor de forma de 1. os inaladores pressurizados (pMDIs. pressurized Metered Dose Inhalers) e os inaladores de pó seco (DPIs. fazendo com que duas partículas com massas e volumes iguais. 1.

Os equipamentos mais antigos utilizam a técnica de nebulização pneumática.4). que são depois transportadas numa corrente de ar.DPIs. em que um jacto de ar é usado para separar um líquido contendo o fármaco em gotas discretas (Figura 1. a partir de uma solução. b) inalador pressurizado. c) inaladores de pó seco. emulsão ou suspensão medicamentosa. As gotas de dimensões grandes são removidas impactando-as contra uma divisória. dificilmente transportáveis e de utilização doméstica ou mais frequentemente hospitalar.3 – Exemplos dos diferentes tipos de dispositivos usados para a inalação de aerossoles farmacêuticos: a) nebulizador. permitem acelerar o processo de administração do medicamento. 2003b). Estes dispositivos dividem-se globalmente em de dois grandes grupos: os nebulizadores. 2002). estes equipamentos funcionam gerando pequenas partículas. Contudo. produz as gotas por um mecanismo baseado no efeito de Bernoulli (Venturi) (Hickey. Os nebulizadores são o sistema mais antigo e o método mais tradicional na terapia por inalação de aerossoles (Labiris e Dolovich. e o conjunto pMDIs . Basicamente. enquanto as gotas pequenas acompanham o escoamento de ar. Os equipamentos mais recentes usam ondas ultrassónicas de alta frequência para aerossolizar o sistema líquido. sendo capazes de produzir uma maior concentração de gotas e gotas de menor dimensão. Quando comparados com os primeiros. dispositivos de pequenas dimensões e portáteis. ao passar pela tubeira do nebulizador.a b c Figura 1. estes equipamentos. retornando depois ao reservatório. tradicionalmente equipamentos dimensões. estes nebulizadores geram calor e por isso têm a sua utilização limitada a fármacos cuja estabilidade não seja afectada pelo aumento 14 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Este jacto.

4 – Formação e administração de gotículas por um nebulizador pneumático (Hickey. Tipicamente. A saída de gotículas do copo do nebulizador depende da tensão superficial. pelas formas usadas para aerossolizar os medicamentos.Aerossole Placa de separação Solução Ar comprimido Figura 1. independente do padrão respiratório do paciente. Contrariamente ao que se passa com os nebulizadores. percebe-se que os nebulizadores necessitam de uma fonte externa de energia. densidade e viscosidade do fluido e ainda da pressão do ar (Hickey. 15 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . sendo esta uma das suas principais limitações. Assim. Para além destas características importa ainda referir que estes equipamentos são caros e necessitam de manutenção. 1990).. existindo nebulização apenas nesta situação. 2002). apresentando uma baixa eficiência de deposição (Le Brum et al. 2000). os inaladores pressurizados não necessitam de uma fonte externa de energia. os nebulizadores operam por períodos de tempo alargados (minutos) com caudal constante. de temperatura. Para um aumento da eficiência foram desenvolvidos equipamentos em que a inalação do paciente é usada para aumentar o caudal de ar que passa através do nebulizador. 2002). Todavia obrigam a que exista coordenação entre a actuação e a inalação. são comparativamente baratos e não requerem manutenção. podendo apresentar limitações de utilização por parte de certos grupos de doentes (Crompton.

que é prejudicial para a camada de ozono. Stuart. no qual o pó se encontrava numa 16 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . este dispositivo nunca foi comercializado (Clark. 1995). 2002) e hidrofluoralcanos (HFAs) (Leach. Os inaladores de pó seco são os dispositivos que estão na base do trabalho desta tese. principalmente para o tratamento de doenças bronco-pulmonares. sendo muito provavelmente a forma de inalação de aerossoles mais conhecida do público em geral.nomeadamente em pediatria e geriatria. o que contribuiu também para um maior desenvolvimento dos DPIs (Leach. descreve um dispositivo concebido para auxiliar a inalação de pó de alumínio como quelante de sílica inalada. No entanto. juntamente com um propelente. O propelente tradicionalmente usado era um clorofluorocarboneto (CFC). Os pMDIs consistem em quatro elementos funcionais básicos: reservatório. datada de 1939. Estes espaçadores possuem uma válvula unidireccional. controlada pela válvula medidora. sob a forma de pequenas gotas. é armazenada no reservatório (contentor pressurizado). de todas as doses. 2005). ficando assim formado o aerossole. registada nos Estados Unidos da América. permitindo assim que pelo menos uma parte do aerossole atinja o local pretendido. Nestes sistemas. Este propelente serve como fonte de energia para expelir a formulação pela válvula e como meio dispersor do medicamento e dos excipientes que possam existir. dispersam uma determinada quantidade de pó num escoamento de ar que passa pelo inalador. O actuador faz abrir a válvula que liberta a preparação líquida. impactando na primeira superfície com que contactam. Basicamente. actuador e bucal. a substância activa. em consequência da inspiração do paciente. uma nova patente de M. Fields. As gotas do aerossole saem do orifício da válvula a velocidades que podem exceder os 40 m/s.B. Em 1971 surge uma nova evolução. válvula doseadora. A dose administrada é precisa e constante. descreve um inalador de pó seco para a administração de sulfato de isoprenalina. que são colocados na saída do bucal do inalador. para reduzir a velocidade das gotas e a necessidade de coordenação entre a actuação e a inalação. 2005). Em 1949. 1995). tendo sido o primeiro DPI disponível comercialmente (Clark. Por este motivo passou a ser substituído por hidrofluorcarbonetos (HFCs) (Noakes. que abre durante a inalação. Uma patente de W. A sua utilização iniciou-se há cerca de 50 anos. aparecendo o primeiro DPI unidose.R. É difícil definir quando apareceram estes dispositivos. mesmo que a actuação ocorra no momento da expiração. Existem vários tipos de espaçadores.

1 Constituição básica dos inaladores de pó seco Qualquer dispositivo de inalação de pó seco apresenta quatro elementos funcionais básicos: recipiente contentor do pó. os DPI não têm propelentes.. sendo o aerossole disperso de forma passiva. Ainda em comparação com os pMDIs. temperatura) (Ramon et al.cápsula de gelatina dura. À semelhança dos pMDIs. como por exemplo crianças e idosos. O paciente não tem de coordenar a inalação com a actuação. O processo de formação do aerossole fica facilitado. por isso são isentos de CFCs. O terceiro elemento é aquele que separa as partículas de substância activa das do transportador (Figura 1. um pouco à semelhança do funcionamento dos pMDIs.2 a). sistema de desaglomeração e bucal. Toda a energia necessária à formação do aerossole e à inalação tem de ser fornecida pelo paciente. 1.g. 2000) Nos últimos anos têm sido desenvolvidos DPIs com um sistema activo para dispersar os pós. 1991). Os DPIs são o meio de administração na forma de aerossole com maior número de variantes. e assim são mais fáceis de usar. O primeiro elemento é o local onde o pó fica guardado até ser preparado para ser inalado. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 17 . os DPIs são mais fáceis de formular e mais estáveis em relação a alterações ambientais (e. Esta é inclusivamente a principal limitação apontada a este tipo de inaladores. sendo a saída do inalador... mas é necessário coordenar a administração do fármaco com a inalação. é a peça que fica em contacto com a boca do paciente.1971). ou os aglomerados de partículas (Figura 1. O bucal. sistema de dosagem.2. visto que uma boa dispersão dos pós pode ser conseguida de diversas formas. estes dispositivos são baratos e não necessitam de uma fonte externa de energia nem de manutenção. caso exista. O sistema de dosagem é o sistema que define e controla a dose que vai ser usada.3. desenvolvido para administrar 50 mg de cromoglicato de sódio (Bell et al. No entanto este facto é também uma limitação.2 b). como se percebe pelo seu nome. Mas contrariamente a estes inaladores. tornando estes dispositivos inadequados para pessoas fisicamente mais debilitadas. pois o aerossole é formado pelo ar inalado pelo paciente quando atravessa o inalador (Newman.

tendo o inalador de ser carregado momentos antes da inalação.2. inserindo grelhas de turbulência ou geradores de rotação (swirl). O bucal pode também introduzir alguns condicionalismos em termos do desenho dos inaladores. sendo. introduzindo necessariamente uma perda de carga e um determinado nível de turbulência. Nos sistemas multidose existem várias doses no 18 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Voss e Finlay. constituindo uma unidade independente que tem de ser aberta ou quebrada para a inalação. pois deve ajustar-se bem à boca dos pacientes. indesejadas. existindo grandes diferenças entre inaladores (Srichana et al. o principal elemento é sem dúvida o sistema de desaglomeração. A turbulência gerada pelo inalador influencia a resistência ao escoamento e a dispersão de partículas (Srichana et al.2 Tipos de inaladores de pó seco Os DPIs são apresentados em duas formas básicas: sistemas unidose e sistemas multidose. pela acção de turbulência ou simplesmente pela existência de zonas de passagem do ar de pequenas dimensões. Por sua vez.. normalmente numa cápsula ou num alvéolo externos em relação ao inalador. Na primeira (Figura 1. sendo um misto da turbulência produzida no interior do inalador com aquela gerada no jacto de ar após a saída deste. Pensa-se também que a turbulência do ar no jacto formado na saída do inalador ajuda à desaglomeração das partículas e promove a sua dispersão (Terzano e Colombo.5).. 1998. Inclusivamente.3. 1. 1998). a geometria interna do inalador condiciona o escoamento de ar inalado. cada dose do medicamento a inalar está individualizada. já que uma boa desaglomeração dos pós pode ser obtida com geometrias diversas. 2002). A desaglomeração dos pós é conseguida pela aplicação de tensões de corte aos aglomerados de partículas.A geometria do inalador é condicionada pelas particularidades de cada um dos seus elementos constituintes. estes os elementos também responsáveis pela desaglomeração do pó. 1999). Neste aspecto. alguns fabricantes desenvolvem os dispositivos de modo a que se tenha uma intensidade de turbulência elevada na saída. para que o seu uso não seja muito desconfortável e para evitar entradas de ar adicionais.

(Novartis Farma)] e Bucal com gerador de rotação Entrada de ar adicional Entrada de ar adicional Reservatório do pó Unidade doseadora Entrada de ar Entrada de ar Accionamento Figura 1. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 19 .Grelha de desaglomeração e retenção da cápsula Cápsulas a Sistema para abertura da cápsula b ® Figura 1.5 – Dispositivo unidose a) inalador [Aerolizer cápsula b) sistema de abertura da cápsula.6 – Esquema representativo de um dispositivo multidose [Turbohaler® (AstraZeneca)].

O primeiro. precisamente por terem várias doses individualizadas no seu interior (Figura 1. Este elemento pode ser por exemplo um conjunto de orifícios calibrados (Figura 1.Local de administração do fármaco Bucal Alvéolos vazios Local de abertura dos alvéolos Alvéolos cheios Figura 1. em que cada dose individual sai de um reservatório onde se encontram reunidas todas as doses (Figura 1. Uma cápsula ou um alvéolo não só guarda o pó como individualiza a dose. em que cada dose está individualizada no interior do dispositivo de inalação. o que pode não ser correctamente realizado durante um ataque de asma.8). Nos sistemas multidose tem de existir um elemento específico para dosear o medicamento. (1997) em relação aos dispositivos unidose é o incómodo ou a dificuldade em carregar o inalador. Nos sistemas unidose ou multi-unidose os dois primeiros elementos constituintes referidos na sub-secção anterior (recipiente e sistema doseador) são de facto um único elemento.7 – Interior (GlaxoSmithKline)].6). de um dispositivo multi-unidose [Diskus® interior do inalador. que uma vez cheios contêm a quantidade de pó correspondente a uma dose. A principal desvantagem apresentada por Prime et al. que tal como nos dispositivos unidose podem estar contidas em cápsulas ou alvéolos.7). Os inaladores deste segundo subtipo são por vezes conhecidos por sistemas multiunidose. e o segundo. auto-doseando o fármaco. Estes 20 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Este tipo de dispositivos divide-se em dois subtipos.

dispositivo unidose ou multi-unidose. As doses individualizadas e seladas em contentor próprio ficam mais protegidas das adversidades ambientais.. variando entre 80% e 100%.7) não era afectada ao ser guardada num ambiente com humidade elevada. Neste trabalho o sistema multidose apresentou grandes diferenças na dose libertada com valores entre 25% e 130%.autores apresentam duas vantagens deste tipo de dispositivo. Por outro lado. A primeira destas vantagens foi demonstrada por Malton et al. Figura 1. que são extensíveis aos dispositivos multi-unidose: • • A precisão das doses é superior à de um sistema multidose pois as doses são carregadas em unidade industrial. um sistema multidose 21 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . (1995) ao compararem um sistema de inalação em que as doses eram previamente individualizadas. usados para dosear o medicamento [Turbohaler® (AstraZeneca)]. no momento do fabrico. dispositivo multidose. tendo o primeiro sistema apresentado maior reprodutibilidade e valores mais próximos do valor indicado. Em relação à segunda vantagem é importante referir que Brindley et al. foram já mostradas algumas limitações na utilização de elementos secantes em dispositivos multidose (Meakin et al. 1993). Contudo. (1995) verificaram que a dose de sulfato de salmeterol contida em cada alvéolo e administrada a 60 l/min pelo dispositivo Diskus® (Figura 1.8 – Orifícios calibrados de um dispositivo multidose. com um sistema em que as doses eram guardadas num reservatório comum.

9 b). sendo esta a principal vantagem destes dispositivos.9 a) serve ainda para reter a cápsula. uma grelha como a que é apresentada na Figura 1. O sistema de desaglomeração é talvez o elemento mais complexo e aquele que apresenta maior número de variantes. principalmente quando comparados com os dispositivos multi-unidose. 1997).permite que se disponibilize um elevado número de doses no dispositivo apresentando uma boa relação preço/dose (Prime et al. podendo ir desde grelhas (Figura 1.9 a). a geradores de escoamento em rotação (Figura 1. Nos sistemas unidose. Estes elementos são também frequentemente usados como geradores de turbulência. Escoamento a Escoamento b Figura 1. As características do dispositivo de inalação têm naturalmente influência na deposição dos aerossoles no tracto respiratório.. 2001). b) gerador de rotação (de Koning.9 – Sistemas de desaglomeração de partículas: a) grelha. Entre estas podem ser 22 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

2005). Entre estas propriedades.. 1. 1998.. promovendo a desaglomeração das partículas e ajudando na dispersão do pó (Terzano e Colombo. Uma maior resistência ao escoamento conduz a uma maior perda de carga e produz um caudal mais baixo para o mesmo esforço de inalação (de Koning et al. o que poderá dar origem a uma redução na deposição de partículas. das quais a Farmacopeia Portuguesa não é excepção. a análise desta não deve ser dissociada do dispositivo de inalação. Contudo. Existem diversos equipamentos e técnicas de caracterização dos aerossoles que se encontram estabelecidos nas diversas farmacopeias. ou por maior produção de turbulência interna. Por consequência. promovendo a desaglomeração.2. a turbulência gerada pelo inalador também é considerada como sendo um parâmetro importante. 2000). Voss e Finlay. Para além do tamanho pode também ser importante conhecer a forma como se distribuem ao longo da gama de tamanhos. 2003b). 1998) e a turbulência gerada (Voss e Finlay.destacadas a perda de carga à passagem do ar (Srichana et al. As Caracterização de aerossoles partículas dos aerossoles possuem diversas características que influenciam a sua deposição e que importa caracterizar (Suarez e Hickey. por ser considerada a principal característica com influência no padrão de deposição das mesmas (Telko e Hickey. Estes métodos e equipamentos são Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 23 . embora as partículas de substância activa sejam o elemento principal de um medicamento para inalação. Níveis mais elevados de turbulência e efeitos como a resistência ao escoamento e a dispersão das partículas encontram-se relacionados (Srichana et al. 1999).. 2002). 2002). a medição do diâmetro aerodinâmico das partículas assume particular importância. responsáveis pela aplicação de maiores tensões de corte. Deve notar-se ainda que. 2002). e tendo assim um efeito benéfico na geração de partículas finas (Labiris e Dolovich. a forma e a densidade das partículas. uma maior perda de carga no inalador poderá resultar da existência de áreas de passagem do ar menores.4.

O princípio de funcionamento é comum a todos. A FPF corresponde correntemente a partículas com diâmetro aerodinâmico inferior a 5 μm (Telko e Hickey. em funcionamento. O conjunto.1). na Farmacopeia Europeia (EP5.4.2. apresentam diversas vantagens em relação aos primeiros. correspondendo cada um deles a uma determinada gama de dimensões de partículas depositadas.2. zonas com líquidos no seu interior. Contudo o número de estágios é 24 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Um ponto comum a todos estes equipamentos é o de possuírem diversos estágios ou zonas. as é colocado para são na entrada do em do equipamento. por exemplo. sendo descritos na secção 1. que embora não sejam certificados. Estes métodos são debatidos na secção 1. 2006). Os equipamentos com diversos estágios têm normalmente uma melhor discretização nos diâmetros mais pequenos. Estes equipamentos permitem assim fazer uma avaliação aerodinâmica dos aerossoles. que é a fracção mássica das partículas de substância activa que fica depositada no último ou nos últimos estágios de cada um destes equipamentos. 1. Acima de tudo. onde se sendo de seguida Estes os atravessado por um caudal de ar predeterminado. na Farmacopeia Portuguesa (FP8.2. para se conhecer a dimensão das suas partículas por gamas. dispositivo para inalação-aerossole.4. 2005). permitem definir a Fracção de Partículas Finas (FPF).2. os quais podem ser encontrados. entendida como a gama de tamanhos que se deposita nos bronquíolos e alvéolos (ver Figura 1. De um equipamentos grupos.1 Equipamentos da Farmacopeia Existem diversos equipamentos certificados que permitem fazer a avaliação da dimensão das partículas dos aerossoles. 2004) ou na Farmacopeia Americana (USP29. Pela forma de funcionamento compreende-se que as partículas são classificadas pelo diâmetro aerodinâmico e não pelo diâmetro geométrico. Distinguem-se por os segundos terem. 2006). Este escoamento de ar arrasta partículas dentro divididos equipamento. lado impactadores em cascata e do outro os impactadores líquidos de múltiplos estágios.certificados.1.4. dois grandes depositam. Em alternativa têm surgido outros métodos.

4 μm. sendo então também previsível que algumas partículas mais pequenas possam não chegar à segunda zona. Conforme se observa. Esta pode ser uma limitação grande quando se pretende conhecer com precisão a distribuição de tamanhos de partículas. o impactador em cascata de vidro é dividido em duas zonas segundo a Farmacopeia Portuguesa (FP8. ou medição directa sobre as mesmas. Por exemplo. Marques e Schmidt (2002) mostraram que existem partículas cujo diâmetro é maior que o valor referido que não ficam depositadas na primeira zona. e na segunda aquelas cujo diâmetro aerodinâmico é menor que este valor. apesar de para cada estágio existir um diâmetro teórico acima do qual todas as partículas ficam retidas e abaixo do qual não ocorre retenção. A Figura 1. 100 Teórica Eficiência de deposição (%) Real 0 Diâmetro da partícula Figura 1. sendo quantificadas as massas depositadas em cada zona ou estágio. não sendo muito precisos. 1989). Estes equipamentos também sofrem de alguma falta de exactidão. Estes equipamentos não fazem qualquer tipo de contagem de partículas.sempre reduzido e. 2006). Este facto também já foi mencionado por outros autores (Vaughan.10 mostra a eficiência de deposição de uma gama genérica de diâmetros de partículas para um estágio genérico de um equipamento. ficando tipicamente depositadas na primeira zona as partículas cujo diâmetro aerodinâmico é superior a 6. observando-se antes uma evolução contínua ao longo de determinada gama de diâmetros.10 – Curva da eficiência de deposição generalizada. e apresentando por isso distribuições mássicas ou Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 25 . a discretização permitida é algo grosseira. quando operado com um caudal de 60 l/min. Contudo. em relação a outros equipamentos. na realidade tal diâmetro exacto não existe. como tal.

normalmente processos físicos e/ou químicos e. para medir a dimensão de partículas ou gotas de aerossoles 26 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . um impactador líquido de múltiplos estágios. 2000). contrariamente ao que o nome sugere. o impactador em cascata de vidro (equipamento usado neste trabalho) é. Existe mesmo uma correlação directa entre a FPF e a fracção respirável (fracção da massa de substância activa que se deposita na região da vias respiratórias onde ocorrem trocas gasosas) (Newman et al. na quantificação da massa de partículas depositada. estas não descrevem meios ou procedimentos para caracterizar ou validar os dispositivos de inalação. tendo em conta a influência dos dispositivos de inalação.4. mas também com gotas provenientes de inaladores pressurizados ou de nebulizadores (FP8. É importante notar ainda que estes equipamentos permitem não só efectuar medições com partículas de pó seco... confiando no resultado final. podem ainda necessitar de calibração. Necessitam de métodos auxiliares de quantificação. 2002). 1.2. Contudo estes equipamentos testam os fármacos em condições próximas das de uma utilização real. 2006). 1997. 1998. Poukkula et al. na verdade.volúmicas.. o que torna a sua utilização bastante morosa.2 Outros Equipamentos e Técnicas Existem alguns métodos e equipamentos. 2006) e que. Também importa avaliar a massa volúmica das partículas. alternativos aos apresentados no ponto anterior. sendo a FPF referida como fracção respirável em alguns trabalhos publicados (Geuns et al. sabendo-se que os locais de deposição das partículas nestes equipamentos apresentam uma boa correlação com os locais correspondentes de deposição nas vias respiratórias humanas. isto é. Marques e Schmidt. para uma correcta avaliação da dimensão das partículas. Para esta propriedade existem igualmente equipamentos certificados pela Farmacopeia. No caso de partículas sólidas poderão ser usados um picnómetro ou uma balança hidrostática (FP8. Embora as Farmacopeias estejam bastante completas no que toca à caracterização e quantificação das substâncias activas e das substâncias que constituem um DPI.

2004). Os analisadores do tempo de voo não têm a sua utilização limitada a aerossoles medicamentosos. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 27 . A sua utilização para avaliar gotas que provenham de nebulizadores não é muito viável (Mitchell e Nagel. 1997) porque numa utilização normal de um nebulizador as gotas são geradas e inaladas de seguida. sendo principalmente usados para analisar pós secos (Shekunov et al. Estes equipamentos baseiam-se na medição do tempo que as partículas necessitam para percorrer uma determinada distância. inversamente proporcional à sua dimensão. Time Of Flight) (Figura 1.medicamentosos.11 .. Para tal as partículas são arrastadas e aceleradas num escoamento de ar. à semelhança dos equipamentos apresentados nas Farmacopeias. mas a sua utilização na avaliação deste tipo de aerossoles é já bastante divulgada. sendo a aceleração.11).Esquema de operação de um analisador do tempo de voo (Mitchell e Nagel. 2001) e gotas provenientes de pMDIs (Mitchell et al. e consequentemente a velocidade de passagem pela zona de medição. Aerossole Escoamento de ar adicional Fotomultiplicador Feixes de raios laser Prisma reflector Fotomultiplicador Figura 1. Contudo têm uma precisão superior e permitem conhecer a distribuição de tamanhos de partículas de forma mais detalhada. Entre estes assumem particular destaque os analisadores do tempo de voo (TOF. durante um período alargado e com uma taxa de produção muito inferior à taxa de alimentação do TOF. 1999). Pela forma como operam percebe-se que estes equipamentos também medem diâmetros aerodinâmicos..

em relação às técnicas descritas nas Farmacopeias. o que pode ser uma fonte de erros quando as partículas não são esféricas. Ainda ao contrário do TOF. Phase Doppler Anemometry) (Figura 1. Contudo os medicamentos não são analisados em condições próximas das de uma utilização real. 2004). A anemometria de fase Doppler (PDA.12 – Representação do funcionamento de um anemómetro de fase Doppler (Mitchell e Nagel. Ao contrário da técnica anterior.As principais vantagens do TOF. são o menor tempo necessário para a análise. 28 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . que possibilitam a medição do tamanho das partículas. pois esta medição é feita directamente na superfície das partículas sólidas. pelo que não existe uma correlação directa com a fracção respirável ou com a fracção de partículas finas. ou da Volume de medição Feixe 1 Sinal Doppler Laser Feixe 2 Unidade óptica de transmissão Unidade óptica de recepção Ângulo de recepção Processador de sinais Detectores Figura 1. o uso de apenas uma pequena quantidade de amostra e o facto de não necessitar de meios auxiliares de diagnóstico ou calibração. maioritariamente recorrendo a laser. Existem ainda outras técnicas.12) permite medir a dimensão de partículas existentes num escoamento de ar. não se considerando a influência do inalador. as partículas não necessitam de ser sujeitas a uma aceleração específica e a medição da sua dimensão não depende do tempo. este equipamento mede directamente diâmetros geométricos.

Medindo a energia da luz associada a estes anéis é obtida uma medição directa do diâmetro das partículas. Contudo. em que se incluem os aerossoles para inalação.. A luz que não é difractada pelas partículas converge e é focada num único ponto no centro do detector. e ao contrário do TOF. Esta técnica permite não só medir o diâmetro. A complexidade do equipamento e a sua operacionalidade limitam bastante o respectivo uso e também não existe correlação directa com a fracção respirável ou com a fracção de partículas finas. mas sim diâmetros geométricos das partículas. que formam volumes de medição. mas também a velocidade das partículas. a qual se baseia no trabalho desenvolvido por Swithenbank et al. é a difracção laser (Kippax et al. com esta técnica não são medidos diâmetros aerodinâmicos. 2002). 2001.13 apresenta de forma esquemática o funcionamento de um equipamento de difracção laser. é que na gama de tamanhos dos aerossoles para inalação. formando no detector anéis circulares concêntricos. Tal como no PDA. tem de existir um escoamento para que as partículas atravessem o volume de medição. também usada para determinar a dimensão das partículas. A Figura 1. as partículas reflectem ou refractam luz que é detectada pelos detectores. é necessário conhecer também propriedades ópticas dos materiais das partículas em análise. Quando se trabalha com luz refractada. A diferença de fase entre a luz capturada pelos detectores é proporcional ao diâmetro das partículas. Nesta técnica as partículas a analisar passam por um feixe laser expandido. Uma das principais limitações desta técnica. o que não acontece com as partículas sólidas dos aerossoles por estas serem opacas. de Bóer et al. que pode inviabilizar a sua utilização. É usada uma lente que aplica uma transformada de Fourier pela via óptica e simultaneamente permite focar a luz num detector. (1977).. Ao atravessarem estes volumes de medição. de modo a que possam ser analisadas. O PDA opera cruzando pares de feixes monocromáticos de luz laser. Uma outra técnica. é necessário conhecer características ópticas da substância em análise. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 29 . podendo ser muito útil quando tal for pretendido. na zona de medição. As partículas difractam luz com ângulos inversamente proporcionais à sua dimensão.velocidade.

13 – Esquema de funcionamento de um equipamento de difracção laser (Mitchell e Nagel.2 Nebulizador 1 propilenoglicol 4. Um facto que deve ser tido em consideração ao observar estes resultados é serem os analisadores do tempo de voo equipamentos mais específicos para a análise de aerossoles medicamentosos.4 3.1 2.5 30 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Tabela 1.1) revelaram existirem diferenças entre as medições dos diferentes equipamentos.0 1.0 4. 2004).9 2.Lente Feixe laser expandido Zona de medição Detector Figura 1. Os resultados (Tabela 1.7 5. usando um PDA.4 5. Nebulizador 1 água Nebulizador 2 água 3.0 PDA TOF Difracção laser 1 Difracção laser 2 Difracção laser 3 4.9 6. tendo em conta a gama de operação destes equipamentos. (2000) compararam as três últimas técnicas apresentadas na medição de gotas de água e propilenoglicol produzidas por nebulizadores.4 4. (2000) usando diferentes técnicas de análise [μm].9 4.1 2.5 2.2 3. Corcoran et al.5 Nebulizador 2 propilenoglicol 2.3 2.1 – Resultados obtidos por Corcoran et al. estes três últimos provenientes do mesmo fabricante. inclusivamente usando a mesma técnica.7 3. um analisador TOF e três aparelhos de difracção laser.6 3.

medir as partículas. as técnicas laser são usadas com outros fins no campo científico. Se as partículas apresentarem pequenas dimensões e uma densidade próxima da densidade do fluido em que estão imersas. têm particular destaque nesta matéria a velocimetria por imagens de partículas (PIV. Nesta técnica as partículas também são assumidas como sendo esféricas e é necessário conhecer a sua densidade. A análise por sedimentação baseia-se na lei de Stokes. Os processos de sedimentação ou centrifugação também permitem determinar a dimensão e distribuição de tamanhos de partículas. Outra limitação ainda é o tempo que é necessário para efectuar uma análise estatisticamente representativa. Laser Doppler Anemometry). a partir desta. Esta característica é útil e encontra aplicação em numerosas aplicações. 31 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . 2005). Para além de permitirem medir a dimensão de partículas. Para além do PDA anteriormente referido. Contudo. Destas três técnicas. 2004. estas serão traçadores quase perfeitos do escoamento e então podemos ter uma medida da velocidade do fluido. Medindo a velocidade terminal de sedimentação num fluido é possível calcular o diâmetro de cada partícula. 2005). Como existem diversos programas informáticos para realizar este tratamento é fácil obter diferentes resultados (Telko e Hickey. Particle Image Velocimetry) e a anemometria laser por efeito Doppler (LDA. obtendo-se a distribuição dos tamanhos de partículas. Uma aplicação muito útil é a já mencionada medição da velocidade de partículas. Este tratamento é em geral efectuado informaticamente. para além de se analisar o tamanho é possível ainda fazer uma análise da forma das partículas. determinar a escala da imagem e. gotas ou bolhas imersas num fluido. sendo esta uma das principais limitações desta técnica. apenas a primeira foi elaborada para também medir a dimensão das partículas em simultâneo com a velocidade. Informação mais detalhada sobre técnicas de medição de tamanho de partículas pode ser encontrada em diversos artigos de revisão sobre o assunto (Mitchell e Nagel. Uma partícula sólida a sedimentar num fluido tem uma velocidade terminal de sedimentação que é proporcional ao seu diâmetro. Telko e Hickey.A análise de imagens é também um método usado na caracterização do tamanho de partículas. Este método consiste em obter uma imagem (habitualmente digital) da amostra de uma população de partículas. tal como as propriedades físicas do fluido onde se encontram. Através de uma imagem bidimensional é feita uma análise tridimensional.

na zona de cruzamento. o tratamento dos resultados é bastante 32 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . As partículas traçadoras reflectem a luz incidente que é visualizada pela câmara. através do efeito Doppler. Contudo. 2002). o PIV (Figura 1. com uma frequência característica que permite calcular. Tal como o LDA. sendo possível distinguir o sentido de deslocamento da partícula. esta grande resolução espacial faz também com que seja necessário um grande número de medições para caracterizar o escoamento num volume de dimensões razoáveis. equivalente a uma secção da peça em estudo. O laser é pulsado. O equipamento consiste basicamente de uma câmara fotográfica (actualmente vídeo digital) um laser e equipamento óptico para formar um plano de luz. A LDA é uma técnica que permite medir a velocidade e determinar a direcção e o sentido de deslocação de um fluido em uma. No entanto. Para medir a velocidade são necessárias pelo menos duas exposições. formando volumes de medição de dimensões muito pequenas (Doebelin. não perturbando desta forma o seu comportamento. A grande vantagem deste método em relação ao LDA é o de permitir medir um plano inteiro. do escoamento no interior de canais. tratando-se de técnicas ópticas. são não intrusivas. não é necessário introduzir nenhuma sonda no fluido.como o estudo da aerodinâmica de veículos. 1990)].14) também permite medir a velocidade e determinar o sentido de deslocação do fluido. Esta técnica é muito sensível às flutuações da velocidade [é possível obter frequências de resposta na ordem do MHz (Doebelin. duas ou três dimensões. o que constitui uma vantagem. um para cada componente da velocidade. permitindo medir com grande precisão não só a componente média da velocidade do escoamento como também a componente turbulenta e não é necessário calibrar o equipamento. isto é. duas ou três dimensões. estando sincronizado com a câmara e agindo como um flash fotográfico. Uma das principais limitações a qualquer destas técnicas para medir a velocidade de um fluido é a necessidade de existir acesso óptico e a presença de partículas traçadoras no fluido a estudar. Resumidamente. 1990). o que requer muito tempo. em simultâneo. a velocidade da partícula. na aplicação desta técnica são cruzados pares de feixes monocromáticos de luz laser. igualmente em uma. Com os meios actuais. correlacionando-se a posição das partículas entre essas duas imagens. Estes volumes de medição são atravessados pelas partículas. ou em torno de um qualquer obstáculo (Sousa. que dispersam luz para um detector.

