Disciplina de Oncologie Facultatea de Medicina UMF „ GR.T.

Popa” Iasi

ONCOLOGIE GENERALA

Suport de curs pentru studenti

2010

CUPRINS:

Introducere

CURS 1:

1. Celula tumorala si fenotipul malign

2. Epidemiologia cancerului

3. Etiologia cancerului- factorii de risc în cancer

CURS 2:

4. Patogenia cancerului- carcinogeneza, fizica, biologica, chimica, genele cancerului

CURS 3:

5. Invazia si metastazarea

6. Preventia cancerului

7. Diagnosticul precoce si depistarea cancerului la pacientii asimtomatici (screening)

CURS 4:

8. Diagnosticul clinic, sindroame paraneoplazice, markerii tumorali

9. Stadializarea cancerelor

10. Factorii prognostici preterapeutici, decizia terapeutica si raspunsul la tratament

CURS 5:

11. Principiile chirurgiei oncologice

12. Principiile si indicatiile radioterapiei

CURS 6:

13. Tratamentele sistemice în cancer: chimioterapia, terapia biolgica, genica si hormonoterapia

14. Urmarirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice, studiilor clinice.

INTODUCERE

Omenirea se gaseste în fata unei probleme de sanatate critice: în urmatoarele decade, cancerul va deveni cea mai importanta boala mondiala. Catre anul 2010, cancerul va depasi bolile cardio-vasculare, devenind ucigasul numarul unu, cu o tendinta de dublare a numarului cazurilor si deceselor în anul 2030.Actual, cancerul omoara mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza si malaria la un loc, fiind responsbil de 7,9 decese în anul 2007, din care 72% în tarile mediu si în curs de dezvoltare. Cancerul continua sa reprezinte o problema globala ce determinând circa 12,5% din toate decesele pretudindeni în lume. Oncologia ((..... onkos = masa, tumora si sufixul „logy”= stiinta) este ramura medicinei care se ocupa cu studiul si tratamentul tumorilor maligne (bolii canceroase). Cancer este termenul global pentru o varietate de boli caracterizate de capacitatea de a induce fenotipul malign. Fenotipul malign include o serie de trasaturi precum: capacitatea de proliferare necontrolata, capacitatea de a induce angiogeneza, invazia locala si metastazare.. Oncologia generala este stiinta studiului biologiei moleculare, geneticii celulei canceroase, a epidemiologiei, procesului carcinogenezei, diagnosticului, screeningului si principiilor generale de tratament a bolii canceroase. Compartativ cu alte specialitati medicale traditionale, oncologia este o ramura tânara, dinamica si progresista care abandonaza rapid legaturile cu dogmle trecutului. Oncologul este un clinician care se ocupa de managementul pacientilor pe toata durata timpului sau de activitate. Acesta se poate forma în domeniul oncologei medicale, radioterapiei sau chirurgei oncologice.

Oncologia medicala este ramura oncologiei care se ocupa cu managementul complex a pacientului cu cancer incluzând tratamentele active utilizând medicatii sistemice anticanceroase, tratamentele paliative, urmarirea pacientului oncologic, tratamentul efectelor secundare ale tratamentelor oncologice, coordonând strategia tratamenului multimodal în cancer.

Un oncolog medical este un un medic specializat în evaluarea si investigarea pacientilor cu cancer, în administrarea si evaluarea tratamentelor sistemice incluzând chimioterapia, manipularea endocrina, utilizarea terapiilor endocrine, utilizarea terapiilor biologice, tratamentelor suportive si paliative (definitia Royal College of Physicians, UK). Siguranta si administrarea tratamentelor sistemice anticanceroase reclama întelegerea aprofundata a biologiei tumorale, a interactiunilor intermedicamentoase, între tumora si pacient pentru a putea previziona, adapta si monitoriza atât efectele benefice cât si cele adverse ale medicatiei anticanceroase. Practica oncologiei continua sa fie un domeniu în evolutie rapida. Volumul de cunostiinte în studiul cancerului creste foarte rapid în comparatie cu oricare alta disciplina medicala! Modificarile în întelegerea patofiziologiei, diagnosticului si tratamentului, asociat cu descoperirea de noi medicatii si terapii, indicatiile acestora relevante pentru practica onclogica au schimbat dramatic orizontul posibilitatilor terapeutice, constrângând la o necesitate de informare permanenta. Munca în domeniul oncologiei ofera o cariera promitatoare devenind, în mod special satisfacatoare deoarece este capabila sa ajute oamenii într-o perioada critica a existentei lor.

.

pentru fiecare parte a organismului uman unde pot apare. complicatii si rezultate. Cancerul poate apare la orice vârsta si poate interesa orice tesut sau organ. În termeni descriptivi.37%ooo) fata de 36. 16.37%ooo) în 1994 si 43. În anul 2000 au fost înregistrate 10.66%ooo) în 1994. Ce este cancerul ? Cancer este termenul utilizat pentru a desemna un grup mare de boli cu caracteristici comune. cancerul reprezinta principala cauza de deces.4 milioane de cazui noi prin cancere. în România au fost înregistrate 58. CELULA MALIGNA La începuul secolului XXI.317 (177. CANCERUL.330 decese prin cancer (199. Notiunea de tumora maligna ca o conditie patologica si patofiziolgica pune problema definirii criteriilor care caracterizeaza orice . În 2003. inevitabil negative.251 de cazuri noi (268. (mai mult de 200) care prezinta anumite caracteristici. dupa bolile cardio-vasculare atât în societatile dezvoltate cât si în cele în curs de dezvoltare.02%ooo) fata de 40. cancerul continua sa ramâna o problema globala de sanatate.4 milioane de decese anual si 75 milioane persoane cu cancer în viata. Aceste boli sunt foarte diferite în natura.519 (60. prognostic.CURS 1 1. Întelegerea a ceea ce este cancerul este astfel foarte complexa. FENOTIPUL MALIGN. peste 25 milioane de persoane cu cancer în viata Luând în considerare o crestere anuala a incidentei si mortalitatii de 1%. rata de progresie. Dificultatea termenului de „cancer” este aceea ca este încarcat de semnificatii. În întreaga lume. se apreciaza ca în anul 2030 vor fi 25.4 milioane de cazuri noi de cancere pe an si 6. determinând o varietate de forme clinice.5 milioane de decese anuale prin cancer si. cuvântul cancer seveste ca termen-umbrela care reuneste un grup de boli. tratament.

.

1 Caracteristicile cancerelor umane ___________________________________________________________ . Metastaze în ganglionii limfatici regionali si în tesuturi la distanta ______________________________________________________________________ Progresele importante în domeniul biologiei celulare si moleculare au condus la ideea ca la nivel biologic si molecular. Invazia în diferite straturi celulare si alte tesutri ( cu perturbarea arhitecturii celulare) . Cancerul este si o boala a diferentierii . cancerul poate fi privit ca o boala rezultata prin dereglarea sistemelor de control ale celulei care actioneaza la nivelul transductiei. Tabel 1. Cresterea prolifearii celulare ( adesea autonoma) . Instabilitate genica . Metabolism alterat . Una dintre cele mai populare definitii ale cancerului a fost formulata de eminentul oncolog britanic. În lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale.proliferare maligna indiferent de tesutul de origine. Definitia pune accentul pe una din caracteristicile esentiale ale fenotipului malign. Apoptoza insuficienta . cancerul este un termen generic care defineste o gama extrem de larga de boli caracterizate prin alterarea proceselor de crestere si proliferare celulara. autonomia (independenta de stimulii fiziologici de crestere) desi tumorile ramân dependente de gazda prin nutritie si aport sancvin. Diferentiere celulara alterata . reglarii proliferarii si a diferentierii. este necontrolata si neconcordanta cu cea a tesuturilor normale si continua în acelasi mod progresiv dupa încetarea stimulului care a determinat-o”. Willis (1951) ce definea neoplasmul ca „o masa anormala de tesut a carei crestere se produce în exces fata de normal. Imortalizare ( crestere continua dupa senescenta replicativa) .

considerate imature functional. daca nu este tratat determina . evoluând în final spre o populatie celule care invadeaza tesuturile. celulele neoplazice. metastazeaza în sedii la distanta cauzând o morbiditate semnificativa si. scapa mecanismelor de control ale organismului. Într-o tentativa de definitie completa: Cancerul reprezinta o crestere anormala de celule cauzata de modificari multiple în expresia genelor conducând la dereglarea balantei dintre proliferarea si moartea celulara.celulare.

rata de proliferare celulara. Pe masura ce apare evolutia tumorala. dinte acestea. colorectal.derivate din celulele tesutului nervos. carcinoamele sunt cele mai frecvente tipuri de cancere (reprezinta 85-90%). populatia tumorala care prolifereaza exprima o mare heterogenitate în caracteristici precum: antigenicitate. invazivitate. potential metastatic. de a disemina în ganglionii limfatici regionali si de a migra si coloniza organe si tesuturi la distanta în organism. tipurile principale fiind: . Descriptia cancerului Cancerul este un grup de boli ale organismelor înalt pluricelulare. cancerele cu originea în tesutul glandular (ex. Proprietati caracteristice celulei canceroase .sarcoamele ( derivate din tesurile conjunctive. muschi.) sunt denumite adenocarcinoame .moartea gazdei. ca un proces complex pluristadial. mamar. status de diferentiere si raspuns la agentii citotoxici. Tumorile sunt clasificate în functie de tesuturile din care se formeaza. Aceste alterari conduc la un dezechilibru a replicarii celulare si a mortii celulare care favorizeaza cresterea unei populatii celulare cu defecte genetice. Cancerul apare ca o familie complexa de boli iar carcinogeneza este evenimentul care desemneaza procesul de transformare a unei celule normale din organism într-una canceroasa. prostata. oase) .limfoamele si leucemile derivate din tesuturile hematopoietice .carcinoamele derivate din epiteliile de învelis. Acest mare grup de boli este caracterizat de alterari în expresia genelor multiple care conduc la dereglarea programului normal de diviziune celulara si de diferentiere. etc. Caracteristicile care diferentiaza o celula canceroasa de o tumora benigna sunt: capacitatea de a invada local. Neoplasmele maligne sau cancerele prezinta trasaturi morfologice distincte care permit morfopatologului sau biologului cancerului sa le caracterizeze ca anormale.

Se desemneaza sub termeul de transformare celulara maligna ansamblul de evenimente care fac ca celula normala sa treaca la un status malign. Acesta se poate manifesta în principal prin diverse modificari: .

Celulele canceroase tind sa fie mai putin diferentiate decât tesuturile înconjuratoare.biologice ( dobândirea unui fenotip transformat) . Morfologia celulelor maligne este obisnuit diferita de celula corespondenta normala a tesutului de origine. 3. Astfel. cu mai multi nucleoli. Celulele canceroase demonstreaza o mare variabilitate în dimensiuni si forma. . îsi pierd capacitatea de ancorare la tesutul similar. permitând migrarea spre alte sedii ale organismului.Celulele maligne sunt capabile sa creasca fara sa fie atasate de un substrat. Procentul de celule care prolifereaza într-o tumora este mult mai crescut decât cel al celulelor normale cu aceeasi origine tisulara. 2. raportul nucleu/citoplasma este frecvent mai mare iar în celula canceroasa nucleolii sunt mai mari si mai proeminenti. Celulele canceroase îsi pierd capacitatea de recunoastere si aderenta la celulele aceluiasi tesut. sinteza de factori hormonali care amplifica activitati specifice organice). exprimând independenta de anocoraj. Celulele canceroase pierd markeri si receptori de pe suprafata. Numarul de celule în mitoza este frecvent mai crescut fata de celulele normale. modificându-si activitatile normale si devenind de nerecunoscut de catre sistemul imun. Acestea sunt dezorganizate în relatie cu celelalte celule si pierd unele trasaturi caracteristice celulelor normale. Celulele canceroase pot fi identificate prin morfologia lor anormala. Celulele canceroase tind sa fie variabile în dimensiune si forma. dereglarea apoptozei) . facând dificila identificarea tesutului de origine.capacitatea de a induce tumori in vitro la animale imunocompetente.morfologice . De asemenea. celula maligna tinde sa prezinte nucleul mai mare.. cromatina prezinta aspectul aparent de „hipercromatic” decât în nucleul normal.biochimice (pierderea mecanismlor de reglare a proliferarii. 5. Pot prezenta unele asemanari cu tesuturile înconjuratoare dar pot fi si nediferentiate. Celulele maligne prezinta urmatoarele trasaturi: 1. 4. cu mai putina citoplasma decât celula normala. care nu le percepe ca anormale. Celulele canceroase pierd capacitatea de a-si îndeplini functiile normale dar câstiga functii diferite (capacitate de migrare.

astfel. Numarul de celule în . în celula canceroasa frecvent se pot identifica 20 sau mai multe mitoze la 1000 de celule în timp ce în tesutul benign sau normal. numarul mitozelor este de mai putin de 1 la 1000 de celule.

Aceste nu mai devin susceptibile sa sufere apoptoza. celule criptelor glandulare din mucoasa gastro-intestinala. factori de crestere (ex. factor de crestere epidermal – EGF). pierderile celulare si influentele hormonale. care se scurteaz cu ocazia fiecarei diviziuni. 6. Majoritatea celulelor canceroase sunt capabile sa supravietuiasca cu oxigenare mai redusa decât celulele normale. creând celule cu leziuni genetice si alterari structurale si functionale. comportament. Mitozele anomale si aspectul de „ celule gigante” cu pleomorfism crescut ( variabilitate în forma si dimensiuni) sau nuclei multipli sunt mult mai frecvente în tesutul malign fata de cel normal. prezenta invaziei în tesutuile normale poate fi frecvent întâlnita indicând ca tumora a devenit invaziva si poate deja metastaza. Evident. permitând proliferarea chiar în conditii de deficit de nutrimente. testosteron în cancerul de prostata). o functie care limiteaza numarul diviziunilor pe care le sufera o celula normala. Alte trasaturi unice caracteristice celulelor canceroase sunt urmatoarele: a. cicline. Tumorile maligne îsi deriva numele în functie de localizare. Aceasta functie previne ca celulele cu defect sa se mai replice ulterior. Celulele normale prezinta un program autonom de control a numarului finit de diviziuni dupa care devin senescente. sau ciclin-kinaze). Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea mortii programate (pierderea functiilor genelor supresoare). 9. Tumorile rezultate prin proliferarea necontrolata sunt numite în functie de tesutul de origine. 7. 10. dezorganizata. maduva osoasa hematogena. vascularizatia. 8. Volumul tumoral de dedublare în timp este variabil si reflecta tipul tumoral. Celuleler canceroase mentin de lungimea telomerilor iar alterarea reglarii mentinerii telomerilor determina un potential replicativ nelimitat. Mecanismul de control a numarului de diviziuni este efectuat prin scurtarea unor regiuni terminale de la capatul cromozomilor numiti telomeri. tesut si grad de stimulare a celulelor normale (diferentiere). Celulele canceroase se divid în maniera întâmplatoare. 11. sau enzime (ex. Cresterea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici (ex.tesutul malign este obisnuit mai crescut fata de tesutul normal iar fractia ( rata) de proliferare este mai crescuta (ex. Unelele cancere provin din clone maligne multiple fie ca efect a cancerizarii „ în câmp” ( în care mai multe . estrogeni în cancerul mamar. Originea clonala – majoritatea celulelor canceroase par sa aiba originea într-o singura celula anormala.

mucoasa cailor aierene .celule ale testului sunt esxpuse la carcinogen ( ex.

Cea mai veche descriptie a cancerelor umane se refera la opt cazuri de tumori mamare descrise în papirusul egiptean Edwin Smith circa 3000-1500 ÎCr) iar la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancerele ovariene si carcinomul nazofaringian. Toate celulele canceroase la un pacient provin dintr-o singura celula care contin o acumulare de mutatii cu rol initiator. sunt supuse selectiei si. Celulele canceroase se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar si dupa consumarea factorilor nutritivi din mediu de cultura. desi astazi este mult mai frecventa decât în trecut. Pierderea inhibitiei de contact si cresterea independenta de substratcelulele normale din tesuturile de cultura nu se pot divide daca nu prezinta un ancoraj la un substrat solid de care acestea adera. necesari pentru supravietuire. în final. Celulele din clona neoplazica în formare acumuleaza o serie de modificari genetice si epigenetice ce conduc la modificari fenotipice. Proliferarea progresiva independenta de factorii de crestere si substantele nutritive a fost observata în celulele de cultura. acestea continuaa sa prolifereze chiar înafara unui substrat monostrat în cultura celulara.la fumatori) sau ca rezultat a defectelor mostnite la nivelul anumitor gene. cu certitudine exista de mii de ani. Celulele normale îsi blocheaza diviziunea daca ating un substrat confluent monocelular. Istoric Cancerul nu este o boala moderna. Cel mai vechi specimen de cancer uman a fost depistat pe cranul . chiar daca mediul de cultura contine toti factorii de crestere si substantele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare. Este în general acceptat ca cel putin una din cele 10 la 14 celule ale organismului este necesara a se transforma pentru a crea o tumora.precum în cazul metastazelor. d. c. Celulele canceroase pot creste independent într-un mediu semisolid fara necesitatea unui substrat de aderenta. o populatie a celulelor clonate acumuleaza suficiente modificari fenotipice pentru ca acel teritoriu sa devina un cancer. cu alte cuvinte dezvoltarea cancerului este clonala. Celulele canceroase produc clone active devin progresiv mai putin responsive la mecanismele de control ale proliferarii prezentând o capacitae crescuta de a supravietui în mediu strain. Instabilitatea genetica .datorita defectelor în repararea ADN a leziunilor ADN care conduc la heterogenicitatea populatiei de celule tumorale la nivelul tumorii. b.

Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de catre Marcello Malpighi (1628-1694) deschizând o perioada noua în cercetarea cancerului. Aspecte de anatomie patologica ale cancerelor. contin leziuni sugestive de melanom malign. În Mesopotamia antica în codul lui Hammurabi se specifica: „daca un doctor a tratat o rana grava cu un instrument de bronz si acesta a murit sa i se taie mâinile…un doctor da dovada de întelepciune daca lasa cancerul în pace”.) scrie o enciclopedie monumentala numita Al-Qanum („Canon”). ilustru reprezentant al Scolii Italiene de la Padova sec.n. Rufus din Efes descrie cancerele de piele si melanoamele. Schwann si Henle. Aetius din Amideea (medicul îmaratului bizantin Iustinian) lasa o descriere excelenta a carcinomului uterin.n. inclusiv cele oncologice. Abu-Ali al-Husayn. crab) mentionat în scrierile lui Hipocrate din Kos (460-375 î. Billroth efectueaza cu succes prima gastrectomie pentru un cancer de stomac. iar în 1884 Godle extirpa o tumora cerebrala.unei femei datând din Epoca Bronzului ( 1900-1600 îChr). Th.e. cunoscut si sub numele de Avicenna (980-1037 e. William Marsden fondeaza în 1851 la Londra primul „Spital de cancer” (Hospice) cu doua obiective: îngrijirea bolnavilor de cancer si . Scheletele mumificate ale incasilor peruvieni datând de circa 2400 ani. Arhigenes descrie diferitele cancere. carturar persan musulman. codificare finala a principiilor medicinei greco-arabe sumeaza toate cunostintele medicale ale timpului. Cuvântul cancer deriva din grecescul karkinos (rac. Muller. XIV. Primul studiu sistematic despre cancer a fost facut de catre Peyriche si publicat la Academia din Lyon sub titlul „Qu’est-ce que c’est le cancer ?” Cancerul ca boala degenerativa este descris si în lucrarea „Recherches sur la nature et guerison des cancers” a francezului Claude Gendron (1663-1750). Galen din Pergam (129-199 e.) împartea tumorile în forme ulcerate (karkinos) si forme solide (karkinomas). gastrice. persane si arabe. inclusiv cel mamar. între care cele esofagiene.n.). Dupa caderea Imperiului Roman conceptiile lui Hipocrate si Galen sunt preluate de scolile bizantine. rectale si pancreatice sunt descrise de Morgagni. ca si din latinescul cancrum preluat de catre Galen din lucrarile lui Hipocrate. considerat incurabil. În 1881. Procesul metastazarii este abordat de o pleiada de medici din secolul XIX precum J.

iar chimioterapia ia nastere dupa 1945. . Conceptul radicalitatii interventiilor chirurgicale a lui W. toate cancerele prezinta mai multe trasaturi comune care sugereaza ca leziunile moleculare care conduc la transformarea maligna si progresie ce pot fi produse de alterari comune. . dar nu identice ale genelor pentru ca. Halstedt domina chirurgia în prima jumatate a secolului XX. se deschide o noua era în cercetarea cancerului odata cu descoperirea metodelor de masurare a expresiei a mii de gene tumorale si în tesuturile normale. odata cu descifrarea codului genetic uman. Secolul XIX se încheie cu descoperirile lui Röntgen si ale sotilor Curie ce au condus la nasterea radiodiagnosticului si a radioterapiei si cu cercetarile lui Beatson ce efectueaza prima ovarectomie ca metoda de hormonoterapie în cancerul mamar (1895). Dupa anul 2000. . Cancerul reprezinta o boala planetara. Cancerul este un termen generic care defineste o gama extrem de larga de boli caracterizate prin alterarea proceselor de crestere si proliferare celulara. în fapt. cancerul sa reprezinte o boala a expresiei anormale a genelor. În ciuda aspectelor foarte diverse clinico-patologice. Dupa 1900 sunt puse bazele retelei sanitare oncologice si este fundamentat sistemul oncologic modern. una din cauzele majore de deces dupa bolile cardio-vasculare. Conceptiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost formulate de R. Dezvoltarea terapiilor moleculare tintite au împins mai departe terapiile cancerului pe drumul medicinii individualizate. În ultima decada. Rezumat . determinarea nivelelor de ARN prin microanaliza de tip microarray este cunoscuta ca semnatura expresiei genice sau profilul molecular a tumorii respective. în final.Virchow. o componenta foarte importanta a patologiei umane. Printre acestea. progresele majore în genetica. biologia si descoperirea de noi molecule terapeutice ca si capacitatea de a caracteriza cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportunitati pentru ameliorarea tratamentelor si accelerarea dezvoltarii noilor terapii moleculare tintite mult mai seletive si mai putin toxice decât chimioterapia conventionala.cercetarea cancerului. radioterapia se dezvolta dupa 1920.

Compararea grupurilor de persoane cu si fara cancer. Informatiile obtinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica etiologia unor boli. distributia bolii în populatia umana. Observatii cantitative care testeaza aplicabilitatea la om a modelelor si mecanismelor prin care este produsa boala. vârsta. Epidemiologia cancerului se ocupa cu studiul raspândirii cancerului în populatia umana în functie de: sex. Demonstrarea variatiilor incidentei geografice si temporale. profesie. conditii. nu numai a celor persoanae care prezinta boala ci si a celor sanatoase si cauta sa identifice care sunt difererentele între aceste grupe. Epidemiologia reprezinta studiul stiintific al factorilor care influenteaza frecventa. 3. cu prevalenta agentilor de mediu si sociali.2. sa furnizeze pntru dezvoltarea si evaluarea procedurilor preventive si a masurilor de sanatate publica. caractere generale) sau colective ( risc individual. a evalua consistenta datelor epidemiologice cu ipotezele etiologice dezvoltate fie clinic sau experimental. Interventia privind înlaturarea (prevenirea primara) agentilor suspecti si observarea rezultatelor. etc). Epidemiologia cancerelor Epidemilogia cancerelor studiaza distributia cancerelor în populatie si modificarile acestora în timp. Corelarea incidentei în diferite comunitati. 4. Epidemiologia este studiul bolii în relatie cu populatia si scopusl sau este preventia sau comtrolul bolilor sau problemelor de sanatate. . spatiu si timp. Epidemiologia prezinta mai multe aspecte: 1. mediu. cauze) în populatia umana si a factorilor individuali (mod de viata. 2. 5. precum si a factorilor de risc ce contribuie la aceste fenomene. EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE Epidemiologia este stiinta studiului distributiei si determinantilor bolilor (factori de raspândire. privind la caracteristicile diferitelor grupe de populatie.

epidemilogia este divizata în trei categorii în functie de scopul sau prinicipal: descriptiva (studiul distributiei cancerelor în .Schematic.

. Indicatori de morbiditate (de boala) A... Elemente de epidemiologie oncologica descriptiva .. un an) si populatia studiata.. prevalenta si mortalitatea.. Masurarea numarului de cancere ( sau de deces ) sunt bazate trei tipuri de informatii diferite: numarul persoanelor afectate de boala...000 de persoane anual.. Epidemiologia descriptiva realizeaza practic un repertoriu al diferitilor indicatori de morbiditate si mortalitate.. Sunt diferite masuri a frecventei bolii în principal: incidenta. Numar de cazuri noi de cancer într-o populatie Incidenta . Incidenta este cea mai buna masura a frecventei cancerului reprezinta numarul cazurilor noi (incidenta) ce survin într-o populatie. lungimea perioadei de timp studiate ( în general. urmata de masurarea si descrierea acestora. analitica (studiul relatiilor cauzale a unor factori de mediu asupra cancerelor) si experimentala sau de evaluare (studiul relatiilor cauzale... 100.. se reconstituie evolutia fenomenului epidemiologic pâna la depistare si se stabilesc criteriile de distributie ale bolii în colectivitatea implicata... prin studii teraputice.000 Populatia totala în acel moment Incidenta masoara riscul de cancer. exprimata ca numar de cazuri la 100. În acest scop se înregistreaza cazurile.indicatorii de sanatate În cadrul epidemiologiei descriptive se urmareste identificarea proceselor epidemiologic. ... pe incidenta (cazuri noi diagnosticate) si statisticile mortalitatii.. Epidemilogia descriptiva face apel la indicatori de sanatate care permit aprecierea status-ului de sanatate a populatiilor.populatie). verifica prin experimente pe animale ipotezele identificate. Aceste informatii permit obtinerea unor nivele ( procente cu o dimensiune dinamica ( unitatea de timp). actiuni de sanatate publica). Investigatiile statistice se bazeaza pe registrul national de cancer.. indicator foarte sensibil în . epidemioogie clinica.... . Monitorizarea tendintelor în frecventa bolii este esentiala în studiile descriptive..

.practica diagnostica si/sau depistare.

...Cele mai importante neoplazii umane în termenii incidentei.. mamar. colorectale la anbele sexe si cancerul mamar....... cancerele genitale feminine (col... Acesta este un criteriu important pentru terapeut. Cancerele bronho-pulmonare. ...000 Populatia totala în acel moment Daca se considera incidenta si mortalitatea pe sediul de organ al fiecarui cancer.000 Populatia totala în acel moment C.. iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt înregistrate decesele. cancerele se pot împarti în trei categorii: A. Incidenta este un parametru mai fidel decât mortalitatea privind evolutia numarului de cazuri în functie de timp..... 100.. corp uterin si ovar) si de prostata.... ......... prevalentei si mortalitatii sunt: cancerul bronho-pulmonar. Numarul de persoane cu cancer într-un anumit moment Prevalenta . Datele de mortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de incidenta. Numar decese prin cancer într-un anumit moment Mortalitatea ... Cancerele care provin din epitelii numite carcinoame sunt cele mai prevalente cancere pretutindeni. Mortalitatea Informatiile cu privire la mortalitate sunt obtinute în general având ca sursa certificatele de deces completate de medici. întrun anumit teritoriu sau tara urmarite.. .. 100. ... prevalenta reflecta raspândirea unei boli într-o populatie si este utilizata pentru a planifica distributia seviciilor de sanatate. În mod curent. Prevalenta Prevalenta reprezinta estimarea numarului total de persoane (cazuri noi si preexistente) cu cancere care sunt în viata la un moment dat (prevalenta punctiforma) sau dupa o perioada definita de timp (prevalenta periodica). ignorând alte diferente clinice si biologice. Patru cancere sunt cele mai mai importante în termenii de incidenta si mortalitate... B.000 de locuitori pe an..... Nivelul de mortalitate este definit obisnuit pe o perioada de un an. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numar de decese la 100. colorectal. la femei si prostata la barbati reprezinta „ cei patru mari” .

.

B. De exemplu. Cele mai prevalente cancere sunt cele cutanate. Supravietuirea cancerelor Informatiile de supravietuire sunt indispensabile pentru o interpretare buna a observatiilor efectuat asupra variatiilor indiatorilor de mortalitate care depind de nivelul de incidenta si evolutie a supravietuirii. cancerul de testicul reprezinta 23% din totalul neoplaziilor dar este cea mai frecventa neoplazie a adultului tânar de sex mascullin cu vârste între 15-35 de ani. Cunoasterea supravietuirii în cancer permite de asemenea estimarea prevalentei sau. Acesata definitie conduce natural la calculul supravietuirii relative: Supravietuirea relativa = supravietuirea pacientilor cu cancer / supravietuirea populatiei generale. Supravietuirea specifica consta în a evidentia cauza fiecarui de deces si a nu contabiliza decât decesele atribuite afectiunii studiate ( cancerului). care sunt rareori letale ( cu exceptia melanomului malign!). pancreas. înregistrare si prelucrare a datelor legate de incidenta cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital. esofag. Al doilea grup nu atât de prevalent ca „ grupul celor patru mari” includ: cancerele de stomac. cel putin numarul de persoane cu un cancer anumit în viata. Sisteme de supraveghere a cancerului Sursa datelor asupra cancerelor Necesitatea unor date precise despre pacientii cu cancer si certificarea diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la dezvolarea sistemelor de evidenta bazate pe registrele spitalicesti si populationale de cancer. Astfel un pacient este considerat vindecat când riscul sau de deces este acelasi cu al populatiei fara cancer de aceiasi vârsta si sex pe ansamblu.Meier. Calculul supravietuirii speifice poate fi efectauatcu ajutorul metodelor actuariale sau medoda Kaplan. numara câteva procente fiecare don mortalitate si prevalenta. Supravietuirea la 5 ani a fost utilizata mult timp ca etapa-cheie a vindecarii în cancere si poate ramâne un criteriu global-valabil. rinichi. vezica urinara. C. Registrul teritorial de cancer Registrele de cancer rearezinta un sistem complex de colectare. ficat. ce poate fi nuantat în functie de fiecare situatie. Grupul al treilea include: cancerele de parti moi. col uter si ovar la femei. cerebral. . Decesele de alte cauze ca si cazurile pierdute din evideta sunt considerate ca cenzurate. testicul si os sunt rare dar care reprezinta probleme semnificative de sanatate la grupe specifice de vârsta si în anumite regiuni.

Aceste registre furnizeaza informatii despre o anumita populatie prin înregistrarea riguroasa a unui set de date standard despre fiecare caz nou de cancer aparut în teritoriul acoperit de registru. este obligaorie raportarea nominala a tuturor tumorilor primare care fac parte din lista diagnosticelor raportabile: toate cancere in situ sau maligne/ invazive conform Clasificarii Internationalle a Maladiilor pentru Oncologie. Registrele populationale contin datele unui judet sau de pe ansamblul unei tari. Editia a treia ( CIM-0-3) a Organizatiei Modiale a Sanatatii. . cu diferente între tarile dezvoltate si cele în curs de dezvoltare. col uterin. . evidentierea unor schimbari de incidenta a cancerului si stabilirea tendintelor evolutive. Obiectivele registrului populational al cancerului sunt: . determinarea supravietuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noi înregistrate. cancer colorectal. unde sunt mai frecvente cancerele de ficat. cap-gât. toate tumorile intracraniene si intraspinale indiferent de comportament ( benign/ incer/ malign). Se observa o crestere a incidentei pentru plamân. iniferent de topografie. sân. cunoasterea incidentei cancerului si a localizarilor anatomice pe sexe. afectiunile boder line.Registrele de cancer pot fi populationale sau spitalicesti. esofag. Registrele spitalicesti au fost baza de date în care s-au colectat toate informatiile despre pacientii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele tratamentelor la pacientii cu cancer dintr-n anumit spital. grupe de vârsta si mediu socio-economic. Deoarece registrele spitalicesti nu pot masura dimensiunea cancerului pentu întreaga populatie s-a trecut la colectarea datelor în registrele populationale. stomac. Registrele populationale colecteaza datele despre toate cazurile noi survenite într-o perioada bine definita într-o anumita perioada de timp. Un caz raportabil este reprezentat de orice tumora primara noudiagnosticata pentru care prin metode clinice si/ sau de laborator s-a stabilit un diagnostic raportabil definit în prezentul ordin. .

.

Desi cancerele pot apare la orice vârsta. vezicii urinare. Cu exceptia unor diferente explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni. cu ajutorul studiilor analitice. tiroidei si melanomul malign sunt mai frecvente la femei. vârsta medie a deceselor prin cancer fiind de aproximativ 62 de ani. diferentele de incidenta la cele doua sexe nu pot fi explicate decât prin participarea unor factori biologici înca obscuri. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale. ratele de incidenta cresc constant de-a lungul vietii. Dar cresterea cea mai semnificativa este prezentata . cancerele colonului. Incidenta cancerului de sân a crescut cu 33%. Caracteristici de persoana Vârsta Vârsta reprezinta cel mai important factor pentru riscul de cancer. Sexul Una dintre trasaturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidentei în functie de sex: ratele de incidenta specifice vârstei sunt mai crescute la sexul masculin decât la sexul feminin. cu verificarea si identificarea factorilor etiologici. predomina tumorile embrionare care au o repartitie tricincinala: 0-5 ani (50% din cazuri).Epidemiologia descriptiva Studiile descriptive Monitorizarea tendintelor frecventei bolii este esentiala în studiile descriptive. La copil. 5-9 ani (25%) si 10-14 ani (25%). Studiile descriptive au demonstrat variatiile importante ale populatiilor diverse si zone geografice. Riscul de cancer creste cu vârsta. Astfel. Studiile descriptive realizeaza o simpla descriere a frecventei de aparitie a bolii neoplazice prin intermediul a trei parametri: persoana. în afara de cancerul ovarian si mamar. cancerul este considerat o boala a vârstnicului. locul si timpul. în perioada 1975-1985. Aceasta relatie între vârsta si incidenta a fost interpretata ca o cumulare a efectului carcinogenic al expunerii la diferite substante exogene în cursul vietii. diferente ce au conturat ipoteze cauzale.

.

Unele cancere sunt distribuite în întreaga lume. incidenta cancerului variaza considerabil de la o regiune geografica la alta. sugerând rolul preponderent a factorilor de mediu exogen în etiologia cancerelor. . economici si culturali decât diferente în susceptibilitatea participarii factorilor genetici. Astfel. esofag. Incidenta unor cancere ( ex. laringe. a carui incidenta a crescut cu 73%.A populatia de culoare prezinta cele mai ridicate rate de mortalitate prin cancer decât oricare alta grupare rasiala. În S. Factorii genetici mosteniti sunt implicati în mai putin de 5% din toate cancerele în timp ce factorii de mediu în asociatie cu factorii genetici sunt implicati în etiologia majoritatii cancerelor. pancreas si mielomul multiplu: în Statele Unite. Afro-americanii prezinta incidentesi mortalitate mai crescuta pentru cancerele de prostata.de cancerul bronhopulmonar. mortalitatea prin cancere de stomac si hepatic este mult mai rescuta la locuitorii din Japonia. Emigrantii japonezi în California prezinta dupa a doua generatie un profil de incidenta asemanator cu a locuitorilor nativi.U. Astfel. cancerul de prostata) apare mai crescut la rasa neagra fata alte rase. probabil din cauza adoptarii obiceiului fumatului de catre femei în multe regiuni ale lumii. De exemplu. riscul de cancer de colon si de cancer mamar se dubleaza dupa prima generatie de japonezi emigranti. în timp ce altele prezinta incidente crescute în unele regiuni si scazute în altele. în timp ce cancerul mamar este cel mai rar ca frecventa la populatia fminina. reflectând participarea unor factori din dieta si activitatea fizica. în aceeasi perioada. În cadrul aceleasi rase. ratele de deces prin cancere colorectale la japonezii emigranti sunt mai crescute ca la populatia alba.7%ooo).9%ooo). cancerele pulmonare sunt frecvente la barbatii albi din America de Nord (109%ooo pe an) si foarte rare în Bombay (15. incidenta prin cancerul de prostata la rasa afro-americana este cea mai crescuta din lume! Caracteistici de loc-variatiile geografice Fiecare tumora maligna are distributia sa particulara. Studiul emigrantilor au ajutat la diferentierea variatiilor cancerelor între tari si rase. Cancerul de stomac este frecvent în Japonia (79. Rasa si etnicitatea Sunt observate diferente mari în incidenta cancerelor si ratele de deces în functie de rasa si etnicitate acestea reflectând influenta factorilor sociali.6%ooo) si rar în Bombay (8. Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa alba si mai mult decât dubla decât cea a populatiilor hispanice si asiatico-pacifice.

000 de cazuri noi de cancer din care aproximativ 165 apar la vârste sub 14 ani.7 la 100000 de locuitori). principalele 5 cauze de deces în România au fost: bolile .1 la 100000 de locuitori) si scazuta în Japonia (22%ooo). Anchetele prospective au rolul de a identifica grupele cu risc crescut de aparitie a cancerului. În general. Incidenta si prevalenta cancerului în general în România se afla sub media europeana cu exceptia cancerului de col uterin. cel esofagian este caracterizat printr-o enorma variatie a incidentei în întreaga lume (de ex. pe diferite localizari. depistarea si cuantificarea factorilor de risc.572 ( prevalenta 1. de fapt.1.2%ooo la femei în judetul Cluj.Cancerul de sân are o incidenta crescuta la femeile albe din Europa si SUA (82. În fiecare an sunt depistate aproximativ 55. Mai mult ca oricare alt cancer.000 barbati si 0.6 milioane în 2007 la mai mult de 16 milioane în 2050 datorita cresterii sperantei globale de viata si adoptarii de catre tarile mai putin dezvoltate a “ stilului de viata vestic” inclusiv fumatul de tigarete. cresterea întelegeriii mecanismelor cancerogenezei si evaluarea masurilor preventive si a modalitatilor de tratament. numarul de persoane care mor prin cancer pretudindeni în lume este apreciat sa creasca de la 7. o incidenta medie în Danemarca (63. în functie de diversi factori.000 femei si 165%ooo la barbati în regiunile caspice ale Iranului. Anchetele retrospective au demonstrat o crestere reala a cancerului aparatului respirator si a celui mamar. Scopul principal al studiilor epidemiologice în cancere este descoperirea cauzelor. În anul 2003.000 de femei. respectiv scaderea incidentei cancerului gastric. consumul crescut de grasimi saturate. a alimentelor caloric-dense si reducerii activitatii fizice la locul de munca si în perioadele de relaxare.2 la 100. România.6%ooo) din care 4. la care România se ala pe primele locuri ( incidenta 30 de cazuri la 100. 200 la 100. Epidemiologia cancerului în România Numarul de pacienti înregistrati cu cancer în România la sfârsitul anului 2005 a fost de 354. Anchetele epidemiologice Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau prospectiv. depistarea în masa si diagnosticul precoce se rezuma la identificarea si precizarea grupelor de populatie cu risc crescut.467 erau copii cu vârste mai mici de 14 ani.

.

România a înregistrat modificari profunde în structura morbiditatii si mortalitatii prin cancer. de prostata si hepatic. colonul si rectul. la sexul masculin în 2003 au fost: plamânul.76%) si tumorile rinchiului ( 7. În 2003.000 cazuri.02%ooo) fata de 40. bolile aparatului respirator -64.68%ooo. Primele localizari ale bolii noplazice la toate grupele de vârsta.8% din totalul cazurilor noi diagnosticate).44%) si limfomul Hodgkin (10. La aceasta se adauga numarul persoanelor bolnave de cancer aflate în viata.07%ooo. adica aproximativ 200.ameliorarii calitatii diagnosticului. colo-rectal si bronhopulmonar ( 51. Primele cauze de mortalitate prin cancer în anull 2003. col uterin. la baieti: leucemii (34%). acestea ocupând locul doi între cauzele de mortalitate dupa bolile cardiovasculare.67% din toate cazurile noi diagnosticate).66%ooo) în 1994. adica 1314% din totalul deceselor) dar si de numarul cazurilor noi (aproape 60. La copii ( 0-14 ani) s-au înregistrat.96%ooo.În tara noastra se remarca valorile ridicate ale incidentei si mortalitatii prin cancer de col uterin din Europa. tumori cerebrale (18.44%). În ultimii ani mortalitatea prin neoplazii în tara noastra este într-o continua crestere datorita: . În ultimele decenii. tumorile cerebrale ( 10. stomacul si prostata (49. iar la grupele de 40-84 de ani dupa bolie cardiace. . Astfel. la barbati au fost: cancerul bronho-pulmonar.519 (60. cu mortalitatea de 762. cancerul colorectal de col uterin si gastric.cardio-vasculare. Impactul puternic al bolii canceroase în România este indicat nu numai de numarul mare de decese prin cancer (38.6%). precizarii cauzelor de deces si acuratetei raportarilor statistice . principalele localizari: cancerul de sân.61%) iar la fetite: leucemii (35. la femei.cresterii duratei medii de viata a populatiei.000/an în 2007).37%ooo) în 1994 si 43.330 decese prin cancer (199. .251 de cazuri noi (268. cancerul gastric. colo-rectal.317 (177.scaderii mortalitatii generale. cancerele 200. dupa accidente. situatie explicata prin deficientele programului national de screening. cancerul a reprezentat a doua cauza de mortalitate la grupele de vârsta 5-39 de ani. Din distributia pe grupe de vârsta a primilor cinci cauze deces în România în anul 2003 se contata la toate grupele de vârsta ( cu exceptia grupelor de vârste extreme 0-4 ani si peste 85 de ani).000 anual. frecventa tumorilor maligne a crescut rapid. în România au fost înregistrate 58.37%ooo) fata de 36. La sexul feminin: cancerul mamar.

Dinamica incidentei cancerului în Rommânia. Numar cazuri noi Indici la 100.79 1999 46843 208. Tabel 1.27 1997 40667 180.19 1996 42338 187.37 1998 42708 189.cresterii reale a incidentei si mortalitatii prin cancer datorita schimbarii continue a conditiilor de viata si munca..2.86 2001 57863 . Se remarca o crestere mai rapida a mortalitatii prin cancer în mediul urban comparativ cu cel rural la majoritatea localizarilor.58 2000 43941 195.37 1995 39508 174. anii 1994-2003.000 locuitori 1994 40217 177.

8 8597 Mamar .. (date raportate de Agentia Internationala de Studiu al Cancerului GLOBOCAN). Badulescu F.56 2003 58251 268.258.478) Mortalitate (decese = 41.02 Centrul de Statistica Sanitara si Documentare Medicala .287) Sediu % Nr. cazuri Sediu % Nr.1 9039 Plamân 20. cazuri Plamân 14. Incidenta (cazuri noi = 60. În vol. Tabel 2. Datele de incidenta si mortalitate la ambele sexe în România în anul 2002.22 2002 58751 269. Institutul National de Statistica. dupa Ursuleanu D.Registrul National. de rezumate la A III-a Conferinta Nationala de Oncologie Medicala 2004:104-108.2. „Tendinte actuale ale evolutiei neoplaziilor maligne în România”.

2 7273 Mamar 7.5 21.817 Altele 52. stilul de viata inclusiv .2 2982 Colon-Rect 10.9 4107 Stomac 6. Epidemilogia cancerului a contribuit la cunoasterea diferentelor regionale ale evolutiei cancerelor si tendintelor acestora în lumea întreaga. Aceasta a ajutat la identificarea factorilor de risc în relatie cu mediul.4 32.7 4023 Altele 52.650 Concluzii .5 6237 Colon-Rect 7 4015 Stomac 6.12.

obiceiuri alimentare si factorii asociati locului de munca. . poluarii care sunt importanti pentru poluarea care pot explica partial diferentele de incidenta a cancerelor.fumatul. alcoolul.

Epidemiologia cancerelor a furnizat informatii remarcabile cu privire la cauzele cancerelor în diferite populatii ale lumii. endocrine si metabolici. imunologici. proprii organismului: genetici. genetici. 3. Acesti factori sunt numiti factori de risc. sex). endogeni. un factor de risc este definit ca „un eveniment binedefinit sau o caracteristica care a fost asociata cu cresterea ratelor de aparitie a unei boli subsecvente”. experimentale si clinice au condus la identificarea unui numar mare de factori etiologici ai cancerului. în functie de natura lor. contribuind la progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de ani. . modificabili: comportamentali. totusi studiile epidemiologice au condus la identificarea unui numar crescut de dovezi care sugereaza contributia unor factori extra constitutionali sau de mediu.. În literatura epidemioogica. . Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea unor factori etiologici furnizând dovezi esentiale ca factorii de mediu sunt reponsabili de diferentele internationale observate. astfel. referitor la ratele de aparitie a cancerului. acestia se împart în: .FACTORII DE RISC Cauzele majoritatii cancerelor umane ramâne nedefinita. în special asociati „stilului de viata” care participa la etiologia neoplaziilor. Studiile epidemiologice. de mediu . În functie de posibilitatea aplicarii strategiilor de preventie. acestia se pot împarti în: . din mediul înconjurator (responsabili pentru 90% din cancerele umane) . termenul este limitat la pacientii care nu prezinta boala. nemodificabili: biologici (vârsta. exogeni. ETIOPATOGENIA CANCERELOR.

Principalii agenti asociati cu o incidenta si mortalitate crescuta prin cancer. într-o proportie semnificativa din punct de vedere statistic.Au fost demonstrate asociatii între factorii exogeni(de mediu) si frecventa cancerelor. sunt: .

Statusul socio-economic 3% . Modul de viata sedentar 5% . alti aditivi alimentari si contaminate 1% . Istoricul familial de cancer 5% . Factorii geofizici 3% . Factorii reproductivi 3% . Radiatiile ionizante 2% . Factorii ocupationali 5% . Factori perinatali si ai cresterii 5% .Tabel 1. Medicatii si proceduri medicale 1% . Poluarea mediului 2% . Alcoolul 3% . Sare. Fumatul 30% .3. Alimentatia ( dieta) si obezitatea 30% . _______________________________________________________________ Factor de risc Procentaj _______________________________________________________________ . Virusurile si alti agenti biologici 5% . Aprecierea procentuala a numarului total de decese atribuite cauzelor cancerului.

consumul de alcool. arsenic. Factorii exogeni Factorii exogeni pot fi grupati în cinci categorii: a.6 factori lifestyle confirmti precum: fumatul. . cadmiu. erionit. dieta. crom.___________________________________________________________________ aprecieri Harvard Center for Cance Prevention Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupationali. dar se presupune actiunea concomitenta a mai multor factori exogeni. exercitiul fizic. aceea a cancerelor pulmonare a caror etiologie este în relatie cu fumul de tigara în 80% din cazuri). Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmati: aflatoxina. benzen. obezitatea. Factori ai „stilului de viata”(45%). Factorii ocupationali. c. relatie cu mediul profesional (4%)-35 de factori confirmati precum: 4-aminofenil. etilen oxid. radiatiile solare. alimente (peste sarat). expuneri medicale). vinil clorid. b. radon. benzidina. gazul azot iperita. Nu este cunoscuta o cauza unica a cancerelor (cu o singura exceptie. factori reproductivi.

mileran thioepa treosulfan). Factori ai „stilului de viata” Factorii stilului de viata precum fumatul. acid sulfuric.18. obezitatea si exercitiul fizic sunt implicati în etiologia a 40% din cancerelor umane. indivizii cu vârste peste 65 de ani sau mai vârstnici prezinta o prevalenta mai scazuta dintre adulti. MOPP. Factorii biologici (4%). altele (metoxipsoralen. Prevalenta fumatului la persoanele de vârsta tânara este de circa 27-30%. I. uleiuri minerale. metil-CCNU. contracepive orale. Relatia cauzala între fumat si cancer a fost prima oara stabilita în 1964 când fumatul a fost implicat în dezvoltarea cancerelor de laringe si bronho-pulmonar. Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de astepta ca spre anul 2020 ca acest numar sa se dubleze. esofagian.2. 33. etc. virusul hepatitei B. siliciu. Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt: cancerul bronho-pulmonar. cancerul de col uterin. d. pancreatic. prafl de rumegus. iar ratele de fumatoare printre femei sunt de 23%. aproximativ 30% din populatia adulta sunt fumatori regulati. vezica urinara. imunosupresoare (azatioprina. ciclosporina). talc. e. Aproape 38% dintre barbati fumeaza. ciclofosfamida. beriliu . hepatitei C. HTLV-1. Human Papilloma Virus (HPV) tipurile 16. paraziti ( Opisthorchis viverrini. colorectal si hepatic. oro-faringian. hormoni (estrogeni nesteroidieni si steroidieni. cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloida acuta. analgezice mixte). statusul socio-economic si nivelul de educatie. tamoxifen). Fumatul Fumatul reprezinta ucigasul numarul unu în lume. principala cauza de deces la mai mult de 30% din decesele prin cancerele umane ( 25-35% din mortalitatea masculina si 5-10% din cea feminina). Factori medicamentosi si iatrogeni (2%) -18 factori confirmati: substantele citostatice citotoxice (clorambucil. melfalan.9 factoi precum : Helicobacter pilory.nikel. gaze de coxificare. laringian. vârsta etnicitatea. industria de coloranti. Schistosoma haematobium). În Europa. Implicarea fumatului în dezvoltarea cancerului este sustinuta de . Prevalenta fumatului variaza semnificativ cu: sexul. renal si stomac. azbest. dieta.

Izolarea din fumul de tigara a unor carcinogeni chimici completi si a unor cocarcinogeni (promotori tumorali) au fost izolati din fumul de tigara (cu activitate certa în determinarea cancerului: hidrocarburi aromatice policiclice. 5. Desi incidenta fumatului este în scadere la barbati din 1994. ratele de incidenta a cancerului pulmonar la sexul feminin sunt în crestere. Inhalarea cronica a fumului de tigarete sau instilarea intratraheala a diferitelor fractii din fumul de tigara determina cancer pulmonar la animalele de experienta (câini si hamsteri). Studiile pe autopsii arata ca modificarile mucoasei bronsice care sunt presupus a preceda dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar (displazie) sunt mult mai frecvente la fumatori decât la nefumatori si exista o relatie doza-raspuns pentru aceste modficari. rata deceselor . cu riscul mai crescut la femeile si barbatii mari fumatori fata de non-fumatori. 8. nichel. nitrozamine. 3. a unor factori profesionali precum muncitorii în minele de uraniu. Din acest moment. cancerele pulmonare au depasit cancerele mamare la sexul masculin în anumite tari industrializate. La sexul feminin. amine aromatice. fumatorii moderati prezinta un risc intermediar. Studiile pe celule în cultura demonstreaza ca diversii constituenti din tabac sii fumul de tigara ca si extrasele condensate din acesta determina transformarea maligna a celulelor normale.urmatoarele argumente: 1. Abandonarea fumatului determina o descrestere semnificativa a riscului si a mortalitatii prin cancer pulmonar în comparatie cu persoanele care continua sa fumeze. poloniu). hidrazina. fapt demonstrat de numeroase studii. expunerea la azbest. 7. 4. Existenta unei relatii puternice între fumatul de tigarete si mortalitatea prin cancer pulmonar. riscul de cancer pentru toti fumatorii fiind de 11-22 de ori mai crescut fata de nefumatori. Cresterea spectaculoasa a incidentei cancerului pulmonar la sexul feminin este în relatie directa cu adoptarea obiceiului fumatului de catre acest sex. 6. 2. Mortalitatea prin cancer pulmonar care este atribuita direct fumatului de tigarete este crescuta în prezenta urbanizarii. iar previziunile sunt în continuare sumbre în deceniile urmatoare. Existenta unei relatii doza-raspuns între fumatul de tigarete si riscul de a dezvolta cancer pulmonar la ambele sexe. cadmiu.

