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Actualizacin en dolor oncolgico y dolor irruptivo oncolgico

Emilio Blanco Tarro


Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Coordinador del CS de Bjar (Salamanca). Responsable del rea de Tratamiento del Dolor de SEMERGEN.

3,8 CRDITOS

Actividad acreditada por la Comisin Nacional de Formacin Continuada del Sistema Nacional de Salud con

3,8 crditos
Periodo de evaluacin hasta el prximo marzo de 2012

Test de evaluacin disponible en:


http://doloroncologico.elmedicointeractivo.com

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Actualizacin en dolor oncolgico y dolor irruptivo oncolgico
INTRODUCCIN........................................................................................................................... 5

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DOLOR ONCOLGICO, CONCEPTOS GENERALES ............................................................... 6


Definicin .................................................................................................................. 6 Clasificacin ............................................................................................................ 6 Valoracin ................................................................................................................. 8 Medicin .................................................................................................................... 10 Puntos Clave ............................................................................................................ 12

DOLOR IRRUPTIVO ONCOLGICO .......................................................................................... 13


Concepto ................................................................................................................... 13 Clasificacin ............................................................................................................ 14 Caractersticas......................................................................................................... 14 Prevalencia e impacto ........................................................................................ 15 Fisiopatologa .......................................................................................................... 15 Evaluacin y diagnstico .................................................................................. 15 Puntos Clave ............................................................................................................ 16

TRATAMIENTO DEL DOLOR ONCOLGICO............................................................................ 17


Medidas no farmacolgicas............................................................................ 17 Tratamiento farmacolgico del dolor basal ............................................ 17 Tratamiento del dolor irruptivo oncolgico. Medicacin de rescate. Caractersticas diferenciales .......................................................... 26 Puntos Clave ............................................................................................................ 31

BIBLIOGRAFA ............................................................................................................................. 32 WEBS DE INTERS .................................................................................................................... 34

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Introduccin

l dolor en el paciente con cncer es muy prevalente y es causa de sufrimiento. Es frecuente que adems se produzcan reagudizaciones transitorias que ensombrecen el pronstico, empeoran la calidad de vida del paciente y suponen un reto teraputico difcil. En esta actualizacin se revisan muy sucintamente algunos conceptos sobre el dolor oncolgico y se hace especial nfasis en los ltimos avances en el tratamiento del dolor irruptivo oncolgico, por considerar que su conocimiento es de gran utilidad para los mdicos de Atencin Primaria y un beneficio importante para los pacientes.

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Dolor oncolgico. Conceptos generales


DEFINICIN
El dolor oncolgico es un dolor debido al cncer o su tratamiento, crnico casi siempre, con crisis recurrentes de dolor agudo o episdico. El dolor irruptivo es una exacerbacin transitoria del dolor sobre un dolor basal continuo controlado. En Oncologa y en Medicina Paliativa, el dolor tiene una significacin importante para el paciente y su familia, con gran impacto fsico, psquico, social y espiritual. Aproximadamente un 50% de los pacientes con cncer presenta dolor en algn momento de su enfermedad, aumentando la prevalencia entre un 75 y un 90% en aqullos que padecen la enfermedad en estadios avanzados. De los pacientes con dolor, ms de un tercio califica su dolor como moderado o severo. La prevalencia combinada de dolor fue superior en pacientes con cncer de cabeza y cuello (70%; 95% CI 51% a 88%) (1). En el 75%, el dolor es debido a invasin directa del tumor en los huesos, articulaciones, msculos, tejido conjuntivo, estructuras neurales, vsceras y vasos sanguneos; en el 20% de los casos el dolor es secundario a la ciruga, quimioterapia o radioterapia, y hasta en un 5% de los casos el dolor no est relacionado (2,3). En la Tabla 1 se exponen los sndromes ms frecuentes (2-5).

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CLASIFICACIN
Existen tres tipos de dolor oncolgico de acuerdo a su fisiopatologa o mecanismo de produccin: somtico, visceral y neuroptico (6,7) (Tabla 2). Los tres tipos pueden aparecer combinados en un mismo paciente, y suele ser lo ms frecuente: 1. Dolor somtico: se produce por activacin de los nociceptores cutneos o profundos (piel, huesos, msculos, articulaciones, ligamentos,...). Es de carcter sordo, punzante, constante y bien localizado. El ms caracterstico es el que producen las metstasis seas. 2. Dolor visceral: es debido a infiltracin, compresin, extensin o estiramiento de las vsceras torcicas, abdominales o plvicas. Es de carcter profundo y opresivo, mal localizado. Son ejemplos los tumores de pncreas, las metstasis viscerales o peritoneales, obstruccin intestinal, cncer de estmago,

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Tabla 1

Sndromes dolorosos en pacientes con cncer


1. Relacionado con el tratamiento (19-25%): 1.1. Postquirrgico: Postoracotoma Postmastectoma Postdiseccin radical cervical Postnefrectoma Postamputacin (sndrome del miembro fantasma) 1.2. Postquimioterapia: Neuropata perifrica Mucositis Necrosis asptica sea 1.3. Postradioterapia: Fibrosis del plexo braquial Fibrosis del plexo lumbar Mielopata 2.2. Dolor neuroptico: Neuralgia facial Neuralgia del glosofarngeo Neuralgia del trigmino Plexopata cervical Plexopata braquial Plexopata lumbosacra Radiculopatas Mononeuropatas Polineuropatas Metstasis leptomenogea 2.3. Cefaleas y dolor facial: Hipertensin intracraneal Invasin de la base del crneo Invasin de la rbita Invasin del seno cavernoso 2.4. Dolor visceral: Invasin de la pared torcica Esofgico Gstrico Pancretico Heptico Carcinomatosis peritoneal Obstruccin intestinal Plvico 3. Dolor no relacionado con el tratamiento (3-10%)

2. Relacionado con el tumor (62-78%): 2.1. Dolor seo: Vertebral Infiltracin de la mdula sea Destruccin atlantoaxial Huesos largos Articulacin coxofemoral Articulacin sacroilaca Compresin medular

Tabla 2

Fisiopatologa del dolor oncolgico


Tipos Somtico Caractersticas Sordo Constante Bien localizado Profundo Opresivo Mal localizado Urente Quemante Lancinante Ejemplos Metstasis seas Sndromes vertebrales Osteorradionecrosis Cncer de estmago Cncer de pncreas Cncer de vejiga Polineuropatas Plexopatas Dolor de mun Dolor del miembro fantasma Dolor postmastectoma

Visceral

Neuroptico

Mixto

De acuerdo a los tipos implicados

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etc. Este dolor, con frecuencia, se relaciona con localizaciones cutneas que pueden estar alejadas del sitio de la lesin (por ejemplo, el dolor de escpula y hombro derecho en lesiones biliares y hepticas). 3. Dolor neuroptico: se produce por lesin o disfuncin de estructuras del sistema nervioso. Puede ser en ocasiones la manifestacin inicial de la enfermedad neoplsica, por ejemplo, una neuralgia trigeminal de origen tumoral o una radiculopata por metstasis sea en un cncer de colon o de prstata. En otras ocasiones se trata de neuropatas por tratamiento con quimioterapia o plexopatas por radioterapia. En el paciente con cncer avanzado el dolor neuroptico tiene un carcter frecuentemente severo e indica mal pronstico. Los descriptores son trminos que ilustran la sensacin que el paciente percibe y son caractersticos, por ejemplo: quemazn, escozor, rfaga, ardor, latigazo, calambre, etc. Su expresin espontnea o dirigida en la anamnesis orienta la tipificacin de un dolor como neuroptico y lo diferencia del nociceptivo. Las alteraciones de la sensibilidad que permiten un alto ndice de sospecha son las parestesias y las disestesias. Una adecuada anamnesis permitir conocer con detalle las reas en las que se presentan. Los sntomas evocados son provocados por la exploracin. La alodinia es una respuesta dolorosa a un estmulo no doloroso, por ejemplo, al calor, a la presin, a las caricias. La hiperalgesia es un aumento de la respuesta a estmulos dolorosos, por ejemplo, pinchazos, fro, calor. El dolor neuroptico est con frecuencia asociado a dolor nociceptivo, y representa el 15-20% de los problemas dolorosos en los pacientes con cncer.