15). sendo medida a potência térmica dissipada para o fluido. provocadas pela turbulência. Uma outra técnica que. é a anemometria de fio/filme quente (Figura 1. No entanto a técnica apresenta uma menor sensibilidade que o LDA em relação às flutuações da velocidade do escoamento provocadas pela turbulência.14 – Esquema de um sistema de velocimetria por imagem de partículas em funcionamento. Sistema óptico de emissão (laser + lente) Plano de luz Campo de medição Escoamento Câmara Figura 1. um pequeno filamento que é atravessado por uma corrente eléctrica é introduzido no escoamento a analisar. faringe. dependendo dos números Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 33 .rápido. esta não é uma técnica óptica. É de notar a grande sensibilidade desta técnica às flutuações da velocidade. Nesta técnica. fazendo medições da velocidade do escoamento num modelo realista recorrendo a PIV. também é muito usada na medição da velocidade de escoamentos. Existem alguns trabalhos em que foram usados modelos físicos realistas de parte da árvore brônquica. sendo por isso intrusiva. devido a ter menores resoluções espacial e temporal. (2004b) estudaram o escoamento do ar na boca. sendo que um número elevado de pares de imagens pode ser analisado num computador pessoal em tempo real. laringe e traqueia. Contrariamente às anteriores. não recorrendo a laser. mostraram que a deposição de partículas nestas zonas aumenta com o aumento da dimensão das partículas e do caudal de ar inalado. Grgic et al. No mesmo trabalho.

como na simulação da trajectória e deposição das partículas dos aerossoles. Por seu lado. 1. de Stokes e de Reynolds. ou ainda efectuar a análise de múltiplos cenários antes de implementar uma solução. 34 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . permitem. Modelação computacional de aerossoles Os modelos computacionais são uma ferramenta útil em diversas áreas. Adicionalmente. No mesmo sentido. (2004b). 2007).15 – Sonda de anemometria de fio quente (Neu et al. As aplicações podem ser encontradas tanto no desenvolvimento dos dispositivos de inalação (Coates et al.. Corcoran e Chigier (2002) observaram o escoamento e a deposição de partículas de aerossoles na traqueia. Embora o seu desenvolvimento possa ser longo e por vezes caro. Ramuzat e Riethmuller (2001) estudaram o padrão do escoamento tanto na inspiração como na expiração entre a quinta e a sétima bifurcação (bronquíolos) para dois números de Reynolds (caudais) diferentes. não são consideradas nestes estudos as alterações geométricas causadas por caudais superiores.. tornar os processos mais rápidos e menos consumidores de recursos. Embora todos estes trabalhos revelem um grande esforço para obter uma melhor compreensão do escoamento de ar e da deposição de partículas nas vias respiratórias. 2004. representam sempre modelos muito simplificados.2. conforme é reconhecido por Grgic et al. uma vez concluídos. 2006). Este método foi também já aplicado na área dos aerossoles para inalação.5.Filamento para medição Suporte Apoios do filamento Figura 1.

os modelos numéricos permitem fazer o estudo de dispositivos de inalação sem haver a necessidade de produzir protótipos.2. (2004) e Pritchard e McRobbie (2004) efectuaram medições da geometria da árvore brônquica humana. a sua forma é única.1 (Swanson et al. Matida et al.4. não só o transporte das partículas é simulado. 1996). Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 35 . Assim. para confirmar os resultados. É tambem viável comparar diversos conjuntos dispositivo/partículas. 2001). 2003. 2006. por outro estes modelos são apenas realistas e não reais. mas a modelação computacional foi também já aplicada a um dos equipamentos apresentados na secção 1.. 2007). como tal. Mais ainda. Se por um lado o uso de modelos realistas das vias aéreas humanas pode simular o transporte e a deposição das partículas para onde elas são projectadas. 2007). e ainda menos as variações que existem entre indivíduos. sendo difícil indicar uma geometria específica que possa ser usada como um modelo geral (Sosnowski et al. o modelo numérico pode ser considerado real. Mesmo que a geometria seja muito complexa. não é fácil fazer medições directamente nas vias aéreas de um indivíduo. reproduzem o que se passa no interior do corpo humano. Frequentemente são usados modelos numéricos realistas das vias aéreas humanas para fazer a simulação do transporte e deposição dos aerossoles (Heenan et al. mais uma vez sem ser necessário produzir os protótipos dos inaladores ou as amostras dos medicamentos a inalar. ou simplesmente para conhecer o movimento da fase contínua do escoamento. Os equipamentos referidos na secção 1..1 são certificados e.2. 2001. De facto. Xi e Longest. Estes equipamentos permitem fazer medições no seu interior. Deve ser referido que Ehtezazi et al. Uma vez escolhido o equipamento. a maioria destes modelos não reproduz a totalidade da árvore brônquica.Quando aplicados a aerossoles.. Inclusivamente.. os modelos não reproduzem fielmente as vias respiratórias humanas. 2004.. é sempre matematicamente reprodutível e. Versteeg e Hargrave. como também tem de ser feita a simulação do movimento do ar. Asgharian et al. de alguma forma. as quais confirmaram a sua complexidade e a variabilidade entre indivíduos. e não sendo raro tratar-se de modelos simplificados. mas apenas algumas bifurcações (Hofmann. os resultados obtidos através da modelação computacional daqueles equipamentos apresentam uma validade acrescida. usando imagens obtidas por ressonância magnética.4. Assim.

5. Para começar é necessário construir um modelo virtual do espaço em que as partículas se movimentam. As células são elementos unitários. em que os dados estão normalmente posicionados nos seus vértices. multidimensionais. ou volumes de controlo. alinhados ou não com os eixos principais (Figura 1.principalmente para conhecer o escoamento do ar.16 a).g. Os dados podem ser definidos sobre domínios bidimensionais (2D). como de conter os dados relativos à fase contínua do escoamento. nomeadamente em sistemas de alimentação. 2002): • Malhas estruturadas.2. velocidade) ou tensoriais.. Os elementos são quadriláteros ou hexaedros. As informações associadas a cada ponto da malha podem ser um ou mais valores escalares (e. O conjunto de dados possui geralmente uma certa organização como uma malha (ou grade) de células. sendo essa informação usada na construção do modelo computacional. Por vezes encontram-se situações em que se conhecem as coordenadas espaciais dos vértices e os dados relativos aos campos de velocidade da fase contínua no centro das células. que apresentam um relacionamento inerente entre os pontos aos quais estão associados os dados. Os modelos têm não só que representar fisicamente esse espaço. Os dados também podem constituir um conjunto de pontos esparsos ou malhas geométricas de diversas naturezas.1 Transporte de partículas O transporte de partículas tem interesse não só no estudo de aerossoles para inalação. ou no seu interior. mas também em diversos processos industriais. A simulação destes processos não é um procedimento simples.g. 1. Existem diferentes tipos de malhas que se dividem em dois grandes grupos (Ferziger e Peric. Uma malha faz referência à organização do volume de dados. vectoriais (e. 36 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . coordenadas espaciais do ponto). O volume de dados representa a zona do espaço em que o objecto se localiza.. ou genericamente. tridimensionais (3D).

No caso 3D. (Figura 1. etc. a b c Figura 1. Um caso particular das primeiras. que contêm polígonos ou poliedros sem qualquer padrão explícito de conectividade. que permite uma melhor adaptação a uma estrutura complexa. Trata-se neste caso de um conjunto Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 37 .16 b). as células podem ser tetraedros. principalmente. b) não-estruturada. é a malha estruturada por blocos. c) estruturada por blocos A principal vantagem das malhas estruturadas é a maior facilidade da sua utilização em programação computacional. pirâmides.16 – Diferentes tipos de malhas computacionais: a) estruturada. As malhas não-estruturadas são mais fáceis de adaptar a formas muito complexas e.• Malhas não-estruturadas. hexaedros. permitem um fácil refinamento local nas zonas mais sensíveis do escoamento.

Este conhecimento pode ser originado por medições efectuadas em modelos do sistema a simular. Para se poder simular o comportamento das partículas é necessário conhecer previamente as características da fase contínua do escoamento ao longo de todo o domínio. Na prática não existe uma divisão restrita. é possível conhecer o comportamento exacto do escoamento. usando desde relações algébricas a equações de transporte adicionais. Consequentemente o efeito das não-estacionaridades associadas a toda a gama de escalas de comprimento da turbulência tem de ser modelado.2. Deste último 38 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Reynolds Averaged Navier-Stokes). mas que diferem entre si (Figura 1. No caso de se recorrer a simulação numérica para conhecer a fase contínua do escoamento. É também frequente encontrarem-se malhas. estruturadas ou não. Contudo os programas comerciais não são desenvolvidos para uma utilização específica. Para tal é necessário dispor da instalação experimental e do modelo a usar.. conforme tem sido referido. É um método simples em que se simula apenas a evolução de estatísticas da turbulência. No primeiro caso. e embora os resultados produzidos se possam considerar de boa qualidade e se aproximem dos produzidos por programas específicos. 2007). ou igualmente por simulação. Sosnowski et al. Nos casos em que é possível usar a própria peça. que são combinações dos dois tipos anteriores. 2002).16 c). como o PIV. Mais detalhes sobre este assunto podem ser encontrados na literatura especializada (Ferziger e Peric. particularmente para o caso em estudo. podendo nomeadamente existir malhas híbridas.. nas quais as células próximo das fronteiras têm uma menor dimensão (refinamento local).de malhas estruturadas agrupadas. existem inclusivamente programas comerciais capazes de efectuar esta tarefa e que têm sido usados (Matida et al. 2004. LDA ou anemometria de fio/filme quente. Para • a simulação computacional de escoamentos turbulentos existem actualmente três métodos frequentemente usados: Modelos de fecho das equações médias de Reynolds (RANS. havendo alguma flexibilidade na construção ou designação de uma malha. em que um elemento é representado por blocos de malhas estruturadas ligadas. as medições podem ser feitas recorrendo a uma das técnicas descritas anteriormente. na secção 1. são significativamente mais lentos.2. exceptuando os erros associados à medição.4.

o modelo k-ε tem particular destaque por ser o mais usado e validado (Versteeg e Malalasekera.caso é exemplo típico o bem sucedido modelo k-ε de Jones e Launder (1972). • Simulação das grandes escalas (LES. 1994). que apresenta o maior tempo de processamento. Versteeg e Malalasekera. 2002). existindo para o efeito uma grande diversidade de opções (Wilcox. Embora todas as forças apresentadas na Tabela 1. ou ainda num qualquer outro ambiente. 1995. Estas forças e as suas importâncias relativas aprecem listadas na Tabela 1.2 (Chen. Conforme seria de esperar. Na simulação do transporte das partículas por escoamentos turbulentos. enquanto que as pequenas escalas são simuladas. 2002). em que as equações que governam o escoamento são resolvidas para todas as escalas. recorre-se com frequência à modelação da turbulência. Entre os modelos de duas equações. Chung. Caso contrário. Large Eddy Simulation).2 estejam presentes no movimento real das partículas quando estas viajam pelas vias aéreas de um indivíduo. bem como no esforço computacional envolvido. o 39 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Chung. 2001. É o método mais complexo. 1998. Os designados modelos de duas equações permitem o cálculo da energia cinética turbulenta e das escalas de tempo ou de comprimento (Wilcox. Diferem na complexidade e na exactidão dos resultados obtidos (Lübcke. Existem diversas forças envolvidas no transporte de partículas. 1995) e apresentando um bom desempenho (Launder e Spalding. quantidade de movimento ou energia. Constantinescu. 2007). 1998). Direct Numerical Simulation). 1974. De alguma forma é um compromisso entre o método descrito no ponto anterior e o método da simulação numérica directa (descrito no próximo ponto). a força de resistência aerodinâmica é a que mais importância tem neste processo. Comum a todos estes métodos é o facto de requererem a resolução de equações de conservação de massa. pelo interior de um dos equipamentos certificados já apresentados. mas também o mais eficaz. • Simulação numérica directa (DNS. 1995). Versteeg e Malalasekera. mesmo nos casos em que se usam resultados experimentais. simples de implementar (Versteeg e Malalasekera. Neste método as grandes escalas do movimento do fluido são calculadas. 1995. numa simulação computacional do seu movimento é habitual considerar apenas as mais importantes.

como acontece em parte dos aerossoles farmacêuticos.5 μm. Os valores médios Lagrangianos estão directamente relacionados com a descrição Lagrangiana da Mecânica (Ishii.0001 0.01 <0.001 0. em que as coordenadas espacial e temporal são tomadas como variáveis independentes e as alterações nas restantes variáveis expressas com respeito a estas (Ishii. a difusão Browniana não tem normalmente importância significativa e pode ser ignorada. Sosnowski et al.01 Nos casos em que as partículas apresentam grandes dimensões. se 40 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .. que são resolvidas para ser conhecido o campo de concentração de partículas. 2007).05 <0. Contudo. Pelo contrário. como por exemplo em processos industriais. 1990).. conforme foi referido.93 0. 2007). o modelo Lagrangiano estuda a dinâmica de uma única partícula. 2001. As equações de base derivam da conservação de massa. Assim. Por sua vez. a difusão Browniana não pode ser desprezada (Hofmann et al. 2007). para as partículas que apresentam uma dimensão inferior a 0. acompanhando a sua trajectória (Lai e Chen. se existir interesse em conhecer o comportamento de uma partícula individual. o modelo Lagrangiano será preferível.0001 0. sendo a fase dispersa considerada como um outro meio contínuo (Lai e Chen. 1990).001 0. 1994).modelo computacional seria muito pesado e o processamento extremamente lento.2 – Forças envolvidas no transporte aerodinâmico de partículas e sua importância relativa (Chen. O conceito que está na base do modelo Euleriano é a descrição espaço-temporal do fenómeno físico. Força Resistência aerodinâmica Impulsão Massa virtual Força de Magnus Força de Basset Força gravítica Força de Saffman Força de propulsão Contribuição relativa típica 0. Tabela 1. Na descrição dos fenómenos de transporte podem ser adoptadas diferentes perspectivas (ou modelos).

Contudo. Contudo. 1974) que. Existem diversos modelos para realizar esta 41 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . como. 2006). o que torna o processo mais complicado e demorado. Para ser possível aplicar um modelo Lagrangiano na fase contínua é necessário ter um conhecimento do escoamento em todo o domínio. Contudo. tanto para o escoamento da fase contínua como para o da fase dispersa. não só pode acarretar algumas dificuldades em termos de programação. 2006). será mais apropriado o uso de um modelo Euleriano (Ishii. de forma contínua. é necessário saber em que volume de controlo da malha a partícula se encontra. a simulação das duas fases do escoamento teria de ser feita em paralelo. Nos processos de simulação podem ser usados modelos Eulerianos ou Lagrangianos. Conforme foi referido a informação relativa à fase contínua dos escoamentos está associada aos pontos da malha computacional. simula o escoamento da fase contínua nestas regiões. Uma alternativa passa por utilizar uma lei de parede (Launder e Spalding. já que as medições de um escoamento são sempre feitas de forma discreta. a eficácia desta medida está fortemente dependente da resolução com que as medições próximo da parede foram efectuadas. Num processo de simulação é necessário algum cuidado especial quando se abordam regiões próximas de uma superfície sólida. os modelos Lagrangianos produzem menos erros numéricos e um melhor significado físico no tracejamento (tracking) e identificação da posição da partícula (Suh. Tal só é aplicável simulando a fase contínua. os gradientes de velocidade da fase contínua são mais elevados do que em regiões afastadas de superfícies sólidas. Este maior gradiente de velocidade tem uma influência determinante no comportamento da fase discreta do escoamento. com base na informação conhecida. têm um peso computacional mais elevado por necessitarem de um sistema de coordenadas móvel (Suh. Nestas zonas. mesmo neste último caso. no interior da peça simulada. Em relação à fase dispersa. nos casos em que se usam resultados experimentais da fase contínua. Desta forma. O uso de uma malha mais refinada nestas regiões pode ajudar a resolver o problema. sendo naturalmente mais eficazes nas situações em que as partículas estão muito dispersas ou a fracção volúmica da fase dispersa não é elevada. 1990). para serem conhecidas as condições da fase contínua que em dado momento estão a influenciar a partícula.houver maior interesse no comportamento colectivo de um grupo de partículas.

tarefa, quer para sistemas 2D, quer para sistemas 3D (Chen, 1997; Zhou e Leschziner, 1999; Chen e Pereira, 1999; Chorda et al., 2002). Entre os métodos mais recentes é difícil definir os mais eficazes, recaindo a escolha do método a usar na facilidade de implementação ou aplicabilidade para cada caso em concreto. De forma a obter resultados estatisticamente representativos na simulação Lagrangiana do transporte de partículas em escoamentos turbulentos, são habitualmente usados modelos estocásticos. Um modelo estocástico é um modelo cujos resultados dependem de um valor aleatório. A variação aleatória é geralmente baseada nas flutuações observadas em dados históricos por um período seleccionado usando técnicas padrão, ou em séries temporais. É uma ferramenta útil para estimar distribuições de probabilidade nos resultados. Estes modelos são aplicados em diversas áreas, incluindo a área social (Côté e Stein, 2007). Quando usados na simulação da trajectória de partículas em escoamentos multifásicos, permitem que os elementos da fase discreta se dispersem de acordo com os efeitos da turbulência na fase contínua (Schmidt e Rutland, 2000; Oliveira et al., 2002; Matida et al., 2004; Constantinescu et al., 2007), tendo esta metodologia sido originalmente proposta por Hutchinson et al. (1971). Nestes casos, para a aplicação dos modelos, é necessário conhecer as flutuações na velocidade do fluido, ou a energia cinética turbulenta, o que pode ser obtido pela via experimental ou pela simulação da fase contínua.

1.2.5.2 Deposição de partículas
O fenómeno da deposição de partículas está directamente relacionado com o transporte de partículas analisado no ponto anterior, e ainda com o impacto em superfícies. Este fenómeno não tem interesse apenas no estudo de aerossoles para inalação (Béghein et al., 2005). Também nas áreas da impressão (Rimai e DeMejo, 1996) e da limpeza (Busnaina et al., 2002), por exemplo, o tema da deposição de partículas assume particular relevância, existindo assim múltiplos trabalhos publicados sobre o assunto. A problemática associada à deposição de partículas no interior das vias respiratórias foi já anteriormente abordada na secção 1.2.2. Importa aqui relembrar que os principais mecanismos de deposição são, genericamente: a 42

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impactação, a sedimentação gravitacional, a intercepção (quando o diâmetro das partículas já é maior que a dimensão da via) e a atracção electrostática. Os dois últimos mecanismos ocorrem geralmente em regiões onde a velocidade do ar é muito baixa e predomina o transporte das partículas por difusão Browniana. Ainda no interior das vias aéreas humanas, é normalmente considerado e aceite que as partículas ficam retidas no primeiro local com que contactam, devido à existência de mucosas e regiões húmidas que retêm as partículas. Quando se considera um equipamento de vidro ou metal os mecanismos envolvidos na deposição são idênticos, embora o fenómeno de intercepção seja aqui relativamente raro. Contudo, nestes casos, não é legítimo considerar que as partículas ficam depositadas num qualquer ponto, só porque com ele contactam. É necessário estabelecer um critério que permita determinar se as partículas ficam ou não depositadas numa superfície sólida. Este critério deve ser baseado em princípios físicos e não aleatórios, embora também já tenham sido usados critérios estatísticos/probabilísticos (Swanson et al., 1996). A adesão entre partículas de pequenas dimensões e superfícies sólidas é o resultado de uma combinação de forças. A contribuição de cada força depende de vários factores, que incluem propriedades das superfícies (Ahfat et al. 1997; Cline e Dalby, 2002), propriedades mecânicas das partículas e do corpo com que contactam (Rimai e DeMejo, 1996), área de contacto e condições ambientais (Price et al., 2002). Na ausência de forças electrostáticas, as principais forças que contribuem para a adesão das partículas são as forças de van der Waals e de capilaridade (Begat et al., 2004). Têm existido alguns esforços para definir modelos completos que possam ser usados para prever a deposição e adesão de partículas em superfícies sólidas (Rimai e DeMejo, 1996; Cheng et al., 2002). No entanto, na aplicação destes modelos, surge invariavelmente o problema do desconhecimento de muitas das propriedades necessárias para os implementar, principalmente propriedades das partículas que se depositam. Quando as partículas impactam numa superfície sólida, mas não aderem, são restituídas (rebound). Como o choque entre as partículas e as superfícies não é totalmente elástico, ocorre uma diminuição da energia cinética e da quantidade de movimento da partícula. Também para estas situações existem modelos propostos que se baseiam em coeficientes de restituição para prever a

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velocidade das partículas após serem restituídas (Chen e Pereira, 1997; Cheng et

al. 2002).
De um modo semelhante, as partículas aderem às superfícies líquidas, ou ficam lá retidas devido a um conjunto de forças que existe entre elas. Algumas destas forças são idênticas, quer se trate de superfícies sólidas ou líquidas. No entanto, no caso de superfícies líquidas, o facto de as partículas serem hidrofóbicas ou hidrofílicas tem influência no seu comportamento. Se a interacção entre partículas sólidas e superfícies sólidas se encontra relativamente bem estudada e documentada, o mesmo não pode ser dito no que respeita à interacção entre partículas sólidas e superfícies líquidas. Contudo existem alguns trabalhos nesta área, mas nos quais foi essencialmente estudada a interacção com objectos de grande dimensão (Thoroddsen et al., 2004) ou em que foi estudado o impacto de gotas em superfícies líquidas (Fedorchenko e Wang, 2004; Yarin, 2006). Li et al. (2006) apresentam no seu trabalho um modelo para prever a retenção de partículas por parte de superfícies líquidas, embora estes autores trabalhassem com esferas cerca de 1000 vezes maiores que as partículas de aerossoles para inalação. Dos trabalhos apresentados ressalta a importância da tensão superficial da superfície líquida na retenção das partículas. Em face do exposto, torna-se evidente que as grandes dificuldades na simulação da deposição de partículas resultam do facto de as forças envolvidas na adesão dependerem das características das superfícies e das próprias partículas. Deve ainda ser referido que, também no que respeita aos fenómenos de deposição e adesão, nem sempre existe interesse em considerar todas as forças envolvidas, mas apenas as mais importantes, de modo a não sobrecarregar o processo de cálculo computacional.

1.3. Objectivos e Presente Contribuição
De tudo o que foi referido nas secções anteriores é notório que têm existido esforços para melhorar a deposição de partículas provenientes de aerossoles para inalação. Estes esforços revelam-se, por um lado, em tentativas de melhor compreender os factores que têm influência na deposição e, por outro lado, em

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tentativas de desenvolver modelos computacionais que permitam simular as trajectórias descritas pelas partículas e os seus locais de deposição. A presente tese pretende acima de tudo contribuir para este esforço e ajudar a melhorar a eficiência da deposição de aerossoles em pó seco para inalação. O trabalho que é aqui apresentado divide-se em duas partes distintas. A primeira está relacionada com a compreensão do fenómeno de deposição de partículas in vitro (impactador em cascata de vidro), nomeadamente com as variáveis de que este depende. A segunda centra-se no desenvolvimento de um modelo computacional para descrever o transporte e caracterizar a deposição de partículas de aerossoles no interior do impactador em cascata de vidro. Na primeira parte do trabalho foram estudados diversos medicamentos para inalação (diferentes dispositivos de inalação e diferentes substâncias activas), com características distintas. Assim, os principais contributos desta tese no que respeita a esta parte são a clara identificação das variáveis de que depende uma eficaz deposição dos pós, e o establecimento da relação que existe entre algumas das principais variáveis. Para cumprir este objectivo foi ainda estudado o desempenho de um analisador do tempo de voo (Aerosizer®, equipado com o Aerodisperser®) na avaliação de pós secos para inalação. Na segunda parte foi reunido num único modelo computacional um conjunto alargado de modelos teóricos e numéricos, com o objectivo de descrever o transporte das partículas de aerossoles e a sua interacção com superfícies sólidas e líquidas, tendo aquele sido aplicado na previsão da dispersão e deposição de partículas de pó seco no interior do primeiro estágio do impactador em cascata de vidro. No que respeita a esta parte, a principal contribuição deste trabalho consistiu no desenvolvimento e validação do referido modelo. Para cumprir este objectivo foi ainda efectuada uma completa caracterização do escoamento turbulento tridimensional dentro do primeiro estágio do impactador, o que também é inédito.

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1.4. Organização da Tese
A presente tese está organizada em seis capítulos, dos quais o presente constitui a introdução. No Capítulo 2 são inicialmente apresentados os materiais empregues ao longo do trabalho. Na segunda parte deste capítulo são descritos os principais equipamentos usados, apresentando as suas principais características e a forma de funcionamento. O Capítulo 3 descreve os procedimentos experimentais aplicados, apresentando as técnicas usadas, descrevendo as suas principais características e o modo de operação. Neste capítulo é dada especial atenção às limitações apontadas a cada uma das técnicas usadas, e é discutida a forma como foram superadas. São ainda apresentadas as instalações que foram concebidas e utilizadas para a realização do presente trabalho. No Capítulo 4 é descrito o modelo computacional elaborado para simular o transporte e o local de deposição de partículas de aerossoles, no interior do impactador em cascata de vidro. Neste capítulo são apresentados e discutidos os modelos adoptados para os diversos passos necessários à referida simulação. São ainda apresentadas e justificadas algumas das hipóteses simplificativas que foram consideradas. Finalmente, no Capítulo 5 são apresentados e discutidos os resultados obtidos. No sexto e último capítulo, é apresentado um resumo do trabalho desenvolvido, destacando-se as principais conclusões do trabalho. Neste capítulo são também indicadas algumas sugestões para trabalho futuro.

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2 Materiais e equipamentos
Neste capítulo são apresentados os materiais e equipamentos usados para realizar os trabalhos que estão na base desta tese. Alguns dos materiais aqui apresentados foram usados ao longo de todo o trabalho e tiveram uma presença constante. Outros foram apenas usados numa fase específica do trabalho, mas não é por isso que têm uma importância menor. De igual forma, alguns equipamentos ou instrumentos tiveram uma presença mais habitual do que outros.

2.1. Materiais
Sendo o tema desta tese o estudo da dispersão e deposição de aerossoles medicamentosos gerados por inaladores de pó seco, é de esperar que estes tenham uma presença quase constante no trabalho. Na Tabela 2.1 apresentam-se os medicamentos para inalação usados nesta tese bem como as suas principais características. Foram usadas duas versões diferentes do inalador produzido pela AstraZeneca, o Turbohaler®, sendo uma de comercialização mais antiga e a outra mais recente. Para as distinguir, a primeira versão é designada ao longo do texto por “Turbohaler® antigo”, ao passo que a versão mais recente é designada por “Turbohaler® novo”. De entre todos os medicamentos apresentados na Tabela 2.1 existe um com uma característica própria, mas que não transparece do que está assinalado na tabela. As duas substâncias e activas fumarato administradas de pelo dispositivo Turbohaler® novo (budesonida formoterol) encontram-se

combinadas num único medicamento, sendo este o único caso em que tal acontece, entre os medicamentos aqui assinalados. É de referir que nos dispositivos unidose aqui presentes, o pó a inalar está contido em cápsulas duras de gelatina. Conforme foi referido no capítulo anterior, o dispositivo Diskus® é 47

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um dispositivo multi-unidose, em que cada dose a inalar está individualizada no seu interior, em alvéolos, reunidos numa fita (Figura 1.7). No momento da inalação um dos alvéolos é aberto para libertar a dose. Nos dispositivos Turbohaler® as doses estão todas reunidas num reservatório único, existindo um elemento doseador (Figura 1.8).

Tabela 2.1 – Medicamentos considerados neste trabalho. Dispositivo Substância activa
Budesonida Fumarato de Formoterol Budesonida Turbohaler antigo (AstraZeneca)
®

Dose
200 μg 400 μg 12 μg 200 μg 9 μg 500 μg 160 μg 4,5 μg 100 μg 200 μg

Excipiente
Lactose Lactose Lactose Não Lactose Não Lactose Lactose Lactose Lactose

Tipo
Unidose Unidose Unidose Multidose Multidose Multidose Multidose Multidose Unidose Unidose

Aerolizer (Novartis Farma)

®

Fumarato de Formoterol Terbutalina Budesonida Fumarato de Formoterol Beclometasona Sulfato de Salbutamol Sulfato de Salmeterol

Turbohaler novo (AstraZeneca)

®

Rotahaler (GlaxoSmithKline)

®

Diskus (GlaxoSmithKline)

®

50 μg

Lactose

Multi-unidose

Os medicamentos listados na Tabela 2.1 representam os principais inaladores de pó seco presentes no mercado português, na data em que os trabalhos se iniciaram, mantendo-se esta informação actualizada, apesar do aparecimento de novos medicamentos para inalação. Para a realização deste trabalho foi necessário usar outros materiais para além dos medicamentos indicados na Tabela 2.1. Nomeadamente foram usadas lactose monohidratada (Granulac 200, Meggle, Alemanha) e celulose microcristalina (Avicel PH-101, FMC Corp., EUA), sem qualquer tipo de 48
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Foram ainda usadas esferas de calibração de nylon (Dp=5 μm ± 1. Analisador do tempo de voo O equipamento testado e usado foi o Aerosizer® (TSI. Alemanha). Alemanha) e de vidro (Dp=10. 1990). com sendo características a lactose conhecidas. Alemanha). desaglomerar e fluidizar as partículas do pó. monohidratada frequentemente usada como excipiente de diversos medicamentos de inalação de pó seco. GmbH. tornando-se por essa razão adequadas para a visualização de escoamentos.1. CA. no Aerosizer®. Dantec Measurement Technology GmbH.0 μm ± 1.5 μm. com um diâmetro médio e um desvio padrão muito bem definidos.tratamento presentes prévio. Este equipamento funciona suspendendo as partículas a analisar em ar. sujeitas a uma aceleração precisa e controlada (Allen. são insolúveis em água e. Devido à existência de vácuo. Estas partículas. consequentemente. estas partículas são de seguida arrastadas até uma tubeira de alta velocidade (subsónica). observando-se também este facto na Tabela 2. 2. Aachen. Foram também usadas partículas de um derivado de Irídio (Iriodin 100 Silberperl. Tal como as anteriores. Palo Alto.02 g/cm3. Duke Corporation. também a sua velocidade na Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 49 . reflectem eficientemente a luz que nelas incide.1).2. sendo mesmo insolúveis em água. A velocidade do ar permanece constante na região de medida. 1993) e. mas a aceleração das partículas varia de forma inversamente proporcional ao diâmetro aerodinâmico (Barber. são ainda constituídas por materiais dificilmente solúveis.0 μm. equipado com o Aerodisperser® (Figura 2. para além de terem características conhecidas. Merck. sendo o Aerodisperser® usado para dispersar.1. sendo metálicas. em São dois excipientes. ρ=1.2. diversos medicamentos. USA). estas partículas têm características comercialmente conhecidas. Equipamentos 2.

Jacto de ar à entrada (Controlo da desaglomeração) Copo da amostra Agulha de dispersão (Vibração da agulha ligada/desligada) Abertura anelar (Controlo da tensão de corte) (Controlo da taxa de alimentação) Tubeira Região de medida Fotomultiplicadores Ligação à bomba de vácuo Figura 2. As partículas aceleram devido às forças que o ar exerce sobre elas. constituído por díodos fotomultiplicadores. 50 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . forças de resistência aerodinâmica. Desta forma percebe-se que este equipamento mede diâmetros aerodinâmicos. 2003). O diâmetro aerodinâmico das partículas é calculado a partir do tempo decorrido entre os dois sinais (Laitinen e Juppo. Dois feixes laser instalados na saída da tubeira. considerar implicitamente o efeito de irregularidades geométricas (por exemplo partículas não esféricas). com distância entre eles conhecida.2).região de medida (Figura 2. as partículas dispersam a sua luz. de certo modo. O tempo de voo é da ordem das centenas de nanossegundo para as partículas pequenas e da ordem dos milhares de nanossegundo para as partículas de maiores dimensões. sendo a velocidade de passagem na zona de detecção inversamente proporcional à sua massa. arrancando ou parando o temporizador quando passam pelo primeiro ou pelo segundo feixe. A medição do tamanho aerodinâmico das partículas permite. respectivamente. induzindo a emissão de um sinal eléctrico pelo detector. permitem medir o tempo que as partículas necessitam para percorrer a distância que os separa e assim determinar a sua velocidade média.1 – Aerosizer® com Aerodisperser®. Ao atravessarem os feixes.

2. de acordo com cada um dos estágios do equipamento. necessitando de amostras de pequena dimensão e sem necessidade de calibração ou qualquer meio auxiliar de diagnóstico. Estes métodos tradicionais requerem calibração e meios auxiliares para determinar a dimensão das partículas. O analisador utilizado apresenta o resultado da distribuição do tamanho das partículas em distribuições por número. discretizando a dimensão das partículas através de um número muito limitado de intervalos. De 51 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . usando equipamentos como os impactadores em cascata ou os impactadores de múltiplos estágios líquidos (secção 2. Estes equipamentos têm também uma menor precisão. Este equipamento permite determinar o diâmetro das partículas de forma simples. rápida e directa. por área da superfície ou por volume.2).1 μm Velocidade da partícula [m/s] Região de medida 5 μm Posição [mm] Figura 2.2 – Velocidade de duas partículas com dimensões diferentes ao atravessarem a região de medida do Aerosizer® (Amherst Process Instruments). contrariamente ao que se passa com os métodos tradicionais in vitro.

Geometric Standard Deviation): log (GSD ) = ∑ n [log(D ) − log(GMD)] i i i 2 (2. 52 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .2) N −1 No caso dos outros tipos de distribuição. por rotina. utilizado na avaliação aerodinâmica de tamanhos de partículas de aerossoles para inalação. 2006) é um equipamento para uso farmacêutico.1) em que ni é o número de partículas com diâmetro Di e N é o número total de partículas. calculado da seguinte forma.3 e Tabela 2. ou outros similares. para confirmar as características dos medicamentos.2. é normalmente usado em controlo de qualidade.2. Este equipamento. acima mencionados. ocorrem as seguintes alterações: • Distribuição por área de superfície.acordo com o tipo de distribuição pretendida é apresentado o diâmetro médio geométrico (GMD. Impactador em cascata de vidro O impactador em cascata de vidro (FP8. ni por v i = ni Di3 e N por V = ∑v i 2.2). para a distribuição por número: log (GMD ) = ∑ [n log(D )] i i i N (2. permitindo determinar a fracção de partículas finas (FPF) nos aerossoles produzidos a partir de preparações para inalação e ainda prever o local de deposição no aparelho respiratório humano (Figura 2. ni por si = ni Di2 e N por S = ∑s i • Distribuição por volume. Geometric Mean Diameter). De forma semelhante é calculado o desvio padrão geométrico (GSD.

que supostamente corresponde a partículas com um diâmetro aerodinâmico inferior a 5. Existem autores que apresentam o impactador em cascata de vidro dividido em três zonas (Figura 2. na comparação da eficácia de deposição de fármacos para inalação. apesar de segundo a Farmacopeia as zonas 1 e 2 não se encontrarem divididas. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 53 . Srichana et al.sendo igualmente utilizados. A FPF está relacionada com a fracção respirável (fracção da massa de substância activa que se deposita na região da vias respiratórias onde ocorrem trocas gasosas). Figura 2. A FPF é a fracção da dose inicial que fica depositada na zona 3 do impactador (Figura 2. 1987. 2002). 1996. com frequência. 1998).4 μm. quando o impactador é atravessado por um caudal de ar de 30 ou 60 l/min. 2006).4).7 ou a 6. respectivamente (Hallworth e Westmoreland. Marques e Schmidt.3 – Dimensões e geometria do impactador em cascata de vidro (FP8.4) (Braun et al.

3 C Adaptador Saída: junta cónica esmerilada macho Parte inferior: tubo de vidro calibrado Diâmetro interno Tubo de vidro de parede fina diâmetro interno Balão de fundo redondo modificado Entrada: Junta cónica esmerilada fêmea Saída: junta cónica esmerilada macho Tubo de vidro de parede média Junta cónica esmerilada macho D Câmara do depósito superior E Tubo de ligação Curva e parte direita superior diâmetro externo Parte direita inferior Diâmetro externo Cobertura enroscada de plástico F Adaptador com tubuladura lateral e cobertura enroscada Junta de silicone Anilha PTFE Roscado de vidro Passo da rosca Ramo lateral (saída para a bomba e vácuo) diâmetro interno mínimo Porta-filtro modificado em polipropileno ligado à parte inferior do tubo de ligação por um tubo de PTFE G Injector Disco circular de acetal com 4 injectores dispostos em círculo de 5. não assume qualquer significado particular. naturalmente.correspondendo a um único estágio.Dimensões e descrição do impactador em cascata de vidro (FP8.473. como apresentado na Figura 2.2 . o que. Este equipamento é construído em vidro DURAN. Código A B Elemento Adaptador da ponteira Colo Descrição Adaptador de borracha moldada para junção com a ponteira do inalador Balão de fundo redondo modificado Entrada: junta cónica esmerilada fêmea Saída: junta cónica esmerilada macho Adaptador de vidro modificado Entrada: junto cónica esmerilada fêmea Dimensões * 50 ml 29/32 24/29 24/29 24/29 14 17 100 ml 24/29 24/29 14/23 13 8 28/13 28/11 28/11 28 5 Ver fig. esta divisão. 2006). segundo a Farmacopeia. exibindo este material um índice de refracção (n) de 1.4. permite também uma melhor comparação de resultados. 2. e o facto de as partículas se depositarem na primeira ou na segunda zona. Tabela 2. optou-se por dividir o impactador em três zonas.3 mm de diâmetro e uma cavilha de afastamento central Diâmetro da cavilha Altura da saliência da cavilha 10 2 2 250 ml 24/29 H Câmara do depósito inferior Balão cónico Junta cónica esmerilada fêmea * Dimensões em milímetros salvo indicação em contrário 54 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Apesar disso. A divisão em três zonas permite uma maior discretização. No entanto.

duas ou das três componentes do escoamento. Trata-se portanto de um método em que não existe intrusão de qualquer sonda no escoamento.Zonas em que foi dividido o impactador em cascata de vidro. 2.Zona 1 Zona 2 Zona 3 Figura 2. Laser Doppler Anemometry) é um método experimental óptico para medição dos campos de velocidades associados a um escoamento. que inclui lente de focagem. Estes equipamentos permitem fazer medições de uma. não ocorrendo por este motivo qualquer perturbação física do mesmo. Sistema óptico de transmissão. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 55 .2.3. A configuração básica de um sistema de LDA consiste de quatro elementos básicos (Figura 2. incluindo um separador de feixes e uma lente de focagem.4 . filtro e fotodetectores. Processador de sinais. Anemómetro laser Doppler A anemometria laser Doppler (LDA.5): • • • • Uma fonte contínua de luz laser. Sistema óptico de recepção.