.

e) Un numar de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic în reducerea riscului de cancer de colon. Seleniul si vitamina E reduc riscul de cancer de prostata. Acest efect poate fi explicat de doua teorii: (1) sinteza de donori de grupari metil mediata de folat . Alimentatia – dieta Se apreciaza ca dieta. corp uterin. inactivitatea fizica si obezitatea sunt responsabile de 30% dintre cancere. esofag.E. unde exista un dezechilibru între activitatea fizica si aportul energetic. ovar. stomac si plamân. d) Un regim alimentar bogat în fibre vegetale scade riscul de cancere de colon. seniul. melatonina. Exista numeroase date în favoarea ideii ca dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele de colon. zincul). Alimentatia poate interveni în procesul de carcinogeneza în circumstante precum: a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce contin substante cancerigene sau acestea pot apare în procesul de prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare. Deficientele alimentare sunt implicate in etiologia cancerelor în regiunile în curs de dezvoltare. vitamine si substante antioxidante (vitaminele C.prin cancere bronho-pulmonare este în crestere continua din 1975 pâna în 2003 desi rata incidentei este în declin din 1991. sân. în timp ce continutul crescut de zahar si grasimi reprezinta principalii factori incriminati în tarile dezvoltate.A. pancreas. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variatiile incidentei unui anumit neoplasm în diferite tari. cavitate orala. stomac. prostata. Factorii de alimentatie sunt apreciati a contribui la aproxaimatuiv 40% din toate cancerele tarilor Vestice si chiar la 60% din cancerele femeilor din tarile cu incidenta crescuta a cancerelor mamare. b) Favorizarea formarii de substante cancerigene: nitratii si nitritii a caror concentratie poate fi ridicata în unele alimene sau în apa potabila sunt transformati în nitrozamine. coenzima Q10. c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentatia poate avea un rol protector împotriva carcinogenilor prin continutul în fibre. Consumul de peste afumat si carne conservata prin fum (Japonia) a fost incriminat în producerea cancerului de stomac.

pancreas. endometru si colon .alcool: particular la fumatori: cancerele de cavitate bucala. iar în Uniunea Europeana rerezinta 4% din canceele la barbat si 7% din cancerele la femei. Dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele de colon.aminele policiclice identificate în carnea bine prajita au fost implicate în dezvoltarea cancerelor gastrice. laringe. corp uterin. stomac. sân. . Cresterea Indexului de Masa Corporala ( IMC) cu o unitate creste riscul de cancer mamar cu 3%. ovar. faringe. prostata. Crsterea ponderala cu fiecare 5Kg creste riscul relativ de dezvoltare a cancerului mamar la femeile în postmenopauza cu 1. Se considera ca obezitatea determina decesul la unu din sapte barbati si una din cinci femei în S. (2) exista o conversie a uracilului la tiamina facilitata de folat. cu alimente afumate: cancere de esofag si stomac . particular carnea rosie: cu cancere de sân. .dietele cu continut caloric crescut: cancere de sân.U.A.U.nitratii si aditivii alimentari: cancerul de intestin.proteinele animale. esofag si ficat .A. pancreatice si mamare. endometru si colon. Asociatia dintre obezitae si variate cancere este complexa. Alte cancere în relatie cu obezitatea sunt: . Substantele din alimente au fost asociate cu cancere în urmatoarele sedii: . prostata si vezicula biliara . Obezitatea International Agency for Reserch on Cancer (IARC) dupa revizuirea tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia ca obezitatea determina o legatura cauzala cu forme variate de cancer. mecanism implicat în repararea ADN-ului.08. prostata.dietele sarate. endometru si mamare.pentru metilarea ADN-ului si reglarea expresiei genice. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variatiile incidentei unui anumit neoplasm în diferite tari. În S. colo-rectale.consumul crescut de grasimi: cancere de colon. obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din toate cancerele mamare la postmenopauza si cu 50% din totalitaea deceselor prin cancer mamar în postmenopauza.

Clasele sociale economimce vitregite tind sa consume produse alcoolice ieftine. carcinomul hepato-celular. desi cancerele determinate de acesti agenti sunt în numar redus în comparatie cu factorii datorati stilului de viata. consumul de etanol este în relatie cu vârsta: mai crescut la adult si în descrestere la vârstnici. În Europa. Atât obezitatea cât si câstigul ponderal sunt asociate cu un risc crescut de cancer endometrial. Expunerea la factorii exigeni incluzând produse naturale sau agenti produsi de om prezenti în apa.obezitaea prezinta un mecanism înca neexplicat de crestere a cancerului renal . cancerul gastric cardial ( datorat si metaplaziei Barett).exista o relatie putrnica între obezitate si cancerul de corp uterin Riscul de cancer endometrial la femeile cu un câstig ponderal de + 20Kg dupa vârsta de 18 ani este de 5. mai ales la femei. limita recomandata a consumului de etanol este de 20g la barbati si 10g la femei (1 drink=10g). . .a) cancerul de endometru. Activitatea fizica Activitatea fizica optima este relevanta în preventia primara si secundara a cancerelor colorectale si de sân.obezitaea est considerata a creste riscul de cancer de adencarcinom esofagian odata cu cresterea prevalentei refluxului gastro-esofagian si dezvoltarea consecutiva a esofagului Barett ( leziune metaplazica precusoare) a adenocarcinoamelor. c) carcinomul renal. Alcoolul Barbatii consuma mai frecvent si în cantitati mai mari bauturi alcoolice. d) cancerul esofagian de tip adenocarcinom. sunt necesare alte studii pentru a defini complet aceste relatii. perceptia publica a riscului de cancer datorat poluarii mediului ramâne foarte puternica. Unekle studii au indica ca obezitatea contribuiie la cresterea carcinomului esofagian independent de boala de reflux. De asemenea. b) cancerul de colon – incidenta cancerului de colon creste la barbatii si femeile obeze. e) Alte cancere care asociaza un risc mai scazut cu obezitatea sunt: cancerul pancreatic ( risc x 2). sol aer si alimente cresc riscul de cancer si. canceru ovarian si de col uterin (date lmitate) si limfoame.

II. laringelui.Conform OMS. Alte componenete ale poluarii includ: nitrogen dioxid. datele privind expunrea populatiei la acesti agenti în aerul ambiental si cresterea riscului de cance sunt limitate. Desi sun dovezi asupra efectelor genitoxice ale acestor compusi. intervine în etiologia a mai putin de 1% din cancere. Pesticidele organoclorurate si alte pesticide . 1-3 butadiena si benzenul. Compusi de dezinfectie din apa de baut . datorita actiunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. Unul dintre aceste argumente este sustinut si de relatia liniara între doza de carcinogen si numarul cazurilor de cancere. Poluanti de mediu Poluarea atmosferica. consumul de alcool este în primii 10 factori de risc fiind în relatie cauzala cu cancerele cavitatii orale. Câmpuri electromagnetice . Poluarea atmosferica . care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor. exista argumente puternice ca acesta determina ciroza. O asociatie pozitiva între alcool si riscul decancer mamar a fost semnalat în unele studii dar nu în toate. Expunerea rezidentiala la azbest . Fumatul pasiv . Factori de mediu ambiental includ: . Expunerea rezidentiala la produsii radonului . esofagului si ficatului. multi dintre acestia catalogati ca si carcinogeni uani de clasa I. hidrocarburile policiclice aromatice ( HPA). Studiile actuale au estimat însa rolul poluarii atmosferice la procente mai reduse.dovada ca potentialii carcinogeni continuti în aer sau apa pot determina cancere este bazata pe unele date epidemiologice. faringelui. În cazul cancerelor de ficat. Poluarea atmosferica si a apelor . Compusi de arsen anorganici din apa de baut . Riscul de cancer pulmonar în Europa atribuit poluarii atmosferice este de 5-7%. Alcoolul actioneaza sinergic în asociere cu fumatul în determinarea unora din cancerele mentionate. formaldehida.joaca un rol minim. Desi în unele tari au fost raportate diferente între mediul rural si cel urban .

pentru câteva cancere umane. acestea tind sa dispara în conditiile în care ceilalti factori de mediu sunt asemanatori. .

Cresterea incidentei leucemiilor si tumorilor solide este mai evidenta dupa iradierea prenatala decât în cazul celei postnatale. Depinde. brate. factorii genetici si organismul iradiat. . .cancerele cutanate apar predominant în regiunile expuse la lumina solara: cap.cancerele cutanate pot fi induse în laborator pe animale de . în scop diagnostic sau terapeutic la radiatii precum si la supravietuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima si Nagasaki din 1945.incidenta cancerelor cutanate si nivelul de expunere la razele solare sunt într-o corelatie directa. Bombardamentele de la Hiroshima si Nagasaki au demonstrat ca radiatiile ionizante reprezinta „carcinogeni universali” inducând cancere în majoritatea tesuturilor. gât. Radiatiile ultraviolete Radiatiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt încriminate în producerea cancerelor cutanate. În urma accidentului nuclear de la Cernobîl s-a observat cresterea incidentei leucemiei si a cancerului tiroidian.Radiatiile ionizante Radiatiile ionizante intervin în producerea cancerelor umane în circa 3% din cancerele umane. Argumentele care sustin asocierea între cancerele cutanate si radiatiile ultraviolete sunt urmatoarele: .cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagra la care pigmentul cutanat protejeaza pielea de radiatiile ultraviolete. Tumorile solide si leucemiile asociate cu iradierea prenatala devin evidente în primii 2-3 ani dupa nastere. Perioada de latenta postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii si de peste 20 de ani pentru tumorile solide. doza absorbita ( cumulativa) si fractionarea. de asemenea de organismul iradiat: vârsta. Datele actuale sugereaza ca riscul descreste odata cu cresterea vârstei în momentul iradierii. între expunerea la aradiatiisi aparitia cancerului. . sexul. Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenta lunga de la câteva luni la câtiva ani. Perioada dintre iradiere si aparitia cancerului depinde de marimea suprafetei iradiate. Efectul cancerigen al radiatiilor ionizante este corelat cu tipul radiatiei. torace la barbati. Efectele carcinogenice ale radiatiilor ionizante au fost descoperite în urma studiilor asupra persoanelor supuse expunerii ocupationale. mâini si buze la femei.

cresterea incidentei cancerelor pulmonare a fost semnalata si la minerii din exploatarile de zinc. Acest efect preventiv poate fi explicat de rolul jucat de radiatiile ultraviolete B în sinteza vitaminei D.1. În aceste mine nivelul de radon era.1. Expunerea poate apare în cursu instalarii. Expunerea rezidentiala este cu mult mai redusa si de durata scurta decât în situtia poluarii profesionale. pacientii cu o boala ereditara numita xeroderma pigmentosum (boala ereditara caracterizata prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolta frecvent cancere cutanate. De exemplu. Datele care evidentiaza ca geneza cancerului colorectal. . crescut. Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural si a cancerului bronho-pulmonar. Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent în sol si ca gaz radioactiv ubicvitar în atmosfera terestra. mamar si prostata. O meta-analiza a studiilor expunerii casnice. de asemenea. Studii recente au aratat ca radiatiile ultraviolete pot reduce riscul de cancer de colon. mamar si de prostata poate fi inhibata de vitamina D. reparatiiilor. au apreciat rate de risc de mezoteliom de 8. Cresterea incidentei cancerelor pulmonare la minerii din exploatarile de uraniu din Germania si Cehia a fost observata înca de acum 60 de ani. Riscul de cancer pulmonar creste la minerii fumatori. .afectiunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor ADN determinate de radiatiile ultraviolete sunt asociate cu o frecventa crescuta a cancerelor de piele. sunt substantiale. demolarilor sau descompnerii în produsii de azbest. si pentru cancerul bronho-pulmonar de 1. majoritatea cu expneri foarte crescute. Ulterior.experienta prin expunerea repetata la radiatiile ultraviolete. fier si fluor. Concentratiile în aerul rezidual sunt mai scazute fata de mediul ocupational dar durata expunerii poate fi considerabil mai lunga în zonele cu ventilatie scazuta. Radonul Radonul este o cauza stabilita de cancer bronho-pulmonar. Azbestul Epunerea la azbest poate apare în mediul ambiental din poluarea aerului în vecinatatea minelor sau din alte surse.

).expunerea profesionala la 2-naftilamina este cunoscuta de mai mult timp a determina cancer de vezica urinara.incidenta crescuta a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor fluorescente (unde se utilizeaza vopsele fosforescente ce contin radiu si mezothoriu). . vaselina si ulei ars (cu continut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele. .cancerele ocupationale Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca având un rol etiologic în dezvoltarea unor cancere. . Relatia de asociere este sustinuta de urmatoarele argumente: . Factorii de risc asociati locului de munca . Deci aceste cancere pot fi prevenite daca sunt aplicate masuri adecvate de siguranta.exista un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului. .cresterea incidentei cancerelor de vezica urinara la muncitorii expusi la compusul chimic 4-amino-difenil. plamân. nazofaringian la cei expusi la formaldehida. mezotelioamelor. vezica urinara si tract gastrointestinal. restaurante.profesiile care presupun expuneri la carbune. folosita ca fixator în laboratoarele de anatomie .expunerea ocupationala la fibrele de azbest determina o crestere a incidentei cancerelor pulmonare. cancerelor gastro-intestinale si cancere laringiene. Factorul ocupational ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. gudron. Fumatul de tigarete si expunerea la azbest actioneaza sinergic în producerea cancerelor. .cresterea incidentei cancerului nazal.etc. . Acesti factori au fost identificati datorita asocierii strânse între unele cancere si expunerea la factorii ocupationali sau la noxele industriale.incidenta crescuta a cancerului bronho-pulmonar la angajatii care îsi desfasoare activitatea în medii cu expunere importanta la fumul de tigara (baruri.muncitorii expusi la bis-clorometileter prezinta un risc crescut pentru cancerul pulmonar microcelular (small cell). . . .cresterea frecventei leucemiei la muncitorii expusi la benzen.IV.

la sterilizarea echipamentelor medicale sau la înhumarea cadavrelor.patologica. .

a sarcoamelor de parti moi precum si a unor hemopatii maligne între care leucemiile. pesticde precum DDT si dioxine clorinate si furani. Compusii organoclorinati includ bifenilii policlorurati.studiile epidemiologice au demonstrat implicarea dioxinei în cancerele bronho-pulmonare si limfoame non-Hodgkin. A fost identificaata o relatie doza-dependenta semnificativa –statistic între expunerea la dioxina si cancerele bronhopulmonare. astfel încât muncitorii impplicati în productia acestora suntexpusi la un risc crescut. fabrici de cherestea) în excesul de adenocarcinoame nazale. mielomul multiplu si limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH). Virusul imunodeficientei umane (HIV) poate determina sindromul imunodeficientei umane dobândite ( SIDA) cu cresterea riscului la o varietate de tumori maligne.erbicidele si pesticidele .Dioxina este un carcinogen cunoscut si un factor cauzator într-o varietate de cancere. silvicultura si gradinarit. Erbicidele si pesticidele sunt asociate cu dezvoltarea limfoamelor. bronho-pulmonare si boala Hodgkin la aceste profesii ( perioada de latenta de 30 de ani). plamân. cancere laringiene.. Copiii expusi regulat la pesticide sunt semnificativ mai expusi la un risc crescut de a dezvolta limfoame hodgkiniene decât copii care nnu sunt expusi. Acestea pot determina ciroza hepaica. . lucratorii în agricultura care sunt expusi perioade lungi de timp la erbicide si pesticide prezinta un risc crescut de leucemie si limfoame. insufiienta hepatica si cresc riscul de cancer hepatic. ovar. Cancerul pancreatic pare asociat cu expunerea semnificativa la pesticide. implicate în cresterea incidentei unor cancere precum cele de colon. produs industrial în procesele industriale care implica clorina si hidrocarbonii precum inciniratoarele si fabricile de hârtie si pulp. . prostata. anumiti coloranti si substante chimice identificate în gazolina. .medicii. personalul sanitar pot fi expusi la la umori ale organismului infectate care cresc riscul de infectie u virusurile hepatitei B si C.praful de lemn a fost implicat la muncitorii în industria lemnului ( tâmplari. taietori de lemne. . limfoamele non-hodgkin. rinofaringe.Produsele de sânge infectat. Erbicidele organoclorate Fermierii. Acesti compusi pezinta un inters .sunt un grup heterogen de substante chimice larg utilizate în agricultura.

care plaseaza microundele în spectrul eletromagnetic. Câmpurile electromagnetice au fost implicate ca un potential carcinogen umn datorita asocirii cu leucemia acuta la copil. radiofrecventa ( 1 MHz la 1 GHz si microunde ( 1-300 GHz). mielom multiplu si cancere digestive dar efectul doza –efect lipseste. Au fost observate cazuri sporadice de cancere bronho-pulmonare. 1 Hz pâna la 1kHZ) si microunde ( 1-100 GHz). aparatele electro-casnic. Totusi. Tetrahidrocloridul a a fost clasificat ca un carcinogen dar nu a fost identificat ca un factor de risc pentru un tip particular de cancer. Cu toate acestea nu sunt dovezi consistente cu privire la rolula acestora în a induce cancerul. Câmpurile electrice si magnetice sunt produse de instrumentele si mecanismele mecanice. Compusii anorganici de apa de baut reprezinta o cauza stabilita de cancere de piele. Studii recente continua sa exploreze o posibila asociatie între telefoanele mobile si riscul de aparitie a tumorilor cerebrale. Alte pesticide precum fenoxierbicidele au fost asociate cu un risc crescut de cancer de prostata si hemopatii maligne desi aceste date sunt limitate de lipsa de specificitate a aerbicidelor. Expunerea la câmpurile electromagnetice poate fi rezultatul la vecinatatea cu retelele electrice de înalta tensiune. sursele medicale si industriale.particular datorita persistentii în micromediu si concentratiei în alimente si proprietatilor endocrinodisruptive.01-0. limfoame nonhodgkin. Utilizarea telefoanelor mobile a crescut rapid în ultimii ani. Datorita efectului slab termic si a potentialului slab ionizant a R pare improbabil c acestea a induca cancerul.C are ar putea avea un oarecare efect biologic. Radiatia RF prezinta caldura inducând curenti defrecventa joasa. Telefoanele mobile emit semnale de radiofrecventa ( RF) de 800 si 200 de MHz. plamân si cancere devezica urinara si prezinta un risc efecte sinergice cu fumatul. Mai multe studii au investigat rolul daunator asupra sanatatii la oameni. dar pâna în prezent nivelul de evidenta nu sustine aceasta asociatie.2 µT. Câmpul electromagnetic Câmpurile electromagnetice pot fi împatite de extrem de joasa frecventa ( ELF. Rezultatele cercetarilor continua sa fie .si de televizuine si telefoanele mobile. partucular pentrugrupurile expuse la concentratii reduse de dioxina în mediu.1. Un telefon celular detrmina o crestere maxima de temperatura de maxim 0. numai 1% din din copii din Europa sunt expusi la câmpurile electromagnetice la un nivel mediu de 0. Aceste date sugereaza potentialul limitat carcinogen. emisiile radio.

IV. S-a sugerat ca aceasta este în legatura cu dezvoltarea ulterioara a carcinomului renal într-un numar de cazuri. Alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determina cancere. Mai multe studii indica faptul ca abuzul de analgetice continând fenacetina determina necroza papilara renala. III. Dintre acestea trei clase terapeutice asociaza riscul crescut de aparitie a neroplaziilor: citostaticele citotoxice. imunosupresivele si hormonoterapia. în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilariei. Clorambucilul. Cancerele secundare survin dupa o perioada de latenta. Rolul acestor medicatii în dezvoltarea cancerului este foarte redus si riscul este depasit de beneficiile tratamentului. au efecte mutagenice la animalele de experienta dar acestea nu au fost demonstrate si la om. Melphalanul si Busulfanul) sunt cunoscuti a actiona asupra ADN-ului într-o maniera similara cu aceea a carcinogenilor chimici. în timp ce altele nu identificat aceasta asociatie. au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacienti cu afectiuni hematologice tratati perioade lungi de timp cu steroizi androgenici precum oximetholona. Factorii biologici Cancerele datorate factorilor infectiosi reprezinta 28% din cazurile înregistrate în tarile putin dezvoltate si mai putin de 8% în tarile dezvoltate. . Riscul este de 10 ori mai mare fata de persoanele fara un asemenea tratament.controversate: unele au aratat o crestere a incidentei cancerelor.) si Cisplatinul. Agentii alkilanti (de exemplu Ciclofosfamida. De exemplu. Cancere induse de medicamente Un numar de substante chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol în etiologia cancerelor. precum antraciclinele (Doxorubicina etc. Alte citostatice. S-a estimat ca 3÷12% din copiii tratati pentru cancere vor dezvolta un nou cancer într-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic.

mansoni si S. modificarile genetice somatice si mecanisme epigenetice. limfoamele nonhodgkiniene cerebrale si boala Hodgkin care survin frecvent la bolnavii aflati în stadiul SIDA. dar si de alte etiologii. Dintre infectiile bacteriene. Mai multe neoplazii sunt asociate cu infectia HIV precum sarcomul Kaposi. între infectia cu HTLV-1 si leucemie sau între infectia cu virusurile Papilloma si cancerele de col uterin. japonicum) au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal.Cancerul nu este o boala infectioasa în adevaratul sens al cuvântului. Dovezile actuale indica ca un anumit tip de cancer provine dintr-o singura celula care sufera mutatii ce conduc la fenotipul malign. Aceste leziuni somatice sunt nefamiliale si datorate factorilor de mediu.Factorii genetici Cancerul este o boala cu mecanism genetic la nivel celular. Fenotipul malign confera un avantaj de crestere si supravietuire fata de celulele normale. a. Amintim asocierea între infectia cu virusul Epstein-Barr (EBV) si limfomul Burkitt sau între virusul hepatitei B si cancerele de ficat. Factorii endogeni Factorii endogeni sunt reprezentati de terenul genetic. Alte infectii schistosomiale (S. . trebuie amintita asocierea între Helicobacter pylori si riscul crescut de cancer gastric. dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate. Mutatiile somatice rezulta din leziunile genetice care nu sunt reparate si permit modificarea functiilor celulare. Infectiile cu anumiti paraziti par sa fie capabile sa initieze o serie de evenimente celulare care culmineaza cu dezvoltarea neoplaziei la anumiti indivizi. B. Cea mai cunoscuta asociere este aceea dintre cancerul de vezica urinara si infectia cu Schistosoma haematobium sau între infectiile parazitare cu Clonorchis sinensis si Opistorchis felineus si cancerele de cai biliare (colangiocarcinom) frecvente în unele regiuni din China. starea imunologica si factorii endocrini. Virusurile herpetice umane având ca prototip virusul EBV sunt implicate în geneza limfomului Burkitt si a cancerului rinofaringelui. Progresia de la un tesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari precum. Unele cancere sunt asociate cu infectii predominant virale.

Progresia de la un tesut normal la cancer invaziv are loc în circa 5 pâna la 20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari ca si de modificari genetice somatice. Cancerul este o boala genetica în originile sale. Terenul genetic intervine în etiologia cancerelor imane în aproximativ 510% a cazurilor. Singurele forme cu adevarat ereditare sunt retinoblastomul si nefroblastomul ( tumora Wilms). Sunt necesare multiple mutatii ale genelor celulare pentru a da nastere unui cancer. riscul de a dezvolta cancere creste pe masura ce o persoana devine tot mai vârstnica. Informatiile genetice ajuta la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare si ofera posibilitatea strategiilor de screening si preventie.frecventa cancerelor observate în cursul diferitelor situatii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular.Factorii imunologici Implicarea factorului imun în etiopatogenia cancerelor este sustinuta de dovezi experimentale precum: . acetilarea histonelor sau imprintarea genelor pot altera expresia genelor contribuind la cresterea necontrolata. Aceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetica: . În cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse forme ereditare si forme cu predispozitie genetica. dar mai frecvent survin dupa expunerea la variati agenti cancerigeni. la care a fostt identificata localizarea cromozomiala a genelor a caror mutatie conduce la aparitia cancerului. Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative si calitaive ale limfocitului T ca urmare a hioplaziei timice). Mutatiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului. pacientii foarte sensibili la radiatiile ionizante si prezinta o incidenta crescuta a limfoamelor si leucemiilor cu celule T. Aceste mutatii nu necesita aparitia într-o anumita ordine dar trebuie sa afecteze tipuri specifice de gene pentru ca malignitatea sa apara. . Deoarece sunt necesare mutatii multiple pentru ca un cancer sa se dezvolte. sunt mostenite si manifesta tendinta familiala. b. Modificarile epigenetice precum: metilarea ADN. Mutatiile genetice pot fi mostenite. Modificarile epigenetice se refera la modificarea ereditara a functiei genelor care nu implica o modificare a secventei ADN.2.

astfel ca limfocitele T citotoxice si celulele NK ale donatorului exercita un efect antileucemic care reduce riscul de recidiva. mutatia genei WASP este la originea sindromulu sociat si cu un ris crescut de limfoame si leucemii.risc crescut odata cu intensitatea imundepresei (CD4 mai putin de 200/mm3). Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi. azatioprina) sunt asociate cu incidenta crescuta a unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene. c. trombopenie si infectii repetate prin anergia limfocitelor T contra diferitelor antigene. endometru). Pare. cancere de col uteri. Fenomenul de grefa contra gazda ( graft versus host) survenit în cursul alogrefelor de maduva fara depletia de limfocite T este asociat cu un risc mai scazut de recidiva leucemica fata de alogrefele cu depletia de celule imune. . Deficitele imune dobândite: . (1) Estrogenii sunt cunoscuti un rol în dezvoltarea si cresterea cancerului mamar si endometrial. Sindromul Wiskott-Aldrich. prostata. . ..Factorii endocrini Hormonii pot juca un rol în stimularea si cresterea tumorala în unele tumori hormonosensibile (sân. Medicatia . Regresia spontana a tumorilor asociata unui raspuns imunitar partial sau complet a putut fi observat la 1% pâna la 2% din pacienii cu cancer renale sau melanoame. Sindromul imunodeficientei imune dobândite (SIDA) unde sarcomul Kaposi. boala genetica în relatie cu factorul IX manifestata prin exeme. incidenta cancerelor este crescutã la cei cu deficite imune si exista o crestere a incidentei tumorilor maligne la pacientii care urmeazã un tratament cronic imunosupresiv pentru mentinerea allogrefelor de organ. Trisomia 21 este cea mai frecventa dintre toate deficitele functionale ale limfocitelor T asociata cu o involutie timica precoce. ciclosporina. . În anumite situatii clinice a putut fi evidentiata prezenta unei reactii citotoxice care a indus regresia spontana a tumorii. limfoamele non-hodgkiniene si limfoamele Burkittsunt frecvent observate. cancere cutanate ( frecventa de 5-6%).

.

Aparitia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a caror mame au fost tratate cu DES în cursul perioadei precoce a sarcinii cu intentia de a preveni avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal. La barbat. Factori metabolici Metabolismul normal genereaza componente carcinogene precum nitrozaminele precum nitrozamine.antiestrogenica precum Tamoxifen sau Raloxifen au demonstrat capacitatea de a scadea riscul de dezvoltare a cancerului mamar. criptorhidia (absenta coborârii testiculului în scrot) este asociata cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular. aldehidele reactive si speciile reactive de oxigen. quinonele.5 ori mai mare fata de populatia generala pentru dezvoltarea cancerului de sân. Incidenta crescuta a cancerelor testiculare la rasa neagra a fost asociata cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame în timpul sarcinii. Produse oxidative care pot apare în cursul proceselor metabolice normale includ radicali oxidativi ( RO) precum: superoxid ( O2 -). (2) Testosteronii au fost implicati în dezvoltarea si cresterea cancerului de prostata. Restrictia calorica sau proteica din dieta poate încetini leziunile oxidative ale ADN si scade rata formarii neoplasmelor la la . activitatea fizica. d. Acesti radicali produsi si de radiatiile ionizante sunt capabili sa determine leziuni ale ADN si sa produca mutageneza. dar un ivel minim este asociat cu un anumit nivel de activitate metabolica si un anumit tip de dieta. Oxidantii endogeni pot determina lipidele si proteinele. hidrogen peroxid (H2O2) si radicalii hidroxil (OH). Radicalii OH sunt cei mai frecvent implicati în lezarea ADN dar semiviata acestoa este scurta. Atomul de oxigen singur ( O2-) care este produs de peroxidarea lipidelor sau de procesele de ardere rspiratorie din neutrofile pot juca un rol mutagenic si prezinta o semiviata mai lunga decât radicalii hidroxil. aminele aromatice. Factorii reproductivi sunt asociati cancerelor de endometru. ovar si sân. Mai multe studii au raportat ca utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în timpul sarcinii este asociat cu un risc de circa 1. Concentratia acestor carcinogeni potentiali poate varia în functie de factori precum: dieta. Leziunile oxidative ale ADN pot surveni în cursul metabolismului proteinelor. lipidelor si altor macromolecule. Corectarea chirurgicala a criptorhidiei determina într-o mica masura scaderea acestui risc.

absenta acestor „ markeri genetici” si dovezile epidemiologice conduc catre preponderenta proceselor endogene. bacterii ( Helicobacter pylori (gastric) si unii paraziti ( Schistostoma hematobium-vezica urinara). Concluzii . În cazul a numeroase cancere. Având în vedere ca poluarea atmosferica nu poate fi evitata în totalitate (de altfel este responsabila numai de . rolul alimentatiei în riscul de cancer este substantial. . Infectiile sunt componenete importante ale riscului de cancer ( 10-15%) si agentii etiologici majori pentru diferite organe precum virusurile ( hepatitice B si C ( carcinomul hepatocelular). aceste doua categorii de factori interactioneaza. virusul Epstein Barr ( carcinomul nasofaringeal).rozatoare. În alte cazuri. . virusul uman papilloma ( cancerul de col uterin si unele cancere orale). concluzia ca aceeasi proportie de cancere ar putea fi prevenite. Atât factorii exogeni cât si endogeni pot fi responsabili de dezvoltarea cancerelor umane. . ascorbat ( vitamina C) si carotenoizi precum ß-caroten conducând la ipoteza sugerata de studiile epidemiologice umane confornm carora un anumit tip de dieta ar putea scadea riscul de cancere umane. De aici. Trebuie reaminintit ca o sursa exogena de oxidanti exogeni este reprezentata de de oxizii de nitrogen din fumul de tigara. În unele cazuri. Studiile epidemiologice au demonstrat ca factorii de mediu concretizati în asa-numitul „stil de viata” sunt responsabili de etiologia a 80% din totalitatea cancerelor umane. Fumatul ramâne cauza numarul unu a cancerlor determinând circa 30% din toate neoplaziile umane. Rezultate similare sunt obtinute prin suplimentarea dietei cu antioxidanti precum: tocoferol ( vitamina E). implicarea anumitor carcinogeni determina determina mutatii caracteristice. atât de strâns încât contributia fiecaruia este dificil de individualizat. Clonarchis sinensis ( choloangiocarcinomul). .

ETIOLOGIA CANCERELOR . fata de animalele care nu sunt expuse la acesti carcinogeni. în fiecare etapa au loc numeroase evenimente genetice. de unul sau mai multe tipuri histologice. asociati în masura mai mare sau mai mica cu actiunea factorilor endogeni. Principiile carcinogenezei . Carcinogenul poate fi definit ca agentul a carui administrare determina la animalele de experienta o incidenta semnificativ crescuta statistic a neoplaziilor.CARCINOGENEZA Carcinogeneza este definita ca procesul stadial prin care o celula normala dobândeste proprietati care permit dezvoltarea fenotipui malign (proliferarea necontrolata.în cancer.exista o larga variatie între indivizi în raspunsul la expunerea de carcinogeni. . . Studiile epidemiologice au dovedit ca aparitia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor agenti carcinogeni care pot fi chimici. . invazia locala si metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale. fizici si virali. se presupune ca s-ar putea descreste mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple actiuni de profilaxie individuale.2% din totalul cancerelor) si ca alti factori necunoscuti (inclusiv cei genetici) determina circa 4% din cancere. adesea o celula clonogenica (celula stem). CURS II 4.expunerea la carcinogeni este difuza afectând suprafete mari (epitelii) care vor fi predispuse la carcinogeneza în sedii multile având ca rezultat aparitia unor cancere multiple sau teoria „ carcinogenezei în câmp” ( descrisa initial în 1950 în cancerele sferei ORL).carcinogeneza este un proces multistadial în care.

Leziunile directe ale ADN induse de radiatiile ionizante sunt: deletia primara. Radiatiile ionizante si ultraviolete (UV) sunt componente ale mediului înconjurator. Aceste mutatii pot afecta fie gene de control a sintezei ADN sau de reparare a ADN. leziunea critica conduce probabil la instabilitatea ADN iar aceasta. translocatii sau amplificarea secventelor de ADN ( mecanisme de activare a oncogenelor). Pentru radiatiile ionizante. Radiatia este energie. Electronii rezultati prin oricare din aceste mecanisme pot provoca leziuni ale ADN printr-o interactiune directa si una indirecta prin intermediul radicalilor OH rezultati prin hidroliza apei cu prodctia abereanta de ardicali de 02 care lezeaza ADN. rupturi cromozomiale cu defecte de reparare. Rupturile situate fata în fata sau cele separate de numai câteva baze perechi nu sunt reparabile si DSB devin cauza principala a efectelor biologice ale radiatiilor. Leziunile ADN sunt rupturi ale catenelor de ADN ce pot fi simple ( simple strand break -SSB) când intereseaza o singura catena sau duble când sunt întrerupte ambele catene (DSB: double strand break).Carcinogeneza fizica Carcinogeneza fizica este implicata în etiologia a 5% din cancerele umane. inducerea instabilitatii genice. translocatia.Rolul radiatiilor în producerea cancerlor este unul bine cunoscut. Absortia radatiilor ionizante în materie se face prin intermediul electronilor pusi în miscare de fotonii faciculului incident prin trei mecanisme: efect fotoelectric. efect Compton si generarea de perechi. Exista întotdeauna o perioada de latenta între . Aceasta are ca finalitate modificari în expresia oncogenelor sau inactivarea genelor supresoare tumoral Cancerele induse de radiatii Experimentele pe animale ca si cele istorice umane au aratat ca expunerile la radiatii ionizante în doze suficiente pot determina inducerea cancerului. Susceptibilitatea diferitelor tesuturi este variata. dar riscul de cancerizare este prezent în toate cazurile. intensitatea este independenta de doza (efect stocastic). la rândul sau la cresterea probabilitatii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsevvente. Sunt doua forme de energie: energia prin unde sau ca facicule de particule. inversia seventelor de ADN.

Radiatiile ultraviolete (RUV) Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiatiilor ultraviolete (RUV). La gruparile etnice cu pigmentare cutanata melanica crescuta. în special în regiunile geografice cu cantitati crescute de RUV. incidenta cancerului cutanat este redusa datorita efectului protector al melaninei fata de RUV. Radiatiile ultraviolete induc mutatii caracteristice proceselor de fotoreactie. expunri multiple. sub forma dimerizarii pirimidinellor de tipul CC-TT. Numeroase tumori cutanate contin mutatii la nivelul genei p53 . inducând cancere de piele. în special a carcinoamelor bazocelulare (incidenta de 5-6 ori mai crescuta comparativ cu tipurile scuamocelulare). Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de unda a RUV ( risc maxim între 190-320nm). tumorile cutanate constituie una dintre cele mai frecvente localizari. Studiile epidemiologice evidentiaza o relatie puternica de cauzalitate între expunerea la RUV (în special RUV-B) si incidenta crescuta a epitelioamelor cutanate. Tumorile solide prezinta perioade de latenta mai lungi (continua sa apara si dupa 40 de ani postiradiere) în timp ce leucemiile prezinta cele mai scurte intervale de latenta. Pe plan mondial. Mecanismul carcinogen invocat este unul direct prin dimerizarea pirimidinelor care determina mutatii la nivelul genei supresoare p53 si un efect imunosupresor prin distrugerea celulelor Langerhans din stratul dermic pofund care joaca rol d celule prezentatoare de antigen ( APC). UV solare reprezinta un factor de mediu potent care determina leziuni ale ADNului. pigmentarea cutanata care filtreaza radiatiile).Carcinogeneza indusa de radiatiile UV necesita spre deosebire de cea indusa de radiatii ionizante. Radiatiile UV nu prezinta energie suficienta pentru a produce ionizarea tesuturilor. durata si intensitatea expunerii si de anumiti factori genetici: grosimea tegumentelor. Inductia tumorala creste odata o doza administrata în maniera doza-lungime de unda dependenta imilara cu situatia din arsurile solare si porin inducerea dimerilor de pirimidina în ADN.iradiere si momentul aparitiei malignitatii. la care se asociaza importante mecanisme de supresie imuna.

drepte cu aspect de bagheta) ce includ: crocidolit. Expunerea la fibre minerale. tremolit. antofilit si atinolit. În compozitia azbestului sunt doua subgrupe principale distincte de fibre: grupul chrisotil ( fibre sepentinate.care are ca si consecinta deficitul de reparare a dimerilor-perechi de pirimidina. amosit. Aceste pot induce leziuni ale ADN. patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane. Carcinogeneza virala Cancerele datorate factorilor infectiosi reprezinta 28% din cazurile înregistrate în tarile putin dezvoltate si mai putin de 8% în tarile dezvoltate. Suportul acestor modificari este datorat ionilor de fier prezent în structura chimica a fibrelor de azbest. Acest raspuns inflamator poate facilita cresterea. exista un efect indirect ca rezultat a fagcitozei fibrelor de azbest si inducerea unui raspuns inflamator ca rezultat a eliberarii de citokinel. lungi) si subgrupul amfiboli (fibre scurte. Nu este foarte clar prin ce mecanism ajung pe suprafata pleurei si initiaza carcinogeneza. Virusuri ADN . Majoritatea acestor efecte sunt datorate prceselor oxidoreductive care elibereaza radicalii oxigen reactivi. Fibele de azbest sunt citotoxice si genotoxice. Fiecare grup difera prin reactivitatea chimica. Virusurile oncogene se pot clasifica în doua mari categorii: virusuri ADN (sau oncoadnvirusuri) si virusuri ARN (numiti initial oncoarnvirusuri iar astazi retrovirusuri oncogene). Dintre familiile de virusuri ADN descrise.rolul asbestului Cea mai frecventa forma de cancer asociata cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. selectia clonala si expansiunea celulelor initiate. Fibrele de azbest sunt ubicvitare în anumite arii geografice si devin problematice pentru sanatatea umana atunci când sunt inhalate. Azbestul este un grup complex de fibre minerale fiecare cu structura unica si compozitie chimica diferita. Pe lânga efectul direct a radicalilor de oxigehn reactivi. inclusiv mutatii prin tip rupturi duble catenare ( double strand breaksDSB) Sunt dovezi ca fibele de azbest perturba mitoza si segregarea cromozomilor care determina aneuploidie.

În tarile în curs de dezvoltare. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane. peste 90% din populatie poate fi infectata cu EBV înaintea vârstei adulte. ratele de incidenta se apropie de 100%. Exista unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-faringian. Burkitt în 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est. inducând proliferarea limfocitelor B si o stare de imunodeficienta ce este în relatie cu transformarea maligna si progresia tumorala. În întreaga lume. Rezultatul integrarii genomului viral în cel al gazdei este declansarea proliferarii celulare. Virusul hepatitic B (VHB) Virusul hepatitei B ( HBV) si virusul hepatitei C infecteaza peste 300 de milioane de persoane si 170 de milioane. descris initial de D. cu un genom de 172 de kilobaze ( kb) continând mai mult de 100 de gene. A. Dovezile epidemiologice sustin cu tarie o legatura între infectia cu HBV si carcinomul hepatocelular. Virusul Epstein-Barr . proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri). B. infectia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei. mai ales în Asia si Africa. pretudindeni în lume. Infectia latenta a EBV determina imortalizarea limfocitelor B care pierd capacitatea diferentiere terminala.Virusurile ADN determina de regula infectii cu caracter litic. În perioada infectiei latente EBV exprima gene: sase proteine localizate în nucleu ( EBNA) care contribuie la dereglarea cresterii celulare si oncogeneza. . cu un ADN viral dublu catenar. În unele tari endemice. respectiv. Acestea vor determina transcriptia unor proteine ce interfera cu functiile normale ale celulei (antigenul T al virusului SV40. Infectia cu EBV nu determina direct cancerul. Exista si o alterare cromozomica constanta care implica genele imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la nivelul secventelor adiacente sau în interiorul locusului c-myc de pe cromozomul 8. Virusul Epstein Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor numita gammaherpesviridae. Dovezi similare sugereaza o asociere între infectia EBV si inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boala Hodgkin la indivizii imunodeprimati. oncogenele implicate sunt specifice virusurilor. fara existenta unor corespondente celulare. desi rolul EBV ramâne sa fie precizat.

56.33. Tipurile implicate cel mai frecvent în cancerele de col ( HPV-16.33. O regiune tardiva „ late”. de asemenea se leaga de componentele complexului de reparare ADN. Studiile conduse pe papilloma virusurile bovine au demonstrat capacitatea transformanta a doua gene: E6 si E7.6. implicate în replicarea ADN-ului viral. reglarea transcriptiei si transformarea celulara. Papiloma virusurile umane Mai mult de 35 de tulpini virale cu tropism genital au fost identificate dintre care tipurile HPV 16. Principalele gene transforamante aleHPV 16 sunt genele E6 si E7.42 si 45 sunt asociate cu neeoplaziaintraepiteliala (CIN)sau cu cancerul de col uteri invaziv. E1-E7 codifica proteina virala.58) si patru tipuri mai putin constante ( HPV-39. Aceasta gena codifica o proteina mica cu rol reglator implicata în transduceea semnalului si activarea transcriptiei. riscul cel mai crescut de malignitate este cel mai crescut pentru tipul HPV-16.45. Efectul direct relevant este în relatie cu expresia genei HBV numita gena X. c-fos si c-jun.35. C.Dovezile privind rolul etiologic a HBV în inducerea hepatocarcinomului sunt: Mecanismul direct de carcinogeneza este în relatie cu integrarea genomulu HBV în ADN celular si potentialul functiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Cancerul cervical este determinat de tipurile HPV de „ risc crescut”( alfa-5.59) sunt clasificate a apartine grupei 1 de carcinogeneza. Regiunea „early”.31.11) mucosotropic genus alfa. 18.9. L1 si L2 care codifica proteinele capsidei virale.18.7.51.Gena X poate activa transcriptional un spectru larg de gene incluzând factorul de crestere epidermal si protooncogenele celulare cmyc. . Proteina X HBVse leaga de gena supresoare p53 si inhibând transcriptia p53 si apoptoza. Mecanismul indirect este în relatie cu imunopatogeneza infectei cronice HBV. . În cursul procesului inflamatiei coexistente si regenerarea hepatocitelor genereaza prezentei inflamatei favorizând acumularea de leziuni gnetice care pot conduce la transformarea hepatcitelor. Astfel: .31.52.

Proteina E7 se leaga de forma hipofosforilata ( activa) si o inactiveaza. De regula. Mecanismele cancerogenezei virale au fost elucidate initial dupa studiul retrovirusurilor. care poseda oncogene (v-onc) si care produc rapid cancerizarea. permitând intrarea celulei în faza S si oncogeneza. care este forma activa previne intrarea celulei în faza S a ciclului celular. HTLV) cu perioada de latenta mare. Semiviata biologica a proteinei p53 este redusa de la câteva ore la 20 de minute in vitro celulele imortalizate de E6. . HIV. În starea normala. Actiunea directa a retrovirusurilor se bazeaza pe mecanismul de transfer (transductie) a oncogenelor virale ce determina dobândirea fenotipului malign de catre celula infectata. Gena HPV.proteina E6 se combina cu protein-ligaz celulara. forma hipofosforilata a Rb. Pentru replicare ele necesita infectare simultana cu un virus helper. ubicviina E6AP si complexul rezultat E6/E6AP care actioneaza ca o ubicvitin-ligaza specifica pentru care mediaza degradarea genei supresoare p53.. E5 este incorporata în genomul celular si este postulat a scadea necesarul de factori de crestere a keratinocitelor infectate. enzima implicata în transcrierea copiei lantului ARN monocatenar viral într-un provirus ADN ce se integreaza apoi în genomul celulei infectate. (clasa a II-a. când virusul se insera . Lentivirusurile si Spumavirusurile. clasa I (sarcom Rous). de ani. în cazul virusurilor acut transformante. la virusurile lent transformante. care sa suplineasca functia lipsa. oncogena înlocuieste una sau mai multe gene virale esentiale. . Virusuri ARN (retrovirusuri umane) Aceste virusuri alcatuiesc un grup vast care are drept caracteristica activarea reverstranscriptazei. b) indirect. Mecanismele posibile de oncogeneza sunt: a) direct. cu replicare competenta. Acestea includ 3 familii: Oncovirusurile (HTLV-1 si 2).Proteina E7 actioneaza prin intermmediul genei supresoare Rb. Genele E6 si E7 joaca un rol în imortalizarea keratinocitelor: . astfel ca aceste virusuri au o replicare deficitara. E5 pare sa actioneze în cooperare cu factorul derivat din plachete ( PDGF) ß.

Figura 4. Activarea virala aprotooncogenei .3.

inclusiv carcinogenii chimici) sunt putin solubile în apa si nu pot fi eliminate direct de catre rinichi. concomitent interfereaza transcriptia unor factori celulari Tax. Cea mai mare parte a xenobioticelor (substante chimice nealimentare provenite din mediul exterior. Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime . Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai întâi sa sufere metabolizarea de catre organism pentru ca ulterior acesti metaboliti chimici activi sa reactioneze cu ADN-ul. Activarea transcriptiei virale este realizata de proteina Tax care. ducând la o stimulare autocrina. Aceste virusuri nu transforma celulele din culturi de tesuturi. c) transactivarea retrovirusurilor. Mutageneza insertionala actioneaza prin promovarea si facilitarea insertiei. necontrolata a celulei. mecanism valabil pentru HTLV l (infectie frecventa în sudul Japoniei). Carcinogeneza chimica Carcinogenii chimici sunt cunoscuti ca afecteaza ADN-ul celular si induc mutageneza în anumite conditii. Mecanismele de actiune ale carcinogenilor chimici Carcinogenii descoperiti pâna în prezent se prezinta ca o varietate de structuri chimice fara similitudini aparente. celulele T poarta markerul CD4. Excretia xenobioticelor depinde de metabolizarea acestora care comporta în general doua etape de metabolizare: I. În cursul acestor reactii iau nastere produsi activi intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legaturi covalente cu ADN-ul celular. care promoveaza transcrierea genei C-onc si deci. Mecanismul activarii indirecte (cis) la retrovirusurile lent transformante este mutageneza insertionala (promotor/enhancer insertion). determina supresia genei IL-2 si a receptorilor pentru IL-2. cedeaza factori ce stimuleaza LTR (Long Terminal Repeats) viral. Etapa de activare . expresia directa a genei de 15-100 ori mai mare decât nivelul normal.au loc o serie de reactii chimice numite reactii de faza unu care constau în oxidarea substantelor chimice.aproape de o oncogena celulara pe care o activeaza. fenomene ce se petrec cu ajutorul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P-450. ARN-ul si proteinele celulare.

în care are loc transformarea substantelor oxidate anterior în derivati glucuronid si sulfat sau conjugarea cu acid mercaptopuric. Distributia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflecta atât nivelul acestor enzime în tesuturi cât si nivelul expunerii la carcinogenii chimici.de monooxigenaza care cuprinde 200 de gene a caror activitate principala este participarea la activarea substantelor procarcinogeene ( ex. Exemplu este relatia dintre degradarea debrisoquinei (medicament antihipertensiv utilizat în anii 1960 în SUA) si riscul pentru cancerul pulmonar. în forme hidrofile ce pot fi rapid excretate. totusi sistemul citocromic P-450 pot induce activarea de carcinogeni la specii intens electronofile. Indivizii cu o metabolizare lenta a debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului citocromilor P450) prezinta o probabilitate de 6 ori mai redusa fata de cei cu metabolizare rapida. ceea ce indica un polimorfism genetic al metabolismului care se manifesta prin faptul ca numai o anumita proportie a indivizilor expusi la agresiunea xenobiotica vor dezvolta o neoplazie. Etapa de metabolizare (de conjugare) . La om exista o puternica variabilitate individuala a activitatii acestor enzime. CYP2 si CYP3 sunt implicate în vasta majoitate a recatilor de metabolizare a xenobioicelor dintre care isoformele CYP3A4 si CYP3A5 fiind responsabile de aproximativ 5% din metabolismul uman al substantelor. Astfel. familiile CYP1. în timp ce pe de o parte. activarea metabolica este esentiala pentru epurarea . Rolul normal al enzimelor ce actioneaza în carcinogeneza chimica este de a converti componentele straine. lipofile care s-ar acumula în organism. II. Formele isoforme ale P-450 prezinta profile caracteristice de inductie dar si de inhibitie. Susceptibilitatea individuala pentru diverse cancere a putut fi corelata cu unele particularitati metabolice. În tendinta de a crea compusi hidrofili. Un aspect asemanator a fost descris si în cancerele de sân si colorectale la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapida a arilaminei. Nivelul acestor enzime este controlat de mecanisme genetice. Aceste enzime sunt implicate si în sinteza endogena si desi sunt implicate în mecanismele protectoare ale xenobioticelor ca reactii de detoxifiere. compusii rezultati fiind apoi rapid eliminati. enzimele implicate în metabolismul xenobioticelor se comporta ca „o sabie cu doua taisuri”. Aceste enzime sunt grupate în 17 familii cu numeroase subgrupe identificate pe baza secventei de aminoacizi omologi umanizati. din fumul de tigara).

Carcinogenii sunt activati de enzimele P-450 si sunt fie sintetizati. dar numai circa 11% din marii fumatori vor dezvolta cancer bronho-pulmonar în decursul vietii.cu ADN. Studiile epidemiologice au demonstrat ca fumatorii prezinta un risc de 14 ori mai crescut de cancer bronho-pulmonar fata de nefumatori. dar si cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitatii bucale. care conduc la initiere sau progresie a bolii neoplazice. În majoritatea cazurilor adducts sunt reprati sunt reparati dar uneori când mutatiile ADN sunt severe. ambele conducând la mutatii genetice prin formarea de legaturi (adducts). si glutation –S transferaze (GST). conduc la declansarea apoptozei. 8oxoguanina ADN N-glicozilaza 1 (OGG1) si. fie se leaga de ADN conducând la formarea de adduct cu ADN. Fumul de tigara induce leziuni oxidative ale ADN. Cele mai cunoscute dintre aceste componente includ: hidrocarburile aromatice policiclice si nitrozaminele tabacospecifice ( 4-metilnitrozamino)1-(3-piridyl)-1 butanona. Fumatul de tigarete reprezinta un model de carcinogeneza clinica Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului si în principal fumatului de tigarete. Desi este acceptat ca fumul de tigara determina cancerul pulmonar nu toti fumatoii dezvolta cancer pulmonar. P450 codificat de familia genelor CYP. vezicii urinare. esofagului. faringelui.componentele toxice. pe de alta parte metabolitii generati sunt înalt reactivi si determina leziuni celulare. unii cercetatori au . Ca rezultat. Acesta se coreleaza în special cu neoplasmul bronho-pulmonar. astfel polimorfismul la nivelul OGG1 va determina reducerea activitatii enzimatice a OGG1 care estre asociata cu cresterea riscului de cancer pulmonar. Mai mult de 3000 de substante chimice au fost identificate în fumul de tigarete dintre care cel putin 60 sunt cunoscute ca si carcinogene pe animale dintre care mai mult de 20 sunt foarte puternic asociati cu dezvoltarea cancerului bronho-pulmonar. GST detoxifica carcinogenii intermediari care protejeaza împotriva formarii de adducts. Expunerea cronica la componentele fumului de tigara induce mutatiile critice la nivelul p53 sau RAS. Spre deosebire de acestia. Sunt doua grupe de enzime sunt implicate în formarea de adducts cu ADN: sistemul enzimatic al citocromilor ( ciclooxigenaze). laringelui.

care sunt electrofile „per se” si capabile sa reactioneze covalent cu ADNul fara a necesita metabolizare celulara.proces multistadial Carcinogeneza umana este un proces multistadial atît la nivel fenotipic cât si genetic care reflecta alterarile genetice conducând la transformarea progresiva a celulei normale spre o celula maligna. Acest proces este unul de durata care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar împartite în: initierea tumorala. Un alt situs de legare preferential este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei. situs implicat în împerecherea bazelor. Activitatea redusa a OGG1 se coreleaza cu riscul crescut de cancer pulmonar sugerându-se ca acele persoane cu activitate redusa a OGG1 ar pute fi bune candidate pentru programele anti-fumat. Relatia dintre variantele polimorfice ale genelor implicate metabolismul componentelor fumului de tigara si caile de reparare. Exceptia de la activarea metabolica expusa anterior o prezinta unele substante numite agenti alkilanti (care elibereaza radicalul alkil în mediul solubil) precum azot mustarul (mecloretamina) sau nitrozureea. o anumita gena poate prezenta mutatii diferite în functie de cancerigenii implicati în producerea unor tumori specifice. Desi carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelasi agent poate produce mai multe tipuri de legaturi. care determina distorsiuni în orientarea spatiala a catenelor ADN.sugerat ca factorii genetici predispun la cancer pulmonr. conversia maligna si progresia tumorala. Carcinogeneza chimica . incluzând P450 si familia genelor GST si OGG1. tipul leziunilor ADN este destul de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicati. în acelasi timp. promotia tumorala. ceea ce duce la erori de cuplare în momentul replicarii ADN. Natura mutatiilor reflecta specificitatea chimica a cancerigenilor si. . Principalul sediu de legare este la nivelul pozitiei O6 al guaninei. si riscul de cancer pulmonar dar rezultatele acestor studii nu sunt concludente.

fizici) sau intern (hormoni. s-a ajuns la concluzia ca intervalul de timp dintre administrarea carcinogenului si aparitia tumorii poate fi împartit în cel putin trei etape distincte: . Initierea este primul stadiu. Demonstrarea experimentala a stadiilor de initiere si promotie în carcinogeneza cutanata la soarece (Pitot): initiator . ficatul de sobolan si utilizând si alte modele. particularitati metabolice) aparitia uneia sau mai multor celule initiate devine o posibilitate evidenta în toate tesuturile . Initierea este procesul rapid ireversibil prin care se produc modificari „discrete“ dar permanente ale ADN–ului celular sau alterarea ireversibila a structurii genetice a unei celule.hidrocarburi policiclice promotor . Data fiind abundenta agentilor initiatori din mediul extern (alimentari.ulei de croton În urma acestor experimente pe pielea de soarece.1. chimici. care rezulta din administrarea directa a carcinogenului chimic. rezultând o celula cu potential evolutiv spre o clona maligna.Figura 4.