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VALORACIN
En la entrevista clnica hay que recoger los antecedentes personales y familiares, hacer una historia de la enfermedad actual y una historia sistematizada por aparatos (Figura 1). Hay que completar la anamnesis con datos que circunscriban temporal y espacialmente el dolor, las circunstancias que influyen en su alivio o exacerbacin, la calidad y su influencia sobre el organismo, y hay que evaluar su intensidad. Los datos temporales son la antigedad, la duracin, el calendario, el horario y el ritmo evolutivo. Los aspectos espaciales que hay que tener en cuenta son la localizacin o topografa lesional y la irradiacin. La localizacin y extensin del dolor permiten establecer un diagnstico de sospecha. En otros casos esta localizacin es imprecisa, y existen reas de dolor referido, como en el dolor visceral. La irradiacin del dolor es importante en el dolor neuroptico o mixto. En las radiculopatas, el dolor se proyecta por el territorio del nervio afectado. La calidad del dolor se refiere a aquellos adjetivos que de alguna manera son utilizados para describirlo, son subjetivos y depen-

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Historia actual
Antecedentes: Familiares Personales

Historia psicosocial

Crnico Anamnesis Temporal Antigedad Agudo Duracin Carcter Ritmo Horario

Localizacin Espacial Irradiacin

Escalas unidimensionales (EVA) Medicin Escalas multidimensionales

Exploracin fsica

Bsica Puntos dolorosos Neurologa

Pruebas complementarias
Figura 1. Algoritmo diagnstico del dolor. Fuente: Blanco Tarro E, Snchez Domnguez F. Medea 2003.

den de la propia personalidad y cultura del paciente. Son incluidos como descriptores en cuestionarios y escalas de medicin del dolor de tipo multidimensional. Las circunstancias que influyen en el dolor pueden ser posturales, mecnicas, cinticas o funcionales. Las modificaciones posturales pueden ser antilgicas, y las circunstancias mecnicas pueden empeorar el dolor seo. Hay

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tambin circunstancias de tipo psicolgico que influyen en el paciente con cncer, por ejemplo, el insomnio, el cansancio, el aislamiento, la ansiedad, la depresin o la tristeza disminuyen el umbral del dolor, y una buena comunicacin, la mejora del sueo y el alivio de los sntomas lo aumentan. La exploracin fsica no debe diferir de la que debe realizarse en cualquier paciente, hay que insistir en la exploracin neurolgica, y siempre en el dolor neuroptico. Debe comprender una exploracin bsica, sistematizada, y una exploracin orientada a la patologa. Tienen un gran valor semiolgico los puntos dolorosos en relacin con lesiones viscerales o con alteraciones del sistema nervioso. Un pao de algodn y una aguja de fino calibre pueden ser tiles para explorar la sintomatologa neuroptica, siempre comparando lugares simtricos. En el dolor oncolgico tiene especial importancia la realizacin de una historia psicosocial. El dolor es una experiencia multidimensional y subjetiva. Hay autores que hablan de dolor total, trmino utilizado cuando el dolor llega a convertirse en el motivo central de preocupacin del paciente por no ser aliviado. Es necesario recoger datos sobre factores que varan el umbral del dolor, su efecto psicolgico sobre el individuo, las ideas del paciente sobre el dolor y su control, las circunstancias familiares, las creencias y actitudes previas ante el dolor, las consecuencias laborales y econmicas y los factores sociales que puedan agravarlo. En algunos pacientes hay que explorar la posible existencia de patologa psiquitrica. La depresin est frecuentemente asociada, y remite cuando el paciente es capaz de afrontar su impacto. Es importante el apoyo social, familiar y psicoteraputico. En cuidados paliativos es importante la figura del cuidador principal. Los objetivos de la entrevista clnica psicosocial se exponen en la Figura 2.

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1. COMPARTIR INFORMACIN: recoger y transmitir 2. DETECTAR problemas manifiestos u ocultos 3. APOYAR, creando un clima de confianza y empata 4. PARTICIPAR en la toma de decisiones y planificacin de cuidados 5. IDENTIFICAR al cuidador principal 6. CONOCER al paciente y sus familiares y darse a conocer
Figura 2. Objetivos de la entrevista psicosocial.

MEDICIN
Es un objetivo prioritario conocer la intensidad del dolor. Los instrumentos diseados son subjetivos, y pueden clasificarse en dos grupos:

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Unidimensionales
Pretenden medir el grado de dolor que tiene el paciente. Los resultados se obtienen despus de pedir que nos describa la intensidad de su dolor. Las escalas ms utilizadas son las siguientes: Escala categrica verbal Consiste en un listado de adjetivos que se refieren a los distintos niveles de intensidad del dolor, entre los cuales el paciente elige uno. Hay muchas variantes, la ms empleada es la siguiente: no dolor, dolor leve, dolor moderado, dolor intenso o severo y dolor insoportable o muy severo. Escala numrica verbal Al paciente se le pide que describa su dolor con un nmero del 0 al 10, siendo 0 la no existencia de dolor y 10 el peor dolor posible. Es rpida, sencilla y muy til en ancianos. Escala visual analgica (VAS, EVA) (Figura 3) Es una lnea horizontal orientada de izquierda a derecha de 10 cm de longitud, en cuyos extremos se sealan el mnimo y el mximo nivel de dolor. El paciente seala en la lnea la intensidad con la que percibe su dolor. Es una escala ms sensible y reproducible que la anterior y es la ms utilizada en la clnica.

Figura 3. Escala visual analgica (EVA, VAS).

Escala de expresin facial (Figura 4) Es una escala de rostros faciales que se emplea en nios o en personas con trastornos del lenguaje o enfermedades mentales.

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Figura 4. Escala de rostros faciales.

Multidimensionales
Estas escalas tienen la ventaja de proporcionar una evaluacin cuantitativa y tambin cualitativa de la experiencia dolorosa. Las ms conocidas son: El Wisconsin Brief Pain Questionnaire (BPQ), mtodo autoadministrado, de fcil compresin y breve; Mc Gill Pain Questionnaire (MPQ), ampliamente utilizado, que produce puntuaciones en cuatro dimensiones (sensitiva, afectiva, de evaluacin y varios); Memorial Pain Assessment Card, o escala del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, instrumento validado, sencillo, y rpido que incluye EVA de intensidad, EVA de alivio del dolor, EVA del estado de nimo, y un cuadro de adjetivos descriptores verbales, de los que el paciente debe elegir uno.

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Puntos Clave

El dolor oncolgico es un dolor debido al cncer o su tratamiento, crnico casi siempre, con crisis recurrentes de dolor agudo o episdico. Aproximadamente un 50% de los pacientes con cncer presenta dolor en algn momento de su enfermedad, aumentando la prevalencia entre un 75 y un 90% en aqullos que padecen la enfermedad en estadios avanzados. En el 75%, el dolor es debido a invasin directa del tumor.

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Dolor irruptivo oncolgico


CONCEPTO
El dolor irruptivo oncolgico, en ingls Breakthrought Cancer Pain, es una exacerbacin transitoria del dolor de intensidad moderada o severa que cambia con el tiempo, sobre un dolor basal continuo que se controla de manera adecuada (8). Tambin se ha definido como aquella exacerbacin transitoria del dolor oncolgico sobre un dolor basal persistente tratado con opioides (Figura 5). Se presenta de forma espontnea o relacionada con una accin previsible o imprevisible, a pesar de que el dolor de base es estable y est adecuadamente controlado (9). Basndose en lo anterior, el trmino "dolor irruptivo" no debe emplearse para describir los episodios de dolor que suceden al inicio del tratamiento con analgsicos o durante el ajuste de la dosis, ya que en estos casos no se ha podido controlar el dolor basal del paciente. Estos episodios de dolor deberan llamarse "brotes" o "exacerbaciones" del dolor basal.

Figura 5. Dolor irruptivo (espontneo, incidental).

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CLASIFICACIN
El dolor irruptivo oncolgico se puede clasificar en las siguientes categoras: A. Incidental: el dolor est relacionado con una causa precipitante identificable, que puede ser voluntaria (movimiento, deglucin, defecacin o miccin), no intencional (estornudo, tos) o debida a un procedimiento teraputico. La causa ms frecuente es la metstasis sea. Otras causas pueden ser por ejemplo tragar en presencia de mucositis o el tacto en presencia de hiperestesia o en la alodinia. B. Espontneo o idioptico: cuando no hay causa aparente y los episodios son imprevisibles. C. Dolor fin de dosis: es el que aparece antes de recibir la correspondiente dosis pautada de analgsico. Este tipo de dolor no es considerado por algunos autores como una categora del dolor irruptivo. El dolor incidental y el dolor espontneo necesitan siempre medicacin de rescate; en cambio, el dolor por fin de dosis necesita un ajuste posolgico en su medicacin basal, ya que incrementar la dosis diaria podra causar toxicidad. Por ejemplo, un paciente puede tener picos de dolor previos a la siguiente dosis pautada de morfina de liberacin retardada o al cambio del parche de fentanilo. En el primer caso, debe ser repartida la dosis diaria de morfina en tres tomas, y en el segundo caso se debe adelantar el cambio del parche a las 48 horas.