56 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . semi-transparente que reflecte 50% da luz a 90º.5 – Princípio de funcionamento de um sistema LDA (Dantec. ou para fazer convergir a luz dispersa pelas partículas no detector.6). As lentes de focagem destinam-se a fazer convergir os feixes emitidos num ponto para formarem o volume de medição.6 – Sistema de LDA com separador de feixes independente da célula de Bragg. Célula de Bragg Fotodetector Sonda óptica de transmissão e recepção Escoamento com partículas traçadoras Fibras ópticas Série temporal Análise estatística Volume de medição Sinal Processamento de sinal Figura 2. deixando passar a restante (Figura 2.No exemplo da Figura 2.5 a separação dos feixes foi feita pela célula de Bragg. 2007). Trata-se de um equipamento óptico. também possa ser feito por um prisma separador de feixes. Separador de feixe Laser Lente Célula de Bragg Figura 2. embora como acontece no equipamento usado.

Grgic. 2004a e b) inferior a 0.Esta técnica tira partido do facto de o sinal produzido por um fotodetector que recebe luz dispersa por pequenas partículas em suspensão no fluido que se escoa se apresentar modulado a uma frequência que se verifica ser proporcional à velocidade dessas mesmas partículas. são deliberadamente inseridas no fluido. Para tal. Estas.. 1994.1 (Eaton e Fessler. 2007). Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 57 . 2007): τp = Stk = τf 2 ρ p dp 18 μ D U 2 ρ p dp U = 18 μ D (2. e μ é a viscosidade dinâmica do fluido.3) onde τp é a constante de relaxação das partículas. τf é um tempo característico do fluido. ρp é a massa volúmica e dp o diâmetro geométrico das partículas. as partículas deverão apresentar um número de Stokes (Stk) (equação 2. e sem elas não é possível efectuar as medições. Liu et al. designadas por partículas traçadoras. Escoamento com partículas traçadoras Sinal Processador d (conhecido) t (medido) Detector Tempo Célula Bragg Volume de medição Laser Luz dispersa (Backscattering)t Figura 2. U e D são escalas de velocidade e de comprimento características do escoamento.7 – Volume de medição no anemómetro laser Doppler (Dantec.3. assumindo-se que acompanham as linhas de corrente do escoamento do fluido.

naturalmente. δz δx z δy x y Figura 2. O intervalo de tempo entre dois sinais luminosos é medido e assim pode ser calculada a velocidade da partícula.5. um volume de medição. formado pelo cruzamento de dois feixes laser.8). 2007). Para cada componente da velocidade a medir existe um par de feixes laser e. Ao passarem pelas franjas de interferência dos feixes laser.8 – Dimensões de um volume de medição de acordo com os eixos x.4) 58 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .7 e Figura 2. df = λ 2 sin θ ( 2) (2. A distância entre franjas é conhecida e dada pela equação 2. Este volume de medição tem a forma de um elipsóide (Figura 2. Cada volume de medição apenas mede a componente da velocidade segundo a direcção perpendicular aos planos das franjas. y e z (Dantec. de modo a que seja possível efectuar a distinção das várias componentes através dos filtros. e o número de franjas em cada volume de medição pode ser determinado através da equação 2. existentes no volume de medição e representadas nas Figura 2. para um plano de corte e Figura 2.7.4. as partículas emitem os sinais luminosos que são detectados pelo fotodetector.8. A luz de cada par de feixes laser que formam um volume de medição tem um comprimento de onda diferente das restantes.As partículas traçadoras atravessam um volume de medição de dimensões reduzidas.

5) A equação 2. frequentemente utilizando um analisador de frequência que aplica transformadas de Fourier (alternativamente pode ser usado um contador de frequência. Os sinais Doppler são filtrados e amplificados no processador de sinal que determina a respectiva frequência.⎛θ ⎞ 8 f b tan⎜ ⎟ ⎝2⎠ Nf = π DL (2.9 – Intensidade da luz dispersa de acordo com diferentes modos de dispersão e polarização da luz (Dantec. enquanto que a equação 2. devido ao perfil de intensidade dos feixes laser (também Gaussiano) ao longo do diâmetro dos feixes. O fotodetector converte os sinais luminosos das partículas num sinal eléctrico (Doppler burst).5 mostra que o número de franjas depende também da lente de focagem usada. counter).7) (Adrian. 2007). que é um sinal sinusoidal com “pedestal” e intensidade aproximadamente Gaussianos (Figura 2. Lorenz-Mie Polarização paralela 3 2 Refracção de 1ª ordem Refracção de 2ª ordem 1 -3 -2 -1 -1 1 2 3 4 5 Polarização perpendicular -2 Reflexão -3 Figura 2.4 mostra que também a distância que existe entre duas franjas consecutivas sofre uma alteração com a troca de lente de focagem e diferem entre componentes. cuja distância focal determina o valor do ângulo θ entre os feixes laser. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 59 . 1983).

sendo. segundo a mesma direcção. O ângulo do plano de dispersão é dado pela lei de Snell. 90 120 60 120 90 60 30 90 120 150 60 30 150 30 150 180 0 180 0 180 0 210 240 270 300 330 210 240 270 300 330 210 240 270 300 330 dp = 0. óptico ou físico. a dispersão de luz é inconstante. diversos factores como por exemplo dificuldades de acesso. 2007). a b c No caso de duas partículas passarem pelo volume de medição com velocidades iguais em módulo. A maior parte da intensidade de luz está contida na reflexão e na primeira e segunda ordens de refracção (Figura 2. polarização da luz e dos índices de refracção relativos da partícula e do meio que a envolve. quando se está a trabalhar com partículas ou gotas transparentes. podem fazer com que a sonda receptora tenha uma localização diferente.10 – Dispersão de luz de acordo com o ângulo em relação à emissão e de acordo com a razão entre a dimensão da partícula e o comprimento de onda (Dantec.A luz que incide nas partículas é parcialmente reflectida e refractada. mas a maior intensidade ocorre para um ângulo de zero graus em relação à direcção da luz emitida. não sendo possível ao sistema determinar qual o sentido de 60 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . ou apenas reflectida quando são opacas. A razão de intensidades é dada pelos coeficientes de Fresnel e depende do ângulo de incidência. A fase do sinal depende do comprimento percorrido pelo raio. iriam provocar padrões de dispersão da luz idênticos e sinais iguais no fotodetector. variando em torno da partícula e dependendo da sua dimensão.10 apresenta a quantidade de luz dispersa em cada direcção. Conforme se observa. esta a posição ideal para se colocar a sonda receptora. Contudo. mas com sentidos opostos.2 λ dp = λ dp = 10 λ Figura 2. A Figura 2. de acordo com a razão entre a dimensão da partícula e o comprimento de onda da luz. deste ponto de vista.9).

eliminando a ambiguidade descrita. f fpos fdesv fneg Uneg Upos U Figura 2. Uma descrição mais completa sobre esta técnica. Este equipamento baseia-se num sistema em que a recepção da luz dispersa era efectuada pela mesma unidade que efectuava a emissão dos raios (funcionamento em backward scattering). Esta configuração não só diminui o número de componentes. Um sistema sem desfasamento de frequência também não pode medir velocidade zero. uma partícula que não se esteja a mover irá gerar um sinal igual à frequência de desfasamento fdesv. logo encontrando-se localizada a 180º em relação à emissão de luz (Figura 2.11. (2003). pode ser encontrada em diversos textos especializados como por exemplo em Adrian (1983) ou Albrecht et al. Partículas com velocidades iguais em módulo.11 – Efeito do desfasamento em frequência.deslocação da partícula. Para evitar este problema é introduzido um desfasamento em frequência entre os feixes laser de cada par. porque nesse caso as partículas não atravessariam nenhuma franja. fundamentos e aplicação.10). Observando a Figura 2. não produzindo qualquer sinal. A introdução deste desfasamento é feito pela célula de Bragg e origina o movimento das franjas a uma velocidade proporcional àquele. Neste trabalho foi usado um equipamento comercial da Dantec. como garante que as duas sondas se encontram 61 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . mas direcções opostas (velocidades Uneg e Upos) geram frequências fneg e fpos. respectivamente.

uma célula de Bragg que introduz o desfasamento de frequência. Existia uma unidade emissora/receptora. de quatro feixes de duas cores distintas. A unidade óptica de transmissão incorpora um prisma separador de feixes. Para esta operação a sonda óptica encontrava-se montada num sistema de posicionamento tridimensional (ISEL-automation.12 – Representação esquemática do anemómetro laser Doppler de duas componentes usado.1 mm e controlado por computador. permitindo assim que uma parte significativa dos elementos ópticos de transmissão e de recepção fiquem centralizados numa unidade independente. Alemanha) com uma precisão de deslocamento de 0. e um separador de cores que separa os feixes nas cores de cada uma das componentes. 62 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Sistema de posicionamento 3D Sonda óptica transmissora e receptora Unidade óptica de transmissão Laser Analisadores espectrais Fotomultiplicadores Osciloscópio Figura 2.3. sendo apenas necessário manobrar a sonda óptica referida para posicionar o volume de medição no local pretendido. a que se poderia ter juntado uma segunda unidade emissora/receptora de dois feixes de uma cor. Na Figura 2. para medir a terceira componente da velocidade.sempre alinhadas. a sonda óptica.12 apresenta-se uma representação esquemática do anemómetro laser Doppler usado. permitindo distinguir o sentido de deslocamento das partículas. em simultâneo com as outras duas. O funcionamento das células de Bragg é controlado por um dos processadores de sinal. que divide em dois o feixe emitido pelo laser. Este equipamento usa a tecnologia de fibras ópticas para o transporte da radiação emitida e recebida. As características principais deste sistema são apresentadas na Tabela 2. que permitia medir simultaneamente duas componentes da velocidade.

245 mm (δy) 0.258 mm (δz) 6. enviando depois estes resultados para o computador.245 mm (δz) 7.778 μm 1.258 mm (δy) 0.5 nm 488.258 mm (δy) 0. Tabela 2.245 mm (δz) (verde) lente 1 (água) Dimensões do volume de medição lente 2 (ar) (azul) (verde) (azul) Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 63 . Potência máxima Potência usada Comprimento de onda da luz (Ar-ion) Diâmetro do raio incidente Distância focal da lente Distância entre feixes Distância entre duas franjas consecutivas Número de franjas de interferência lente 1 (água) lente 2 (ar) lente 1 lente 2 514.258 mm (δz) 6.894 mm (δx) 0.Os sinais analógicos recolhidos pelo receptor da sonda óptica são convertidos em sinais eléctricos através dos fotomultiplicadores. passando de seguida por um filtro do tipo passa-banda para remoção do “pedestal” e ruído.225 μm 6.0 nm 400 mm 533 mm 130 mm 5W 3W (verde) (azul) (em ar) (em água) (em ar) 1.245 mm (δy) 0.894 mm (δx) 0.687 μm (verde) (azul) (verde) (azul) 36 7.3 – Características principais do anemómetro laser-Doppler usado.35 mm 38 mm 7. Os sinais filtrados são processados por dois analisadores espectrais (DANTEC 57N20/57N35). Os sinais dos analisadores espectrais foram monitorizados num osciloscópio de quatro canais.853 μm 1.269 mm (δx) 0. Estes equipamentos convertem a frequência produzida pela luz dispersa na velocidade instantânea das partículas.269 mm (δx) 0.

4. Quando as partículas passam pelo volume de medição são emitidos sinais luminosos na direcção de cada um dos detectores (Figura 2. fazendo assim uma medição directa do diâmetro das partículas.6) Os principais parâmetros geométricos que é necessário ter em atenção na montagem de sistemas de PDA. paralela ou perpendicular ao plano de dispersão. permitindo medir adicionalmente os diâmetros das partículas que passam pelo volume de medição. Phase Doppler Anemometry) é uma extensão da anemometria laser Doppler. não intrusiva. O diâmetro geométrico (Dg) e o diâmetro aerodinâmico (Da) de uma partícula estão relacionados através da densidade da partícula. de acordo com a descrição efectuada na subsecção anterior.2. Neste sistema existem diversos receptores dos sinais luminosos que se podem encontrar reunidos numa única sonda. estão apresentados na Figura 2. Tal como referido anteriormente importa ainda conhecer o tipo de polarização da luz usada. sendo o diâmetro das partículas medido em simultâneo. que permite medir os campos de velocidade em escoamentos multifásicos. Para medir o seu diâmetro o processador mede a diferença de fases entre os sinais de Doppler nos diferentes detectores. A medição da velocidade das partículas processa-se da mesma forma que para o LDA.2. bom como a forma e o tamanho das aberturas (filtro espacial) dos detectores. e que têm influência na obtenção de resultados.13). a PDA é também uma técnica experimental óptica. mede diâmetros geométricos. que é dependente do diâmetro das partículas. À semelhança do que se passa com a LDA. Este equipamento efectua medições directamente sobre a superfície das partículas sólidas e ao contrário do analisador do tempo de voo. de acordo com a seguinte expressão: Da = Dg ρp ρ água (2. Anemómetro de fase Doppler A anemometria de fase Doppler (PDA.14. 64 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

2007). x Escoamento com partículas (ou gotas) Detector 1 θ ψ ϕ z ψ y Plano de dispersão da luz Detector 2 Figura 2.13 – Diferenças de fase obtidas para três partículas diferentes em que se observa a forma de determinar o diâmetro das partículas pela diferença entre os dois detectores (Detect. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 65 . 1 e Detect.Φ Φ Φ Φ Φ Φ intensidade Figura 2. 2) e ambiguidade na determinação do diâmetro da partícula maior (Dantec.14 – Principais parâmetros geométricos a considerar num anemómetro de fase Doppler (Dantec. 2007).

66 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .13. na determinação da dimensão das partículas.15 – Diferenças de fase obtidas entre dois pares de detectores (Dantec. Na Figura 2. mas tal permite também medir mais uma componente da velocidade (tal como acontece com o LDA) e. conforme explicado para o LDA. permite acima de tudo comparar os resultados obtidos por cada detector. em virtude de um grande desvio em esfericidade). Dimensão do filtro espacial montado na óptica de recepção. Assim. quando os sinais individuais dos detectores são muito diferentes entre si (e. A utilização de dois pares de feixes laser obriga a utilizar um detector adicional. Para contornar este problema é montado um terceiro detector e comparadas as diferenças de fases de dois pares de detectores (Figura 2. 2007). Φ 360° Φ1-2 Φ1-3 Φi-j – diferença de fase entre o detector i e o detector j Φ1-3 Φ1-2 0 d dmeas dmax Figura 2. e mantendo-se uma elevada resolução de medição.g. a medição é rejeitada. a primeira e a terceira partícula produzem sinais no detector com o mesmo espaçamento temporal. alterando-se também a resolução de medida.A diferença de fases nos detectores aumenta com o aumento do diâmetro das partículas. Desta forma a ambiguidade é ultrapassada. A dimensão efectiva do volume de medição é determinado por: • • Volume de medição formado pelo cruzamento dos feixes laser..15). sendo aumentada a gama de medida. Alterando o ângulo existente entre os detectores é possível alterar a gama de medida. Também neste caso poderá existir indefinição na determinação do diâmetro das partículas se a diferença de fase for superior a 2π.

2. mas que se distinguiam pelas gamas de medida permitidas e pela precisão obtida. A fonte de luz laser. existindo assim duas sondas. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 67 . fundamentos e aplicação. podem ser encontradas em diversos textos especializados. é possível obter uma melhor precisão e exactidão nas medições. O posicionamento ideal Alguns da sonda de recepção. Cada um destes equipamentos permitia realizar medições com duas escalas diferentes. provenientes do mesmo fabricante e com a mesma designação (FC012. embora em muitas situações reais seja necessário procurar o posicionamento ideal.. Na Tabela 2. como por exemplo em Albrecht et al.5. Ao serem usados dois equipamentos. Em relação ao sistema de emissão. foi neste caso usado um módulo de interface para a análise dinâmica de gotas/partículas da DANTEC.4 são apresentadas as características de cada um dos micromanómetros.16).Informações mais detalhadas sobre esta técnica. UK). a sonda emissora e os restantes elementos de transmissão foram os mesmos. em vez dos analisadores espectrais usados no LDA. as quais era necessário mover conjuntamente para posicionar o volume de medição. por em relação ser à de emissão. Ainda de referir que. uma emissora e outra receptora. nos depende manuais das dos características das gotas ou partículas a analisar e do meio em que se deslocam. Micromanómetros Em algumas experiências deste trabalho existiu a necessidade de medir pressões. Furness Controls Ltd. Para realizar estas medições foram usados dois micromanómetros digitais (Figura 2. o sistema usado era semelhante ao usado no LDA. apenas como referência. por vezes. modelo 58N10. servindo aquela informação. (2003). Houve necessidade de usar dois micromanómetros em virtude de ter sido necessário medir pressões numa gama de valores alargada. inclusivamente num único ponto de trabalho. a unidade receptora do sinal era uma unidade própria para PDA e independente da unidade emissora.2. com gamas de trabalho distintas. Contudo. exemplos podem vezes encontrados equipamentos.

6.99 mm H2O) 0. USA) (Figura válvula.01 mm H2O) Micromanómetro 2 0 a 19600 Pa (0 a 1999 mm H2O) 10 Pa (1 mm H2O) 0 a 1960 Pa (0 a 199.Figura 2.1 mm H2O) 0 a 196 Pa (0 a 19.1 Pa (0. Foi usado um picnómetro moderno (Micromeritics AccuPyc 1330.1 mm H2O) 2. A abertura das válvulas entre a câmara da amostra 68 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .17). 2. por injecção de um gás inerte. Inicialmente estas duas câmaras equipamento é basicamente constituído por duas câmaras ligadas por uma encontram-se à pressão atmosférica. e a pressão da câmara que contem a amostra é aumentada até um valor predeterminado.9 mm H2O) 1 Pa (0.4 – Características principais dos dois micromanómetros digitais usados. sendo colocada numa delas a amostra da substância a analisar. e a válvula entre elas. Este com volume total invariável. Micromanómetro 1 Escala completa Escala parcial Escala Precisão Escala Precisão 0 a 1960 Pa (0 a 199. de preferência monoatómico. As câmaras. Tabela 2.16 – Imagem de um dos micromanómetros digitais usados. Picnómetro Um picnómetro é um equipamento laboratorial usado para determinar a densidade de materiais e a sua utilização foi determinada pela necessidade de quantificar a massa volúmica das partículas.2. concebido para determinar a densidade de sólidos.9 mm H2O) 1 Pa (0. são fechadas de forma estanque. como o Hélio.

17 – Imagem do picnómetro usado.e a câmara de referência permite o equilíbrio de pressões. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 69 . A pressão final é inversamente proporcional ao volume ocupado pela amostra. Conhecendo a massa da amostra facilmente se obtém a sua densidade. Figura 2.

70 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

usando os materiais e os equipamentos descritos no capítulo anterior. Estas características foram avaliadas pelo tempo do ensaio e pela análise dos resultados de acordo com a distribuição de tamanhos por número e por volume. Os parâmetros considerados e os respectivos níveis encontram-se listados na Tabela 3. da celulose microcristalina e das esferas de calibração (vidro e nylon).3 Métodos Experimentais Neste capítulo são apresentados os métodos experimentais empregues no desenvolvimento desta tese.1. sempre em quantidades idênticas (6 mg). 3. Para verificar a eficiência de contagem do Aerosizer® usaram-se lactose monohidratada e celulose microcristalina.1. que não foram referidos no capítulo anterior. e quantificar os efeitos da alteração de alguns dos seus parâmetros. O primeiro parâmetro apresentado diz respeito à tensão aplicada aos fotomultiplicadores e os restantes Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 71 . O equipamento foi testado com o sulfato de salbutamol (200 μg) e o sulfato de terbutalina (500 μg) apresentados na Tabela 2. apresentado no Capítulo 2. Os testes em que se pretendia avaliar o efeito das alterações na parametrização do equipamento foram realizados de acordo com um arranjo factorial de nível 4 e os resultados analisados pelo método de Montgomery (Montgomery. usando-se as esferas de calibração. Inicialmente foi confirmada a calibração e a exactidão do equipamento.1. Estudo do analisador do tempo de voo Nesta fase do trabalho pretendia-se avaliar o funcionamento do analisador do tempo de voo (Aerosizer®). tendo sido também validada a sua reprodutibilidade e eficiência de contagem. Alguns materiais ou equipamentos. para além da lactose. 1996) (ver apêndice A). serão agora apresentados.

As diferentes magnitudes dos efeitos observados foram comparadas por uma análise de variância (ANOVA) do arranjo factorial com mais de dois níveis (Armstrong e James. foram medidas as dimensões das partículas 72 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . 1996) (ver apêndice B). Analisador do tempo de voo Com base nos resultados obtidos nos ensaios descritos no ponto anterior. são os preestabelecidos pelo fabricante do equipamento. 1 psi= 6.895×103 Pa 3.0 . foi considerado que o erro experimental corresponde aos valores mais baixos dos valores dos quadrados médios obtidos.5 .2.1 – Parâmetros e respectivos níveis considerados na análise do analisador do tempo de voo. e usando o mesmo equipamento. Parâmetros Voltagem ao fotomultiplicador (PMV) [V] Tensão de corte (SF) [Psi] Desaglomeração (D) Taxa de alimentação x 10 (FR) [contagens/s] Vibração da Agulha (PV) * Níveis 850 . Excepto quando indicado. Os níveis usados. Devido ao elevado número de experiências diferentes (96) não foram realizados replicados para todos os casos.4. Diâmetro aerodinâmico das partículas 3. e a significância dos resultados avaliada por um teste de Fisher (teste f).2.1. sendo os responsáveis pelo tratamento desta (e.são relativos à preparação da amostra. a distribuição das populações foi caracterizada pela moda da distribuição de tamanhos das partículas. nos parâmetros que podem ser traduzidos numericamente. Assim.Ligado Embora não seja uma unidade do Sistema Internacional é a apresentada e usada pelo equipamento e será mantida por uma questão de coerência.g..1. desaglomeração de aglomerados) antes e durante a passagem pelos detectores. Tabela 3.0 Normal – Alta 3 * 1 – 5 – 10 Desligado .5 .1100 0.3.

dos restantes aerossoles apresentados na Tabela 2. taxa de alimentação de 5 x 103 e vibração da agulha ligada. correspondendo cada um a uma população. Estes resultados foram expressos através das modas e das médias das distribuições de tamanho de partículas por número e por volume. se as partículas de cada uma das populações apresentarem dimensões bastante distintas poderão ser distinguidas por uma de duas formas.1.000 contagens. tensão de corte de 1. O valor dos diâmetros de cada aerossole corresponde ao valor médio de pelo menos três corridas. as duas populações podem ser analisadas separadamente. por número ou por volume respectivamente. desaglomeração normal. e como tal a análise teve de ser feita de forma cuidada. caso que se aplica aos medicamentos estudados que contêm excipiente. O equipamento requer o conhecimento da massa volúmica da amostra. O primeiro problema referido não é de fácil solução. • • • O equipamento assume que todas as partículas são esféricas. Para estes ensaios o equipamento foi parametrizado da seguinte forma: voltagem no fotomultiplicador de 1100 V. Se as amostras apresentarem idêntico número de partículas ou se estas ocuparem volumes idênticos surgirão no espectro de distribuição. Contudo. As partículas são detectadas uma de cada vez. mas as partículas da outra população ocuparem um maior volume. Parte dos aerossoles administrados pelo Turbohaler® apresentam apenas uma população 73 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .5 Psi. ou duas substâncias activas diferentes). se uma das populações apresentar um maior número de partículas. o que leva a que algumas possam não ser detectadas. com excepção dos administrados pelos Turbohaler®. uma por número (a de partículas de menores dimensões) e a outra por volume (a de partículas de maiores dimensões). As principais limitações apresentadas por Mitchell e Nagel (1996) em relação a este equipamento são: • O equipamento não distingue partículas de populações diferentes presentes numa amostra (por exemplo substância activa e excipiente. Contudo usando qualquer uma destas duas formas existirá sempre alguma contaminação cruzada. e assim as partículas têm todas o mesmo tratamento. dois picos. De outra forma. Cada corrida só foi considerada válida quando apresentava no mínimo 200.

de partículas e. No caso dos aerossoles para inalação. A necessidade de conhecer a massa volúmica das partículas pode ser um problema relevante quando se pretende conhecer o seu diâmetro geométrico. este problema não se coloca. para esta aplicação. Mais uma vez. 2003). para que este equipamento funcione é necessário introduzir um valor da massa volúmica dos materiais a analisar. esta dificuldade não se coloca. não é possível distinguir as duas populações. valor medido directamente pelo equipamento. 74 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . em que não era conhecida a massa volúmica das partículas de substância activa. Contudo num aerossole farmacêutico importa conhecer o diâmetro aerodinâmico das partículas. Uma solução para a terceira limitação apresentada poderia passar por utilizar uma taxa de alimentação baixa. fazendo com que menos partículas passassem pelo detector em cada unidade de tempo. O mesmo comentário pode ser feito em relação ao medicamento que contem duas substâncias activas. Assim este factor não é um problema. por essa razão. que apresenta uma massa volúmica semelhante à das substâncias activas. por razões apresentadas no Capítulo 5. calculando depois o diâmetro geométrico com base na massa volúmica. foi considerada a densidade do excipiente (lactose). e que compensa irregularidades de forma (Laitinen e Luppo. Como se nota. em que o valor do diâmetro aerodinâmico é mais importante que o valor do diâmetro geométrico. porque as partículas de ambas as populações apresentam dimensões idênticas. no caso dos aerossoles farmacêuticos. Contudo. não houve necessidade de adoptar esta solução. visto que este equipamento mede o diâmetro aerodinâmico. administrados por aquele dispositivo. ao apresentarem dimensões muito próximas (conforme foi possível observar) o erro cometido na avaliação dos diâmetros não será muito grande. podendo inclusivamente ser considerado vantajoso. Caso as partículas não sejam esféricas e se pretenda conhecer as suas dimensões exactas. este equipamento não seria útil. para solucionar as principais limitações apontadas a este equipamento. Contudo. No caso dos medicamentos que contêm excipiente. não foi necessário ter precauções especiais na execução destes ensaios. No entanto.

embora já tenha sido usada (Stapleton et al. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 75 . As dimensões do volume de medição são muito pequenas.2. Esta técnica é pouco frequente na análise de aerossoles para inalação. Para a aplicação desta técnica foi desenvolvida a instalação de ensaio apresentada na Figura 3. A zona de ensaio é construída por polimetil-metacrilato (PMMA) transparente. Foram ainda usadas lactose monohidratada. tendo uma secção transversal quadrada com 100×100 mm. fazendo com que seja pouco provável que uma partícula passe repetidamente pelo volume de medição. fazendo com que estas passassem repetidamente pela zona de ensaio. Os ensaios com este equipamento foram realizados com um medicamento que contém sulfato de salbutamol apresentado na Tabela 2.3. medindo diâmetros e não a dimensão efectiva das partículas. conseguindo-se ter um número elevado a passar na zona de ensaio. com excepção da celulose microcristalina em que apenas existiram medições num único ponto a 3 mm da parede. recolhendo-se em cada ensaio 10. As principais limitações apresentadas em relação a esta técnica. e consequentemente as partículas.000 sinais de partículas validadas.. Um ventilador fazia circular o ar. 1994). 3 e 5 mm da parede. para a análise de aerossoles para inalação. Desta forma as partículas eram reutilizadas. O ângulo formado entre a sonda de recepção e a sonda de emissão dependia da substância a analisar. e as características da instalação promovem uma grande movimentação e dispersão das partículas.1. são: • • Estes sistemas medem directamente diâmetros geométricos e não diâmetros aerodinâmicos. Anemómetro de fase Doppler A determinação do diâmetro das partículas envolveu também a utilização da técnica óptica de anemometria de fase Doppler (PDA. O equipamento presume que as partículas são esféricas. no interior da instalação. tendo sido usado o conteúdo de 30 cápsulas. quando comparadas com a área da secção transversal da zona de ensaio. celulose microcristalina e esferas calibradas de nylon. Para cada amostra de partículas efectuavam-se medições a 1. e necessitando assim de uma quantidade de amostra relativamente pequena.2.1. Phase Doppler Anemometry).

1 – Instalação usada para medir diâmetros de partículas através de anemometria de fase Doppler. 76 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . A rejeição de um elevado número de partículas e o facto de apenas se considerarem partículas com esfericidade elevada. elevada. conforme referido na secção 2. e tratando-se de partículas esféricas. para garantir um número suficiente de amostras. pelo volume de medição.Zona de ensaio Ventilador para fazer circular as partículas Figura 3. Nos sistemas com múltiplos detectores este problema pode ser parcialmente superado.2. pois neste caso a sua forma difere muito da de uma esfera. pois os resultados dos pares de detectores são comparados e quando diferem muito entre si. Neste caso é natural que surjam muitas medições erradas. a primeira limitação é facilmente superada pela relação entre diâmetros geométricos e aerodinâmicos anteriormente apresentada (equação 2. A segunda limitação é crítica quando as partículas não são esféricas e os equipamentos têm apenas um detector.4. a medição da partícula é rejeitada. Contudo podem ficar por medir muitas partículas. também pode conduzir a um resultado final errado. de modo a obter resultados válidos num período de tempo não muito alargado. o que obriga a que exista uma taxa de passagem de partículas. Conhecendo-se a densidade das partículas.6).

em que foram realizadas 100 corridas devido às Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 77 . considerou-se que a massa volúmica das partículas que formam o pó era igual à da lactose (ρ=1. A excepção acontece para o pó administrado através da versão mais recente do Turbohaler®. carregados com uma dose. segundo a qual os dispositivos de inalação devem ser adaptados à entrada do impactador. Deposição de partículas Estes ensaios foram realizados usando o impactador em cascata de vidro. visto que neste caso. quando comparada com a de excipiente. 45. tendo sido considerada a média ponderada das densidades destas duas substâncias.Neste trabalho procurou-se chegar a um compromisso. Este procedimento foi alterado no caso do sulfato de salbutamol. usando um critério de validação mais alargado do que é frequente. 3. a massa de budesonida não é negligenciável face à massa de excipiente. seguindo os procedimentos descritos na Farmacopeia Portuguesa (FP8.4.3. e o tempo durante o qual decorriam os ensaios foi adaptado para que o impactador fosse sempre atravessado pelo mesmo volume de ar. fazendo-se passar pelo equipamento um caudal de ar de 60 l/min durante um período de 5 s. 3. Os procedimentos foram também alterados no caso do fumarato de formoterol. em que foram usados caudais diferentes (30. e devendo este procedimento ser repetido num total de 10 corridas. Nos outros casos. foi medida usando o picnómetro apresentado no Capítulo 2 (Micromeritics AccuPyc 1330.55 g/cm3). em que a quantidade de substância activa é pequena. Densidade dos pós A massa volúmica das partículas (ρ) que constituem os aerossoles que não contêm excipientes (sulfato de terbutalina e budesonida). sendo aceite um desfasamento de 20° entre os sinais dos dois pares de detectores. 2006). 60 e 75 l/min). USA).

tendo sido fechada uma das entradas de ar que existem na parte posterior do inalador 78 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Especificamente. Os comprimentos de onda usados com cada uma das substâncias activas encontram-se listados na Tabela 3. 2005). as quais haviam sido produzidas para serem usadas no Aerolizer® (Novartis Farma). λ [nm] Sulfato de Salbutamol Sulfato de Terbutalina Xinafoato de Salmeterol Budesonida Dipropionato de Beclometasona Fumarato de Formoterol 276 276 278 240 254 214 (por HPLC) Solvente Água Água Água Etanol e água Etanol e água Etanol e água Após cada ensaio o equipamento era desmontado e cada uma das suas zonas (Figura 2. 2006). a quantificação desta substância foi feita por HPLC (High Pressure Liquid Chromatografy) [coluna RP-18 Merck LiChroSphere 100 (5 µm). Japão). U-2000. Para além disso. eram lavados com o solvente que inicialmente tinha sido colocado no interior do impactador.4).2 (FP8. enquanto que a quantificação das restantes substâncias foi feita por espectrofotometria de ultravioleta (Hitachi. Alemanha)]. 2006). A quantidade de substância retida na zona 3 foi considerada como correspondendo à Fracção de Partículas Finas (FPF). e melhor compreensão do efeito do inalador na deposição de partículas. que foram escolhidos dependendo da solubilidade das substâncias presentes em cada medicamento (FP8.. cápsulas contendo budesonida. A tabela apresenta ainda os solventes usados. bomba L-7100 e detector L-7450A diode-array (Merck Hitachi. foram aerossolizadas empregando-se o Rotahaler® (GlaxoSmithKline). Ainda devido às dificuldades de detecção. Para uma melhor caracterização dos inaladores.2 – Comprimento de onda (λ) usado na detecção e solventes usados no impactador em cascata de vidro para cada substância activa. bem como o dispositivo de inalação. Tabela 3. um dispositivo Rotahaler® foi modificado para aumentar a perda de carga e procurar aumentar a turbulência no seu interior. foi feito um cruzamento entre inalador e pó para inalação.dificuldades de detecção desta substância (van Hoof et al.