Nu sunt mutageni si nu sunt per se carcinogeni . metabolizarea carcinogenului. . Cu alte cuvinte. Promorii celulari prezinta urmatoarele trasaturi . Initierea este un proces ireversibil dar nu toate celulele initiate vor evolua spre formarea unei neoplazii. Alterarea ADN-ului poate ramâne în stare dormanta toata viata. 4. autonomie în ceea ce priveste cresterea.cu rata crescuta de proliferare. În general. celula dobândind un avantaj selectiv de crestere. proliferarea celulara. repararea ADN-ului poate corecta sau introduce o baza alterata în genom iar proliferarea celulara este necesara pentu „fixarea” leziunii. . Determina reducerea perioadei de latenta pentru formarea tumorala dupa expunererea la un initiator tumoral. daca nu va fi promovata de evenimentele ulterioare (fig. înca. Îsi mediaza efectele biologice fara activare metabolica . fiind necesara cel putin o mitoza pentru „fixarea” unei leziuni. Cel putin trei functii celulare sunt importante în initiere: . promotia poate fi privita ca o expansiune clonala a celulei initiate. promovând genele alterate. repararea ADN-ului si . O celula initiata NU este o celula tumorala deoarece nu a dobândit. Cresc numarul tumorilor formate . Determina geneza tumori în asociatie cu un initiator a carui actiune nu este suficienta singura sa induca carcinogeneza. carcinogenii chimici pot fi activati sau inactivati. . Promotia este procesul prin care celula initiata dobândeste capacitatea de diviziune selectiva si de expansiune clonala prin dereglarea cresterii si diferentierii. .1). Promotia este al doilea pas al carcinogenezei. Prin metabolizare. deoarece multe vor muri prin apoptoza. promotia este procesul în care este stimulata formarea tumorii în tesuturile ce au fost expuse în prealabil la un agent „initiator“.

.În teoria carcinogenezei generale este implicata o a treia faza numita generic progresie.Progresia tumorala cuprinde expansiunea fenotipului malign si tendinta celulelor tumorale de a achizitiona caracteristici mai agresive. angiogeneza. metastazarea). în decursul careia celulele initiate si promovate achizitioneaza propritatile malignitatii ( invazivitatea locala.

„cu memorie” Reversibila. copiere.Progresia cancerului este derivata din acumularea unor modificari genetice si epigenetice. unele modificari oncogenice contribuie la instalarea cresterii necontrolate si pierderea senescentei. Instabilitatea genica predispune la diseminarea maligna. Rb sau în genele de reparare a ADN-ului pot creste rata mutatiilor altor gene (rezultând un fenotip mutator). Alte modificari genetice (în afara celor ce determina cresterea necontrolata) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv si metastazant. Instabilitatea poate avea loc atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât si la nivel microsomal (secventa ADN. Astfel. Invazia cancerului si angiogeneza sunt procese fiziologice necontrolate. apoi ireversib Originea într-o celula stem Modificari morfologdistincte Diviziunea celulara necesara pentru „fixarea” leziunilor Dependenta de administrarea substantei promotor Posibilitatea aparitiei spontane Dependenta de factori . fidelitatea repararii). Procesele de invazie si metastazare includ cascade multifazice ce implica cai de reglare pozitive si negative. non-aditiva Initial reversibila si influentata de factorimediu. Mostenirea sau dobândirea de mutatii ale genelor p53. Unele oncogene determina cresterea necontrolata prin alterarea punctelor de control a ciclului celular. Alte modificari genetice determina cresterea necontrolata prin activarea semnalelor stimulatorii de crestere si a cailor de transductie. Substantele chimice care lezeaza ADN-ul si actioneaza ca initiatori pot accelera progresia tumorala prin cresterea posibilitatii de aparitie a mutatiilor în genele „cheie INITIEREA PROMOTIA PROGRESI Ireversibila. Cresterea necontrolata poate fi determinata prin dereglarea nivelelor factorilor de transcriptie ADN. deci pot accelera acumularea de mutatii esentiale.

dar efectul .exogeni sau endogeni promotori Fara raspuns sau prag maxim Prag masurabil.

. RAS. oncogenele pot fi clasificate în mai multe categorii: .4. oncogene care codifica componentele cailor de semnalizare intracelulara (ex. . În functie de nivelul celular la care actioneaza proteinele codificate de acestea. Oncogenele au efect dominant la nivel celular ca atare o singura alela mutanta (activata) este suficienta pentru modificarea fenotipului celular. Genele implicate în dezvoltarea cancerelor se împart în urmatoarele categorii categorii (2) I. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei Carcinogenii chimici sunt identificati prin capacitatea lor de a determina tumori maligne dupa administrare. oncogene care codifica receptorii factorilor de crestere (ex. Oncogenele se formeaza când protooncogenele sunt modificate (mutate). ABL). Oncogenele sunt gene care joaca un rol esential în controlarea proliferarii celulare si codificarea factorilor de crestere si factorii transcriptionali. În prezent.oncogene celulare (c-onc). Aceste gene stimuleaza continuu. Genele celulare normale sunt denumite protooncogene. EGFR. iar variantele lor activate . Protooncogenele – gene ale caror functii devin amplificate în carcinogeneza. oncogene care codifica factorii de crestere celulari (ex. MYC). Acestea promoveaza cresterea autonoma a celulelor canceroase iar corespondentul lor celular normal se numesc protooncogene. Substantele care actioneaza atât ca initiatori cât si ca promotori sunt numiti carcinogeni completi. Activarea acestor gene este rezultatul unor mutatii cu câstig de functie. PDGFRB) . exagerat cresterea conducând la cresterea necontrolata si la transformarea maligna. RET) .depinde de doza agentilor initiatori si promotori Manifestarea leziunilor depinde de conditiile ulterioare de promotie Neoplasmul promovat este identificabil Tumori benigne sau maligne Tabelul 1. oncogene care codifica proteine nucleare în special factorii de transcriptie (ex. sunt cunoscute peste 100 de oncogene din care 70% apartin familei Ras.

. . MDM2). oncogene care codifica proteine implicate în controlul ciclului celular (ex.

Genele supresoare de tumori . majoritatea mutatiilor responsabile de activitatea oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice. oncogenele myc si erb). . activarea oncogenelor prin translocatii cromozomiale. Activarea oncogenelor în celulele somatice se pot realiza prin mai multe mecanisme: . .4).Fiind gene dominante. Studiile citogenetice au permis identificarea mai multor mecanisme de inactivare a celei de-a doua copii a unei gene supresoare a cresterii tumorale în cancerele ereditare: . Genele supresoare a cresterii tumorale se manifesta ca gene recesive la nivel celular. Activarea oncogenelor prin insertie virala (mutatie insertionala) precum în cazul retrovirusurilor oncogene de exemplu HTLV1 (3. Ambele copii alele trebuie sa fie inactivate înainte ca functia genei supresoare de tumori sa fie pierduta. cel mai adesea translocatiile (au fost descrise peste 40 de asemenea translocatii cu potential activator al unor oncogene. pentru convertirea fenotipului fiind necesara pierderea sau mutatia ambelor alele (inactivare alelica). în special în limfoame si leucemii) . produsele genei ras ramân activate în absenta unui semnal unui semnal adecvat din partea factorului de crestere. Mutatiile cu pierderea functiei acestor gene conduc la proliferarea si cresterea celulara necontrolata si la apoptoza ineficienta. genele familiei ras. mutatiile genei ras sunt implicate în 30% din cancere inclusiv melanoame. II. activarea oncogenelor prin mutatii punctiforme (ex. plamân si pancreas) . deletii . GST sunt deci gene normale a caror functie este inactivata prin mutatii care trebuie sa se produca în ambele alele. protooncogena ras codifica o proteina membranara G responsabila pentru transductia semnalului celular.gene ale caror functii sunt pierdute în cursul carcinogenezei Genele supresoare de tumori (GST) determina inhibarea proliferarii celulare. GST sunt gene care blocheaza dezvoltarea neoplaziilor maligne prin reglarea cresterii si proliferarii celulare. recombinari somatice – prima dovada a existentei acestui fenomen la nivelul celulelor somatice. Aceasta înseamna ca doua evenimente sau mutatii trebuie sa se produca în prima si apoi în a doua alela. mutatiile germinale fiind probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionara. activare oncogenelor prin amplificare genica. amplificarea genica fiind fenomenul care are ca rezultat producerea mai multor copii ale unor oncogene normale structural (ex. Versiunile mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierduta. rezultând absenta unei proteine normale (recesive).

.

Mutatiile germinale ale tuturor acestor gene determina producerea unor boli genetice cu risc crescut de dezvoltare a a canceruui care prezinta o transmitere dominanta ( a se vedea sindromul Li-Fraumeni) Genele caretaker sunt gene care codifica proteine implicate în mentinerea stabilitatii genomului. APC. Pierderea heterozigozitatii este mecanismul cel mai frecvent de inactivare a celei de-a doua alelele produse prin mostenirea unei gene supresoare a cresterii tumorale mutante. pierderea unei copii functionale a unei gene supresoare a cresterii tumorale a fost denumit pierderea heterozigozitatii (loss of heterozygosity. Genele supresoare a cresterii tumorale codifica proteine cu functii extrem de diverse: receptorii membranari ( ex.adica capacitatea de achizitii sau reparare a mutatiilor în absenta unor factori cauzatori. Exemple de gene gate-keeper sunt: APC. . BRCA1 etc). ale caror functii sunt inactivate în carcinogeneza conduc la instabilitate genomica Genele de reparare ale ADN afecteaza proliferarea sau supravietuirea indirect prin influentarea capacitatii organismului de a repara leziuni neletale la nivelul altor gene incluzând protooncogenele. TP 53. PTCH). proteine citoplasmatice (ex. genele supresoare tumoral si genele care regleaza apoptoza. În acest sens. Genele gate-keeper sunt gene care codifica proteine implicate direct în controlul cresterii celulare de exemplu. Cu unele exceptii. Unele defecte în mecanismele de reparare a ADN pot predispune la mutatii în genom si astfel. VHL. VHL. inclusiv a protooncogenelor si a genelor supresoare tumorale si determina fenomenul de instabilitate genomica. LOH).. Functia acestor gene este critica pentru supresia tumorala. Genele de reparare ale ADN. genele mutator pot fi considerate gene supresoare. inhibând mitoza sau promovând apoptoza). WT1. Alterarile acestor gene au drept consecinta cresterea frecventei mutatiilor la scara întregului genom. Aceasta predispozitie la mutatii se numeste fenotip mutator iar genele implicate în mecanismele de reparare se numesc si gene mutator. TM. pierderea unui cromozom asociata cu duplicarea cromozomului restant. Rb1. NF1). sunt necesare mutatii în ambele alele ale genelor de reparare ale ADN pentru a induce ceea ce se numeste instabilitate genomica . la transformarea neoplazica. NF1 sau PTEN. Genele supresoare a cresterii tumorale au fost clasificate de Vogelstein si Kinzler (1996) în doua categorii majore: gene gate-keeper („portar”) si gene caretaker („îngrijitor”). Genele de reparare a leziunilor ADN O atentie particulara este acordata genelor implicate în repararea leziunilor ADN. proteine nucleare ( p53. Incapacitatea mecanismelor de reparare a ADN poate predispune la mutatii .

.

progresia rezulta din acumularea leziunilor genetice care în unele circumstante sunt favorizate de defectele în mecanismele de reparare ale ADN. La nivel molecular. II. radiatii sau virusuri.În celulele canceroase mutatiile au fost identificate în genele care regleaza ciclul celular (protooncogene si genele supresoare de tumori) sau de reparare a leziunilor ADN ( genele de reparare). boala cu mecanisme genetice si epigenetice Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numar de alterari genetice. dar si modificari epigenetice ( modificari în statusul de metilare a ADN. Studiul recent a celulelor stem (matca. Cancerul. invazia locala. Procesul este numit oncogeneza. Nu toate mutatiil sunt datorate mediului. amplificari (copii multiple ale aceleiasi secvente de ADN). rezultnd în activarea sau supresia unor gene în regiune). Celulele stem normale pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeeza pentru unele cancere atîta timp cât atît celula canceroasa cât si cea stem . Tumora poate lua nastere prin expansiunea clonala a unei singure celule precursoare care prezinta leziuni genetice incurabile ( tumorile sunt monoclonale. capacitatea de metastazare la distanta. Alterarile genetice pot lua forma mutatiilor ( modificarea în secvent codului ADN). Mutatiile functionale ale genelor de reparare ale ADN accelereaza acumularea mutatiile genelor supresoare si protooncogenelor. Câteva din principiile fundamentale ale bazelor moleculare ale cancerului descifrate pâna în prezent merita retinute: I. hormonali. Leziunile genetice ( mutatii) pot fi dobândite dupa expunerea actiunii factorilor de mediu precum: substante chimice. ci unele pot fi spontane si stocastice. Aceste caracteristici sunt dobîndite în maniera treptata. Un neoplasm malign prezinta mai multe atribute fenotipice precum: cresterea excesiva. în procesul numit progresia tumorala. deletii ( pierederea une sectiuni a ADN). Celulele stem sunt nediferentiate si prezinta capacitatea de autoreînoire producând la progenitori diferentiati. Termenul „ mediu” utilizat în context semnifica orice defect cauzat fie de factorii exogeni sau endogeni ( genetici. imuni) concretizati în produsii metabolismului celular. sau sunt mostenite pe linie germinala. Leziunile genetice neletale reprezinta nucleul carcinogenezei. susa) au condus la contributii importante la întelegerea carcinogennezei.

modificarile genetice somatice si mecanisme epigeneice. mutatii genice. Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numar de alterari genetice. Celulele stem ar putea dirja procesul carcinogenezei. Concluzii . . . rezultnd în activarea sau supresia unor gene în regiune). cancerul este mai susceptibil sa se dezvolte în celulele cu potential replicativ (capacitate de diviziune) mai crescuta. promotia tumorala. Carcinogeneza umana este un proces multistadial atît la nivel fenotipic cât si genetic care reflecta alterarile genetice conducând la transformarea progresiva a celulei normale spre o celula maligna. deletii ( pierederea une sectiuni a ADN). conducând frecvent la producerea cancerului. Alterarile genetice pot lua forma mutatiilor ( modificarea în secventa codului ADN). Cancerul este o boala a alterarii expresiei genice cu o arie complexa de evenimente epignetice. având o sansa mai crescuta de acumulare a muatiilor. Repararea ADN si raspunsul celular la modificarea ADN datorata surselor exogene sau endogene determina rata crescuta de mutatii. . Initierea si progresia spre malignitate este bazata pe acumularea defectelor sau mutatiilor în anumite gene ce codifica factorii de crestere tumorali. De altefel. Progresia de la un tesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari precum. Procesul este numit oncogeneza. amplificari (copii multiple ale aceleiasi secvente de ADN). celulele stem normale continua sa prolifereze perioade lungi de timp. . Acest proces este unul de durata care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar împartite în: initierea tumorala. . Cancerul este o boala cu mecanism genetic la nivel celular. Concepele descrise pîna acum sugeraza ca neoplsmul (cancerul) este o boala genetica la nivel celular. .utilizeaza acelasi progam molecular de autoreînoire.. . dar si modificari epigenetice ( modificari în statusul de metilare a ADN. conversia maligna si progresia tumorala. rearanjari cromozomiale si alterare a numarului de cromozomi. Mutatiile mostenite ale ADN determina frecfvent susceptibilitatea la cancer.

tesuturi. Metastazarea devine o boala distincta. conform datelor actuale rezulta ca aproximativ 60% din bolnavi prezinta micrometastaze în momentul diagnosticului. Celulele . INVAZIA SI METASTAZAREA Metastazarea este procesul de raspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primara în alte compartimente (organe. deoarece transforma un cancer de organ într-o boala a întregului organism (sistemica). anatomice si patologice: 1. Metastazarea si invazia locala reprezinta trasaturile biologice esentiale ale fenotipului malign. Celulele tumorale prezinta diminuarea adeziunii celulare. sa comunice unele cu altele pe calea unor semnale care asigura mentinerea homeostaziei. tesuturile normale necesita ca celulele componente sa adere la membranele bazale si/sau la tesuturile vecine. responsabila pentru decesul a 90% din pacientii cu cancer. ceea ce le face mobile. numai 50% pot fi vindecati prin tratamente loco-regionale (chirurgie si radioterapie) iar. Etapele metastazarii Metastazarea implica patru etape implicate în „cascada metastatica” derivate din observatiile clinice. Dintre pacientii oncologici fara metastaze aparente clinic.CURS III 5. o proprietate fundamentala a celulelor metastatice. din acest motiv. responsabila pentru majoritatea esecurilor terapeutice si a deceselor prin cancer. terapia de succes a unui cancer trebuie sa includa si tratamente sistemice ( chimioterapia. umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ sau tesut cu care acesta nu este în contact anatomic. comuna majoritatii cancerelor umane. terapii moleculare. Metastazare reprezinta procesul fundamental care diferentiaza tumorile benigne de cele maligne si principala problema terapeutica. hormonoterapia). Aproximativ 30% din pacientii cu cancer prezinta metastaze la momentul diagnosticului. Invazia si motilitatea.

. Cresterea în organe la distanta.aligne trebuie sa extravazeze sau sa parasasca circulatia. numerosi pacienti tratati prin excizia tumorii primare dar cu boala micrometastatica la momentul diagnosticului vor prezenta o perioada de latenta lunga înainte ca metastazele la distanta sa se dezvolte. Blocarea (arestul) si extravazarea. Proliferarea tumorala necontrolata. Clinic. Atasarea (ancorarea). Detasarea celulelor din tumora primara. . Adaptarea cu succes la noul micromediu de organ determina cresterea celulelor maligne în sediile metastatice. Aceasta presupune prin mijloacele fizice care pot rupe capilarele mici ar. Intravazarea si supravietuirea în circulatie. Distrugerea proteolitica a MB. . Capacitatea tumorii de a adoopta sau a coopta noi semnale determina ca evolutia sa fie spre recive la distanta sau celule maligne sa treaca înstadiul de dormanta. celulele m. 2. Migrarea celulelor maligne prin bresa membranei bazale în stroma. Angiogeneza. 4.Capacitatea de a creste în organele la distanta prezinta cel mai mare impact practic dintre toate etapele cascadei metastatice. Circulatia celulelor maligne se face frecvent sub forma embolilor tumorali care presupune ineractiunea cu elementele sancvine. Didactic. . 3. 2. 3. mai ales prin expresia unor proprirati invazive pe cae celulele le dobândesc. 4.tumorale utilizeaza capacitatile migratorii si invazive pentru a acceda stroma extracelulara si a intra în vasele de sânge si limfatice. Odata ce celulele tumorale penetreaa în vasele de sânge si limfatice ( inravazare) acestea trebuie sa faca fata barierelor fizice si imune. etapele „cascadei metastatice” sunt: 1. Invazia matricei extracelulare. Dupa blocarea în sistemul capilar al diferitelor organe la distanta.

.intravazarea. . Patrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge si limfatice (metastazare limfatica si hematogena). Metastazarea limfatica.5. 6. Circulatia celulelor tumorale si oprirea lor în organe aflate la distanta.

Cresterea si dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare. 9. Invazia Primul pas în procesul metastazarii este invazia. Portiunea colagenica (formata din colagen de tip IV. Generalizarea metastazelor Hipoxia tumorala este unul factorii declansatori potenti ce apartin micromediului tumoral asociat cu declansarea metatazarii si supravietuirea scazuta. fiind alcatuita din: . 8. Invazia matricei extracelulare este reprezentata de patrunderea celulelor maligne prin membrana bazala si invazia structurilor adiacente.. permitând mutatii adaptaive rapide. 11. . un factor de transcriptie care este activat de situatiile de privarede oxigen precum gene promotoare ale metastazarii CXCR4 ( promoveaza metastazarea organ-specifica). Un numar mare de modificari ale expresieigenice în celulele tumorale sunt mediate de factorul indus de hipoxie (hipoxia-inductible factor –HIF-1). Portiunea necolagenica formata din fibronectina. gena LOX (gena lisinoxidaza indusa de hipoxie) si gena c-met. în MB. Supravietuirea si transportul celulelor în circulatie. Organismul mamiferelor este alcatuit dintr-o serie de compartimente tisulare separate unele de altele prin matricea extracelulara. 7. tipul de glicozaminoglicani cel mai întâlnit este . rar de tip V). Hipoxia creste expresia genelor implicate în transportul glucozei. metabolism anaerobiotic. Interactiunea cu mecanismele imune ale gazdei si rezistenta la tratament. Metastazarea hematogena. angiogeneza. Hipoxia selecteaza celulele cu potential apoptotic scazut. MB este o bariera biologica foarte eficace. Extravazarea (scaparea celulelor tumorale din circulatie). supravietuire celulara. laminina si proteoglicani (lanturi de glicozaminoglicani legati la un nucleu protidic. Matricea extracelulara este formata din membrana bazala (MB) si stroma interstitiala. invazie si metastazare. creste instbiltatea genomica. 10.

.heparanul.

Rolul integrinelor este alinierea proteinelor de adeziune de la suprafata celulei precum fibronectina cu componentele citoscheletului cum sunt talina sau actina. Numeroase celule maligne contin receptori de înalta afinitate pentru laminina. Adeziunea Celulele maligne trebuie sa interactioneze cu componentele matricii extracelulare (colagen. celulele canceroase din tumorile de colon si sân contin un numar mare de receptori pentru laminina (neocupati) pe întreaga suprafata celulara. Conform ipotezei celor trei etape. glicoproteine si proteoglicani) în diferite etape ale cascadei metastatice.Invazia matricii extracelulare este un proces activ care se rezolva în mai multe etape. Dintre moleculele de adeziune exprimate la suprafata unei celule normale. Modificari de adeziune celulara. Receptorii pentru laminina sunt proteine cu rol în adeziunea celulara. . cele mai cunoscute sunt: . În contrast cu celulele normale. A. Primul pas în procesul metzastazarii este invazia. Migrarea celulelor maligne în stroma. B. Atasarea celulei maligne la structurile MB se face în mod normal prin intermediul unor structuri numite „molecule de adeziune” (adhesion molecules). secventa evenimentelor biochimice din cursul invaziei tumorale în matricea extracelulara este urmatoarea: A. Integrinele sunt a doua clasa de receptori de adeziune la matricea extracelulara. C. Achizitionarea fenotipului invaziv reclama modificari în controlul genelor care controleza adeziunea intercelulara ca si degradarea matricii extracelulare ( MEC). receptorii pentru laminina pe celulele intens invazive sunt amplificati si distribuiti pe întreaga suprafata celulara. ducând la modificarea formei celulei. care se regasesc si pe suprafata celulelor maligne. Celulele sufera modificari în adeziunile intercelulare si celula-matrice astfel încât pot sa se desprinda de tumora. .detasarea („ loosing up”) celulelor tumorale din conglomeratul tumoral si atasarea (ancorarea) de componentele matrici extracelulare. Astfel. Celulele tumoraleca si celulele normale exprima de asemenea integrine care sevesc ca receptori pentru numeraose componente ale MEC incluzând fibronectina. Degradarea matricii extracelulare prin distrugerea proteolitica a MB.

.

. Sistemele enzimatice implicate în proteoliza se pot împarti în: . Moleculele de adeziune (CAM) si caderinele sunt doua familii de proteine care mediaza recunoasterea homeotipica. Aspartaze si treoninaze. Celulele epiteliale neoplazice pot exprima nivele crescute de integrine si produc integrine cae nu sunt prezente si în tesuturile normale. pare sa existe o corelatie între expresia anumitr integrine ( ex integrine a4ß1 pe celulele de melanom) si capacitatea acestora e metastazare. Componentele necolagenice precum glicoproteine si proteoglicani sunt liganzii pentru integrine permitând controlul orientarii si semnalizarii din interiorul spre exteriorul celulei. Cistein-proteaze si endoglicozidaze. Precum în cazul receptorilor de laminina. Locomotia celulelor maligne în stroma Mobilitatea celulelor maligne prin bresa membranei bazale în stroma este un proces de mare importanta. Activitatea proteazica a MEC este foate bine reglata de proteinele care îsi inhiba functia C. Enzimele proteazice sunt directionate spre cele doua componente ale MB: portiunea colagenica si portiunea necolagenica. (celule de acelasi tip) si heterotipica (diferite tipri de celule). unde cantitatea de enzime proteolitice o depaseste pe aceea a inhibitorilor proteazici (TIMP)prezenti în matrice si ser. Invazia celulelor tumorale în tesuturile vecine reclama activitatea unor proteaze specifice care degradeaza MEC si stroma. Proteaze serice (serin-proteaze). Dupa atasarea celulelor tumorale la MB. Distrugerea proteolitica a membranei bazale Membrana bazala (MB) este o bariera fizica între celulele epiteliale si stroma. Proteinazele serice si metaloproteinazele de matrice ( MMP) sunt doua familii importante. B.laminina. nu numai în invazia locala dar . . Liza MB are loc întro portiune localizata foarte aproape de zona de adeziune celulara. Celulele epiteliale si stromale produc o mixtura din aceste componente care formeaza o retea densa functionala în jurul celulelor epiteliale. . colagen si vitronectina. sunt eliberate enzime hidrolitice ce vor degrada matricea extracelulara (inclusiv glicoproteinele de adeziune). Metaloproteaze.

Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al celulei.si în migrarea la distanta a celulelor maligne. Sinteza de AMF este controlata de produsul oncogenei H–ras. Celulele maligne pot sa-si sintetizeze factori de stimulare a locomotiei: „autocrine motility factors” (AMF) ce implica activarea fosfolipazelor C si A2. Celula maligna trebuie sa-si adapteze forma la „textura” tisulara adiacenta si sa-si genereze o forta de propulsie necesara patrunderii si migrarii locale. PDGF. . TGFß. factori de crestere tumorala: FGF. fagmente de colagen. maligne. autotaxina etc. În celulele epiteliale de colon s-a demonstrat ca pierderea organizarii fibrelor de actina marcheaza tranzitia de la formele non-invazive spre formele invazive. Aceste proprietati sunt mediate printr-o varietate de factori derivati din tumora si din tesuturile gazdei precum: . fragmente de complement. IFNa si ß. Motilitatea celulelor tumorale poate fi directionata si de factori imobili (haptotaxie) precum laminina si fibronectina. laminina si colagenul. Inductia pseudopodului este directionata si reglata de suprafata celulei ligand si implica o mobilizare coordonata a elementelor citoscheletului ce interactioneaza cu suprafata interna a MB. Pseudopodul serveste ca organit de directionare a miscarii celulei si ca senzor de chemotaxie. Locomotia celulelor tumorale se produce prin intermediul unor factori diferiti ca origine care joaca rol de chemoatractanti. Acestea sunt reprezentate de filamente lungi de actina (cu proprietati contractile) si vinculina (care leaga filamentele de actina în punctele de contact). Chemotaxia semnifica mobilizarea directionata prin factori solubili. Aceste doua activitati sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care intra în alcatuirea citoscheletului. În etapa invaziei locale locomotia se produce prin MB spre stroma. la nivelul zonei proteolizate a matricei extracelulare. Variantele celulare înalt metastazante îsi pierd punctele de adeziune determinate de placile de vinculina. fragmente sau molecule intacte din matrice precum: fibronectina. spre deosebire de haptotaxie ce presupune factori imobili sau chemochinezie ce semnifica o motilitate întâmplatoare. . . .

Printre aceste molecule se regasesc membri din familia factorilor de crestere fibroblastica (FGF). factorul de crestere trombocitar (PDGF). Celulele hipoxice sau tesuturile lezate produc si elibereaza factori de crestere angiogenetici ( proteine) care difuzeaza în tesuturile de vecinatate. factorul de crestere insulinic (IGF1) si factorul de necroza tumorala (TNF). Fenomenul de formare a unei retele vasculare tumorale proprii din vascularizatia gazdei este numit anngiogeneza. Dupa o faza de crestere „avasculara”. vascularizatia organelor si vindecarea plagilor. factorul de crestere epidermal (EGF). Angiogeneza este un proces normal. celulele endoteliale devin activate. Cascada angiogenezei 1. dar sunt necontrolate si activate aleator. Semnalele sunt . Inductia angiogenezei este mediata de o multitudine de molecule care sunt eliberate atât de tumora cât si de celulele gazdei precum celulele epiteliale. mezoteliale si leucocitele. Factorii de crestere angiogenetici ( ex VEGF) se leaga de receptorii endoteliali localizati pe celulele endoteliale sau de vasele de sânge preexistente în vecinatate. Procesul de angiogeneza (neovascularizatie) este indus de tumora printr-o varietate de factori. fibrina. celulele endoteliale. în care nutritia s-a facut prin difuziune simpla atâta timp cât MB a fost intacta. Tumora are nevoie de propriile vase de sânge pentru nutritie si dezvoltare. nicotinamidele. 2. Odata ce factorii proangiogenetici se leaga de receptorii lor. angiotropina. fiind activata numai pentru perioade foarte scurte de timp si apoi oprita. factorul de transformare (TGFa si ß). nutritia celulelor tumorale este periclitata.Angiogeneza Proliferarea si supravietuirea celulelor tumorale este dependenta de un aport corespunzator de factori nutritivi si de eliminarea catabolitilor toxici. angiogeneza este înalt reglata. În aceste conditii fiziologice. Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemanatoare cu cele normale. angiogenina. care intervine în numeroase fenomene precum dezvoltarea placentei. IL8. 3. familia factorilor de permeabilitate vasculara (VPF). din familia factorilor de crestere a endoteliilor (VEGF).

pericitele) care ofera un suport structural. 6. Celulele endoteliale încep sa se divida ( prolifereaza) si migreaza prin fantele create în membrana bazala a vaselor existente spre tesutul tumoral ( tumora). capilare limfatice) sau vasele de neovascularizatie cu pereti defectuosi. Curgerea sanguina prin vase începe (3). inclusiv enzime. tesutul este remodelat în jurul vaselor. usor de invadat. În final. 4. Patrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge si limfatice (intravazare) Odata aflata în stroma interstitiala. tumora întâlneste vasele limfatice si sanguine ale gazdei (venule. vasele de sânge nou-formate sunt stabilizate de celulele musculare specializate ( celule musculare netede. 9. avb5) servesc ca si crampoane pe care se dezvolta mugurii vasculari care sunt împinsi înainte. Celulele endoteliale sub forma de muguri sunt remodelate pentru a forma un tub vascular de sânge. Circulatia celulelor tumorale în vasele de sânge si limfatice- . Procesul reclama mai multe etape: celulele tumorale se ataseaza de fata stromala a vasului. Tubi vasculari individuali se conecteaza la ansele vasculare prin care începe sa circule sângele.transmise de la suprafata celulei endoteliale la nucleu. 10. 8. Intrarea celulelor tumorale în circulatie (intravazarea) si iesirea acestora din circulatie în tesutul gazdei (extravazare) reprezinta etape critice în procesul metastazarii. 7. Pe masura ce vasele se extind. 5. Moleculele specializate numite molecule de adeziune ( CAM) sau integrinele ( avb3. Enzimele dizolva mici orificii în membrana bazala a tuturor vaselor de sânge de vecinatate. Masinaria celulei endoteliale începe sa sintetizeze noi molecule. degradarea membranei bazale ( absenta în vasele limfatice) si trecerea printre celulele endoteliale ( migrarea transendoteliala) în circulata sancvina. Alte enzime ( metaloproteinaze sau MMP) sunt produse local si dizolva tesuturile din fata mugurilor vasculari pe care acestia se acomodeaza.

citemia maligna .

Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice si sanguine unde acestea întâlnesc un mediu ostil. Metastazarea hematogena Circulatia sanguina si limfatica reprezinta un mediu foarte ostil pentru celulele tumorale. limfocite (agregare heterotipica). în tesuturi si cavitati diverse. trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le supune la noi solicitari prin fortele de adeziune si oxidul nitric (NO) produs de celulele endoteliale. Distrugerea celulelor tumorale în timpul citemiei poate fi atribuita mai multor caracteristici ale celulelor tumorale: deformabilitatea. cât si a unor factori din mediul gazda. precum turbulentele sanguine. dar cele doua cai majore de metastazare sunt pe calea vaselor limfatice si/sau vaselor de sânge. majoritatea celulelor tumorale care intra în circulatie sunt rapid distruse. Aceste embolusuri tumorale sunt acoperite de o pelicula de fibrina cu rol de protectie si ulterior sunt sechestrate la nivelul micii circulatii. Prezenta celulelor tumorale în sânge (citemia) nu semnifica neaparat metastazarea si prezinta o valoare redusa ca factor prognostic pentru metastazele clinice. cancerele sferei ORL si de col uterin disemineaza initial spre ganglionii limfatici regionali si. celulele NK. agregare plachetara si efecte citotoxice asupra macrofagelor. cele în ganglionii limfatici regionali.Celule canceroase se pot raspândi de-a lungul planurilor tisulare. cancerul mamar disemineaza precoce în sedii la distanta ca si în ganglionii limfatici regionali. eritrocite. În mod special. La fel. Celulele tumorale „arestate” în circulatia sanguina pot supravietui 2-3 saptamâni. 80% dintre acestea fiind distruse la acest nivel. ce distruge cea mai mare parte a celulelor tumorale (10). De exemplu. Diferitele tipuri de tumori prezinta particularitati specifice de diseminare. are sunt privite ca urmare a diseminarii hematogene. privite ca diseminare limfatice si cele în sedii si organe la distanta. Din ratiuni de stadializare clinica. Celulele tumorale se protejeaza prin . astfel terapiile locoregionale pot fi curative în stadiile initiale la aceste cancere. spre alte sedii la distanta. Spre deosebire de aceste cancere. agregabilitatea de suprafata si moleculelor de adeziune. macrofagele si trombocitele. NO determina efecte multiple ce pot influenta soarta metastazarii: vasodilatatie. metastazele sunt divizate în doua grupe. Restul celulelor tumorale circula agregate între ele (agregare homeotipica) sau atasate de trombocite. numai dupa stadii mai avansate. Asa cum s-a mentionat.

factorul de crestere tisular si fibrina formând emboli. în ordinea distributiei statiilor ganglionare. Metastazarea limfatica Vasele limfatice sunt usor de penetrat pentru ca prezinta MB subtire. posibilitatea colonizarii maligne a ganglionului. Acesti emboli tumorali sunt mult mai rezistenti atât la capcanele mecanice circulatorii cât si la atacul celulelor imune. Apoptoza poate juca un rol în anoikis (moartea indusa prin pierderea adeziunii celulare). cu trecerea ulterioara din ganglion în circulatia sanguina. cresterea expresiei moleculelor proapoptotice a familiei Bcl-2 si scaderea expresiei moleculelor proapoptotice. s-a evidentiat posibilitatea distrugerii celulelor maligne de catre celulele imunocompetente din ganglion. Hipoxia creste potentialul de metastazare prin cresterea rezistentei la apoptoza. Diseminarea se produce prin locomotia celulelor maligne si prin fenomenul de permeatie. cel mai probabil formarea de agregate homeotipice si heterotipice pot promova rezistenta la anoikis. constituind metastaza ganglionara. Capacitatea celulelor tumorale de a rezista mortii celulare este importanta pe parcursul mai multor etape ale cascadei metastatice.legarea de factori de coagulare inclsiv trombina. Considerat initial o bariera mecanica si imuna eficienta în calea diseminarii tumorale. Rezistenta la apoptoza apare ca mecanism lascaderea oxigenului si nutrientilor este instalata ca pierderea functiei genei supresoare p53. sau dimpotriva. Rezistenta la anoikis este importanta atât în fazele de intravazare ca si în timpul procesului de intravazare si circulatie. cresterea factorului de hipoxie tisulara (HIF). . sub forma unor emboli tumorali compacti ce invadeaza limfaticele din aproape în aproape (permeatia limfatica). initial. fibrinogenul . Celulele tumorale hipoxice prezinta o mare rezistenta la apoptoza si o capacitate crescuta de a supravietui perioade suficiente de timp pentru a intravaza în circulatie. Metastazarea ganglionilor limfatici urmeaza dispozitia anatomica în sensul drenarii limfei. Mai întâi celulele maligne trebuie sa reziste la lipsa de oxigen si nutrienti. Desi o varietate de receptori de tirozinkinaze sunt implicati în anoikis. sa fie capabi sa migreze si sa invadeze. Caracteristic circulatiei limfatice este prezenta pe traseul a ganglionilor limfatici. asociata cu aparitia celulelor dendritice si a macrofagelor foliculare care . Ganglionii regionali sufera reactii importante în cursul evolutiei tumorii. apare histiocitoza sinusala (hiperplazia histiocitara).

iii) Distrugerea MB vasculare. cu prognostic mai bun decât în cazul ganglionilor cu depletie limfocitara. prezenta unei predominante limfocitare paracorticotimodependente si hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta o activitate imunogena. Acest subiect este important. deoarece problema limfadenectomiei regionale odata cu chirurgia tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. i) Aderenta la endoteliul vascular. Blocarea celulelor tumorale (sechestrarea). mamar. embolii tumorali se ataseaza ferm de stratul intern al intimei vaselor si sunt „sechestrati” în teritoriile capilare ale diverselor organe. astfel. Astfel. Exista corelatii între modificarile ganglionare si prognosticul neoplaziei. ii) Retractia celulelor endoteliale. Metastazarea la ganglionii regionali este considerata una din primele semneale potentialului metastatic si/sau diseminarea la distanta. iv) Locomotia celulelor tumorale în parenchimul organului gazda. adeziunea si extravazarea Odata aflati în circulatie.) nu are un rol terapeutic. De asemenea. adeziunea celulelor tumorale la endoteliul vascular se poate efectua prin mecanisme similare cu acelea utilizate de leucocite în cursul inflamatiei. Prelevarea adenopatiilor regionale („sampling” în cancerele de colon. dar 25% din pacientele fara imvazia ganglionilor limfatici regionali la momentul tratamentului initial sunt ulterior identificati cu metastaze. Invazia ganglionilor axilari la momentul tratamentului tumorii primare în cancerul mamar este corelata cu prezenta metastazelor la distanta. Celulele tumorale se ataseaza foarte ferm de peretele vascular daca exista leziuni discrete ale acestuia.la distanta. Interactiunea dintre celulele maligne circulante si endoteliul vascular implica cinci familii de molecule de adeziune: . si alti factori în afara de cei mecanici sunt implicati în arestul celulelor tumorale la nivelul patului vascular. melanom etc. ci ofera un bun element prognostic si de individualizare a terapiilor antineoplazice (11). Dupa sechestrarea celulelor tumorale în sânge sau limfa au loc urmatoarele evenimente: i) Aderenta la endoteliu.prolifereaza în centrii germinativi.

membri ai superfamiliei de imunoglobuline. Citokinele inflamatorii determina expresia unor P-selectine pe suprafata celulelor endoteliale care permit legarea de leucocite. integrine. Selectinele sunt un grup omolog de proteine care cuprine trei grupe: L-selectine. lectine (substante asemanatoare celor vegetale ce se leaga de structuri carbohidrat bine definite ce regleaza aglutinarea trombocitelor). s-a elaborat teoria conform careia celula endoteliala îsi selecteaza anumite variante metastatice prin intermediul glicoproteinelor de suprafata. Retractia celulelor endoteliale expune suprafata MB (stratul subendotelial) la actiunea celulelor tumorale. integrine. Suprafata celulelor endoteliale contine o varietate de componente specializate în adeziune. Matricea extracelulara ofera un mediu mult mai bun pentru adeziunea celulelor tumorale prin componente precum fibronectina. Atasarea initiala a leucocitelor de peretele vascular este reglata de o familie de molecule de adeziune numite selectine. iii) Distrugerea membranei bazale . trombospodina si altele. imunoglobuline. E-selectine si P-selectine.selectine. limfocitele T sunt stimulate sa migreze catre spatiile extravasculare unde se gasesc antigenele specifice. selectine si caderine. laminina. integrinele a5ß1 si a6ß1 si ß4 galactozil galactina 3 ii) Retractia celulelor endoteliale Este un eveniment ce are loc la un interval de 1-4 ore de la adeziune. Dintre alte numeroase clase de molecule de adeziune implicate amintim: receptorul CD-44. Fenomenul de adeziune este un proces complex. Mecanismele de adeziune tumorala sunt similare cu mecanismele de adeziune utilizate de leucocite precum neutrofile. sau specifice precum: L-CAM. monocite si limfocite. Celula endoteliala este stimulata sa-si exprime moleculele de adeziune de catre IL-1 si TNF. N-CAM (prin mecanism heterofilic). Astfel. ce implica cel putin patru familii de molecule de adeziune: integrine. precum molecule de adeziune nespecifice între care: proteine bogate în carbohidrati ( precum CD-44). De exemplu. proteine bogate în carbohidrati si receptori chemochimici.

Paget stipula ca distributia metastazelor nu este întâmplatoare ci favorizata de anumite particularitati ale organelor. iv) Locomotia celulelor tumorale Un component al metastazarii este migratia celulelor tumorale. Celulele din tumorile metastatice sunt subiectul stresului micromediului similar cu cel suferit de celulele tumoriii primare si trebuie sa se adapteze pentru a depasi obstacolele externe prezente în noul teren. elastaza. Aceasta a fost prezentata în mai multe etape ale metastazarii si are loc si acum dupa acelasi scenariu. Ambele ipoteze sunt corecte pentru ca metastazele regionale pot fi atribuite particularitatilor mecanice si anatomice.Mecanismele de degradare ale MB sunt aceleasi cu cele descrise la „invazia locala”. pulmon. Formarea si cresterea metastazelor în sediile secundaremetastazarea metastazelor. creier si suprarenale. stromelizina. Teoria specificitatii de organ (seed and soil) În 1889.3. în timp ce alte organe ca rinichii. Celulele tumorale care au colonizat cu succes în organele secundare sunt capabile sa metastazeze si sa colonizeze alte ogane. heparinaza. Dupa retractia celulelor endoteliale. expresia altor integrine favorizeaza invazia în tesuturile înconjuratoare. Teoria se numeste si „samânta-sol” (seed and soil)(1. dar metastazele la . S.4). Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate prin cancer mamar. semnalând ca metastazele cele mai numeroase se întâlneau în ficat. Aceste celule formeaza metastaze carefiind capabile de colonizare intrinseca le permite reluarea însâmântarii în sedii secundare si tertiare. splina si muschii nu prezentau metastaze. Celulele tumorale înalt metastazante elibereaza o baterie de enzime proteolitice între care: colagenaze de tip I si III. Teoria hemodinamica (anatomica) În 1929. os. James Ewing (1866-1943) combatea teoria „seed and soil” sugerând ca specificul circulatiei dintre tumora primara si metastazare într-un organ secundar este suficienta pentru a explica distributia metastazelor ca rezultat a structurii anatomice a sistemului vascular (teoria hemodinamica). catepsina D si activatori de plasminogen. cordul.

2. deoarece ficatul ofera primul pat capilar pentru celulele metastatice. melanom. bronho-pulmonare. invazia tumorala si . Datele recente sustin ca metastazarea este un proces înalt selectiv si nu adaptativ al celulelor tumorale în ceea ce priveste angiogeneza. urmate de melanom. care totalizeaza mai mult de 50%. colorectale. corioepiteliom. supravietuirea în circulatie. sechestrarea lor în patul capilar si extravazarea în parenchim. 1. Sunt doua tipuri de metastaze osoase: osteoblastice si osteolitice. gastrice si pancreatice. În ciuda intrarii în circulatie a milioane de celule tumorale. Sistemul circulator al ficatului. mamar. osteosarcom. reprezentând 55% din total. Metastazele prezinta o tendinta de afinitate tisulara si de organ: Distributia de organ a metastazelor nu este întâmplatoare. ceea ce permite metastazarea si cresterea celulelor maligne. Particular. Leziunie osteoblastice sunt observate în cancerele prostatice avansate. Rezultatele acrediteaza ipoteza „seed and soil” promovata de Paget. 3. între care si cei specifici de organ. motilitatea. cele osteolitice sunt frecvente în cancerele pulmonare si mielomul multiplu. în particular sinusoidele hepatice nu prezinta o bariera care salimiteze fluxul de molecule fiind bine perfuzat si înalt permeabil. embolizarea. cancerele mamare. Metastazele osoase sunt obisnuite pentru cancerele: pulmonar. Celulele tumorale pot adera la microvascularizatia de organ. Mecanismele patogenice ale celor doua tipuri sunt diferite.Astfel. Metastazele hepatice sunt observate la pacientii cu cancere mamare. dar extravazarea în parenchim si cresterea în anumite organe este dictata de o multitudine de factori. prostatic. gastro-intestinal si rinichi. introducerea sunturilor peritoneo-venoase pentru paleatia ascitei maligne a creat un experiment natural de studiu al factorilor ce afecteaza metastazarea.distanta sunt în functie de tipul de cancer. metastazele hepatice sunt foarte frecvente la pacientii cu cancere colo-rectale. Sunt necesare modificari specifice de micromediu pentru a coloniza organe specifice. Astfel. la autopsia pacientilor nu s-a constatat o crestere a frecventei metastazelor pulmonare. Se presupune ca exista o modulare specifica de organ a fenotipului metastatic al celulelor tumorale . Metastazele pulmonare sunt mai frecvent observate la pacientii cu sarcoame. renal. intravazarea.

integrine si oncogena Src). colon. . pancreas. pleurala)poate surveni ori de câte ori celulele maligne penetreaza într-un „ câmp natural” deschis. ovar. 4 Metastazele cerebrale sunt mai frecvent observate la pacientii cu cancere de sân. Diseminarea în cavitati si suprafete. . 5. Cea mai frecventa este implicata cavitatea peritoneala (ex. Colonizarea celulelor tumorale necesita capacitatea de a prolifera în tesuturi straine si angiogeneza. Sunt doua tipuri de metastaze hepatice: unele nonangiogenetice în care celulele maligne conserva stroma si. pericardica. Metastaze cu punct de plecare neprecizat sediile primare cele mai frecvente ramân: pulmon. Boala metastatica determina decesul majoritatii pacientilor cu cancer. stomac. Ceea ce este interesant. rinichi.însamântarea cavitatilor si seroaselor ( peritoneala. Concluzii: . pacientii cu metastaze cerebrale prezinta un prognostic extrem de nefavorabl. micromediul tumoral si interactiunile cu celulele gazdei dirijeaza diseminarea metastatica a celulelor tumorale. Uneori carcinoamele apendiculare secretoare dee mucus disemineazî pe suprafata peritoneala cu aspectul unei mase neoplazice numite pseudomixoma peritonei . un al doilea tip. în cancerul de ovar) dar orice alta cavitate naturala ( pleurala. Acest tip de diseminare este caracteristica unor carcinoamelor ovariene.În general . în care metastazle „împing” parenchimul cu proliferarea celulelor endoteliale( molecule importante: VEGF. bronho-pulmonar microcelular si melanom. Mutatiile genetice. Fenomenul de metastazare transforma cancerul dintr-o boala de organ într-una sistemica. 6. celulele tumorale ramân limitate la suprafata seroaselor fara a penetra în viscerele abdominalle. intravazarea. . selective si ineficient care poate fi împartit în patru etape: invazia. . COX-2. supravietuirea în circulatie si extravazarea. când toate suprafetele peritoneale devin acoperite de celulele maligne. Procesul de metastazare este un proces complex.supravietuirea sunt probabil determinantii-cheie ai colonizariimetastatice în ficat. pot fi mai des solitare. subarahnoidiana si spatiul articular) pot fi afectate.

. . Terapiile sistemice antiimetastatica vor trebui sa anihileze numeroase cai biologice care controleaza proliferaraea. alimentatia cu evitarea excesului de grasimi si aport crescut de fibre . 6.. datorita progreselor efectuate în cunoasterea biologiei tumorale precum si a noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice si epigenetice implicate în cancerogeneza. benzen. Preventia (trebuie sa fie prioritara !): . celule care prezinta expresia modificarilor genetice cu cresterea potentialului metastatic. evitarea expunerii la: azbest. . etc. . evitarea expunerii excesive la ultraviolete si alte radiatii . PROFILAXIA CANCERULUI Profilaxia cancerului semnifica totalitatea metodelor de prevenire a aparitiei bolii si este un concept în continuaî schimbare în ultimii ani. fumatul – este responsabil de aproximativ 30% din decesele prin cancer . coloranti de anilina. Specificitatea metastazelor de organ este determinata atât de fluxul sangvin cât si de factorii specifici de organ. Tumorile primare prezinta celule stem care recapituleaza formarea tumorilor dintr-o singura celula. reducerea consumului de alcool . Cresterea metastazelor reprezinta etapa finala a numeroase evenimente letale în urma carora supravietuiesc un numar redus de celule. invazia si angiogeneza. Formarea unei nise premetastatice este esentiala pentru cresterea celulelor maligne extravazate. . Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele: 1.

însa. Diagnosticarea precoce a cancerului Permite vindecarea în majoritatea localizarilor printr-o strategie terapeutica corecta. educarea populatiei pentru cunoasterea semnelor precoce ale bolii. Aceasta impune. precum si actiuni de screening pentru anumite localizari neoplazice si categorii de pacienti. .2. o instruire oncologica corespunzatoare a medicului de familie si o pregatire oncologica optima a specialistului de organ.

Preventia primara. . eventual. ceea ce corespunde depistarii precoce.3. Preventia secundara presupune tratamentul unor leziuni precanceroase sau cancere în stadii precoce. structurata pe trei nivele: 1. Acestia sunt foarte diversi (incluzând: modul de viata. 2. vindecarea. 3. Rezultatele acesteia sunt confirmate în reteaua de asistenta oncologica prin examene histopatologice.Asistenta oncologica în centre înalt specializate (institute. obiceiurile alimentare. Scopul principal al preventiei primare îl reprezinta diminuarea frecventei cancerelor prin identificarea si. . asigurarea calitatii vietii.Asistenta de specialitate – realizata de specialistul de organ. . Asigurarea asistentei oncologice se face prin reteaua oncologica.. a caror eradicare poate suprima evolutia spre neoplazie invaziva si metastazanta. incurabile. fara expresie clinica. în conformitate cu recomandarea Comisiei de diagnostic si tratament. hormono-genitali si genetici) cu pondere diferita de la un individ la altul si de la o localizare canceroasa la alta ( a se vedea capitolu „ Preventia cancerului”). factori de mediu. care semnifica descoperirea bolii asimptomatice. conform definitiei Organizatiei Mondiala a Sanatatii (OMS) este „depistarea pacientilor înainte de declansarea bolii”. Se apreciaza ca circa 1/3 din cancere ar fi vindecate daca ar fi depistate precoce.Asistenta primara – prin medicul de familie. care are obligatia de a efectua o consultatie gratuita cu scop profilactic. secundara si tertiara. asimptomatic. centre interjudetene). profesionali. Sunt identificare trei nivele de preventie corespunzatoare fazelor istoriei naturale a cancerelor: primara. prelungirea vietii. într-un stadiu initial. suprimarea factorilor de risc. Tratamentul – are ca principale obiective: . Notiunea de depistare precoce este deci diferita de aceea de diagnostic precoce sau screening. Preventia secundara detecteaza boala dupa debutul patogenezei si include screening-ul ( diagnosticul bolii în faza asimptomatica ) si depistarea precoce ( diagnosticul în faza simptomelor minime de boala) si supravegherea ca scopuri ale prevenirii dezvoltarii bolii spre stadiile avansate. chirurgul general si oncologul din spitalul judetean.