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CARACTERSTICAS
Las caractersticas clnicas varan de un individuo a otro y en un mismo individuo en el tiempo. El dolor puede aparecer una media de hasta 4 veces al da, aunque puede ser variable, el valor mximo de intensidad se alcanza en 35 minutos, suele tener una duracin media de unos 30 minutos y suele ser de intensidad moderada-severa (Figura 6). Intensidad mxima en 3-5 minutos. Frecuentemente, el dolor es moderado a grave. El dolor irruptivo oncolgico puede durar una mediana de 30 minutos (1-240 minutos). El dolor irruptivo oncolgico puede producirse en cualquier lugar. El dolor irruptivo oncolgico puede manifestarse varias veces al da, una mediana de 4 episodios al da.
Figura 6. Caractersticas del dolor irruptivo. Fuente: Portenoy & Hagen. Pain 1990;41:273-81; Portenoy, et al. Pain 1999; 81:129-34)

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PREVALENCIA E IMPACTO
La prevalencia oscila del 51 al 89% (10-12), variable dependiendo del grupo de pacientes estudiado y la definicin empleada. Del 30-70% son espontneos, el 20-40% estn relacionados con el movimiento, y el 13-30% son por fin de dosis. En los pacientes con cncer, supone una peor calidad de vida por la severidad del dolor, el peor pronstico y su difcil manejo teraputico (11). El dolor irruptivo oncolgico afecta la movilidad, interfiere con el sueo y aumenta los niveles de depresin y ansiedad. Tambin puede causar efectos fsicos, psicolgicos y sociales, con un impacto negativo importante sobre la calidad de vida de los familiares y cuidadores (12). El dolor irruptivo oncolgico se asocia adems con un mayor uso de los servicios sanitarios, y un aumento de los costes directos e indirectos para el sistema de salud, el paciente y sus cuidadores (13,14). Tambin se asocia con un aumento en el uso de los servicios sociales y con prdida de la productividad laboral del paciente y su cuidador (15).

FISIOPATOLOGA
La etiologa suele ser la misma que la del dolor basal y puede deberse al efecto directo o indirecto del cncer (por ejemplo, secundario a una discapacidad), al efecto del tratamiento antineoplsico o al efecto de una enfermedad concomitante (16). El dolor irruptivo oncolgico puede ser somtico, visceral o neuroptico. El dolor irruptivo neuroptico puede requerir un tratamiento distinto por su respuesta variable a los opioides potentes.

EVALUACIN Y DIAGNSTICO
La evaluacin del dolor irruptivo oncolgico es muy importante y debe hacerse siempre. La anamnesis debe incluir la etiologa, localizacin, irradiacin, causas desencadenantes y previsibilidad, factores que lo alivian, sntomas que lo acompaan, temporalidad, fisiopatologa, severidad, respuesta a analgsicos e interferencia con las actividades de la vida diaria. Es muy importante diferenciarlo del dolor basal, especialmente del dolor basal no controlado (17) (Figura 7). Las consecuencias de no realizar una adecuada valoracin y diagnstico sern la toxicidad o en su caso un tratamiento ineficaz.

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Figura 7. Esquema de diagnstico de dolor irruptivo. Fuente: Davies, et al. The management of cancer-related breakthrough pain: Recommendations of the task group of the Association for Palliative Medicine of great Britain and Ireland. European Journal of Pain. 2009;12:331-338.

Puntos Clave

El dolor irruptivo oncolgico es una exacerbacin transitoria del dolor de intensidad moderada o severa que cambia con el tiempo, sobre un dolor basal continuo que se controla adecuadamente. El dolor irruptivo oncolgico afecta la movilidad, interfiere con el sueo y aumenta los niveles de depresin y ansiedad. La evaluacin del dolor irruptivo oncolgico es muy importante y debe hacerse siempre.

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Tratamiento del dolor oncolgico

n el tratamiento del dolor oncolgico hay que valorar siempre la posibilidad de realizar tratamiento etiolgico. La quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia y ciruga paliativa compiten al nivel especializado. El tratamiento ser farmacolgico y no farmacolgico. Hay que diferenciar el tratamiento farmacolgico del dolor basal o persistente del tratamiento del dolor irruptivo oncolgico.

MEDIDAS NO FARMACOLGICAS
La intervencin psicosocial (Tabla 2) al paciente y su familia es fundamental para conseguir un control eficaz del dolor. Hay que garantizar la accesibilidad permanente a los cuidados, disponer de una adecuada comunicacin con el paciente y su familia, especialmente con el cuidador principal, y evitar la conspiracin de silencio (22). Algunas medidas fsicas empleadas para el alivio del dolor oncolgico son la Estimulacin Nerviosa Transcutnea (TENS), los masajes o las tcnicas de relajacin. En la Figura 8 se propone un algoritmo de abordaje y tratamiento del dolor oncolgico.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DEL DOLOR BASAL


Se utilizarn los frmacos de acuerdo a la escalera analgsica de la OMS o la intensidad del dolor. La escalera analgsica de la OMS es una herramienta importante para la utilizacin escalonada de los frmacos analgsicos y coadyuvantes (Figura 9) (18). Se compone de tres peldaos secuenciales segn la intensidad del dolor y la respuesta del paciente. La escalera analgsica est validada en dolor oncolgico (19). Actualmente existe consenso sobre el uso de opioides potentes cuando el dolor oncolgico es severo o muy severo, sin necesidad de escalonamiento, pautando de acuerdo con la intensidad del dolor (ascensor analgsico) (20). Es importante la administracin de analgsicos a intervalos regulares, anticipndose siempre a la aparicin del dolor y combinar adecuadamente los frmacos, intentando conseguir analgesia aditiva con mnimos efectos secundarios. La respuesta al tratamiento est condicionada por la tolerancia a la analgesia y la toxicidad. Analgsicos no opioides Los analgsicos no opioides que se utilizan en el tratamiento del dolor oncolgico son los siguientes:

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1. Analgsicos sin actividad antinflamatoria Se emplean paracetamol y metamizol, este ltimo sobre todo en dolor visceral. Se sitan en el primer escaln de la escalera analgsica. Pueden asociarse a opioides consiguiendo una analgesia aditiva, y a coadyuvantes analgsicos.

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Figura 8. Algoritmo de abordaje tratamiento del dolor oncolgico. Fuente: Snchez Domnguez, F. Dolor oncolgico. En Semergen Doc. http://semergen.es/semergen/microsites/semergendoc/dolor/oncologico.pdf

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Figura 9. Escalera analgsica de la OMS.

2. Analgsicos antinflamatorios no esteroideos (AINE) Son tiles en el tratamiento del dolor basal, y muy eficaces en el dolor seo. Se incluyen en este grupo los AINE no selectivos y los inhibidores selectivos de la COX-2 o coxib. Tienen techo analgsico y efectos adversos importantes. Cuando el riesgo cardiovascular es elevado deberan evitarse, si hay riesgo gastrointestinal deben utilizarse AINE no selectivos con inhibidores de la bomba de protones y si el riesgo gastrointestinal es alto se deben utilizar coxib con inhibidores de la bomba de protones. Pueden asociarse a coadyuvantes analgsicos y a opioides. 3. Coadyuvantes analgsicos Tienen evidencia en el tratamiento del dolor neuroptico. Los ms prescritos son los antidepresivos tricclicos (amitriptilina), los antidepresivos duales (duloxetina y venlafaxina) y los anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina, pregabalina). Opioides Los opioides son frmacos que se van a unir a receptores especficos y producen analgesia a nivel perifrico, medular y supraespinal. Los receptores pueden ser de tres tipos: , y . Los opioides menores se sitan en el segundo escaln de la escalera analgsica de la OMS y estn indicados en el dolor moderado, solos, o asociados con analgsicos no opioides y coadyuvantes. Cuando el dolor es severo o muy severo deben utilizarse opioides potentes de larga duracin de accin (LAO), solos o asociados a analgsicos no opioides y coad-

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Tabla 3

Clasificacin de opioides
Potencia analgsica Opioides dbiles Codena Dihidrocodena Tramadol Opioides potentes Morfina Metadona Fentanilo Hidromorfona Meperidina Oxicodona Buprenorfina Afinidad con receptores Agonistas puros Morfina Fentanilo Hidromorfona Codena Metadona Tramadol Meperidina Agonistas parciales Buprenorfina Pentazocina Antagonistas Naloxona Naltrexona

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yuvantes. Los opioides potentes se sitan en el tercer escaln de la escalera analgsica de la OMS. Los opioides se pueden clasificar de acuerdo a su potencia analgsica y a su afinidad con los receptores (Tabla 3). Las interacciones entre los distintos opioides se exponen en la Tabla 4. Las equivalencias entre ellos se exponen en la Tabla 5. Los opioides potentes se pueden administrar a travs de una amplia gama de vas de administracin. La va de eleccin debe ser aqulla que logre el mximo efecto analgsico y reduzca al mnimo los efectos secundarios (Tabla 6). Los efectos secundarios ms frecuentes son el estreimiento, las nuseas y/o vmitos, la somnolencia, y la boca seca. La prevencin es la conducta ms importante. Desde el inicio del tratamiento con opioides potentes se deben utilizar laxantes, preferiblemente mezcla de estimulantes del peristaltismo como por ejemplo sensidos (12 a 72 mg/da) o bisacodilo y laxantes osmticos como lactulosa (20 a 90 cc/da) o parafina lquida (15 a 45 mg/da), incluso pueden asociarse. Deben ser prescritos durante todo el tratamiento con opioides mayores. Los vmitos se tratan con metoclopramida (10-20 mg c/6-8 horas oral o sbc) o haloperidol (3-15 mg/da, va oral o s.c.). Tienden a desaparecer despus de los primeros das. La somnolencia desaparece en pocos das. Otros efectos adversos son la retencin urinaria, el prurito, la depresin respiratoria (muy poco frecuente si se titula correctamente) y la neurotoxicidad.