3. USA) era usada para forçar o ar a passar pela instalação. em que é possível observar a alteração introduzida num dos dispositivos.(Figura 3. Figura 3. A bomba de vácuo (Welch 2585C-02. A pressão era medida com e sem os dispositivos de inalação. de acordo com o caudal pretendido (15-90 l/min com intervalos de 15 l/min).3 (sem o sistema de LDA). Perda de carga nos inaladores A perda de carga no interior dos dispositivos de inalação de aerossoles farmacêuticos foi medida usando a instalação apresentada na Figura 3. no qual existiam quatro tomadas de pressão estática que eram ligadas aos micromanómetros.5. Alemanha). 1989): 1 1 ρ V12 = p2 + ρ V22 + ρ g ΔZ + Δp 2 2 p1 + (3. mantendo o caudal de ar igual nas duas situações. com 20 mm de diâmetro interno.2 – Parte posterior do dispositivo Rotahaler®. que foi concebido para ser usado na versão original deste dispositivo. controlado e monitorizado através da válvula e do rotâmetro (Bailey-Fischer and Porter 1/2”27-G-70/80. A temperatura do ar durante os ensaios foi mantida a 298± 2 K..2). incluindo os inaladores.1) Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 79 . Este dispositivo modificado foi testado usando sulfato de salbutamol (200 μg). A perda de carga entre dois pontos de um circuito é dada pela equação de Bernoulli generalizada (Sabersky et al. A zona de medida consistia num tubo transparente e circular. construído em polimetil-metacrilato (PMMA).

em condições de operação normais. Os restantes inaladores foram ainda testados sem o pó para inalação. ΔZ uma diferença de cotas e Δp a perda de carga. não afectando os resultados da perda de carga. Aplicado a equação 3. Os inaladores em que a dose de substância activa é armazenada usando uma cápsula foram testados usando cápsulas vazias. medido com o inalador instalado.em que o ponto 1 está a montante do local de instalação do inalador e o ponto 2 a jusante. e igualmente em condições de operação normais.1 às duas situações.2: Δp = p2 − p'2 (3. este procedimento é realista. Como o pó é libertado na fase inicial da inalação.3 – Representação esquemática da instalação usada para medir a perda de carga e a intensidade de turbulência do ar na saída dos dispositivos de inalação (o sistema de LDA foi usado apenas nos ensaios de medição da intensidade de turbulência). V é a velocidade do ar. 80 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Micromanómetro Bomba de vácuo Tubos de ligação Rotâmetro Zona de medida Válvula DPI Sonda do LDA Figura 3.2) onde p'2 é o valor da pressão a jusante. a perda de carga provocada pelo inalador vem dada pela equação 3.

o tubo de pressão total (Figura 3. tendo sido medida a pressão dinâmica em 40 pontos de um perfil vertical no jacto à saída da bomba de vácuo. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 81 . é de esperar que numa situação de ensaio. O sistema foi calibrado para o caudal de ensaio referido na Farmacopeia Portuguesa (FP8. medindo o caudal na saída da bomba de vácuo que força o ar a atravessar o impactador. o caudal de ar que efectivamente atravessa o impactador seja menor que aquele para que foi calibrado. quantificar apenas a perda de carga introduzida pelo próprio dispositivo de inalação. tendo-se obtido o perfil de velocidades na extremidade do tubo de saída da bomba de vácuo. 2006). foi avaliado o caudal de ar que na realidade passa pelo impactador durante o ensaio. usando um tubo de pressão total em conjunto com o micromanómetro de menor amplitude de escala (secção 2. e tomando em consideração a massa volúmica do ar nas condições de saída (à temperatura de 332 K). o qual foi usado como sistema de posicionamento manual.6. de forma a garantir uma transição suave entre os bucais dos inaladores e a zona de medida. O caudal de ar no tubo de saída foi calculado integrando numericamente a velocidade do ar em cada ponto sobre a secção transversal deste tubo. 2006). Foi considerado que o eixo do perfil medido correspondia a um eixo de simetria.2. Desta forma pretendeu-se. tanto quanto possível.5). 3. o caudal de ar que atravessa o impactador em cascata de vidro deve ser regulado sem o dispositivo de inalação no local. segundo o que é descrito na Farmacopeia Portuguesa (FP8.4 a) foi instalado num graminho (Figura 3. uma maior perda de carga conduz a um caudal mais reduzido. foi calculada a velocidade do ar em cada ponto. Caudal de ar efectivo no impactador em cascata de vidro Uma vez que. e visto que. para o mesmo esforço ou potência.Deve ainda ser mencionado que foi moldada uma junção específica para cada inalador. com o inalador no local. 60 l/min. Usando estas medições. com aproximadamente 10 mm de diâmetro.4 b). Assim. Para uma boa exactidão e precisão dos pontos de medição da pressão. e garantir uma expansão suave da secção transversal.

obtido através da combustão de pequenas barras de incenso comercial.000 sinais de partículas. operando a um caudal de 60 l/min. b) graminho com o tubo de pressão total instalado. Cada corrida demorava 300 segundos obtendo-se tipicamente 20. Intensidade de turbulência na saída dos inaladores A intensidade de turbulência do ar na saída dos dispositivos de inalação foi medida usando o sistema de anemometria laser Doppler (LDA) descrito no Capítulo 2. Os feixes laser atravessam a zona de medida logo após a localização das tomadas de pressão estática (Figura 3. O ar foi contaminado com fumo de incenso.. Nestes ensaios registaram-se a velocidade média e a energia cinética turbulenta do escoamento.4 – Equipamento usado na medição da pressão dinâmica na saída da bomba de vácuo do impactador em cascata de vidro: a) tubo de pressão total. 3. que forneceu as partículas traçadoras para estes ensaios.7. Estas partículas apresentam uma massa volúmica de 1.3).06x103 kg/m3 (Jetter et al.3).1 cm Tubo de pressão total a b Figura 3. 82 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Foi utilizada a instalação que tinha sido usada para medir a perda de carga nos dispositivos (Figura 3. garantindo assim um erro estatístico inferior a 1% para um intervalo de confiança de 95% (Yanta e Smith. 1973). apenas lhe tendo sido adicionado este equipamento.

Assim. segundo uma de vista frontal. a partir de medições de duas componentes da velocidade no eixo central. Os ensaios de visualização foram realizados nas zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro (Figura 2.. sendo portanto apropriadas para estes ensaios (Eaton e Fessler.2002) e dimensões inferiores a 1 μm (Chang et al.3) em que u i2 representa a variância da componente i do campo de velocidades. 2007). que permite fazer um melhor planeamento das medições a efectuar. Liu et al. representando o primeiro estágio segundo a Farmacopeia.. e permitir uma visão preliminar. Visualização do escoamento no interior do impactador em cascata de vidro Antes da realização dos ensaios de medição dos campos de velocidade média e turbulenta no impactador em cascata de vidro. k. Com base nestes valores e no diâmetro da zona de ensaio. 2007).. de acordo com a definição: k = 1 2 ∑u i 2 i (3. Procedeu-se à observação do escoamento nos planos centrais. foi obtido um valor característico da energia cinética turbulenta na saída dos dispositivos de inalação. 1994. 3. foram efectuados ensaios de visualização. em cada uma das duas câmaras que constituem este estágio e também num plano equatorial da primeira câmara (vista de topo). O objectivo destes ensaios era o de identificar as regiões críticas do escoamento. Yang et al. global e prolongada dos acontecimentos. Tendo em conta a respectiva geometria. e ainda num segundo 83 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . podendo também ser útil na avaliação de modelos analíticos. que necessitariam de maior atenção na fase dos ensaios de quantificação do escoamento.4). Esta análise disponibiliza uma informação predominantemente qualitativa. e correspondendo às vias aéreas superiores. o escoamento na zona de medida foi considerado axissimétrico. 2007. o número de Stokes (equação 2.8.3) calculado para estas partículas é da ordem de 10-4.

com aproximadamente 2 mm de espessura. Por essa razão foi usada água (n=1. que apresenta uma baixa viscosidade. Devido ao facto do impactador ser construído em vidro DURAN (n=1.3). em detrimento de um ajuste perfeito do índice de refracção. impondo um número de Reynolds próximo do que se obtém em condições normais de funcionamento. numa vista lateral.337 para λ=500 nm) como fluido de trabalho. necessária às observações. usando ar (Figura 3. para criar uma folha de luz.473).5 nm). Como partículas traçadoras foram usadas as partículas metálicas do derivado de irídio anteriormente descritas (secção 2. Foi colocada uma lente cilíndrica em frente de um feixe de luz laser (λ=514. foi necessário submergir este equipamento num fluido com um índice de refracção mais próximo do índice de refracção do vidro DURAN do que o do ar.plano central da segunda câmara.1). Rotâmetro Banho termostático Zona de ensaio Figura 3. Os ensaios foram efectuados com um caudal de água de 1. sendo difíceis de bombar e conduzindo a uma elevada geração de calor devido à dissipação viscosa. em suspensão no fluido de trabalho. Este fluido tinha de ser bombado para obter semelhança dinâmica. Os fluidos com índices de refracção próximos de 1. minimizando então os problemas apresentados. e apresentar peças com pequenos diâmetros (Figura 2.473 apresentam habitualmente viscosidades elevadas.98 l/min (que corresponde a aproximadamente 33 l/min de ar) que foi mantido constante ao 84 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .5).5 – Esquema da instalação usada para visualizar o escoamento e quantificar os campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro.

Alemanha) em banho termostático (temperatura de 293±1 K). e respondendo apenas a uma das curvaturas da esfera. As observações realizadas foram registadas em fotografia e vídeo digital. também nestes ensaios se verificavam os mesmos problemas devido às características geométricas e ao valor do índice de refracção do vidro DURAN de que é feito o impactador (n=1. caso 1). podendo considerar-se que os feixes 85 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . a uma temperatura controlada de 298±1 K.7 b). Estes desvio são somados.6x103.9. dois estão localizados em zonas cilíndricas (A e D). medindo a componente radial da velocidade.6). a existência da outra curvatura da esfera pode causar um desvio do volume de medição na direcção dos raios laser (caso 2. Posteriormente. sendo os equipamentos de registo colocados segundo a normal ao plano em que se efectuavam as observações.473). baseado no diâmetro de entrada do impactador é de 1. controlado por um rotâmetro. 1989). empregando a instalação apresentada na Figura 3. em banho termostático. submerso em água. O número de Reynolds. um ajustamento perfeito do índice de refracção foi obtido usando um fluido especial (weiβöl FC 2012 W.5. Foi também realizada uma análise teórica do erro cometido no posicionamento do volume de medição (Pereira.7 a). operando-se com água. em quatro pontos da zona 1 (Figura 3. Os feixes usados para medir a componente axial da velocidade são desviados. conduzindo a um desvio da posição do volume de medição. No entanto. dois dos feixes laser encontram-se alinhados com o centro da esfera.7 a. 3. Dos quatro pontos considerados. Em cada um dos dois pontos pertencentes a zonas esféricas. durante a maior parte das experiências. Pelos motivos também já apresentados. Quantificação dos campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro Tal como nos ensaios de visualização descritos no ponto anterior. conforme é mostrado na Figura 3. devido à curvatura da superfície. Fauth & Co. o impactador em cascata de vidro permaneceu. enquanto que os outros dois (B e C) estão localizados em zonas esféricas. tornando assim possível considerar o procedimento usado nas superfícies cilíndricas (Figura 3. Figura 3.longo do ensaio.

0 13. Neste caso é usada a metodologia para estimar o desvio do volume de medição da componente axial da velocidade.passam por duas superfícies cilíndricas perpendiculares entre si.5 12.9 24. Figura 3.9 23.3). Tabela 3. (n1. a b Figura 3.9 21. sendo usada a metodologia para determinar o desvio do volume de medição da componente radial da velocidade. n2 e n3 – índices de refracção). b) componente radial da velocidade.7 9. A Ri [mm] R0 [mm] Ra [mm] B 23.0 C 23.0 86 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .7 6. A primeira superfície cilíndrica tem um diâmetro igual ao da esfera (ver Tabela 3.5 14. A segunda superfície cilíndrica tem o diâmetro da secção da esfera atravessada pelo plano que contém os feixes.9 24.6 – Pontos críticos considerados na avaliação dos erros cometidos no posicionamento do volume de medição.3 – Valores das variáveis relevantes em cada um dos quatro pontos considerados para estimar os erros na localização do volume de medição.0 D 8.7 – Esquema para determinar a verdadeira posição do volume de medição: a) componente axial.

Para este efeito. e a eles correspondem números de Reynolds baseados no diâmetro de entrada do impactador de 1.6x103 e 2. empregando o caudal de 1.98 l/min. Devido às condições de ensaio apenas foi possível medir duas das componentes da velocidade. igualmente apresentadas no capítulo anterior (secção 2. ao deslocar-se a sonda numa direcção que não a vertical. O caudal de água era calibrado para um valor constante de 1.8x103 respectivamente. A comparação com os resultados obtidos a 1.3) destas partículas. 1994. dificultando muito a realização de um número elevado de medições. O número de Stokes (equação 2. a uma temperatura de 298±1 K. enquanto o valor mais elevado corresponde ao caudal de pico de inspiração normal de um indivíduo adulto saudável. tendo sido usadas as partículas de nylon em suspensão na água. O processamento estatístico das velocidades em cada ponto medido foi realizado sobre 5×103 ou 7. é várias ordens de grandeza inferior a 0. 2007). conforme explicado em Sousa (2002). respectivamente para o menor e para o maior dos caudais testados. Liu et al.1). baseados na velocidade média à entrada do impactador. Estes ensaios foram realizados empregando o sistema de anemometria laser Doppler descrito no capítulo anterior. 87 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .98 l/min ou de 3.54 l/min. o volume de medição que mediria a terceira componente deixaria de estar coincidente com os volumes de medição das outras componentes. Usando o sistema tridimensional.Nestes ensaios de quantificação dos campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro foram medidos os campos médio e turbulento da velocidade em cinco planos a partir do plano central. A terceira componente da velocidade foi então calculada usando o princípio da continuidade. para obter traçadores. com este incluído.1 (Eaton e Fessler.5x103 amostras. sendo por isso indicadas para estes ensaios.98 l/min foi realizada usando valores normalizados. Estes valores são equivalentes a escoamentos de ar de aproximadamente 33 l/min e 60 l/min.. As medições com o caudal mais elevado foram também realizadas com o intuito de investigar a independência do número de Reynolds nesta gama de operação. O valor mais baixo destes caudais está associado ao caudal de inalação de crianças e doentes asmáticos numa situação de crise. Para caracterizar a oscilação de baixa frequência que foi observada no cimo da primeira câmara do impactador foram realizadas medições mais prolongadas.

(1977). e cada uma destas secções foi representada por uma malha estruturada.4 é apresentado o número de nós de cada uma das secções segundo cada uma das direcções i.as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro foram divididas em três secções. enquanto as Figura 3. A velocidade média e a energia cinética turbulenta do escoamento em cada nó das malhas foram obtidas por interpolação dos resultados das medições.8 b) e d) mostram a evolução segundo a direcção k. conforme representado na Figura 3.8. As estruturas apresentadas em a) e c) foram obtidas pelo método proposto por Thompson et al. Secção 1 Secção 2 Secção 3 Figura 3. usando o método de kriging. A Figura 3. j e k.9 apresenta as malhas usadas para a primeira e para a segunda câmara. 88 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . As Figura 3.8 a) e c) apresentam a evolução segundo as direcções i e j. tendo depois sido adaptadas para representar todo o domínio pretendido.8 – Secções em que foram divididas as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro para efeitos de simulação. Na Tabela 3.

4 – Número de nós das malhas estruturadas que representam cada uma das secções em que se dividiu as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro. i Secção 1 Secção 2 Secção 3 32 32 32 j 32 32 32 k 70 45 55 As principais fontes de erro nas medidas de velocidade obtidas através da utilização da técnica de LDA são: • • Desvio e distorção do volume de medição devido à refracção no atravessamento das paredes do impactador. a) e c) evolução segundo as direcções i e j. c) e d) segunda câmara.9 – Representação da malha usada para simular o impactador em cascata de vidro: a) e b) primeira câmara.a b Figura 3. c d Tabela 3. b) e d) evolução segundo a direcção k. segundo cada uma das direcções i. j e k. Alargamento fictício dos sinais de Doppler (Doppler broadening. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 89 . na literatura inglesa).

para que fosse quantificado e pudesse haver uma noção do erro cometido. • Erros estatísticos. de acordo com Yanta e Smith (1973). num intervalo de confiança de 95%. (2003). Deve ser notado que se pretendia conhecer o movimento das partículas dos aerossoles. A técnica de LDA (ou o PDA) também permitiria medir a velocidade destas partículas. mas 90 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . as principais origens apresentadas por Adrian (1983) são o efeito da orientação das franjas em relação ao vector velocidade das partículas e a insuficiência de medições validadas que permitam uma correcta descrição da evolução temporal da velocidade. Em relação ao desvio tendencioso dos resultados. O número de contagem de sinais individuais utilizado permitiu concluir. (1984). Para minimizar este problema adicionaram-se partículas ao fluido de forma a se obter uma taxa de passagem de partículas pelo volume de medição elevada. levando a que o valor médio da velocidade sofra um desvio para valores superiores. Para tal seria necessário efectuar uma discriminação do sinal por diâmetros e. foi também realizada a análise teórica do desvio sofrido na localização do volume de medição. Para além dos cuidados referidos no início desta secção. e não apenas o movimento do ar. para minimizar o primeiro dos problemas apresentados. A segunda fonte de erro descrita pode ser desprezada no cálculo da média e não terá muito impacto no cálculo do desvio padrão. que o erro estatístico é inferior a 1% na determinação estatística das velocidades médias e inferior a 2% no caso das variâncias da velocidade. quando comparada com as flutuações do campo de velocidade do escoamento. A segunda situação está associada a uma predominância de sinais associados às partículas com maior velocidade. porque de acordo com Albrecht et al. A primeira situação foi eliminada pela aplicação do desfasamento em frequência.• Desvio tendencioso (bias. conforme sugerido por Dimotakis (1976) e Erdmann et al. particularmente. respeitar durante todos os ensaios não apenas o valor real do número de Reynolds. são essencialmente afectadas as quantidades estatísticas de ordem superior. na literatura inglesa) dos resultados devido a eventuais correlações estabelecidas entre os valores da velocidade e determinados fenómenos associados ao funcionamento do velocímetro laser Doppler.

d . a aceleração gravítica e a viscosidade do fluido de transporte. ρ . o que não é exequível. As variáveis presentes na equação 3. Assim. q).4).4 provêm da quantificação da deposição [massa de substância activa depositada na zona 3 do impactador em cascata de vidro (Figura 2. g . Δp . mas com uma massa volúmica de 2x106 kg/m3. μ . Naturalmente que a massa de substância activa que fica depositada em cada zona do impactador depende também da massa inicial. a perda de carga e a intensidade de turbulência do ar na saída dos dispositivos de inalação. k . q . Assim identificam-se nove variáveis com grande influência na massa de substância activa que fica depositada na última zona do impactador. do papel do paciente (simulação da inspiração. são factores controláveis que influenciam a deposição das partículas no interior do impactador. m3.também o valor real do número de Stokes (equação 2. 3. que gera as forças de inércia e estabelece o caudal de ar. e ) (3. mt]. Este problema pode ser escrito de forma simbólica do seguinte modo: m3 = φ (mt . usando água e o impactador em cascata de vidro à escala real. juntamente com o caudal de ar que atravessa o impactador.3). Outras variáveis também importantes são a densidade média das partículas. que é a décima variável e a incógnita do problema. para que se verificasse semelhança dinâmica nas condições de ensaio. Modelação dos mecanismos de deposição de partículas “in vitro” O diâmetro das partículas.4) em que φ representa uma relação funcional. teriam de ser utilizadas partículas com dimensões idênticas às dos aerossoles medicamentosos. Usando estas variáveis foi feita uma análise dimensional do problema de deposição das partículas dos aerossoles no interior do impactador em cascata de vidro. das Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 91 .10. As variáveis apresentadas foram seleccionadas com base numa análise simplificada dos mecanismos de transporte e deposição de partículas de pó seco. e massa total de substância activa.

As variáveis ρ. ρ . Δp. Tendo em atenção o número de variáveis e o número de dimensões envolvidas. respectivamente: Π 1 ≡ FPF = m3 mt k e (3. μ .7) Retirando as quatro variáveis que surgem nestes dois parâmetros. g e Dp foram neste caso seleccionadas como as variáveis de base. para uma completa caracterização do problema. Para se obter esta relação adimensional as variáveis da equação 3. respectivamente). deveriam ser considerados sete parâmetros adimensionais. e e k.9) 92 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Contudo existem dois grupos adimensionais. mt . o mesmo teorema indica que com as restantes variáveis devem definidos três grupos adimensionais. g.6) Π2 ≡T = (3. μ). seguindo o teorema de Buckingham (Sabersky. Assim foram obtidos os seguintes grupos adimensionais: Π3 ≡ P = Δp d 2 Δp = 3 dρg Dp ρg q 5 gD p (3. As restantes variáveis foram adimensionalizadas usando as anteriores. adimensional. D p . das características das partículas do pó da substância activa (diâmetro. de forma a formar grupos. Π1 e Π2.4 pode ser escrita numa forma adimensional: f1 (m3 . São eles a fracção de partículas finas (FPF) e a intensidade de turbulência (T). Δp . facilmente identificáveis a partir das variáveis em jogo. g . e ) = 0 (3.características do dispositivo de inalação (perda de carga.8) Π4 = (3. Dp e massa volúmica. eles próprios adimensionais. k .5 devem ser combinadas. A equação 3. 1989). e valores característicos da energia cinética média e turbulenta.5) onde f1 representa a nova relação funcional. ρ) e outras forças que actuam nas partículas (aceleração gravítica. q . e resistência viscosa devido à viscosidade do ar.

3). (2004b). referido por Grgic et al. Evidenciando o parâmetro (dimensional) de impacto inercial (ρqDp2). esta relação torna-se mais evidente: Q= 2 ρ qDp μ 3 Dp = ρq Dp μ (3. O mesmo já não pode ser dito sobre os grupos adimensionais das equações 3. P e Q). estes foram combinados num único parâmetro: Π ' 4 = Π4 Π5 = q 5 gD p ⋅ 3 ρ gDp μ = ρq ≡Q Dp μ (3. P . nomeadamente o número de Stokes e o cubo de uma razão de escalas de comprimento características da partícula e do fluido (a qual tomará neste caso sempre valores muitos elevados).8) é facilmente compreensível: razão entre forças de resistência viscosa ao ar que atravessa o inalador e forças de sedimentação gravitacional.12) Deve ser referido que existe uma correspondência directa entre este último parâmetro adimensional e o número de Stokes (equação 2.10. e devido à existência de termos idênticos nos dois grupos. T. ainda desconhecida: FPF = f 2 (T . adimensional. e notando ainda que este parâmetro também pode ser entendido como um produto de números adimensionais. Assim o problema da deposição de partículas in vitro fica descrito com apenas estes quatro parâmetros adimensionais (FPF. tendo em atenção que um caudal é uma velocidade por unidade de área. f2.10) O significado físico do terceiro grupo adimensional (equação 3. Assim.11) Este novo parâmetro é mais fácil de interpretar. que se relacionam através de uma outra relação funcional. representando uma razão entre forças de inércia e forças de resistência aerodinâmica das partículas.9 e 3. Q ) (3.Π5 = μ 3 ρ gDp (3.13) Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 93 .

94 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

permite também simular a dispersão e a deposição de aerossoles em desenvolvimento com o objectivo de optimizar esta última. Inicialmente é necessário conhecer a geometria e os campos de velocidade média e turbulenta em cada ponto da malha. O uso de simulação. obtém-se directamente a trajectória descrita. Se a partícula em causa se encontrar próximo da parede. 4. É igualmente necessário verificar se a partícula embateu numa superfície e agir em Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 95 . Descrição geral do modelo de tracejamento e deposição de partículas A Figura 4. para cada passo de tempo de cada partícula é necessário saber a sua localização espacial e determinar o volume de controlo Euleriano em que esta se encontra para se saber a velocidade do ar que em cada momento afecta a partícula. Contudo. Conhecendo a posição ocupada pelas partículas após cada passo de tempo. para além de permitir conhecer o movimento das partículas de aerossoles existentes. conforme foi referido anteriormente. este facto tem de ser tido em consideração devido aos elevados gradientes de velocidade que se verificam nestas zonas. não foi possível medir o movimento das partículas. é necessário conhecer o movimento dessas partículas no seu interior.1.4 Métodos computacionais Sendo um dos objectivos deste trabalho estudar a deposição de partículas sólidas de aerossoles no interior do impactador em cascata de vidro. Depois. e assim esse movimento teve de ser simulado. É igualmente necessário conhecer as condições iniciais de cada partícula (posição e velocidade).1 apresenta um fluxograma que descreve sucintamente o modelo computacional que foi desenvolvido para simular o transporte e o local de deposição das partículas. visto que a fase contínua é conhecida de forma discreta.

1 – Fluxograma geral do modelo computacional desenvolvido. 96 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .Lê posições da malha velocidade e turbulência em cada ponto De 1 a nº total de partículas Lê diâmetro e posição e velocidade inicial da partícula De 1 a nº máximo de passos de tempo Define passo de tempo Lagrangiano Verifica em que volume de controlo a partícula está Não Partícula próximo da fronteira? Sim Cálculo da distância à parede Calcula velocidade do ar usando lei da parede Calculo da componente turbulenta da velocidade do ar Não Bateu na superfície? Sim Recalcula posição da partícula e velocidade do ar usando lei da parede Não Aderiu? Calculo da velocidade da partícula Sim Não Partícula já chegou ao fim da peça? Sim Fim Figura 4.

Este ficheiro contém a malha. com a localização espacial de cada nó. que foram igualmente divididas nas secções apresentadas na Figura 3. 5 e 7 μm e desvio padrão geométrico de 1. e repetir o Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 97 . que permitem compreender a forma como as partículas se movem entre elas. Os testes no modelo computacional foram realizados com partículas geradas computacionalmente. stochastic Lagrangian tracking) aplicado à fase discreta. presente no medicamento administrado pelo Rotahaler® (GlaxoSmithKline). Este modelo é baseado nos resultados dessas medições. A distribuição de tamanhos deste medicamento foi superiormente truncada a 12. é necessário recalcular a velocidade da partícula. um modelo Lagrangiano estocástico (tracejamento Lagrangiano estocástico. é igualmente registado o volume de controlo em que a partícula se encontra. mas englobando ainda 95% das partículas do medicamento. Esta informação é guardada num ficheiro próprio. na saída de cada uma das zonas. para evitar considerar as partículas maiores da lactose. esta informação é fundamental para que se conheçam as propriedades das partículas no início de cada zona.7 μm. o que é sempre efectuado usando processo. para se iniciar o processo. Nestes planos de controlo são registadas a velocidade e o ponto em que são atravessados pelas partículas. O modelo desenvolvido considera a parte do impactador em que existiram medições dos campos de velocidade da fase contínua. sendo um dos ficheiros de entrada do modelo computacional.5. na zona em que entra. zonas 1 e 2. Foram definidos planos de controlo.8. as quais procuravam simular a distribuição de tamanho de partículas do sulfato de salbutamol. conforme descrito no Capítulo 3. Não ficando as partículas retidas numa superfície sólida ou líquida. Para um desempenho mais rápido do código desenvolvido. Existe também um ficheiro com o mesmo tipo de informação na estrada da primeira câmara.conformidade. Como a simulação numa zona só começa quando termina a simulação na zona anterior. É igualmente registado o diâmetro de cada partícula. Foram ainda simuladas partículas de lactose cujas distribuições tinham diâmetros médios geométricos de 3. Existe ainda um outro ficheiro de entrada que contém informação referente à geometria das peças e aos campos de velocidade da fase contínua do escoamento. e os valores de cada uma das componentes da velocidade e da energia cinética turbulenta em cada nó da malha.

gravíticas. de impulsão e de massa virtual (Chen. 1993): r r dX =V dt (4. As forças consideradas para o tracejamento das partículas dentro do modelo virtual foram as forças consideradas de maior importância. 1993). Eddy Interaction Model.2) r e U são r Nestas equações. Para partículas com um diâmetro superior a 0.2. Conforme referido. Sommerfeld. 4. FD é um r coeficiente da força de resistência aerodinâmica e F é a força por unidade de massa resultante da soma das restantes forças mássicas consideradas. X r é o vector da posição da partícula.5 μm. 1994).Este modelo é apresentado de forma mais detalhada nas páginas que se seguem. Descrição da trajectória das partículas No desenvolvimento deste código foi usado um modelo Euleriano para descrever a fase contínua do escoamento enquanto que para a simulação da fase discreta foi usado um modelo Lagrangiano. de resistência aerodinâmica.1) r dV dt r r r r r ⎛ ⎞ ⎜ 1 + 1 ρ f ⎟ = FD U − V U − V + F ⎜ 2 ρp ⎟ ⎝ ⎠ ( ) (4. foi usado um modelo Lagrangiano estocástico para o tracejamento das partículas. ρp e ρf são respectivamente as massas volúmicas da partícula e do fluido. em que a difusão Browniana pode ser desprezada. designadamente forças de inércia. A trajectória das partículas é descrita pelas seguintes equações (Sommerfeld. tem-se: r ⎛ ρ ⎞r F = ⎜1 − f ⎟ g ⎜ ρp ⎟ ⎝ ⎠ (4. tratando-se de facto de um modelo Lagrangiano de interacção de turbilhões (EIM.3) 98 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . V respectivamente os vectores da velocidade da partícula e do escoamento.

15 Re p .4) r onde g é a aceleração gravítica.257 + 0 .9) em que λ é a distância média entre as moléculas do gás. 99 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .7) FD = 18 ρ f Dp ρ p C C (4. Na equação 4. A difusão Browniana pode ser considerada adicionando mais um termo às forças mássicas dadas pela equação 4. T a temperatura.5) onde Rep é o número de Reynolds da partícula.6) em que μ é a viscosidade dinâmica de fluido.3 e corrigindo a equação 4.3 engloba a aceleração produzida pelo peso e pela força de impulsão.4 (Moskal e Gradon. t o tempo e CC é o factor de Cunningham: CC 2λ = 1+ Dp D ⎞ ⎛ ⎛ ⎜ −1.1 P ⎟ ⎞ ⎜ ⎜ 2λ ⎟ ⎟ ⎝ ⎠ ⎟ ⎜ 1.8) onde ς representa um valor aleatório.4e ⎟ ⎜ ⎠ ⎝ (4. dado por: Re p = ρ f Dp U − V μ r r (4. A equação 4. 2002): r ⎛ 216 ν κ b T ρ ⎞r F = ⎜1 − f ⎟ g + ς ⎜ ρp ⎟ 5 ⎝ ⎠ π ρ f Dp ⎛ ρ P ⎞C C Δt ⎜ ρf ⎟ ⎝ ⎠ (4. κb a constante de Boltzmann.5: 0 ⎧ 24 1 + 0 . ν a viscosidade cinemática do fluido. CD o coeficiente de resistência aerodinâmica e DP o diâmetro da partícula.44 ( ) (4.687 CD = ⎪ Re p ⎨ ⎪ ⎩C D = 0 .4 o coeficiente de resistência aerodinâmica é dado pelo valor máximo da equação 4.FD = 3 CD ρf 4 Dp ρ p (4.

supondo conhecido y(t0)=y0. 1995). que não conduziram a resultados de trajectórias de partículas significativamente diferentes.2 vem: r r r r r r Vi + FD U − Vi + 1 U − Vi + 1 Δt + F Δt r Vi + 1 = ⎛ ⎞ ⎜1 + 1 ρf ⎟ ⎜ 2 ρp ⎟ ⎝ ⎠ ( ( ) ) (4.2 para t Є [t0. varia no espaço. Neste trabalho foi usado o método de Euler regressivo.10) Pretende-se resolver a equação 4. a sua importância relativa é muito baixa quando comparada com a das outras. é estável e não obriga a um esforço computacional muito elevado (Pina. que apesar de ser um método implícito. 1995). Trata-se de um método de passo simples. 1995). Existe uma grande diversidade de métodos numéricos que permitem o cálculo/aproximação da solução deste problema (Pina. e a equação 4. como se observa na Tabela 1.1. 4.2 é uma equação diferencial ordinária do tipo: d y (t ) = h[t . Saffman e Basset não foram consideradas porque. o que requer um cálculo iterativo.11) Um dos métodos iterativos subjacente ao método de Euler regressivo é o método de ponto fixo. Modelação numérica do problema A equação 4. ainda segundo Chen (1994). Este é então um problema de condição inicial.2. Estas condições podem ser difíceis de 100 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .Forças de Magnus. Com a aplicação deste método a equação 4. Este método impõe algumas condições para que se verifique convergência (Pina.2. fruto de depender da velocidade local do fluido. e que por este motivo não foram posteriormente usados. t1]. também conhecido por método de Euler implícito. mas que requeriam um tempo de processamento mais elevado. tendo também sido avaliados métodos de passos múltiplos.2. y (t )] dt (4.

Na aplicação deste método à equação em causa. O passo de tempo Lagrangiano usado em cada simulação é definido no início de cada simulação. estando contudo o procedimento limitado a um máximo de 15000 iterações. Existe um maior número de métodos que podem ser usados. Uma vez conhecida a velocidade da partícula.11 é uma equação do tipo: y=g(y) (4. 1995) e não exige um grande esforço computacional.1. 1995). em toda as simulações realizadas foi usado um passo de tempo máximo de 10 μs. aproximar f(y) o mais possível de zero. na prática. é calculado o seu deslocamento e novo posicionamento. em qualquer condição. Foi adoptado o método da falsa posição modificado (Pina. no critério de convergência.13) Com esta nova função tem de se encontrar o valor de y tal que f(y)=0. através da regra do trapézio. No entanto. para todas as partículas. Contudo. para cada partícula. mas agora da equação 4.garantir em todo o volume do impactador e o método escolhido terá de garantir a convergência. depende do seu diâmetro.12) e para solucionar este problema define-se uma nova função f(y) da seguinte forma: f(y)=y-g(y) (4. foi exigido que o erro máximo correspondesse a menos de 1% da velocidade média na entrada. Ou seja. novamente por integração numérica em ordem ao tempo. Em cada instante o passo de tempo está ainda limitado ao tempo de vida Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 101 . A equação 4. e requerendo assim passos de tempo mais pequenos para se garantir a convergência do método interpolativo. e é conveniente usar um método que garanta convergência independentemente da função usada. que tem grau de exactidão igual a um (Pina.13. antes de aplicar o método é determinado um intervalo de valores de y em que a função é côncava ou convexa e em que existe um zero da equação 4. Para garantir que se consegue obter convergência. uma vez que partículas mais pequenas têm menor tempo de resposta estocástico. o passo de tempo máximo. podendo ser alterado entre simulações. estando por isso sujeitas a maiores variações da velocidade.

4. tal como será descrito seguidamente. Modelação da turbulência com vários No modelo EIM uma partícula interage sucessivamente turbilhões. sendo considerado que cada interacção termina quando a partícula acaba de atravessar o turbilhão. Experimentalmente foram medidas as variâncias de duas das componentes da velocidade. esta será estimada pelo modelo de Wolfshtein (1969). o qual foi desenvolvido para escoamento a baixo número de Reynolds na proximidade de paredes: k 2 ε = Cε lε 3 (4. de acordo com uma aproximação. ε. não foi medida. iniciando-se nessa altura uma interacção com um novo turbilhão. uma velocidade e um comprimento característicos. ou quando termina o tempo de vida deste. Cada turbilhão tem um determinado tempo de vida. exacta para turbulência isotrópica. Assim.2.15) 102 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . A validação deste modelo foi feita usando os resultados obtidos por Snyder e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983).2.14) Como a taxa de dissipação de energia cinética turbulenta. em que o comprimento característico. vem para a energia cinética turbulenta: k = 3 2 uf + v f2 4 ( ) (4. conforme é apresentado na secção seguinte.característico do turbilhão onde a partícula se encontra. Neste trabalho foi seguido o modelo proposto por Gosman e Ioannides (1983). o tempo característico e as escalas de velocidade de cada turbilhão eram relacionados de acordo com o modelo de turbulência k−ε.