.

Particular. indolent la formele local-invazive si metastatice. radioterapie. cu scopul prelungirii intervalului liber de boala si evental. Este evident ca primul pas în preventia primara este identificarea . boala si combaterea efectelor secundare datorate tratamentului si complicatiilor) concepuute de unii ca „ nivelul patru” a preventiei cancerului. Actiunea de depistare se poate face prin preventie individuala (în cadrul careia medicul de familie joaca un rol foarte important). la prelungirea supravietuirii.Preventia tertiara este definita uzual ca preventia recidivei locoregionale si/sau a bolii metastatice dupa terapia initiala cu intentie curativa prin chirurgie si radioterapie ca si tratamentul cancerelor deja avansate (invazive). Unii autori includ si masurile de de reabilitare care pot conduce la ameliorarea calitatii vietii. în termenul de preventie tertiara. expertii OMS includ mentinerea calitatii vietii pacientilor ca obiectiv a preventiei suferintei ( prin durere. în oncologie. prin detectia precoce la cei asimptomatici. Preventia tertiara presupune terapiile adjuvante ( chimio-radio. alimentatie). epidemiologia cancerului ca si modul în care progreseaza de la un stadiu precoce neinvaziv. Scopul screening-ului de masa este scaderea morbiditatii si/sau a mortalitatii într-o populatie. preventia tertiara este definita uzual prin preventia recidivei loco-regionale si/sau a bolii metastatice dupa tratamentul curativ primar prin chirurgie. Se bazeaza pe actiuni de informare a publicului si puterea de convingere a instantelor implicate în asistenta sanitara (fumat. dar asimptomatice sau în faza absentei complicatiilor. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor postterapeutice si o scadere a nivelelor de mortalitate.si hormonoterapia). Luarea în discutie a preventei cancerului necesita a se considera cauzele cancerului. sau prin controlul colectiv („depistarea de masa”) ce implica interventia guvernamentala – este mai eficace pentru ca exclude optiunea individuala si implica o modificare a comportamentelor. Preventia primara Scopul preventei primare este reducerea incidentei cancerelor prin controlul ( îndepartarea) factorilor de risc sau prin cresterea rezistentei individuale la factorii de risc ( prin imunizare sau chemopreventie).

Se recomanda ca studiile interventionale trebuie aplicate înaintea implementarii strategiilor primare. subalimentatia. tabagismul 5. si daca aceasta expunere conduce la o reducere a riscului de cancer). atât la nivel individual cât si populational. pacientii cu transplant de organ sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice). Strategiile individuale sunt orientate spre protectia indivizilor mai susceptibili la factorii de risc pot fi foarte eficace la persoanele cu risc crescut ( ex. Peste 40% din decesele prin cancer la nivel mondial se datoreaza celor 11 factori de risc: 1.expunerilor relevante si evaluarea impactului acestora asupra riscului de boala. Clasificarea factorilor de risc În fiecare an. Aceasta strategie necesita implicarea unor grupr mari populationale cu beneficii relativ putine. hipotensiunea 4. 65 milioane de oameni mor de cancer. Preventia primara se poate concentra pe întreaga populatie (strategia populationala) ca si spre populatiile cu risc (strategii populationale cu risc crescut si strategii individuale la persoanele cu risc crescut). Strategia populationala este susceptibila sa determine beneficii mai mari la nivel populational nu necesita identificarea indivizilor cu risc crescut. reducerea expunerii. în special la femei si copii 2. Aceste studii interventionale trebuie focalizate asupra faptului daca aceste strategii îsi ating primul obiectiv ( ex. implica reducerea expunerea la radiatiile solare si protectia prin creme anti-solare) desi susceptibila de beneficii mari. pot avea un beneficiu redus asupra reducerii frecventei bolii în populatia totala. în lume. Totusi. . Odata ce expunerea este stabilita ca fiind cauzal asociata cu boala canceroasa este importanta identificarea unor metode fie pentru a reduce fie a elimina aceasta expunere. datorita faptului ca indivizii cu risc crescut adesea reprezinta o fractiune redusa din întreaga populatie. campaniile de preventie primara tintesc populatiile de risc ( pacientii cu organe transplantabile. comportamentul sexual necorespunzator 3. . alcoolismul .

.

6. lipsa igienei minime 7. poluarea surselor de apa 8. hipercolesterolemia 9. anemia feripriva 10. obezitatea 11. poluarea

De-a lungul anilor s-au acumulat dovezi despre asocierea anumitor factori care moduleaza dezvolarea cancerelor. Acestia se numesc factori de risc. Daca se considera factorii de risc principali se pot considera: - factori de risc modificabili la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentatia dezechilibrata, expunerea solara, obezitatea, absenta exercitiului fizic, expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din viata sexuala si reproductiva si/ sau expunereea la infectii virale, bacrteriene sau parazitare; factorii modificabili sunt deci: comportamentali sau ambientali ( de mediu). - factorii de risc modificabili la nivel colectiv, precum: expuneerea la agentii cancerigeni sau a locului de munca, în mediul general ( radiatii ionizante, cancerogeneza chimica, câmpuri electromagnetice, etc.); - factorii de risc nemodificabili în stadiul actual al cunostiintelor actuale, care ar putea fi modificati într-un viitor precum: factorii genetici, statusul hormonal endogen sau cresterea în vârsta); acesti factori pot fi biologici- (vârsta, sexul complexitatea) , genetici;

Efectele factorilor de risc asupra cancerogenezei sunt în relatie cu: - durata de expunere la risc

- extensia cantitativa a expunerii - efectelke cumulative si sinergice ale altor factori - evolutia

Cum pot fi factorii de risc identificati? Datele asupra factorilor de risc deriva din: Studiile epidemiologice observationale care identifica între factorii de risc modificabili sau expunerea la factorii de mediu ambiental si

cancerele specifice utilizând variate statistice. Studiile randomizate controlate desemnate sa testeze daca factorii de risc modificabili sugerati sau sugerati actual pot determina reducerea incidentei cancerelor si mortalitatii. Studiile prospective pe animale sau pe modelele de cqancer in-vitro pentru a evalua potentialul carcinogenetic a substantelor chimice sau sa studieze efectele expunerii la factorii de mediu, pentru a evalua dezvoltarea viitoare a cancerelor. Studiile de genetica moleculara pentru a identifica factorii genetici care pot modula dezvoltarea cancerului. Evaluarea carcinogeniitatii chimice prin studii biologice si modele predictive precum tipurile de distributie a tolerantei sau tipurile mecanistice, modele biologice.

Etiologia cancerelor si factorii de risc.

Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin can(acceptabil estimat) - Tutun 25 – 40% - Alcool 2 – 4% - Dieta (inclusiv obezitate) 10 – 70% - Comportament reproductiv si sexual l – 13% - Ocupatie 1 – 8% - Poluare 1 – 5% - Factori iatrogeni- medicamente 0,5 – 3% - Factori geofizici

2 – 4%

Tabelul 1.6. Proportiile deceselor prin cancer atribuabile diferitilor factori de risc

Organizatiile guvernamentale

Organizatiile guvernamentale prezinta obligatia de a sustine preventia cancerului prin legilatura. Acestea pot promova un trai sanatos si evitarea riscului de carcinogeneza prin: . Dezvoltarea programelor nationale de control a cancerelor care integreaza preventia. . Dezvoltarea programelor de screening pentru cancerele de Col uteri, sân sau cancer colo-rectal cu conditia existentei

infrastructurii, implementarea sa si diagnosticul subsecvent si de tratament a pacientului. . Masuri legislative care sa protejeze mediul înconjurator de agentii carcinogeni. . Legislatie care sa protejeze muncitorii de agentii carcinogeni. . Restrictionarea expunerii la carcinogeni în locurile publice si la locul de munca. . Reglarea manipularii si utilizarii substantelor carcinogene si drogurilor. . Restrictii publicitare la factorii carcinogeni ( ex. interzicerea reclamelor la tigari) . Crearea unor masuri financiare ( masuri de pret pentru a promova un mod de viata sanatos ( ex consumul de fructe si vegetale) si desurajarea comportamentelor de risc ( ex. consumulk dede tabac). . Cresterea gradului de alerta a consumatorului prin informatie. . Diseminarea informatiilort stiintifice. . Restrictiile temporo-spatiale a consmului de toxice ( interzicerea fumatului în locurile publice).

Programele de preventie Preventia este definita ca o reducere a mortalitatii cancerului via reducerea incidentei cancerului. Preventia poate fi obtinuta prin: . Modificarea stilului de viata sau a dietei ca reducere a expunerii la factorii cauzatori de cancer. . Identificarea acelor indivizi cu predispozitie la formarea cancerelor si screnarea acestora pentru leziunile precanceroase si depistarea precoce a cancerelor. . Chemopreventia prin subsatante naturale sau sintetice pentru a reduce riscul dezvoltarii cancerelor sau a reduce sansa ca un cancer sa recidiveze.

Publice Individual, fiecare persoana poate fi responsabila pentru prevenirea cancerelor. Oraganizatia Europe Against Cancer a dezvoltat un program numit „ Codul anticancer” care stipuleaza: 1. A nu fuma. Daca fumati, opriti fumatul cât mai repede. Daca nu putti opri fumatul, nu fumati în prezenta nefumatorilor. 2. Evitati obezitatea

3. Intreprindeti activitate fizica în fiecare zi. 4. Cresterea consumului zilnic de legume, fructe proaspete; mâncati frecvent cereale; limita-ti consumul de alimente continând grasimi din sursa animala. Daca consumati alcool, bere, vin sau bauturi tari, lsimitati consumul la doua bauturi pe zi daca sunt sunteti barbat si numai odata pe zi daca sunteti femeie; mâncati de cel putin cinci ori pe zi.. 5. Se va evita expunerea excesiva la radiatiile solare. Este important a se proteja în special copii si adolescentii. La indivizii care exista tendinta de a se arde la soare mai curând decât a se bronza se vor intreprinde masuri active de protectie pe tot parcusrul vietii. 6. Aplicarea masurilor stricte si reglementarilor de evitare a expunerilor la substantele carcinogene cunoscute. Urmati toate masurile de igiena si securitate privind subsatantele care ar putea cauza cancere. 7. Consultati un medic daca se remarca prezenta unei tumori, o plaga care nu se vindeca ( inclusiv la nivelul cavitatii orale), un nev pigmentar care îsi schimba forma, dimensiunile, culoare sau în prezenta oricarei pierderi de sânge anormale. 8. Consultati un medic în prezenta unor simptome precum:persistenta unei tuse, a unei modificari a vocii (disfonii), tulburari de tranzit intestinal sau urinare a unei piereri ponderale inexplicabile.

Pentru femei: 9. Supuneti-va regulat controlului medical ginecologic cu frotiu cito-vaginal. Participati la campaniile de depistare în masa a cancerului de col uterin. Femeile cu vârste cu vârste del 25 de ani trebuie sa participe la screeningul cancereului de col uterin. 10. Femeile cu vârste de peste 50 ani trebuie sa participe la screeningul cancerului mamar. 11. Femeile si barbatii cu vârste de peste 50 de ani trebuie sa participe la screeningul cancerului colo-rectal. Acesta va fi efectuat în cadrul programelor cu asigurarea procedurilor de calitate.

12. Particpati la la programele de vaccinare împotriva hepaitei B.

care privesc: . 2. Cum se poate decide daca un cancer poate depistat prin screening? În 1968. . Din nefericire. .caracteristicile cancerului. De exemplu. sa reprezinte o problema serioasa de sanatate publica la populatia vizata pentru screening. Conditiile de depistare În actiunile ce vizeaza anumite cancere pentru depistare trebuie avute în vedere 3 categorii de conditii.7.testele de screening disponibile. Wilson si Jungner au publicat criteriile pentru un program de screening în 10 puncte adoptat de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) în 10 puncte privind conditiile pe care boala ar trebui sa le îndeplineasca pentru a fi apta de screenig eficace: 1. Caracteristicile unui cancer propus pentru screening Desi majoritatea cancerelor prezinta un prognostic mai bun daca sunt diagnosticate precoce în istoria lor naturala. DIAGNOSTICUL PRECOCE SI SCREENING ÎN CANCER Screening este o forma de pofilaxie secundara ce presupune diagnosticul activ la nivelul populatiilor mari.evaluarea programelor de screening. dar daca aceasta survine numai la o populatie vârstnica. cancerele bronho-pulmonare pot fi depistate precoce înaintea aparitiei simptomelor clinice. Mortalitatea este cea mai frecventa si mai serioasa consecinta. care trebuie înteleasa adecvat si sa permita detectarea bolii prin screening înaintea diagnosticului clinic sau a aparitiei metastazelor. aparent sanatoase a cancerelor. aceasta observatie nu este suficienta pentru a justifica screening pentru cancer la o populatie asimptomatica. istoria naturala a cancerului respectiv sa includa progresia de la o perioada latenta la una simptomatica de boala. . nu toate cancerele pot fi supuse screening-ului. dar majoritatea acestora prezinta metastaze la acest momentul diagnosticului. rata de mortalitate este o masura mai putin relevanta a gravitatii bolii. Un numar de criterii trebuie îndeplinite pentru ca un cancer sa poata fi scrinat.

. sa existe o perioada latenta. asimptomatica (preclinica) recognoscibila sau un stadiu simptomatic precoce de boala.3.

10. colon. inclusiv a bolii premaligne sau borderline.7. vezica urinara. ovar. sa existe teste corespunzatoare sau examinare disponibila. depistarea cazurilor întâmplatoare (case finding ) trebuie sa fie un proces continuu si un proiect de tipul „ odata pentru totdeaun”(3). testul de examinare trebuie sa fie acceptabil atât pentru populatie cât si pentru profesinistii implicati în screening. uter.evolutie preclinica detectabila. stomac. 8. costurile cazurilor depistate precoce (incluzând diagnosticul si tratamentul pacientilor diagnosticati) trebuie sa fie echilibrat economic în relatie cu costurile posibile ale îngrijirii medicale a cazului în totalitate. . a performantelor si limitelor acestora. 7. faza preclinica nemetastatica lunga. depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere în cancerele de sân. prostata. sa existe un tratament acceptabil si eficace pentru pacientii cu boala recognoscibila. De altfel. melanom malign si mai putin adecvata pentru cancerele de plamân. sa fie respectata calitatea metodelor de depistare. tiroida. detectarea precoce nu implica obligatoriu si efectuarea unui tratament mai eficace. - Tabel 1. Medicii trebuie sa fie informati de conditiile de aplicare a metodelor (testelor) de depistare. orofaringe. .prevalenta crescuta a formelor cu evolutie lunga preclinica. În prezent.4. . 9. 5. . testicul si limfoame maligne.asociere cu mortalitate si morbiditate crescuta. Conditiile în care un cancer poate fi propus pentru screening . sa existe facilitati diagnostice si de tratament. trebuie sa existe o strategie de tratament a pacientilor depistati prin screening. 6.cancer frecvent. col uterin.

- detectarea preclinica a cancerului sa permita ameliorarea rezultatelor; - existenta unor teste de screening eficace.

Recomandarile de screenig trebuie bazate pe dovezi stiintifice solide (rezultatele studiilor clinice randomizate) si sa fie fesabile economic: - Programele de screening trebuie sa prezinte o rata crescuta de participare din partea populatiei eligibile.

- Programele de screening pentru a o anumita regiune geografica sa prezinte resursele specifice disponibile pentru diagnostic si tratament care sa permita aplicarea recomandarilor optime bazate pe resursele disponibile. - Programele de screening sa fie sensibile la pacientii si providers. - Programele de screening sa poata asigura urmarirea periodica a persoanelor depistate cu teste pozitive, examinarea diagnostica si tratamentul promt al cazurilor. - Programele de screening trebuie sa fie cost-eficiente. - Programele de screning trebuie sa monitorizate si sa evaluate regulat (4).

Validitatea testelor Alegerea unei localizari neoplazice pentru depistare precoce presupune existenta unor teste de depistare cu urmatoarele calitati: a) confort si acceptabilitate de catre pacient – orice disconfort determina un obstacol major în repetarea examinarii. b) sensibilitate – reprezinta procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiti „adevarati pozitivi”) dintr-o populatie de adevarati bolnavi sau procentul de pacienti cu testul negativ din cei etichetati ca „falsi negativi”. Un examen este considerat cu o buna sensibilitate când nivelele de „adevarati pozitivi” sunt crescute si când „falsii negativi” sunt putini într-o populatie ce nu cuprinde decât bolnavi (ex. mamografia – examen relativ sensibil pentru cancerul de sân; radiografia pulmonara – sensibilitate redusa în cancerele pulmonare). c) specificitatea . semnifica probabilitatea ca un test sa fie negativ într-o populatie fara boala. Într-o populatie, indivizii al caror test este negativ reprezinta „adevaratii negativi”, în timp ce acei ce prezinta testele pozitive reprezinta „falsii pozitivi”. Un examen este caracterizat printr-o buna specificitate când nivelul de „adevarati negativi” este crescut si acela de „falsi pozitivi” este scazut într-o populatie fara boala (ex. frotiul cito-vaginal – examen foarte specific pentru cancerul de col uterin; mamografia – nu este specifica pentru cancerul de sân pentru ca adesea identifica si leziunile benigne [microcalcificarile]). În practica depistarii, o modificare în sensibilitate este obtinuta în detrimentul specificitatii si invers. d) valoarea predictiva pozitiva – reprezinta procentul de indivizi

bolnavi dintre cei ce prezinta un test negativ. Valoarea predictiva

negativa – reprezinta procentajul pacientilor fara boala dintre indivizii prezentând un test negativ. Astfel, în timp ce sensibilitatea si specificitatea sunt fixe, deoarece evalueaza o populatie de bolnavi sau sanatosi, valorile predictive negative si pozitive depind de frecventa bolii, adica de prevalenta sa în populatia supusa investigatiei. e) randamentul bun . depistarea trebuie sa posede un bun randament, adica un raport satisfacator între numarul leziunilor descoperite si numarul pacientilor examinati. f) fezabilitatea – priveste posibilitatea de a aplica cu adevarat un program prevazut. Trebuie sa se tina cont si de gradul de acceptabilitate a testului de catre populatie, dar si de evolutia mijloacelor tehnice existente (4).

Tabel 2.7. Caracteristicile standard ale unui test de performanta __________________________________________________________

Status de boala preclinica __________________________________________ Prezent Absent Total Depistare pozitiva A B SP Depistare negativa C D SN _____ _____ ______ AB BN A = adevarati pozitivi B= falsi pozitivi Sensibilitate = A / AB C= falsi negativi D= adevarati negativi AB= adevarati bolnavi BN= pacienti fara boala Specificitate = A / BN SP= pacienti cu depistare pozitiva SN = pacienti cu depistare negativa

Valoarea predictivã poziva unui test = A / SP Valoare predictiva negativa a unui test = D / SN ___________________________________________________________ adaptat dupa Love RR. În: “ Manual of Clinical oncology” fifth edition,1991:79

Tabel 3.7. Caracteristicile ce determina utilizarea unui test în programele de screening - sensibilitate crescuta; - specificitate crescuta; - cost convenabil;

- fara riscuri; - simplu de efectuat; - usor de administrat; - sa poata fi utilizat ca test „de masa”; - sa conduca la un tratament precoce si sa reduca mortalitatea specifica prin cancer; - cost scazut psiho-social si financiar asociat cu rezultate fals pozitive reduse.

Depistarea precoce poate fi efectuata ca: . depistare de masa ce poate fi realizata ca screening polivalent de masa, care poate fi inclus într-un examen de sanatate; aceasta comporta un examen clinic general, ca actiune tintita pe localizari (sân, col uterin, prostata) ce respecta conditiile de: frecventa a leziunii, accesibilitate anatomica si posibilitate de vindecare. . depistare individuala de catre medicul de familie, în cadrul unei consultatii motivate; prezinta dezavantajul ca nu poate desfasura metodele si testele unei actiuni sistematizate si nu trebuie deci generalizata.

Tabel. 5.6. Testele de screening mai frecvent utilizate în cancerele mamare, de col uterin, colo-rectale, de prostata Cancer Test de screening Cancer mamar Mamografie Examinarea clinica a sânului Autoexaminarea sânului, examenul RMN a sânilor Cancer de prostata Tuseul rectal prostatic Ecografia transrectala (TRUS) Antigenul specific prostatic (PSA)

Cancere colo-rectale Testul fecal de hemoragii oculte Sigmoidoscopia Colonoscopia Cancer de col uterin Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau)

Tehnicile si rezultatele depistarii precoce în unele cancere

Cancerul de sân

Cancerul mamar reprezinta cea mai importanta neoplazie si principala cauza de mortalitate prin cancer la sexul feminin. Din acest motiv, interesul pentru depistarea precoce este în mod special crescut. Detectia precoce este esentiala deoarece tumorile de mici dimensiuni permit interventii chirurgicale conservatorii. Screenigul în cancerul mamar se bazeaza pe conceptul ca depistarea precoce a bolii este capabila sa modifice progresia naturala a bolii spre deces în timp ce diagnosticul tardiv nu împiedica un prognostic nefavorabil. Procedurile actuale de screening în cancerul mamar ( tabel 2) includ: a. Autoexaminarea sânilor, care este si cea mai controversata. Femeile trebuie instruite în aceasta tehnica si informate. Mai multe studii sugereaza ca femeile care îsi autoexamineaza atent sânii pot descoperi tumorile de mici dimensiuni. Problema majora a autoexaminarii ca examen de screening este aceea ca rareori, autoexaminarea este practicata corect. Numai 2-3% din femei practica o examinare ideala dupa un instructaj corect. Factori cu impact negativ asupra autoexaminarii sânilor, includ: - teama de autoexaminare; - subiectivismul examenului; - natura intima a gestului; - disconfortul produs de examinarea sânilor; - frica de amputatie a sânului. Instruirea în vederea autoexaminarii trebui sa prevada aceste obstacole si sa familiarizeze femeia cu propria anatomie. Se vor identifica reperele anatomice normale (marginile coastelor, aria glandulara, santul submamar si vârful axilei). Se va insista asupra tehnicii executiei (presiuni adecvate si anomaliile tesuturilor subiacente) si a necesitatii de a se aloca un timp adecvat acestui examen. Se recomanda ca acest examen sa aiba loc la sfârsitul fiecarui ciclu si medicul de familie trebuie consultat în fata descoperirii oricarei anomalii.

b. în medie înaintea perceptiei oricarui simptom sau semn clinic. Atât sensibilitatea cât si specificitatea mamografiei cresc pe masura ce femeia este mai vârstnica. Screening-ul femeilor cu vârste între 40-50 a fost timp de multi ani disputat datorita aspectelor radiologice de „sân dens” la femeile tinere. c. Datele actuale pledeaza pentru ideea ca aplicarea examinarii corecte a sânilor determina un impact pozitiv asupra mortalitatii prin cancer mamar. Este de retinut ca examinarea clinica este benefica numai daca este efectuata foarte atent. fiind capabil sa depisteze cancere mamare oculte. asimptomatice clinic si nedetectabile la palpare. practicata pentru a depista un cancer mamar ocult la femeia asimptomatica. The American Cancer Society ( ACS) recomanda ca femile sa înceapa examinarea clinica la vârsta de 20 de ani. Examinarea clinica a sânilor se va practica împreuna cu anamneza detailiata si va consta din inspectie. Examenul clinic al sânului (de catre personalul medical antrenat) Examenul clinic are un rol esential în cancerul mamar datorita eficacitatii si simplitatii sale. depistând majoritatea cazurilor cu circa 2 ani. Specificitatea la femeile sanatoase este de 91-95%. Screenigul mamaografic la femeile cu vârste între 40-50 de ani. Examinarea clinica poate depista între 14% si 21% cancere mamare. de la vârsta de 40 de ani. Fiabilitatea mamografiei excelenta. palparea sânilor si a regiunilor ganglionare regionale. Mamografia poate diagnostica un cancer în 30-80% din cazurile când este prezent (sensibilitatea sa nu este de 100%). Daca clinicianul identifica o modificare mamara se va recomanda mamaografia diagnostica mai curând decât de screening. o examinare la 3 ani între vârstele de 20-39 de ani si anual. examenul clinic se va asocia examenului mamagrafic. Mamografia prezinta o sensibilitate de 85%-90% ceea ce înseamna ca va rata 10%-15% din tumorile mamare clinic evidente. pentru ca sânul capata un caracter mai fluid (mai încarcat cu grasime). Examenul mamografic (examinarea sânului cu raze X) este o mtoda de screening bine stabilita. Aceasta înseamna ca 5-9% din toate femeile ce efectueaza o mamografie vor avea un rezultat pozitiv. fiind fiabil si fezabil cu conditia ca regulile inspectiei si palparii sa fie binecunoscute. în timp ce numai una pâna la 10 din 100 persoane vor avea cancer mamar adevarat. .

Meta-analizele recente au demonstrat o reducere cu 15% a mortalitatii la caest subgrup de femei. Alte studii ce au confirmat reducerea mortalitatii prin cancer mamar la grupa de vârsta de 40-49 de ani au identificat o rata crescuta de rezultate mamografice fals-pozitive ( 20-50%) ce au condus la mai multe proceduri invazive si au crecut gradul de anxietate la acest grup de femeii care nu au prezentat cancer mamar. Se considera actual ca la femeile din acest subgrup de vârsta, riscul screeningului pentru cancer mamar depaseste beneficiile. În trecut, repetarea exagerata a mamografiei la femeile tinere sau pe sânii cu aspect dens a fost acuzata a predispune la cancer datorita expunerii la radiatii. Tehnicile actuale, cu noile mamografe digitala care limiteaza examenul la doua clisee fac aceasta suspiciune nejustificata. Examinarea RMN a sânilor Examenul în rezonanta magnetica nucleara ( RMN) a sânilor ca metoda de screening este în curs de evaluare la femeile cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare sa prezinte o specificitate de 95%. La femeile purtatoare de mutatii BRCA, examenul RMN poate depista de doua ori mai multe cancere decât mamografia, desi unele cancere care sunt depistate prin mamografie nu sunt identificate pe RMN. Examinarea RMN a sânilor este o metoda sensibila în depistarea cancerelor mamare oculte. Sensibilitatea examenului RMN a sânului este de mai mult de 75%, în contrast cu mamografia si ecografia mamara, cvare este de aproximativ de 30%, fiecare. Datorita specificitatii limitate si costului crescut, examenul RMN a sânilor este dificil de presupus ca acesta sa devina un instrument de screeninig la femeile cu risc mediu de cancer mamar. În prezent, examenul RMN si mamografia sunt privite ca metode complementare de screening la femeile tinere, cu mutatii ale genei BRCA-1 si la un subrup de femei cu mutatii ale BRCA-2 care prezinta la mamografie aspecte de „ sâni densi”. Sensibilitaea asociata a RMN si mamaografia este de circa 95% sugerând ca asocierea poate fi o strategie viabila pentru screeningul cancerului mamar la femeile tinere cu risc crescut. Totusi , rolul examenului RMN în depistarea cancerelor mamare la femeile cu risc crescut ( ex. cu mutatii BRCA) continua sa evolueze.

Cancerul de col uterin

Rolul depistarii precoce si tratamentul adecvat este bine stabilit în cancerul de col uterin. Mortalitatea cancerului de col uterin a scazut de la 70% în ultimii 50 de ani în tarile cu programe de screening eficiente. Cancerul de col uterin trebuie efectuat anual prin citologie cervicala conventionala sau la fiecare 2 ani utilizând citologia pe lichid pâna la vârsta de 30 de ani. Dupa vârsta de 30 de ani se poate adauga, ca alternativa, examinarea citologica anuala de rutina, asociata cu testare ADN HPV. Persoanele cu rezultate negative la cele doua teste nu vor fi rescrinate înainte de de 3 ani. Femeile cu rezultate negative la la citologie dar cu risc cresuut la testul HPV ADN ( frecvent, tipurile 16, 18) sunt de risc scazut a avea neoplazie cervicala de grad crescut iar colposcopia nu se recomanda de rutina la acest grup de femei. Când testarea HPV ADN si citologia cervicala trebuie repetate la aceste femei la interval de 6-12 luni. Daca rezultatele testului sau fiecare modalitate este pozitiva, se va rercomanda colposcopia. Daca o femeie prezinta 3 controale anual normale prin frotiu cito-vaginal atunci, poate fi examinata ulterior la intervale mai mari de 2-3 ani. Nu exista date actuale care sa demonstreze utilitatea controlului mai frecvent. În schimb, femeile ce prezinta un istoric de displazie de col uterin trebuie examinate cel putin o data pe an. Vârsta maxima pentru screeningul colului uterin nu este clar definita. Aspectele citologice sunt clasificate dupa sistemul Bethesda (displazie, CIN) sau sistemul Papanicolaou. Leziunile colului cu aspect de grad redus de risc sunt observate si urmarite periodic prin examen citologic pâna la progresie. Leziunile cu grad crescut de malignitate sunt tratate prin proceduri loco-regionale ablative/ excizionale.În tarile subdezvoltate, unde testul papanicolaou nu este aplicat de rutina au fost propuse alternative de depistare precum: inspectia vizuala ( IV), inspectia vizuala cu acid acetic ( IA), inspectia vizuala cu testul cu Lugol iodina ( VILI) si inspectia vizuala u acid acetic si magnefiscenta ( VIAM). Inspectia vizuala singura este considerata inadecvata câta vreme nu identifica un cancer microscopic dar aceasta strtegie poate ajuta la scaderea srtadiului ( downstaging) bolii. Mai multe studii, inclusiv cele prospective, randomizate au demonstrat ca ratele de mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt cu peste 90% mai reduse la paciente cu screening fata de cele fara screening.

Cea mai importanta problema în depistarea precoce a cancerelor de col uterin ramâne aceea legata de atragerea unui numar cât mai mare de femei în actiunea de screening, mai cu seama din categoria celor cu factori de risc crescut.

Cancerele colo-rectale

În multe tari europene occidentale, cancerele colo-rectale ( CCR) reprezinta cea de-a II-a cauza de deces prin neoplazii, absenta unor semne cardinale conducând frecvent la diagnosticul bolii în faze avansate. Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colorectale: . persoanele cu istoric personal si/sau familial sau cancer colorectal; . pacientii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate), care în absenta tratamentului chirurgical profilactic prezinta un risc foarte crescut de cancer; . pacientii cu colita ulcerativa; . cei cu polipi adenomatosi si vilosi; polipii vilosi se pot transforma malign în 1/3 din cazuri. Distributia topografica tumorala este utila în actiunea de screening a cancerelor colo-rectale: - 75% din cancerele colonului sunt situate deasupra unghiului splenic; - 60% deasupra jonctiunii recto-sigmoidiene si accesibile sigmoidoscopului; - 30% din tumori accesibile tuseului rectal.

Optiunile potentiale de screening pentru CCR inlud: - testul prezentei hemoragiilor oculte în materiile fecale ( FOBTfecal ocult blood testing) - testarea ADN în materiile fecale - endoscopia- proctosigmoidoscopia rigida/ sigmoidoscopia flexibila - colonoscopia

- colonografia tomografica computeizata ( colonoscopia virtuala) - examinarea digitala retala ( tuseul rectal) - irigoscopia cu bariu în dublu contrast

Fiecare optiune prezita avantajele si dezavantajele care pot varia în functie de factori individuali ai pacientului si experienta practica. Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazata pe preferinta pacientului, categoria de risc, contraindicatiile medicale, cooperarea pacientului si resursele disponibile. Terapeutii vor informa pacientii asupra beneficiilor si dezavantajele potentiale asociate fiecarei modalitati înaintea alegerrii stratgiei descreening. Debutul screeningului La persoanele fara factori de risc, screening-ul CCR va debuta la vârsta de 50 de ani. La persoanee cu risc crescut ( istoric famiial de cancere colo-rectale, antecedente familiale de CCR sau adenoame colo-rectale la rude de gradul I, diagnosticate înainte de 60 de ani), screeningul CCR va fi început la vârste mai precoce. La persoanele cu risc foarte crescut (istoric de polipoza familiala sau CCR non polipozic familial, sau cei cu istoric personal de boala infamatorie) se va începe screeningul foarte precoce cu colonoscopia si consiliere genetica ( la cei cu sindroame genetice). Mijlocul optim de depistare a cancerelor colo-rectale este cautarea unei hemoragii oculte ce poate fi realizata prin testul hemocult cu guaiac (mai ieftin decât colonoscopia, dar se asociaza cu numeroase rezultate fals pozitive si negative) sau testul imunohistochimic. Aproape toti polipii de colon si peste 50% din toate cancerele colo-rectale nu pot fi detectate caci nu sângereaza. Noile teste (Hemmocult-sensa si testele imunochimice pentru hemoglobina Heme-select) par sa aiba o mai buna sensibilitate, fara ca aceasta sa fie în dauna specificitatii.

Testele de screenig si intervale Sunt disponibile mai multe teste de screenig a CCR si intervalele de timp la care acestea sunt recomandate depind de test: - Tuseul rectal si testul hemoragiilor oculte în mateiile fecale (FOBT)prezinta beneficii limitate ca metode de screenig deoarece:

- mai putin de 10% din CCR sunt accesibile la tuseul rectal - sensibilitateaFOBT este substantial mai redusa decât testele multiple de screenig. - Practicarea testului de cautare a hemoragiilor oculte în mateiile fecale (FOBT) anual a demonstrat o reducere a

mortalitatii dar determina mai multe rezultate fals-pozitive fata de testarea bianuala. FOBT reduce riscul de CCR cu 16%. Testul cu guaiac, imunohistochimic ( utilizeaza anticorpi monoclonali/ policlonali care detecteaza portiunea de proteina globina intacta din hemoglobina umana.

Este posibila identificarea mutatiilor specifice ADN, asociate carcinogenezei detectabile în materiile fecale prin reactia de polimerizare în lant (PCR). Este posibila cu o mare sensibilitate pentru cancer si adenoamele mari. Când toate testele sunt pozitive se va proceda la efectuarea coonoscopiei. - Sigmoidoscopia flexibila este recomandata la fiecare 5 ani. Sigmoidoscopia flexibila asociata cu testul FOBT este preferabila fiecarei din celer doua metode separat. - Colonoscopia la interval de fiecare 10 ani a fost recomandata datorita istoriei naturale a polipilor adenomatosi. - Examenul baritat cu insuflare de aer ste recomandat la fiecare 5 ani deoarece prezinta o sensibilitate redusa. Când toate testarile sunt pozitive se recomanda colonoscopia. - Colonografia computerizata (colonoscopia virtuala) este o tehnologie noua considerata foarte promitatoare, dar nu a fost înca studiata ca tehnica de screening în populatie

Cancerul de prostata Cancerul de prostata (CP) este unl din cele mai frecvente cancere si a doua cauza de deces prin cancer la sexul masculin în Europa, unde se estimeaza la 2,6 milioane numarul cazurilor noi diagnosticate în fiecare an.( 11% din toate cancerele si 9% din decesele prin cancer în Europa). Screeningul CP se efectueaza prin dozarea antigenului prostatic specific ( PSA) si tuseul rectal (TR). Cu aceste metode, sunt diagnosticate mai multe CP si se asista la o modificare a a stadiului clinic. În trecut, înainte de screening mai multe CP erau diagnosticate în faza a simptomelor locale si metastazelor. Punctia biopsie dupa identificarea de modificari la TR ( nodularitati sau induratia prostatei) a condus la diagnostic în numai 15%-25% din cazuri comparativ cu 5% la barbatii cu vârste similare fara modificari la TR.

PSA este o serin proteaza sintetizata de epiteliul prostatic si secretata în lichidul seminal. Nivelul PSA seric ste crescut în iinflaamatii, retentie urnara, infectii proistatice, hiperplazia benigna si tuseu prostatic. Pragul optim de la care se recomanda efectuarea biopsei este controversat. La un prag de 4,1 ng/ml, majoritatea cancerelor la barbatul cu vârste de sub 60 de ani pot fi omise. La un prag de PSA de 4,1ng/ml, 30% din cancere pot fi diagnosticate, la mai mult de 4,1 ng/ml PSA liber se pot diagnostica 50-60% CP prin biopsie. The American Cancer Society recomanda ca la barbatii de rasa alba, cu istoric negativ de cancer de prostata si speranta de viata de > 10 ani, depistarea precoce sa înceapa de la vârsta de 50 ani prin dozarea anuala de PSA si tuseu rectal. Pentru cei ce prezinta un risc crescut, precum negrii americani sau cei cu o ruda de gradul I cu cancer de prostata, vârsta de începere a supravegherii este de 40-45 ani cu examinari anuale ale PSA si TR.

Cancerul testicular Examinarea fizica . la cei de vârsta medie (25-35 de ani) scrotul trebuie examinat pentru formatiuni tumorale. Autoexaminarea este simpla si usor de învatat. Raritatea bolii pune în discutie valoarea altor proceduri mai agresive în practica clinica (precum biopsia testiculara). Recomandarile American Cancer Society (ACS) de autoexaminare a testiculului prevad ca toti barbatii cu vârste > 15 ani sa practice autoexaminarea testiculara în fiecare luna, în timpul sau imediat dupa un dus cald: 1. Se va observa si se va compara fiecare parte a scrotului. Se va nota orice modificare în forma si dimensiune. 2. Se va prinde scrotul cu o mâna. Indexul si degetul mijlociu al celeilalte mâini se plaseaza în partea superioara a scrotului iar degetul mare dedesubt. Foarte blând se ruleaza fiecare testicul între degete, observând fiecare nodul sau zona care pare de consistenta sau de volum crescut. 3. Se va identifica epididimul si se va notifica ca acesta este moale si usor mai ferm. Se va examina spatiul dintre fata testiculului si partea posterioara a epididimului. Se va nota fiecare nodul. 4. Se va identifica cordonul spermatic si se va constata ca acesta este neted, ferm si mobil. Se va consemna fiecare nodul.

5. Se va adresa medicului în ca cazul când se onstata orice nodul sau modificari survenite (11).

Cancerele cutanate si melanomul malign În unele tari vestice melanomul malign prezinta o rata crescuta de incidenta mai ales la sexul feminin. În ultimii ani s-au înmultit cunostintele despre aspectele melanoamelor precoce si ale leziunilor precursoare ce pot fi folosite în depistarea precoce. Desi nu sunt dovezi derivate din studii randomizate privind detectia precoce a melanomului, aceasta ar putea prezentaun impact favorabil asupra mortalitatii prin aceasta neoplazie foarte virulenta pentru care nu exista tratamente eficace în dtadiul metastatic! Biologia melanomului malign determina existenta unei perioade lungi preclinice (în special în melanoamele superficiale, ce reprezinta 70% din totalitatea melanoamelor cutanate maligne) si modificari ce pot fi usor recunoscute clinic de catre un clinician antrenat. Aceste caracteristici, ca si prognosticul bun dupa excizia chirurgicala, sunt argumente puternice în favoarea actiunii de depistare precoce în melanoamele maligne. În prezenta leziunilor cutanate, prezentarea la medicul avizat este suficienta pentru depistarea leziunilor. Pentru alte cancere cutanate, expertii nu au cazut de acord asupra unui ghid de recomandari de screening. Recomandarile ACS includ o examinare a tegumentelor la fiecare 3 ani, iar la persoanele cu risc (persoanele cu risc familial sau care au prezentat leziuni precanceroase sau cancere cutanate în antecedente, expuneri crescute la razele solare) mai frecvent. Pâna în prezent un singur studiu clinic a evidentiat valoare autoexaminarii ca metoda de screening în cancerele cutanate. Elementele esentiale ale screenig-uluidiagnosticului dmelanomului malign sunt incluse în „regula ABCDE”: A - asimmetry - leziune asimetrica B - border - margini neregulate C - color - culoare neomogena, brun-maronie închisa, cu zone depigmentate, formând cruste, sângerânda D - dimension - diametru > 6 mm E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, crestere recenta > 1 cm

Concluzii . Screning-ul ofera cel mai mare potential de reducere a deceselor prin cancerele de: sân, col uterin, colon si rect. Sunt în curs studii care urmaresc beneficiile screeninului la reducerea mortalitatii prin cancere precum: prostata, plamân si cancere ovariene. . Depistarea precoce nu poate fi aplicata tuturor subiectilor indiferent de cancer si vârsta. Aceasta ar trebui precedata de un studiu de morbiditate în functie de vârsta si sex pentru a permite un randament mai crescut. . Într-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populatiile cu risc crescut, vârstele cele mai expuse, localizarile tumorale cele mai frecvente si cancerele cele mai accesibile la examenele de depistare simple si putin costisitoare. . Screeningul eficace si depistarea precoce include: examen clinic cu inspectia (piele, cancer de col uterin, cancerele orale), citologie ( cancer de col uterin), mamografia (cancerul mamar) si testul de depistare a hemoragiilor oculte în materiile fecale, sigmoidoscopia si colonoscopia ( cancerul colorectal). Screeningul pentru cancerul de prostata prin masurarea anigenului specific prostatic (PSA) a fost larg adoptata desi impactul acestuia asupra supravietuirii generale ramâne incert. Nu a fost înca identificata o metoda eficace de screening în cancerul bronho-pulmonar. . Eforturile trebuie dirijate spre cancerele pentru care exista si mijloacele terapeutice mai eficace si o crestere a supravietuirii. Este necesar ca actiunile de depistare si de preventie sa implice medicul de medicina generala. Acesta poate face educatie si realiza acte de detectie si de preventie adaptata situatiei pacientilor sai.

CURS IV.

8. DIAGNOSTICUL, STADILIZAREA, MARKERII TUMORALI ÎN BOALA MALIGNA

Diagnosticul de malignitate

Diagnosticul reprezinta procesul prin care se urmareste stabilirea certitudinii prezentei bolii. Diagnosticul reprezinta elementul de baza deoarece permite tratamentul si evaluarea prognostica a pacientilor. Diagnosticul de cancer este conditionat atât de comportamentul bolnavului cât si de gradul de instructie al medicului. Pe de o parte, pacientul care trebuie sa fie constient ca prezenta unor simptome „de alarma” (ex. tulburari functionale, sângerari, adenopatii), nu trebuesc ignorate, si investigatiile utile unui diagnostic precoce amânate, iar medicul trebuie sa aiba cunostinte suficiente pentru a suspiciona existenta unui proces malign si a declansa procedurile diagnostice. Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este în relatie directa cu nivelul educativ al pacientilor si cu cel de instructie profesionala a medicilor. Medicul care consulta un pacient potential cu cancer poarta responsabilitatea de a facilita un diagnostic prompt, astfel încât pacientul sa prezinte sansele cele mai mari de vindecare (1,2).

Principiile diagnosticului în cancer

În oncologie, diagnosticul trebuie sa îndeplineasca urmatoarele conditii esentiale: - certitudinea diagnosticului de cancer;

- precocitatea diagnosticului; - formularea completa a diagnosticului.

Certitudinea diagnosticului de cancer Diagnosticul trebuie sa identifice prezenta cancerului, în majoritatea cazurilor prin examinarea patologica sau examinare citologica. Diagnosticul definitiv de tumora maligna sau benigna va depinde de examenul patologic al unui specimen de tesut ( tumora, adenopatie, metastaza). Echipa de tratament va depinde de confirmarea prezentei cancerului, tipului de cancer si al altor trasaturi ale cancerului. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date despre debut si evolutie), este sustinut de mijloacele de explorare imagistica ( ex. ecografic, computer tomografic, rezonanta magnetica nucleara si de examenul histopatologic. Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt tratamente agresive însotite de numeroase efecte secundare de ordin functional, estetic si psihologic. Administrarea unor secvente terapeutice unor pacienti care nu exista confirmarea histologica a bolii maligne si care în realitate prezinta o alta entitate implica consecinte severe de ordin medical si juridic. Din contra, la pacientii diagnosticati cu leziuni benigne, care în realitate sunt cancere si nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua sa evolueze pâna la stadiile tardive. Exceptiile de la aceasta regula sunt unele cancere cu localizari dificil de abordat bioptic sau în stadiile avansate ce impun începerea unui tratament. În aceste situatii se impune practicarea cel putin a unui examen citologic obtinut prin punctie aspirativa cu ac subtire. Daca citologia indica prezenta unor celule cu caractere certe de malignitate asociate cu elementele furnizate de datele examenului clinic si paraclinic sugestive pentru un cancer, se poate decînde tratamentul antineoplazic. Precocitatea diagnosticului Medicul poate influenta prognosticul prin rapiditatea cu care stabileste diagnosticul în momentul în care pacientul se prezinta cu primele simptome. Importanta diagnosticului precoce nu este proprie numai cancerelor ci si altor boli. Conceptul de " precocitate" diagnosticã se datoreazã evolutiei aparent stadiale a cancerelor si a notiunii ca majoritatea neoplaziilor prezintã în cursul evolutiei o faza localizata, suficient de lunga pentru a permite un diagnostic si un tratament precoce, cu obtinerea de rezultate mai bune.

Sunt necesare mai multe informatii asupra extinderii si agresivitatii tumorii. într-un cancer de col uterin tratat in stadiul I sunt de 80-90% în timp ce în stadiul IV A (extensie la vezica si rect ) supravietuirea este de 10-15%. Simptomele pot rezulta ca urmare a doua efecte ale canceruluimai întâi. o durere locala persistenta. vezica urinara). diagnosticul precoce semnificã stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer în stadiile curabile ale acestuia. perturbarea functei unui organ sau tesut precum: semne de ocluzie intestinala. Diagnostic clinic Un simptom este ceea ce este raportat sau ceea ce pacientul simte. tub digestiv. Un semn este ceea ce poate fi observat. Simptomele cancerului: locale si generale Semne de debut. vagin sau de oriunde. sansele de vindecare. efectele locale ale cancerului însusi. In clincã.uzual. si. o sângerare anormala de la nivel gastric.2). a doua. Efectele principale locale pot include unul din urmatoarele simptome: o tumora. o tuse persistenta posibil cu struri sancvinolente.Astfel. . efecte generale ale cancerului care afecteaza corpul în totalitate ( simptome sistemice)(1. invazia intravasculara. Diagnosticul oncologic complet In oncologie. Acest concept implicã precocitatea diagnosticului ca factor principal ce conditioneazã rezultatele terapeutice si sansele de vindecare. intestinal. vezica urinara. o ulceratie care nu se vindeca. O tumora maligna se poate manifesta prin semene de suspiciune care pot fi directe sau indirecte. de exemplu. nu este suficient sa se stabileasca numai certitudinea prezentei bolii pentru luarea unei decizii terapeutic corecte. gradul de invazie in profunzime (melanom malign. masurat sau demonstrate de o alta persoana. Sunt necesare: precizarea tipului histologic si alti factori morfopatologici cu valoare prognostica precum: starea ganglionilor limfatici regionali si juxtaregionali. Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etapa obligatorie si trebuie precizat în cadrul fiecarei investigatii. efectele locale ale tumorii sunt primele. gradul de diferentiere tumorala (G ) sau alti markeri tumorali cu valoare prognostica si in supravegherea recidivei tumorale.

melanoame si cancerele digestive. Întârzierea prezentarii la medic poate avea cauze multiple între care: aspectul anodin al semnelor clinice (caracterul indolor al leziunilor) precum si frica pacientilor de a fi diagnosticati cu cancer. De exemplu. îsi schimba culoarea sau ulcereaza. durerea locala persistenta. sângerari anormale din: stomac.dificultate respiratorie ( dispnee) dificultatea de a înghiti ( disfonia) sau modificarea caracterului vocii ( disfonia) persistenta. ce cresc rapid în dimensiuni. Principalele efecte locale includ una din urmatoarele: o tumefactie ( tumora). Masa tumorala poate corespunde tumorii primare. durere nespecifica. tegumente si mucoase. Circumstantele cele mai frecvente ale adenopatiilor periferice sunt: limfoamele maligne. fara tendinta de vindecare. sunt accesibile inspectiei si se pot identifica relativ usor. Adenopatia regionala tumorala reprezinta cel mai frecvent semn direct întâlnirt la 60-70% din pacientii cu cancer. cancerele ORL. sarcoamele de parti moi ale trunchiului sau extremitatilor. bronho-pulmonare. sau cancerul mamar sunt frecvent depistate prin aceste adenopatii periferice. Un semn important care trebuie bine cunoscut de catre medici dar si de pacienti este caracterul indolor al leziunilor canceroase în stadiile initiale (tumora primara si adenopatii indiferent de sediu). cancere mamare. nelinistesc pacientul si îl determina sa . o ulceratie care nu se vindeca. cancerele sferei ORL. Palparea tumorii primare este o circumstanta relativ rara. intestin. Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni. vagin sau de oriunde sau modificari functionale ale organelor si tesuturilor afectate (2. A. Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 6070% din pacienti. sistem osos. B. Semnelocale indirecte Semnele indirete ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele directe si au un caracter functional. testicul.3). adenopatia regionala sau metastazarea Semnele directe sunt si cele mai sugestive fiind expresia prezentei tumorii. localizata în orice segment. o tuse persistenta. reprezentând motivul principal de prezentare la medic. fiind una din cauzele principale de întârziere a diagnosticului. Simptomele directe de suspiciune Semnele directe sunt expresia unei cresteri tumorale anormale care poate fi tumora primara. cu exceptia tumorilor în stadiile avansate sau a organelor accesibile: sân. vezica urinara. adenopatiilor regionale sau metastazelor si poate fi depistata întâmplator sau în contextul altor afectiuni (traumatisme minore.

limedem de membre. esofagiene. purulent la nivelul vaginului. tulburari de tranzit. disfagie. ectazii cutanate venoase) si neurologice etc. vaginului.se prezinte la consultatie. asa numitele “simptome B” . cavitatii bucale. nevralgii rebele. neurologice ( sindroame de compresiune de nervi cranieni. Scurgerile hemoragice sunt cele ce sunt patognomonice (metroragii dupa menopauza în cancerul de corp uterin). tulburari sfincteriene). tulburari sfincteriene. sunt determinate de substantele biologic active eliberate de tumora. purulente) la nivelul mamelonului. Semnele indirecte mai frecvente sunt: a) secretii anormale cu aspect seros. anorexie. hemoragice. oboseala sau pierderea de energie. nicturie. icter mecanic. dispnee. sindrom de compresiune de cava inferioara. senzatia generala de rau. Se pot manifesta prin: scurgeri anormale (seroase. e) semne neurologice: nevralgii. semne de compresiune intracraniana). transpiratii profuze. În limfoamele maligne. foselor nazale. d) la nivel cranian – sindroame de hipertensiune intracraniana. b) semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de compresiune de cava superioara: edem „în pelerina”. bronho-pulmonare asociaza frecvent sindromul de anorexie casexie. anorexia si piederea generala. foselor nazale. semne de compresiune diverse ( la nivel mediastinal. Pierderea ponderala este frecvent asociata cu anorexia ( senzatia de satietate prematura sau absenta interesului pentru mâncare. Alte simptome sistemice pot fi: febra prelungita. Pierdere ponderala este prezenta la circa 2/3 din pacientii cu cancer si în multe cazuri este primul simptom care determina prezentarea la medic. O pierdere involuntara mai mare de 5% din greutatea initiala în decurs de 6 luni este adesea un indicator prognostic pentru cancer. Simptome sistemice Efectele generale principale notate de pacientul cu cancer sunt: astenia. pareze. Cancerele precum cele: pancreatice. c) la nivel abdominal. rectului. sindroame hemoroidale. prurit. hemoragic. polakiurie. pralizii. turgescenta jugularelor. dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui membru inferior si tulburari urinare (3).

.