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Tabla 4

Interacciones entre los distintos opioides

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Tabla 5

Equivalencias analgsicas de opioides


Opioide Morfina Codena Dihidrocodeina Tramadol Oxicodona Hidromorfona Opioide Morfina Fentanilo Buprenorfina Dosis analgsica equivalente oral (mg), comparada con 10 mg de morfina oral 10 90 60 50 7,5 2 Dosis analgsica equivalente transdrmico (g), comparada con morfina oral (mg) 30-60 mg 25 g/h 35 g/h 90 mg 37,5 g/h 52,5 g/h 120 mg 50 g/h 70 g/h

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Las barreras al tratamiento con opioides potentes son la tolerancia, sndrome de abstinencia y adiccin. La tolerancia es un estado de adaptacin con una reduccin en los efectos del frmaco. Necesita un incremento de la dosis para mantener la respuesta o el efecto del frmaco. El sndrome de abstinencia es debido a la suspensin brusca del tratamiento, una reduccin importante de la dosis o la administracin de un frmaco antagonista. Puede soslayarse con una reduccin gradual de las dosis del frmaco. La adiccin es un deseo intenso del frmaco y un estado de ansiedad permanente con comportamientos aberrantes, y por lo tanto una prdida de control sobre su uso. Hay que diferenciarla de la pseudoadiccin, que es la necesidad

Tabla 6

Va de administracin e indicacin
Va Oral Transdrmica Subcutnea Intravenosa Intratecal Bucal Intranasal Opioide Morfina, oxicodona, hidromorfina Fentanilo, buprenorfina Morfina Morfina Morfina Fentanilo Fentanilo Indicacin No en intolerancia o cncer de cabeza y cuello avanzado Dolor basal y estable Agona Excepcional Dolor intratable Dolor irruptivo Dolor irruptivo

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de una mayor dosis del frmaco por un aumento del dolor. Es necesaria la evaluacin permanente del paciente que est en tratamiento con opioides potentes. 1. Opioides menores Tramadol (Gelotradol, Adolonta): Es un opioide que acta sobre los receptores y sobre la inhibicin de la recaptacin de la noradrenalina y la serotonina. Es conveniente instaurar las dosis de manera progresiva. Se presenta en cpsulas de 50 mg de liberacin inmediata, cpsulas y comprimidos de liberacin retardada de 50, 75, 100, 150 y 200 mg para su administracin cada 12 horas, y comprimidos de liberacin controlada para su administracin cada 24 h, de 50, 100, 150, 200, 300 y 400 mg. Existe tambin la presentacin en solucin de 30 ml, que contiene gotas de 2,5 mg, y puede mezclarse con lquidos. Es posible su uso por va subcutnea sin dilucin (amp. de 100 mg). El mareo, las nuseas y los vmitos son sus efectos adversos ms frecuentes. Estos efectos secundarios se pueden minimizar, comenzando la titulacin con gotas y dosis inicial nocturna (una o dos pulsaciones cada 6-8 horas, que equivalen a 12,5 25 mg, respectivamente). Codena (Codeisan, Perduvetas de codena): se utiliza a dosis de 3060 mg cada 4/6 horas. Provoca vmitos, estreimiento, vrtigo y somnolencia. Es rara la depresin respiratoria y no produce tolerancia ni farmacodependencia. Dihidrocodena (Contugesic, Paracodina): se emplea a dosis de 60 mg cada 12 horas, con perfil similar al anterior, mayor potencia analgsica y cmoda administracin. Puede provocar alucinaciones en ancianos y est contraindicada en pacientes con hiperreactividad bronquial. 2. Opioides mayores Morfina: Es un opioide muy hidroflico que atraviesa con dificultad la barrera hematoenceflica. Por va oral su biodisponibilidad es muy variable, de un 15 a un 60%. Inicia su accin a los 30 minutos y su efecto mximo es de 1 a 2 horas. La morfina no tiene techo analgsico y la dosis mxima viene determinada por la aparicin de efectos secundarios graves. El intervalo de dosis con la morfina de liberacin inmediata es de 4 horas. La liberacin retardada alcanza su mximo a las 3 4 horas y se mantiene de 8 a 12 horas. Es til en Medicina Paliativa el empleo por va subcutnea. La equivalencia analgsica con la va oral es de un 50%. En fases avanzadas y en situacin de agona es de eleccin la morfina por va subcutnea. La va ptima para la administracin de morfina es la oral. Las presentaciones disponibles son:

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Solucin de morfina (Oramorph), en envases unidosis de 5 ml, conteniendo 10 30 mg y solucin concentrada de 20 mg/ml; y solucin oral de 2 mg/ml y 20 mg/ml. Comprimidos de liberacin inmediata de 10 y 20 mg (Sevredol). Comprimidos de liberacin controlada de 5, 10, 15, 30, 60, 100 y 200 mg (MST Continus). Cpsulas de liberacin gradual de 10, 30, 60, 100 y 200 mg (Skenan). Lo ideal es utilizar la formulacin de liberacin inmediata para el ajuste de la dosis, administrada cada 4 horas, y la liberacin modificada para el tratamiento de mantenimiento con una frecuencia no superior a las 12 24 horas (de acuerdo con la duracin prevista de la formulacin). Si los pacientes no pueden tomar morfina por va oral, la va alternativa preferente es la subcutnea. La relacin de equivalencia de la morfina oral y la morfina subcutnea se sita entre 1:2 y 1:3 (es decir, 20-30 mg de morfina por va oral es equianalgsica a 10 mg de morfina mediante inyeccin s.c.). Su administracin ser en bolus cada 4 horas o en perfusin continua. En pacientes que necesitan morfina parenteral continua, el mtodo preferido de administracin es la infusin subcutnea, til sobre todo en la situacin de agona y en la intolerancia oral. La utilizacin de infusores subcutneos permite su administracin mezclada con frmacos como metoclopramida, haloperidol, hioscina o midazoln. Fentanilo (Fendivia, Durogesic, Matrifen): es un opioide disponible en parches de 12, 25, 50, 75 y 100 g/h. Es cmodo y fcil de aplicar. Est indicado en el dolor basal relativamente estable, en los tumores de cabeza y cuello y en intolerancia a la va oral. El parche se aplica cada tres das, aunque puede hacerse cada 48 horas si es necesario. Precisa de 12-18 horas para conseguir una analgesia adecuada al inicio del tratamiento y existe una limitacin de dosis debida a la piel disponible. Hay que colocar el parche en un rea seca sin vello, mantenerlo apretado durante 30 segundos, fijar bien los bordes y procurar una alternancia cutnea en su colocacin. Los parches utilizan un sistema matricial que permite ser cortados. En pacientes en tratamiento con dosis mximas de opioides dbiles y control inadecuado se dar la ltima dosis antes de acostarse y se coloca el parche de 12/25 g/h, pautando medicacin de rescate. Las ventajas de la va transdrmica se exponen en la Figura 10. Buprenorfina (Transtec): se emplea sobre todo por va transdrmica. Los parches son de 35, 52,5 y 70 g/h y se aplican cada 72 horas. Utilizan el sistema matricial. Oxicodona (Oxycontin): Opioide tan potente como la morfina. Es un derivado sinttico de la tebana y anlogo de la codena. Su biodisponibilidad es del 50 al 70%. La eficacia analgsica es comparable a la de la morfina, con una relacin oxicodona/morfina de 1/1,5-2. Se comercializa en cpsulas de li-

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til en pacientes con dificultades de deglucin. Independiente de la ingesta de alimentos. Ahorro de tiempo para el personal sanitario. Control preciso y constante de la liberacin del principio activo durante periodos prolongados. Evita la absorcin gastrointestinal y el metabolismo de primer paso heptico, sin efectos adversos debidos a fluctuaciones plasmticas. Mejor cumplimiento teraputico. Fcil manejo y gran aceptacin por parte del paciente.
Figura 10. Ventajas de la va transdrmica.

beracin inmediata de 5, 10 y 20 mg, y solucin de 10 mg/ml, y tambin en comprimidos de liberacin controlada de 10, 20, 40 y 80 mg. En esta presentacin se administra cada 12 horas y tiene una farmacocintica que permite un primer pico plasmtico a la hora de la administracin. Tiene estudios controlados en dolor neuroptico. Metadona (Metasedin): La metadona se utiliza principalmente por va oral, aunque tambin puede administrarse por va subcutnea. Administrada oralmente acta entre los 30 y los 35 minutos. Tiene una vida media larga, entre 18 y 30 horas. Es un agonista con propiedades farmacolgicas cualitativamente similares a las de la morfina, aunque ms potente. Antagoniza los receptores NMDA del glutamato, y se ha utilizado en dolor neuroptico. Produce menos estreimiento que la morfina y menos efectos secundarios en general. Debe manejarse por personal entrenado, por la tendencia a acumularse en el organismo. Hidromorfona (Jurnista): Es un opioide semisinttico anlogo a la morfina. Es de tres a cinco veces ms potente cuando se administra por va oral, y hasta 8,5 en la administracin parenteral. La duracin de la accin es de 4 horas. Tapentadol (Palexia): Se presenta en comprimidos de liberacin prolongada 100 mg. Su mecanismo de accin es dual, al ser agonista del receptor , eficaz en dolor nociceptivo, y bloquear la recaptacin de la noradrenalina, que puede hacerle til en dolor neuroptico. La sinergia entre ambos componentes ejerce un efecto ahorrador opioide, y una menor incidencia de efectos adversos. Tapentadol se absorbe de forma rpida y completa despus de la administracin oral, y puede hacerse con o sin alimentos.