261Ry ( ) (4.42. sendo esta expressa pela equação 4. Sendo um dos principais objectivos deste trabalho prever a deposição das partículas. Ry é o número de Reynolds local e vem dado por: Ry = ρ f Dparede k μ (4. e lε é uma escala de comprimentos que caracteriza a dissipação turbulenta.14 e 4.17) O comprimento característico dos turbilhões (Le) vem dado por: 3 Le = C μ 4 3 k 2 ε (4.15 na equação 4.18) Substituindo sucessivamente a equação 4. é na proximidade das paredes que importa garantir maior exactidão da modelação.16. Cμ é uma constante numérica de valor igual a 0. o comprimento característico do turbilhões resulta dado por: Le = κ D parede 1 − e −0 . fora da camada limite.09 e Dparede é a distância do ponto em que a partícula se encontra até à parede.18. o seu tempo de vida vem dado por: Te = Le 2 k 3 (4.16: lε = κ C μ −3 4 D parede 1 − e −0 .16) onde κ é a constante de von Kármán de valor igual a 0.20) Embora se possa questionar a validade de aplicação deste modelo a regiões afastadas da parede. neste caso considerada unitária.15 e por fim as equações 4. este modelo encontra-se totalmente validado para regiões próximas das paredes.em que Cε é uma constante do modelo. Deve ainda referir-se que o Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 103 . esta na equação 4.17 na equação 4.261Ry ( ) (4.19) Conhecendo o comprimento característico dos turbilhões.

Na Tabela 4. Em qualquer um destes trabalhos foi estudada a dispersão de partículas dentro de uma conduta. Tabela 4. 4. A relação entre a escala de comprimentos e a escala de tempos considerada foi validada por comparação com os resultados apresentados por Snyder e Lumley (1971)..1 Características das partículas usadas por Snyder e Lumley (1971).1 apresentam-se as partículas usadas por estes autores e igualmente usadas na validação do modelo. Validação do modelo A validação do modelo computacional usado para descrever a trajectória das partículas foi feita através da simulação das condições das experiências realizadas por Snyder e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983). 2004).uso de funções de amortecimento do tipo exponencial.5 87 87 massa volúmica [g/cm³] 0.5 Constante de relaxação [ms] 1. foi identificada como sendo determinante na obtenção de resultados realistas na simulação da deposição de partículas num problema de natureza semelhante (Matida et al.7 20 45 104 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . tal como a apresentada na equação 4. Diâmetro das partículas [μm] Vidro oco Pólen de milho Grânulos de vidro 46. onde a direcção da aceleração gravítica era contrária à direcção do escoamento. Snyder e Lumley (1971) usaram uma conduta vertical.3) também distintas.2. Neste trabalho usaram diferentes partículas com constantes de relaxação (equação 2.3. também usadas na validação do modelo.19. comparando depois os resultados experimentais obtidos por estes autores com os resultados obtidos computacionalmente.0 2.26 1.

tendo aplicado um campo eléctrico para alterar o efeito da força gravítica.2 – Aceleração gravítica equivalente e respectiva velocidade terminal usadas por Wells e Stock (1983).22 a) U2 v2 ⎛x ⎞ = av ⎜ + bv ⎟ ⎝M ⎠ (4. Nesta validação também foi também usado o EIM. Na Tabela 4. que foram usadas na validação do modelo. em ambos os casos são conhecidas a energia cinética turbulenta (k) e a respectiva taxa de dissipação viscosa (ε).Wells e Stock (1983) estudaram um escoamento horizontal.216 Nos dois casos foi usada uma grelha no início da conduta para criar uma intensidade de turbulência conhecida.22 b) Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 105 . sem ser necessário usar um modelo complementar para estimar a taxa de dissipação viscosa. mas. Apresentam-se apenas os valores referentes às partículas de 57 μm de diâmetro e massa volúmica de 2. Tabela 4. a qual decaía ao longo da conduta.545 1.21) em que: U2 u2 ⎛x ⎞ = au ⎜ + bu ⎟ ⎝M ⎠ (4. Assim. Para ambos os casos.42 g/cm3.2 são apresentadas os valores da aceleração gravítica resultante e da velocidade terminal das partículas. para cada caso. Vd.4 72.4 Velocidade terminal (Vd) [m s-1] 0 0. tem-se: k = 1 2 u + 2v2 2 ( ) (4. naturalmente. Aceleração gravítica [m s-2] 0 28.

de 6.25 e 4.24 nas equações 4.3 – Constantes para a determinação da componente da flutuação média nas experiências de Snyder e Lumley (1971) e Wells e Stock (1983).3 A taxa de dissipação da energia cinética turbulenta é obtida a partir da equação de transporte correspondente.0 -7..4 mm igualmente nos dois casos.onde U é a velocidade média do escoamento.4 53.26: Te = C 1 k ε 2 k 3 (4.5 [para Wells e Stock (1983)] (Mehrotra. 1998) e C2 = 1 [para Snyder e Lumley (1971)] ou C2 = 2.0 -8. Os coeficientes au.05 Substituindo as equações 4.21 e esta na equação 4. O valor da constante C2 difere entre os casos de teste porque 106 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . bu. e M é a dimensão da malha da grelha.22a) e b) na equação 4.55 bu -16. resultando: ε =− U dk 2 2 dx (4.235 (Mehrotra et al. av e bv são apresentados na Tabela 4. que era de 25.26) onde as constantes tomam os valores: C1 = 0.23 vem: ⎛ ⎜ U3 ⎜ 1 2 + ε = ⎜ 2 2 2M ⎜ ⎛ x ⎞ ⎛x ⎞ au ⎜ + bu ⎟ av ⎜ + bv ⎟ ⎜ ⎠ ⎝M ⎠ ⎝ ⎝M ⎞ ⎟ ⎟ ⎟ ⎟ ⎟ ⎠ (4.21 e 4.23) Tabela 4.24) Para calcular o tempo e o comprimento característico dos turbilhões é apenas necessário substituir as equações 4.25) Le = C 2 Te (4. au Snyder & Lumley (1971) Wells & Stock (1983 42.4 56. 1998). após simplificação.87 av 39.22 bv -12.55 m/s nos dois trabalhos.

4. Decompondo a velocidade da partícula ( Vp ) nas r r componentes normal ( VN ) e tangencial ( VT ) no ponto de impacto na parede.3.3.27) Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 107 .26. Interacção entre as partículas e as superfícies No desenvolvimento do modelo foi assumido que as partículas se encontram suficientemente dispersas. a sua presença não afecta o escoamento da fase contínua. de forma a serem desprezáveis as interacções entre elas. vem: r r r Vp = VN + VT .000 partículas. o que se verificou produzir independência estatística dos resultados. No entanto as consequências do impacto das partículas nas superfícies não são desprezáveis. em boa aproximação. Na aplicação destes testes de dispersão foram calculadas as trajectórias de 5. reduzindo assim o tempo de interacção das partículas com cada turbilhão (crossing trajectories effect).20 com as equações 4.26 é exactamente a inversa da equação 4. que dependem do ângulo de r impacto (Chen e Pereira. Superfícies sólidas A interacção das partículas com as superfícies sólidas foi simulada usando um modelo que usa coeficientes de restituição.1. 1997). 4.18 e 4. Para o caso de Snyder e Lumley (1971) a equação 4.no primeiro caso se tem a gravidade a actuar na direcção do escoamento. enquanto no segundo caso a gravidade actua perpendicularmente ao escoamento. Chama-se a atenção para a semelhança das equações 4. tal como observado por Wells e Stock (1983). Este facto permite ainda considerar que. (4.25 e 4.20.

r* r VT = cT VT (4. CN e CT são os coeficientes de restituição normal e tangencial. No modelo foi considerado que as partículas aderem às paredes quando a sua velocidade após o impacto. não sendo este totalmente elástico. que são definidos na equação 4. a que corresponde um determinado valor de energia cinética.1 β 3 cT = 1 − 0 .4994 β 2 − 0 . a energia cinética da partícula diminui. (4.2 – Definição do ângulo de impacto (β) da partícula na parede. 1997): c N = 1 − 2 . r Vp β r* Vp Figura 4. que as partículas têm de possuir para que não fiquem retidas numa superfície sólida.4159 β + 0 .28 a) (4.29 b) onde β é o valor do ângulo de impacto da partícula na parede.292 β 3 (4. não é suficiente para compensar as forças de van der Waals (Rimai e De Mejo. Após o impacto.30) 108 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Esta velocidade mínima. tal como esquematizado na Figura 4. 1996).2.28 b) Os expoentes assinalados com (*) representam as componentes normal e tangencial da velocidade da partícula após o impacto na parede.29 a) (4.0775 β 2 − 1.12 β + 3 .30: Vmin = A π 2 Dp Z0 ρ p . é dada pela equação 4.29 (Chen e Pereira. as componentes normal e tangencial da velocidade vêm afectadas por coeficientes de restituição: r* r VN = c N VN .No impacto.

é de 0.3. em que é feito um balanço energético entre a energia cinética das partículas antes do embate. A. Foi considerado o modelo proposto por Li et al. À semelhança do que se passa com a interacção com as paredes sólidas. Eg.34) Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 109 . em que a energia cinética da partícula é dada por: (4. 4.32) a energia potencial gravítica por: Eg = π ρp g 4 Rm . na cavidade formada por deformação deste após o impacto da partícula. Eγ. foi igualmente necessário considerar a interacção entre as partículas e a superfície do solvente líquido que existe na segunda câmara. Z0. por: E γ = π γ Rm .15×10-20 J e que a distância entre a partícula e a parede para a qual actuam as forças de van der Waals. (4.33) e a energia associada à tensão superficial do líquido. 2 (4. ao embater no líquido as partículas poderão ser capturadas. EC.4×10-9 m. ficando retidas.31) Ec = π ρ p Dp 12 3 2 Vp .Nesta expressão foi assumido que a constante de Hamaker. 4 (4. de acordo com a seguinte equação: Ec = E g + Eγ . a energia potencial gravítica.2. Superfícies líquidas Para além da interacção com superfícies sólidas. ou serem restituídas ao interior da câmara. e a energia associada à tensão superficial do líquido na zona que se deforma devido ao embate. (2006). tem o valor de 1.

(2006). a b Figura 4. o que faz com que a partícula seja devolvida. a cavidade gerada na superfície líquida é também pequena. Rm. 2006). Assim a cavidade colapsa. O termo correspondente à energia potencial gravítica não foi efectivamente considerado no modelo computacional por ser desprezável para os valores em causa. sendo por isso suficiente para vencer a tensão superficial.Quando a energia cinética da partícula é pequena..3 – Cavidades na superfície líquida provocadas pelo impacto de partículas sólidas: a) partícula com baixa energia cinética. e a maior pressão está concentrada na parte inferior da cavidade (Li et al. quando comparado com os termos correspondentes à energia cinética das partículas e à energia associada à tensão superficial do líquido. 2006). 2006). 110 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Quando é atingida a situação crítica. Assim. a recuperação da cavidade inicia-se na parte inferior. a cavidade torna-se quase cilíndrica.31. Com o aumento da energia cinética da partícula.3 a). mas estes autores também indicam que os valores apresentados são ligeiramente maiores que os valores observados experimentalmente. foi considerado de 1. e a maior pressão deixa de se verificar na parte inferior desta para se passar a verificar num ponto mais acima. O valor crítico do raio da cavidade.. inclusivamente acima da própria partícula (Li et al.. o volume da cavidade também aumenta. retendo a partícula no seu interior (Figura 4.7 Dp. situando-se abaixo do limite inferior do intervalo apresentado por Li et al. b) partícula com elevada energia cinética (as setas mostram o sentido do movimento da água) (de Li et al. é maior do que a soma do valor máximo das duas energias presentes no lado direito da equação 4. antes de embaterem na superfície líquida. Considera-se que as partículas são capturadas pelo solvente quando a sua energia cinética. afastando-se da superfície líquida (Figura 4.3 b).

que resulta da equação 4. as partículas devem apresentar uma velocidade mínima para que não fiquem retidas. A é o nó da malha mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior.35) Deve ainda notar-se que.À semelhança do que acontece com o impacto nas superfícies sólidas. no caso da água.31. e dada pela equação 4.4 ilustra este procedimento. isto é. numa direcção preferencial. neste desenvolvimento. Os nós da malha caracterizados por terem o mesmo valor de k formam planos (Figura 3. 4. o modelo computacional executa uma pesquisa circular em torno do centro do volume de controlo onde que a partícula estava no passo de tempo anterior.4). O primeiro destes dois vectores é definido entre o nó da malha mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior e a actual posição da partícula. Assim a pesquisa é feita apenas do lado plano em que a partícula se encontra. mas também não são hidrofóbicas. (4. foi considerado que as partículas não têm qualquer afinidade com o solvente. não são hidrófilas. P é a actual Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 111 . e o segundo é o vector normal ao plano k que continha o nó mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior. Localização da partícula no conjunto de volumes de controlo Eulerianos Para encontrar o volume de controlo Euleriano em que a partícula se localiza após cada passo de tempo Lagrangiano.4.35: Vmin = 2 6 Rmγ 3 Dp ρ p . A Figura 4. procurando pelo nó da malha que se encontra mais próximo da partícula. porque não se conhece esta propriedade das partículas. De acordo com o sinal do produto interno de dois vectores é possível saber de que lado do plano a partícula se encontra.9) em que é aplicado o esquema de busca (Figura 4. sendo esta naturalmente dependente da tensão superficial do solvente simulado.

permitindo definir o vector normal ao plano.5 A também representa o nó mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior.37) e assim a região de pesquisa fica limitada a 2 nós em torno de A.36) e assim P está no lado direito do plano. isto é. Conhecendo a relação que existe entre a distância que separa o nó da malha mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior e a actual posição da partícula e a distância entre dois nós consecutivos da malha. ponto que está na direcção normal ao plano em A. Neste caso: 1 < AP AB <2 (4. em vez de procurar o centro do volume de controlo Euleriano. B. simplifica o processo e conduz a uma poupança de tempo. Com este procedimento. é possível limitar a região de pesquisa. Procurar o nó da malha mais próximo da partícula.4 – Esquema mostrando de que lado do plano k a partícula se encontra. P estaria do lado esquerdo do plano. Se o produto interno fosse negativo. entre D e C. uma segunda malha é 112 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . P A B k k+1 Figura 4. pelo cálculo do produto interno dos dois vectores representados: A. Neste caso: AP ⋅ AB > 0 (4.posição da partícula e B é um ponto que está na direcção normal ao plano em A. P. B o próximo nó da malha e P é novamente a actual posição da partícula. Na Figura 4. nó da malha mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior. actual posição da partícula.

1999). virtualmente definida e considerada. Nos nós da malha original encontra-se a informação relativa aos campos de velocidade. pela razão entre a distância de A (nó da malha mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior) a P (actual posição da partícula) e a distância entre dois nós consecutivos da malha. A B' P Y Z B X Figura 4. nos três volumes de controlo mais próximos da parede. Apenas quando as partículas se encontram próximas da parede virtual do impactador.j+1 P j D i-2 E i-1 A i B i+1 C i+2 Figura 4. em que os nós da malha original são os centros dos volumes de controlo da segunda malha. em que se observa existir um ponto P no exterior da peça que está mais próximo de A do que de B ou B’. Esta verificação tem de ser feita a partir do terceiro conjunto de volumes de controlo. não porque os gradientes Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 113 .5 – Esquema mostrando o procedimento para limitar a região de pesquisa. informação relevante neste processo. o modelo verifica exactamente em que volume de controlo Euleriano a partícula se localiza (Zhou e Leschziner.6 – Pormenor de uma parte da zona 1.

Esta aproximação considera que 114 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Por outro lado. 4. é legítimo considerar que os gradientes de velocidade não são significativos e que a velocidade é aproximadamente constante no interior de cada um dos volumes de controlo Eulerianos. Naturalmente. quando a partícula está nesta região.6 apresenta um detalhe da zona 1. para que a partícula nunca se localize no exterior do modelo como na Figura 4. na proximidade da parede também é sempre verificado se a partícula se encontra já fora da peça virtual.5.6. mas ter como nó mais próximo um nó da terceira linha de superfícies de volumes de controlo. A Figura 4.da velocidade sejam elevados nesta zona. sendo esta a razão porque não é necessário determinar exactamente em que volume de controlo a partícula está. tendo em consideração a distância entre a partícula e o ponto da parede considerado como o mais próximo da partícula. para aumentar a precisão da variação da velocidade do escoamento nesta região foram testadas duas aproximações: a) Na primeira aproximação. usando o valor da velocidade de cada um destes 18 pontos num esquema interpolativo. Contudo. nas regiões próximas da parede (no volume de controlo Euleriano que contém a fronteira exterior). Assim. mas porque devido a alguma distorção existente na malha a partícula pode já estar fora da peça virtual. e prever correctamente a deposição das partículas. onde este efeito é observado. as medições do escoamento da fase contínua apresentavam uma resolução espacial insuficiente para caracterizar correctamente as variações de velocidade nesta região. entre a partícula e os 17 nós da malha em torno do nó que pertence à parede e está mais próximo da partícula. e como tal não é aceitável considerar que a velocidade do fluido é constante nesta zona. apesar de estar junto da fronteira. junto da fronteira. a velocidade do fluido é calculada através de uma combinação linear. Escoamento da fase contínua próximo das superfícies sólidas Quando a partícula não está próxima da parede. O ponto P está mais próximo do ponto A do que dos pontos B ou B’. observam-se gradientes de velocidade elevados. já no exterior da peça virtual.

fronteira d e ponto A). Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 115 . em que o peso de cada nó é também inversamente proporcional ao quadrado da sua distância até ao ponto em que se pretende conhecer a velocidade (equação 4.38). mas também os oito volumes de controlo à sua volta.38) b) Na segunda e mais precisa aproximação. a determinação da velocidade do fluido no ponto em que a partícula se localiza usa o ponto da parede mais próximo da partícula (Figura 4.7. naturalmente.7. Este ponto de intercepção está localizado.a distância entre a partícula e a parede é a distância da partícula até ao plano que contém a superfície da fronteira do volume de controlo Euleriano em que a partícula se encontra (Figura 4. de cada ponto na interpolação é inversamente proporcional ao quadrado da sua distância até à partícula.7. Conforme se observa na Figura 4. Yi. Nesta aproximação o cálculo da velocidade do ar é feito de acordo com uma lei de parede. contando a partir da parede (ponto C). sendo calculado através da equação 4. procurando a menor distância e verificando se o ponto encontrado pertence à fronteira do impactador virtual. o modelo considera não só o volume de controlo Euleriano em que a partícula se encontra. O peso.38: Yi = 1 d i2 ∏d j =1 k =1 l =1 l ≠k n 2 j ∑∏ n n d l2 (4. podendo ser considerado um ponto da aresta ou do vértice entre superfícies. entre os quatro nós da superfície a que pertence e a velocidade do fluido neste ponto é determinada pela interpolação do valor da velocidade dos quatro nós vizinhos. usada na determinação da distância da partícula à parede. ponto B) e o ponto de intercepção da linha que passa pela posição da partícula e pelo ponto B com a primeira superfície de um volume de controlo Euleriano.

considerada igual a 8. a tensão de corte é dada pela equação 4. tem de ser superior a 11. B.41) Para que a lei logarítmica de parede seja aplicável. ponto mais próximo da partícula (primeira aproximação).41. A lei logarítmica e a velocidade de fricção são dadas por: U 1 E DparedeUτ = ln Uτ κ μ ρf (4. o número de Reynolds local.40) e o número de Reynolds local. Se o número de 116 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . é dado por: ρ f C μ 4 Dparede k Ry = μ 1 (4.d A B e P C Figura 4.40: τw = ρ f Uτ C μ 4 κ k ln(E Ry ) 1 (4. superfícies de fronteira. posição da partícula. dado pela equação 4.39 b) onde E é uma constante dependente da rugosidade da parede.3. A. Ry. ponto mais próximo da partícula (segunda aproximação). para o cálculo da velocidade: P. as linhas carregadas são os limites dos volumes de controlo.7 – Representação esquemática da determinação do segundo ponto para aplicação da lei de parede. d e e. Seguindo o modelo proposto por Launder e Spalding (1974).39 a) Uτ = τw ρf (4.4 para paredes lisas.

no caso em que a partícula esteja na região linear. Sumário Neste capítulo foi descrito um modelo computacional para simular o transporte e a deposição de partículas de um aerossole dentro do impactador em cascata de vidro. Trata-se de um modelo estocástico Lagrangiano sendo apenas simulado o comportamento da fase dispersa. Igualmente. tendo sido também utilizado um modelo de turbulência do tipo k-ε. entre a energia cinética das partículas e a energia associada às 117 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . uma vez que o comportamento da fase contínua foi obtido por medições experimentais (secção 3.42) 4. Foi considerado que as partículas se encontravam suficientemente dispersas para que não existisse interacção entre elas. Na interacção com as paredes foi considerado um modelo que usava coeficientes de restituição e um balanço energético. nas expressões apresentadas (equações 4. no caso em que os dois pontos já estão fora desta região. Na descrição do movimento das partículas foi usado um balanço de forças. o cálculo da velocidade no ponto em que a partícula se encontra é efectuado usando a equação 4. foi ainda considerado que a energia cinética turbulenta é proporcional à distância à parede no volume de controlo Euleriano mais próximo da parede. onde a velocidade do fluido varia linearmente com a distância à parede.Reynolds local for inferior a este valor.9). bastando substituir valores. em que a velocidade do escoamento é conhecida. variando linearmente. por forma a ser possível calcular o número de Reynolds local no ponto em que se localiza a partícula.41). mas o primeiro ponto da malha após a parede não. Contudo.42: U = τw Dparede μ (4. No desenvolvimento do modelo computacional que se apresenta. o processo também não é complicado. estarem localizados na região linear é imediata a determinação da velocidade no ponto em que a partícula se encontra. considera-se que o ponto encontra-se na subcamada linear.39 a 4.6. No caso de a partícula e o primeiro ponto após a parede.

Foram ainda considerados dois modelos para a simulação do escoamento do fluido próximo das paredes. para a adesão.forças de van der Waals. 118 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . neste caso entre a energia cinética das partículas e a energia associada às tensões superficiais no líquido. na região com maiores gradientes de velocidade. Na interacção das partículas com a superfície líquida também se considerou um balanço energético.

Escoamento da fase contínua no interior do impactador em cascata de vidro 5. junto da parede localizada no lado oposto àquele da entrada desta câmara.1 a). isto é. Estes dois factos indiciam a existência de oscilações de baixa frequência nesta câmara. é possível identificar uma zona de recirculação no topo da câmara. A Figura 5. indicaram alguma instabilidade no escoamento e a existência de zonas de recirculação e de estagnação.5 Resultados 5.1 mostra imagens da visualização do escoamento do fluido dentro da primeira câmara do impactador em cascata de vidro. numa vista de frente. plano central da primeira câmara. Importa aqui relembrar que os resultados destes ensaios não são quantitativos. vista de topo do plano equatorial.2). na Figura 5. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 119 . usando água. Nas duas imagens é possível verificar que existe uma zona de estagnação na parte posterior da câmara. As Visualização do escoamento observações realizadas durante os ensaios de visualização do escoamento da fase contínua. por vezes ocupa todo o volume (Figura 5.1. Observou-se ainda que cada uma das duas zonas de recirculação que existem nas zonas laterais da câmara.1. mas sim qualitativos.1 b). Assim. se observa a existência de duas zonas de recirculação nas regiões laterais da câmara. dentro do impactador em cascata de vidro. enquanto na Figura 5.1. Nestes ensaios observou-se que a zona de recirculação no topo da câmara não ocupa sempre o mesmo espaço.

1 – Visualização do escoamento dentro da primeira câmara do impactador em cascata de vidro: a) vista de frente. a b c Figura 5. 120 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . b) vista de topo.a b Figura 5.2 – Visualização do escoamento na primeira câmara em que se observa progressivamente um dos vórtices a ocupar toda a câmara: de a) para c).

Na Figura 5. a b Figura 5. o escoamento na segunda câmara se apresentava mais turbulento do que na primeira. mas agora da segunda câmara do impactador.3 a) mostra uma imagem do escoamento numa vista de frente. que mostra uma vista lateral da mesma câmara.1) e pela mudança de direcção do escoamento médio. b) vista de lado. aberta junto da saída da câmara. Pode depreender-se que a recirculação em torno do tubo que liga as duas câmaras assume uma forma toroidal. Nesta imagem observa-se a existência de uma zona de recirculação no lado oposto ao da saída da câmara. genericamente. também do plano central. Estes ensaios permitiram ainda observar a existência de um escoamento secundário no início do tubo que liga as câmaras das zonas 1 e 2 do impactador (resultados não apresentados).3 – Visualização do escoamento dentro da segunda câmara do impactador em cascata de vidro: a) vista de frente. observa-se que existe recirculação de ambos os lados do tubo que transporta o fluido da primeira para a segunda câmara. Nestas imagens é ainda perceptível que.A Figura 5. 121 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Este escoamento secundário é originado conjuntamente pela existência dos dois vórtices que existem na primeira câmara (Figura 5.3 b).

54 l/min (aproximadamente equivalente a 60 l/min em ar). enquanto que para as partículas capturadas nas zonas de recirculação será mais difícil continuarem o seu percurso pelo interior do impactador até à zona 3.3 a).4 apresenta o campo médio de velocidade (vectores) e o campo de energia cinética turbulenta (mapa de níveis colorido) das duas câmaras. Os resultados apresentados nas Figura 5.4 b) e d) aos resultados dos ensaios de visualização apresentados na Figura 5.4 a) e c) são relativos aos resultados dos ensaios de visualização apresentados na Figura 5. Medição dos campos de velocidade Na sua grande maioria. as observações efectuadas durante os ensaios de visualização do escoamento foram confirmadas nos ensaios de medição dos campos médio e turbulento da velocidade do fluido no interior do impactador. A Figura 5.4 é possível comparar os resultados obtidos usando os dois números de Reynolds diferentes. Permitiu ainda identificar os locais críticos e que necessitaram de maior atenção nos ensaios em que o escoamento foi quantificado.1 a) e os resultados presentes nas Figura 5. correspondentes a caudais de 1. permitindo perceber que este apresenta um padrão de escoamento complexo. local onde se pretende que as partículas maiores fiquem depositadas. A localização dos pontos de medição também teve em consideração as referidas observações. para os dois valores do número de Reynolds analisados.1. A partir da Figura 5.2.A presença das zonas de recirculação e de estagnação referidas nos parágrafos anteriores é muito importante na deposição das partículas. usando água. obtidos por anemometria laser Doppler (LDA).98 l/min (aproximadamente equivalente a 33 l/min em ar) e de 3. As partículas que se aproximem das paredes adjacentes às zonas de estagnação serão difíceis de remover. este estudo permitiu ter um conhecimento global e qualitativo do escoamento no interior do impactador em cascata de vidro. Os dados foram normalizados com base na 122 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Basicamente. 5.

que são devidas a incertezas experimentais e dificuldades de repetibilidade. O padrão do campo médio é idêntico nas duas situações. b) e d) segunda câmara. normalizados. c) e d) Re=2. Os contornos indicam a posição aproximada das superfícies exteriores. que haviam sido referidas anteriormente. Ao nível do campo médio apenas existem diferenças muito ligeiras entre as duas situações. a existência de recirculação em torno do tubo que transporta o fluido da primeira câmara para esta. para os dois caudais testados: a) e b) Re=1. a b Figura 5. Na segunda câmara observa-se novamente.velocidade média na entrada e apenas se apresenta o plano central das duas câmaras do impactador analisadas. com os vectores de velocidade a apresentarem magnitudes e orientações idênticas em cada uma das localizações.4 – Resultados de LDA dos campos médio e turbulento. a) e c) primeira câmara. e nas duas situações.8x103.6x103. Nas duas situações é possível identificar a zona de recirculação existente no topo da primeira câmara e a zona de estagnação que existe na parte de trás desta câmara. c d Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 123 .

anteriormente mencionadas.02. identificando a oscilação de baixa frequência.0E-01 0. na gama estudada. Nestes ensaios também se quantificou a oscilação de baixa frequência. exibindo as mesmas regiões características. identificam-se em ambas as situações as quatro zonas distintas na primeira câmara. A primeira zona na entrada da câmara. a segunda coincidente com a recirculação existente no topo. observada durante os ensaios de visualização do escoamento.Em relação ao campo turbulento.4 a) e c) identificam-se quatro zonas distintas.0E+00 1 1. 124 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Em face dos resultados pelo apresentados escoamento é legítimo uma concluir que o comportamento exibido tem dependência quase negligenciável em relação ao número de Reynolds. Observa-se que na segunda câmara os valores da intensidade de turbulência são geralmente maiores do que na primeira e que estes se localizam na proximidade das paredes do fundo e na saída da câmara.5. Nomeadamente.0E+01 10 Figura 5.01 1.0E-02 0. nas Figura 5. As duas situações apresentam padrões e magnitudes próximos.5 – Espectro de potência medido dentro da primeira câmara. apresentando esta um número de Strouhal de aproximadamente 0. PSD 1.1 St 1. Nota-se ainda alguma correspondência entre os locais onde ocorrem os valores de intensidade de turbulência mais elevados com aqueles onde se verificam os valores também mais elevados do gradiente de velocidade média. com diferentes intensidades de turbulência. como se pode observar na Figura 5. a terceira zona na saída da câmara e a quarta na parte central. Existe novamente uma grande semelhança entre as duas condições de escoamento analisadas.

6 a).6 b) nota-se que o perfil representado pelos pontos experimentais é muito assimétrico. O valor máximo do número de Reynolds na entrada do impactador que se conseguiu obter foi de apenas 48. tal como antes.6. conhecendo-se o erro cometido na aproximação à parede. não parece provável que esta última estrutura persista em regime de escoamento turbulento. é de realçar a continuidade exibida pela evolução dos 125 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . cujas localizações são apresentadas na Figura 5.6 a) observa-se que os pontos experimentais se aproximam muito do perfil parabólico apresentado (representação idealizada de um escoamento laminar) resultando um coeficiente de correlação de 0. apresentando valores mais elevados da velocidade do lado exterior (lado positivo do eixo Z).7 b).6 a) e b) apresentam-se dois perfis de velocidade medidos no tubo de entrada e no tubo de saída. não foi possível obter semelhança dinâmica com qualquer um dos dois caudais estudados. Na Figura 5. Nestas condições o escoamento é naturalmente laminar e como seria de esperar apresenta um padrão muito diferente. Em relação ao perfil 5 (Figura 5. Na Figura 5.8).8. parecendo também neste caso confirmar a elevada precisão das medições na vizinhança imediata da parede.7 a) são mostrados os dois perfis assinalados no topo da câmara (perfis 3 e 4). o que é demonstrativo da elevada precisão das medições.7 e Figura 5. Naturalmente os pontos mais próximos da parede acompanham melhor o perfil parabólico de referência. muito longe dos valores pretendidos. Figura 5.Nos ensaios realizados usando o fluido especial que permitiu obter o ajustamento perfeito do índice de refracção (Figura 5. Todavia.4. é possível observar nesta figura a existência da recirculação primária no topo da câmara.83. Apesar de não existir semelhança dinâmica. adjacente à parede e caracterizada por baixíssimas velocidades. No caso dos resultados apresentados na Figura 5. Na Figura 5. que no mesmo tipo de comparação com um perfil parabólico produz um coeficiente de correlação de apenas 0. devido à elevada viscosidade do fluido.8. e ainda de uma diminuta recirculação secundária. em contraste com o que se observa na Figura 5.99. Contudo com este fluido foi possível chegar mais próximo da parede (<1 mm). O perfil apresentado por estes pontos experimentais é muito diferente dos que observam na mesma zona do impactador na Figura 5. Esta assimetria no perfil de velocidade é devida à curva descrita pelo fluido quando passa do tubo de entrada para o de saída. respectivamente. Na Figura 5.7 apresentam-se os restantes perfis assinalados na Figura 5.

04 0 -15 -10 -5 0 Z [mm] 5 10 15 Perfil parabólico a 0.40 0.20 0.35 Velocidade [m/s] 0. mas com um número de Reynolds na entrada de apenas 48: a) perfil no tudo de entrada.2 0.12 Pontos experimentais Velocidade [m/s] 0.00 -15 -10 -5 0 Z [mm] 5 10 15 Pontos experimentais Perfil parabólico b Figura 5.08 0.vectores na proximidade da parede.16 0.05 0.6 – Perfis de velocidade obtidos usando um ajustamento perfeito do índice de refracção.30 0.25 0. mesmo para muito baixos valores do módulo da velocidade.15 0. 126 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . b) perfil no tubo de saída. 0.10 0. o que é mais uma vez indicativo da muito boa precisão dos resultados conseguida nesta região.

b) parte posterior da 1ª câmara.8 – Localização dos perfis analisados com um ajustamento perfeito do índice de refracção. os quais são apresentados da Tabela 5. A primeira destas tabelas mostra o desvio sofrido pelo volume de medição.6 e na Figura 3.7 – Velocidade média do escoamento usando um ajustamento perfeito do índice de refracção. nos testes realizados com água. 3 1 4 5 2 Figura 5. na quantificação da componente radial da velocidade.3. A distância Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 127 . devido ao ajustamento imperfeito do índice de refracção. Importa agora quantificar os erros cometidos na localização do volume de medição para as medições da velocidade do escoamento do fluido no interior do impactador.7. mas com um número de Reynolds na entrada de apenas 48.a b r U 10 Figura 5. mas com um número de Reynolds de apenas 48: a) topo da 1ª câmara. O significado dos parâmetros presentes nestas tabelas é apresentado na Figura 3.1 à Tabela 5.

para os dois pontos considerados (A e D). sendo inclusivamente menor que no caso anterior. Os desvios sofridos.55x10-03 -1.42x10-02 12.0 6. para os pontos característicos. são novamente idênticos aos valores esperados.09x10-02 12. de. 128 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Tabela 5. φf (ângulo definido entre a linha que une o centro do cilindro ao ponto em que se pretende ter posicionado o volume de medição e a linha que une o centro do cilindro e o ponto em que efectivamente se localiza o volume de medição).0 3.04x10 Rf – Distância entre o centro da câmara e a posição do volume de medição.0 21.13x10-02 6. Rf .2 mostra o desvio do volume de medição usado na quantificação da componente axial da velocidade.Distância entre o centro da câmara e a posição do volume de medição. Rp – Distância pretendida entre o centro da câmara e a posição do volume de medição. Rf.0 -9. Rf.0 -1.0 23. localizados em regiões cilíndricas (ver Figura 3.6).0 6.0 -02 -02 C 21. φf – Ângulo da linha de desvio.2 – Erros na posição do volume de controlo da componente axial dos dois pontos localizados nas regiões cilíndricas. φf – Ângulo da linha de desvio.85x10 -02 D 6. é bastante pequeno. A Tabela 5. foram também neste caso muito pequenos (alguns micrómetros) e as distâncias entre o centro dos cilindros e a posição dos volumes de medição. A de [mm] Rf [mm] Rp [mm] D 2.entre o centro da câmara e a posição do volume de medição.19x10 φf [rad] -5. A Rf [mm] Rp [mm] B 23.1 – Erros na posição do volume de medição da componente radial. Também neste caso o ângulo da linha de desvio é pequeno. e o ângulo da linha de desvio.0 -1.0 12. é idêntica à distância seleccionada. Rp – Distância pretendida entre o centro da câmara e a posição do volume de medição.0 -3. Tabela 5.07x10-04 φf [rad] de – Desvio da posição do volume de medição em relação à linha central.0 12.