4) hemoragii digestive. fie pe cea OMS (tabel 1)(4).sunt: febra. 5) un nodul palpabil sau o induratie în sân sau oriunde altundeva. Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive si neinvazive. hemoptizii sau metroragii (orice pierdere de sânge neobisnuita). o tumefactie care nu dispare. urinare. Orice suspiciune de malignitate trebuie sa declanseze investigatii diagnostice centrate pe simptom ( ex. greutatea. tulburari functionale digestive sau urinare. 2) modificarea aparenta a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar sau „alunita”). sistematic si metodic. suprafata corporala (pentru calcularea dozei de chimioterapice). durerile osoase într-un cancer mamar vor indica sugera efectuarea scintigrafiei osoase). Indicele Karnofsky ECOG/OMS/Zubrod . 3) o plaga care nu se vindeca. American Cancer Society a completat o lista de 7 simptome precoce cu care medicul de familie trebuie sa fie familiarizat. scaderea ponderala si pruritul sunt expresia unei boli maligne agresive. 6) tulburari permanente de deglutitie. Initial se consemneaza înaltimea. transpiratiile nocturne. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic este esential pentru diagnosticul de certitudine. Cele 7 simptome „de alarma” sunt: 1) modificari ale tranzitului intestinal obisnuit. La începutul examenului se precizeaza statusul ponderal (starea generala a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky. persistenta disfoniei sau tusei iritative Examen fizic general Trebuie executat complet. mijloacelor de diagnostic.

fara semne de boala 0 = activitate normala. fara simptome. capabil de .100 = normal.

în activitatile zilnice si în îngrijirea proprie < 50% din timp în pat 50 = necesita frecvent asistenta medicala 40 = invalid. decedat Tabel 1. 100% din timp în pat 10 = muribund (proces fatal cu evolutie rapida) 0 = moarte 5.90 = capabil de activitate normala dar cu semne minore performante fizice similare perioadei de boala dinainte de îmbolnavire. reclama asistenta ocazionala 2=activitate de autoîngrijire posibila. incapabil de activitate fizica 30 = invalidare severa. necesita îngrijire speciala si asistenta 3 = simptome severe. de birou (capabil sa traiasca cu semne tolerabile de boala) 60 = ambulator. 1 = simptome usoare incapabil de activitate normala sau de munca activa activitatea fizica restrictionata la cea sedentara: casnica. fara restrictii. este indicata spitalizarea. totusi moartea nu este iminenta 20 = foarte bolnav. 80 = activitate normala cu efort. Indicii de performanta conform scalelor Karnofsky si . > 50% permanenta din timp în pat sau fotoliu. unele semne de boala prezente 70 = capabil sa se îngrijeasca singur. spitalizarea 4 = simptome extrem de severe.8. si tratament de sustinere activ necesar nu se poate îngriji.

OMS//Zubrod/ECOG. .

b) pot mima boala metastatica si descurajeaza astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer localizat. în special. adenopatiilor sau metastazelor. dromos = cale. AFP) sau imunoglobuline si enzime produse si eliberate de tumora. e) uneori. c) complicatiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze. recunoasterea SP este importanta deoarece: a) pot reprezenta manifestarile precoce a unui neoplasm ocult. cele cu etiologie imuna sau neurologica nu se rezolva predictibil dupa tratamentul neoplaziei (1). SP pot evolua paralel cu boala neoplazica si tratamentul eficace al malignitatii poate conduce la disparitia acestor sindroame. . multe sindroame paraneoplazice. recunoasterea SP permite diagnosticul într-un stadiu initial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii). prostaglandine. pot reprezenta o problema clinica semnificativa. infectii) contribuind la întârzierea tratamentului. tumora pune în libertate proteine active biologic sau polipeptide. d) pot fi utilizati ca markeri tumorali pentru a urmari evolutia sub tratament sau pentru a detecta o recidiva. precursori hormonali. Etiologia si patogeneza sindroamelor paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice pot avea urmatoarele mecanisme: 1. para = alaturi) sunt un grup heterogen de semne si simptome asociate cu evolutia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice directe ale tumorii primare. adenopatiilor sau metastazelor. Totusi.Sindroame paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice (syn = acelasi. factori de crestere. citokine. proteine fetale (ACE. care poate deveni uneori chiar letala. Sunt semne si simptome care nu reprezinta efectul direct al tumorii primare. În ciuda raritatii relative.

2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune si supresie imunologica. 3. productia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi. .

Importanta si frecventa sindroamelor paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice trebuie sa beneficieze de un diagnostic adecvat. 5. În general. realizarea unor contacte „interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice. .distructia determinata de tumora sau produsele sale. cauze necunoscute. . inclusiv radio. permitând reactii antigenice neadecvate. Manifestarile enocrine si metabolice ale cancerelor Cancerele pot determina sindroame endocrine sau sindroame . Daca cauza SP este necunoscuta.prezenta unei invazii directe de catre tumora primara sau a metastazelor sale.anomalii hidroelectrolitice intercurente. .si chimioterapia. Manifestarile sindroamelor paraneoplazice SP cele mai frecvente si de importanta clinica sunt prezentate în functie de sistemele afectate: I.4. .infectii.anomalii vasculare. SP trebuie diferentiate de: .toxicitatea terapiei anticanceroase. acestea trebuie sa faca obiectul unui diagnostic de excludere. .

În general.asociate eliberarii de hormoni „ectopici”“prin sinteza productia de citokine. (tabel 1). hormoni sau precursori hormonali eliberati de tumora. proteine. Tabel 2.8. Studiile experimentale pe culturile celulare au pus în evidenta secretia in vitro a mai multor hormoni de catre celulele tumorale. Manifestarea determinate de hipersecretia hormonala a anumitor cancere ale glandelor endocrine (precum hipoglicemie. Aceste observatii sustin ipoteza unei diferentieri celulare ale clonei tumorale maligne. cancerele pot metaboliza steroizii în forme biologice active care determina SP. Sindroamele endocrine si metabolice paraneoplazice mai frecvente . în cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform definitiei SP. tratamentul neoplaziei existente pot detrmina rezolutia SP. Rareori.

HCG: hormon gonatrotrofinic corionic.intraabdominale (65%) . .sau bilaterala) HCS Galactoree Prolactina Cancere bronho-pulmonare (rar paraneoplazica) Carcinom renal HCS: hormon somatotrofinic corionic.intratoracice (35%) Pubertate precoce HCG Hepatoblastom (numai la baieti) Ginecomastie HCG si/sau Cancere bronho-pulmonare (moderata uni. melanodermie) (carcinoame cu celule mici) Hipoglicemie Insulin-like = Tumori mezenchimatoase: 40-60% NSILA . NSILA: non supressive insuline like activity.Sindrom Secretia hormonala Neoplazii (frecventa) Sindromul Schwartz –Bartter ADH Cancere bronho-pulmonar: 70% (carcinom cu celule mici) Sindrom Cushing ACTH Cancere bronho-pulmonar: 50% (evolutie rapida.

fiind discutate mecanisme autoimune si/sau infectii virale. Caracterul paraneoplazic al manifestarilor neurologice în sensul strict al definitiei este adesea discutabil. variate si se întâlnesc cu o frecventa de 4-14% din cancere. Sindroame paraneoplazice neurologice SP neurologice sunt numeroase. Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscuta. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale. .II.

Manifestarile neorologice se pot împarti în: . cu cancere bronho-pulmonare si gastro-intestinale la barbati. Sindroamele paraneoplazice dermatologice . poate afecta sedii multiple în interiorul sistemului nervos central si periferic. prostata. endometru. . Neuropatii senzitive subacute si encefalomieloneurite. cu piederea sensibilitatii distale progresiva la nivelul membrelor inferioare ( SCLC. . Sindroame dermatomiozitice. .dificultate progresiva la mers. Neuropatia autonoma. Opistotonus-mioclonus – perturbare de motilitate oculara si mioclonus focal descrisa initial la copii cu neuroblastom.tulburari urinare. . chorea ( SCLC. .sindromul miastenic Lambert Eaton. intestinale. carcinom renal si limfom Hodgkin). Neuropatii sensomotorii periferice. . mai frecvent asociate cu cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC). . LLC. . limfoame si carcinom renal) . Dezordini ale jonctimunii neuro-musculare. Tulburari de miscare – sindroame predominent hiperkinetice. Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate musculara.asociata cu cancere mamare la femei. majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC.perturbari de memorie. Encefalita limbica. agitatie si convulsii ( diagnostic diferential cu encefalita herpetica). III. Pierederea de vedere paraneoplazica. vezicale si hipotensiune posturala. Degenerararea cerebeloasa progresiva. Tulburari de neuron motor periferic paraneoplazice ( în limfoamele maligne hodgkiniene si non hodgkiniene. . diplopie si vertije. . sindrom de contracurii spontane si continuui cu origine periferica.neuromiotonia paraneoplazica. frecvent în SCLC.perturbari retineiene cu hiperpigmentare retinianaasociata cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subtire.

sclerodermia si anumite boli buloase este discutabil. Biopsia cutanata este utila pentru a exclude prezenta unei infiltratii tumorale sau a unei etiologii nemaligne. Aparitia lor este precoce permitând descoperirea neoplaziei într-un stadiu precoce. . Acestea sunt cele mai autentice SP. Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul. limitat de boala. diminuând odata cu tratamentul curativ al procesului tumoral si reaparând în caz de recidiva sau metastaza. Evolutia este paralela cu aceea a neoplaziei. În tabelul 3 sunt prezentate cele mai frecvente sindroame paraneoplazice.Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate neoplaziilor.

Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice Boala Neoplasme asociate Comentarii Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) hiperkeratoza si pete Carcinoame gastro-intestinale hiperpigmentare în axile.Tabel 3. pliuri Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase leziuni papulopruriginoase ale sferei O.8. crescuti în urechi si pe lanuginosa de colon fata dobândita Melanoza generalizata Limfoame. albi. predominant pe palme si plante Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale papule Gottron. rash-uri heliotrope si alte carcinoame si miopatie proximala Erythema gyratum Carcinoame mamare pete eritematoase sub forma unor repens Carcinoame bronho-pulmonare „seminte de lemn” Amiloidoza cutanata Mielom multiplu purpura periorbitala.R. noduli albiciosi subcutanati Hipertrichosis Carcinoame pulmonare si peri lungi.L. hepatoame pete pigmentare cenusii Metastaze hepatice de melanom .

cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui numar mare de veruci seboreice Sindrom Torre Cancere viscerale exceptional. membre Mielom multiplu IgA secretant gât. tumori multiple sebacee benigne sau maligne Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule rosii. asociate cu febra .Semnul Leser-Trélat Limfoame. dureroase pe fata.

papule/noduli eritematosi în tesutul Carcinoame adipos IV. Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice si sindroamele carcinoide în general foarte rare. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii . Ansamblul acestor simptome sunt prezentate în tabelul urmator: Tabel 4. dar întotdeauna paraneoplazice.8.Sindromul Trousseau Cancer pancreatic si pulmonar tromboflebita migratorie si vasculita Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanati pe fata de extensie a membrelor. evoluând spre ramolisment sau fistulizare Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare coloratie galbena a unghiilor. limfedem al membrelor inferioare si leziuni pulmonare Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase ale mucoaselor Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia „hairy cell”.

carcinoid Tumora carcinoida digestiva (95%) (intestin subtire) atingere cardiaca Sindrom Raynaud .Tromboflebite Cancer bronhopulmonar (26%) multiple si recidivante Cancer pancreatic (17%) Sindr.

mai ales în stadiul metastazelor hepatice. al anumitor teratoame ovariene si a cancerului pulmonar cu celule mici. imperioasa si independenta de bufeuri. descris initial de Bjorck si Thorson în 1952. Sindromul carcinoid Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor. stomac) si în cursul carcinoidului tiroidian medular. Diareea este cronica si de tip motor. este datorat hipersecretiei de serotonina si/sau a metabolitilor sai. Se pare ca numai carcinoidele bronsice si ovariene determina un sindrom carcinoid în absenta metastazelor. paroxistice ale fetei si gâtului) si diareea sunt cele mai frecvente. Rareori apare în cursul altor tumori carcinoide (pulmon. Survine în 95% din cazuri în cursul unei tumori carcinoide digestive (în special de intestin subtire).Endocardita marastica sau endocardita trombozanta Adenocarcinom bronhopulmonar atingere cardiaca nebacteriana preferential a inimii stângi Cancer gastric Cancer pancreatic Hipotensiune Carcinoame intatoracice rare ortostatica Hipertensiune Cancer pulmonar HTA + hipokaliemie Cancer renal productie de renina Tumora Wilms regresie dupa cura neoplaziei A. Atingerea cardiaca este tardiva: insuficienta cardiaca valvulara . Tabloul clinic asociaza fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri vasomotorii.

Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic. inima stânga). tulburari psihice. . bronhospasm.(tricuspidiana. telangiectazia fetei. foarte rar manifestari articulare.

Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofica pneumica Pierre-Marie Bamberger si hipercalcemia paraneoplazica. invazie venoasa) si alte circumstante precum radioterapia. Tabel 5. survenind precoce. hemopatii maligne. pot releva tumora. TP preced descoperirea unui cancer în 50% din cazuri. uter. Acestea sunt prezentate în tabelul 5. frecvent în patologia neoplazica. survenind dupa vârstele de 50 de ani. fara cauze favorizante cunoscute. dar eficacitatea acestora este inconstanta. Originea cea mai frecventa este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%). Cauzele mai putin frecvente sunt: cancerele de colon. prostata. Evolutia este lenta: supravietuirea la 5 ani de 80% si de 36% la 15 ani.8. Pot fi superficiale si profunde. Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic într-o tromboflebita trebuie eliminat un mecanism tumoral direct (compresie extrinseca. B. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare . Diagnosticul diferential trebuie sa elimine un sindrom de coagulare intravasculara diseminata. Patogenia ramâne incerta. Tromboflebitele paraneoplazice (TP) Reprezinta una dintre manifestarile foarte sugestive în anumite circumstante pentru un cancer. Prognosticul depinde de evolutia tumorii primare si de atingerea cardiaca (mortalitate 50% la 3 ani). Tratamentul neoplaziei determina prevenirea eventualelor recidive. Tratamentul face apel la anticoagulante.Diagnosticul este confirmat de prezenta nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5 indol acetic urinar. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare (reumatologice) consta în faptul ca. metabolitul principal al serotoninei. Alte sindroame mai rare sunt mult mai putin frecvente.

noduli subcutanati.Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii Osteoartropatia Cancer bronhopulmonar Periostoza radiologica este hipertrofica pneumica indispensabila diagnosticului (Pierre-Marie Bamberger) Hipercalcemia Cancer bronho-pulmonar Diagnostic diferential: umorala Cancere ale sferei ORL -metastaze osoase -adenom paratiroidian Algodistrofia Cancer bronhopulmonar Rezistenta la tratamentele uzuale Cancere ORL Fasciita palmara Ovare Inflamatia mâinilor. Artropatia amiloida Mielom osteomalacie vitamino-rezistenta Osteomalacia Prostata Hipofosforemie hipofosforemica Tumori mezenchimatoase maligne Osteoartropatia hipertrofica pneumica Pierre-Marie Bamberger . febra. Pancreas retractia flexorilor palmari Colon Sindromul Weber-Christian Pancreas Artrita.

Osteoartropatia hipertrofica pneumica (OHP) este frecventa si caracteristica. Se asociaza în 80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar primitiv. cel mai frecvent epidermoid. . Caracterul paraneoplazic este unanim recunoscut. dupa vârstele de 40 de ani (75%). afectând sexul masculin (85%).

reumatism inflamator cronic. Mâinile si picioarele sunt hipertrofiate. este constant dupa o perioada de evolutie. V. Diagnosticul diferential se face cu: hipocratismul digital simplu (fara artralgii si periostoza) secundar unor afectiuni benigne bronhopulmonare cronice. Aceste modificari radiologice nu sunt întotdeauna evidente. infectiei. Hipocratismul digital uneori absent la debut.manifestarile hematologiice ale cancerelor SP hematologice survin în cursul patologiei neoplazice si sunt mai curând datorate efectului direct al tumorii si al metastazelor. Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitica autoimuna (AHAI). cardiopatii cianogene. sau toxicitatii medicamentoase.În forma sa clinic completa.7. simptomele articulare dispar rapid. pentru cei mai multi autori (aspect radiografic de manson fin osos la nivelul corticalei de care ramâne separata printr-un lizereu clar). O conditie importanta pentru diagnosticul unui SP hematologic este excluderea unei alte cauze decât aceea cu caracter cert paraneoplazic. poliglobulia paraneoplazica si trombocitozele. un sindrom morfologic disacromelic. Periostoza se poate evidentia radiologic si prezenta sa este socotita ca indispensabila pentru diagnostic. Ansamblul acestor sindroame este prezentat în tabelul 6. în timp ce hipocratismul digital persista mai mult timp. . hipereozinofilia. artrite subacute si cronice (simuleaza o poliartrita reumatoida). tulburari vasomotorii si periostoza radiologica. Evolutia SP hematologice este paralela cu aceea a neoplaziei. coagularea intravasculara diseminata (CID). pseudoacromegaloide. Manifestarile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator). Tulburarile vasomotorii si o hiperplazie cutanata sunt frecvente. OHP asociaza: sindromul articular. Dupa eradicarea neoplaziei. decât unui adevarat sindrom paraneoplazic. Sindroamele paraneoplazice hematologice.

.

Anomalii de line alba Hiperleucocitoza Cancere de stomac.Tabel 6. Sindroamele paraneoplazice hematologice Sindroame Neoplazii mai frecvente A. plamân Pancreas. sân. melanom Limfom Hodgkin si non Hodgkin Neutropenie Plamân Hipereozinofilie Adenocarcinoame Hemopatii C. Anomalii de hemostaza Trombocitemie Carcinoame Leucemii Limfoame .8. Anomalii de linie rosie Anemii Anemii hemolitice autoimuna (AHAI) Limfoproliferari B Eritroblastopenie Timom 50% Anemie hemolitica microangiopatica Adenocarcinoame (gastric 55%) Poliglobulie Hemangioblastom cerebelos Hemangiocarcinom Carcinom primitiv renal B.

Trombocitopenie Limfoame maligne nonhodgkiniene Plamân. uneori tumori solide . testicul Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26% Pancreas 17% Coagulare intravasculara Leucemia acuta (promielocitara) diseminata (CIVD) Prostata. rect. sân. pancreas. pulmon Anticoagulante circulante Hemopatii.

specificitate: permite excluderea cazurilor negative si indica localizarea primara (specificitate de organ) . în tesuturi sau fluide la pacientii cu neoplazii. Un biomarker reprezinta o caracteristica care poate fi masurata obiectiv si evaluata ca indicator a unui proces biologic normal. care a definit caracterele markerului tumoral ideal: . aplicare facila: dozaj simplu. Termenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar putea diferi de normal în celulele maligne. Markerii tumorali. omogene cu rezultate mai precise si predictibile. cost redus . proces patologic sau ca raspuns farmacologic la o interventie terapeutica (11). în ciuda progreselor impresionante în biologia tumorala. reproductibilitate. utilitatea clinica a markerilor este dezamagitoare . în anumite circumstante. Un marker tumoral este util clinic daca rezultaul sau este util în a separa populatiile mari heterogene în grupuri mai mici. Desi se poate vorbi de o adevarata revoutie a markerilor tumorali în ultimile decade. sensibilitate: permite recunoasterea tuturor pacientilor cu neoplazii (exista un numar redus de „fals negativi” . detectibilitate: existentaunei metode de dozaj care sa permita evidentierea unei diferente cantitative semnificative între valorile subiectilor normali si ai celor cu neoplazii .Biomarkerii tumorali Managementul optim a pacientilor cu diferite tipuri de neoplazii reclama utilizarea biomarkerilor tumorali. antigene asociate cancerului sunt substante prezente sau sintetizate de tumora însasi sau produsa de gazda ca raspuns la tumora care poate fi masurata în sânge sau secretiii si utilizata pentru a diferentia o tumora de tesutul normal sau pentru a determina prezenta tumorii. Biomarkerii serici în tumorile solide Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima data de Heberman în 1975 în cadrul conferentei NCI ”Advances in cancer management”. numiti si markerii cancerului sau.

.

genitale. Clasificarea markerilor tumorali serici “ clasici” ___________________________________________________________ 1. embrionare. teratom. Produsii celulari „specifici” (proteine tisulare): 1. . . absenta unei specificitati adevarate. 2.proteina S-100 – tumori melanice. plamân. adenocarcinoa-me mamare. hormonii ( tabel 8. fiind asociati frecvent si unor patologii non-neoplazice .). Aceasta lista nu poate fi exhaustiva pentru ca actual sunt propusi noi markeri. .alfa fetoproteine (AFP): hepatom. existenta unor corelatii cu masa de celule tumorale pentru a permite „masurarea” eficientei terapiei.8. Tabel 7. Proteine oncofetale: . . testicul. vezica.7. histiocitoza X. ficat. sarcom Kaposi. În practica se atrage atentia asupra lipsei reculului clinic al markerilor tumorali si prezentei anumitor limite: . adenocarcinom.. . enzime si formele lor iso-enzimatice. condrom. absenta unui paralelism adevarat între valoarea serica si volumul masei tumorale În prezent nicio molecula nu poseda caracteristicile unui marker tumoral ideal (11). salivare. Clasificarea markerilor tumorali Markerii tumorali serici pot fi împartiti în numeroase clase în functie de natura lor biochimica: antigene tumorale sau antigene carbohidrati ( CA). Hormoni cu secretie normala non-ectopica: . monitorizarea bolii reziduale prin dozari repetate si detectia precoce a recidivei sau metastazarii. digestive.Ag factor VIII – hemangiom. Beta-1-antitripsina – hepatom.antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale.Alfa-1-antitripsina.Gonadotrofina corionica (HCG) – tumori trofoblastice.

Surfactant – cancer bronsioloalveolar..SP1 – placenta. mielom. limfoame. Imunoglobulinele – limfoame. sân. . cancer de prostata.Transferina – hepatom. .Beta 2 microglobuline – mielom.Ag specific prostatic (PSA) . . mielom. . 3. . .Tiroglobulina – cancer tiroida.Tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine. . .Mioglobuline – sarcoame.

2. pancreatita. 4. obstructii biliare. . . melanom. 3.HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar. seminom. Factori de crestere: . testicul.3. Proteinkinaze: .NKI/C3 sau MB-5 – melanom.N-ras. 4. leucemii.1. leucemii. pancreas. tirozinkinaza în limfom cu celule B.CA 19-9 – adenocarcinoame digestive. . plamân. carcinoame.4.Gamma-glutamil-transpeptidaza (. (guanozin-5-trifosfat) legat: . carcinoame. plamân. ficat. 4. . ovar.CA 72-4 (TAG-72) – gastric. hipernefrom. cancer pulmonar cu celule mici. . Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine. PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul simian. ovar. sân.frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline.Neuronspecificenolaza (NSE) – neuroblastom. în neuroblastom.H-ras cu treoninkinaza legata GTP în sarcoame umane.abl cu . .Sis cu omologul lantului . sân. plamân.int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) – în tumori mamare la soarece. . prostata. în limfoame.CA 125 – ovar. .CA 15-3 – sân. ciroza.mos cu 4.src cu . .erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative. leucemia mieloida cronica. .2. hepatom.erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviara. tirozinkinaze în sarcom murin Moloney. .Fosfataza acida prostatica. Receptori celulari: .GTP) în metastaze hepatice. Oncogene si produsul final: 4.K-ras. GTP tirozinkinaza în sarcomul Rous. markeri de grup sau a unor tumori individualizate): . . colon. ovar. . leucemie mieloida cronica.Izoenzima Reagan (fosfataza alcalina placentara – PLAP) în cancer de sân. Enzime specifice de tesut: . .

): .______________________________________________________________________ Rolul markerilor tumorali serici Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea diagnosticului. Aceasta necesitate reprezinta fundamentul cercetarii markerilor tumorali biologici si masurarea acestora în fluidele organismului uman. Utilizarea markerilor în clinica are câteva aplicatii foarte importante ( table 9. Prin urmare. este necesara dezvoltarea unor metode fiabile #i simple pentru a identifica tumorile în stadiile incipiente.7.

CA125 în cancerull ovarian în postmenopauza. screening . Principalii markeri utilizati în diferite localizari tumorale Principalii markeri utilizati Markerul Cancer Alte patologii/cancere Cresteri nespecifice Timpul de Normalizarea tratamentul chirurg CA 15-3 Mamar (monitorizare postoperatorie.7. o noua abordare a farmacologiei clinice (tabel 9.8. monitorizarea tratamentului) Ovarian Uterin Pancreatic . HCG în boala trofoblastica) . Tabel 8. în diagnosticul precoce. prognosticul si predictia raspunsului la tratament . studiul sistematic al markerilor tumorali a permis masurarea tintelor terapeutice intratumorale. diagnosticul neoplazei (ex. selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri tumorali tisulari. supravegherea eficacitatii terapeutice si monitorizarea clinica .).. ca tinte terapeutice. în stadiile precoce .

prognostic. diagnostic diferential cu tumori benigne sau maligne la femeia în postmenopauza) Mamar Colo-rectal Pancreas Bronho-pulmonar Ciroza hepatica Hepatite Pancreatita Endometrioza Serozite Perioada menstruala Sarcina 5-10 zile. supraveghere postoperatorie. Normaliz CA 125 Ovar (monitorizarea tratamentului.Colo-rectal Bronho-pulmonar Ciroza hepatica Hepatite 5-7 zile. supraveghere postoperatorie. Normali AFP (Alfa fetoproteina) Ovar Testicul (prognostic. monitorizarea tratamentului) Hepatic (sustinerea diagnosticului. monitorizarea tratamentului) Boli hepatice benigne 4-5 zile .

tumor associated 4) Col uterin Esofag ORL CBP anaplazic Patologie benigna ginecologica ORL . supraveghere postoperatorie. monitorizarea tratamentului) Coriocarcinom (specificitate 100%) 1-2 zile SCC-TA 4 (squamous cell carcinoma .ßHCG (gonadotropina corionica umana) Ovar Testicul (prognostic.

supraveghere postoperatorie. digestiva. monitorizare) Tiroidian medular Gastric Ovar Hepatic Bronho-pulmonar Mamar Pancreas Tabagism Patologie benigna: respiratorie. Normalizare CA 50 Pancreas Colo-rectal Ovar . insuficienta renala Normalizare: 8-30 CA 19-9 Colo-rectal Pancreas Stomac Mamar Ovar Pancreatita Colecistita Ciroza 2 zile.ACE (antigen carcinoembrionar) Colo-rectal (prognostic.

cu celule mari. respiratorie. adenocarcinoame.Bronho-pulmonar Patologie benigna: ovariana. anaplazic cu celule mici Insuficienta renala LDH . pancreatita CA 72-4 Gastric Colon Ovar NSE (neuron specific enolaza) Bronho-pulmonar anaplazic cu celule mici Neuroblastom Patologie benigna respiratorie Feocromocitom CZFRA 21-1 Citokeratina 19 Bronho-pulmonar: epidermoid.

dupa marsuri prelungite. dupa ejaculare. dupa retentie acuta de urina 3 zile. monitorizarea tratamentului) Mamar Colo-rectal Pancreas Bronho-pulmonar Permanent: prostatite. dupa rezectie transuretrala. adenoame Tranzitor: dupa tuseul rectal. supraveghere postoperatorie. prognostic.Tumori germinale Rol numai progno PSA (prostate specific antigen = kalicreina) PSA total: < 4 ng/ml Raport PSAL/PSAT < 10% Prostata (screening. Normalizare FAP (fosfataza acida prostatica) Prostata Idem PSA Tirocalcitonina Tiroidian medular .

Cu toate acestea. markerii tumorali nu prezinta. în cancerele tiroidiene medulare (forma familiala) si dozarea PSA în cadrul campaniilor de depistare ale cancerului de prostata pe categorii de vârsta bine selectate.Tumori endocrine Feocromocitom Hiperparatiroidie Insuficienta renala Tiroglobulina Tiroidian diferentiat (supraveghere postoperatorie. în prezent. exista doua exceptii notabile: tirocalcitonina. monitorizarea tratamentului) Patologie tiroidiana benigna Aplicatiile clinice ale markerilor tumorali Depistare Datorita specificitatii si sensibilitatii insuficiente. Diagnostic . acest rol.

Stadializare Din acest punct de vedere. chiar si în prezenta bolii avansate. Decizia de modificare a terapiei nu va fi bazata numai pe modificarea singulara a valorii unui marker tumoral. Cresteri tranzitorii ale concentratiilor pot fi observate dupa intreoducerea unei noi metode terapeutice. putine metode terapeutice initiate în faza preclinica si-au demonstrat utilitatea. Cu exceptia bolii trofoblastice (HCG). Prognostic Pentru anumiti markeri exista o relatie între numarul de celule tumorale secretante si valoarea serica. Evaluarea eficientei tratamentului Acest domeniu reprezinta. devansând diagnosticul clinic cu câteva luni. Aceste cresteri pot fi trecatoare sau persistente. în majoritatea cazurilor. Totusi. markerii reflecta mai mult prezenta bolii metastatice decât extensia tumorii primare. . Bolile benigne pot induce cresteri ale valorilor markerilor tumorali. în functie de anomalie.Niciun marker tumoral nu poate fi utilizat. amplificarile observate în cazul bolii benigne sunt. rareori. în prezent. Totusi. Amplificarea este datorata apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor tumorale si NU sunt datorate progresiei bolii. Totusi. datorita insuficiensei specificitatii. atunci când utilizam markerii tumori. . în anumite situatii trebuie utilizati si markeri de linia a II-a. dozarea markerilor tumorali trebuie luata în considerare atunci când se doreste orientarea diagnosticului. persistenta concentratiilor plasmatice reflecta rezistenta rezistenta tumorii la tratament. în termenii supravietuirii. markerii reprezinta primul semn al unei recidive tumorale. În concluzie. Totusi o relatie stricta a nu a fost demonstrata datorita dependentei de sinteza intratumorala si eliberarea prin excretie sau liza celulara. În cazul radioterapiei sau chimioterapiei. Depistarea recidevelor Adeseori. în scop diagnostic. Toate modificarile (crestere sau scadere) markerilor tumorali trebuie confirmate printr-o noua determinare. Totusi. Prin urmare. nici un marker nu este crescut în ser la toti pacientii. cea mai mare utilitate a markerilor tumorali este reprezentata de supravegherea postoperatorie si monitorizarea tratamentului la pacicentii cu boala avansata. . trebuie amintite anumite aspecte: . cea mai importanta aplicatie clinica. de .

folosirea ACE în cadrul strategiei de urmarire a pacientilor care au beneficiat de chirurgie curativa are. . Totusi. Impactul determinat de masurarea seriata a markerilor tumorali nu prezinta un rol clar în ceea ce priveste rezultatul terapiei. . are un impact modest dar semnificariv asupra supravietuirii pacientilor.magnitudinea celor observate în contextul bolii maligne.

În oncologie. diagnosticu unui cancer în stadii incipiente.. Idei-cheie . . diagnosticul oricarui sindrom paraneoplazic este unul de excludere iar tratamentul acestora implica tratamentul oncologic a neoplazei de baza. NSE. în fata „simptomelor de alarma” trebuie sî se gândeasca si la posibilitatea unei tumori maligne ceea ce ar permite. Un marker trebuie analizat si evaluat în functie de interesul pe care îl prezinta din punct de vedere clinic: diagnostic. prognostic si supravegherea pacientilor cu cancer . tratamentul neadecvat a neoplazei. sunt substante prezente sau sintetizate de tumora însasi sau produsa de gazda ca raspuns la tumora care poate fi masurata în sânge sau secretiii si utilizata pentru a diferentia o tumora de tesutul normal sau pentru a determina prezenta tumorii. În final. . Sindroamele paraneoplazice ca manifesrtari sistemiice „ la distanta”de tumoare pot crea adevarate „ masti ale cancerului „ care comtribuie la întârzaierea diagnosticului. cromogranina si calcitonina în tumorile neuroendocrine si citokeratinele specifice în diferite tipuri de carcinoame (11. când tratamentul obtine vindecarea. Orice medic. SCC în carcinoamele scuamocelulare. Printre acestia sunt inclusi CA 19-9 în cancerul de pancreas. depistarea bolii. Markerii tumorali. certitudine si sa fie complet. în cancer sunt frecvent necaracteristice.14). Recunoasterea precoce se refera la recunoasterea bolii de la primele semne care. este important de mentionat faptul ca multi dintre markerii disponibi în prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilitatii clinice. diagnosticul trebuie sa îndeplineasca conditii de: precocitate.

.

Se utilsizeaza sisteme de clasificare stadiala bazate pe extensia anatomica a bolii este util pentru a crea grupe de boala cu similitudini clinice.7). arteriografie. „Stadiul unui cancer este descriptia acestuia ( uzual în stadii de la I la IV) a cât de mult s-a extins acest cancer. imagistica si examinarea endoscopica. cât de profund a penetrat. Examinarea fizica poate determina informatii despre localizarea tumorala si dimensiunea tumorii ca si diseminarea posibila la ganglionii limfatici regionali si/sau diseminarea la alte organe. cresterea si progresia acesteia la un moment dat în timp. RMN si tomografie cu emisie de pozitroni ( PET). .” ( definitia stadializarii cancerului enuntata în enciclopedia Wikipedia). ecografia.. Stadializarea cancerului este importanta deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor predictor pentru supravietuire si tratament. Stadializarea clinica: aprecierea extensei si progresiei bolii bazata pe examinarea fizica.9. limfografie. Studiile imagistice precum cele cu radiatii X. dimensiunea tumorii si diseminarea cancerului (tabel 7. scanning izotopic.. Imagistica tumorala: evaluarea tumorii: evaluarea progresei bazata pe mijloace radiografice sofisticate ( computer tomografie. care se schimba frecvent în functie de stadiu . STADIALIZAREA CANCERELOR Stadializarea extensiei bolii (stadializare) este o etapa obligatorie si trebuie precizat în cadrul fiecarei investigatii. rezonanta magnetica nucleara ( RMN) pot preciza localizarea cancerului. daca a afectat organe adiacente. 2. Stadializarea reprezinta procedeul de stabilire a extensiei anatomice a bolii maligne. Stadiul ia adesea în consideratie marimea tumorii. datele de laborator clinic. în acest scop sunt utilizate patru metode diferite: 1. Metode de stadializare Stadializarea defineste extensia unei tumori. computer tomografia si tomografia cu emisie de pozitroni ( PET).

angioame. adenopatii limfatice sau tomodensitometrice etc. utilizare în ghidarea biopsiilor cu ac fin. variabilitatea vascularizatiei anatomice. angiografic.9. Explorari imagistice cu rol în stadializare .). Metoda Utilizare în oncologie Examinare cu raze X Torace (leziuni pulmonare/mediastinale) Abdomen (suspiciune de ileus sau perforatie) Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte) Sân (screening. metastaze Preoperator: ureter/vezica urinara. imagini rotunde pulmonare. intratecal). angiosarcoame. diagnostic) Examinare cu raze X + Torace (esofag. . În sfârsit.De asemenea. anatomia ureterului. infiltrarea neoplazica a vaselor mari Urografie Diagnostic: tumori solide. neovascularizatie tumorala Preoperator: ex. anomaliile identificate fiind foarte sugestive pentru a fi considerate metastaze (imagini lacunare osoase si hepatice. regionale si metastatice. dublu contrast posibil a doua neoplazie. fara a necesita adeseori biopsierea pentru confirmare histologica. tiroida) substante de contrast/ Abdomen (extensia neoplasmelor gastrointestinale. imagistica joaca un rol important în definirea extensiei tumorale locale. odata diagnosticul de cancer confirmat. unde endoscopia este limitata.tumori neuroendocrine. în vederea diagnosticului. Tabel 1. posibile fistule) Angiografia Diagnostic: ex. tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjuga cu imagistica pentru efectuarea de prelevari bioptice ghidate din organele profunde. posibilele fistule Examenul computer-tomografic Diagnostic si preoperator: indicatii numeroase cu/fara (CT) substanta de contrast (intravenos.

costul crescut Rezonanta magnetica Diagnostic si bilant preoperator: indicatii numeroase. nucleara (RMN) în special localizari SNC. sistem musculoscheletic si pelvis .evaluarea adenopatiilor abdominale) Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici Dezavantaje: alergie la substanta de contrast.

vagin/col uterin/uter (transvaginal) Extremitati: tumori de tesuturi moi (sarcoam de parti moi). preoperator.splina. Pelvis: vezica urinara.vase. rinichi. tiroida. timp de înregistrare mai lung. ghidarea biopsiilor cu ac fin Cap: vase. paratiroida Sân: tumori palpabile (solid/chistice) Torace/extremitati: tesuturi moi. pancreas. stadializare. specificitate scazuta. Stomac (ultrasonografie-endoscopica). ganglioni. invazia vasculara.rect. sigura. mediastin.ovare. vezica biliara. posibile interferente cu miscarile pacientului Scintigrafie Diagnostic. radioactivitate. stadializare buna pentru . monitorizare: tumori osoase si metastaze (technetiu: 99Tc). adenopatii. cord. metastaze cutanate. ganglioni Gât: ganglioni. nu prezinta avantaje fata de CT la: torace. prostata/vezicule seminale.Avantaje: imagini multiplane Limitari: vizualizarea slaba a ganglionilor. Avantaje: cost scazut. Ecografie Diagnostic. esofag (endosonografie) Abdomen: ficat. cancer tiroidian (Iod: 131I). intraoperator: externa si interna. sinusuri. Avantaje: sensibilitate crescuta Limite: cost crescut. vase mari.

de pozitroni ( PET scan) PET este frecvent capabil sa ofere date despre activitatea tumorala . Computer tomografia cu emisie Determina imagini tridimensionale bazate pe principiul ca celule canceroase utilizeaza mai multa glucoza decât celulele normale.infiltratia profunda si adenopatii în endosonografie Dezavantaje: utilizare limitata în explorarea tractusului respirator si digestiv.

edemului de recidiva tumorala. distanta de la tumora la marginile cele mai apropiate. Stadializarea patologica: utilizarea procedurilor de biopsie pentru a stabili gradul de diseminare. modificari ale tumorii dupa tratament) adica o imagine functionala spre deosebire de imagistica anatomica. Avantaje: sensibilitate crescuta. Sistemul de stadilizare TNM . contribuie la cercetarea tumorilor umane. Dezavantaje: pret de cost crescut. observatii despre ganglionii limfatici si organele vecine ca si opinia chirurgului privind radicalitatea interventei ( daca tumora este lasata pe loc. Stadializarea chirurgicala: explorarea directa a extensei bolii prin proceduri chirurgicale. profunzimea invazei si afectarea ganglionilor limfatici. invazia. Buletinele histopatologice trebuie sa includa informatii despre dimensiunea tumorii. ajuta clinicianul la planificarea terapeutica b. gradul de diferentiere tumorala. Raportul chirurgical va trebui sa descrie marimea tumorii. cresterea tumorala în tesuturi în alte tesuturi si organe.. ajuta la evaluarea rezultatelor terapeutice d. furnizeaza informatii prognostice importante c. tipul histologic. Scopul stadializarii A furniza o descriere precisa a extensiei bolii maligne poate servi util la urmatoarele obiective: a. diferentierea necrozei tumorale. marginile de rezectie ale specimenului chirurgical ( margini libere. 4. înlesneste schimbul de informatii dintre centrele de tratament diferite asupra unor gupe de pacienti similari dar tratati cu metode diverse e. marimea tumorilor restane). 3.( rata de crestere tumorala.

Sistemul international de stadializare TNM a tumorilor maligne. folosit actual. este un sistem de clasificare a cancerelor bazat pe extensia .

pentru ca în 1950 Uniunea Internationala Contra Cancerului (UICC) sa-l adopte în definirea generala a extensiei locale a tumorilor maligne.sexul. rezumatul pe localizari si sedii.De fapt sunt doua clasificari TNM. extensia clinica.anatomica. Geneva.durata simptomelor sau semnelor. Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile întreprinse de Pierre Denoix (Franta) între anii 1943-1952. definirea ganglionilor regionali. . clasificarea pTNM. 1990). Regiuni anatomice si localizari Localizarile din clasificari sunt codificate numeric conform „Clasificarii Internationale a Bolilor Oncologice” (ICD-0. Dupa clasificare. explorarii chirurgicale si altor determinari preterapeutice relevante pentru fiecare sediu) si clasificarea patologica . Clasificarea TNM se bazeaza pe localizarea clinica si examenul histologic. tipul histologic. descrise pentru fiecare localizare neoplazica: clasificarea clinica (cTNM – se bazeaza pe date obtinute în urma examenului clinic. a doua editie. biopsiei. Principii de stadializare în sistemul TNM Utilitatea clasificarii tumorilor în diverse grupe a pornit de la observatia practica a supravietuirii mai crescute în cazul bolii localizate. grading-ul histologic. folosindu-se reperele furnizate de tumora primara (T). ce satisface criteriile mentionate anterior. la întâlnirea UICC cu Comisia Internationala a Stadializarii în Cancer s-a stabilit o tehnica generala de clasificare a extensiei anatomice. N.gradul de diferentiere.sediul anatomic. Fiecare localizare cuprinde urmatoarele precizari: reguli de clasificare în vederea evaluarii T. localizarile si subtipurile. clasificarea cTNM. Stabilirea stadiului bolii este necesara atât pentru definirea ratei de crestere si extensie tumorala cât si pentru tipul tumoral si relatia gazda-tumora. fata de cazurile cu boala extinsa. M. stadializarea. . În clasificarea TNM intervin mai multi factori printre care: . adenopatie (N) si metastaza (M) . sistemul TNM. principala preocupare a clinicianului este stabilirea prognosticului si a celei mai eficace metode de tratament. . endoscopic. vârsta pacientului. OMS. imagistic. În 1950.

Pentru clasificarea TNM sunt folosite urmatoarele notatii: T – tumora primara Tx – tumora primara nu poate fi evaluata.(pTNM). . T0 – nu exista dovada tumorii primare.

T4 – cresterea si invazia tumorii primare. T1. M1 – metastaze la distanta. N1. T3. T2. Metastaza în oricare alt ganglion cu exceptia celor regionali se considera metastaza la distanta. Nota: extensia directa a tumorii primare în ganglionii regionali nu este considerata metastaza limfatica ganglionara. M0 – nu exista metastaze. N – ganglionii regionali Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluati. Categoriile M1 pot fi adnotate dupa cum urmeaza: Pulmonar PUL Maduva osoasa Osos OSS Pleura Hepatic HEP Peritoneu Cerebral BRA Suprarenale A Ganglioni limfatici LYM Piele . M – metastaza la distanta Mx – metastazele nu pot fi evaluate. N2. N3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade. N0 – nu exista metastaze ganglionare regionale.Tis – carcinom in situ.

nu sunt dovezi de extensie ganglionara sau vasculara.)(6. în diametru si fixate la structurile înconjuratoare. pastreaza un ris crescut de metastazare la distanta.Altele OTH Pentru localizarile cu mare specificitate exista subcategorii în stadializare (ex. dar datorita extensei locale nu poate fi complet rezecata. T1a. T1b etc. Tumora poate fi uzual extirpata prin rezectia chirurgicala. Supravietuirea este de 45% la 55%. adenopatiile sunt mai mari de 3cm. astfel încât si ratele de supravietuire de la stadiul 0 pâna la stadiul IV difera semnificativ. Prin aceasta clasificare se face o descriere a extensiei bolii cât mai precisa. Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze la distanta ca stadiul IV (cu exceptia carcinomului papilar si folicular de tiroida). . Supravietuirea pe termen lung este de la 70% la 90%. Stadiul III ( T3 N2 M0) Tumora primara este mare. Stadiul II ( T2N1M0): tumora primara a invadat tesuturisle din jur si ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii ( ganglionii „ de statia I”). Din cele 4 categorii T. Stadiul I ( T0N0M0): tumora primara este limitata la organul de origine ( cancer precoce). Tumora este operabila.7). 3 categorii N si 2 categorii M rezulta 24 de combinatii care sunt sintetizate în cadrul stadiilor TNM. cu fixare la structurile profunde. Ganglionii regionali sunt invadati.

. ameliorarii rezultatelor si identificarii altor factori prognostici ca tratamentul sa devina tot mai individualizat. sistemul TNM este un sistem complex ce realizeaza o legatura esentiala între cercetarea stiintifica si practica medicala si ofera o contributie majora la stadializarea bolii neoplazice. stadializarea cancerului trebuie sa previzioneze evolutia bolii sau sa poata fi utilizata pentru a selecta metode de tratament. Stadiul IV ( T4 N3 M1): tumora primara este extinsa ( mai mult de 10cm în diametru). adaptat fiecarui pacient. Cunoasterea extensei anatomice este de asemenea necesara pentru a minimaliza efectele secundare ale tratamentului.Tumora nu estee rezecabila. Este de asteptat ca în urma progreselor în tratament. Pentru a fi relevanta în practica clinica. Supravietuirea este de mai putin de 5% (9). invazia în tesuturile din jur si subjacente este prezenta. uzual si rezectia nu poate fi completa. Ganglionii limfatici sunt invadati extensiv si exista o evidenta metastazelor la distanta de tumora primara. Supravietuirea este de 15% la 25%. . . Stadializarea cancerului joaca un rol esential în practica oncologica. Idei-cheie . În ciuda deficientelor inerente. a ameliora metodele de diagnostic si. în special caracterizarea mai exacta a extensiei microscopice a bolii care ar putea ajuta la la definirea unor grupe mai omogene de pacienti cu caracteristici similare de boala si factori de prognostic asemanatori pentru o boala specifica.

.

un alt moment important. Stadiul bolii nu este însa suficient pentru a determina un prognostic complet. un factor predictiv este definit ca orice variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului dupa o anumita . Termenul de prognostic în oncologie acopera un domeniu foarte vast: de la practica clinica curenta de analiza complexa a unor parametri (variabile: clinice. Un factor prognostic este definit ca acea variabila clinica. Spre deosebire de acesta. factorii prognostici sunt utilizati pentru a estima sansa de recuperare sau sansa de recurenta a bolii. decizia terapeutica sau interpretarea rezultatelor unor studii clinice. (deci. care este asociata cu o influenta semnificativa statistic asupra supravietuirii generale sau a supravietuirii fara semne clinice de boala. Aceasta notiune este diferita de cea de factor predictiv. DECIZIA TERAPEUTICA SI RASPUNSUL LA TRATAMENT I. Un numar mare de ganglioni invadati este asociat cu o supravietuire mai redusa. biologica sau terapeutica existenta la momentul diagnosticului sau a tratamentului initial. în contextul srâns a probabilitatii de vindecare sa uprelungire a supravietuitrii). o caracteristica a pacientului sau a bolii. diagnostic si tratament. înaintea deciziei terapeutice îl reprezinta identificarea factorilor prognostici. biologice. Dupa stabilirea diagnosticului cert de malignitate si a extensiei bolii (stadializare). dar numarul de ganglioni axilari invadati are un impact minim asupra raspusului la tratment. adica prognostic. Un factor sau un test prognostic reprezinta o conditie. Factorii prognostici în oncologie Practica clinica în cancer este bazata pe preventie. supravietuirea generala si istoria naturala a bolii. Acestea se bazeaza pe previziunea rezultatelor. Evaluarea prognosticului pacientului reprezinta o practica curenta si studiul factorilor prognostici este integrat în cercetarea stiintifica. terapeutice) susceptibili sa influenteze evolutia bolii.10. disponibila la momentul diagnosticului care se coreleaza cu intervalul liber de boala. care exprima posibilitatea de raspuns la un anumit tratament. FACTORII PROGNOSTI. Practic. Un exemplu de factor prognostic care nu este predictiv este numarul de ganglioni axilari invadati în cancerul mamar.

Un exemplu de factor predictiv este prezenta receptorilor estrogenici si progesteronici (RE. . RPg).10.terapie. la nivelul unei tumori mamare. status-ul Her-2 care are semnificatie prognostica nefavorabila dar este si predictiv pentru raspunsul la terapia moleculara tintita cu blocanti ai factorului de crestere epidermal. Grupul larg al factorilor prognostici includ: . I.stabilirea unei prognoze de supravietuire a pacientilor.identificarea unor subgrupe de pacienti cu evolutie particulara care sa beneficieze de o anumita terapie („individualizarea” tratamentului). actionând direct sau indirect. de predictie a raspunsului la tratament. Distinctia dintre factorii prognostici si predictivi este necesara în stadializarea si prognosticul cancerului. Rolul factorilor prognostici în oncologie este concretizat în: . Factori în relatie cu neoplazia ( agrsorul) Tabel 1. . . De exemplu.diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime la pacientii cu prognostic favorabil. ca indicator al raspunsului la terapia hormonala. Exemple de factori tumorali în relate cu tumora ___________________________________________________________ Patologie .factori legati de boala sau tumora. Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate în mai multe subgrupe. . Sunt factori care pot fi.factori asociati pacientului ( gazdei). Nici unul din factorii prognostici mentionati nu influenteaza independent tratamentul ci. .interpretarea critica a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenta rezultatele finale în termenii raspunsurilor terapeutice si a datelor de supravietuire. desi nici o clasificare nu poate fi definitiva.factori în relatie cu terapia (factori iatrogeni). numai în contextul unor interactiuni concomitente: prin sumarea actiunilor sau anulându-si reciproc efectele. în acelasi timp si prognostici si predictivi.

Caracteristici moleculare tumorale. adenocarcinomul.ex. patern-ul expresiei genice Clasificarea morfologica. carcinom epidermoid Gradul histologic (G) .

În anumite neoplazii. Statusul nutritional. Un indice de masa corporala mare se asociaza cu un prognostic negativ în anumite tipuri de tumori (ex. invazie. Extensie anatomica Stadiul TNM Volum. c-kit Simptome. vârsta tânara se asociaza cu un prognostic negativ (ex. cribriform versus tubular versus solid. Un status socio-economic scazut se coreleaza cu un prognostic negativ. PSA. indiferent de tipul de tratament. . vase mici. Statusul de performanta.asociate prezentei tumorii ___________________________________________________________ II. K-ras. Statusul functional ( apreciat prin cele doua scale e performanta . Bcl-2. faza S. dimensiune tumorala Unica versus multifocala Numarul sediilor invadate Markerii tumorali: ex. frevent o cauza de întârziere a diagnosticului si a accesului la tratament. cancerul mamar). papilar versus solid. Factori prognostici în relatie cu pacientul . ACE LDH etc. Vârsta. Biologie tumorala Markeri tumorali –ex. reprezentând. AFP. . CD20 Indici de proliferare: Ki67. Pacientii cu un status de performanta redus prezinta un prognostic nefavorabil. MiB-1 Markeri moleculari: p53.Pattern de crestere tumorala (Ki67.ex perineural. Pattern de invazie. . Her-2/neu. . Statusul socio-economic. cancrul mamar. colorectal).

Comorbiditatile afecteaza atât tratamentul cât si prognosticul. obezitate.karnofsky si OMS/ Zubroad/ ECOG. fiind benefica asupra sanatatii generale. hiperinsulinemie cu insulinorezistenta. Anumite tumori au un prognostic negativ atunci când pacientul asociaza comorbiditati precum diabet zaharat.. Pacientii cu activitate fizica recreationala sustinuta au un prognostic mai bun. Comorbiditatile. . .

Fumatul poate afecta.) Boli coexistente Greutate Deficiente imune mostenite. Continuarea fumatului poate fi un important predictor al recidivei. cap si gât).. radioterapie. Continuarea fumatului. . Statusul imun. comparativ cu pacientii cu un sistem imun imunocompetent. dobândite . în mod semnificativ. Tabel 2. La pacientii cu deficienta imuna datorata infectiei cu virusul imunodeficientei umane. Anemia. continuarea fumatului se asociaza cu un status de performanta precar si cu deprecierea calitatii vietii. Pacientii care nu au fost fumatori si sunt diagnosticati cu neoplasm bronho-pulmonar în stadiile incipiente au o supravietuire semnificativ mai buna decât cea a fumatorilor. rezultatele tuturor tipurilor terapeutice antineoplazice (chirurgie. Nu în cele din urma. etc. prognosticul limfomului Hodgkin si a cancerelor pulmonare. chimioterapie. riscului de dezvoltare a celei de-a doua neoplazii. hepatic. dupa diagnosticarea unei neoplazii induce scaderea eficientei tratamentului si creste riscul complicatiilor acestuia.). supravietuirii specifice bolii si supravietuirii generale. ECOG/OMS) Demografici Vârsta Sexul Nivel de educatie Staus socio-economic Religie Comorbiditati Status pe aparate si organe ( respirator.10. . în principal. datorita rolului sau în hipoxia tumorala. un numar de pachete-an = 20 se asociaza cu un prognostic negativ. laringiene si de prostata este negativ. renal etc. Factori prognostici în relatie cu pacientul ( gazda) ______________________________________________________ Staus de performanta ( scala Karnofsky. Fumatul. cardio-vascular. Anemia este un factor de prognostic negativ într-o varietate mare de tumori (cancer cervical.