Rotacin de opioides
La rotacin de opioides es el cambio a un opioide distinto por toxicidad o tolerancia excesiva. Para ello es preciso conocer las equivalencias analgsicas entre los opioides disponibles y reducir la dosis en un 30% (Tabla 5). Es una prctica

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Frmaco Morfina Presentaciones Dosificacin Liberacin rpida Sevredol comp. Sin tratamiento previo con opioides: (administracin cada 10-20 mg 5 mg/4 horas. 4 horas). Oramorph (solucin En tratamiento previo con opioides 10 mg/4 horas. acuosa de morfina): Liberacin retardada (administracin cada Sin tratamiento previo con opioides: 10-15 mg/12 h. 12 horas). En tratamiento previo con opioides 2 escaln: 30 mg/12 h. Sin tratamiento previo con opioides: Presentaciones: 12,5-25-50-75-100 g. 12,5 g/72 h. Cambio parche cada 72 horas. Tratamiento previo con opioides 2 escaln: 25 g/h. Paciente en tratamiento previo con morfina: mg de morfina en 24 horas x 0,5 = dosis fentanilo en g/h. Sin tratamiento previo con opioides: Oxycontin 10, 20, 40, 80 mg Liberacin retardada, administracin cada 5 mg/12 h. En tratamiento previo con opioides 12 horas. 2 escaln: 10 mg/12 h. Tratamiento previo con morfina: dosis en mg de morfina/24 horas x 0,5. Presentaciones: 35, 52,5 y 70 g/h Cambio de parche cada 72 horas. Sin tratamiento previo con opioides: 1/2 parche de 35 g/h. En tratamiento previo con opioides 2 escaln: 35 g/h.

Fentanilo transdrmico

Oxicodona

Buprenorfina transdrmica

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Figura 11. Opioides mayores, presentaciones y dosificacin. Fuente: modificado de Pascual Lpez L y Blanquer Gregori JJ. Tratamiento dolor crnico relacionado con el cncer. Sociedad Valenciana de Medicina Familiar y Comunitaria (SVMFYC) Disponible en http://svmfyc.aula-salud.com/fichas/f040/ficha040.pdf.

habitual, si bien la evidencia disponible es limitada (21). En la Figura 11 se expone un cuadro resumen con los distintos opioides mayores y sus presentaciones.

TRATAMIENTO DEL DOLOR IRRUPTIVO ONCOLGICO. MEDICACIN DE RESCATE. CARACTERSTICAS DIFERENCIALES


El tratamiento del dolor irruptivo oncolgico debe ser multimodal y etiolgico, siempre que sea posible, e individualizado. Mientras el tratamiento basal del dolor oncolgico se realiza con opioides de liberacin prolongada en dosis estables y en escalada de dosis si el dolor progresa, el tratamiento del dolor irruptivo precisa medicacin de rescate, excepto cuando se trata de un dolor por fin de dosis que precisar revisar el tratamiento de base, ajustando la pauta posolgica. La medicacin de rescate consiste en la administracin de dosis extra de analgesia para cubrir las exacerbaciones del dolor, muy frecuentes en los pacientes oncolgicos. Los objetivos que se pretenden con el tratamiento son los siguientes: Inicio rpido de la accin. Eficacia potente. Duracin de la accin corta. Comodidad de uso. Buen perfil de seguridad.

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Las vas de administracin de la medicacin de rescate, inicio de accin y duracin media de la analgesia se exponen en la Tabla 7. Para un correcto manejo del dolor irruptivo oncolgico es muy importante diferenciar aquellos opioides de corta accin (SAO, short acting opioids) de aqullos de inicio de accin rpido (ROO, rapid onset opioids). Una de las ventajas de los ROO es su comienzo de accin entre los 5 y 15 minutos, a diferencia de los SAO que est entre los 30 y 40 minutos (Figura 12). Los ROO han demostrado eficacia y estn recomendados en el tratamiento del dolor irruptivo oncolgico espontneo o incidental (9,23). Los SAO tienen su principal indicacin al inicio del tratamiento con opioides potentes hasta la titulacin de la dosis, siendo el dolor persistente tratado de forma estable preferiblemente con opioides de accin retardada (LAO, long acting opioids) o cuando el dolor irruptivo es predecible como mnimo 30 minutos antes de que suceda. Sin embargo, los SAO no son tiles para el tratamiento del dolor irruptivo oncolgico impredecible o que se prevea en un tiempo inferior a los 30 minutos por su retraso en el inicio de accin. Es muy importante titular al paciente, ya que no existe equivalencia de dosis entre los distintos frmacos debido a su distinta biodisponibilidad. Dentro de los ROO, slo hay un principio activo, el fentanilo, que se puede administrar de varias formas. La dosis ptima se determina por titulacin, iniciando el tratamiento con las dosis menores. Si la dosis inicial no produce una analgesia adecuada, el paciente puede tomar una segunda unidad de la misma concentracin 15 o 30 minutos despus de la primera toma, excepto el fentanilo nasal, que hay que esperar 4 h desde el inicio del evento para administrar una nueva dosis. Si se manifiestan ms de cuatro episodios de dolor irruptivo al da durante varios das consecutivos, se debe volver a calcular la dosis del opioide de accin prolongada utilizado para el dolor basal. Los efectos secundarios esperados para el fentanilo son los mismo que para el resto de opioides.

Tabla 7

Medicacin de rescate, vas y analgesia


Va de administracin Intravenosa (morfina) Fentanilo (bucal, nasal) Subcutnea (morfina) Oral (morfina de liberacin rpida, oxicodona de liberacin rpida) Tiempo medio para el Duracin media de los comienzo de la analgesia efectos de la analgesia 5 minutos 5-15 minutos 10-15 minutos 1-2 horas 1-2 horas 3-4 horas

30 minutos

4 horas

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OPIOIDES DE LIBERACIN CORTA: SAO

OPIOIDES DE RPIDO INICIO DE ACCIN: ROO

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Figura 12. Medicacin de rescate, diferencias.

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En funcin de la va de administracin del fentanilo para el tratamiento del dolor irruptivo oncolgico diferenciamos: Fentanilo oral transmucoso (Actiq): Se administra en forma de comprimido con aplicador para frotar en el interior de la mejilla. Su biodisponibilidad total es del 48%, absorbindose un 25% rpidamente a travs de la mucosa oral (24). Los comprimidos no se deben masticar ni tragar, deben ser colocados en la boca en la parte interior de la mejilla y debe frotarse por toda la mucosa bucal utilizando el aplicador y siguiendo un ligero movimiento de cepillado. Para maximizar la efectividad, debera ser consumido en un tiempo lo ms prximo posible a los 15 minutos. Si no se produce la analgesia deseada, el paciente se podr administrar una segunda dosis a los 15 minutos. Las presentaciones comercializadas son de 200, 400, 600, 800, 1.200 y 1.600 g. Fentanilo en comprimidos bucales (Effentora): Utiliza una forma de liberacin novedosa basada en la tecnologa OraVescent, diseada para acelerar y mejorar la disolucin y la absorcin ms rpida de fentanilo (25). La biodisponibilidad total es del 65%. La absorcin bucal por va transmucosa es alta y rpida, corresponde al 48% de la dosis administrada porque evita el primer paso heptico. La ab-

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Figura 13. Ajuste de dosis con fentanilo comprimido bucal (Effentora).

sorcin digestiva es del 17% (26). Casi el 30% de la cantidad ingerida evita el primer paso heptico y pasa a circulacin sistmica. Un estudio comparativo vs oxicodona ha demostrado alivio significativo del dolor a los 5 minutos (27). Se coloca el comprimido en la parte superior de la cavidad bucal, entre la mejilla y la enca, sin chupar, masticar o tragar, dejndolo hasta su completa disgregacin. Suele tardar un promedio de 14-25 minutos en disgregarse. Pasados 30 minutos, si quedan restos del comprimido se podrn tragar, ya que son excipientes. Cabe destacar que la mayora de la absorcin del fentanilo se produce aproximadamente en los primeros 15 minutos de la colocacin del comprimido. Si el paciente lo prefiere, el comprimido se puede administrar tambin por va sublingual. El fentanilo en comprimidos bucales puede utilizarse en pacientes con mucositis grado 1 y grado 2 (28). La dosis inicial para titular es de 100 g. Si se necesita una segunda dosis, se debe esperar 30 minutos despus del inicio de la primera, utilizando la misma dosis. Los pacientes tienen que esperar un mnimo de 4 horas antes de tratar, con fentanilo en comprimido bucal, otro episodio de dolor irruptivo. Si el alivio del dolor es insuficiente, se utilizarn comprimidos de 200 g hasta un mximo de 4 (Figura 13). Una vez determinada la dosis eficaz, se debe utilizar un solo comprimido para tratar un mismo episodio. Las presentaciones comercializadas son de 100, 200, 400, 600 y 800 g. Fentanilo en comprimido sublingual (Abstral): son comprimidos sublinguales de fentanilo. Se estima una biodisponibilidad alrededor del 70%, aunque no hay estudios que lo demuestren. El comprimido se coloca debajo de la lengua, sin chupar, masticar o tragar, dejndolo hasta su completa disolucin. Se debe advertir a los pacientes de que no coman ni beban nada hasta que el