Rf – Distância entre o centro do cilindro e a posição do volume de medição. B 1º Cilindro imaginário de [mm] Rf [mm] Rp [mm] C -1.3 – Valores do diâmetro da secção da esfera e variáveis associadas. e os erros cometidos na posição do volume de medição que mede a componente axial da velocidade nos dois pontos localizados em regiões esféricas. Os erros no posicionamento do volume de medição nestas localizações. associados a duas paredes cilíndricas distintas. Como explicado anteriormente. foram apenas causados por este segundo factor. os desvios nestes pontos podem ser entendidos como a adição de dois desvios distintos. e a parede tem espessura constante.0 21.3. Rp – Distância pretendida entre o centro da câmara e a posição do volume de medição. O desvio causado pela outra curvatura da esfera é também muito pequeno.0 -1. dentro e fora do impactador.05x10-02 23.45x10-04 22. φf – Ângulo da linha de desvio. Como o meio em que os feixes se deslocam é o mesmo. medido perpendicularmente a estes.76x10-03 13.8 11. R0 – Raio externo do cilindro.4 0 0 0 -4. são apresentados na Tabela 5.14x10-02 21.5 7. Ra –Distância entre o centro do cilindro e o ponto de entrada dos raios. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 129 .Os desvios sofridos pelo volume de medição que mede a componente axial da velocidade.0 6. para os dois pontos considerados. mas com direcções opostas.5 0 0 0 φf [rad] Diâmetro da secção da esfera [mm] Ri [mm] R0 [mm] Ra [mm] Rf [mm] 2º Cilindro imaginário φf [mm] de – Desvio do volume de medição em relação à linha central. Os dois feixes aproximam-se da parede com ângulos iguais.0 23.0 -5. Ri – Raio interno do cilindro. não existe deslocamento axial no local pretendido.4 12. Tabela 5. nos pontos das regiões esféricas. uma vez colocado o volume de medição no centro.

região em que o deslocamento sofrido pelo volume de medição é maior. mas uma diminuição no erro da localização do volume de medição que mede as componentes axiais. igualmente após o processamento dos resultados em que se obteve a terceira componente da 130 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Campo tridimensional de velocidade A Figura 5. com diferentes intensidades de turbulência. após o processamento para obter a terceira componente da velocidade.9 b) é notório que os centros dos vórtices coincidem com os pontos que apresentam os maiores valores de energia cinética turbulenta nesta câmara. Na Figura 5.9 a) continuam a ser vistas as quatro zonas distintas. não havendo necessidade de cuidados especiais na análise dos resultados.9 b) observamse as duas zonas de recirculação que existem nas zonas laterais das câmaras e que tinham sido identificadas nos ensaios de visualização (Figura 5.9 apresenta o campo médio de velocidade (vectores) e o campo de energia cinética turbulenta (mapas de níveis colorido) da primeira câmara. Na Figura 5.10 apresenta os resultados das medições dos campos de velocidade média e turbulenta da segunda câmara.4. em qualquer destes casos. respectivamente. Assim é de esperar que ocorra um pequeno aumento do erro na posição do volume de medição que mede as componentes radiais da velocidade. nesta figura é possível identificar a zona de recirculação existente no topo da câmara e a zona de estagnação que existe na parte de trás da câmara e que haviam sido referidas anteriormente. A Figura 5. Contudo.1 a) e b). Na vista de topo (Figura 5. Os resultados apresentados nas Figura 5. estes valores serão sempre pequenos.1). sendo previsível que nos outros pontos desta câmara esta tendência se mantenha.3. 5.Os quatro pontos analisados localizam-se na proximidade da parede.1. Em qualquer um destes pontos o erro cometido na localização do volume de medição é pequeno. À semelhança da Figura 5. O diâmetro da esfera que constitui a segunda câmara é maior que o diâmetro da esfera da primeira câmara.9 a) e b) são relativos aos planos apresentados na Figura 5.

4 b) e a Figura 5. b) vista de topo. baseado no diâmetro de entrada: a) vista de frente.3 a) e b) e a Figura 5. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 131 .10 a) e b).4 a) e a Figura 5.10 a) são observadas porque as Figura 5. respectivamente.4 mostra os resultados antes do processamento. Olhando para a Figura 5. Continua-se a observar que os valores da intensidade de turbulência são geralmente maiores do que na primeira câmara e que estes se localizam na proximidade das paredes do fundo e na saída da câmara e que existe alguma correspondência entre os valores de intensidade de turbulência mais elevados com os valores de velocidade média também mais elevados.9 – Resultados de LDA da primeira câmara do impactador em cascata de vidro.9 e Figura 5. r U k/U2 a b Figura 5. com Re=1.velocidade. enquanto a Figura 5.6x103.10 são obtidas após interpolação para a malha usada e processamento dos resultados para obtenção da terceira componente da velocidade. conforme são obtidos. após processamento para obtenção da 3ª componente da velocidade.10 observa-se novamente a existência de recirculação em torno do tubo que transporta o fluido da primeira câmara para esta.9 a) e entre a Figura 5. Tal como anteriormente existe correspondência entre a Figura 5. As diferenças que existem entre a Figura 5.

baseado no diâmetro de entrada: a) vista de frente. com Re=1. o efeito da difusão turbulenta é a característica mais relevante nesta evolução.k/U2 r U a b Figura 5.Resultados de LDA da segunda câmara do impactador em cascata de vidro.6x103. À medida que se avança em direcção à saída do tubo.11 – Escoamento secundário ao longo do tubo que liga as duas câmaras. r U a b c Figura 5. e à entrada da segunda câmara.11 b). tendendo a suprimir o escoamento secundário.10 . também se observou o escoamento secundário no início do tubo que liga as duas câmaras (Figura 5. devido à acção conjunta dos dois vórtices que existem no interior da primeira câmara (Figura 5.11 c). Na entrada da segunda câmara já não é de todo observável a existência dos vórtices do escoamento secundário.9 b) e da mudança de direcção do escoamento. os centros dos vórtices deslocam-se ligeiramente na direcção Z (Figura 5.11 a). Após o processamento dos resultados das medições com LDA. de modo a construir um modelo tridimensional do escoamento da fase contínua. sendo o escoamento praticamente unidireccional (Figura 5. após processamento para obtenção da 3ª componente da velocidade. 132 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Contudo. b) vista de lado.

Srichana et al. mais detalhadamente. de Koning et al.2. A alteração realizada no Rotahaler® fez com que este dispositivo produzisse valores de perda de carga três vezes superiores aos originais. sendo de esperar que os pacientes se sintam igualmente confortáveis com qualquer um destes dispositivos. o primeiro formado pelas duas versões do Turbohaler®. Caracterização dos inaladores 5. 2001. avaliando assim a perda de carga causada pelo inalador (equação 3.4. 1993. as diferenças entre dispositivos aumentam com o aumento do caudal..2. 1998. embora também se observem algumas discrepâncias entre os resultados anteriormente publicados. Broeders et al. Os dispositivos Diskus® e Aerolizer® produzem valores intermédios. enquanto que o Rotahaler® apresenta os valores mais baixos de perda de carga. Observa-se que com caudais inferiores a 45 l/min as diferenças absolutas entre os valores apresentados pelos diferentes dispositivos são reduzidas. Expectavelmente. apresentando a versão mais recente valores próximos. as diferenças já são mais significativas. 1996b. Este procedimento não coincide com Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 133 . ficando próximos dos valores apresentados pelo Diskus®.. Deve referir-se que são necessários alguns cuidados na comparação destes resultados de perda de carga com os valores relatados por outros autores (Clark e Hollingworth. A 60 l/min e acima.. de Boer et al. Estas evoluções são justificadas pela não linearidade da dependência da perda de carga em relação ao caudal.2)..5. observa-se que esta relação não se afasta significativamente de uma evolução parabólica. e o segundo pelos restantes inaladores. O procedimento descrito na secção 3.5 foi elaborado especialmente para quantificar a resistência ao escoamento do ar devido aos efeitos viscosos. O dispositivo que apresenta um maior valor da perda de carga é o Turbohaler®. na sua versão mais antiga. na Tabela 5. 2002). neste conjunto.1.12 e. sendo possível identificar dois grupos. Perda de carga nos inaladores A variação da perda de carga produzida pelos inaladores com o aumento do caudal é apresentada na Figura 5. Como esperado.

185 0.703 2.763 2.656 2. caudal (l/min) 15 0. Apesar das diferenças previstas nos valores absolutos. 7 Perda de carga [kPa] 6 5 4 3 2 1 0 0 15 Turbohaler Antigo Aerolizer 30 45 Caudal [l/min] Turbohaler Novo Rotahaler 60 Diskus 75 90 Rotahaler modificado Figura 5. Tabela 5.606 2.095 0.686 2.107 45 0.265 3. a hierarquização relativa dos vários inaladores não parece ser afectada por esta opção.421 1.095 0.476 1.599 2.500 1. nas quais são consideradas tanto a contribuição viscosa como a invíscida que conduzem à queda de pressão através dos dispositivos.as metodologias mais habitualmente seguidas.016 0.424 1.449 1.061 0.12 – Perda de carga nos dispositivos de inalação em função do caudal.173 5.344 0.930 – 30 0.4 – Perda de carga nos dispositivos de inalação em função do caudal e coeficientes da curva aproximada na forma Δp=aqb.442 0.878 b 2.579 0.197 0.180 0.276 0.579 0.579 Rotahaler® Rotahaler® (modificado) 134 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .854 1.556 0.701 0.719 75 3.525 0.314 1.916 0.044 0.226 0.967 2.032 0.518 a ×105 1. Dispositivos Turbohaler® (versão antiga) Turbohaler® (versão nova) Diskus® Aerolizer ® Perda de carga (kPa) vs.025 0.081 0.023 Coeficientes 90 6. A escolha de considerar somente a contribuição viscosa foi feita no contexto deste estudo devido à relação directa desta quantidade com as tensões de corte.008 0.047 0.297 60 1.

13 – Perfis de pressão dinâmica do escoamento de ar na saída da bomba de vácuo do impactador em cascata de vidro.Os resultados obtidos na medição do caudal de ar na saída da bomba de vácuo do impactador em cascata de vidro. funcionado sem nenhum inalador e com o Turbohaler® antigo (dispositivo que apresentou a maior perda de carga).13 é notória a existência de uma velocidade mais baixa ao longo de todo o perfil de pressão dinâmica. Contudo. 5. dos inaladores e dos pós.2.14. mostraram que a presença do inalador com maior perda de carga (Turbohaler® antigo. Com os restantes dispositivos. a redução de caudal. Turbulência na saída dos inaladores Tal como para outras características investigadas. também existem grandes diferenças na intensidade de turbulência do ar na saída dos inaladores. conforme mostrado na Figura 5. Na Figura 5. 50 40 Δ p [mm H2O] 30 20 10 0 0 2 4 sem inalador 6 h [mm] 8 com inalador 10 12 Figura 5. será naturalmente inferior. e Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 135 . devido à presença do inalador. Figura 5. estando o impactador calibrado para um caudal de 60 l/min.12) conduz a um decréscimo do caudal que efectivamente passa pelo impactador em cascata de vidro em cerca de 7%.2.

25 Intensidade de turbulência a 0. esta figura também indica que não existe uma correlação aparente entre esta característica e a perda de carga nos inaladores. Uma explicação para o que foi observado poderá ser encontrada assumindo que a maior parte da turbulência que se observa na saída de ar deste dispositivo é gerada pela grelha localizada à saída da câmara onde o pó é libertado.14 mostra ainda que a alteração introduzida neste inalador (ver secção 3. apresentando estes dois dispositivos valores de intensidade de turbulência muito próximos. o que em face das expectativas iniciais não deixa de ser algo surpreendente. Todavia. 0.15 0.05 0. enquanto que a versão original e a versão modificada do Rotahaler® apresentam os valores mais baixos. O Diskus® é o inalador exibindo um nível de turbulência mais elevado (equação 3. grelhas e ainda tubeiras que o ar tem de atravessar antes de abandonar o dispositivo de inalação condicionam a intensidade de turbulência que se observa na sua saída.8 1.4). Os elementos referidos 136 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . A existência de geradores de rotação. A Figura 5.2 1.6 Perda de carga a 60 l/min [kPa] Turbohaler antigo Aerolizer Turbohaler novo Rotahaler modificado Diskus Rotahaler Figura 5.contrariamente ao que se poderia esperar.10 0.4 0.00 0 0. tendo sido apenas nesta zona que a turbulência foi quantificada neste trabalho. devido às diferenças de geometria entre inaladores. aparentemente não produz alteração nesta característica. esta observação poderá não ser generalizável.14 – Intensidade de turbulência.20 0.7). no escoamento de ar na saída dos dispositivos de inalação em função da perda de carga a 60 l/min. k e .

é também possível que algumas das partículas mais pequenas sejam de excipiente e algumas das maiores de substância activa. para conhecer as suas dimensões. Inclusivamente.15 f). na sua maioria. ajudando a explicar alguns resultados obtidos. O facto de apenas se observar uma face de partículas que são tridimensionais. No entanto. Contudo. tendo os resultados daqui apresentados um carácter apenas qualitativo e não quantitativo.15 referentes a aerossoles que não são administrados pelos dispositivos Turbohaler®.poderão também fazer com que inaladores com grande intensidade de turbulência no interior não a manifestem na saída. a simples observação dos dispositivos não permitiu tirar conclusões inequívocas a este respeito. correspondendo as partículas maiores a partículas do excipiente. pela observação da imagem não é possível distinguir as Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 137 . tanto nos medicamentos que não contêm excipiente como naqueles em que existe.3.15 e e Figura 5. no caso do fármaco combinado.15) permitem observar as partículas. As partículas mais pequenas correspondem naturalmente. que também devem existir na direcção não observada.1. Morfologia das partículas As imagens obtidas por microscopia electrónica de varrimento (Figura 5. 5. as irregularidades observadas nas superfícies visíveis. e ainda o reduzido número de partículas em cada imagem. nas imagens correspondentes aos fármacos administrados pelo Turbohaler® (Figura 5.3. a partículas da substância activa. ver a sua forma e detectar algumas das diferenças existentes entre elas. impediram que se efectuassem medições sobre elas. cujo objectivo é serem inaladas. no que contém duas substâncias activas diferentes (Figura 5. Nas imagens da Figura 5.15 f). observa-se claramente a existência de duas populações de partículas com dimensões distintas. Contudo. existe uma grande uniformidade no tamanho das partículas. isto é. Caracterização dos pós para inalação 5.

138 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .15 – Imagens de partículas de aerossoles farmacêuticos obtidas por microscopia electrónica de varrimento. a) Sulfato de salbutamol (Rotahaler®) b) Sulfato de salmeterol (Diskus®) c) Budesonida (Aerolizer®) d) Fumarato de formoterol (Aerolizer®) e) Sulfato de terbutalina (Turbohaler®) f) Budesonida + fumarato de formoterol (Turbohaler®) Figura 5. fumarato de formoterol e lactose).partículas que pertencem a cada uma das substâncias presentes na mistura (budesonida.

0 0.45 μm (4.6. respectivamente.1 1 10 100 Diâmetro Geométrico [μm] Esferas de Vidro Número partículas (normalizado) 1000 Esferas de Nylon Figura 5.5.3.2.2. são idênticas às apresentada pelos fabricantes das esferas de calibração. respectivamente. as distribuições do diâmetro geométrico das partículas.00 μm e de 10.8 0.1. 0. Diâmetro das partículas 5.16 – Distribuição dos diâmetros geométricos das esferas de calibração.0 0. Além disso. uma vez que são conhecidas as massas volúmicas destas substâncias. Estas diferenças foram consideradas aceitáveis e indicativas da boa capacidade do equipamento para medir correctamente o diâmetro de partículas nesta gama de tamanhos. foram de 4. Os resultados obtidos para os diâmetros geométricos médios. mostrada na Figura 5. medidos por número.4 0.16.2 0.2.6 0.1 e 3.00 μm foram consequentemente. As diferenças em relação aos valores nominais de 5.5%).97 μm e 10. foi verificado usando as esferas de calibração. Os diâmetros geométricos destas partículas foram obtidos recorrendo à equação 2.45 μm para as esferas de calibração de nylon e de vidro. descrito nas secções 2.2.3.6%) e 0.03 μm (0. 1.1 Estudo prévio do analisador do tempo de voo O desempenho do analisador do tempo de voo. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 139 .

apesar de menos significativa do que o previsto. Ainda segundo o fabricante. na fase inicial. maior será o tempo necessário até se atingir o valor pretendido.5 e Figura 5. quanto maior a taxa de alimentação. com o aumento do número total de partículas. Contudo. e mais se sentirá o efeito do reduzido número de partículas. É natural que no decorrer de uma análise a taxa de alimentação possa atingir o valor indicado pelo fabricante. o que mostra que estes efeitos não serão muito importantes. entre o valor real e o seleccionado.17 que quase não exista sobreposição de resultados.1). observou-se que. No entanto. menor tempo de corrida (Tabela 5. a taxa de alimentação média também aumentasse. Este espaço de tempo pode justificar parcialmente a existência de uma taxa de alimentação média inferior ao esperado. que o tempo de cada corrida era proporcional ao número de partículas contadas e dependente da taxa de alimentação: maior taxa de alimentação. É também interessante de observar na Figura 5. supondo igual taxa de crescimento.17 também se observa que com a taxa de alimentação ‘Baixa’ existe uma maior dispersão de resultados do que com os outros valores. Contudo olhando para a Figura 5.17 não é o que se verifica.5 apresenta-se a taxa de passagem de partículas observada de acordo com a parametrização do equipamento. Quanto maior for a taxa de alimentação seleccionada. pode ser difícil manter a taxa de alimentação pretendida. a taxa de alimentação pode ser um pouco menor e principalmente na fase final. nesta figura observa-se que o decaimento para zero do número de partículas não corresponde a um tempo de análise de zero segundos. Na Figura 5.Num outro conjunto de experiências observou-se. Na prática verifica-se que a diferença entre os níveis baixo e médio é aproximadamente três vezes maior que a diferença entre os níveis médio e alto. absoluta e relativa. maior a diferença. No entanto. em que o número de partículas é reduzido. Consequentemente seria espectável que. a taxa média de passagem de partículas é muito inferior à referida pelo fabricante (Tabela 3. Com os parâmetros do equipamento ajustados. enquanto não estabiliza.17). Observa-se ainda que. O efeito do número de partículas contadas no diâmetro medido foi estudado usando o medicamento que contem sulfato de salbutamol. para um número de partículas 140 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . conforme esperado. existe uma efectiva diferença entre os níveis do equipamento. a diferença entre os níveis baixo e médio é 20% menor que a diferença entre os níveis médio e alto. Este facto mostra que. deve ser referido que. em qualquer destes casos. Na Tabela 5.

eram requeridas amostras com um mínimo de 8 mg e 4 mg. um aumento do tamanho da amostra (reflectido pelo número de contagens) aumenta também a exactidão das medidas (reflectida pela diminuição do desvio padrão). usando celulose microcristalina. Esta figura mostra os resultados de 54 corridas e apresenta-os por número e por volume. com a tensão do fotomultiplicador a 850 V ou 1100 V respectivamente (Figura 5. Acima de 120.000. Taxa de passagem 1950 1460 590 800. a dispersão da moda dos valores era suficientemente pequena para ser considerada aceitável.000 200. em função do número de partículas contadas em cada corrida.18).000 Número de contagens 600.000 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Baixa Média Alta Tempo [s] Figura 5.000 partículas.17 – Relação entre o tempo da experiência e o número de partículas detectadas para as diferentes taxas de alimentação.000 500. Na análise de amostras de outros materiais era requerido um número diferente de contagens (resultados não apresentados) para que as leituras fossem reprodutíveis.contadas superior a 120.19). Por exemplo.000 700.000 400. o diâmetro aerodinâmico das partículas (moda das distribuições) distribuía-se de forma mais uniforme (Figura 5.000 300. Como esperado.000 100.5 – Taxa de passagem de partículas pelo detector em função da parameterização do equipamento. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 141 . Taxa de alimentação (Feed Rate) Alta (higher) Media (medium) Baixa (lower). Tabela 5.

0 65.2 0. 142 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .000 700.0 0.7 1.4 0.000 600.2 0.1 1 10 100 1000 Diâmetro aerodinâmico [μm] 1 mg 4 mg 8 mg 0.0 b) Número de partículas (normalizado) 0.6 0.1.0 a) Número de partículas (normalizado) 1.18 – Dependência do valor medido do diâmetro das partículas com o número de partículas medidas.6 0.8 Diâmetro por número [μm]a 1.4 1.0 100.19 – Distribuição de tamanho de partículas de celulose microcristalina: a) 850 V.4 0.000 300. b) 1100 V.000 500.0 55.000 Diâmetro por volume [μm]a Figura 5.3 1.0 0.1 1 10 100 1000 Diâmetro aerodinâmico [μm] 24 mg 16 mg Figura 5.6 1.000 200. 1.8 0.0 80.0 70.2 0 Número de contagens Distribuição por número Distribuição por volume 85.8 0.0 75.000 400.5 1.0 60.

Nesta parte do estudo. que foram considerados como sendo os diâmetros estimados das partículas da substância activa e do transportador. A proporção de cada uma das populações tem impacto no efeito terapêutico do medicamento e. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 143 .55 1. consequentemente.65 1.0 70.15). que contém sulfato de salbutamol e lactose. tornando-se assim possível estimar os diâmetros (modas) das partículas de cada uma das duas componentes da formulação devido à grande diferença de tamanho entre si.0 1.30 1.60 1. realizada usando o medicamento apresentado na Tabela 2.0 65.70 Diâmetro por volume Diâmetro por Número Figura 5.0 55.20 uma distribuição dispersa. existindo na Figura 5. quando se considera um DPI.50 1.45 1. obtendo-se os valores de 1. deve ter-se em atenção que numa única amostra podem estar presentes mais do que uma população de partículas (Figura 5.9µm (por volume). usualmente a população das partículas de substância activa (partículas de menores dimensões) e uma outra população das partículas do transportador (partículas geralmente de maiores dimensões).20 – Relação entre o diâmetro medido por número e por volume.48µm (por número) e 68. foi possível avaliar as duas populações considerando a distribuição do tamanho das partículas por número (partículas mais pequenas da substância activa) e por volume (partículas maiores do transportador).0 75. A validade deste procedimento é suportada pelo facto de que diferentes corridas mostraram que a distribuição de diâmetros por número e por volume não estão relacionadas.40 1. respectivamente. 85. é importante caracterizá-las adequadamente.35 1. A média das modas registadas em 54 corridas foi calculada.0 80.0 60.Conforme referido anteriormente.1.

e não distribuídos de forma dispersa. 1998) indicam que eficiências de contagem inferiores a 100%. notou-se que os valores lidos no aparelho eram descontínuos. resultam em distribuições do tamanho das partículas incorrectas. Os mesmos autores (Thornburg et al. Este efeito de arredondamento dos resultados é difícil de avaliar. apresentaram números de contagem diferentes. Consequentemente o equipamento apresenta o valor arredondado no intervalo em vez de apresentar o valor real. Após alguns testes usando o medicamento apresentado na Tabela 2. Este facto mostra que a eficiência de contagem varia com o tamanho das partículas em diferentes corridas e amostras.. quando amostras de lactose com massas iguais. valores iguais eram registados frequentemente.18 e na Figura 5. Além disso. isto é. enquanto que os valores entre eles nunca apareciam. observou-se que a distribuição do tamanho de partículas não era constante entre corridas realizadas sob as mesmas condições. Os resultados são apresentados de uma forma mais discreta do que as medições. factores tais como a concentração da amostra. mesmo para amostras retiradas da mesma cápsula.Thornburg et al. especialmente das amostras com partículas de maiores dimensões. Para além disto. Quando os resultados são apresentados como percentagem esta 144 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . que são convertidos pelo software em 500 intervalos logaritmicamente espaçados (Amherst Process Instruments). foram também descritas como afectando a eficiência de contagem do equipamento.000 partículas por segundo.20 confirmam estas observações pois estão organizados em linhas horizontais e verticais. porque o software do equipamento apresenta os resultados já em intervalos e. por este motivo.1 que contém sulfato de salbutamol. e consequentemente pode ocorrer alguma falta de exactidão. Este problema pode afectar a análise das amostras. o modelo do equipamento e a voltagem aplicada ao detector. (1998) observaram que a eficiência de contagem (razão entre o número de partículas detectadas e o número de partículas que passam pelo detector) do Aerosizer® não é constante. embora a moda das distribuições (picos) se mantivesse constante. pode existir alguma falta de consistência nas medidas. Os resultados apresentados na Figura 5. reprodutibilidade ou sensibilidade. Isto acontece porque o Aerosizer® guarda o tempo de voo das partículas em 2048 canais linearmente espaçados no tempo. a medição de partículas com diâmetros inferiores a 7 µm ou a existência de taxas de contagem superiores a 20. ou variações dependentes do tamanho das partículas. Estas observações foram confirmadas neste trabalho.

15 e)]. linhas verde e azul). mas apresenta uma distribuição de tamanhos mais alargada (Figura 5. as distribuições têm formas idênticas para os dois valores recomendados para a voltagem do fotomultiplicador (850V e 1100V). foi obtida uma curva de distribuição de tamanho de partículas mais estreita (Figura 5. o único componente na formulação (Figura 5.21.21. o diâmetro aerodinâmico (moda) aumentou de 0. as partículas mais pequenas são detectadas mais facilmente. embora se tenham observado valores das médias geométricas dos diâmetros menores e bases dos picos mais estreitas. linhas vermelha e cor de laranja].21.1. Em ambos os casos apenas se observou um pico. Como este medicamento não contém nenhum excipiente. Este facto foi observado quando a voltagem foi alterada entre medições. linhas verde e azul). expresso por número de contagens.8%). pode assumir-se que a tensão de corte promove a separação das partículas de sulfato de terbutalina. Em concordância com o trabalho apresentado por Mitchell e Nagel (1996).diferença é menos significativa. mas diferenças no diâmetro aerodinâmico e geométrico podem ainda assim ser observados. em oposição aos resultados observados com os pós dos aerossoles (distribuição de tamanhos maiores). conforme já observado por Thornburg et al. usando o mesmo aerossole. Contudo. mesmo que as amostras tenham sido preparadas exactamente nas mesmas condições. usando a voltagem mais elevada (Figura 5. as diferentes sensibilidades do detector não afectaram o diâmetro geométrico médio das esferas de calibração (nylon) com uma distribuição muito estreita. e assim um desvio da curva de distribuição para tamanhos mais pequenos é observada.21). O desempenho do Aerosizer® altera-se com a voltagem aplicada ao detector. Tal como as esferas de calibração. origina três picos na distribuição [Figura 5. Quando a voltagem aumentou. este medicamento apresenta apenas uma população de partículas [Figura 5. uma voltagem mais alta aplicada 145 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .76μm para 0. (1998). Quando se aumenta a sensibilidade do equipamento.79μm (aumento de 3. Quando se considera o medicamento que contém sulfato de salbutamol.15 a) e Figura 5. Este tipo de distribuição deve-se à presença de diversos grupos de partículas presentes no medicamento. Para este fármaco. o diâmetro aerodinâmico. apresentado na Tabela 2. No caso do medicamento que contem sulfato de terbutalina.21) e um maior número de contagens de partículas. quando a tensão de corte (shear force) foi alterada de ‘pico’ (peak) para ‘baixo’ (low).

Quando os resultados são expressos por volume.ao fotomultiplicador conduz a um desvio dos picos no sentido dos tamanhos mais pequenos (Figura 5. Quando todos os resultados são considerados. A parte superior refere-se aos efeitos principais ou efeitos individuais quando apenas uma variável é alterada.7.21).1 1 10 100 Diâmetero aerodinâmico [μm] 1000 Número de partículas (normalizado) Sulfato de terbutalina (1100 V) Sulfato de salbutamol (1100 V) Sulfato de terbutalina (850 V) Sulfato de salbutamol (850 V) Figura 5. tanto por número como por volume.2 0. conforme mencionado anteriormente. sugerindo uma maior sensibilidade do detector para partículas mais pequenas. respectivamente (Tabela 5.6 e Tabela 5. é possível expressá-los em termos das modas do diâmetro aerodinâmico. também se observa um desvio dos resultados no sentido dos tamanhos mais pequenos. 1. Para o sulfato de salbutamol as diferenças entre os resultados obtidos para o diâmetro médio das partículas observado para as voltagens alta e baixa do detector foram de 0.6).8 0.0 0.02μm (33%).52μm (33%) e 23. A Tabela 5. nas distribuições por número e por volume.0 0.6 apresenta as variações na distribuição por número e por volume do diâmetro aerodinâmico observado para as diferentes amostras dos fármacos considerados.6 0. A Tabela 146 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .21 – Efeito da voltagem ao fotomultiplicador no tamanho das partículas medido.4 0. Os resultados dos efeitos são apresentados nas Tabela 5. Assim é possível conhecer o impacto de cada parâmetro na distribuição de tamanhos da amostra.

e de facto. de ‘baixo’ (low) para ‘pico’ (peak).12 0. Tabela 5. o tamanho da amostra.01 -0.65 -1.66 -1.6 – Resultados dos efeitos principais e interacções dos resultados experimentais. A variável mais significativa. observa-se um aumento do diâmetro medido por número (Figura 5.00 -0.52 -1.06 Tensão de corte 1 nível (SF1) 2 níveis (SF2) Forma da linha de tendência Desaglomeração (D) Total (FRtotal) Taxa de alimentação 1 nível (FR1) Forma da linha de tendência Vibração da Agulha (PV) PMV . Para se obter resultados consistentes e reprodutíveis a selecção da voltagem do fotomultiplicador deve ser cuidadosamente escolhida. que provoca maiores alterações.15 -0.03 -0.5. ver apêndice B) aplicada aos resultados experimentais mostrando o seu grau de significância.05 0.FRtotal D –PV FRtotal – PV Quando a tensão de corte (shear force) aplicada aumenta.23 -0.02 0.06 0.05 0. A sensibilidade do detector afecta o número de contagens.02 -0.03 -0.12 -0. é a voltagem aplicada ao fotomultiplicador.01 0.92 -0.26 0.02 -0.01 -23.66 -0.20 -1.19 -0. Variáveis e interacções Distribuição por número (μm) Distribuição por volume (μm) Voltagem ao fotomultiplicador (PMV) Total (SFtotal) Efeitos principais -0.49 -0.52 0. quando dois níveis são considerados (baixo para Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 147 . reflectido pelos valores do teste de Fisher (teste F).01 0. apresenta o resultado da análise de variância (ANOVA. realizados de acordo com a técnica de Montgomery.01 0.90 -0.06 -0.58 0.FRtotal PMV – PV SFtotal – D SFtotal – FRtotal SFtotal – PV D .SFtotal PMV – D Interacções binárias PMV .0 -1.7.17 0.02 -0.96 3.01 -0.22 a e b).51 0.00 -0.03 0. e assim.

alto e médio para pico), o efeito é significativo (SF2, Tabela 5.6 e p<0,01, Tabela 5.7). Esta tendência de aumento é afectada apenas em alguns casos no aumento de ‘alto’ (high, 3 Psi) para ‘pico’ (peak, 4 Psi) resultando em diâmetros medidos que foram iguais ou inferiores. Os resultados da Tabela 5.6 não mostram esta tendência linear, porque as diferenças entre os níveis ‘baixo’ (low) e ‘médio’ (medium) e entre os níveis ‘alto’ (high) e ‘pico’ (peak) é de apenas 1 Psi, enquanto que a diferença entre ‘médio’ (medium) e ‘alto’ (high) é de 1,5 Psi. Por outro lado, um aumento na tensão de corte também conduz a uma diminuição no diâmetro medido para as partículas de maiores dimensões (parte superior dos gráficos da Figura 5.22 a e b). Embora a observação não seja muito significativa, (Tabela 5.7, distribuição por volume) e os resultados não mostrem uma tendência particular, é possível sugerir que incrementando a tensão de corte, se promove a separação entre as partículas, como já mencionado por Houzego (2002). Como as partículas de maiores dimensões têm maiores áreas de contacto, a adesão e coesão entre elas é igualmente maior. Consequentemente, o efeito da tensão de corte é observado principalmente nas partículas maiores do fármaco, com um desvio do pico, observado na distribuição por número, para dimensões maiores. Este parâmetro é particularmente importante para amostras que contêm mais do que uma população, mas mesmo para amostras que contêm apenas uma população de partículas, a tensão de corte altera os valores medidos, como consequência da maior desaglomeração produzida. Em relação ao parâmetro de desaglomeração (deagglomeration), quando este parâmetro é ajustado para ‘alto’ (high) as partículas são transportadas do copo da amostra (sample cup) para a agulha de dispersão (dispersion pin) a uma velocidade maior. Daqui resulta um impacto mais forte na agulha, gerando uma maior força de separação das partículas (Houzego, 2002). Assim, a explicação apresentada para o efeito da tensão de corte também se aplica a esta variável. Para as partículas mais pequenas, uma alteração de ‘normal’ (normal) para ‘alto’ (high) produz uma diferença importante nos resultados (Tabela 5.6), enquanto que para as partículas maiores se observou uma redução no diâmetro medido (Figura 5.22 a e b), mas que estaticamente não é significativa (Tabela 5.7).

148

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

72,0 2,30 71,0 2,20
Diâmetro aerodinâmico [μm]
Baixo

72,00

71,00

70,0 2,10 69,0 2,00 68,0 1,90
1,80 1,70

Normal Baixo Desl

Med

Med

Lig Pico Alto Alto Alto

70,00

69,00

68,00

67,00

Pico
66,00

Baixo

1,60 1,50 1,40

Med

Alto

Alto Lig Alto
65,00

Desl Normal Med Baixo

64,00

63,00

Níveis dos parâmetros

a
1,40 52,0 Baixo 1,35 50,0 Alto Baixo 1,30 48,0 Normal Desl 1,25 46,0 Med Alto Lig Alto Pico
46,00 48,00 50,00 52,00

Diâmetro aerodinâmico [mm]a

1,20 44,0 Med

44,00

1,15

42,00

1,10 Baixo

Normal Med

40,00

Alto

Pico Lig Alto
38,00

1,05

Desl Baixo

Med

Alto
36,00

1,00

Níveis dos parâmetros

b
Tensão de corte Desaglomeração Taxa de alimentação Vibração da agulha

Figura 5.22 - Diâmetro aerodinâmico das partículas em função dos níveis dos parâmetros: a) tensão do detector alta; b) tensão do detector baixa.