Infectii Status mental .

fumat Credinta în terapiile alternative ___________________________________________________________ III. Este cunoscut principiul oncologic al semnificatiei hotarâtoare a primei secvente terapeutice: indicatie. tipul dela recidiva ( chimioresponsiva vs. intervalul liber de boala ( simptom) . intentie curativa. intervalul pâna la recidiva . raspunsul la la prima linie de tratament .10. Tabel 3. oportunitate. prima secventa de tratament . timpul de la debutul simptomelor pâna la tratament . Factorii prognostici în relatie cu tratamentul ___________________________________________________________ . droguri alcool. Factorii în relatie cu tratamentul Corectitudinea primei secvente terapeutice prerezinta o mare importanta în stabilirea evolutiei ulterioare a pacientilor. exprienta echipei de tratament pluridisciplinar .Complianta Reactie sociala la boala Influenta obiceiurilor. dotarea centrului de tratament ___________________________________________________________ . chimioreftactara) .

10. Specialist de organ: 15% .stabilirea extensei bolii . Diagnostic de suspiciune .stabilirea diagnosticului cerificat de neopazie .Etape de decizie terapeutica Managementul general al pacientului oncologic presupune urmatoarele etape: . Medic generalist: 75% . Etapele de actiune în mamagementul pacientului oncologic ETAPE ACTIUNI PARTICIPANTI I.bilantul preterapeutic si încadrarea prognostica .decizia si strategia terapeutica (tabel 6). Tabel 4.

50% IV. Oncolog . radioterapeut III.Spital general: 30% Tratament . Specialist de organ Decizie terapeutica . radioterapeut: 10% II. Chirurg general .. Bilant terapeutic . Chirurg general . Oncolog medical. Urmarire / Evaluare . Specialist de organ . Oncolog – Servicii integrate radioterapie: cca. Anatomo-patolog (Spital general) . Multidisciplinar în servicii specializate: 20% . Oncolog medical. Confirmare diagnostic .

Hospice: mai putin de 1% III. necesitând competenta. Tabel 5.10. Spital general .rezultate Recuperare si reabilitare . experienta si informare permanenta.8. Decizia terapeutica Decizia terapeutica reprezinta evenimentul cel mai important în toata terapia medicala. atât în procesul diagnosticului cât si al stabilirii strategiilor terapeutice. Domiciliu: 90% . Centru/Servicii specializate V. Îngrijiri paliative si terminale . Factori de decizie în alegerea tratamentului Neoplazie Gradul de certitudine diagnostica Varietatea histologica Stadiul clinic si patologic Viteza de crestere tumorala Rezultatul testelor de laborator cu semnificatie prognostica . Îngrijirea optima a pacientului cu cancer necesita o colaborare interdisciplinara strânsa.). Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli (tabel 5.

metastaze SNC) Raspunsul efectiv preconizat la chimio. > 65-70 ani) Statusul functional Statusul psihologic. gradul de cunoastere a diagnosticului si prognosticului Patologia concomitenta (examen diabetologic. boli infectioase) . obstructia viscerala. cardiologic. fractura patologica.si/sau radioterapie Pacient Vârsta (< 15 ani.Prezenta complicatiilor (ex.

daca tratamentul este curativ sau paliativ . Precizarea scopurilor terapeutice Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care implica numerosi profesionisti si o varitater de functiuni interconectate. precizarea intentiei terapeutice. decizia a trata sau nu . ficat) Prezenta toxicitatii la tratamentele citostatice prealabile Tratament Sensibilitatea generala a neoplaziei la citostaticele citotoxice Sensibilitatea specifica a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociatie de citostatice Indicele terapeutic: raportul între posibilitatile de ameliorare clinica si toxicitatea secundara severa Stadiul neoplaziei la care se administreaza tratamentul: .CHT si/sau RT adjuvanta la pacientii din grupele cu risc crescut Sunt trei nivele de decizie utilizate atunci când este formulata strategia terapeutica: . Este important pentru terapeut sa stie ce tip de tratament administrat .CHT în asociatie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare . aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul local sau sistemic si introducerea tratamentului suportiv.Functia medulara si a altor organe vitale (ex. Tratamentul trebuie sa aiba totdeauna un impact pozitiv asupra pacientului dar rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile.CHT primara în prezenta neoplaziei în faza local-avansata sau clinic diseminata . rinichi.

Curativ. Se recomanda ca pacientul sa fie informat cu privire la scopul tratamentului. ce survin uneori când pacientul nu cunoaste posibilitatile si efectele secundare ale terapiei. si pacientul sa îl accepte. definit la momentul bilatului preterapeuticpoate fi I. ceea ce ar contribui la evitarea neplacerilor si anxietatii.pacientului respectiv ar avea ca rezultat o supravietuire mai lunga si o calitate a vietii mai buna.când pacientul prezinta o probabilitate crescuta de supravietuire pe termen lung comparabila cu supravietuirea unui subiect normal dupa terapia adecvata. Scopul terapiei. la faptul ca se tine cont de dorintele sale în legatura cu acesta si daca obiectivele acestuia sunt realiste. Oncologii trebuie sa fie capabili sa cântareasca riscurile complicatiilor acute si cronice cu . Asemenea informatii ajuta terapeutul sa aleaga programul terapeutic.

boala stationara. pentru un interval de minim 4 saptamani . c. Criteriile OMS de evaluare a raspunsului la tratament sunt: a. Uneori. d. biologice. tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor care provoaca disconfort sau a unor conditii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore. în paliatia tumorilor solide este necesara utilizarea unor mijloace terapeutice mai agresive pentru a obtine controlul tumorii si o supravietuire mai lunga. dar numai în cazul existentei unor leziuni-tinta masurabile (de exemplu. obiectivul principal este calitatea vietii si prelungirea supravietuirii. Când intentia este paliatia.în situatia absentei sperantei de vindecare. iar toxicitatea tratamentului va reprezenta factor esential în alegerea terapiei. Pacientii pot întelege si accepta mai usor notiunea de raspuns tumoral decât cea de probabilitate de vindecare. scopul rezonabil este cel de a permite pacientului sa supravietuiasca cât mai mult cu o calitate a vietii convenabila. II. raspuns complet ( RC) – disparitia completa a tuturor semnelor clinice.reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii. Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi masurte efectiv prin examinare . au fost utilizate tipurile de raspuns preconizate de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente. boala stationara (BS) . Evaluarea raspunsului la tratament. Rareori. când vindecarea nu mai este posibila. de supravietuire pe termern lung.descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%. Regresia tumorala este un parametru imediat de masurare a eficacitatii terapiei. În terapia curativa. pacientii cu hemoragii la nivelul colului uterin.scopul de eradica boala maligna. sunt necesare doze crescute de radioterapie în paliatie (ex. unele efecte secundare. Pâna recent. dar nu si ale celei adjuvante). boala evolutiva ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. timp de cel putin 4 saptamani. Paliativ. b raspuns partial ( RP). limfoamele sau mielomul multiplu). este posibila evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante. III. Raspunsurile la tratament au în vedere doua tipuri de leziuni: masurabile si evaluabile. desi indesirabile sunt acceptabile. imagistice.

clinica sau imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile: .

Ideal. ce nu sunt in progresie . daca leziunea este unica trebuie confirmata natura maligna prin biopsie. sau la CT > 20 mm x >20mm).infiltratele difuze pulmonare . de maxim 10 mm.ascita.leziuni uni. într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex.sau bimasurabile cu dimensiunile sus mentionate.unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo .un nodul cutanat . pentru radiologia conventionala (mai mult de 10mm pentru computer tomografia spirala). pleurezia. Leziunile neevaluabile includ : . Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: .metastazele osteoblatice osoase .o . cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm.limfangita carcinomatoasa. o adenopatie supreficiala . În 1999 a fost introdusa o noua metoda de evaluare a raspunsului terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de eroare în metodologia masuratorilor si a preveni supraestimarea ratei de raspuns prin metodologia de masurare bidimensionala a leziunilor Aplicarea criteriilor RECIST necesita ca pacientii sa prezinte cel putin o leziune masurabila.bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime. pericardita . . la Rx. toracica de minimum > 10mm x >10 mm. toate celelalte leziuni sunt considerate nemasurabile.leziuni metastatice osoase osteolitice .( ex.leziunile prealabil iradiate.

. Raspuns partal (RP) scaderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a leziunilor tinta fata de examinarea precedenta. Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-tinta: Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor non –tinta si normalizarea valorilor markerilor tumorali. Boala în evolutie (BE) = crestere cu cel putin 20% a sumei DL a leziunilor tinta. . luând ca referinta suma cea mai mica a DL la debutul tratamentului sau aparitia de noi leziuni. Boala stationara (BS) = persistenta a cel putin unei leziuni non-tinta sau mentinerea unei valori crescute a markerului tumoral.Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor tinta sunt: . Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor-tinta. . Boala în evolutie ( BE) = aparitia de leziuni noi. Boala stationara ( BS) = nu sunt îndeplinite criteriile de pentru BP sau BE. .

sau Aparitia de noi leziuni Boala stationara (BS) Nici un criteriu de RP. a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta Boala progresiva (BP) Cresterea cu .Tabel 6. a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta Scaderea cu . fara a se specifica nr. maxim de leziuni Raspuns complet (RC) Disparitia tuturor leziunilor-tinta Disparitia tuturor leziunilor-tinta Raspuns partial (RP) Scaderea cu .50. sau Aparitia de noi leziuni Cresterea cu . =5 pentru un organ.20% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta. a Dmax a uneia/ mai multor leziuni.30. Comparatie între criteriile OMS si RECIST de evaluare a raspunsului la tratament Raspuns obiectiv (Dmax) RECIST OMS Leziuni-tinta: Dmax masurabil. =10 în total Boala masurabila: Dmax masurabil. nr.25.10.BP Nici o schimbare semnificativa .

nu este necesar iar diminuarea intensitatii tratamentelor determina rezultate similare. Importanta factorilor prognostici este în crestere în relatie cu decizia de tratament. În oncologie. iar altii sunt utilizati numai în studiile clinice. unii au intrat în practica clinica curenta. atât în procesul diagnosticului cât si al stabilirii strategiilor terapeutice si urmaririi rezultatelor. cu evitarea efectelor secundare cu impact asupra calitatii vietii. . . Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli.Rezumat . greu tolerat de pacient. Factorii prognostici sunt în relatie cu tumora. pacientul si tratamentul bolii. studiul factorilor prognostici îsi asuma un rol important prin încadrarea pacientilor în diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv. . Îngrijirea optima a pacientului cu cancer necesita o colaborare interdisciplinara strânsa. . CURS V.

pâna recent. Chirurgia ramâne tratamentul de electie în cancerele pentru care nu exista alternative mai eficace si mai sigure. chirurgia prezinta trei roluri în managementul pacientilor cu cancer: . Chirurgul continua sa joace un rol central în preventia. . terapeutic Obiectivele chirurgiei în cancere sunt: . tratamentul. Tratamentul chirurgical al cancerelor a evoluat considerabil în ultimile decade de la o terapie curativa unica la o seventa esentiala în panoplia terapiilor oncologice. stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii – rol în stadializare. . chirurgia este cel mai vechi tratament si. Tratamentul chirurgical continua sa ofere singura speranta de vindecare la majoritatea pacientilor cu tumori solide maligne. Istoric. diagnosticul. diagnostic si stadializare . Se apreciaza ca mai mult de 90% dintre pacientii cu cancer prezinta o procedura chirurgicala pentru diagnostic. interventia chirurgicala poate oferi o palitie optima la pacientii cu boala maligna avansata. PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN ONCOLOGIE . . În lumina acestor date. profilaxie . De asemenea. tratamentul major al tumorilor maligne: . singurul cu sanse de vindecare a pacientilor cu cancer. tratament sau managementul bolii si complicatiilor bolii. paliatia si reabilitarea pacientilor cu cancer.11. stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii si a tipului histologic de malignitate: rol diagnostic. tratarea unor leziuni cu un înalt potential de transformare maligna – chirurgia cu scop profilactic.

în scop paliativ. . vizând ameliorarea calitatii vietii. pentru combaterea unor simptome grave ce pericliteaza viata pacientilor.tratamentul recidivelor tumorale si rezectia metastazelor.în scop citoreductiv în formele avansate.. . . în boala localizata sau cu extensie loco-regionala. .cu intentie de radicalitate oncologica.

La pacientii cu antecedente familiale de cancerul gastric difuz (cu mutatii ale genei CDH1). pierderea ponderala si dificultatea de nutritie) . cu afectarea întregului colonul. Pacientii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2. Sindromul MEN tip 2 este un sindrom endocrin autosomal dominant caracterizat prin carcinoame tiroidiene medulare. ocazional. particular la rudele pacientilor cu sindroame MEN-2A si 2B. în scop de reconstructie a defectelor anatomice dupa terapia curativa. . dupa diagnosticul acestei conditii ( peste 100 adenoame). Chirurgia profilactica pentru preventia cancerului la anumiti pacienti este benefica în urmatoarele situatii: . Astfel. cu displazie la biopsia de mucoasei ar putea beneficia de colectomia totala. La pacientii cu esofag Barett (extensia mucoasei de tip jonctiune eso-gastrica). prezinta un risc crescut de carcinom tiroidian medular. cu intentie de control (second look) sau de screening terapeutic. în special la cei cu displazie de grad crescut se poate practica rezectia esofagiana profilactica. cu evolutie de peste 10 ani. Tratamentul chirurgical prezinta o singura contraindicatie absoluta: neoplasmele în puseu evolutiv. . gastrectomia totala poate fi recomandata pentru pentru preventia cancerului gastric. Colectomia totala prin procedura pounch este actual acceptata în practica pentru a preveni dezvoltarea invitabila a carcinoamelor colorectale la indivizii cu polipoza colica adenomatoasa familiala. Rolul chirurgiei în preventia cancerului Chirurgia prezinta un rol bine definit în prevenirea cancerului la anumiti pacienti selectati. Pacientii trebuie preveniti asupra complicatiilor gastrectomiei totale ( diareea. la pacientii cu risc familial de cancer de colon nepolipozic (sindromul Lynch II) care necesita colectomia profilactica. Colectomia profilactica la pacientii cu polipoza colica sau. sunt un numar de conditii dobândite sau mostenite în care chirurgia poate preveni cancerul iar chirrgul trebuie sa fie educati în spiritul recunoasterii leziunilor ce prezinta un risc crescut de evolutivitate catre malignitate. pacientii cu colita ulcerativa. dumping.2). În aceste cancere trebuie aplicate metodele terapeutice capabile sa diminueze faza acuta a bolii maligne pentru realizarea unei interventii chirurgicale ulterioare ( 1.. feocromocitom .

.

Orhidopexie sau. Femeile cu mutatii mostenite ale genelor BRCA1 si BRCA2 prezinta un risc de 84% de cancer mamar în cursul vietii si mai mult de 46% risc de . fapt ce face ca procedurile bioptice sa necesite. Rolul diagnostic al chirurgiei Unul din principiile diagnosticului în cancer este reprezentat de certitudinea diagnostica bazata pe examenul histo-patologic. Studiile din ultima decada ( 1999-2007) confirma faptul ca ovarectomia si anexectomia reduce riscul de cancer mamar cu 51% si ovarian cu 79% la femeile cu mutatii ale genelor BRCA. Este în general recomandat ca la baiatul postpuber cu un testicul necoborât trebuie excizat (3). ocazional. Orhidopexia este de asemenea agreata la baiatul în postpubertate cu testicul nepalpbil. Biopsia aspirativa cu ac subtire (fine needle aspiration biopsyFNAB) permite obtinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul în flow citometrie. interventia chirurgului. În acest sens. Orchidopexia este în general recomandata în primul sau al doilea an de viata.adrenal si hiperplazie paratiroidiana. Acest procedeu presupune apirarea de . Totusi. Patru tehnici sunt disponibile actual pentru obtinerea de tesut tumoral pentru diagnostic: a. Riscul de carcinom tiroidian este efectuat prin tirodectomie totala profilactica la pacientii cu mutatia oncogenei RET la vârste de mai mult de 5 ani. Tehnici chirurgicale diagnostice Exista mai multe metode prin care se pot obtine tesuturi suspecte pentru examenul histopatologic. orhiectomie la pacientii cu testicul ectopic. acesata procedura nu aboleste total riscul de cancer testicular. 10% din tumorile testiculare survin pe testicul ectopic. testiculul necoborât trebuie excizat. Chirurgia profilactica reduce riscul de cancer mamar si ovarian la femeile cu mutatii ale genelor BRCA. rolul diagnostic al chirurgiei este major si consta din obtinerea de tesut tumoral în vederea examenului histologic. de gena responsabila fiind o proteina-receptor tirozinkinazic transmembranar numit RET. necoborât. de multe ori. Examenul histopatologic este singurul care confera certitudinea diagnostica de malignitate.

Biopsia aspirtativa este cea mai simpla metoda diagnostica si este usor de efectuat. c. De exemplu. Tru Cut sau High Speed Drill).a unei adenopatii sau prin ghidaj imagistic. 100% specificitate si 88% acuratete. Biopsia incizionala este adesea de preferat pentru diagnosticul tumorilor de parti moi si al sarcoamelor osoase. nu necesita întodeauna anestezie locala. Diagnosticul este bazat pe trasaturile citologice celulare incluzând coeziunea celulara. Biopsia incizionala este adesea necesara pentru diagnosticul maselor tumorale mari. . eventual ghidat imagistic în aria cu boala suspectata. uneori a unui nodul mamar sau a unui ganglion limfatic.celule si fragmente tislare prin intermediul unui ac cu lumen fin (calibru de la 22 la 25). Biopsia incizionalaa implica prelevarea chirurgicala a unui mic fragment dintr-o tumora mare în scop diagnostic. acesta tehnicate cost-eficienta si poate fi practicata uzual numai cu anestezie locala. Punctia aspirativa poate fi ghidata prin tehnici variate imagistice incluzând examenu computer tomografic si ecografia abdominala. Punctia poate fi efectuata percutan prin palparea unei mase tumorale. etc. Biopsiile incizionale sunt particular utile în diagnosticul sarcoamelor de parti moi si a tumorilor voluminoase si nerezecabile si când tratamentul chirurgical initial nu este preferat. diagnosticul diferential. Precum în cazul biopsiei aspirative. VimSilverman. Utilizând anestezia locala. b. Bioptry.). morfologia nucleara si citoplasmatica si numarul. se obtine un nucleu tisular consistent prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare ( 14-16). imunohistochimi. Aceasta tehnica pote fi utila în punctia unui nodul tiroidian. Biopsia inizionala este efectuata de obicei când biopsia aspirativa este nondiagnostica sau tehnic nefesabila. Avantajul acestei proceduri este acela ca permite examenul histo-apatologic si markerii tumorali. Acest specimen este suficient pentru diagnosticul histologic a majoritatii tumorilor solide. Permite un diagnostic histologic comlet ( tipul histologic. gradul de diferentiere. prevazut cu dispozitiv de taiere (ex. statusul receptoilor hormonali. care reclama proceduri chirurgicale majore chiar pentru excizia locala. punctia leziunilor mici pulmonare ghidata computer tomografic prezinta sensibilitate de 82%. Biopsiile sunt executate endoscopic la nivelul cavitatilor. Punctia-biopsie cu ac special ( core-needle biopsy) este tehnica prin se extrage un fragment de tesut tumoral utilizând un ac special special (“core-cutting”) care permite evaluarea cioarhitecturii tumorale.

Aceasta procedura este mijlocul diagnostic cel mai bun pentru diagnosticul definitiv din cele patru descrise. Sunt susceptibile pentru biopsia excizionala tumorile mai reduse ca dimensiuni care sunt dificil de abordat pri biopsia aspirativa cu ac fin. este limitata la tumori mici ( ex. Urmatoarele principii trebuie sa stea la baza tuturor biopsiilor chirurgicale: . . . Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a se obtine o sutura optima.Biopsia excizionala presupune îndepartarea completa a întrgului tesut suspect. Este important ca excizia sa fie orientata în trei dimensiuni pentruca anatompatologul sa-si poata aprecia marginile daca reexcizia chirurgicala este necesara. Dezavantajele includ: prezenta unei cicatrici postoperatorii. ganglioni limfatici. . Alegerea procedeului diagnostic este dictata de: .d. biologia tumorii. tesutul extirpat trebuie sa fie reprezentativ pentru întreaga leziune. . Plasarea sa defectuasa poate compromite procedura chirurgicala ulterioara deoarece interventia definitiva va trebui sa includa locul biopsiei incizionale sau excizionale. implicând si prelevarea mai multor mostre atunci când se impune. astfel încât marginile de rezectie sa fie în tesut sanatos. tumori paratiroide). Localizarea optima a sediului biopsiei este vitala. necesitatile anatomo-patologului. necesitatea anestezei si necesitatea potentiala a reexcizei marginilor. conditiile anatomice. locul biopsiei trebuie ales astfel încât cicatricea ulterioara sa poata fi excizata printr-o procedura chirurgicala definitiva. Circumstantele acestei proceduri fac necesara utilizarea anestezei locale sau generale. . fragmentele bioptice trebuie sa includa si o zona de tesut sanatos peritumoral. . implica planuri mai pofunde de disectii care necesita margini largi de excizie. în abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice necrotice sau cert infectate. Este un tratament pentru tumorile nemaligne si implica un traumatism minim pentru pacientii cu cancer. Tumorile mici ale pielii sau ale trunchiului care sunt potential maligne sunt frecvent abordate prin biopsie excizionala care permite un diagnostic definitiv fara riscul violarii planurior tisulare.

Rol de stadializare (bilant preterapeutic) Stadializarea reprezinta clasificarea extensei anatomice a unui cancer la un individ. . . . Stadializarea specifica grupeaza pacientii pe categorii în functie de sediul anatomic tumoral. colon. biopsia din formatiuni polipoide trebuie sa cuprinda si tesut de la baza de implantare a leziunii. bine codificati. Chirurgia joaca de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni suspecte. drenajul cu tuburi a plagii de biopsie trebie evitat pe cât posibil. laparotomia exploratorie pentru identificarea si inventarierea leziunilor metastatice.. biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilitatii de implantare directa a celulelor maligne eliberate din tesutul tumoral. . cu intentie în primul rând prognostica. exemplul cel mai bun îl reprezinta cancerul ovarian unde chirurgia initiala ca mijloc de stadializare este structurata în timpi. se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleasi leziuni. Actul chirurgical detine un rol important în stadializarea bolii neoplazice. cu recoltarea biopsiilor multiple de pe fata abdominala a diafragmului si spatiile parietocolice. Exemple ale rolului chirurgiei în stadializarea neoplasmelor sunt: . iar efectuara acestuia prin contraincizie este prohbit. vezica urinara. se va face tot efortul de a obtine material adecvat dupa prima prelevare bioptica. Definirea precisa a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etapa obligatorie dupa cea diagnostica. biopsierea ganglionilor loco-regionali ( inclusiv biopierea gangliomului santinela) în cancerele de sân. testicul. Stadializarea este un esentiala pentru tratament si necesita întelegerea biologiei tumorakle ca si extensia bolii. la pacientii cu cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase). .

Rolul terapeutic al chirurgiei Chirurgia poate fi o metoda sigura pentru a vindeca pacientii cu tumori solide cu conditia ca tumorile sa fie limitate numai la sediul de origine. Chirurgia ramâne metoda principala de tratament a majoritatii tumorilor .

. Rolul chirurgiei în tratamentul pacientilor cu cancer poate fi împartit în sase arii: . chiurgia de reducere a volumului tumoral. rezectia chirurgicala a metastazelor ( metastazectomie) cu intentie curativa ( ex. Principiul se bazeaza pe conceptul evolutei bolii maligne în etepe succesive. Termenul de “ chirurgie radicala” este fondat pe principiul unei exerze extinse pe principiul unui organ în întregime si a ganglionilor loregionali. Din nefericire. Conceptul de radicalitate este depasit de situatiile în care în ciuda unei mutilari severe nu se asigura vindecarea. Principiul radicalitatii sau “ exerezei radicale” s-a impus de maniera empirica: pentru a evita recidivele locale în patul operator. circa 70% din pacienti se prezinta cu micrometastaze în afara sediului de origine. cu posibilitatea de a o controla prin excizii largi. Controlul local este definit ca eliminarea procesului neoplazic si realizare unui micromediu în care recidiva tumorala este minimalizata. metastazele hepatice de la un cancer colo-rectal) . Aceasta este posibil numai când tumorile sunt limitate la organul de origine. . Scopul final este acela de rezeca în totalitate tumora si a maximaliza conservarea functei de organ. chirurgia pentru tratamentul urgentelor oncologice.solide.citoreductie ( ex. Pentru unele cazuri ramâne singura sansa de vindecare. exereza tumorii trebuie sa fie totala adica sa fie efectuata în tesut sanatos: fara . cancerul ovarian) . chirurgia singura sau integrata cu alte modalitati adjuvante. metastazele pulmonare la pacientii cu sarcoame. fiind necesara asocierea altor proceduri terapeutice adjuvante. chirurgia definitiva pentru tratamentul tumorilor primare. Extensia bolii neoplazice prin afectare ganglionara locoregionala este un factor de risc pentru boalai metastatica. În aceste situati. în special chirurgia radicala nu poate preveni aparitia metastazelor la distanta. chiurgia paliativa . chirurgia nu mai poate obtine singura vindecarea. chirurgia de reconstructie si reabilitare Principiul radicalitat Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este a se obtine controlul local optim al leziunii.

efractia tumorii. “ Marginile de securitate” definesc distanta dintre tesutul ii coStadiul IStadiul IIStadiul IIIStadiul IV .

margini de rezectie macroscopic negative dar microscopic positive. gastrectomia totala si duodenopancreatectomia. esofagectomia cu esofagoplastie. În functi de starea macroscopica si microscopica. Marginile adecvate de rezectie sunt definite în functie de tipul tumorii si de exerienta clinica. chimioterapia sau radioterapia adjuvanta. mastectomia radicala sau modificata. lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionara. rezectia poate fi de tip: R0. Marginile de rezectie sunt controlate de obicei. De exemplu. supravegherea clinica. Când limitele de rezectie libere nu sunt obtinute ( dupa verificare histologica) se vor lua în discutie alte optiuni postoperatorii (adjuvante) precum: . în timp ce pentru cancerele rectale sunt acceptate margini de rezecti la 2 cm distal de marginea cancerelor rectale. Principalele interventii radicale curent utilizate în chirurgia oncologica sunt: . microscopic. . pe cât posibil extensiile loco-regionale microscopice ale acestuia. .margini de rezectie microscopic negative. R1.margini de rezectie macroscopic positive. . o margine de la 1 cm la mai multi centimetri este suficienta. reinterventia ulterioara. laringectomia si faringo-laringectomia. R2. Interventiile cu intentie curativa presupun îndepartarea tumorii macroscopic si.canceros si transa de sectiune. . hemicolectomia dreapta sau stânga. margini de rezectie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de colon primare. . . . În majoritatea cazurilor. Marginile de securitate sunt variabile în functie de sediul rtumorii. .

Actual. prostatectomia radicala. vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionara inghinala. Aceste interventii chirurgicale sunt mutilante si însotite de sechele severe. . . . amputatia abdominoperineala. rezectia anterioara de rect.. desi radicalitatea ampla ramâne scopul major în orice . . . cistectomia radicala cu derivatie. histerectomia radicala cu anexectomie bilaterala.

lobectomie. daca interventia chirurgicala comporta un risc vital sau probabilitatea unei recidivelocale precoce precum: . regionala ( epidurala sau rahianestezia) si generala. acest concept este astazi mai elastic. tumorectomie. chimioterapia.chirurgia conservatorie în limite de siguranta obtine un control loco-regional echivalent. sectorectomie .Metodele actuale de anestezie au permis cresterea indicatiilor chirurgei oncologice. . interventiile conservative ( ex. Chirurgia conservatorie În opozitie cu conceptual chirurgei radicale.situatie.în caz de recidiva locala dupa chirurgia conservatorie. Operabilitatea Oprabilitatea rezulta din determinarea riscului operator si a beneficiului aseptat dupa chirurgia oncologica. reinterventia radicala este posibila cu rezultate echivalente. confortul si calitatea vietii pacientilor. În anumite situatii. rezectie cu anastomoza gastrojejunala) cauta tehnici care asigura atat controlul loco-regional cat si conservarea anatomica sau functionala a organului. Sunt utilizate toate tehnicile de anestezie: locala. Alegerea chirurgiei conservatorii se face conform unor criterii precise sustinute de rezultatele unor studii comparative cu chirurgia nonconservatorie care au demonstrat ca: .Un pacient este operabil când conditia sa fizica si capacitatea functionalapermit interventia cu un risc vital moderat sau nul. o exeereza radicalanu este indicata în prima linie de tratament.conservarea are un impact real asupra imaginii corporale. . Acestea se bazeaza pe asocierea tratamentelor adjuvante postoperatorii ( ex. Rezecabilitatea Notiunea de rezecabilitate defineste capaciatatea de a realizao exereza cu intentie radicala.supravietuirea fara recidiva si supravietuirea globala sunt echivalente la acelasi stadium de boala. radioterapia). quadrantectomie în cancerul mamar. adica presupune luarea în calcul a riscului complicatiilor mai curând decât a consideratiilor oncologice. . gastrectome partiala. Operabilitatea este apreciata de catre medicul anestezist dupa un bilant al starii generale si a comorbiditatilor existente.

cancerul infllamator de sân cu noduli de permeatie.. .

Deoarece.cancerul pelvin fixat la perete sau invadând plexul sacrat.. B. cancerele gastrice si esofagiene. Nu a demonstrat avantaje în cancerele intestinale unde disectia in bloc agresiva cu limfadenectomie . invazia ganglionilor locoregionali reprezinta un factor important prognostic în stadializarea pacientilor cu cancer. Tehnici chirurgicale A. excizia ganglionilor regionali ( limfadenectomia) este frecvent efectuata la momentu rezectiei tumorii primare: Pe lânga rolul informatiilor de stadializare. Cu cât este mai extinsa limfadenectomia cu atât este posibila o stadializare mai precisa dar cu pretul unei mobiditati crescute. . Excizia ganglionilor regionali poate fi terapeutica. . limfadenectomia loco-regionala determina un control loco-regional al cancerului. Rezectia radicala a ganglionilor loco-regionali Ganglionii loco-regionali reprezinta cel mai frecvent sediu de metastazare al tumorilor solide. . Chirugi ganglionului santinela Chirurgia minima invaziva Chiurgia conservativa versus radicala (6). Exista controverse cu privire la rolul limfadenectomiei în chirurgia tumorilor solide privind momentul limfadenectomiei ca si la extensia acestei proceduri.adenopatia fixa la marile vase ale mediastinului sau lombo-aortici. Un exemplu în acest sens sunt pacientiii cu melanom malign metastatic în ganglionii loco-regionali. Din acest motiv.carcinomatoza peritoneala de origine digestiva sau ovariana. Tehnica disectiei “in bloc” este cea mai frecvent utilizaa în cancerele cu diseminare predominent limfatica si este cel mai binedezvoltat în cancerele capului si gâtului.tumora infiltranta a trunchiului cerebral. . . este bine documentat ca înlaturarea ganglionilor loco-regionali poate determina un beneficiu de supravietuire pe termen lung de aproximativ 20-40% la pacienti în functie de extensia ganglionara.sindromul Pancoast Tobias.

limfadenectomia selectiva la momentul rezectei tumorii primare a fost preconizata pentru ameliorarea supravietuirii. cancee mamare si cancerele sferei ORL.În tumorile solide precum: melanoame. Introducerea .

de aceea de principiu (extirparea ganglionilor fara semne evidente de invazie). uter. interventiile chirurgicale largite au fost preconizate cu intentia de a creste controlul local si de a ameliora supravietuirea. ce consta în extirparea organelor pelvine (vezica. tractul urinar va fi asigurat prin . Un exemplu este exenteratia pelvina. exereza chirurgicala poate fi extinsa la organele vecine. cu rol prognostic. cu sechele variabile în functie desacrificiile anatomice. cu rol curativ. Disectia profilactica a ganglionilor limfatici loco-regionali (de principiu) Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor. ca excizia initiala a gaglionilor regionali este mai importanta pentru stadializare decât pentru efectul terapeutic. D.limfadenectomiei selective bazata pe conceptul ganglionului santinela a ameliorat spectaculoscapacitatea de stadializare a ganglionilor limfatici regionaliîn anumite cancere. Intentia interventei ramâne curativa si tumora este extirpabila în limite de tesut sanatos cu conditia ca metastazele sa nu existe. Interventiile chirurgicale largite (extinse) Conform conceptiei halstediene. În scopul ameliorarii preciziei depistarii ganglionilor invadati si diminuarii riscului efectelor secundare ale limfadenectomiei s-a introdus tehnica ganglionului santinela. În mod clasic. Progresele tehnicilor chirurgicale. cancerele de colon. de anestezie si îngrijire postoperatorie. Se pare ca este mai important. Aceasta presupune injectarea intratumorala a unui colorant vital si prelevarea la momentul disectiei numai a ganglionilor marcati (melanom malign. se diferentiaza evidarea ganglionara de necesitate (extirparea ganglionilor clinic invadati). Extirparea ganglionilor regionali este aplicata în cancerele mamare. înaintea progresiei spre un stadiu ganglionar se face în scop de stadializare si prognostic. Functia colonului este restabilita prin colostomie. melanomul malign. C. au facut posibile interventiile radicale largite care uneori pot oferi o sansa pentru vindecare. În cancerele avansate sau recidivate. rect) si a întregului tesut moale pelvin. Din punct de vedere clinic sunt considerati ca invadati acei ganglioni ce au depasit dimensiunile de 2 cm în diametru. imposibil de obtinut prin alte mijloace terapeutice. cancerele mamare).

H. Chirurgia citoreductiva urmareste reducerea volumului tumoral („debulking surgery”) pentru a creste eficacitatea chimio. sau la nivel tegumentar. hemoragia. Chirurgia citoreductiva În unele situatii. Cu exceptia unor rare situatii de paliatie. tratamentul extensiei locale a bolii maligne necesita înlaturarea tuturor tumorilor voluminase prin chirurgie. Standardele actuale de tratament ale pacientelor cu cancere ovariene epiteliale avansate presupun chirurgia cu efort citoreductiv maxim (ceea ce presupune absenta tumorilor restante macroscopic evidente) urmata de sase cicluri de chimioterapie. unele tumori ale copilului si în fazele avansate ale bolii neoplazice. precum cancerul ovarian. Chirurgia citoreductiva ramâne limitata în tumorile pentru care exista alte metode eficace de control a leziunilor reziduale nerezecabile. F. Dupa interventiile chirurgicale extinse (supraradicale). Chirurgia paliativa este întreprinsa pentru a ameliora simptimele în absenta sansei de vindeare. Definitia citoreductiei optime s-a schimbat în timp. de la „nici un nodul cu diametru > 2 cm” la „absenta nodulilor tumorali cu diametrul de > 1 cm”. adica 20-25% (legea „tot sau nimic”). Rezectia chirugicala partiala a bolii reziduale voluminoase la anumiti pacienti selectati poate ameliora capacitatea altor modalitati terapeutice de a combate boala reziduala nerezecabila. permite ameliorarea starii generale si a tulburarilor functionale. Chirurgia paliativa Chirurgia paliativa urmareste ameliorarea calitatii vietii pacientului. . de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid). Treptat.anastomoza ureterelor. O interventie paleativa este justificata pentru a elimina: durerea. Entuziasmul pentru chirurgia citorductiva a condus în unele circumstante la utilizarea inadecvata a chirurgei pentru contrlul bolii voluminoase. supravietuirea la 5 ani fara recidive nu o depaseste pe aceea a interventiilor radicale obisnuite. infectia. Aceasta nu are rol în eradicarea tumorii ci în obtinerea status-ului de „boala minima reziduala”. chirurgia citoreductiva nu are un rol la pacientii pentru care nu exista alte terapii eficace. ocluzia intestinala sau complicatiile lor. aceste exereze largi au fost înlocuite de interventiile limitate cu pastrarea minima a anatomiei si functiei organului respectiv. Aceasta este desemnata pentru a ameliora calitatea vietii.si radioterapiei ulterioare.

melanomul malign).gastro-entero-anastomoza.colostomia. Sângerarea gastrointestinala . . Rezectia metastazelor hepatice la pacientiii cu canceel colo-rectale determina cresterea supravietuirii. abordul neurochirurgical al durerii inclusiv cordotomia.Exemple de interventii chirurgicale paliative sunt: . intraabdominal. care se poate practica si în prezenta metastazelor la distanta. Ca un principiu general. hemoragice.mastectomia simpla (de toaleta) în tumorile ulcerate. Exemple de simptome care pot fi paliate chirurgical: Icterul poate fi paliat chirurgical prin coledocoenterostomie sau colecistenterostomie. sarcoame de parti moi) stabilizarea fracturilor patologice si fizarea profilactica a metastazelor osoase medulare. I.amputatia toracica sau pelvina pentru tumorile dureroase ale extremitatilor.pentru care se aplica o varietate de tehnici endoscopice si radiologice. pacientii cu un singur sediu metastatic care poate fi rezecata fara o morbiditate semnificativa trebuie sa fie supusi metastazectomiei. splanchnectomia toracoscopica pentru durerea intratabila secundara cancerului pancreatic. Durerea – optiuni chirurgicale oncologice pentru a ajuta pacientul cu durere: citoreductia chirurgicala a unei tumori voluminoase ( ex. Ascita – montarea unor sunturi peritoneal-venos ( Leveen) ce poate fi inserat pntru a înlatura ascita. . . bypass biliaro-enteric. cerebrale pot fi propusi pentru . Aceasta modalitate este adecvata la pacientii care nu raspund bine la terapia sistemica ( ex. hepatice.cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate. suprainfectate ale sânului. Numerosi pacienti cu un numar redus de metastaze pulmonare. . .interventiile efectuate pentru controlul durerii. scleroterapia ( ulcertia benigna) coagularea laser etc. Unii pacienti cu metastaze limitate la plamân sau ficat pot fi vindecati prin rezectie chirurgicala. Chirurgia metastazelor Valoarea chirurgiei în vindecarea pacientilor cu boala metastatica tinde sa fie supraestimata.

.

oprirea distructiei organelor vitale de catre tumora. Fiecare categorie de urgenta este unica si reclama un bord terapeutic individualizat.Tehnicile chirurgicale de reconstructie au progresat astfel încât pot fi propuse si pacientilor cu cancer ce au suferit mutilari si amputari. K. Acestea implica tratamentul hemoragiilor. Perforatiile de organ pot fi determinate de invazia directa tumorala sau liza tumorala post tratament sistemic. . Metastazectomia leziunilor cerebrale solitare se poate considera la pacientii la care. al perforatiilor în cancerele digestive. J. Aceasta modalitate este o alternativa. în sarcoamele de parti moi si cele osoase poate asigura supravietuiri pe termenlung peste 30% din pacienti. Localizare metastazei unices i sechelele functionale vor fi evaluate în decizia terapeutica. tratamentul insuficientelor respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian. în special în cancerele colo-rectale poate conduce la vindecari pe termen lung la 25% dintre pacienti. dezobstructia sau decomprimarea organelor vitale. perforatiilor. Chirurgia decompresiva dupa invazia tumorii la nivelul sistemului nervos central reprezinta o alta procedura chirurgicala de urgenta care poate conduce la conservarea functiei. drenajul abceselor. hemoragiilor din cancerele ORL. creierul reprezinta singurul sediu de metastazare. Pacientul oncologic este frecvent neutropeni si trombocitoenic. mai ales la cei ce nu raspund la chimioterapie. cu risc crescut de hemoragie sau sepsis. Urgentele oncologice necesita uneori interventia chirurgicala. Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje în plasarea cateterelor.metastazectomie.imilar. Curele de vindecare pot creste atunci când sunt sustinute de chimioterapia sistemica. Chirurgia de reconstructie si reabilitare Calitatea vietii este un obiectiv important în îngrijirea pacientilor cu cancer. Chirurgia urgentelor oncologice În multe situatii de urgenta la pacientii oncologici este necesara intrventia chirurgicala. Perforatia tractului digestiv dupa tratamentul eficace pentru limfoame implicând intestinul este frecvent. Interventiile chirurgicale în boala metastatica pot avea loc si în scopul plasarii unor catetere pentru perfuzia loco-regionala tumorala a citostaticelor (administrarea de 5-FU la nivelul arterei hepatice în metastazele hepatice). rezectia metastazelor hepatice. Rezectia metastazelor pulmonare.

mecanismele necesare diseminarii bolii si alte principii oncologice . mai ales a extremitatilor. Chirurgia reparatorie a devenit o parte integranta a chirurgiei oncologice. Chirurgia poate fi precedata de radio. Reconstructia sânului dupa mastectomie.sau chimioterapie. istorie naturala. radio. Mai multe tehnici de implantare si design-ul cateterelor au evoluat în ultimul timp. Ghidul pentru formarea unui chiurg oncolog în Europa presupune: . urmat ulterior de o supraveghere oncologica riguroasa. Diversele plastii utilizeaza lambouri cutanate sau marele epiplon. Gestul chirurgical necesita o precizare initiala a unei strategii globale.si chimioterapie care trebuiesc permanent actualizate si integrate în cadrul unui program pluridisciplinar. Aceasta include liza contracturilor pentru restaurarea functei musculae lezate de interventii chirurgicale prealabil e sau radioterapie. închiderea fistulelor vezicovaginale. Chirurgia oncologica. Aceste catetere ofera un aces venos permanent pentru administrarea chimioterapiei si recoltarea probelor de sânge. reconstructiile osoase sunt exemple ale acestui domeniu. Restaurarea unei functii pierdute ( mai ales la exremitati) poate fi adesea refacuta prin bord chirugical. factori prognostici. reconstructiile cervico-faciale în chirurgia ORL. diagnosticul si tratamentul cancerelor se constituie ca o specialitate distincta de chirurgia generala. o pregatire de nivel tehnic crescut care sa permita abilitatile necesare pentru managementul complex a majoritatii cancerelor. . Pierderea functiilor.Tehnicile chirurgicle au evoluat si spre ajutorul la reconstructia si reabilitarea pacientilor cu cancr dupa terapia definitiva. Acestea includ liza contracturilor sau transpozitii musculare pentru a restaura functia musculara ce a fost compromisa prin chirurgie radicala sau radioterapia prealabila. poate fi adesea reabilitata prin proceduri chirurgicale. Capacitatea de reconstuctie a defectelor anatomice poate ameliora substantial functia si aparenta cosmeica. Aceasta necesita cunostinte de biologie tumorala. Accesul vascular Montarea unor catetere pe caile vasculare venoase centrale au devenit proceduri frevente la pacientii cu cancer. (neoadjuvant) ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung. datorita multiplelor implicatii în profilaxia. A primi cunostiintele care sa permita întelegerea biologiei tumorale.

Abordul chirurgical poate fi utilizat cu trei scopuri în managementul pacientilor cu cancer: a) diagnostic si stadializare. Exista un rol profilactic al chirurgei în anumite tumori: de exemplu la pacientii cu poliposis coli pentru riscul de cancer de colon sau la purtatori de mutatii ale genei BRCA 1 ( cancer mamar) si unele sindroame de neoplazie endocrina multipla ( MEN) ( cancerul tiroidian. b) intentie curativa si c) paliatie. Chirurgia este una din modalitatile esentiale de tratament locoregional a cancerelor. A fi familiaizat cu aplicatiile teoretice si practice ale chimioterapiei citotoxice. a fiecarui pas în procesul de decizie. în planificarea decizei de tratament a pacientilor cu cancer (8).. scopul chirurgei cu intentie curativa includ rezectia completa a tumorii primare cu margini negative). . Rezumat: . . A fi pregatit pentru a studia si evalua rezultatele studiilor clinice si a aplica noile tehnologii în tatamentul cancerului. Rezectia chirurgicala este o parte integrataa a tratamentului multidisciplinar a majoritatii pacientilor cu tumori solide. . În general. A fi antrenat sa aplice si sa discrimineze între noile tehnologii în cercetarea si tratamentul cancerului. stadializarea intraoperatorie adecvata a tumorii. . . A fi implicat ca membru a echipei de tratament. în functie de tipul tumoral. scopurilor si limiteor formelor diferite de radioterapie . Întelegerea principiilor. . .

12. PRINCIPIILE SI INDICATIILE RADIOTERAPIEI .

cresterea calitatii vietii si prelungirea supravietuirii cu efecte secundare rezonabile.chimice ale actiunii radiatiilor . Printre mijloacele terpeutice esentiale în cancere. beneficiind de considerabile progrese tehnice si conceputa actual ca unul dintre cele mai importante tratamente loco-regionale ale cancerului de care pot beneficia mai mult de 50% din pacientii cu boala maligna. integritatea scheletului si a organelor cu morbiditate minima. pe lânga rolul curativ. De asemenea. Radioterapia este una din principalele metode de tratament loco-regional al cancerului. la pacientii cu cancere si alte boli. având ca rezultat: eradicarea tumori. 1.Radoterapia (RT) este o disciplina specializata în utilizarea radiatiilor ionizante în scopuri terapeutice. 50-60% din pacienti beneficiaza de radioterapie în timpul bolii. Timp de mai mult de un secol. se pot obtine supravietuiri pe termen lung la un numar important de pacienti. se poate observa ca efecte curative mai mari sunt obtinute prin asocierea metodelor. restaurarea functiei luminale ( dezobstructie). Exista o relatie strânsa între controlul local si supravietuire. Prima utilizare terapeutica a radiatilor dateaza din 1896. Comparând chirurgia cu radioterapia. aproape imediat dupa descoperirea radiatiilor X. Scopul radioterapiei este administarea unei doze precise de radiatie întrun volum tumoral foarte bine-definit cu un minimum de efecte toxice posibile pe tesuturile sanatoase de vecinatate. Asocierea radioterapiei cu chirurgia face posibila existenta tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului si a functiei sale. Prin radiatie se întelege producerea si propagarea prin spatiu sau printrun mediu oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Desi nu întotdeauna controlul local conduce la vindecare. Radiatiile ionizante sunt acele radiatii care sunt capabile sa produca ioni la trecerea printr-un mediu. RT a continuat sa joace un rol semnificativ în tratamentul cancerelor. Bazele fizico. radioterapia si chirurgia asigura controlul loco-regional în timp ce chimioterapia se adreseaza meastazelor sistemice servind ca radiosensibilizator. radioterapia joaca un rol paliativ în preventia sau paliatia eficace sau prevenirea unor simptome precum: durerea. 40-50% fiind curabili în conditiile în care tratamentul sistemic este ineficace în majoritatea tumorilor solide.

neutronii. Energia cedatã de un fascicul corespunde numãrului de ionizãri produse. pi-mezonii. protonii. acceleratori liniari.fotoni sau raze X. echivalent cu cât de frecvent un tip de radiatii determina ionizari în tesutul pe care îl traverseaza. Cantitatea de energie cedata de catre un fascicul de radiatie unui tesut se apreciaza prin calculul dozei absorbite care reprezinta cantitatea de energie absorbita raportata la unitatea de masa. produse artificial de aparate Roengen. Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii nu este identicã: este mai micã pentru radiatiile eletromagnetice (fotonii gamma).. ciclotroane. Similar cu distinctia dintre radiatile-x si . Acestea sunt utilizate în numai câteva centre specializate din lume. neon sau argon) sunt particule de cel putin 2000 de ori mai grele ca electronii. mezonii p si ionii grei ( nuclee de carbon.raze gamma. Nivelul de energie . Cea mai frecventa forma de radiatie electromagnetica utilizata actual sunt fotonii sau radiatiile x. Radiatile ionizante se pot împarti în doua mari categorii: electromagnetice si corpusculare. Radiatiile electromagnetice dupa modul de producere se împart în: . Radon. Argon). . termenul de electron este utilizat pentru a descrie radiatia produsa de dispozitive iar particulele ß descriu electronii emisi de izotopii radioactivi Radiatiil corpusculare utilizate în radioterapie sunt: electronii.Efectele biologice ale radiatiilor atât asupra tesuturilor sanatoase cât si asupra celulelor tumorale se bazeaza pe capacitatea acestora de a induce ionizarea atomilor sau moleculelor materiei prin care trec. Protonii (p) neutronii (n). particule alfa sau nuclee atomice (Heliu. particulele a. în functie de care radiatiile sunt caracterizate prin transfer liniar de energie (TLE definit ca transferul de energie transportata pe unitatea de lungime a radiatiei. în instalatii complexe. în timp ce radiatiile corpusculare ( neutroni alfa) determinã un numãr mai mare de ionizari. betatroane. Cu exceptia neutronilor (lipsiti de sarcina electrica). emise prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale ( Radiu. Surse de radiatii Radiatile ionizante sunt fascicule de energie utilizate pentru radioterapie (RT) care determina ejectia unor electroni orbitari având ca rezultat ionizarea atomilor si moleculelor. Poloniu) sau artificiale ( izotopi radioactivi de cobalt Co 60 sau Cesiu 137). celelalte particule pot fi accelerate prin câmpuri electromagnetice.

care sunt cel mai frecvent produse de un accelerator liniar de pasrticule (LINAC) sau radiatii-. Fasciculele de electroni îsi disperseaza rapid energia imediat ce intra în tesuturi. Electronii care sunt sunt produsi de acceleratoarele liniare standard pot penetra în jur de 6cm în tesuturi si. Fiecare LINAC modern poate produce una sau ambele tipuri de energie: fotoni sau facicule de electroni. neâncarcate electric a caror energie se disipeaza lent atunci când intra în corpul uman. se folosesc radiatii de diferite energii în functie de profunzimea la care se gaseste volumul-tinta (tumora).” precum anionii de carbon. Fotonii sunt identici cu undele electromagnetice. cu cât energia facicolului de fotoni este mai mare. în general sunt utilizate pentr a trata leziunile superficiale. Alte particule de radiatii utilizate în RT includ: protonii. ganglionii superficiali. Tipurile de radiatii utilizate frecvent în clinica sunt: 1. electroni) care sunt „ slab ionizante”. Ionii grei prezinta un TLE crescut si sunt „dens” ionizante comparativ cu TLE scazut ( fotoni. Electroni sau particulele ß. Electronii sunt în prezent cea mai larg utilizata forma de radiatie pentru tumorile superficiale. unitatea de masura utilizata este Gray-ul (1 Gy este egal cu energia absorbita de 1 Joule/Kg). efectul Compton al generarii de perechi de electroni. 1 rad = 1 cGy). Fotonii de diferite energii interactioneaza cu materia diferentiat: de la energiile joase la energiile înalte. Fascicolul de energie utilizat pentru RT include radiatiile-x. astfel sunt foarte eficace în tratamentele superficiale precum: cancerele cutanate.depozitat în tesuturi este definit de doza absorbita masurata în unitatea numita gray ( 1 Gy = 1 joule / KG). În general.MeV). Vechea unitate de masuraeste numita rad este echivalenta cu 1 centigray (cGy. În prezent. care sunt emise de isotopi radioactivi. prezinta o penetratie în proufunzimea tesuturilor mai redusa si . neutronii si „ioni grei. în clinica. Mijloace tehnice moderne produc fascicole de fotoni de energie înalta de megavoltaj (sau milioane de electroni-volti . . Efectul biologic este dependent de energia acestora. Doza de radiatii corespunde densitatii masice a energiei absorbite si se masoara în Gray ( Gy) unitate echivalenta cu 1 joul/Kg sau 2 x 10 la 14 ionizari/gram apa. 3. cancerul anal sau vulvar. energii cu mult mai mari decât cele utilizate în radiobiologia diagnostica. Astfel. În prezent. mecanismul de actiune variaza de la efectul fotoelectric. Din acest motiv. cu atât mai mare este nivelul de penetratie în tesuturi si cu atât mai mare este efectul de protectie („skin-sparing”) a pielii de dermatita radica! 2.