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Bibliografa
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Webs de inters

http://www.secpal.com/index.php web de la sociedad espaola de cuidados paliativos (SECPAL) http://portal.sedolor.es/ web de la Sociedad Espaola del Dolor (SED) http://www.fisterra.com/guias2/dolor_oncologico.asp Fisterra, gua clnica en dolor oncolgico http://www.iasp-pain.org/ Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor (IASP)

Actualizacin en dolor oncolgico e irruptivo

Actividad acreditada por la Comisin Nacional de Formacin Continuada del Sistema Nacional de Salud con

3,8 crditos
Periodo de evaluacin hasta el prximo marzo de 2012

Test de evaluacin disponible en:


http://doloroncologico.elmedicointeractivo.com

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comprimido bucal de fentanilo

Tecnologa OraVescent

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Effentora 100 microgramos comprimidos bucales, Effentora 200 microgramos comprimidos bucales, Effentora 400 microgramos comprimidos bucales, Effentora 600 microgramos comprimidos bucales, Effentora 800 microgramos comprimidos bucales. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido bucal contiene: Effentora 100 microgramos: 100 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 200 microgramos: 200 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 400 microgramos: 400 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 600 microgramos: 600 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 800 microgramos: 800 microgramos de fentanilo (como citrato). Ver lista de excipientes. FORMA FARMACUTICA: Comprimido bucal. Comprimido de caras planas, de color blanco, redondo y con bordes biselados, con una C grabado en una cara y en la otra con 1 para Effentora 100 microgramos, con 2 para Effentora 200 microgramos, con 4 para Effentora 400 microgramos, con 6 para Effentora 600 microgramos, con 8 para Effentora 800 microgramos. DATOS CLNICOS: Indicaciones teraputicas: Effentora est indicado para el tratamiento del dolor irruptivo (DI) en pacientes adultos con cncer que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor crnico asociado a cncer. El DI es una exacerbacin transitoria del dolor que se produce sobre un fondo de dolor persistente controlado por otros medios. Los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con opioides son los que toman como mnimo 60 mg de morfina oral diarios, 25 microgramos de fentanilo transdrmico cada hora, 30 mg de oxicodona diarios, 8 mg de hidromorfona oral diarios o una dosis equianalgsica de otro opioide durante una semana o ms. Posologa y forma de administracin: El tratamiento debe ser instaurado y seguido bajo las directrices de un mdico experimentado en la terapia con opioides en pacientes con cncer. Los mdicos deben considerar el riesgo del abuso del fentanilo. Se debe advertir al paciente que no debe utilizar dos concentraciones diferentes de fentanilo al mismo tiempo para el tratamiento del dolor irruptivo y que debe desechar cualquier producto de fentanilo prescrito para el dolor irruptivo cuando cambie a Effentora. Con objeto de prevenir confusiones y posibles sobredosis, los pacientes deben disponer en cada momento del mnimo nmero de concentraciones de los comprimidos. Ajuste de la dosis: Effentora debe ajustarse de forma individual hasta obtener una dosis eficaz que proporcione la analgesia adecuada y minimice los efectos adversos. En los ensayos clnicos, la dosis eficaz de Effentora para el DI no pudo predecirse a partir de la dosis diaria de mantenimiento de opioides. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente hasta que se establezca la dosis eficaz. Ajuste de la dosis en pacientes que cambian a Effentora desde otros medicamentos que no contienen fentanilo: La dosis inicial de Effentora debe ser de 100 microgramos, que se incrementar segn sea necesario dentro del rango de concentraciones de dosificacin disponibles (100, 200, 400, 600 y 800 microgramos). Ajuste de la dosis en pacientes que cambian a Effentora tras recibir otros medicamentos que contienen fentanilo: Debido a los diferentes perfiles de absorcin, el cambio no debe hacerse en una proporcin de 1:1. Si el cambio se hace desde otro medicamento de fentanilo como citrato oral, se precisa un ajuste de la dosis independiente con Effentora puesto que la biodisponibilidad difiere notablemente de un medicamento a otro. Sin embargo, en estos pacientes se puede considerar una dosis inicial mayor de 100 microgramos. Proceso de ajuste de la dosis: Durante el ajuste de la dosis, si no se consigue una analgesia adecuada en los 30 minutos siguientes a la administracin de un nico comprimido, puede administrarse un segundo comprimido de Effentora de la misma concentracin. Si para tratar un episodio de DI se precisa ms de un comprimido, para el tratamiento de futuros episodios de DI debe considerarse un aumento de la dosis hasta la siguiente concentracin disponible. Durante el proceso de ajuste de la dosis, se pueden combinar diferentes comprimidos. Se pueden utilizar hasta cuatro comprimidos de 100 microgramos o hasta cuatro comprimidos de 200 microgramos para tratar un episodio aislado de DI durante el proceso de ajuste de la dosis de acuerdo con el siguiente esquema: Si el comprimido inicial de 100 microgramos no es eficaz, se podr prescribir al paciente dos comprimidos de 100 microgramos para tratar el siguiente episodio de DI. Se recomienda colocar un comprimido a cada lado de la boca. Si se establece que esa es la dosis eficaz, los futuros episodios de DI podrn seguir tratndose con un nico comprimido de Effentora de 200 microgramos. Si un nico comprimido de Effentora de 200 microgramos (o dos comprimidos de 100 microgramos) no resulta eficaz, podr prescribirse al paciente dos comprimidos de 200 microgramos (o cuatro comprimidos de 100 microgramos) para tratar el siguiente episodio de DI. Se recomienda colocar dos comprimidos a cada lado de la boca. Si se considera que esa es la dosis eficaz, los futuros episodios de DI podrn seguir tratndose con un nico comprimido de Effentora de 400 microgramos. Para el ajuste de la dosis con comprimidos de 600 microgramos y 800 microgramos, deben utilizarse comprimidos de 200 microgramos. En los ensayos clnicos no se evaluaron dosis de ms de 800 microgramos. No deben utilizarse ms de dos comprimidos para tratar un mismo episodio de DI, salvo cuando el ajuste de la dosis se realice utilizando cuatro comprimidos, como se ha explicado antes. Durante el ajuste de la dosis, los pacientes deben esperar al menos 4 horas antes de tratar otro episodio de DI con Effentora. Tratamiento de mantenimiento: Una vez determinada la dosis eficaz por medio del proceso de ajuste, los pacientes deben mantener esa dosis y limitar el consumo a un solo comprimido con la concentracin que corresponda. Los episodios de dolor irruptivo pueden variar en intensidad y la dosis de Effentora requerida puede aumentar con el tiempo debido a una progresin de la enfermedad oncolgica subyacente. En estos casos se puede utilizar un segundo comprimido de Effentora de la misma concentracin. En caso de que se necesite un segundo comprimido de Effentora en