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

149

150
Distribuição por número Soma de quadrados Variâncias
6,82 0,17 0,00 0,00 0,01 0,04 0,03 0,01 0,00 0,02 0,01 0,03 0,00 0,00 0,01 20,08** 5,54 31,85*** 12,00** 39,23*** 3,46 15,23** 42,92*** 59,08*** 52,15 13,39 136,1 3,95 119,8 242,8 9,87 88,41 18,62 80,80 11,08* 24,63 4,85 323,0 0,00 26,15 26,14 161,5 24,63 17,38 13,39 68,08 3,94 39,92 40,47 3,28 44,20 18,61 40,39 6,72* 2,83 6,14* 6,07 6,15 245,0*** 41,21 13,73 9443,0*** 11806,4 11806,4

Tabela 5.7 – Resultados da Análise de Variância (ANOVA) para os diferentes ensaios experimentais. Distribuição por volume F Soma de quadrados Variâncias F
1793,5*** 2,09 3,97 24,54** 3,74 2,64 2,04 10,34*

Graus de liberdade
1 3 1 2 1 3 1 2 1 3 6 3 2 1 2 0,03 0,00 0,01 0,09 0,05 0,07 0,00 0,02 0,03 0,13 0,01 0,01 0,00 0,53 6,82

Voltagem ao fotomultiplicador (PMV)

Tensão de corte (SF)

Variáveis

Desaglomeração (D)

Taxa de alimentação (FR)

Vibração da agulha (PV)

PMV-SF

PMV-D

PMV-FR

PMV-PV

SF-D

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

SF-FR

Espaços em branco representam os resultados associados ao erro experimental. * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001

Interacções binárias

SF-PV

D-FR

D-PV

FR-PV

A taxa de alimentação (feed rate) influencia directamente o número de partículas contadas por unidade de tempo (Figura 5.17). O Aerodisperser® ajusta automaticamente o caudal de ar para satisfazer o valor seleccionado para este parâmetro. A Tabela 5.6 e a Figura 5.22 (a e b) mostram um decréscimo no tamanho medido tanto das partículas pequenas, como das grandes, quando o valor deste parâmetro é incrementado. Contudo, as diferenças verificadas nas partículas de dimensões menores não é muito significativa, embora esta variável promova um decréscimo significativo (p<0.01, Tabela 5.7) no diâmetro aerodinâmico por volume, isto é, sobre as partículas de maiores dimensões. Eventualmente poderá ocorrer um efeito sinergético a taxas de alimentação mais elevadas, devido à presença de mais partículas, levando à formação de aglomerados de partículas, e à detecção de partículas aparentemente maiores. A vibração da agulha (pin vibration) de desaglomeração afecta a deposição de partículas neste elemento, no seu trajecto para o detector. Os resultados mostram claramente que se observa um padrão mais consistente quando se considera uma distribuição por número em vez de uma distribuição por volume. O estado da vibração da agulha não tem um efeito muito importante na medição do tamanho das partículas (Figura 5.22 a e b, Tabela 5.6) e a distribuição por número quase não é afectada (Tabela 5.7). Quando se considera a distribuição por volume, duas observações têm de ser feitas: a) algumas das diferenças observadas não se devem ao Aerosizer®, mas a variações no conteúdo das cápsulas; b) o componente mais importante das cápsulas é o sulfato de salbutamol que se assume como representando as partículas mais pequenas, enquanto que o excipiente é associado às partículas maiores cujos tamanhos estão distribuídos de uma forma menos uniforme. As interacções de variáveis a dois níveis (interacções binárias) são mais relevantes para os resultados apresentados por número (partículas mais pequenas) do que para os resultados apresentados por volume, sugerindo que a distribuição por número é mais sensível a alterações destas variáveis do que a distribuição por volume. Estas interacções podem ocorrer entre 2, 3, 4 ou os 5 parâmetros (resultados não apresentados). Contudo, quando o número de interacções aumenta, a interpretação dos efeitos torna-se mais complicada porque as variáveis contribuem diferentemente para o resultado final. Os resultados que não estão presentes mostraram que, com o aumento do nível de interacções, o módulo do resultado tende a diminuir, mesmo que o resultado 151

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

6) sugere uma interacção entre as duas variáveis. produzem um efeito menor do que a interacção entre PMV e SF. por lhe ser aplicada uma tensão maior. o que faz com que a maior sensibilidade do detector. as suas interacções não são significativas. na forma como é apresentada ao detector.01. O aumento da SF faz aumentar o número de partículas com uma dimensão um pouco maior.001. taxa de alimentação e vibração da agulha).2 Usando o analisador do tempo de voo Conforme foi referido no Capítulo 3.seja altamente significativo.001 e p<0. 152 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .23 mostra os valores dos diâmetros obtidos por número. os resultados apresentados por volume não serão aqui discutidos em detalhe.2. Esta figura mostra não só o valor da moda das distribuições. não seja tão importante. D-FR ou D-PV não são significativas. interacções com um elevado número de níveis (mais de 3) mostraram ser mais difíceis de discutir. respectivamente (Tabela 5. Como nem a vibração da agulha nem a desaglomeração afectam directamente o processo de contagem. As interacções entre PMV e D e entre PMV e FR.3. Um valor positivo para a distribuição por número (Tabela 5. que correspondem aos valores dos diâmetros da substância activa. Uma possível explicação para estas observações é que a tensão de corte transforma aglomerados de partículas em partículas individuais que são medidas pelo detector.1. mas são significativas com p<0. que correspondem aos diâmetros das partículas de substância activa nos aerossoles para inalação apresentados na Tabela 2. Pelo contrário as interacções PMV-PV. Pode assumir-se que estas variáveis alteram a amostra. pelo que o decréscimo no valor da moda é apenas metade do valor esperado.7).7). mas também o valor da média. com base apenas nos dados disponíveis. Tabela 5. A Figura 5. Devido ao facto de que as interacções mais significativas foram observadas para as distribuições por número. É interessante observar os resultados para a interacção entre PMV e SF (p<0. 5. Também significativas são as interacções entre a tensão de corte e as outras variáveis (desaglomeração. Assim. os resultados apresentados no ponto anterior serviram de base à análise dos fármacos apresentados no Capítulo 2.

é devido ao facto de nesta figura 153 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Este facto pode ser explicado tendo em atenção que as partículas do excipiente têm maior impacto no valor da média da distribuição do que no valor da moda.0 0.Da observação da Figura 5. correspondente aos aerossoles administrados através dos Turbohaler®. os valores medidos são mais uniformes.5 Salmeterol 50 Formoterol 9 Formoterol 12 Budesonida 400 Terbutalina 500 Salbutamol 200 Turbohaler (antigo) Turbohaler Diskus (novo) Aerolizer Rotahaler Moda da distribuição Média da distribuição Figura 5. e o segundo grupo em que as partículas têm maiores dimensões e também maiores valores do desvio padrão geométrico.0 2.23 – Valores dos diâmetros das partículas de substância activa obtidos com o analisador do tempo de voo (as barras associadas ao valor da média indicam o desvio padrão geométrico).0 5. não sendo estas tão importantes no medicamento como as partículas da substância activa.0 Beclometasona 100 Budesonida 200 Budesonida 200 Budesonida 160 + Formoterol 4. quando se considera a moda das distribuições.23 e os valores presentes nas figuras anteriores. As diferenças que possam existir entre o valor do diâmetro das partículas de sulfato de salbutamol apresentado na Figura 5.23. é claro que os aerossoles se dividem em dois grandes grupos: o primeiro com partículas de menores dimensões e valores do desvio padrão geométrico mais pequeno. 7.0 Diâmetro das partículas [μm] 6. ou anteriormente referidos. É igualmente claro que.0 4.0 3.0 1.

isto é. Primeiramente é necessário ter em atenção que. é necessário usar a mesma base de comparação. Estas observações são explicadas pelo facto de os aerossoles administrados fazendo uso dos Turbohaler® não possuírem excipiente. o tratamento dos resultados tem de ser feito da mesma forma. o sistema verificava frequentemente valores superiores a 150. para comparar estes resultados com os resultados obtidos com o analisador do tempo de voo.3 Usando o anemómetro de fase Doppler Uma das primeiras observações registadas na utilização deste equipamento foi a elevada rejeição de partículas.000 amostras válidas. mostra a pouca eficiência do anemómetro de fase Doppler (PDA) na análise de aerossoles de pós secos.23 é possível ainda observar que as diferenças entre os valores das médias e das modas das distribuições dos aerossoles administrados pelos Turbohaler® é bastante menor do que as diferenças observadas para os restantes aerossoles. por não serem esféricas. por si só. enquanto o analisador do tempo de voo mede 154 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .2. mas porventura com valores de diâmetro errados. Assim. Caso se tratasse de um equipamento mais simples certamente que muitas mais partículas teriam sido registadas. ou as partículas do excipiente (quando presente) terem nestes casos dimensões idênticas às da substância activa. foi necessário efectuar algumas operações sobre os resultados base obtidos com o PDA. e ainda os valores da velocidade das partículas. igualmente por número. Este equipamento efectua algum tratamento dos resultados. É de realçar que o equipamento usado dispunha de vários detectores. apresentando diâmetros médios.apenas serem considerados valores obtidos com a tensão do fotomultiplicador mais elevada. ou inclusivamente apenas os valores obtidos com a tensão mais baixa. 5. área de superfície ou volume. os quais não foram considerados nesta análise.15. Da Figura 5. Contudo. o que já poderia ser esperado tendo em atenção a Figura 5. enquanto que nas restantes todos os valores são considerados.000 partículas.3. bem como outros resultados estatísticos. Para se obterem as 10. Esta elevada taxa de rejeição pode também provocar desvios significativos nos resultados. permitindo estabelecer os critérios de rejeição. Este facto.

faz mais sentido converter o diâmetro medido pelo analisador do tempo de voo para diâmetro geométrico.diâmetros aerodinâmicos. As diferenças apresentadas na Tabela 5.8. com excepção das esfera calibradas de nylon. mas continuando o valor mais elevado a ser obtido no ponto de medição mais próximo da parede. apresentando o ponto mais próximo da parede um valor superior. O diâmetro das esferas de nylon não foi convertido em diâmetro aerodinâmico porque o diâmetro geométrico é previamente indicado pelo fabricante e. Inclusivamente. A diferença entre medições é maior entre os dois primeiros pontos.6. A segunda linha mostra os resultados dos diâmetros destas partículas conforme apresentados pelo PDA. o PDA mede diâmetros geométricos. não podendo ser ignoradas. pelo menos quando conjugado com a instalação usada. os diâmetros das partículas medidos com o PDA foram convertidos em diâmetros aerodinâmicos. do TOF. por esta razão.2.8 são significativas. que é usada pelo analisador do tempo de voo. seria com certeza necessário um número de pontos de medição bastante mais elevado. mas tratados usando a equação 2. a utilização desta técnica tornar-se-ia bastante morosa. Todavia.2). A excepção a este caso acontece de uma forma algo natural para as partículas calibradas de nylon (duas últimas linhas da Tabela 5. pois as partículas com maior inércia viajam pela parte exterior. e o diâmetro médio (média geométrica) das partículas medidas por este equipamento foi determinado pela equação 2. onde o diâmetro é maior.8).1. para um correcta caracterização dos pós usando o PDA. Assim. Naturalmente. do que entre o segundo e o terceiro. nesse caso. Este facto explica-se pela existência de curvas na instalação. não é adequado para a análise deste tipo de partículas. neste caso. sendo que as partículas maiores passavam mais próximo da parede. o ponto mais afastado da parede não é aquele em que a medição produziu um valor menor. recorrendo à equação 2. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 155 . estes resultados traduzem a ocorrência de estratificação das partículas. em que as diferenças são menores que para os pós farmacêuticos. o tamanho medido das partículas diferia entre os locais onde a medição era realizada na instalação de teste (secção 3. cabendo essa posição ao ponto intermédio. Assim.1. Como se pode observar na Tabela 5. a partir da parede. A primeira das duas linhas acima referidas mostra os resultados obtidos com o PDA. Consequentemente é notório que este sistema.

analisando apenas os valores dos diâmetros médios obtidos. o TOF se apresentar mais adequado à medição do diâmetro dos aerossoles para 156 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .02 μm 6. antes de efectuar o ensaio. ** Valor da média geométrica do diâmetro geométrico apresentado pelo TOF. muito afastadas da forma esférica. por isso.26 μm 3. é notório que existem grandes diferenças.8 – Diâmetros médios das substâncias analisadas pelo anemómetro de fase Doppler em função da distância à parede na instalação de teste e comparação com os resultados obtidos com o analisador do tempo de voo.25 μm 6. mais uma vez os valores medidos pelos dois equipamentos diferem e o PDA afasta-se mais do valor indicado de 5 μm. Com estas esferas. o valor esperado é conhecido.58 μm 13. A diferença entre as medições observadas resulta certamente de medições erradas do PDA. A justificação para a diferença encontrada poderá ser devida ao facto de as partículas desta substância apresentarem formas muito irregulares e. Como se observa nas últimas duas linhas da Tabela 5.Tabela 5.49 μm TOF 7.8.63 μm 6. presentes na Tabela 5. Se no caso dos medicamentos pode ser questionado qual o equipamento mais exacto.8.80 μm 5 mm 5.84 μm 3 mm 5. Comparando os resultados obtidos com o PDA e com o TOF. essencialmente devidas à reduzida esfericidade das partículas dos pós secos. Apesar de. Para as restantes substâncias farmacêuticas as diferenças entre os resultados apresentados pelos dois equipamentos não é tão grande. e o analisador do tempo de voo mostrou uma grande exactidão a medir estas partículas.37 μm 6.86 μm 5. mas continua a ser superior à diferença observada para as esferas de calibração de nylon.97 μm ** − * Valores da média aritmética do diâmetro geométrico apresentado pelo PDA. em qualquer um dos pontos medidos. no caso das esferas calibradas não se passa o mesmo.00 μm 5. A diferença mais significativa ocorre para a celulose microcristalina.67 μm 3.09 μm 5. Distância à parede 1 mm Lactose Celulose microcristalina Sulfato de salbutamol Esferas calibradas de nylon Esferas calibradas de nylon* 4. sendo o valor apresentado pelo PDA próximo do dobro do valor apresentado pelo TOF.48 μm 4. principalmente considerando os valores apresentados pelo próprio equipamento e não os resultados processados de acordo com o método do TOF.79 μm 5.97 μm 2.

Comparando estes resultados com os resultados apresentados na Figura 5. podendo ser eliminadas com o aumento do número de amostras recolhidas. importa também comparar as distribuições do tamanho das partículas.0 Número de partículas (normalizado) 0. Comparando esta figura com os resultados da Figura 5.25). apresentando o pico mais elevado.24 observa-se a distribuição do tamanho das partículas de nylon obtida com o PDA.2 0.Distribuição dos diâmetros das esferas de calibração de nylon obtida com o PDA. mas aumentando também o tempo de ensaio. e de o PDA revelar grandes limitações.1 1 10 100 1000 Diâmetro geométrico [μm] Distribuição obtida com o PDA Distribuição obtida com o TOF Figura 5.000). As irregularidades observadas na linha de distribuição podem ser devidas a um número não muito elevado de determinações (10.4 0.24 . obtidas com cada um destes equipamentos. principalmente no sentido dos diâmetros mais pequenos. verifica-se que os resultados apresentados pelo PDA exibem um espectro mais largo. Os comentários feitos sobre as irregularidades observadas na distribuição de tamanhos das esferas de calibração de nylon podem ser repetidos para a distribuição dos diâmetros do medicamento que contém sulfato de salbutamol (Figura 5. um valor de diâmetro superior.24).16 para o TOF (reproduzidos pela linha tracejada na Figura 5. 1.21 para o Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 157 . moda da distribuição.8 0.inalação.6 0.0 0. Na Figura 5.

158 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . mas impediria a análise dos pós da substância activa. Por outro lado. enquanto que com o TOF se observam três picos.6 0. apesar de o segundo e o terceiro serem bastante menores que o primeiro. mas que por si só não justifica estes resultados.4) no detector do PDA que desviasse a gama de medição para diâmetros maiores poderia solucionar o problema da truncatura a 56 μm.0 Número de partículas (normalizado) 0.4 0.25. o uso de um filtro espacial que permitisse uma gama mais alargada 1.8 0. praticamente não se observando partículas com diâmetro superior a cerca de 20 μm. são observadas ainda maiores diferenças entre as distribuições apresentadas pelos dois equipamentos.TOF. Mais uma vez a moda da distribuição apresentada pelo PDA é superior. mostrando um pico mais alargado. a qual é reproduzida a tracejado na Figura 5.2 0.0 0. os erros cometidos na determinação devido à hipótese de as partícula serem esféricas e a estratificação observada nesta gama de diâmetros.25 – Distribuição de tamanho de partículas de sulfato de salbutamol. principalmente no sentido dos diâmetros inferiores. A rejeição de partículas de maiores dimensões por apresentarem grandes desvios de esfericidade. Contudo também se verificam diferenças importantes na gama de partículas maiores. A esta observação não é certamente alheia ao facto de o arranjo óptico então usado no PDA limitar as medições a diâmetros inferiores a 56 μm. O uso de um filtro espacial (secção 2.1 1 10 100 1000 Diâmetro aerodinâmico [μm] Distribuição obtida com o PDA Distribuição obtida com o TOF Figura 5. Com o PDA apenas se observa a presença de uma única população (um pico na distribuição). constituem razões de monta.2.

existem três medicamentos para os quais esta suposição não é legítima. 5. sendo o analisador do tempo de voo como uma melhor alternativa.24 × 103 1. Contudo. Densidade dos pós Conforme foi referido no Capítulo 3. foram considerados os valores dos diâmetros das partículas obtidos com o analisador do tempo de voo. e em que a massa de substância activa é muito inferior à massa do excipiente (duas ordens de grandeza inferior).3.de diâmetros permitiria analisar todas as partículas do pó.34 × 103 1. Dois por não conterem excipiente (sulfato de terbutalina e budesonida).9 – Valores da massa volúmica dos fármacos. nos estudos subsequentes. mas à custa de uma diminuição da sensibilidade do equipamento. Fármaco Sulfato de terbutalina Budesonida Budesonida + fumarato de formoterol + lactose Massa volúmica [kg/m3] 1.9 apresenta os valores da massa volúmica determinados para estes fármacos.50 × 103 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 159 . Em face do que foi observado é legítimo concluir que a capacidade do anemómetro de fase Doppler para analisar estes materiais é limitada. as principais limitações do PDA não seriam efectivamente solucionadas. não tendo sido prosseguido o trabalho com o anemómetro de fase Doppler. Todavia.3. por a massa de uma das substâncias activas (budesonida) não ser desprezável face à massa de excipiente (budesonida+ fumarato de formoterol + lactose). e o terceiro. Assim.55×103 kg/m3. para os fármacos que contêm excipiente. Tabela 5. A Tabela 5. que é de 1. foi considerado que a massa volúmica das amostras era igual à massa volúmica do excipiente que o medicamento contém (lactose).

Observam-se diferenças entre substâncias administradas pelo mesmo dispositivo. Importa relacionar os resultados apresentados na Figura 5.27 a Figura 5. respectivamente. fracção da massa total que se deposita na zona 3 do impactador em cascata de vidro) referentes à deposição de Budesonida diferem em mais de 15%.27 mostra a dependência da FPF em relação ao caudal de ar que estava calibrado para atravessar o impactador. As colunas a e b são ambas referentes a budesonida (200 μg). É notório 160 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .1. mas especialmente entre substâncias administradas por dispositivos diferentes.30).4. no caso do Rotahaler®. Comparando estes dois pares de colunas conclui-se que as características do dispositivo de inalação são muito importantes. Os valores da Fracção de Partículas Finas (FPF. quando libertado pelo Aerolizer® e pelo Rotahaler®. A Figura 5.26 entre fármacos diferentes administrados pelo mesmo inalador facilmente nos apercebemos que não são só as características dos inaladores que são importantes na deposição das partículas e que as características das substâncias a inalar têm também um papel importante no padrão de deposição das partículas.5. considerando os dois dispositivos. para uma melhor compreensão deste fenómeno (Figura 5. As colunas c e d são referentes a sulfato de salbutamol.26 para a deposição de partículas na zona 3 do impactador com as variáveis de que depende este processo.26 apresenta a percentagem de substância activa que ficou retida em cada zona de recolha do impactador em cascata de vidro. atingindo um valor de 50%. as quais foram anteriormente apresentados (secção 3. afectando significativamente a deposição das partículas. enquanto que no caso do sulfato de salbutamol esta diferença é ainda mais dramática. também respectivamente.4. No impactador em cascata de vidro A Figura 5.10). Olhando para as diferenças existentes na Figura 5. quando libertado pelo Rotahaler® e pelo Rotahaler® modificado (identificado como “Rot2” na figura). Dispersão e deposição de partículas 5.

existe uma forte dependência da segunda variável em relação à primeira.26 – Percentagem de substância activa retida em cada uma das zonas de recolha. pelo que foi referido na introdução. de um modo geral. e apesar da inegável importância da dimensão das partículas. apesar de a taxa de crescimento ter tendência a reduzir-se à medida que o caudal aumenta. 100% 80% a b c d Fracção [%] 60% 40% 20% 0% Terbutalina 500 Budesonida 200 Budesonida 160 Budesonida 200 Budesonida 400 Budesonida 200 Salbutamol 200 Beclometasona 100 Salbutamol 200 Aeroliser Rotahaler Rot2 Formoterol 9 Formoterol 4.que o aumento do caudal conduz a um aumento da FPF. Tal como se esperava. também fica claro Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 161 ..28 é mostrada a relação existente entre o diâmetro aerodinâmico das partículas (modas das distribuições) e a FPF. pela dispersão dos pontos experimentais observada nesta figura. um menor diâmetro das partículas se traduz num aumento da percentagem de substância activa que se deposita na zona 3 do impactador em cascata de vidro. Contudo. Na Figura 5. a uma taxa de crescimento quase constante.5 Salmeterol 50 Formoterol 12 Dispositivo Zona 1 Zona 2 Zona 3 Turbohaler (antigo) TurbolhalerDiskus (novo) Figura 5. sendo que. nota-se que para outros dispositivos de inalação a FPF também aumenta com o incremento do caudal de ar. para a generalidade dos dispositivos de inalação. comparando estes resultados com os apresentados por outros autores (Srichana et al. 1998). No entanto.

28 – Relação entre a moda das distribuições de diâmetro dos pós e a fracção de partículas finas.27 – Relação entre o caudal de calibração do impactador em cascata de vidro e a fracção de partículas finas.não ser este o único factor de que depende a FPF. 30 Fracção Particulas Finas [%] 25 20 15 10 5 0 30 45 60 75 Caudal de ar [l/min] Figura 5.80 1.60 Diâmetro das partículas [μm] Figura 5.26.00 1.60 0.40 1. Fracção Partículas Finas [%] 50 40 30 20 10 0 0.20 1. em concordância com o que tinha sido anteriormente mencionado sobre a Figura 5. 162 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

estes factores promovem a desaglomeração das partículas e a dispersão do pó.Em regra.6 Turbohaler antigo Diskus Budenosida 200 via Aerolizer Budenosida 200 via Rotahaler Salbutamol 200 via Rotahaler modificado Turbohaler novo Aerolizer Rotahaler Salbutamol 200 via Rotahaler or Figura 5. uma perda de carga maior está provavelmente associada com a presença de secções transversais de passagem de ar menores. os dispositivos que exibem as perdas de carga mais elevadas produziram também os maiores valores da fracção de partículas finas (Figura 5. Assim. Finalmente. conduzindo velocidades locais do ar mais elevadas.14 e na Figura 5. mesmo que operando a um caudal efectivo ligeiramente inferior (Figura 5.2 Perda de Carga [kPa] 1.29 – Relação entre a perda de carga nos inaladores e a fracção de partículas finas. este efeito causa o desenvolvimento de tensões de corte mais intensas e. com o impactador calibrado para um caudal fixo (60 l/min). possivelmente. Complementarmente.13).29). Em função dos resultados apresentados na Figura 5.29 não é expectável que exista uma forte correlação entre a intensidade de turbulência Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 163 . 50 Fracção Parículas Finas [%] 40 30 20 10 0 0 0.4 0. de que resultam partículas de menores dimensões e um aumento da fracção de partículas finas (Labiris e Dolovich. níveis de turbulência local mais elevados.8 1. 2003b). A perda de carga pode ser compreendida como uma medida da obstrução ao escoamento do ar dentro do dispositivo.

1 e mostrada na Figura 5. da perda de carga nos dispositivos e da intensidade de turbulência à saída destes. 3.2 0.7. 50 Fracção partículas fina [%] 40 30 20 10 0 0 0. É possível identificar uma dependência clara entre a FPF e os restantes parâmetros. 3.15 0. Os resultados da deposição na zona 3 do impactador. Esta relação é dada pela equação 5.30 – Relação entre a intensidade de turbulência ( k e ) e a fracção de partículas finas a 60 l/min. FPF = f 3 P 1 2 ⋅ Q 1 4 ⋅ T 1 10 ( ) (5.8 e 3.13.1) 164 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .25 Intensidade de turbulência Figura 5. o que pode indicar que a turbulência gerada pelo inalador na sua saída ajuda de facto no processo de desaglomeração das partículas. conforme discutido no Capítulo 3.1 0. e combinados para se obter experimentalmente a relação funcional adimensional.na saída dos inaladores e a fracção de partículas finas (Figura 5.30). apesar de não ser um mecanismo muito importante neste âmbito.05 0.31. obtidos para os diferentes casos considerados. foram analisados com o auxílio da equação 3.11 foram calculados para os pares dispositivo de inalação/substância activa analisados.6. Contudo. Os valores dos quatro parâmetros adimensionais definidos pelas equações 3. verifica-se uma ligeira tendência no aumento da FPF quando a intensidade de turbulência também aumenta. e os resultados das medições dos diâmetros das partículas.

31 – Relação entre a fracção de partículas finas e os restantes parâmetros adimensionais: —— considerando todos os pontos experimentais. explicando assim a concavidade das curvas. e que expressam a relação funcional da equação 5. enquanto que o termo parabólico é negativo. Q e T da equação anterior foram obtidos procurando a melhor aproximação (por mínimos quadrados) aos resultados experimentais. O coeficiente de correlação. são funções quadráticas.000 P1/2 Q1/4 T1/10 Figura 5. o que constitui um indicador inegável da validade desta formulação. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 165 . O coeficiente do termo linear é positivo.000 90. . deve realçar-se o facto de terem existido diferenças nos procedimentos experimentais 50 Fracção de Partículas Finas [%] 40 30 20 10 0 0 30..31 que não seguem a linha de tendência de uma forma tão próxima como a maioria dos pontos experimentais correspondem a fumarato de formoterol (O) e ao dipropionato de beclometasona (Δ).000 180. As barras associadas aos resultados expressam o erro experimental na determinação da FPF.000 150. é de 0.31.Os expoentes de P. Em relação à primeira destas duas substâncias activas.1. As duas curvas que se observam na Figura 5. usando apenas números racionais. Os pontos experimentais representados na Figura 5.91. considerando todos os pontos experimentais (linha contínua).000 60.000 120..sem os pontos experimentais correspondentes ao fumarato de formoterol (O) e ao dipropionato de beclometasona (Δ).

de acordo com o que tinha sido já notado na introdução desta tese (Capítulo 1).97. No modelo computacional 5. pelo menos parcialmente. conforme discutido no Capítulo 3.2% a 15.e na metodologia usada quantificar a deposição desta substância. o ponto corresponde a esta substância localizar-se-ia na Figura 5. removendo da análise os quatro pontos experimentais correspondentes àquelas substâncias activas. (1997) já haviam observado uma inexplicável diferença entre experiências produzindo dois valores da FPF completamente distintos. Apesar disso. explicar as discrepâncias observadas. convém ainda assim referir que são necessários alguns cuidados na aplicação destes resultados fora da gama estudada nesta investigação. 5. se fosse considerado o valor mais elevado. A perda de carga no inalador e a densidade dos pós mostraram ser também duas variáveis muito importantes.1 Validação do modelo de dispersão das partículas Conforme foi referido no capítulo anterior o modelo estocástico Lagrangiano usado para simular o transporte das partículas foi validado usando os resultados obtidos por Snyder e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983). o factor de correlação da curva correspondente (linha descontínua) sobe para 0. nomeadamente 8. Deste modo.9%.31 praticamente sobre a curva de tendência. Em relação ao dipropionato de beclometasona. é razoável notar que as variáveis mais importantes a considerar na caracterização da deposição in vitro de DPIs foram identificadas.4. Assim.4. Apesar de não se tratar de um modelo para determinar a FPF. Estes factos constituem uma diferença em relação às restantes substância activas que pode. O menor destes valores está próximo do presente resultado (8.2. 166 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . deve ser mencionado que Geuns et al.4%) mas. esta análise permitiu demonstrar que o diâmetro das partículas é a variável mais relevante no processo. Em ambos os casos a adaptação aos pontos experimentais é boa. a partir das outras variáveis.2.

para todos os exemplos analisados. segundo a direcção transversal ao escoamento (Figura 5. os resultados computacionais da dispersão das partículas encontram-se razoavelmente próximos dos resultados obtidos por Wells e Stock (1983).2. Com base nos resultados apresentados nesta secção é legítimo concluir que o modelo desenvolvido é válido e produz resultados correctos para a dispersão das partículas. está bastante próxima dos resultados experimentais para o caso das partículas de pólen de milho (linha e pontos vermelhos). e principalmente das partículas de vidro oco (linha e pontos verdes). Contudo. Na Figura 5. (1993) ao aplicarem também o EIM apresentado na secção 4. mas idêntico resultado foi já anteriormente observado (Sommerfeld et al.000 partículas.32. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 167 . tomandose este local como ponto de referência para comparação. no que diz respeito que à evolução das variâncias da velocidade das partículas não se passa o mesmo. e os resultados computacionais foram deslocados para que na posição X/M=30 fossem coincidentes com os resultados experimentais..32 a) produzida pelo modelo computacional aproxima-se bastante dos resultados experimentais. tal como observado por Sommerfeld et al. obtida computacionalmente. O decaimento da variância da velocidade das partículas.000 partículas na Figura 5. Assim foi seguido o procedimento usado também por Sommerfeld et al.2. Mehrotra et al.Os resultados obtidos experimentalmente pelos primeiros destes autores são comparados com os resultados obtidos computacionalmente para 5. (1993). A dispersão das partículas (Figura 5. Tal como nas evoluções apresentadas na Figura 5. que são inclusivamente as que têm características mais próximas dos pós farmacêuticos. Contudo. No caso deste teste não se conhecia o ponto de referência para comparação. para os grânulos de vidro a diferencia registada é grande. 1993. 1998). Nesta comparação os resultados diferem significativamente. para todos os casos analisados.32 a).33 são comparados os resultados experimentais de Wells e Stock (1983) com os resultados computacionais.32 b). mais uma vez obtidos com 5.

5 a) Dispersão . b) decaimento da variância da velocidade das partículas segundo a direcção transversal.32 – Comparação entre os resultados obtidos por Snyder e Lumley (1971) com os obtidos pelo modelo (5.σ2 (cm2) 4 3 2 1 0 0 100 200 t (ms) 300 400 500 35 30 25 U2/v'2 20 15 10 5 0 0 b) 100 200 t (ms) 300 400 500 Grânulos de vidro (Snyder e Lumley) Pólen de milho (Snyler e Lumley) Vidro oco (Snyder e Lumley) Grânulos de vidro (modelo) Pólen de milho (modelo) Vidro oco (modelo) Figura 5.000 partículas) usado para simular o transporte das partículas: a) dispersão das partículas ao longo do tempo. 168 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

545 m/s (Wells e Stock) Vd=1. b) decaimento da variância da velocidade das partículas segundo a direcção transversal.545 m/s (modelo) Vd=1.5 4 y2 [cm2] 3 2 1 0 a) 20 30 40 50 X/M 60 70 80 20 b) 15 U2/u2 10 5 0 20 30 40 50 X/M Vd=0 m/s (Wells e Stock) Vd=0.216 m/s (Wells e Stock) Vd=0 m/s (modelo) Vd=0.33 – Comparação entre os resultados obtidos por Wells e Stock (1983) com os obtidos pelo modelo (5000 partículas) usado para simular o transporte das partículas: a) dispersão das partículas ao longo do tempo.216 m/s (modelo) 60 70 80 Figura 5. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 169 .

na parede que está localizada no lado oposto ao da entrada (B) e no início do tubo de saída (C). Todavia deve ser referido que. usando a determinação mais precisa e o tempo de cálculo aumentou cerca de quatro vezes.5.5). Em consequência do que foi observado. e mais precisa.6% no número de partículas depositadas.34. das diferenças entre as duas aproximações usadas para simular a velocidade na proximidade de uma superfície sólida (secção 4. metodologia considerada para calcular a distância da partícula à parede e determinar a velocidade do fluido no ponto em que a partícula se encontra produziu resultados fisicamente mais realistas. estas regiões permaneceram as mesmas em ambos os casos.5 μm segundo uma distribuição normal. Contudo. Apesar do aumento verificado na uniformidade da distribuição das partículas depositadas nas principais zonas. na representação gráfica das partículas. as partículas encontram-se preferencialmente alinhadas paralelamente à malha. existindo um padrão mais uniforme e disperso.4. Os aglomerados de partículas que se observam na região (C) têm uma dimensão bastante maior na Figura 5. mas na Figura 5. a segunda. Tanto na Figura 5.35 apresenta o padrão de deposição na mesma câmara. tendo sido usada nas duas situações a mesma amostra.34 como na Figura 5. não foi considerada a sua dimensão relativa. onde estes apresentam uma distribuição mais contínua.35.34 do que na Figura 5.35. mas fazendo uso do modelo mais complexo. A Figura 5. Ainda nas duas figuras (a e c) é observável o padrão definido pelas partículas no tubo de saída.2.000 partículas de 5±1. (B) e (C). ocorreu um aumento de 8. na deposição das partículas.34 mostra o padrão de deposição na primeira câmara usando a forma mais simples.35 este comportamento anormal das partículas já não é observado.2 Deposição das partículas Na primeira fase do trabalho importava avaliar os efeitos. enquanto a Figura 5. (A). em consequência do escoamento secundário que existe neste tubo. 170 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . A transição da região (C) para a deposição ao logo do tubo de saída é mais abrupta na primeira destas duas figuras do que na segunda. a maior concentração de partículas é observada nas zonas laterais no final do tubo de entrada (A). com 15. Na região (B) da Figura 5.

a partícula 2 desloca-se pelo exterior. na direcção do nó mais próximo da partícula. Pelo contrário. As trajectórias apresentadas nesta figura são circulares e localmente paralelas a uma superfície também circular semelhante àquelas do impactador em cascata de vidro. a velocidade do escoamento calculada na posição da partícula apresenta o valor mais baixo quando a partícula está no ponto médio entre dois nós. Pode ainda ser notado que o ponto C é o ponto da parede mais próximo da partícula 2. Por esta razão. quanto mais próximo a partícula estiver do seu nó mais próximo.Usando a primeira aproximação para determinar a velocidade do fluido próximo da parede. o ponto da parede mais próximo é tanto o ponto B como o ponto B’. para a determinação da velocidade da fase contínua do escoamento na localização da partícula. Quando a partícula 1 está na posição B1. enquanto o ponto mais próximo da trajectória da partícula 1 em relação à parede simulada é o ponto A1. os pontos entre B e C são os pontos mais próximos da trajectória da partícula 2 entre B2 e C2 e os pontos entre C e B’ são os pontos mais próximos da trajectória da mesma partícula entre C2’ e B2’. A importância dos dezasseis nós vizinhos não varia muito. Desta forma. quando a partícula viaja paralelamente a uma parede plana. na direcção do nó mais próximo da partícula. quando esta se encontra entre C2 e C2’. independentemente da distância a um nó. No entanto. visto que a distância em relação a estes pontos também não varia muito. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 171 . a partir da parede. Assim. e também o ponto mais próximo da partícula 2. a importância do ponto da parede mais próximo da partícula também varia. Assim. a sua distância em relação a este elemento é constante. de forma inversa à da importância do primeiro nó da malha. Enquanto a trajectória da partícula 1 está localizada no interior da circunferência. Os pontos da parede entre B e C e entre C e B’ nunca são os pontos da parede mais próximos da partícula 1. quando esta está na posição A2. quando esta partícula está na posição A1. A Figura 5. o ponto A2 é o ponto da trajectória da partícula 2 mais afastado da parede. O ponto A na superfície é o ponto mais próximo da partícula 1. este é também o ponto onde a velocidade da partícula será menor e onde as partículas apresentam uma maior tendência para se depositarem. mais importante se torna o primeiro nó a partir da parede.36 mostra as trajectórias de duas partículas próximo da parede.