împreuna cu fasciculele de electroni. în timp ce radiatiile-. Fotonii sunt radiatii-x sau radiatii-. Energiile de megavoltaj sunt utilizae pentru a trata tinte tumorale mai pofunde ( la circa 3-4 cm profunzime) cu avantajul protejarii pielii. radiatiile –x utilizate sunt: de contact ( 40-50 kilovoltaj potential sau kV). . si pot fi considerate pachete de energie care transfera energia pe masura ce traverseaza materia. supeficiale ( 50-150kV). Dispozitivele cu Co-60 sunt simple ca design. foarte robuste astfel încât au revolutionat practica radioterapiei si au fost utilizate timp de decade. penetrarea radiatiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mica. Radiatiile-X masurate în kV prezinta o utilizare limitata în tratamentul tesuturilor superfiiale precum pielea sau mucoasele. ortovoltaj ( 150-500kV) si acceleratori liniari ( 4-25 milioane de volti sau V). Cobalturile au fost primele dispozitive care au utilizat energiile de megavoltaj. în cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedata la o profunzime mica. sunt emise de izotopi radioactivi. Cobaltroanele tind sa fie actual înlocuite de acceleratoarele liniare. Utilizarea energiilor de kV sunt în scadere în ultimii ani. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicule cu energie mare (>1 MeV). Istoric. În radioterapia actuala. Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela ca pe masura ce energia fascicolului creste. externe este cobaltul 60. cobaltul -60 este un radioizotop foarte important deoarece este utilizat teleterapie. Sunt putine unitati actuale care mentin dispozitivele cu radiatii x superficiale sau de ortovoltaj. cobaltul 60 mai este utilizat pentru paliatie în radiochirurgia stereotaxica cu gamma knife ( leziuni mici cerebrale) si brahiterapia ( a se vedea mai jos).2 megavolti (MeV). Dispozitive de producere a radiatiilor Numeroase tipuri de radiatii sunt utilizate în tratamentul tumorilor benigne si maligne. datorita dificultatii de depozitare a deseurilor radioactive si necesitatii recalcularii sursei epuizate.fasciculele de fotoni cu energie joasa (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate. cu energie de aproximativ de 1. Cea mai frecventa forma de iradiere utilizata este iradierea externa cu fotoni sau electroni. Termenul de radiatii –x este utilizat pentru a descrie radiatia produsa de dispozitive speciale. Descompunerea radioizotopului Co-60 determina formarea de radiatii . Cea mai frecventa sursa de radiatii . Actual.

în cavitati rezonante. Conform legii lui Newton de conservare a energei. Electronii încarcati negativ sunt apoi respinsi de electrnii orbitali ai tintei de tungsten si fiind defelectati. Acesta se bazeaza principul accelerarii electronilor pâna la o frecventa de 3000 de megacicli/secunda si sunt apoi tintiti pe o tinta de otel de tungsten. cancerul mamar).Acceleratorul liniar de particole Radioterapia moderna este administrata printr-un dispozitiv complex numit acceleratorul liniar. Principiul de functionare consta în accelerarea multipla succesiva a electronilor emisi de un filament conductor electric. Un alt tip de radiatii produs de acceleratorul liniar este faciculul de electroni. energia pierduta prin deflectia electronului este convertita într-o alta forma de energie. în oricare din formele sale reprezinta radiatie ionizanta deoarece energia transferata prin RT tesuturilor este suficienta . compensatori si blocurii de plumb) care plasati între accelerator si pacient pentru a conforma (modela) fascicolul de radiatii în scopul principal de a tinti tesuturile maligne ( tumora) si a proteja în cât mai mare masura tesuturile normale. II. Bazele biologice ale radioterapiei Mecanismele si consecintele actiunii radiatiilor ionizante Radioterapia (RT). Daca fascicolul de electroni loveste o tinta de tungsten se obtin fotoni X. Electronii sunt utilizati pentru a tumorile cutanate superficiale ( noduli de permeatie) sau ca suplimentare în patul tumoral ( ex. Radiatiile x ( fotonii) obtinute sunt aruncati înafara capului spre pacient. schimba directia si pierd energie. prin efect termoelectric. pâna aproape de viteza luminii. numita radiatie x. obtinut când faciculul de electroni loveste o folie speciala care împrastie electronii pentru utilizare terapeutica. Accelerarea se face în trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecventa si putere mare. Acceleratorul liniar produce fotoni X cu energie între 3-45MeV cu penetratie profunda în tesuturi si electroni cu energie între 3-30MeV utilizati în terapia superficiala si semiprofunda. Sunt multe tipuri de colimatori (wedges.

Masurarea leziunior ADN dupa radioterapie se coreleaza strâns cu letalitatea celulara. ADN cromozomial este tinta critica a pentru efectele biologice ale radiatiilor. cu viata suficient de lunga sa interactioneze cu ADN din cromozomi si sa determine leziuni. unicatenare (SSB. Rupturile unicatenare sunt relativ usor de reparat utilizând lantul ADN opus ca matrice. hidrogen peroxid. relativ redusa în celula. Radiatia este administrata în celule fie sub forma de fotoni (ex. neutroni. Când fotonii sau particulele interactioneaza cu materialul biologic determina ionizarea care poate interactiona direct sau indirect cu constituentele majore celulare. Radiatile ionizante determina rupturi simple. leziunile directe sunt un eveniment relativ rar. raze-x. Mai frecvent.double strand break) ale ADN.simple strands breack) sau duble. ADN poate fi lezat direct sau indirect. Ionizarea apei determina radicali liberi de hidroxil. agresive chimic care vor forma legaturi chimice cu diversi atomi sau molecule. electroni hidratati si alti radicali liberi de oxigen care fiind înalti reactivi. moleculele de apa înconjuratoare ADN (tesuturile contin 80% apa) sunt ionizate de radiatii. Mecanismul major direct de lezare a ADN de catre protoni si neutroni se face datorita transferului liniar de energie (LET-liniar transfer energy) înalt. Mecanismele directe si indirete de lezare a ADN determina rupturi ale legaturilor ADN concretizate prin pierderea unei baze sau a nucleotidului întreg sau ruptura completa a uneia sau ambelor catene de ADN. atomii din structura ADN devin ionizati si pot rezulta leziuni. bicatenare (DSB. Deoarece lungimea ADN este de numai 1-4 nm. modificari ale glucidelor si legaturilor ADN-proteina si ADNADN. Efectul major de distrugere celulara este provocat de rupturile dublucatenare (DSB). instabile. generând radicali liberi care vor ataca legaturi ale ADN sau alte structuri chie celulare determinând leziuni letale. raze gama) sau particule protoni. Daca radiatia este absorbita direct de ADN. electroni). Acest mecanism este denumit lezare indirecta. . DSB reprezinta cea mai importanta leziune care determina moartea celulei. ambele fiind specii reactive. Acesta este numit efectul direct al radiatiilor.sa determine smulgerea unui electron orbital din câmpul nuclului si aparitia unui electron liber si a unui atom (molecula) ionizat(a).

Reparatia . Deoarece organismul uman prezinta un continut bogat de apa. Prin actiunea radiatiilor sunt perturbate functii celulare importante precum apoptoza. care. daca nu sunt corect si prompt reparate. Inducerea apoptozei pe calea intrinseca ( dependenta de p53) sau pe cale extrinseca 2. radioterapia este mai eficace împotriva tumorilor cu crestere rapida. lipide. conduc la moartea celulei. Daca celulele repara cu succes leziunile ADN induse de radiatii. Alternativ. redistributia si reoxigenarea celulara. Cauzând blocarea permanenta a ciclului celular sau diferentieea terminala 3. Bazele clinice ale radioterapei Principii fundamentale de radiobiologie Mecanismele care contribuie la diferentierea raspunsului la dozele fractionate. de dimensiuni reduse si bine oxigenate. între diferitele feluri de tesuturi sunt cunoscute sub forma celor „4 R” ai radiobiologiei: repararea. piele. ARN. folicul pilos).capacitatea celulelor de a repara leziunile potential letale induse de RT ramâne una dintre dintre cele mai importante diferente de baza între tesuturile maligne si normale. procesul de proliferare se reia.Aberatiile cromozomiale rezulta prin defectul mecanismelor de reparare ale rupturilor dublu-catenare. radiatia determina uciderea celulelor canceroase prin trei cai: 1. Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt printre cele mai critice leziuni induse de radiatiile ionizante. repopularea. energia absorbita conduce la producerea unor reactii în lant care se finalizeaza cu producerea unor radicali liberi si intermediari multiplureactivi ai apei care lezeaza numeroase componente celulare (proteine. Radiosensibilitatea unui tesut este proportionala cu numarul celulelor aflate în ciclul de diviziune. Determina „moartea celulara mitotica” prin mitoze aberante rezultând catastrofa mitotica III. tract gastro-intestinal. 1. semnalele de transductie si sistemul lipidperoxidazelor. dar si asupra tesuturilor sanatoase cu rata crescuta de multiplicare (ex. ADN). Repararea celulara . Din acest motiv.

capacitatea de .leziunilor ADN apare la câteva minute-ore de la iradiere.

doza totala de RT trebuie completate cât mai devreme posibil. Redistributia în ciclul mitotic este proprietatea prin care celulele exprima sensibilitate diferentiuata în functie de fazele ciclulzi celular. Tumorile se divid în portiuni ale ciclului celular care sunt radiosensibile inegal la RT. Notabil. prin ameliorarea vascularizatiei locale si factorii de crestere tisulari pe masura ce masa tumorala se reduce. se refac cu o rata de repopulare mai mare decât cea a tumorii. 3. Tesuturile normale cu raspuns rapid (mucoasa respiratorie si digestiva). în timp celule restante prezinta acces la surse sancvine cu o crestere crescuta a fractei de celule restante. Redistribuirea celulara se refera la faza ciclului celular în care celulele rezida la un anumit timp. în timp ce celulele maligne. la anumite praguri de doza a RT. Fenomenul este numit repopulare acceleraa si este stimulat de interventile citotoxice precum radioterapia.Fenomenul s-ar datora faptului ca un procent de celule sunt distruse de RT. Iradierea determina . RT este mai eficace la jonctnea dintre faza G2-M. Toate celulele vii prezinta proprietatea de a repopula prin crestere clonagenica. evitându-se întreruperile de tratament. Astfel. în timp ce portiunea S1 a ciclului celular sunt relativ radiorespnsive. în general nu prezinta aceasta capacitate.repopularea este un fenomen observat frecvent dupa initierea RT. motiv pentru care trebuie atentie la doza critica atinsa pe tesuturile neinvadate tumoral.reparare nu este egala pentru toate tesuturile. Practic. Celulele normale îsi mentin capacitatea crescuta de a repara leziunile induse de RT. aceasta diferenta determinând avantajul terapeutic si scaderea toxicitatii în tratamentele fractionate. 2. Tesutul tumoral se poate repopula din fractiunea de celule clonogene ramase viabile. Cu toate acestea. si tesuturile nonmaligne pierd capacitatea de reparare. observându-se chiar o accelerare a cresterii la doua saptamâni de la începerea tratamentului. descris în celulele maligne cu crestere rapida si în celulele normale. în general. Repopularea . timpul total de tratament este o variabila clinica importanta care poate afecta sansa de control local. cele cu raspuns lent au capacitate de reparare mai mare decât tesuturile maligne sau decât cele cu raspuns rapid. Daca progenitorii celulari normali repopuleaza mai adevat decât celulele maligne în cursul RT atunci se poate conta pe un câstig terapeutic prin fractionare. Când celulele canceroase repopuleaza mai rapid protraharea (alungirea) timpului de tratament va fi dezavantajoasa.

Ionizarea indirecta apare când radiatiile electromagneice ( razele –x) intrând în tesuturile tinta determina . fapt neconfirmat de studiile clinice. piele sau mucoase) sunt mai expuse la distrugere decât cele cu ritm lent de crestere sau cele dormante ( ex celulele din muschi. Iradierea determina o încetinire a sintezei ADN-ului celular deci o alungire a fazei S si un blocaj temporar a celulelor in faza G2. faza tardiva a S) pot supravietui si apoi pot progresa în timp catre faze mai sensibile permitând o distrugere mai mare în cursul fractiei urmatoare. Celulele sunt mai sensibile în mitoza si în faza G2. determinând o mai mare distrugere a celulelor. Radiosensibilitatea unei celule este maxima în faza G2 (faza premitotica). dupã iradiere sau dupã un numãr variabil de diviziuni. Lezarea tisulara de catre radiatii depinde foarte mult de radicalii hidroxil (OH) care. Celula iradiatã poate muri cu ocazia primei mitoze. respectiv a dozei administrate. Dupa o fractionare initiala a dozei. tamoxifen) cu posibilitatea teoretica de a reduce beneficiile RT. Rezistenta creste în timpul fazei S. Astfel. Efectul biologic principal este moartea celularã care se produce în momentul încetãrii mitozei ( moartea mitoticã sau întârziatã). celulele din tesuturi cu ritm crescut de crestere ( ex. Celulele supravietuitoare îsi scurteaza apoi trecerea prin fazele urmatoare si pot progresa spre faze mai radiosensibile. în raprt cu importanta leziunilor produse. Ca un corolar. minimã în faza S (de replicare a ADN) si intermediara în faza G1 (postmitotica). la rândul lor depinde de cantitatea de molecule de oxigen din vecinatatea imediata. 4. Beneficiile si scopurile exploatarii conceptului de redistributie celulara sustin conceptul fractionarii RT. celulele aflate în fazele mai rezistente ale cicului celular (ex.supravietuirea selectiva a celulelor aflate în fazele radiorezistente. schelet). agentii citostatici pot „aresta” în anumite portiuni ale cicluli celular (ex. Reoxigenarea celulara Reoxigenarea celulara ramâne unul din elementele cele mai critice ale efectelor RT. care este partea cea mai rezistenta a ciclului. Divizând doza zilnica de RT pe mai multe saptamâni vor creste sansele de a surprinde celulele în portiunea responsiva a ciclului celular. rezultatul fiind o încetinire a mitozei si o "sincronizare" celularã. la maximum catre S tardiv.

excitarea electronilor la statusul de radical liberi. Fractionare a standard în radioterapie este de definita ca administrarea unei doze de la 1. Etalarea clasicã a unui tratament radioterapic constã în administreaza unei doze totale de 40 Gy în 4-5 saptamâni. Factorul timp este un element fundamental in radioterapie. Aceasta fracationare permite o sansa relativ buna de control local si diminuarea leziunilor tesuturilor normale ( în functie de volumul tumoral). Etalarea permite multiplicarea celulelor ce supravietuiesc.În multe localizari tumorale.. fractia de celule hipoxice din tumori variind între 1-30% pîna la 100% din celulele din ascita. Fractionarea Doua trasaturi princpale pot influenta eficacitatea dozei de radiatii: fractionarea si timpul total necesar pentru completarea curei de radioterapie. Acesti radicali liberi afecteaza direct ADN tumoral determinând injurii potential letale. incluzând colul uterin. Etalarea joaca un rol esential in toleranta imediata a radioterapiei: la doze egale. exprimatã în zilele de la debutul la sfârsitul radioterapiei. Prin .-fractionarea reprezintã numarul de fractiuni (sedinte de iradiere) in care este divizata doza totala. care reprezinta durata totalã a radioterapiei. b. Alte dovezi ca radicalii liberi sunt „bombele inteligent” generate de RT sunt derivate din observatiile ca atunci când antioxidantii ( precum megadoze de vitamina C si E) ingerate concomitent cu RT determina o diminuare a controlului local. Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente. -etalarea. favorizând tesuturile a caror proliferare este mai rapidã si care repopuleazã repede zona iradiatã. nivelele reduse sau relativ reduse de hemoglobina reduc beneficiile RT. c. tumorile sferei ORL. Orice iradiere se defineste prin : a. exprimatã în Gray ( Gy) ce exprima cantitatea de energie absorbita de mediul iradiant sau densitatea masicã a energiei absorbite. reactiile acute la radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cat etalarea este mai lunga.8 la 2.doza totalã. Sursa principala a acestor electroni este concentratia oxigenului circulant tisular iar hipoxia tisulara reduce efectul de ucidere celulara a RT în multe portinui ale tumorii.25Gy pe zi. Fractionarea permite oxigenului sa difuzeze în centrul tumoral hipoxic în intervalul dintre fractii permitând unui numar mai mare de celule sa fie distruse de catre tratamemntele subsecvente.

Metoda se poate aplica în cancerele sferei ORL si scurteaza tratamentul de la 7 saptamâni la 5 saptamâni. ce pot tolera o mai importanta acumulare a leziunilor datorita mecanismelor enzimatice de reparare mai eficace. . Fractionarea accelerata consta din administrarea unei doze standard administrate pe întregul câmp. Fractionarea în mai multe sedinte permite o reparare partiala a leziunilor subletale produse de fiecare sedinta. Aceasta antreneaza o protectie a celulelor sanatoase. În acclerarea fractionata. scopul este completarea iradierii înainte de aparitie a fenomenului de proliferare celulara tumorala accelerata. Tesuturile sanatoase se repara mai rapid datorita fenomenelor de restauratie. dimineata si administrrea unui al doilea tratament pe un câmp limitat ( boost field) dupa-amiaza ( concomitent booost).modificarea schemelor de fractionare se pot ameliora rezultatele la pacientii cu RT curativa sau se poate simplifica tratamentul pacientilor care primesc terapie paliativa. Doua forme de modificare a fractionarii dozei au fost testate la pacientii în curs de tratament curativ: fractionarea accelerata si hiperfractionarea.

astfel încât doza totala pe zi este de 2 Gy echivalenta cu frctionarea standard.11. Si hiperfractionarea este indicata în cancerele sferei ORL.2Gy ceea ce comparativ cu fractionarea standard înseamna doze mai mari administrate înaceiasi perioada de timp. Hipofractionare se refera la administrarea unui numar mai mic de de fractii mai mari decât cele standard. Doze de radioterapie necesare pentru sterilizarea tumorilor ___________________________________________________________ Tip histologic Doza medie pentru sterlizare tumorala în 90% din cazuri (Gy) ____________________________________________________________________ Leucemia acuta 15-25 Boala Hodgkin 25-35 Limfom non-hodgkin 35-45 Seminom 25-35 Carcinom epidermoid 50-70 Adenocarcinom 50-80 Carcinom urotelial 50-75 Glioblastom 60-80 .Hiperfractionarea este definita de utilizarea a mai mult de o fractie pe zi. Efectul gerneral este cresterea txicitatii aute acute si a raspunsului tumoral fara cresterea efectelor tadive ceea ce conduce la cresterea ratelor de vindecare. hiperfractionarea. Radioterapia hipofractioanta este preconizata in tratamentul paleativ in timp ce radioterapia standard este recomandata pentru tratamentele cu scop curativ. consta din administrarea dozei uzuale de 1. Riscul major îl constituie riscul complicatiilor tardive majore. cu o doza per fractie care este mai mica de cât cea standard. mai putin importanta la pacientiicu speranta de viata redusa. În practica. Hipofractionarea este de asteptat sa determine o toxicitate tardiva mai crescuta cu acesi efect antitumoral. Ca fractionarea standard si hiprfractionarea. Dozele necesare controlului tumoral sunt stabilite orientativ in functie de tipul histologic Tabel 1. Hiperfractionarea este asteptat sa produca mai putine comlicatii tardive pentru aceleasi efecte acute atât în tesuturile cu rata rapida de diviziune cât si în vele normale. Hipofractionarea a fost utilizata clasic pentru cazurile paliative cu scopul unei toxicitati tardive crescute. Hiperfractionarea “ pura “ ar consta din administrarea unei doze de 1Gy de doua ori pe zi.

Sarcom parti moi 55-80 .

tumori mici ale sferei ORL. Din nefercire. limfoame de malignitate înaltã. osteosarcoamele. sarcoamele adultului. . Aspectul macroscopic: leziunile vegetante raspund la doze mai reduse decât tumorile infiltrative sau ulcerate. rezultatele radioterapiei locale in termenii controlului local sunt uneori dezamãgitoarei în ciuda reputatiei de radiosensibilitate locala ( exemplu: cancerele de col uterin. . Tipul histologic si gradul de diferentiere: cu cât tumora este mai nediferentiata cu atât este mai radiosensibila (cu atât doza utila va fi mai scazuta) si invers. epitelioame cutanate. glioblastoamele cerebrale. . gradul de diferentiere histologica si altor parametri biologici necunoscuti Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de catre medicul radioterapeut în functie de mai multi factori.Melanom 60-85 ________________________________________________________________ Tipul histologic. cancerul esofagian. In mod. microcelular pulmonar). Aceste doze permit un control tumoral local in 90% precum tumorile germinale testiculare seminomatoase. . dintre care cei mai importanti sunt: . gradul de oxigenare. Volumul tumoral: cu cât o tumora este mai voluminoasa. cancerele bronsice non-microcelulare. Ocazional se pot obtine sterlizãri locale chiar si in tumorile reputate ca radiorezistente când iradierea este administrata în scop paleativ. Organele critice: prezenta unor organe sensibile la actiunea radiatiilor în apropierea tumorii limiteaza dozele aplicate. melanomul si tumorile testiculare nonseminomatoase. cu atât doza tumoricida este mai crescuta. Alte tumori sunt considerate clasic radiorezistente precum adenocarcinoamele digestive. curent doza poate varia intre 25-75 Gy. Diferentele de radiocurabilitate între tumori cu aceeasi origine histologica sunt datorate si altor factori precum: volumul tumoral. volumul tumoral si caracterul macroscopic ofera posibilitatea orientarii asupra alegerii dozei de radioterapie de administrat în practica curenta.

Radioterapia externa Reprezinta iradierea unui tesut cu un fascicul de radiatie emis de o sursa aflata la o distanta oarecare de acesta. .5. Aplicatiil clinice ale tipurilor de radioterapie. A.

în clinica. fasciculele de fotoni cu energie joasa (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate în cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedata la o profunzime mica. Electronii sunt produsi de un accelerator standard liniar si pot penetra la circa 6 cm în profunzime si din acest motiv sunt foarte eficace în tratamentele suprficiale precum: cancerele de piele. brahy. respectiv pe suprafata leziunii (coroida. Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela ca pe masura ce energia fascicolului creste. vagin. penetrarea radiatiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mica. cutanat).În prezent. Avantajul brahiterapiei este acela ca doza de la sursa scade rapid ( proportional cu paratul distantei). sau în contact cu tumora prin aplicatoare (sonde. rect cai biliare). Prncipala forma de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii. protejând plamânul sau adenopatiile laterocervicale dar nu si coloana vertebrala care se gaseste la câtiva centimetri mai profund. cu energii cuprinse 0. curieterapia de contact. Aceasta tehnica ofera potentialul . Brahiterapia se poate aplica ca metoda unica sau asociata cu radioterapia externa. bronsii. Sursele utilizate sunt materiale radioactive care emit în jur (prin dezintegrare) radiatii . Practic brahiterapia consta din utilizarea în scop curativ a unor surse radioactive plasate în contact cu tumora prin lumenul unor ace vectoare în plina tumora (brahiterapia interstitiala). Brahiterapia poate fi administrata prin implant permanent sau temporar. esofag. mulaje) endocavitare (uterin. ganglionii inghinali în cancerul vulvar).07 MeV. Brahiterapia ( sinonim cu curieterapia) Brahiterapia ( grecescul. B.66-1. este posibil a se trata o mica parte a ânului. se folosesc radiatii de diferite energii în functie de profunzimea la care se gaseste volumul-tinta (tumora).distanta scurta) este o forma de tratament care utilizeaza plasarea directa a unor surse radioactive sau materiale în interiorul tumorii (brahiterapia interstitiala) sau în interiorul corpului sau a cavitatilor chirurgicale ( permite plasarea surselor materiale radioactive cu semiviata scurta) sau temoprar (într-una sau mai multe aplicatii). dupa lumpectomie în cancerele mamare sau adenopatiile loco-regionale superficiale (ex. Electronii sunt actual cea mai frecventa forma de radiatie pentru tumorile supeficiale. Deoarece profunzimea penetrarii în profunzime poate bine controlata de facicolul de iradiere. Astfel. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicole cu energie mare (>1 MeV).

semintele radioactive ( ex. poate apare migrarea granulelor radioactive. în care sursele selectate ramân în interiorul corpului pacientului si b) temporara în care sursele sunt înlaturate din organism dupa tratament. Radioterapia cu izotopi (metabolica) Utilizeaza izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezinta afinitate de fixare selectiva a acestora. Brahiterapia interstitiala Sursele radioactive selectate sunt inserate în tesuturi de exemplu: cavitatea orala. carcinoaele scuamoase ale cavitatii oorale. iodina 125) de marimea bobului de orez ramân în zona de iradiat ( prostata) permanent. Aceasta forma de brahiterapie poate fi subâmpartita în doua tipuri: a) permanenta. piele anus. Dezavantajele includ faptl ca sursele sunt plasate în corpul pacientului creaza disconfort si doza administrata în tumora este heterogena. Izotopul Fosfor-32 este utilizat pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative. Combinarea modalitatilor terapeutice A. Sursa cea mai frecvent uutilizata este iridium 192. Iradierea si chimioterapia C. Iradierea si chirurgia B. În tratamentul cancerului de prostata. Cancerele tratate cu implante temporare includ: sarcoamele de parti moi.V. Scopul este tratamentul tuturor partilor din volumul de iradiat în cadrul dozei de 10% din doza precrisa. Iridium este introdus ca fire sun aranjate în sisteme precum manchester sau Paris. Terapia sistemica tintita cu radionuclizi (sistemic targeted radionuclide therapy) . Cele mai frecvente exemple de terapie izotopica includ: administrarea I.administrarii unor doze mai crescute în tumora decât radioterapia externa. Cu timpul. de Strontiu-89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostata. Iod-131 oral pentru tratamentul cancerelor tiroidiene diferentiate si a hipertiroidiilor. Dezintegrarea subsecventa a izotopilor si eliberarea de radiatii determina efectele clinice terapeutice urmarite. C. ultimul prezentând un avantaj mai mare pentru radionuclid.

Scopurile radioterapei .

unele efecte secundare. Rolul paliativ al RT est bine ilustrat în tratamentul metastazelor osoase dureroase si cu risc de fractura ca si în scop de: citoreductie a masei tumorale. hemoragii). daca tumora este rezecabila fara un compromis serios al functiei ?) si de pacient ( este pacientul un bun candidat pentru interventia chirurgicala?). sunt necesare doze crescute de radioterapie în paliatie (ex. confortabila. în paliatia tumorilor solide este necesara utilizarea unor doze crescute de radioterapie (75-80% din dozele curative) pentru a obtine controlul tumorii si o supravietuire mai lunga. Radioterapia în practica clinica A. Radioterapia singura Cele mai frecvente indicatii ale radioterapiei curative sunt: -boala Hodgkin. Radioterapia poate contribui la vindecarea pacientilor când este utilizata ca adjuvanta. atunci când riscul de recidiva dupa chirurgia curativa ( radicala sau conservativa) este crescut ( tumori mari. pacientii cu hemoragii la nivelul colului uterin. Curativ. Radioterapeutii trebuie sa fie capabili sa cântareasca riscurile complicatiilor acute si cronice cu scopul de eradica boala maligna. limfoamele sau mielomul multiplu). Este important de a considera radioterapia curativa în conceptul de conservare de organ ( ex. obstructie. În terapia curativa. Uneori. desi indesirabile sunt acceptabile. În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore. obtinerea unei perioade fara simptome (durere. Scopul terapiei tebuie definit la debutul tratamentului. va avea ca obiectiv principal combaterea simptomelor care provoaca disconfort sau a aunor conditii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului.în situatia absentei sperantei de vindecare sau supravietuire pe termern lung. cu invazie ganglionara).Utilizarea clinica a rardioterapiei este un proces complex care implica numerosi profesionisti si o varitater de functiuni interconectate. Paliativ. stadiile I si II A. asocierea chimioradioterapei pentru a înlocui laringectomia totala în tratamentul cancerelor laringiene avansate). supravietuire prelungita. decizia de a utiliza chirurgia sau RT implica factori care depind de tumoare ( ex. Radioterapia este adesea utilizata cu intentie curativa pentru tumorile localizate. Rareori. .când radioterapia este aleasa pentru a maximaliza sansa de control tumoral fara a determina o toxicitate inaceptabila.

Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt: . .reducerea riscului diseminarii tumorale în cursul interventiei chirugicale. într-un timp scurt (2-7 zile) sunt: -cancerele gineocologice (col.cancerele ORL (limba. .întârzierea interventiei chirugicale cu riscul de a lasa sa evolueze leziunea tumorala nedetectabila la bilantul initial si aflata în afara câmpurilor de iradiere. . planseu bucal. -cancer de prostata. postoperator.reducerea de volum a unor tumori voluminoase.cancerele esofagiene. Radioterapia preoperatorie ( neoadjuvanta) Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt: . .postoperatorie si intraoperatorie.cancerele de vezica urinara. -cancerele de col uterin. . -cancerul rectal si canal anal. corp uterin. -cancerul pielii ( cu exceptia melanoamelor). În asociatie cu chirurgia: -preoperator. pentru a permite rezectia ulterioara. orofaringe). . . Principalele recomandari ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze crescute într-un volum tumoral redus. vagin). pre. . .-cancerele laringelui. -tumorile seminomatoase testiculare stadiile I si IIA.cancerele bronsice endoluminale. celule ce sunt cele mai susceptibile de a fi dizlocate si însamântate cu ocazia interventiei chirurgicale. .cancerele pielii în anumite zone.sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii.modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic si aprecierea mai dificila a factorilor prognostici: pacientul este iradiat înaintea unei stadializari posibile la momentul explorarii chirurgicale.cancerele mamare dupa tratamentul chirurgical consevator. B.

. daca intervalul de timp între radioterapie si chirurgie depaseste 2 luni modificarile vasculare sunt definitive si fibroza postradica reprezinta un factor defavorabil . fibroza.cresterea riscului complicatiilor postoperatorii: întârzierea cicatrizarii plagilor postoperatorii. limforagie postradica.

carcinom pulmonar cu celule mici si tumorile pediatrice. în care creste atât controlul local. radioterapia în asociatie cu chimioterapia Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi: 1. se poate administra dupa cicatrizarea plagii si exclude acel grup de pacienti ce nu ar prezenta un beneficiu datorita absentei radiosensibilitatii sau indicatiei radioterapiei postoperatorii. Radioterapia postoperatorie (adjuvanta) Prezintã o serie de avantaje precum: indicatie mai precisã. desi uneori implica o întârziere a cicatrizarii. localizari ORL si sarcoamele de parti moi. volumul tumoral de iradiat este mai bine definit prin constatarile chirugicale si uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice). Indicatiile sale ramân încã experimentale pentru cancerele de stomac si rect. nu împiedicã mult gestul chirurgical. echipe antrenate de chirurgi.pentru interventie. Secventiala. în functie de datele explorarii chirurgicale si anatomopatologice. radioterapeuti. C. cu abdomenul deschis. Este demonstrat astazi ca o doza de 40-45Gy preoperatorie. . pe masa de operatie a unor tumori profunde dupa expunerea chirugicala. 2. posibilitatea riscului complicatiilor postradioterapie pelvina si abdominala (alterari sclerotice cicatriciale cu blocarea circulatiei venoase limfatice si suferinta trunchiurilor venoase). vezical. Concomitenta. Alterarea vascularizatiei tumorale si cresterea riscului de radiorezistenta. conditii speciale de sterilitate. Radioterapia intraoperatorie a fost redescoperita odata cu utilizarea energiilor înalte cu electroni sau fotoni si necesita un echipament particular: sala de operatie apropiata de sala de iradiere. cât si cel sistemic: neoplasm mamar. anestezisti. în limfoame în scopul cresterii controlului local. Dezavantajele acestei proceduri sunt: absenta efectului asupra însamântarii celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. favorabila în cancerul anal. Radioterapia intraoperatorie Radioterapia intraoperatorie consta în iradierea.

Definirea scopurilor terapiei ( curativ versus paliatie) D. Alegerea modalitatii terapeutice adecvate ( radioterapie singura sau asociatii cu chirurgia. inclusiv radiografii. tipul histologic. . F. chimioterapia sau ambele E. Alegerea tratamentului: chirurgie. Planul de radioterapie: . a raspunsului tumoral si statusul tesuturilor normale tratate. Practica clinica a radioterapei Etapele planificarii radioterapiei Preplan terapeutic: . Evaluarea clinica si stadializare TNM. . Intentia terapeutica: radicala sau paleativa. radioterapie. Deteminarea dozei optime de de iradiere si a volumului tumoral care va fi tratat în functie de: localizarea anatomica. chimioterapie. Cunoasterea caracteristicilor patologice ale bolii C. Evaluarea extensiei tumorale (stadializare). B.Bazele prescrierii radioterapiei A. evaluarea periodica a tolerantei la tratament. gradul potential de afectare ganglionara si alte caracteristici tumorale si structuri anatomice normale radiosensibile prezente în regiune. stadiul. radioisotopi si alte investigatii. Evaluarea conditei generale ale pacientilor. 3.

Alegerea tehnicii de iradiere si setarea parametrilor de iradiere (colimare. . Descrierea tratamentului. . volumul tratat) la simulator. prelungiri microscopice si volumul planificat. Metoda de imobilizare a pacientului. Trasarea izodozelor Administrarea tratamentului: . . Delimitarea volumelor tinta (clinic tumoral. Achizitia de imagini a volumului tumoral (VT) si a datelor despre pacient .. . gantry).

pacientul este plasat cu anumite masuri de imobilizare deoarece pozitionarea pacientului trebuie sa fie reproductibila pentru tratamentele sbsecvente zilnice cu precizie acceptabila. . Prescrierea dozei. Simularea este procedura prin care radioterapeutul oncolog încearca sa determine cum fascicolul de RT este adaptat la anatomia pacientului.. Se utilizeaza un dispozitiv numit simulator în care planningul terapeutic este efectuat cu ajutorul unui computer tomograf (CT) unde scanerul tomograf formeaza baza planificarii tridimensionale ( 3-D) a tratamentului. lcalizar tumorilor –tinta si organele de risc. doza zilnica. modalitatile de administrare pentru a obtine distributia dorita în volumul tinta si documentarea dozei. procesul de simulare si planifcarea ( planning) tratamentului. . doza la structurile critice. doza totala. . Asigurarea controlului calitatii pe tot parcursul procesului. Implementarea planului pe masa de tratament. . Planificarea tratamentului în radioterapie este sinonima cu localizarea tridimensionala a volumului tinta. . . Monitorizarea tratamentului: saptamânal se evalueaza raspunsul tumoral si efectele secundare. Înregistrarea si raportarea tratamentului administrat. dozimetrie clinica pentru determinarea distributiei dozei în volumul tinta. tehnica de iradiere. efectuarea de filme de control. Verificari: suprapunerea câmpurilor (simulator-aparat de radioterapie). În cursul simularii. prescriptia dozei. Asigurarea unei reproductibilitati a administrarii zilnice a tratamentului. urmatorul pas este obisnuit. Evaluarea supravietuirii fara semne de boala si a recidivei loco-regionale Planul terapeutic Odata ce pacientul accepta si semneaza consimtamântul informat pentru radioterapie. . fractionarea dozei. . Uneori se utilizeaza tatuaje permanente pe tegumentele pacientului.

prescriptia dozei. tehnica de iradiere. doza la structurile critice. doza zilnica. . fractionarea dozei.Planificarea tratamentului în radioterapie este sinonima cu localizarea tridimensionala a volumului tinta.

datorita posibilitatilor aparatului de terapie si a energiei fotonilor. imobilizarii.doza totala. atunci volumul tinta include patul tumoral cu posibile restante macro. Daca tumora a fost îndepartata chirurgical si se efectueaza radioterapie postoperatorie.clinical target volume) care include GTV plus regiunile considerate a adaposti boala microscopica potentiala si volumul tinta planificat (PTV-plannig target volume) care include marginile în jurul CTV pentru a permite variatia în planificare si miscarea unor structuri anatomice precum respiratia. PTV nu depindede caracteristicile de tratament ale dispozitivului de iradiere. volumul de tratat incorporeaza “ volumul tumoral maximal” (GTV-gross tumor volume) care reprezinta extensia totala a bolii incluzând adenopatiile regionale adica a volumului tumoral total detectabil. Conceptual. miscarilor organelor în timpul respiratiei.Doza curativa . Volumul-tinta clinic include volumul tumoral format din tumora macroscopica si extensia sa microscopica la care se adauga o margine biologica care cuprinde posibila extensie subclinica. 3. este necesar de a iradia cu doza prescrisa. Selectia dozei depinde de probabilitatea vindecarii fata de probabilitatea aparitiei complicatiilor (indicele terapeutic). daca ganglionii regionali sunt sau se presupune ca ar putea fi invadati. volume mai mari ca volumul tinta. .Doza curativa în volumul tinta pentru tumori clinic demonstrabile (108 celule) variaza de la 60Gy (T1) la 70-80Gy (T4 peste 5 cm) în administrare si fractionare conventionala. Volumul tumoral este un volum-tinta clinic de ordinul I. Volumul de tratament ar trebui sa corespunda în conditii ideale cu volumul tinta. .sau microscopice si/sau ganglionii regionali. modalitatile de administrare pentru a obtine distributia dorita în volumul tinta si documentarea dozei. Primul pas al plasnning. Delimitarea tumorii si a volumelor-tinta este un pas crucial în planningul RT. vor forma un volum tinta de ordinul II. Extensia fiecarei structuri de interes pot fi trasate în formele conturate. de scopul propus: curativ sau paleativ. nedetectabila. volumul-tinta clinic ( CTV. în imaginile tomografice. sectiune cu sectiune. a.ului terapeutic este identificarea structurilor anatomice esentiale relevante scopurilor tratamntului. Volumul-tinta planificat cuprinde în afara volumului tumoral si microextensiile (marginea biologica) si o alta margine de siguranta care este necesar sa fie iradiata pentru a limita erorile datorate pozitionarii.

. Boala microscopica subclinica (105 celule) necesita pentru sterilizare 45-50Gy.Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei si prin centrul geometric al colimatorului. Calcularea dozei este mult mai precisa . Noi modalitati de radioterapie 1. Definirea mai precisa a tumorii si a structurilor critice . Three-dimensional treatment planning.Fascicolul de radiatii se defineste ca fiind radiatia primara emisa de o sursa careia i se pot impune dimensiuni si forme variabile printr-un sistem de colimare. perpendicular pe axul central. .Distanta sursa-tumora (DST) corespunde distantei între planul frontal al sursei si centrul tumorii.RT conformala 2. ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric 80-100 cm. Geometria fascicolului de radiatii .Câmpul de iradiere corespunde suprafetei de sectiune a fascicolului de radiatii. Progresele în planificarea CT sunt semnificative: . . 5 zile pe saptamâna. Intensity modulated radiation therapy ( IMART) 3.Doza paleativa reprezinta 75-80% din cea curativa. Planningul terapeutic devine cu adevarat 3D oferind mai multe . . poate fi precis delimitat. Radioterapia stereotaxica Planning-ul terapeutic permite actual administrarea RT cu precizie crescuta: Poate ca cea mai semnificativa modificare a practicii radioterapice în ultimii 15 ani o reprezinta utilizarea imagisticii de sectiune (CT scanning) în planning-ul RT.200cGy/fractiune.

Utilizarea unor fascicole multiple care intersectându-se în tumora permit administrarea de doze foarte crescute în tumora cu protectia relativa a tesuturilor normale.optiuni pentru optimizarea planului de tratament. Fotonii nu afecteaza pielea si transmit energia pe toata lungimea facicolului pâna ce acsta paraseste corpul. Principala forma de radiatii în tumorile profunde sunt fotonii. În decursul ultimilor 20 de ani acest concept a fost .

Odata cu imagistica computer tomograf (CT) a devenit disponibila planificare adevarata 3-D în practica radioterapei conformationale. Minimalizarea nivelellor de iradiere în tesutulrile normale face posibila administrarea de doze mari în volumul-tinta. în facicolul. În cursul tratamentului. Aceasta noua modalitate de tratament pe 3-D si terapia conformationala opimizeaza administrarea RT pe volume neregulateprintr-un proces complex de planning invers si administrarea dinamica a radiatiilor care determina în modularea . facicolul poate fi conformat sub controlul computerului prin sectiuni în serie de 0. colimatorul multiliniar automat limiteaza administrarea dozei foarte aproape de doza planficata adapata tintei. Instrumentele disponibile actual fac posibila optimizarea parametrilor terapeutice si cresterea indexului terapeutic. Astfel. determinarea precisa dosimetrica 3-D pentru orice tinta tumorala neregulata în conformatie sau catre orgamele de risc este teoretic fesabila. 1. 2. Tehnologia CT a permis un plan terapeutic 3-D foarte precis utilizând un dispozitiv de colimare a facicolului de iradiere utilizând un dispozitiv al acceleratorului liniar numit colimatr multiliniar Astfel. astfel crescând controlul tumorii fara cresterea morbiditatii.5cm latime. Radioterapia cu intensitate modulata IMRT (intensity-modulated radiation therapy) IMRT este o tehnica care permite modulare fascicolului de fotoni utilizând un colimator multilamnar pentru a administra doze specifice adaptate la configuratiile neregulate ale volumelor tinta protejând în acelasi timp organele normale cu risc. Un instrument util este beam’s eye view care simuleaza privirea axelor multiple de iradiere pentru a planifica cel mai bun aranjament. lanul de zratament mai curând rudimentar utilizând dozimetria dupa inplan 2-D utilizat ca extrapolare 3-D.exploatat în etape progresive de la iradierea bidimensionala ( 2D) la 3D si actual la IMRT. RT conformationala Tratamentul conformativ/ colimatoarele multiliniare Deoarece structurile de interes sunt adesea neregulate în forma au fost initial utilizate blocuri de metal construite manual si adaptate conformatei pacientului.

Aceasta ar putea reprezenta cea mai sofisticata forma de radioterapie de precizie. Actual. Actual sunt doua modalitati comerciale de administrare a SRS unul prin sisteme Gamma Knife cu radioizotopi de cobalt 200 care emit radiatii-. . Radioterapia stereotactica. 3. Cel mai important dezavantaj al iradierii cu particole este costul extrem de crescut. Variind fluctuenta prin multiple câmpuri de tratament. dynamic multilef. desi detaliile mai trebuie puse înca la punct.fluctuentei ( intensitatea) faciculului de fotoni. concava). configurând distributia heterogena a dozei. Colimatorul multiliniar este un set de vane masurând dimensiuni de la 0.x ca sursa unica si care se poate roti sau misca în jurul unui punct central. orientate în maniera hemisferica si alte constructii geometrice care concentreaza fascicolul de iradiere într-un punct central. Utilizarea SRS în tumorile sferei ORL este uzual limitat de necesitatea administrarii unui „ boost” dincolo de radioterapia conventionala sau ca tratament de salvare în caz de recidiva. În centrul metodei IRT este este colimtorul multilamelar si conceptul planningului invers.5-1cm în grosime localizat în capul acceleratorului liniar si configureaza portalul de iradiere.radiochirurgia stereotactica( SRS)pentru relativ putine tumori de mici dimensiuni exista posibilitatea de „ excizie” precisa a fiecarei leziuni cu un facicul de radiatii de energie foarte crescuta utilizând tehnica numita radiochirurgia stereotactica. 4. doza de radiatii poate fi modulata la o configuratie neregulata ( ex. Iradierea SRS a câstigat popularitate în tratamentul tumorilor sistemului nervos central (atât maligne cât si maligne) precum si alte boli neuropsihice precum nevralgia trigeminala. Baza IMRT este aceasta planificare inversa în care plecând de la informatiile anatomice si organele de risc ale fiecarei structuri de intres si apoi computerul este lasat sa caute cea mai buna solutie pentru atingerea scopului propus. sunt disponibile comercial mai multe programe si soft-uri de administrare a dozelor prin IMRT incluzând: rotational slice-by-slice. static (step and shoot) multilef. milled compensator and helical tomotherapia.cu ajutorul unui acelerator liniar care genereazap adiatii. Radioterapia cu particule facicule de protoni si ioni grei prezinta caracteristici dozimetrice (peack Bragg) care pot fi exploatate în trtamentul de precizie cu intensitate modulata ( „ dose painting”). Tintele recomandate pentru radioterapia stereotactica sunt tumori de mici dimensiuni (<3cm) în diametru (iar numarul leziunilor de tratat trebuie sa fie mai redus (< 4).

În functie de acesti trei parametrii tesuturile se clasifica în trei categorii: .noile mijloace imagistice precum computer tomografia spirala. cinetica celulara si gradul de diferentiere a celulelor. Un exemplu este implementarea tehnicii de repiratory gating pentru tumorile trunchiului în cursul fiecarei fractiuni de iradiere prin sincronizarrea tratamentului pe câmp cu acoperirea precisa a tintei care se misca cu respiratia. Radioterapia ghidata imagistic (IGRT). Toleranta la iradiere a tesuturilor normale se defineste ca doza de radiatie care determina o probabilitate acceptabila a complicatiilor. Numarul de celule ale unui tesut oarecare este mentinut relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care regleaza moartea si regenerarea celulara. Rezultatele radioterapiei depind de „indexul terapeutic” care reprezinta diferenta dintre efectul letal al radiatiei la nivelul tumorii si toleranta tisulara. rezonanta magnetica spectroscopica permit trasarea cu precizie a tintei de iradiere pentru a compensa incertitudinea determinata de miscarile fiziologice ale organelor. Tesuturile de clasa III – leziunile sunt rapid reparate. . adica diferenta dintre probabilitatea de control a tumorii si complicatiile terapiei. datorita ratei de multiplicare mai crescute la nivelul acestora si ineficientei mijloacelor de reparare celulara. . sechelele fiind minime. Celulele tumorale radiosensibile sunt distruse la doze mai mici decât celulele normale. iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui tesut si efectele secundare variaza în functie de tipurile celulare din care este format. Probabilitatea de distrugere a unui tesut (normal sau tumoral) creste odata cu doza aplicata. . Sensibilitatea unui tesut la iradiere depinde de organizarea tisulara.5. Tesuturile de clasa II – asociate cu morbiditate moderata. Tesuturile de clasa I – leziunile lor produc moartea sau sechele severe. Efectele secundare ale radioterapiei Tesuturile organismului sunt structuri complexe alcatuite din mai multe tipuri de celule care depind unele de altele din punct de vedere functional.

Efectele secundare acute si tratamentul acestora postradioterapie .11.Tabel 2.

halitoza cu suprainfectii igiena orala gel xilocaina. analgezice antibiotice pentru suprainfe Esofag esofagita disfagie .Tesut normal Efecte acute Simptome si semne Tratament Piele/fanere eritem descuamare uscata/ umeda epilare eritem prurit durere talc steroizi topici antibiotice topice (suprainfectii) Mucoasa orofaringiana mucozita disfagie hipersecretie odinofagie.

diaree antiemetice antidiareice dieta Vezica urinara cistita disurie polakiurie analgezice locale Rect proctita tenesme . varsaturi crampe.odinofagie xilocaina analgezice antibiotice Plamân pneumonita tuse. dispnee durere pleurala observatie corticosteroizi în stari grav Intestin gastroenterita greturi.

Aceste efecte secundare de proprietatile . subacute ( urmatoarele 6 luni) sau tardive. reducerea timpului si volumiradiere Cronologic.anticonstipante analgezice Maduva osoasa citopenie astenie hemoragii neutropenie febrila transfuzii. efectele radioterapiei au fost împartite în acute ( primele 6 luni). în functie de tipul la care acestea sunt observate.

Efectele tardive ale radioterapiei sunt în relatie doza totala de radiatii primita si pot apare cel mai devreme la câteva luni sau mai târziu dupa iradierea initiala.). Sechelele pe termen lung dupa radioterapie sunt mai severe la copil si se manifesta prin tulburari de crestere care au la baza modificari osoase. tesut hematopoietic (anemie. eritem). Tratamentele complicatiilor tardive postradice disponibile sunt putin eficace. urmate de perturbari trofice si scaderea numarului celulelor parenchimatoase (functionale) si înlocuirea acestora cu tesut conjunctiv fibros. În multe cazuri vindecarea leziunilor acute este incompleta fiind urmate de sechele permanente (Tabel 6. pancitopenie). ulceratie. Tabel 3. fibroza. Desi în prezent. Efectele tardive se datoreaza distrugerii celulelor functionale cu multiplicare lenta. dureri abdominale. sarcoame.). c. prin utilizarea noilor mijloace de radioterapie.11 Efectele secundare tardive ale radioterapiei Tesut normal Efecte tardive Doza maxima tolerata . Acestea urmeaza unor reactii subacute. neutropenie. supravegherea pielii ramâne o sarcina importanta a asistentei medicale care îngrijeste pacientii iradiati. specifice fiecarui organ sau tesut lipsite de manifestari clinice si se manifesta prin necroza. Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat dupa tratament în special la nivelul tesuturilor cu multiplicare rapida: mucoasa orofaringiana (mucita. Efectele intermediare survin la câteva saptamâni dupa iradiere si sunt în general permanente. mielodisplazii. mucoasa digestiva (diaree. radioterapia fiind încriminata în producerea unor cancere secundare ce survin dupa un interval liber de la iradiere (leucemii acute. Efectele secundare ce apar la nivelul structurilor normale vecine unor tumori dupa aplicarea unor doze tumoricide se clasifica în functie de momentul aparitiei în trei clase: a. Mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificari sunt alterarile stromei vasculo-conjunctive.cinetice ale celulelor ( refacere rapida sau lenta) si doza de iradiere administrata. reactiile cutanate si mucoase sunt mai rare si mai putin severe. Doua efecte secundare nu sunt datorate modelului asociat distructei celulare: greturile si astenia ( tabel 2.1). endocrine si ale sistemului nervos central. b. O clasa particulara de efecte tardive sunt cele mutagene/ cancerigene. formare de fistule sau insuficiente de organ.11. limfoame etc. varsaturi). fanere (alopecie). cartilaginoase.

.

(Gy) Creier Necroza 50 Ochi (cristalin) Cataracta 10 Ochi (retina) Retinopatie 50 Glanda salivara Xerostomie 32 Mandibula Osteoradionecroza 60 Maduva spinarii Paralizie 50 Plamân Pneumonita/ fibroza 17 Cord Pericardita 40 Esofag Strictura 55 Ficat .

Tratamentele de asociatie a radioterapiei cu chimioterapia (mai ales concomitenta) cresc riscul complicatiilor precoce si tardive.Manual of Clinical Oncology. De asemenea. 7th edition. riscul complicatiilor digestive este mai important daca pacientul a suferit una sau mai multe interventii chirurgicale anterioare.11. Tabel 4.Hepatita 30 Rinichi Nefrita 25 Intestin subtire Stricturi 45 dupa Pollock RE (ed). WilleyLiss. 1999:268. Tratamentul efectelor acute ale radioterapiei . – UICC .

halitoza cu suprainfectii igiena orala gel xilocaina.Tesut normal Efecte acute Simptome si semne Tratament Piele/fanere eritem descuamare uscata/ umeda epilare eritem prurit durere talc steroizi topici antibiotice topice (suprainfectii) Mucoasa orofaringiana mucozita disfagie hipersecretie odinofagie. analgezice antibiotice pentru suprainfectii Esofag esofagita disfagie odinofagie .

varsaturi crampe. dispnee durere pleurala observatie corticosteroizi în stari grave Intestin gastroenterita greturi. diaree antiemetice antidiareice dieta Vezica urinara cistita disurie polakiurie analgezice locale Rect proctita tenesme .xilocaina analgezice antibiotice Plamân pneumonita tuse.

odinofagie interferând astfel cu nutritia pacientului. Efectele mucozitei pot fi amplificate prin suprainfectia fungica sau bacteriana. edem al mucoasei.4). Radiomucozita. reducerea timpului si volumului d Efectele acute a. ulceratii acoperite de membrane care determina durere. Tratamentul acestei complicatii este dificil si trebuie asociat unei igiene corespunzatoare a pielii si mucoaselor iradiate (Tabel 6.anticonstipante analgezice Maduva osoasa citopenie astenie hemoragii neutropenie febrila transfuzii. . Apare ca urmare a distrugerii prin iradiere a celulelor din stratul bazal al mucoasei aero-digestive începând cu saptamâna II de iradiere. Se manifesta clinic prin eritem.