diversas ocasiones consecutivas, se deber reajustar la dosis de mantenimiento habitual (ver ms abajo). Durante el tratamiento de mantenimiento, los pacientes deben esperar al menos 4 horas antes de tratar otro episodio de DI con Effentora. Reajuste de la dosis: La dosis de mantenimiento de Effentora debe aumentarse si el paciente necesita ms de un comprimido por episodio de DI en varios episodios consecutivos de DI. Para el reajuste de la dosis se aplican los mismos principios descritos para Ajuste de la dosis (ver ms arriba). Si el paciente presenta con frecuencia ms de cuatro episodios de DI en 24 horas, se debe volver a calcular la dosis del tratamiento de mantenimiento con opioides. Interrupcin del tratamiento: El tratamiento con Effentora debe interrumpirse inmediatamente si deja de ser necesario. Nios y adolescentes: Effentora no est recomendado para uso en nios ni en adolescentes menores de 18 aos debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 aos): En los ensayos clnicos se ha observado que los pacientes mayores de 65 aos necesitan dosis ms bajas que los pacientes ms jvenes. Se recomienda especial precaucin al ajustar la dosis de Effentora en pacientes de edad avanzada. Pacientes con insuficiencia heptica o renal: Effentora debe utilizarse con precaucin en pacientes con insuficiencia heptica o renal moderada o severa. Pacientes con xerostoma: Se recomienda a los pacientes con xerostoma beber agua para humedecerse la cavidad bucal antes de la administracin de Effentora. Si esta recomendacin no basta para lograr una efervescencia suficiente, es posible que haya que cambiar de tratamiento. Forma de administracin: Cuando el comprimido de Effentora se expone a la humedad, inicia una reaccin efervescente en la que se libera el principio activo. Por ello debe advertirse a los pacientes que no abran el blister hasta el instante antes de colocarse el comprimido en la cavidad bucal. Apertura del blister: Se debe explicar al paciente que NO trate de sacar el comprimido presionndolo contra el blister, porque eso puede daar el comprimido bucal. La forma correcta de sacar el comprimido del blister es la siguiente: Separar una de las unidades del blister del resto rasgndola por las perforaciones. Seguidamente, doblar la unidad del blister a lo largo de la lnea impresa en la lmina posterior. Retirar la lmina posterior para dejar expuesto el comprimido. Tambin debe pedirse al paciente que no intente triturar ni partir el comprimido. El comprimido no debe guardarse despus de sacarlo del blister, pues no es posible garantizar su integridad ni evitar el riesgo de exposicin accidental al medicamento. Administracin del comprimido: Los pacientes deben extraer el comprimido del alveolo blister e inmediatamente colocar el comprimido de Effentora entero en la cavidad bucal (cerca de un molar, entre la mejilla y la enca). El comprimido de Effentora no debe chuparse, masticarse ni tragarse, ya que eso producira unas concentraciones plasmticas ms bajas que cuando se disgrega en la boca. Effentora debe colocarse y mantenerse dentro de la cavidad bucal durante el tiempo necesario para la disgregacin del comprimido, que suele tardar unos 14-25 minutos. Como alternativa el comprimido puede colocarse en el espacio sublingual. Si al cabo de 30 minutos siguen quedando restos del comprimido de Effentora, podrn tragarse con un vaso de agua. El periodo de tiempo que tarda el comprimido en disgregarse completamente despus de su administracin bucal no parece que afecte a la exposicin sistmica temprana al fentanilo. Los pacientes no deben consumir ningn alimento ni bebida mientras tengan el comprimido en la cavidad bucal. En caso de irritacin de la mucosa bucal, se recomienda cambiar el lugar de colocacin del comprimido dentro de la cavidad bucal. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Pacientes que no estn en tratamiento de mantenimiento con opioides, por el mayor riesgo de depresin respiratoria. Depresin respiratoria grave o enfermedad pulmonar obstructiva grave. Tratamiento del dolor agudo distinto al dolor irruptivo (p. ej. dolor postoperatorio, cefalea, migraa). Advertencias y precauciones especiales de empleo: Debe advertirse a los pacientes y a sus cuidadores que Effentora contiene un principio activo en cantidades que pueden causar la muerte a un nio, por lo que todos los comprimidos deben mantenerse fuera del alcance y de la vista de los nios. Con el fin de minimizar los riesgos de efectos adversos relacionados con los opioides y para establecer la dosis eficaz, es indispensable que los profesionales sanitarios monitoricen cuidadosamente a los pacientes durante el proceso de ajuste de la dosis. Es importante que el tratamiento con opioides de accin prolongada utilizados para tratar el dolor persistente del paciente se haya estabilizado antes de iniciar el tratamiento con Effentora y que el paciente prosiga el tratamiento con el opioide de larga duracin mientras est tomando Effentora. Como con todos los opioides, hay riesgo de depresin respiratoria clnicamente significativa asociada al uso de fentanilo. Debe prestarse especial atencin al ajuste de la dosis de Effentora en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica no grave u otras afecciones que les predispongan a una depresin respiratoria, ya que incluso las dosis teraputicas habituales de Effentora pueden reducir el impulso respiratorio hasta provocar insuficiencia respiratoria. Effentora slo debe administrarse con precaucin extrema en pacientes que puedan ser especialmente sensibles a los efectos intracraneales de la retencin de CO2, como aquellos con un aumento constatado de la presin intracraneal o con alteracin del estado de conciencia. Los opioides pueden enmascarar la evolucin clnica de un paciente con lesiones en la cabeza, y slo deben utilizarse si estn clnicamente justificados. El fentanilo intravenoso puede provocar bradicardia. En ensayos clnicos con Effentora no se ha observado evidencia clara de bradicardia. Sin embargo, Effentora debe administrarse con precaucin en pacientes con bradiarritmias ya existentes. Adems, Effentora debe administrarse con precaucin a pacientes con insuficiencia heptica o renal. No se ha valorado la influencia de la insuficiencia heptica o renal sobre la farmacocintica del medicamento; sin embargo, cuando ste se administra por va intravenosa, se ha comprobado que el aclaramiento del fentanilo est alterado en las enfermedades hepticas y renales debido a la alteracin del aclaramiento metablico y de las protenas plasmticas. Tras la administracin de Effentora, la insuficiencia heptica y la insuficiencia renal pueden ambas aumentar la biodisponibilidad del fentanilo ingerido y disminuir su aclaramiento sistmico, lo cual puede aumentar y prolongar los efectos opioides. As pues, debe prestarse especial atencin al ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad heptica o renal moderada o grave. Se deben tomar precauciones especiales en pacientes con hipovolemia e hipotensin. La administracin repetida de opioides como el fentanilo puede inducir tolerancia y dependencia fsica y/o psicolgica. Sin embargo, rara vez se produce adiccin iatrognica por el uso teraputico de opioides. Este medicamento