35 – Deposição de partículas na primeira câmara do impactador em cascata de vidro usando uma determinação da velocidade do fluido próximo da parede mais precisa: a) vista de frente. Figura 5. os dois efeitos anteriormente descritos manifestam-se em conjunto e as partículas ficam depositadas entre os nós (Figura 5. b) vista de topo.34). Figura 5. Predominância do primeiro 172 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . b) vista de topo. c) vista de lado. Numa superfície convexa é possível que ocorra um equilíbrio entre efeitos. c) vista de lado. a) b) c) Usando a primeira metodologia para determinar a velocidade do fluido próximo da parede ao longo de uma superfície côncava (partícula 1.34 – Deposição de partículas na primeira câmara do impactador em cascata de vidro usando uma determinação simples da velocidade do fluido próximo da parede: a) vista de frente.a b c Figura 5.36).

efeito ocorre com distâncias mais pequenas entre um nó da parede com o seu nó mais próximo fora da parede. conduzindo à formação de aglomerados sem significado físico na região (C) da Figura 5. Como resultado. A partícula 1 é afectada por uma maior velocidade do fluido no ponto B1. Numa superfície convexa. preferencialmente entre os nós. respectivamente. e as partículas aderem às paredes. a partícula 1 (Figura 5.34. em cada um destes pontos. ao longo de uma superfície côncava. deslocando-se esta a idêntica velocidade. a partícula apresentará a mesma tendência. Usando a segunda aproximação. a velocidade das partículas será maior ou menor. e a partícula 2 no ponto A2. ou maiores das superfícies (dos volumes de controlo Eulerianos) que pertencem à fronteira da peça virtual. e por um período mais longo. Nesta situação não ocorre equilíbrio. Predominância do segundo efeito ocorre com maiores ângulos entre duas superfícies da fronteira (ângulo medido pelo interior). Ao longo de uma superfície plana o segundo efeito não se verifica e a adesão das partículas ocorre preferencialmente entre os nós da malha.36 – Exemplos de trajectórias de partículas próximo da parede. Desta forma. as partículas têm tendência para formar aglomerados nestes Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 173 . Partícula 2 Partícula 1 Figura 5. mesmo quando o ângulo entre as superficies é maior do que π radianos. não se depositando preferencialmente próximo dos nós ou das linhas que separam os volumes de controlo Eulerianos. Este facto ocorre para a partícula 2 entre os pontos C2 e C2’.36) é afectada por um escoamento do fluido mais lento no ponto A1.

É naturalmente possível encontrar alguma correlação entre as zonas de impacto e as zonas em que as partículas ficam predominantemente retidas (Figura 5.35.37 – Exemplo de trajectórias de partículas na primeira câmara: a) vista de frente.37 mostra exemplos de trajectórias calculadas de algumas partículas dentro da primeira câmara do impactador. Ao longo de uma superfície plana estes efeitos não ocorrem e uma partícula que de desloca paralelamente a uma superfície não apresenta a dependência em relação à malha acima descrita. os aglomerados são menos notórios. b) vista de topo.34 e Figura 5. de modo que a transição desta região para outras regiões é mais suave. A Figura 5. para a deposição. Estes efeitos são incrementados com o aumento do ângulo entre as superfícies. principalmente no que respeita à região B. a segunda aproximação conduz a uma deposição mais realista das partículas nas paredes do impactador virtual. como tal. na região (C). Nos restantes resultados foi sempre 174 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .pontos ou próximo deles. o que ajuda a explicar o elevado número de partículas que ficam retidas nesta câmara. a b Figura 5. Na região (B) as partículas distribuem-se de uma forma mais aleatória e.35). Conforme observado nos resultados da deposição mostrados na Figura 5. Embora esta amostra seja pequena (contém apenas as trajectórias descritas por 256 partículas) e. observa-se que um número elevado de partículas impactam nas paredes do dispositivo. não seja estatisticamente relevante.

não sendo por isso legítimo comparar directamente com os resultados apresentados na Figura 5. Nesta figura observa-se que a maior densidade de partículas se encontra próximo da região central do tubo. que correspondem às zonas de menor densidade. É oportuno notar que a massa de uma partícula de 10 μm é 103 vezes maior que a massa de uma partícula de 1 μm. Os resultados da deposição das partículas obtidos através do modelo computacional foram comparados com os valores experimentais de deposição no impactador em cascata de vidro (secção 5. Mais uma vez. embora junto da parede continuem a surgir densidades elevadas. enquanto que as partículas menores. os valores no centro do tubo são agora comparáveis. O modelo computacional não quantifica de forma alguma as partículas que ficam depositadas no inalador ou nas cápsulas. Assim. As áreas a vermelho reflectem as zonas em que as densidades são mais elevadas. ocorrendo picos localizados de elevada densidade mássica junto à parede.38. Nestas imagens é de destacar algum alinhamento que existe segundo o eixo Z. Na Figura 5. que são em maior número. A Figura 5. a maior densidade de partículas é observada no centro do tubo. passam no centro. conforme oportunamente referido. quando este é operado a 60 l/min.11). mas agora na secção de entrada da segunda câmara. No entanto.4. seguem melhor o escoamento da fase contínua e estão na gama com acção terapêutica.39 mostra o mesmo tipo de resultados que a Figura 5. tendo sido obtida nas mesmas condições. A estes resultados deve ser retirada massa que não entra no Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 175 . na passagem da primeira câmara para o tubo que liga as duas câmaras do impactador virtual. Esta situação resulta do facto de as partículas de maior dimensão passarem nesta zona junto da parede.38 são apresentadas as distribuições de densidade mássica e de densidade de partículas simuladas de sulfato de salbutamol. em contraste com as áreas a azul escuro. Nestas figuras é observável a existência de alguma assimetria em relação ao eixo Z. a comparação dos resultados deve ter este aspecto em consideração. os desvios observados não são acentuados e seriam minimizados aumentando a dimensão da amostra. Em relação à densidade mássica observa-se que. que é devido à acção do escoamento secundário presente neste tubo (Figura 5.1).usado um número de partículas muito superior. considerando apenas as partículas que entram no impactador.26.

b) de partículas. a dois caudais diferentes. a b Kg m-2/kg Nº m-2/Nº Figura 5. Contudo. Os resultados experimentais são referentes a partículas de sulfato de salbutamol administradas via Rotahaler®.a b Kg m-2/kg Nº m-2/Nº Figura 5. tendo sido simulada uma distribuição de partículas deste medicamento com diâmetro médio de 2.40 são comparados os resultados obtidos experimentalmente com os obtidos por simulação. Na Figura 5.7 μm.7 μm e desvio padrão geométrico igual a 2.39 – Distribuições de densidades na secção de entrada da segunda câmara: a) mássica. mas englobando ainda 95% das partículas do medicamento.38 – Distribuições de densidades na secção de saída da primeira câmara: a) mássica. impactador. tal como referido na secção 4. b) de partículas. considerando como 100% a que efectivamente lá entra. o diâmetro máximo foi limitado a 12. para evitar considerar as partículas maiores de lactose.1.1. Em ambos os caudais o padrão de deposição é 176 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

não evoluam da mesma forma quando o caudal aumenta porque o modelo computacional não considera o efeito do inalador.5. que foram usadas para avaliar o comportamento do modelo. 100% 80% Fracção [%] 60% 40% 20% 0% Experimental 30 l/min Simulação Experimental 60 l/min Simulação Zona 1 Zona 2 FPF Figura 5.41 mostra a distribuição de tamanhos de quatro distribuições de partículas com 3. em certa medida. o qual já se demonstrou influenciar. relativamente ao efeito de variações na distribuição de diâmetros das partículas à entrada.40 Comparação entre os resultados de deposição num impactador em cascata de vidro obtidos experimentalmente e por simulação. nas três zonas de deposição consideradas. com um caudal de 60 l/min.similar para os dois casos. com caudais de ar de 30 e 60 l/min e considerando partículas de sulfato de salbutamol administradas via Rotahaler®. Foram ainda efectuados testes de sensibilidade ao modelo. Este efeito não é considerado no modelo. Conforme foi observado. 5. e dependendo do caudal que atravessa o inalador. para um maior caudal é de esperar que exista uma maior e mais eficaz desaglomeração. A Figura 5. 7 e 50 μm de diâmetro médio geométrico e desvio padrão geométrico igual a 1. É natural que as diferenças observadas entre os resultados experimentais e os simulados. Sendo esta perda de carga causada por agentes desaglomerantes. a perda de carga no inalador tem grande importância na FPF. assumindo-se implicitamente que a distribuição de partículas à entrada não se altera. o comportamento das partículas. 177 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

a deposição na primeira câmara é muito baixa.41.42 confirma que um aumento do tamanho das partículas leva a uma diminuição da FPF. principalmente a de 3 μm.5). Por outro lado. motivada por este equilíbrio. Considerando apenas as distribuições das partículas com 3. estas encontram-se geralmente animadas de uma energia cinética superior (e são mais pesadas).42 mostra a deposição das partículas apresentadas na Figura 5. não contêm muitas partículas com dimensão suficiente para ficarem retidas na superfície líquida.1 Número de partículas (normalizado) 0.4 0. sabe-se que existem sempre algumas partículas de maior dimensão que não ficam 178 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .6 0. observando a deposição das partículas de 5 e 7 μm de diâmetro nesta câmara.8 0.41 – Distribuição de tamanhos de partículas usadas para avaliar o comportamento do modelo computacional desenvolvido (GSD=1.2 0 0. Mas. a diferença é já muito pequena. Inclusivamente. 5 e 7 μm verifica-se que o aumento do diâmetro conduz a um aumento da deposição das partículas na primeira câmara. Seria talvez de esperar que a FPF fosse ainda menor para as partículas de 50 μm. Do balanço entre estes dois fenómenos resulta uma maior ou menor deposição das partículas na primeira câmara. observando-se uma grande deposição de partículas na zona 2 do impactador. As três distribuições com menores diâmetros médios. A Figura 5. Contudo. As partículas com maior inércia impactam com maior facilidade nas paredes da câmara. O mesmo não se passa com a distribuição de 50 μm. A Figura 5.1 3 μm m 1 5 μm m 10 7 μm m 100 50 μm m 1000 Figura 5. para as partículas de 50 μm. tendo por isso maior facilidade em retornar ao interior da câmara.

5.2. as distribuições diferem nas estatísticas de ordem superior. que apresenta um diâmetro médio geométrico próximo do da distribuição usada para obter os resultados apresentados na Figura 5.4 μm. justificando as diferenças observadas. A Figura 5. diminuindo o número de partículas de forma acentuada a partir deste valor.43 mostra a distribuição do tamanho de partículas que saem da segunda câmara do impactador virtual. não só o valor da média era superior ao diâmetro de corte (cut-off) teórico do equipamento (6. como muitas das partículas desta distribuição se encontram também acima deste valor. secção 2.43 o valor máximo é próximo de 6.2). assinalado pela linha preta.40 com os resultados apresentados na Figura 5.42. Nesta distribuição. A distribuição apresentada na Figura 5.40. com um caudal de 60 l/min. Ao diâmetro de 10 μm existe já um número 179 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Mesmo para a distribuição correspondente a 3 μm. sendo capazes de passar para a zona 3 do impactador.depositadas nas primeiras câmaras. Na distribuição apresentada na Figura 5. Deve ainda notar-se que é necessário algum cuidado ao comparar os resultados apresentados na Figura 5. 7 e 50 μm no modelo virtual do impactador em cascata de vidro. 100% 80% 60% Zona 1 Zona 2 FPF 40% 20% 0% 3 5 7 50 Figura 5.4 μm. principalmente quando se compara com a distribuição de partida (simétrica).42 – Deposição de partículas de 3.43 foi obtida com a distribuição de partículas que apresentava um diâmetro médio de 7 μm (Figura 5.41).

bastante reduzido de partículas que passam para a zona da FPF. com um caudal de 60 l/min. diferentes intensidades de turbulência locais. A geometria do impactador em cascata de vidro originou a formação de um escoamento secundário na saída da primeira câmara. caindo este valor a zero pouco depois dos 12 μm.4 0.43 – Distribuição de tamanhos das partículas da fracção de partículas finas resultante da deposição de partículas com um diâmetro médio geométrico de 7 μm.6 0. 5. 1.8 0.4 μm. Sumário Neste capítulo começou-se por visualizar o escoamento do fluido dentro do impactador em cascata de vidro.0 Número de partículas (normalizado) 0. É um escoamento complexo.0 1 10 Diâmetro aerodinâmico [μm] 100 Figura 5. A linha preta assinala o diâmetro de corte de 6. Também esta análise é demonstrativa das capacidades do modelo em prever correctamente a deposição de partículas no impactador.5. mas que se dissipa. com zonas de recirculação e estagnação. existindo ainda uma oscilação de baixa frequência dentro da primeira câmara. enquanto que na distribuição original tal só acontecia acima dos 20 μm. já não estando presente na entrada da segunda câmara. Foi ainda observado que o comportamento do escoamento é praticamente independente do número de 180 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .2 0.

à semelhança do que se passou com a perda de carga nos dispositivos de inalação. Diskus®. Pela análise das imagens obtidas por microscopia electrónica de varrimento foi possível observar que a forma das partículas difere significativamente entre amostras. Na análise do primeiro equipamento observou-se também a influência das diferentes parametrizações do equipamento. que os medicamentos que contêm excipiente apresentam normalmente uma grande heterogeneidade de dimensões de partículas e. Na análise da dimensão das partículas voltou a ser observado a existência de dois grupos. Na deposição dos aerossoles no impactador em cascata de vidro verificou-se que existem grandes diferenças entre medicamentos administrados por diferentes inaladores. não existindo grande diferença entre eles. o primeiro incluindo os pós administrados pelos Turbohaler® e o segundo formado pelos pós administrados pelos restantes inaladores. tendo ficado demonstrado que a tensão ao fotomultiplicador é o parâmetro mais importante. Aerolizer® e Rotahaler®. a partir deste valor.Reynolds na gama estudada. seguido pela tensão de corte aplicada às partículas. Da análise e comparação dos dois equipamentos usados para determinar a dimensão das partículas dos aerossoles concluiu-se que o analisador do tempo de voo (Aerosizer®) é mais eficaz e conduz a resultados mais fiáveis do que o anemómetro de fase Doppler. Contudo. principalmente. em que o primeiro engloba os dois Turbohaler® e o segundo os restantes. Da análise dos erros cometidos na localização do volume de medição devido a um imperfeito ajustamento do índice de refracção. mas também entre medicamentos administrados pelo 181 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Na caracterização dos dispositivos de inalação foi mostrado que o dispositivo que apresenta maior perda de carga é o Turbohaler® novo. que as partículas não são esféricas. foi possível concluir que estes não são muito significativos. identificando-se dois grupos. tendo sido o dispositivo Diskus® aquele que apresentou o valor de perda de carga mais elevado e os dois dispositivos Rotahaler® (original e modificado) os que apresentaram a intensidade de turbulência mais baixa. as diferenças são já notórias. Até um caudal de 45 l/min não existem grandes diferenças na perda de carga dos diferentes dispositivos. A intensidade de turbulência na saída dos inaladores não é dependente da perda de carga. Um dispositivo Rotahaler® modificado apresentou uma perda de carga próxima da do dispositivo Diskus®. quando o fluido de trabalho era água. seguido pelo Turbohaler® antigo.

182 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . A importância do inalador ficou demonstrada quando se fez o cruzamento entre inaladores e pós e quando se usou o dispositivo Rotahaler® modificado. ficou inicialmente demonstrado que o modelo usado prevê correctamente a dispersão das partículas. com o aumento da perda de carga do inalador e com o aumento do caudal que atravessa o impactador em cascata de vidro. O método mais complexo e mais exacto revelou ser também o mais eficaz. a evolução da deposição das partículas foi a esperada. mas requerendo um tempo de cálculo quatro vezes superior. Para além disso quando se altera o caudal que atravessa o impactador em cascata de vidro.mesmo inalador. Foram ainda testados dois modelos de cálculo da distância das partículas à parede e do escoamento da fase contínua junto das paredes. Foi ainda verificado que a fracção de partículas finas aumenta com a diminuição do tamanho das partículas. aumentando com o aumento do caudal e diminuindo com o aumento do tamanho médio das partículas. produzindo um padrão de deposição fisicamente mais realista. Em relação à deposição virtual de partículas de aerossoles. ou a dimensão do tamanho médio das partículas.

sendo que as partículas dos pós secos apresentam igualmente formas irregulares. 6.1. Conclusões O escoamento do ar no interior das zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro revelou ser complexo com diferentes zonas de recirculação e estagnação. O escoamento na segunda câmara apresenta intensidades de turbulência maiores. entre os vários aparelhos analisados. embora não exista uma relação clara entre estas duas características.6 Notas finais Este capítulo encontra-se dividido em duas secções. bem como velocidades médias locais igualmente superiores. Nos dispositivos de inalação foram observadas diferenças importantes tanto na perda de carga como na intensidade de turbulência do ar na saída dos inaladores. Foram encontradas grandes diferenças entre os medicamentos para inalação disponíveis comercialmente e considerados neste trabalho. sendo que na primeira secção são apresentadas e sintetizadas as principais conclusões deste trabalho. provocado pela geometria da primeira câmara. Na segunda secção descreve algumas sugestões e recomendações para trabalhos futuros. Apresenta ainda valores de intensidade de turbulência locais significativamente diferentes. O procedimento experimental usado foi eficaz e adequado para caracterizar este escoamento. A dimensão das partículas também difere bastante entre os diferentes medicamentos analisados. as quais foram entretanto sendo referidas durante a apresentação dos resultados. tanto do campo médio como do campo turbulento. uma oscilação de baixa frequência no interior da primeira câmara e existe escoamento secundário no tubo que liga as duas câmaras. Na gama de caudais mais importantes revelou padrões. independentes do número de Reynolds. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 183 .

No pólo oposto está a turbulência na saída dos dispositivos que se revelou como a variável menos importante de entre as estudadas. mesmo tendo em atenção que. k e e são. seguida pela perda de carga dos dispositivos e a densidade das partículas. foi observado que a fracção de partículas finas aumenta com a diminuição do tamanho das partículas e com o aumento da perda de carga do inalador. para o mesmo esforço de inalação. o caudal efectivo que passa pelo inalador é um pouco inferior. para os dispositivos com maior perda de carga. Contudo. observaram-se diferentes padrões de deposição de partículas in vitro. Esta informação é útil no desenvolvimento de novos medicamentos para inalação de pós secos. maiores caudais de inalação também produzem maiores valores da fracção de partículas finas. Na caracterização do tamanho das partículas o analisador do tempo de voo (Aerosizer®) revelou ser mais eficaz que o anemómetro de fase Doppler. a forma como o analisador do tempo de voo é parametrizado influencia o desempenho do equipamento e tem consequências no tamanho medido das partículas. Contudo também foi mostrado que. foi possível estabelecer uma formulação para o problema da deposição in vitro de partículas provenientes de inaladores de pó seco. ρ a massa volúmica. g a aceleração gravítica. É igualmente necessário ter atenção que existe uma quantidade 184 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . contribuindo para tornar o processo menos empírico. para o mesmo dispositivo e para a mesma substância activa. Acima de tudo. A Fracção de Partículas Finas (FPF) está relacionada com as restantes variáveis pela expressão: 1 1 1 ⎡⎛ ⎤ 2 4 10 ⎢⎜ Δp ⎞ ⎛ ρq ⎞ ⎛ k ⎞ ⎥ ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟ FPF = f 3 ⎢⎜ Dp ρg ⎟ ⎜ Dp μ ⎟ ⎝ e ⎠ ⎥ ⎠ ⎝ ⎠ ⎢⎝ ⎥ ⎣ ⎦ (6. Dp o diâmetro das partículas.1) onde Δp é a perda de carga nos inaladores. e μ a viscosidade dinâmica do ar. Em consequência deste estudo a dimensão das partículas foi identificada como a variável mais importante. a energia cinética média e a energia cinética turbulenta do ar na saída dos dispositivos de inalação. Usando análise dimensional e modelação física. q o caudal de ar que passa pelos dispositivos.Em consequência das diferenças existentes entre os vários inaladores e pós para inalação. respectivamente. Foi estabelecida uma relação entre a fracção de partículas finas e três outros parâmetros adimensionais.

mínima de matéria a analisar e um número mínimo de contagens para que a medição seja correcta e reprodutível. obtendo-se um padrão de deposição fisicamente mais realista. não esquecendo porém que não se evita alguma contaminação cruzada. Na simulação da utilização de um aerossole real. tendo apresentado a resposta esperada à variação do caudal. se estas populações apresentarem dimensões bastante distintas é possível analisar as dimensões das partículas das duas populações: a população das partículas menores analisada através de uma distribuição por número e a das partículas maiores analisada através de uma distribuição por volume. é a tensão ao fotomultiplicador. seguido pela tensão de corte. esta melhoria dos resultados conduz a um aumento do tempo de processamento. Embora o analisador do tempo de voo estudado não faça qualquer distinção entre partículas de populações diferentes. O modelo respondeu também da forma esperada à variação do tamanho das partículas: um aumento do tamanho médio conduziu a uma diminuição da fracção de partículas finas. Na aplicação destes modelos é necessário ponderar as vantagens obtidas. Contudo. o mais importante e que maiores variações produz. face à obtenção de resultados mais rápida. Numa situação destas não existe correlação entre os valores apresentados para cada uma das distribuições. O modelo computacional desenvolvido identificou as superfícies de impacto e quantificou a adesão das partículas. o modelo conseguiu reproduzir de forma correcta a deposição das partículas simulando dois caudais de ar de funcionamento diferentes. Entre os parâmetros analisados. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 185 . que neste caso foi de aproximadamente de quatro vezes. Permitiu ainda identificar o trajecto preferencial do movimento das partículas entre as diferentes zonas do impactador em cascata de vidro. Os resultados obtidos com o modelo computacional mostraram que uma determinação mais precisa da distância das partículas às paredes e uma melhor simulação numérica do escoamento do ar nas regiões próximas das paredes permitem diminuir a dependência da malha no padrão de deposição das partículas. A comparação dos resultados produzidos pelo modelo com os resultados experimentais demonstrou as capacidades do modelo proposto na simulação da deposição de partículas provenientes de aerossoles de pó seco para inalação.

Assim. e não de medicamentos para inalação. Assim. A paralelização do código poderá minimizar este problema. seria de grande utilidade introduzir no código desenvolvido modelos que permitam considerar os efeitos associados a partículas não-esféricas. em que o cálculo do movimento de partículas individuais é independente. o modelo desenvolvido não considera o inalador. 186 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . Sugestões para trabalho futuro Embora na análise efectuada tenham sido identificados os principais factores que influenciam a deposição de partículas de aerossoles in vitro. Em consequência da simulação de um elevado número de partículas. Todavia. Existem algumas formas de partículas que potenciam a sua deposição podendo no futuro haver interesse em as produzir. Assim. não considerando o inalador. Quanto maior for o número de partículas simuladas melhores serão também os resultados. seria útil conhecer a intensidade de turbulência e o movimento do ar dentro dos dispositivos de inalação. como ainda poderá ser uma base útil no desenvolvimento de outros modelos que permitam auxiliar o projecto de novos impactadores. embora a forma do bucal possa ser tida em consideração quando se define a área de entrada das partículas. do ponto de vista estatístico. este modelo computacional permite não só o estudo comparativo de diferentes distribuições de partículas. o tempo de processamento será também elevado.2. permitido o estudo comparativo de partículas com propriedades diferentes. facilita a implementação deste método. 6. Conforme foi observado as partículas dos aerossoles existentes é muito diferente da forma esférica. A forma como o código foi desenhado. este modelo é uma ferramenta para o desenvolvimento de partículas. podendo ser implementada em clusters ou tirando partido dos modernos computadores com múltiplos núcleos de processamento.Apesar das referidas capacidades. a criação e utilização de modelos transparentes dos inaladores poderia ser de grande utilidade.

é o estudo do impacto de partículas sólidas de pequenas dimensões em superfícies líquidas. Em face das evoluções actuais. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 187 . do surgimento de novos impactadores e da consequente desactualização do impactador em cascata de vidro seria interessante repetir as medições do escoamento da fase contínua num aparelho mais recente e proceder à adaptação do código a este novo equipamento. mas que é importante no estudo do escoamento de partículas de aerossoles.Um tema que se observou estar ainda pouco estudado.

188 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

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Apêndices Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 203 .

204 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

Em cada coluna multiplica-se linha a linha os valores dos coeficientes presentes nas primeiras k colunas. sendo designados por concepção factorial 2k (k factores com dois níveis cada). a que essa coluna se refere. Quando na linha da experiência que está a ser considerada o factor a que a coluna corresponde está no nível mais baixo. mas muitas vezes cada factor tem apenas dois níveis. Num dos métodos para resolver factoriais do tipo 2k o processo inicia-se com uma tabela com k colunas e 2k linhas. para analisar a interacção de factores.1 . Factorial 2k Frequentemente. ou combinação de factores a tratar. é necessário utilizar concepção factoriais. o símbolo (+). é usado o símbolo (-) e quando o factor está no nível mais alto.Tabela para factorial 23 A (-1) a b c ab ac bc abc + + + + B + + + + C + + + + AB + + + + AC + + + + BC + + + + ABC + + + + Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 205 . A notação geométrica usa os símbolos (-) e (+).A. Existem diversas notações para o preenchimento desta tabela. nos processos científicos. Tabela A. Técnica de Montgomery A.1. Esta tabela é depois estendida para uma tabela com 2k-1 colunas. Cada coluna corresponde ao efeito principal do factor e cada linha a cada uma das experiências.

por vezes não é suficiente. Para uma variável com três níveis. enquanto que as letras maiúsculas o factor ou interacção de factores em estudo nessa coluna. para um factorial 23.3. Mais de 2 níveis por factor Embora os factoriais de dois níveis sejam usados em muitos casos.2) A. Assim. O símbolo (-1).2 . Em cada um desses casos um factor X com três ou quatro níveis é dividido em dois factores com dois níveis cada um. x3) a decomposição nos factores A e B é feita de acordo com o que se apresenta na Tabela A. somam-se e divide-se por 2k-1. y2. Mas Montgomery desenvolveu uma técnica que permite analisar factoriais com três ou quatro níveis em cada factor. Por exemplo para o efeito de A: A= 1 2 3 −1 [(a + ab + ac + abc) − ((− 1) + b + c + bc )] (A.1mostra um exemplo de tabela. x2. Para um factor Y de quatro níveis (y1. y3. indica o 206 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes . As etiquetas com as letras minúsculas indicam os factores que estavam no nível alto na experiência a que se refere a linha. indica que todos os factores estavam no nível baixo.2. na primeira linha.A Tabela A. Para conhecer o efeito principal ou a interacção de efeitos.1) E para a interacção ABC: 1 [(abc + a + b + c) − ((− 1) + ab + ac + bc )] 23−1 ABC = (A. y4) a decomposição em factores C e D de dois níveis cada é apresentada na Tabela A. Se X é um factor de três níveis (x1. Na análise dos resultados o efeito de A tem de ser adicionado ao de B e o de C ao de D para conhecer os efeitos de X e de Y respectivamente. multiplicam-se os sinais na coluna apropriada da tabela pelo resultado da combinação correspondente. O método descrito na secção anterior não é directamente aplicável a factoriais com mais de dois níveis por factor. sendo necessário considerar mais níveis em cada factor. para uma variável com dois níveis esta técnica indica o efeito da variável quando varia do nível mais baixo para o mais alto.

Conversão de um factor de três níveis em factores de dois níveis 3 níveis X x1 x2 x2 x3 A + + 2 níveis B + + Tabela A. de passar do nível 1 para o 4. Tabela A.Conversão de um factor de quatro níveis em factores de dois níveis 4 níveis Y y1 y2 y3 y4 C + + 2 níveis D + + Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 207 .efeito médio de quando varia um nível (do nível 1 para o 2 ou do nível 2 para o 3) e quando a variável é alterada do nível mais baixo para o mais alto a variação será o dobro.3 . Para uma variável com quatro níveis a técnica de Montgomery produz três resultados: o primeiro correspondente ao efeito médio de alterar do nível 1 para o 2 ou do 3 para o 4. O efeito total. é a soma do primeiro e segundo valores produzidos. o segundo a passar do nível 1 para o 3 ou do 2 para o 4 e o terceiro valor produzido a tendência da linha de alteração.2 .

208 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .

5 46.8 1034.5 347.7 30.3 139.6 145.8 38.0 40.9 39.4 119. a explicação será acompanhada por um exemplo de um factorial de três factores com três níveis cada um.4 34.1 47.3 0 39.4 Na aplicação desta técnica é necessário começar por definir os graus de liberdade de cada factor e das interacções.9 82.3 33.1 – Exemplo de um problema com três factores de três níveis cada para aplicação de uma análise de variância.1 289.2 126. É aqui apresentada uma aplicação para um factorial de vários factores com mais de dois níveis por factor.2 0 50. cujos resultados se apresentam na Tabela B.0 2 1 53.6 Total 397. Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 209 .0 57. uma interacção de dois níveis 4 e a interacção dos três níveis 8.5 29. Para facilitar.5 2 41. Análise de Variância (ANOVA) Uma análise de variância compara a magnitude numérica das variações provocadas pelos vários factores avaliando a sua importância relativa e decidir se são ou não significativamente diferentes. Neste caso cada factor tem 2 graus de liberdade.3 2 24. e o número de graus de liberdade de uma interacção de factores é dado pela multiplicação dos graus de liberdade dos factores que nela intervêm. através de um teste de Fisher (teste F).5 15.1 18.2 125.2 40.5 96. Factor A 0 Factor C 0 1 2 Total 1 Factor B 0 52.1 21. Factoriais com menos factores ou apenas dois níveis por factor são casos particulares deste.1 Tabela B.6 1 47.7 142.3 1 33.3 19.2 53.9 43. O número de graus de liberdade de um factor é igual ao número de níveis desse factor menos 1.0 52.B.6 2 56.1 32.

obtendo-se então a soma de quadrados.0 De seguida calcula-se a soma de quadrados para cada um dos factores. Somam-se os valores obtidos e subtrai-se o termo de correcção e a soma de quadrados dos factores intervenientes.6+29.2+53. que se divide pelo número de experiências com esse nível.2+40. Para calcular as interacções de dois níveis. para cada par de níveis de dos dois factores somam-se todos os resultados obtidos. Para o factor A (ignora-se as variações dos factores B e C): Nível 0: (52.629.2+21.1+18.1+39.117.5+40.9+41.5+15.4+19.0) 2/3 – 39.3+46.2+56.629.5+15.3+38. Desta forma ignoram-se as variações dos outros factores.4)2/9=18.1+24.0=854.2 Nível 1: (50.5+53.315.5+40.723.3) 2/3 + (53.0) 2/9=8.4 2/27=39. eleva-se ao quadrado e divide-se pelo número de experiências realizadas com esses pares de níveis.3 210 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes .1+33.7+18.483.5+46.7+34.2 = 245.9) 2/9=13. Assim para a interacção entre o factor A e o factor B vem: (52.9+43. Para esta soma de quadrados calcula-se primeiro o quadrado da soma dos valores obtidos para cada nível. e os resultados encontram-se na Tabela B.642.6 A soma de quadrados para este factor é dada por: (Nível 0 + Nível 1 + Nível 2)-TC = 40.629.8+33.8+38.0+47.6) 2/3 + … + (24.2.2+30.0+32.0 Para os factores B e C o procedimento seria idêntico.Seguidamente calcula-se o designado termo de correcção (TC).2+53.3+52. O TC é dado pelo quadrado da soma de todas as experiências a dividir pelo número total de experiências: TC=1034.1+47. Soma-se depois o resultado obtido para todos os níveis a que se subtrai o termo de correcção.0 – 1.0 – 854.2 Nível 2: (39.0-39.

2 – Resultados da análise de variância aplicada ao exemplo apresentado.1 6. Tabela B. a soma de quadrados para a interacção de três níveis: (52.O mesmo procedimento seria aplicado às restantes interacções e os resultados são apresentados na Tabela B. Somam-se todos os resultados obtidos.7 61.315.6 4.3 45.3 180. Somam-se os valores obtidos e subtrai-se o termo de correcção.1 Quadrados médios 427. eleva-se ao quadrado e divide-se pelo número de experiências realizadas com esses pares de níveis.8 Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 211 .315.3 + 180.02) -39.8 29.4) -(245. a soma de quadrados dos factores intervenientes.2 645.0 F 38.0 -(854.1) =88. Para interacções superiores o procedimento é análogo.629. obtendo-se o valor de (Termo de correcção) (Factores independentes) (Interacções de dois níveis) F.1 Os quadrados médios são obtidos dividindo a soma de quadrados pelos graus de liberdade. Factores e interacções A B C AB AC BC ABC Graus de Liberdade 2 2 2 4 4 4 8 Soma de quadrados 854.2 74.9 297. e as suas interacções.0 657. Para o exemplo aqui apresentado.3 11. aplicando-se depois o teste de Fisher.52 + 46. Obtém-se então a soma de quadrados.4 245.6 322.8 59.22 + … + 15.9 + 297.3 5.0 + 1.0 1.2 + 645.2.1 88.

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