comprimido bucal de fentanilo

Tecnologa OraVescent

contiene sodio (ver Lista de Excipientes), lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin: El fentanilo se metaboliza por medio del sistema del isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), por lo que pueden producirse interacciones cuando Effentora se administra concomitantemente con frmacos que afectan a la actividad de CYP3A4. La administracin concomitante de frmacos que inducen la actividad 3A4 puede reducir la eficacia de Effentora. El uso concomitante de Effentora con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina y nelfinavir) o inhibidores moderados del CYP3A4 (como aprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, zumo de pomelo y verapamilo) puede aumentar la concentracin plasmtica de fentanilo, causando en ocasiones reacciones adversas graves, incluida una depresin respiratoria mortal. Los pacientes que reciban Effentora e inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 concomitantemente deben controlarse estrictamente durante un amplio perodo de tiempo. El aumento de la dosis debe realizarse con precaucin. El uso concomitante con otros depresores del sistema nervioso central, incluidos otros opioides, sedantes o hipnticos, anestsicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes musculares, antihistamnicos sedantes y alcohol, puede producir efectos depresivos aditivos. No se recomienda el uso de Effentora en pacientes que hayan recibido inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) en los 14 das anteriores, porque se ha descrito que los inhibidores de la MAO producen una potenciacin grave e impredecible de los analgsicos opioides. No se recomienda el uso concomitante de agonistas/antagonistas opioides parciales (p.ej. buprenorfina, nalbufina, pentazocina) ya que poseen una elevada afinidad por los receptores opioides con una actividad intrnseca relativamente baja y en consecuencia antagonizan parcialmente el efecto analgsico del fentanilo, pudiendo inducir sntomas de abstinencia en pacientes dependientes de opioides. Embarazo y lactancia: No existen datos suficientes sobre la utilizacin de fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Effentora no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese absolutamente necesario. El tratamiento prolongado durante el embarazo puede causar sntomas de abstinencia en el recin nacido. Se aconseja no administrar fentanilo durante el parto (aunque sea por cesrea), ya que atraviesa la placenta y puede causar depresin respiratoria en el feto. Si se administra Effentora, debe disponerse fcilmente de un antdoto para el nio. El fentanilo se excreta a travs de la leche materna y puede causar sedacin y depresin respiratoria en el lactante. El fentanilo no debe usarse durante la lactancia, no pudiendo reiniciarse la lactancia hasta transcurridas como mnimo 48 horas de la ltima administracin de fentanilo. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. No obstante, los analgsicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o fsica necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p. ej., conducir un coche o utilizar maquinaria). Debe advertirse a los pacientes de que no conduzcan ni utilicen maquinaria si sienten somnolencia, mareos o alteraciones visuales mientras toman Effentora, y de que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que no sepan cmo van a reaccionar. Reacciones adversas: Los efectos adversos que pueden esperarse de Effentora son los tpicos de los opioides. Frecuentemente, esos efectos adversos propios de los opioides cesan o disminuyen en intensidad con el uso continuado del medicamento, o con el ajuste de la dosis ms adecuada para el paciente. No obstante, las reacciones adversas ms graves son depresin respiratoria (que potencialmente puede culminar en apnea o parada respiratoria), depresin circulatoria, hipotensin y colapso, reacciones que deben vigilarse estrechamente en todos los pacientes. Los ensayos clnicos con Effentora se disearon para valorar la seguridad y eficacia en el tratamiento del DI, y todos los pacientes tomaban ya opioides de forma concomitante, como morfina de liberacin prolongada o fentanilo transdrmico, para su dolor persistente. Por consiguiente, no es posible distinguir con exactitud los efectos de Effentora solo. Se han notificado las siguientes reacciones adversas con Effentora provenientes de ensayos clnicos y de la experiencia post-comercializacin. Las reacciones adversas se enumeran a continuacin segn el trmino preferente de MedDRA por el sistema de clasificacin de rganos y frecuencia (frecuencias se definen como: muy frecuentes 1/10, frecuentes 1/100 a <1/10, poco frecuentes 1/1.000 a < 1/100, raras 1/10.000 a <1/1.000, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles); las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS, FRECUENTES: Disminucin de peso, POCO FRECUENTES: Descenso del recuento de plaquetas, Aumento de la frecuencia cardiaca, Descenso del hematocrito y Descenso de la hemoglobina. TRASTORNOS CARDACOS, FRECUENTES: Taquicardia, POCO FRECUENTES: Bradicardia. TRASTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFTICO, FRECUENTES: Anemia, Neutropenia, POCO FRECUENTES: Trombocitopenia. TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO, MUY FRECUENTES: Mareos y Cefalea, FRECUENTES: Disgeusia, Somnolencia, Letargia, Temblores, Sedacin, Hipoestesia y Migraa, POCO FRECUENTES: Nivel de conciencia deprimido, Trastornos de la atencin, Trastorno del equilibrio y Disartria RARAS: Trastorno cognitivo y Disfuncin motora. FRECUENCIA NO CONOCIDA: Prdida de consciencia, TRASTORNOS OCULARES, POCO FRECUENTES: Alteraciones de la visin, Hiperemia ocular, Visin borrosa y Disminucin de la agudeza visual RARAS: Sensacin anmala en el ojo y Fotopsia. TRASTORNOS DEL ODO Y DEL LABERINTO, POCO FRECUENTES: Vrtigo, Acfenos y Molestias en el odo. TRASTORNOS RESPIRATORIOS, TORCICOS Y MEDIASTNICOS, FRECUENTES: Disnea y Dolor faringolarngeo, POCO FRECUENTES: Depresin respiratoria y Sndrome de apnea del sueo FRECUENCIA NO CONOCIDA: Paro respiratorio. TRASTORNOS GASTROINTESTINALES, MUY FRECUENTES: Nuseas y Vmitos, FRECUENTES: Estreimiento, Estomatitis, Sequedad de boca, Diarrea, Dolor abdominal, Enfermedad por reflujo gastro-esofgico, Molestias de estmago, Dispepsia y Dolor dental, POCO FRECUENTES: leo, Ulceracin de la boca, Hipoestesia oral, Molestias orales, Decoloracin de la mucosa oral, Trastorno de los tejidos blandos de la boca, Glosodinia, Ampollas en la lengua, Dolor gingival, Ulceracin de la lengua, Trastornos de la lengua, Esofagitis, Labios agrietados y Trastornos dentales, RARAS: Ampollas en la mucosa oral y Labios secos, TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS, POCO FRECUENTES: Retencin urinaria, TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTNEO, FRECUENTES: Prurito, Hiperhidrosis y Rash, POCO FRECUENTES: Sudor fro, Edema facial, Prurito generalizado y Alopecia, RARAS: Onicorrexia, TRASTORNOS MUSCULOESQUELTICOS Y DEL TEJIDO CONJUNTIVO, FRECUENTES: Mialgia y Dolor de espalda, POCO FRECUENTES: Calambres musculares y Debilidad muscular, TRASTORNOS ENDOCRINOS, RARAS: Hipogonadismo, TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y DE LA NUTRICIN, FRECUENTES: Anorexia, INFECCIONES E INFESTACIONES, FRECUENTES: Candidiasis oral, POCO FRECUENTES: Faringitis, RARAS: Pstula oral, LESIONES TRAUMTICAS, INTOXICACIONES Y COMPLICACIONES DE PROCEDIMIENTOS TERAPUTICOS, FRECUENTES: Cadas, TRASTORNOS VASCULARES, FRECUENTES: Hipotensin y Hipertensin, POCO FRECUENTES: Enrojecimiento y Sofocos, TRASTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIN, MUY FRECUENTES: Reacciones en el lugar de la aplicacin, como sangrado, dolor, lcera, irritacin, parestesia, anestesia, eritema, edema, hinchazn y vesculas, FRECUENTES: Edema perifrico, Fatiga, Astenia, Sndrome de abstinencia y Escalofros, POCO FRECUENTES: Malestar general, Pereza, Molestias en el pecho, Sensaciones anormales, Sensacin de inquietud, Sed, Sensacin de fro y Sensacin de calor, TRASTORNOS HEPATOBILIARES, POCO FRECUENTES: Dilatacin biliar, TRASTORNOS PSIQUITRICOS, FRECUENTES: Depresin, Ansiedad, Estado confusional y Insomnio, POCO FRECUENTES: Euforia, Nerviosismo, Alucinaciones, Alucinaciones visuales, Cambios del estado mental, Drogo dependencia (adiccin) y Desorientacin.Tras la administracin repetida de opioides como fentanilo puede desarrollarse tolerancia, dependencia fsica y/o psicolgica. En estudios con Effentora se han observado sntomas de abstinencia de opioides tales como nuseas, vmitos, diarrea, ansiedad y escalofros. Se han observado prdida de consciencia y paro respiratorio en el contexto de una sobredosis. Sobredosis: Los sntomas de sobredosis con fentanilo son de naturaleza similar a los del fentanilo intravenoso y a los dems opioides, y son una prolongacin de sus acciones farmacolgicas, siendo los efectos graves ms significativos la alteracin del estado mental, prdida de la consciencia, hipotensin, la depresin respiratoria, distrs respiratorio y el fallo respiratorio con resultado de muerte. El tratamiento inmediato en caso de sobredosis de opioides consiste en retirar el comprimido bucal de Effentora, si el paciente todava lo tiene en la boca, asegurando la apertura de las vas respiratorias; estimulacin fsica y verbal del paciente; valoracin del grado de conciencia, el estado ventilatorio y circulatorio; y respiracin asistida (soporte ventilatorio) en caso necesario. Para el tratamiento de una sobredosis (ingestin accidental) en una persona que no haya tomado nunca opioides, se debe colocar una va intravenosa y utilizar naloxona u otros antagonistas de los opioides segn est indicado clnicamente. La depresin respiratoria causada por la sobredosis puede durar ms que los efectos de la accin del antagonista de los opioides (as, la semivida de la naloxona vara de 30 a 81 minutos), por lo que puede ser necesaria la administracin repetida. Consultar los detalles sobre este tipo de uso en la ficha tcnica del antagonista de los opioides utilizado. Para el tratamiento de una sobredosis en pacientes mantenidos con opioides, debe colocarse una va intravenosa. El uso moderado de naloxona u otro antagonista opioide puede estar justificado en algunos casos, pero se asocia al riesgo de precipitar la aparicin de un sndrome de abstinencia agudo. Aunque no se ha observado rigidez muscular que interfiera con la respiracin despus del uso de Effentora, es una reaccin que puede manifestarse con fentanilo y otros opioides. Si aparece, debe tratarse con respiracin asistida, un antagonista de los opioides y, como ltimo recurso, un agente bloqueante neuromuscular. DATOS FARMACUTICOS: Lista de excipientes: Manitol, Carboximetilalmidn sdico tipo A, Hidrogenocarbonato de sodio, Carbonato de sodio anhidro, cido ctrico anhidro, Estearato de magnesio. Cada comprimido contiene 8 mg de sodio para Effentora 100 microgramos y 16 mg en el resto de los comprimidos (200, 400, 600, 800 microgramos). Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 3 aos. Precauciones especiales de conservacin: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Naturaleza y contenido del envase: Blister laminado de PVC/lmina de aluminio/poliamida/PVC con cierre de papel/polister. Los blister se presentan en cajas de 4 28 comprimidos. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. Precauciones especiales de eliminacin: Hay que explicar a los pacientes y a sus cuidadores que desechen todos los comprimidos sin abrir que les sobren cuando ya no necesiten ms el tratamiento. La eliminacin del medicamento utilizado o no utilizado pero que ya no se necesita y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l, se realizar de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN: Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, F-94700 Maisons-Alfort, Francia. NMERO DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN: EU/1/08/441/001-010. FECHA DE LA AUTORIZACIN: 04/04/2008. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO: Enero 2010. DISTRIBUIDO POR: Cephalon Pharma, S.L.U. Avda. Alcalde Barnils 70, 08174 Sant Cugat del Valls (Barcelona). PRESENTACIN Y PRECIO: Cajas de 4 comprimidos: PVP: 35,30 . PVP IVA: 36,72 . Cajas de 28 comprimidos: PVP: 210,55 . PVP IVA: 218,97 . PRESCRIPCIN/ DISPENSACIN: Medicamento sujeto a prescripcin mdica. Con receta de estupefacientes. CONDICIONES DE REEMBOLSO: Reembolsable por el SNS. Aportacin reducida.

Para informacin ms detallada consultar la Ficha Tcnica completa del medicamento.

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Confianza en el tratamiento del DI oncolgico

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Para el tratamiento del dolor irruptivo (DI)*oncolgico en pacientes adultos que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides La tecnologa OraVescent facilita una absorcin rpida y eficaz del fentanilo Alivio del dolor a los 10 minutos1
*El DI es una exacerbacin transitoria del dolor que se produce en una situacin de dolor persistente controlado con opioides 1. Slatkin NE et al. Fentanyl Buccal Tablet For Relief of Breakthrough Pain in Opioid-Tolerant Patients With Cancer-Related Chronic Pain. J Support Oncol. 2007; 5(7): 327-334. Al igual que con cualquier otro opioide, existe un riesgo potencial de uso indebido, abuso y trfico ilcito de Effentora. Los profesionales sanitarios deben prestar atencin especial al tratamiento de mantenimiento con opioides del paciente y a una posible exposicin accidental.