.

b. dureri retrofaringiene. tuse cu expectoratie. Pneumonita acuta de iradiere. Osteoradionecroza. Pierderea completa sau partiala a perceptiei gustului alimentelor apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. a. în special a glandei parotide. Xero-LubeMoi-stir) si substantelor stimulante ale glandelor salivare (bromhexin. Tratamentul consta în prevenirea suprainfectiilor fungice sau bacteriene. Exercitiile de întindere a masticatorilor pot prevenii aceasta complicatie. b. prin tulburarile de vascularizatie ale osului iradiat. Efectele secundare pulmonare depind de doza aplicata.b. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50 Gy. prin regenerarea celulelor gustative. eritem si edem local iar diagnosticul se precizeaza imagistic. Aceste efecte sunt accentuate în cazul asocierii CHT concomitente. Xerostomia. administrarea preparatelor de „saliva artificiala” (Salivart. Se manifesta prin disfagie. aderente. Efectele tardive Disgeuzia. a. si se manifesta prin secretia unei salive vâscoase. Este o complicatie severa care apare dupa 3 luni de la terminarea tratamentului. Se manifesta prin durere. care debuteaza . Tratamentul consta în administrarea de corticosteroizi si antibiotice pentru prevenirea suprainfectiei bacteriene. modul de fractionare si de volumul pulmonar iradiat. parotidite radice). Pot apare în timpul tratamentului si dispar în câteva zile. Se manifesta ca un proces pneumonic (febra. Esofagita acuta. Se pot administra aspirina sau antiinflamatoare nesteroidiene. Apare la 1-3 luni dupa RT cu doze mai mari de 20 Gy aplicate unui întreg plamân sau doze de 40 Gy aplicate în volume mai mici. c. pirozis. Este urmarea iradierii glandelor salivare. Se remite spontan dupa o luna de la încetarea tratamentului. Fibroza articulatiei temporo-mandibulare. dispnee si hemoptizie). pilocarpina). Fibroza muschilor masticatori se manifesta prin trismus de diferite grade. Inflamatia glandelor salivare (sialadenite.

Radoterapia (RT) este o disciplina specializata în utilizarea radiatiilor în scopuri terapeutice. omeprazol. Tratamentul se adreseaza cazurilor severe si consta în dilatatii endoscopice. Sunt remanieri fibroase ale leziunilor de esofagita acuta care apar la peste 6 luni de la tratament. Optiunile terapeutice sunt limitate si consta în administrare de Sucralfate. antiacide si metoclopramid. deosebit de importanta fiind evitarea suprainfectiilor. Nu exista un tratament specific. o modalitate de tratament loco- . Fibroza pulmonara. Idei-cheie . Se dezvolta insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat devenind manifesta dupa 1-2 ani de evolutie. Simptomatologia este proportionala cu extinderea fibrozei. mai ales în cazul asocierii chimioterapiei. Stricturile esofagiene. c.la 2 saptamâni de la debutul iradierii. d. fiind minima daca aceasta afecteaza mai putin de 50% din parenchimul unui pulmon. blocante H2.

Principiul de baza al radioterapiei este acela de a administra o doza tumoricida de radiatii într-un volum-tinta foarte bine precizat.regional al cancerului. în care radiatiile ionizante sunt utilizate la pacientii cu cancere si alte boli. sau ca paliatie a simptomelor. radioterapia cu protoni. Radioterapia este utilizata la mai mult de 50% din pacientii cu cancer. . fie ca tratament adjuvant sau neoadjuvant. cu efecte radiobiologice avantajoase. radioterapia cu modularea intensitatii (IMRT). sau în combinaatie cu chimioterapia ca terapie pentru conservarea organului. bragiterapia permit utilizarea unor doze mari de radiatii cu protectia crescuta a tesuturilor sanatoase. . Noile modalitati de radioterapie precum: radioterapia conformativa. Leziunile directe si indirecte ale ADN în celule. . . . în asociatie cu chirurgia ca tratament definitiv. în special cele dublu-catenare (DSB) sunt considerate forma-dominanta de distrugere celulara indusa de radiatii. Procesul de planificare a tratamentului si controlul calitatii este esential pentru sigurantasi eficacitatea radioterapei. protejând tesuturile normale adiacente tumorii.

.

IMUNOTERAPIA. Chimioterapia cancerului se bazeaza pe principiul toxicitatii selective. Scopul principal al tratamentelor cu agenti chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase sa se multiplice. sa invadeze. produse naturale) .mecanismul diviziunii celulare. imunoterapie ce pot afecta supravietuirea celulelor canceroase din întregul organism. sa metastazeze si în final sa ucida gazda.poprietatile chimice sau mecanismul de actiune . în care o substanta antitumorala ucide selectiv celulele tumorale. agenti hormonali. citostaticele îsi exercita efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rata rapida de diviziune. Tratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice. . HORMONOTERAPIA Chimioterapia reprezinta tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazeaza pe utilizarea unor substante care interfera metabolismul celular determinând moartea celulei.CURS VI. fara a afecta celulele normale. TERAPIA GENICA. O caracteristca esentiala este a chmioterapiei clasice este absenta unei specificitati absolute asupra celulei canceroase (1). 13. inclusiv maduva osoasa. Deoarece multiplicarea celulara este o caracteristica a majoritatii celulelor normale si canceroase. TERAPIILE MOLECULARE. TRATAMENTELE SISTEMICE ÎN CANCER: CHIMIOTERAPIA. celulele germinale sau celulele mucoaselor. Clasificarea citostaticelor Agentii chimioterapici pot fi clasificati dupa urmatoarele criterii: . terapiile biologice cu agenti moleculari tintiti.sursa ( ex. Majoritatea citostaticelor îsi exercita efectele asupra proliferarii celulare si cresterii tumorale.

.

analogi adenozinici (cladribin. antimetaboliti. b)formarea de radicali liberi de oxigen. pentostatin). Agentii alkilanti sunt compusi organici care actioneaza prin eliberarea de compusi electrofilici care se leaga covalent de sedii nucleofilice inclusiv de bazele ADN determinând monoaducti sau punti ( „crosslinks”) între doua catene de ADN sau puncte ale unei catene care blocheaza procesul de replicare ADN. uree substituita (hidroxiuree). clorambucil. fludarabina). actiunea acestora se exercita în faza de sinteza ( S) a ciclului celular. antibioticele antitumorale sunt derivate din microorganisme actioneaza prin: a) intercalarea între bazele ADN perechi. lomustin. carmustin. citarabina. Alkilantii actioneaza în toate fazele ciclui celular II. actionând si asupra celulelor în G0. analogi purinici ( 6-tioguanina. pemetrexed). gemcitabina). cu mecanism de actiune prin competitie cu metaboltii normali pentru sediu catalitic sau regulator al unor enzimechie sau prin substituirea unui metabolit si încorporare în ADN sau ARN. uracil-tegafur-UFT. antibiotice antitumorale. streptozocin. melfalan (derivati de nitrogen mustar). peroxidarea lipidelor membranare. Reprezentantii includ: antifolati ( metotrexat. ciclofosfamida. ifosfamida. inhibitorii de topoizomeraza si alcaloizi de origine vegetala. Antimetabolitii – sunt analogi structurali ai metabolitilor implicati în sinteza ADN si ARN. carboplatin.Clasificarea principalelor în raport cu mecanismul de actiune Agentii chimioterapici sunt obisnuit împartiti în mai multe clase. Antibioticele si intercalante. în functie de mecanismul de actiune si structura biochimica. Se descriu clasele de: alkilanti. si c) antitopoizomeraze ( enzime cu rol mentinerea configuratiei spatiale A ADN în cursul replicarii cu care realizeaza un compex clivabil cu perturbarea replicarii si transcierii ADN). fotemustin (nitrozuree). temozolamid (triazene) si saurile de platina (cisplatin. 6-mercaptopurina. oxaliplatin) prezinta un mecanism de actiune similar cu agentii alkilanti. reprezentantii agentilor alkilanti includ: mecloretamina. capecitabina. . I. dacarbazina. împiedicând replicarea si/sau transcrierea ADN. analogi pirimidinici ( 5-fluorouracil. bususlfan (alchil sulfonati). III.

Estramustin . Tabelul 1. V. Oxaliplatin. derivati de etile-amine: Trietilenthiofosfamida (Thiotepa) .Reprezentantii antibiotice: antracicline (doxorubicina. oxazofosforine: Ciclofosfamida. epirubicina. daunorubicina. Vindesina) ce determina polimerizarea tubulilor si (ii) taxanii ( paclitaxel si docetaxel) care determina depolimerizarea microtubulilor. Temozolamid . Antimitoticele care actioneaza asupra fusului de diviziune prin legarea e proteinele microtubulilor împiedicând diviziunea celulara ( actiune pe faza m a ciclui celular) cu reprezentantii: (i) alcaloizii de Vinca (Vincristina. Melfalan. care degradeaza l-asparagina din sânge împiedicând astfel proliferarea limfoblastilor ( tabel 1). Clorambucil. Produsii naturali vegetali includ: .13. Antitopoizomerazele. Carboplatin. nitrogenmustarii: Mecloretamina. derivatii de nitrozuree: carmustine. streptozocin . IV. Picoplatin . Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie ____________________________________________________________________ 1. Enzime: L-asparaginaza. Vinblastina.reprezenntanti: (i) antitopoizomerazele I ( camptotecine): irinotecan (CPT11) care actioneaza la nivelul unei singure catene de ADN si (ii) antitopoizomerazele II ( podofilotoxine): etoposid ( VP16) si teniposid ( VM26). alkilsulfonati: Busulfan . Agentii alkilanti . . Satraplatin. mitomicina C) si alti intercalanti (mitoxantron). idarubicina) si neantracicline (actinomicina D. sarurile metalice: Cisplatin. Vinorelbina. Ifosfamida . triazenele: Dacarbazina (DTIC). lomustine. bleomicina.

5-Azacitidina fluoropirimidinele: 5-Fluorouracil. analogi adenozinici: Cladribina. Antimetabolitii: . Lometroxol . Fludarabin fosfat. Azatioprina. Ralitrexed.2. antagonistii de acid folic: Metotrexat. Trimitrexat. analogii pirimidinici: Citozinarabinozin. Piritrexim. Edatrexat. Allopurinol. Pentostatin . Floxuridina. Uracil-ftorafur. uree substituita: hidroxiuree . analogii purinelor: 6-Tioguanina. Gemcitabina . 6-Mercaptopurina.

6) ______________________________________________________________________ Actiunea citostaticelor în raport cu ciclul celular Agentii chimioterapici pot fi grupati în functie de actiunea asupra celulelor aflate în ciclul celular (nu în G0). inhibitori de topoizomeraza: . Vindesina. L-Asparaginaza. Valrubicin. Mitotan (Op’-DDP). Agenti anti-tumorali diversi: Hexametilmelamina. Daunorubicina. Amrubicin. Antibiotice antineoplazice: . stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel. Hidroxiuree. inhibitorii de topoizomerza II: derivatii din epipodofilotoxina : Etoposid. totusi aceasta clasificare poate fi utila pentru întelegerea activitatii lor. antracicline si analogii antraciclinelor: Doxorubicina. activitatea acestora este mai crescuta în anumite faze ale ciclului. cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune: . topotecan . Citostatice antineoplazice de origine vegetala (produsi naturali) A. daca celulele sunt în ciclul celular. antibiotice ce interfera cu transcriptia: Dactinomicina (Actinomycin D) . . Epirubicina.3. Vinblastina. docetaxel B. Majoritatea citostaticelor nu apartin exclusiv unei singure categorii. Teniposid antraciclinele (4. Idarubicina. inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristina. antibiotice radiomimetice: Bleomicina 4. Mitoxantron . inhibitorii de topoizomerza I: Irinotecan. Vinorelbina. antibiotice cu actiune partial alkilanta: Mitomicina C . Procarbazina 5. Vinzolidina .

aceste citostatice ucid celulele care nu sunt în diviziune ( ex. Clasa II: Ciclo –specifice. si induc celulare în orice punct al ciclului celular: G1: L-Asparaginaza . fazo-nespecifice – sunt eficace numai daca celulele parcurg fazele ciclului celular. cu eceptia bleomicinei). antracicline).Citostaticele se pot clasifica si în functie de activitatea lor relativa în ciclul celular. antibioticele antitumorale. în agenti ciclo-nespecifici (ciclo-independenti) si ciclodependenti (fazo-specifici sau fazo-nespecifici): 1. actionând într-o anumita faza a ciclului celular. inclusiv G0 (cisplatin. Fazo-nespecifici Clasa I: Citostatice ciclo-nespecifice .actioneaza în toate fazele ciclului celular. hormonii sexuali.

Fazo-specifice Clasa III: Ciclo-specifice – sunt eficace numai daca sunt prezente particular într-o faza a ciclului celular. În tumorile rapid proliferative este justificata utilizarea chimioterapicelor fazo.S: antimetabolitii (Metotrexat. . 5-Fluorouracil). Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I si III) exista o curba doza-raspuns liniara: cu cât este mai mare cantitatea de citostatic administrata. eficacitatea acestora depinde de starea proliferativa celulei (alkilanti. dar nu si în faza G0. Pentru citostaticele fazo-specifice ( clasa II). cu atât este mai mare fractia de celule distrusa. 5-Fluorouracil. Toxicitatea chimioterapiei Chimioterapia este un tratament sistemic. Gemcitabina) G2: Bleomicina M: alcaloizii de Vinca. fazonespecifice prezinta un aspect liniar al curbei doza-raspuns adica cu cât este mai mare nivelul de drog administrat cu atât este mai crescuta fractia de celule ucisa. 2. Aceste efecte toxice limiteaza atât doza cât si ritmul de administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor. Farmacocinetica: Citostaticele ciclo-nespecifice si ciclo-specifice. toxicitate inerenta datorita insuficientei specificitati a citostaticelor pentru celulele tumorale. cresterea dozei peste anumite limite nu va conduce la cresterea efectului antitumoral deoarece actioneaza numai pe celulele aflate într-o anumita faza a ciclului celular dar expunerea prelungita poate creste eficacitatea deoarece un numar mai mare de celule va intra în faza în care sunt sensibile la citostaticul respectiv. taxanii. care determina un numar mare si o varietate de efecte secundare asupra organismului. în timp ce pentru tumorile lent proliferative este necesara utilizarea citostaticelor ciclonespecifice (5).si ciclodependente.

Toxitatea digestiva Greturile si varsaturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice. trombocitopenia) au contribuit a reducerea dozelor de citostatice sau la cresterea intervalelor de amânare a chimioterapiei cu efecte negative asupra calitatii vietii pacientilor si chiar a raspunsului la tratament. Asparaginaza. Diareea este definita prin cresterea frecventei actelor de defecatie si/sau a fluiditatii materiilor fecale. Marea majoritate a citostaicelor sunt mielosupresive. Mielosupresia comporta un risc vital în cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de neutropenie febrila si soc seprtic). care sunt adesea cumulative. care survin între 3 si 7 zile dupa debutul terapiei .Efectele secundare ale CHT pot fi divizate în trei categorii în functie de tipul de debut: . Toxicitatea acuta a. efecte toxice imediate care pot surveni în decurs de 30 de minute de la initierea CHT . efecte toxice pe termen scurt. efecte pe termen lung. Scopul tratamentului antiemetic este sa previna cele 3 tipuri de varsaturi provocate de CHT: . mergând pâna la refuzul chimioterapiei CHT. Vincristina.greturi si varsaturi cu debut dupa 24 ore de la chimioterapie (tardive) . si care survin dupa 7 zile. care sa asigure o buna toleranta protocolului polichimioterapic. Maiestria oncologului medical presupune si adoptarea unui protocol antiemetic care sa controleze greturile si varsaturile.greturi si varsaturi cu debut cu ore si zile înainte de chimioterapie (anticipative) Diareea postchimioterapie si constipatia. urmata de trombopenie si anemie. trombopenii <1000mm3 ( risc hemoragic). exceptie fiind Bleomicina. b. Cel mai frecvent se constata aparitia leucopeniei cu neutropenie. neutropenia. Consecintele mielosupresiei (sindromul anemic. Acestea pot induce pacientului un stress suficient ca sa creeze disconfort. În cazuri foarte .greturi si varsaturi cu debut la 24 ore dupa chimioterapie (acute) . Toxicitatea hematologica Mielosupresia asociata CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat toleranta terapiei anticanceroase.

etoposid. L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea în pericol rezultatele terapiei. citozin-arabinozina. metotrexat. .severe se poate manifesta ca o incontinenta fecala. Principalele cauze de diaree în cancerul avansat sunt numeroase. dar tratamentele chimioterapice cu: 5-FU. mitomicina C. doxorubicina.

Anamneza este importanta. Riscul crescut de tromboza este datorat eliberarii de catre tumora a unui factor tisular cu efect procoagulant responsabil pentru declansarea cascadei de coagulare extrinseca. hormonoterapia. . si mai rar ca o alterare a gustului. erozive si ulcerative ale mucoasei bucale. sau intra-arteriale. boala tromboembolica reprezinta o problema. Citostaticele cu riscul cel mai crescut de reactii de hipersensibilizare sunt: paclitaxel (Taxol.este cunoscut ca în special femeile sunt mai sensibile la impactul psihologic pe care îl presupune pierderea parului. asociata administrarii CHT. De la cea mai frecventa manifestare . xerostomie. chimioterapia (TVP 230%). capecitabina. motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar mediu antrenat în permanent contact cu oncologul medical. radioterapia (TVP 3-8%).V. Alopecia .tromboembolismul asociat chimioterapiei Tromboembolismul este o complicatie frecventa la pacientii cu cancer. Toxicitatea cutanata -reactiile de hipersensibilizare si anafilactice Anumite citostatice prezinta un potential de hipersensibilizare cu/fara raspuns anafilactic. Stomatita este un termen în general folosit pentru afectiunile inflamatorii. fluorouracil etc. cu notarea datelor de istoric prealabil de alergie (desi acestea nu sunt obligator predictive pentru o reactie alergica la CHT).). dar este apare frecvent si dupa noile citostatice. Bleomicin. Alti factori particular favorizanti la pacientul oncologic sunt: repausul prelungit la pat. Citostaticele cu risc scazut / moderat includ: antraciclinele. doxorubicina si doxorubicina liposomala (Caelix) e. Toxicitatea mucoasa manifestata mai frecvent ca stomatita ( dupa metotrexat. Melfalan sau anticorpii monoclonali umanizati (Trastuzumab. Rituximab – MabThera®). EPP este o reactie toxica medicamentoasa care debuteaza ca o eruptie cutanata si descuamativa a palmelor si suprafetei plantare a talpilor. EP 1-15%). Tratamentul poate fi specific sau simptomatic d. cât mai curând psihologica Sindromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantara (EPP) a fost semnalata în trecut dupa perfuzia continua cu 5-FU.c. interventiile chirurgicale prelungite (TVP 10-50%. Docetaxel. de preferinta în timpul zilei. Complicatii vasculare . serioasa uneori. Carboplatin. utilizarea cateterelor centrale I. Cisplatin. esofagita. Agentii chimioterapici cu potential cunoscut pentru inducerea EPP sunt: 5Fluorouracil (perfuzie continua). Alopecia ramâne un motiv de suferinta nu numai fizica. asparaginaza si unii anticorpi monoclonali (Ibritumomab tiuxetan). Sindaxel).tromboza venoasa acuta (TVA) la cele mai severe precum: tromboza venoasa profunda (TVP) si embolia pulmonara (EP).

renala) sau o afinitate particulara penru un anumit tesut determina. . Tratamentul empiric cu warfarina (1mg/ zi) scade riscul de tromboza fara a induce un risc de hemoragie. Toxicitatea specifica pentru diferiti agenti determinata de calea de detoxifiere si eliminare ( hepatica.Utilizarea cateterelor centrale arteriale sau venoase au facilitat administrarea CHT dar sunt asociate cu risc crescut de tromboza venoasa. Nu este necesara monitorizarea timpului de protrombina (TP) în timpul administrarii dozelor reduse de warfarina.

Alkilantii sunt cel mai frecvent implicati în azoospermie si amenoree secundara. Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin.Toxicitatea cardiaca. Cu alchilanti ( mecloretamina. . mielomul multiplu). sau ca urmare a chimioterapei cu agenti alkilanti (ex. Incidenta maxima a leucemiei acute la pacientii cu boala Hodgkin apare la 5-7 ani dupa tratament.în general o toxicitate cronica cronica dependenta de doza-cumulativa ( totala) de citostatic: . Tratamentul cu epipodofilotoxine a fost asociat de asemenea cu aparitia leucemiei acute nonlimfocitare. . În general.Toxicitatea cardiaca este frecvent cronica si mai rar. .Disfunctia gonadica. sau alterari cronice asociate cu insuficienta cardiaca congestiva. Prezenta unui sindrom anemic cronic la pacientii supravietuitori cu boala Hodgkin trebuie sa atraga atentia clinicianului asupra posibilitatii evolutiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii. 5-Fluorouracil: spasm coronarian) . daunorubicin si epirubicin). ciclofosfamida) determina sterilitate la .ototoxicitate ( cisplatn) Toxicitatea tardiva -Riscul de aparitie al celui de-al doilea cancer sau riscul de carcinogeneza Leucemia mieloida acuta poate apare dupa chimio-radioterapie. prin perturbarea functiilor mitocondriale.pulmonara ( bleomicin). metotrexat în doze mari). oxaliplatin. La femei. Unele citostatice determina injurii directe asupra fibrei cardiace sub forma leziunilor acute (disritmii).renala ( cisplatin.cardiaca ( antracicline: cardiomiopatie. cu un risc actuarial de 6-12% în decurs de 15 ani. taxani) . acuta. cisplatin. amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea chimioterapiei. .neurologica ( vincristina. . aceasta forma de leucemie acuta survine în contextul sindromului mielodisplazic si este refractara chiar si la tratamentul intensiv.hepatica ( metotrexat în doze mari).unele citostatice determina alterarea functiilor de reproducere mai ales la barbati. Patogeneza cardiotoxicitatii determinata de antracicline este partial mediata de radicalii liberi.

pacientii tratati pentru boala Hodgkin cu protocolul MOPP. . Azoospermia este frecventa. uneori reversibila dupa terminarea terapiei.

disfunctii cerebeloase. Docetaxel. Cauza cea mai frecventa lde neorotoxicitate la pacientii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca..Anafilaxia . agenti biologici (interferoni.Senzatia de rece de-a lungul venei . 13. Procarbazina. leziunilor sau degenerarii fibrelor neurale. ifosfamida. Cea mai frecventa toxicitate clinica întâlnita este pneumonita si fibroza pulmonara care poate survine dupa citostaice precum: bleomicina. Prezentarea clinica a toxicitatii pulmonare asociate CHT se poate încadra în 3 categorii majore: pneumonita/fibroza. Cisplatin. pneumonita de hipersensibilizare si edemul pulmonar non-cardiogen.Toxicitatea neurologica -neurotoxicitatea neurologica se manifesta prin alterari ale constientei. thalidomida). citarabina.Hipotensiune . Carboplatin. doze mari de metotrexat. Acestea nu sunt categorii exclusive si multi pacienti prezinta simptome si aspecte histologice reprezentative pentru unul din tipurile de toxicitate.Eritem generalizat . Efectele secundare imediate ale chimioterapiei .Durerea venoasa .Toxicitatea pulmonara. busulfan.Agentii citotoxici pot determina direct sau indirect leziuni tisulare. Toxicitatea pulmonara este datorata atât leziunilor endoteliale cât si celor epiteliale (pneumocitare).Reactii de hipersensibilizare . ototoxicitate sau neuropatie periferica datorata inflamatiei.Eritem cutanat de-a lungul si adiacent venei .Eritem facial . Paclitaxel. Tabel 2. . derivatii de nitrozuree.Durerea la locul perfuziei .Gust si miros anormal . interleukina-2. mitomicinas C.

13.Urina rosi/ urina verde .Durere la nivelul tumorii sau a articulatiilor vecine .Stomatita.Anorexia . mucozita .Sindrom gripal incluzând febra .Hematuria .Diareea .Tabel 3.Greata si varsaturile . Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei .Constipatia .Senzatie de rau .Posibila recidiva a reactiilor cutanate la radioterapie .Cistita chimica .

Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi.13. letargia.Toxicitatea SNC: astenia.Tabel 4. diminuate prin limitarea dozei totale de citostatic. astenia musculara.Toxicitatea renala .Reactiile cutanate: rash.Supresia maduvei osoase hematogene . posibile leziuni cromozomiale . fotosensibilitate . atonia vezicii urinare . acolo unde pragul toxicitatii tardive este cunoscut.Alopecia . inflamatie. pigmentare. diminuarea auzului. în general.Tromboflebita .Modificari ale unghiilor . Efectele pe termen lung (cumulative) ale chimioterapiei . Rezistenta la citostatice Rezistenta la chimioterapice reprezinta obstacolul major al succesului .Fibroza pulmonara . cefaleea. sterilitatea.Disfunctia hepatica . depresia.Insuficienta cardiaca congestiva .Tulburarile sexuale: amenoreea. ileus paralitic.Probleme neurologice: neuropatia periferica.

Rezistenta temporara (conjuncturala) în care celulele nu poseda mecanismele proprii de rezistenta.Chimiorezistenta permanenta a celulelor tumorale care dispun de mecanisme biologice proprii de rezistenta (conditionare genetica). naturala) . constitutionala. b) . primara. melanomul malign) .teraputic. în urma expunerii la un citostatic. Tabel 5. secundara (câstigata) .13. Chimiorezistenta poate fi: a) .se refera la chimiorezistenta (neresponsivitatea) initiala a unei tumori (ex. intrinseca („de novo”. Aceasta poate fi: . însa medicamentul nu poate atinge tinta celulara (8). dupa un tratament initial de succes. Acesta reprezinta unul din motivele majore ale discordantei observate între chimiosensibilitatea modelelor experimentale si rezistenta constatata clinic. Mecanismele generale ale rezistentei la citostatice ___________________________________________________________ Mecanismele celulare si biochimice Descresterea acumularii de citostatic: .cel mai adesea prin mutatii. cancerele renale.

.alterarea transcriptiei. translatiei. proteinelor si membranelor induse de citostatice Alterarea tintelor citostaticelor (cantitativa si calitativa) Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliti Alterarea expresiei genelor: . a procesarii post-transcriptie .descresterea influxului de citostatic .scaderea activarii citostaticului de catre tesuturile normale .mutatii ADN.perturbarea circulatiei intra-celulare a citostaticului Scaderea activarii metabolice Cresterea inactivarii citostaticului sau a metabolitilor intermediari Cresterea repararii leziunilor ADN.cresterea inactivarii citostaticului în tesuturile normale .cresterea efluxului de citostatic . la începutul cresterii tumorale si b) agenti multipli care sunt administrati simultan vor fi mai eficienti decât administrarea secventiala. amplificari sau deletii . Se utilizeaza numai agentii cu eficacitate probata în monoterapie .alterarea stabilitatii macromoleculelor Mecanisme relevate numai in vivo: Existenta barierelor farmacologice si anatomice (sanctuarele tumorale) Interactiuni gazda-citostatic: . Combinarea agentilor citostatice s-a efectuat atât empiric cât si rational prun aplicarea principiilor cineticii celulare si rezistenta la drog (modelul Goldie –Coldman într-un set de principii care stau la baza regimurilor polichimioterapice: 1.cresterea relativa a sensibilitatii la citostatice a tesuturilor normale (toxicitate) Interactiuni gazda-tumora _________________________________________________________________ Principiile asocierii agentilor citostatici Pentru o eficacitate crescuta a chimioterapiei este necesar ca: a) mai multi agenti activi sa fie administrati într-o perioada cât scurta de timp posibila si cât mai rapid. în doze crescute individual.

2. prin aceasta se ajuta la diminuarea posibilitatii de instalare a chimiorezistentei. Se aleg acele citostatice cu mecanisme de actiune diferite sau sinergice. . Citostaticele se aleg astfel încât sa nu-si suprapuna ( sumeze) toxicitatea si a evita toxicitatea critica pe anumite organe 3. Aceasta permite atacul celulelor canceroase simultan la nivelul mai multor molecule-tinta sau la nivelul cailor biologice diferite.

când tratamentul este dovedit ca scade rata de recidiva si creste intervalul liber de boala sau creste supravietuirea absoluta . cancerul pulmonar small cell. pentru a vindeca anumite neoplazii 2. si în scheme în maniera ciclica. cu intervalele între cicluri cât mai scurte posibil pentru a optimiza intensitatea / densitatea dozei si a permite refacerea tesuturilor normale. etc). SNC. 3). 6. 3.2. pentru a palea simptome la pacientii cu cancer diseminat când beneficiile potentiale ale tratamentului depasesc efectele secundare ale tratamentului. 5. leucemia acuta. gastrointestinala. pentru a trata pacientul asimptomatic în urmatoarele circumstante: a. Utilizând citostatice cu mecanisme de instalare a rezistentei diferite prmite ca celulele canceroase sa dezvolte chimiorezistenta la un singura molecula dar sa poata fi atacata de alte citostatice pentru care pentru care chimiorezistenta nu s-a instalat. leucemia acuta. Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei si trebuie individualizata. Citostaticele trebuie administrate în doze optime. calculata pentru fiecare pacient tinând cont de toxicitatea de organ (maduva hematopoietica. Administrarea citostaticelor trebuie efectuata la intervale dintre cure cât mai scurte pentru a permite refacerea tesuturilor normale (1. cutanata. Aceasta permite uciderea unei fractii mari de citostatic cu o singura doza administrata si împiedica esecul aparitiei esecului „ cinetic” si chimiorzistentei.4. Citostaticele alese trebuie sa prezinte mecanisme diferite de rezistenta. Indicatiile si rezultatele chimioterapiei Chimioterapia este indicata în urmatoarele circumstante: 1. Toxicitatea aproape universala a chimioterapicelor face ca intervalul de timp dintre adminisrari sa fie suficient de lung pentru a permite recuperarea toxicitatii dar si administrarea dozelor maxim tolerate în schema de chimioterapie planificata. Chimiorezistenta poate apare prin mecanisme diferite atât spontan cât si prin prin presiunea de selectie exercitata de citostatica supra celulelor tumorale. când cancerul este agresiv si tratabil (ex. limfoamele) b.

.

c.în caz de asociere cu boala neoplazica a unor afectiuni care pot fi .pacientii cu neoplazii demonstrat curabile prin interventie chirurgicala cu intentie de radicalitate sau radioterapie curativa .asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii. hepatica sau cardiaca (dozele de citostatic se administreaza in functie de valoarea constantelor biologice) . comatosi sau cu functie hematologica deprimata .în situatii în care boala neoplazica este asociata cu comorbiditati severe precum: insuficienta renala. pentru a permite o interventie chirurgicala conservatorie.administrarea la gravide (se initiaza tratamentul numai dupa întreruperea sarcinii sau dupa primul trimestru de sarcina) . sân). Contraindicatiile chimioterapiei sunt relativ sau absolut contraindicate în urmatoarele situatii: a. esofag. carcinoamele mamare în stadiile I si II. casectici. tratând mai întâi cu chimioterapie singura sau în combinatie cu radioterapia (ex. carcinoamele anale. infectii severe sau tulburari psihice . Contraindicatii absolute: .bolile neoplazice în stadiul terminal . Contraindicatii relative .chimiorezistenta tumorii . mai putin mutilanta.insuficienta medulara recenta b.(cancerele de colon stadiu III. osteosarcoamele. Utilizarea chimioterapiei în tratamentul neoplaziilor trebuie sa tina cont de contraindicatii (absolute sau relative). cancerele de laringe. sarcoamele osteogene).bolnavii denutriti.

persoanele vârstnice. . debilitate .copii de vârste sub 3 luni .când nu exista conditiile pentru a evalua raspunsul tumorii la tratament si a urmari si trata efctele toxice secundare .agravate de administrarea citostaticelor (de exemplu.când speranta de viata a pacientului este suficient de redusa pentru a nu permite efectul citoreductiv tumoral al chimiorterapiei .pacientii necooperanti. fibroza pulmonara ce poate fi agravata de administrarea Bleomicinei) .când speranta de supravietuire nu este lunga pentru a permite beneficiile dupa chimioterapie ( pacienti cu debilitati severe) .

în cancerele avansate sau pentru cancerele în care nu exista un alt tratament eficace (ii) ca tratament initial sau neoadjuvant pentru pacientii cu boala localizata pentru care formele locale de tratament precum chirurgia. caz în care chimioterapia ar trebui amânata pâna ce se optine paliatia simptomelor. radioterapia sau ambele (iv) instilarea directa în sanctuare sau ca perfuzie directa ale sediilor specifice ale corpului afectate de cancer ( terapie loco-regionala)..vârsta mai mare de 75 de ani .indicele de performanta 3-4 (IK <70%) . Aplicatiile clinice ale chimioterapei În prezent.) adjuvanta. tumoai cu crestere lenta. . Dupa locul pe care-l ocupa în secventa terapeutica.anemie <8 g%. Aceste contraindicatii impun adaptarea dozelor sau înlocuirea unor citostatice cu altele în caz de: . fie concomitent sau dupa metodele locale de tratament incluzând chirurgia. c. radioterapia sau ambele sunt ineficace prin ele însele (iii) tratament adjuvant. hiponatremie (5).depresie psihica sau lipsa de cooperare . chimioterapia poate fi: a) primara ( de inductie) b. incurbila.când pacientul este asimptomatic. chimioterapia este utilizata în patru domenii clinice: (i) chimioterapia primara sau de inductie.) neoadjuvanta si d) loco-regionala.

Chimioterapia primara (de inductie) Chimioterapia primara. Aceasta modalitate se aplica la pacientii cu în boala avansata. în timp ce celelalte modalitati terapeutice loco-regionale (chirurgia si radioterapia) joaca un rol . indiferent de stadiu. metastatica. de inductie se refera la terapia cu medicatii administrate ca tratament initial la pacientii care se prezinta cu boala avansata pentru care nu exista alternative terapeutice. Practic se administraza ca tratament principal în acele tumori avansate reputate ca fiind chimiosensibile.

Limfoamele non-hodgkin .Neoplasmele pentru care chimioterapia este principala modalitate terapeutica: .ocazional.Leucemii acute .Coriocarcinomul placentar . administrate în doze optime.Cancerul ovarian .Rabdomiosarcomul embrionar Chimioterapia primara sistemica este utilizata în tratamentul cancerelor metastatice pentru marea majoritate a tumorilor. Se utilizeaza asociatii de chimioterapice cunoscute ca active. cancerele de testicul) .Tumorile germinale ( ex.Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici ( small cell).Tumorile Wilms . Cancerele renale. perioade variabile de timp.Mielomul . chiar si a celor considerate moderat chimiosensibile.5). melanoamele maligne si cancerele digestive sunt considerate putin chimiosensibile ( 1. Chimioterapia primara.Limfoamele Hodgkin .Limfomul cerebral primar . . Chimioterapia neoadjuvanta Chimioterapia neoadjuvanta se refera la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca tratament primar la pacientii care se prezinta cu cancer . Principalele indicatii ale chimioterapei primare sunt acele neoplazii care sunt curabile sau ocazional curabile prin chimioterapie singura.

unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorita volumului tumoral crescut.localizat pentru care terapiile locale precum chirurgia. radioterapia sau ambele desi exista sunt mai putin sau incomplet eficace. Chimioterapia neoadjuvanta precede tratamentul loco-regional si este recomandata tumorilor local-avansate. Chmioterapia neoadjuvanta: neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvanta este indicata în boala local-avansata: Cancerul anal Cancerul de vezica urinara Cancerul mamar Cancerul de col uterin .

Cancerele gastro-esofagiene Cancere bronho-pulmonare Cancerele ORL ( ex. asumându-si un potential curativ dupa rezectia chirurgicala a tumorii primare. modalitate numita chimioterapie adjuvanta. în schimb prin amânarea tratamentelor locale favorizeaza diseminarea maligna. ce poate fi obiectivat prin examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (în cazul osteosarcoamelor) Inconvenientele acestei optiuni. în cazul unui raspuns terapeutic nesatisfacator sau incomplet (datorita volumului crescut tumoral). Avantajele CHT neoadjuvante sunt: . Chimioterapia adjuvanta presupune administrarea citostaticelor sistemice dupa ce tumora primara a fost tratata radical printr-o alta modalitate terapeutica .Scopul terapiei adjuvante este eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidenta recidivei locale si sistemice si ameliorarea supravietuirii generale ale pacientilor. Chimioterapia adjuvanta Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvant dupa un tratament local precum chirurgia sau radioterapia.permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii. permite o diminuare locala a volumului tumoral si faciliteaza aplicarea tratamentelor conservative (reconvertirea chirurgicala) . când este administrata în doze si scheme optime.creste sansa chirurgului de a practica o rezectie completa. consta în faptul ca nu aduce nici un beneficiu pacientului.reduce potentialul de diseminare micrometastatica prin actiunea asupra micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului . cancerul laringian) Cancerul ovarian Sarcomul osteogenetic Cancerul rectal Sarcoamele de parti moi Beneficiile clinice sunt optimizate uzual când chimioterapia este administrata în asociatie cu radioterapia. concomitent sau secvential.

radicala (ex. Deoarece raspunsul local a fost obtinut deja printr-o . Tratamentele adjuvante reprezinta o optiune pentru acele cancere la care s-au obtinut raspunsuri terapeutice în formele avansate sau metastatice de boala (chimiosensibile). chirurgie si/sau radioterapie).

Scopurile chimioterapiei sunt: . alte cancere digestive. tumora Wilms. chimioterapia adjuvanta pentru aceste cancere nu se recomanda ca tratament de rutina. CHT poate fi utilizata pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calitatii vietii (prevenirea unor noi probleme si simptome). cancerele ORL. osteosarcomul. gastric.cancer gastric stadiul II-III . ORL. . beneficiile CHT adjuvante urmeaza a fi demonstrate de studiile comparative. astrocitomul anaplazic.control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist.cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III . bronho-pulmonare nonmicrocelulare. .curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT. În absenta unor studii clinice evidente. colon.cancer pncreatic . Chimioterapia adjuvanta: neoplasme pentru care chimioterapia adjuvanta este indicata dupa chirurgie cu scop curativ: . ovarian. pentru care exista o chimioterapie eficace precum: cancer mamar.osteosarcom .alta metoda terapeutica.melanom stadiu III ? . melanoamele maligne. CHT demonstrata ca fiind eficace.cancer mamar .astrocitom anaplazic Pentru alte localizari neoplazice precum sarcoamele de parti moi cu grade crescute de malignitate.cancer colo-rectal stadiu III . singura sau în asociatie cu alte modalitati terapeutice. scopul principal al terapiei adjuvante îl reprezinta supravietuirea fara recidiva. Chimioterapia adjuvanta este indicata în programul terapeutic al acelor cancere local-avansate prezinta un risc crescut de metastazare.tumora Wilms .col uterin.

CHT poate fi utilizata pentru reducerea dezvoltarii tumorii si a simptomelor secundare si.. Terapiile biologice . crestere ponderala)(11). posibil de crestere a calitatii vietii sau beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performanta.paliativ: când nici vindecarea nici controlul malignitatii nu este posibil. diminuarea durerilor.

factori care controleaza angiogeneza. mecanisme de reparare a ADN si mecanism epigenetice aberante. proteine ale ciclului celular ( ciclina d1) . . Practic. iar dinamica o face susceptibila la mofificari frcvente. apoptoza si angiogeneza. controlul ciclului celular. factori de crestere si receptori. caile apoptozei. oncogene si si farnesyl-transferaza. expresia genelor. proteinkinazele ( PKC. . Agentii care inhiba potential si selectiv aceste tinte critice sunt susceptibile sa prezinte un impact major clinic. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agentii chimioterapici conventionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora (1). translocatii. Cele mai promitatore tinte moleculare sunt cele care singure sunt responsabile pentru sustinerea cresterii tumorale si supravietuirii. reglarea cresterii.Termenul de terapie tintita ( molcular targeted therapy) desemneaza o noua clasa din ce în ce mai numeroasa de agenti care tintesc specific mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum: caile biologice de semnal. cai de semnal de transductie aberante. proteinle. COX-2 2) Apoptoza . Clasificarea tintelor moleculare Actual. împartite în functie de propritatile genetice sau functionale incluzând produsele: genelor activate. Clasficarea acestor medicatii este foarte dificila. PKA MAPK). . exista un numar în continua crestere de „tinte moleculare”. proteine dereglate. factorii de crestere si tirozikinazele factorilor de crestere receptorilor factorilor de crestere. Aceste terapii nu sunt în general curative si sunt asociate cu dezvoltarea rezistentei. miromediul tumoral. medicatia moleculara vizeaza evinemente biologice precum: 1) Semnalizarea celulara .

Bcl-2 3) Transcriptia genelor . ADN. Mdm2 .metiltransferaza .. Decetilarea histonelor .

5. vascular endotelial de crestere. Molecule mici. strategii de terapie genica si vaccinuri (3). inhibitorii histon-deacetilazei si agentii de demetilare. 2. . Metaloproteinaze (2).inhibitorii receptorilor tirozinkinazici (blocarea receptorului factorilor de crestere membranari) . blocarea semnalelor de transductie cu anticorpi monoclonali.4) Angiogeneza si metastazarea . molecule mici inhibitorii tirozinkinazici ( TKI) si inhibitorii multikinazici.Medicatii care blocheaza semnalele induse via tirozin-kinaze 1. inhibitorii proteosomici. Semnalizarea celulara .terapia epigenetica 6. agenti de diferentiere 7. 3. receptorul factorului endotelial de crestere VEGFR. inhibitorii angiogenezei 4. Medicatia moleculara în cancer I.vascular endotelial groth factor receptor). Proliferarea celulelor ndoteliale. . Factorii agiogenetici si receptorii acestora ( VEGF. Categoriile de medicatii moleculare mai frevent utilizate actual includ: 1.

molecule „mici”. cetuximab. migrare si diferentiere. actionând ca inhibitori competitivi ai legarii de ATP. necesita administrare intravenoasa. Moleculele mici ( desemnate cu sufixul „ib”). fie utilizând inhibitorii tirozinkinazici ( TKI). actioneaza prin blocarea interactiunii ligand-receptor atât prin legarea de ligand cât si prin blocarea receptorului. lapatinib). active oral care inactiveaza regiunea TK a domeniului intracelular al EGFR( erlotinib. interactioneaza direct cu domeniul kinazic intracelular. panitumumab.Fosforilarea tirozinkinazelor este un mecanism central de control al semnalizarii celulare conducând la: proliferare. Familia de enzime care controleaza fosforilarea tirozinelor sunt tirozinkinazele (TK) si proteintirozinkinazele. prezinta specificitate înalta. trastuzumab. gefitinib). Receptorii factorilor de crestere epidermali (EGFR-cunoscuti si ca HER-1 sau erbB1) sunt membrii familiei ErbB de receptori glicoproteici transmembranari. sunt disponibili în forme orale: . unul transmembranar si un domeniu intracelular cu o regiune tirozinkinazica (TK). Receptorul factorului de crestere epidermal (EGFR) consta dintr-un ligant (domeniu de legare) extracelular. Anticorpii (desemnati cu sufixul „mab”) actioneaza extracelular. Blocarea activarii EGFR se poate efectua fie prin blocarea domeniului–ligant extracelular prin anticorpi monoclonali (ex.

Doza: 1) 1500 mg p.Erlotinib (Tarceva®) este o molecula mica. Diareea aparuta în timpul tratamentului este doza-limitanta si poate impune oprirea administrarii. Glivec®. Erlotinib a fost aprobat în tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare local avansate sau metastatice rezistente la chimioterapie (beneficiile cetuximab sunt independente de statusul K-ras si numarul copiilor genice ale EGFR) si în tratamentul cancerelor pancreatice local-avansate nerezecabile sau metastatice. diaree. Lapatinib este o molecula mica cu actiune dubla de blocare atât a tirozinkinazei EGFR. si 1250 mg p. ZD-1839®) inhiba selectiv activitatea tirozin-kinazica a EGFR si consecutiv blocheaza cresterea celulara (doza 250mg/zi). cât si a tirozinkinazei Her-2/neu. anorexie. STI-571) este primul membru al acestei clase terapeutice aprobat în tratamentul leucemiei mieloide cronice ( LMC). Imatinib inhiba activitatea kinazica a tirozin-kinazei Abl.o. Se utilizeaza la pacientele cu cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2. Gefitinib (Iressa®. c-Kit si PDGFR-a si PDGFR-ß si c-kit ( CD117) care este un receptor pentru factori de crestere granulocitari. emeza. Efecte secundare frecvente: diareea. actionând prin . cu indicatii în cancerul mamar care supraexprima proteina Her-2. piele uscata. Imatinib reprezinta standardul în tratamentul leucemiei mieloide cronice. prurit. Lapatinib (Tykerb® . în linia a II-a si a III-a de tratament. inhibitor tirozinkinazic ce blocheaza EGFR. Este indicat în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular care exprima mutatii ale EGFR dupa esecul chimioterapei cu saruri de platina si docetaxel si alte carcinoame care exprima EGFR. eritrodisestezia palmo-plantara (sindromul mâna-picior) (3). Reactiile adverse sunt: rash-ul acneiform. zilnic în asocierea cu alti agenti (capecitabina). eritem multiform. zilnic în monoterapie. greata varsaturi. Tyverb®) este un inhibitor reversibil de tirozinkinaza atât pe receptorul ErbB1 cât si pe ErbB2 (Her2/neu) cu administrare orala. Inhibitorii multitirozinkinazici Blocarea oncogenei c-kit si bcr-abl Imatinib ( Imatinib mesilat.o.

Indicatii Imatinib în tumorile solide: a. Tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu risc mare de recidiva sau metastazare. anticorp monoclonal ( IgG2) care se lega de domeniul extrcelular al receptorului factorului de crestere epidermal (EGFR) prevenind . în urma rezectiei tumorilor GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv. Pacientilor cu risc mic sau foarte mic de recidiva nu trebuie sa li se administreze tratament adjuvant. Blocarea acestui receptor determina rate de raspuns de 20% la pacientii cu tumori maligne ce prezinta supraexpresie de HER 2/neu. Aceasta molecula este de 325 de ori mai potenta ca imatinib împotriva ABL si este activa împotriva mutatiilor BCR-ABL imatinib – rezistente. ceea ce impune necesitatea unei testari prealabile i. Mecanismul excat de actiune al trastuzumab nu este exact cunoscut dar se pare ca blocând HER-2 pe suprafata celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de crestere HER-2 dependente. Administrarea anticorpilor monoclonali este asociata cu hipotensiune si dispnee.v. Blocarea receptorului Her-2/neu prin anticorpi monoclonali Trastuzumab (Herceptin®) este un anticorp monoclonal umanizat care se leaga de domeniul extracelular al receptorul 2 al factorului de crestere epidermal (proteina ErbB2). Tratamentul pacientilor adulti cu dermatofibrosarcom protuberans inoperabil si recidivant si/sau metastatic. Toxicitatea terapiei anti-HER-2 este în general redusa. b. Tratamentul pacientilor adulti cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile si/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv. Trastuzumab apare eficace si cancerele gastrice avansate în asociatie cu chimioterapia. c. Panitumimab ( Vectibix®). HER-2 este un receptor cu activitate tirozinkinazica exprimat în nivele crescute pe anumite tipuri de cancer mamar si alte tipuri de cancer. care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical. Trastuzumab este indicat în tratamentul cancerului de sân cu supraexpresia Her-2 si alte cancere cu supraexpresie de Her-2 precum cancerul gastric. Riscul de anafilaxie creste odata cu repetarea dozelor.. Dasatinib prezinta efecte inhibitorii pentru BCR-ABL ca si pentru alte tirozinkinaze. Receptorul HER 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare. cu efecte de stimulare a cresterii tumorale si a potentialului metastatic. 2.blocarea proteinei BCR-ABL codata de catre genele fuzionate Bcr-Abl ale cromosomului Ph.

refractar la pacientii cu oncogena Kras non-mutanta (wilde type). Este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic EGFR pozitiv. activeaza calea complementului determinând citotoxocitatea celulara mediata de anticorpi ( ADCC). Este indicat în tratamenntul cancerului colo-rectal metastatic . de asemenea.activarea sa. Aceasta determina blocarea cascadei de semnal biologic intracelular dependente de acest receptor.

fisuri). pronikie. descuamatie.care exprima EGFR care este în progresie dupa tratamentele cu fluoropirimidine. în tratamentul pacientilor cu cancer cu celule scuamoase al capului si gâtului : a) în asociere cu radioterapia pentru boala avansata local si b) în asociere cu chimioterapia pe baza de platina pentru boala recurenta si/sau metastatica. hipomagnezimie si foarte rar toxicitate tardiva pulmonara si cardiaca. wheezing. frison. oxaliplatin. din acest motiv pretratamentul cu antihistaminice (difenilhidramina) este standard. În toate indicatiile. bronhospasm.Toxicitatea include: posibil rash cutanat acneic sever care este în general reversibil dupa tratament si poate fi asociat cu un bun raspuns la terapie. constipatie. Modulatorii transmiterii (transductei) semnalului: blocarea cailor semnalului de transductie Inhibitorii mTOR . hipomagneziemie. ale efecte secundare mai rare pot fi: fotosensibilizare. Este activ si în tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare scuamocelulare avansate. efecte cutant ( eritem acneiform. este o serin kinaza polipeptidica.6). în asociere cu chimioterapie. dermatita. Cetuximab este indicat pentru tratamentul pacientilor cu cancer colorectal metastatic care prezinta gena K-ras de tip salbatic wild type) si care exprima EGFR. rash. Pertuzumab este un anticorp monoclonal care inhiba direct dimerizarea receptorului Her-2/neu. în asociere cu chimioterapia. dispnee. Doza recomandata este de 6mg/Kgc la fiecare 14 zile. exfoliere. vomosmente. un pan Her-2 inhibitor ( independent de nivelul de expresie a Her2) în tratamentul cancerelor mamare rezistente la trastuzumab si lapatinib (5. Calea rapamicinei (mamalian target of rapamycin. poate determina reactii acute la momentul perfuzei (febra. rash. o proteina reglatorie în cancere care recunoaste semnalele . si irinotecan.Toxicitate: grad 3-4 ( mai mult de 1% fata de control): astenie. priit. . în linia I-a de tratament. urticarie prurit. durere abdominala diaree. De asemenea. Doza initiala utilizata este de 400 mg / m² de suprafata corporala. ce face parte din calea de transmisie P13K-Akt. hipotensiune. Fiecare dintre dozele saptamânale ulterioare este de câte 250 mg cetuximab pe m². Erbitux se administreaza o data pe saptamâna. Cetuximab (Erbitux®) este un anticorp monoclonal himeric ( uman/soarece) tip IgG1care are ca tinta domeniul extracelularreceptorul factorului de crestere epidermal prin tehnologia ADN-ului recombinant. angioedem si stop cardiac. m-TOR).

si semnalele de proliferare si supravietuire. Semnalizarea via mTOR este efectuata prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza si factorul initiator 4E din celulele eucariote ce permite initierea procesului de translatie în sinteza proteinelor. m-TOR este un activator a factorului indus de hipoxie 1a ( HIF-1a) care actioneaza ca un cofactor de transcriptie ce activeaza un numar de asa . De asemenea. stresul hipoxic si oxidativ.de stres: depletia de nutrimenti si energie.

a metabolismului celular si angiogenezei. hipofosfatemie. factoru deee transformare alfa ( TGFa) si eritropoietina. hipertrigliceridemie. Temserolimus (TEMSR®.v. Analogii rapamicinei (temserolimus. receptorul factorului de crestere derivat din plachete (PDGF). Kinazele m-TOR controleaza caile angiogenezei via HIF. alterarea gustului.numite „ gene induse de hipoxie” precum: VEGF. Complexul everolimus-FKBP12 interactioneaza cu mTOR inhibând evenimentele de semnal în aval cu inhibarea . Inhibitorii mTOR sunt actua evaluati în numeroase tipuri de cancer fie ca monoterapie fie în asociatie cu alti agenti anticancerosi. Activarea HIF apare de asemenea ca rezultat a mutatiilor la nivelul genei supresoare von Hippel Lindau (VHL). hiperglicemie. -cutaneo-mucoase: mucozite. mTOR regleaza cresterea celulara si angiogeneza. Doza recomandata este de 25 mg i. -imunologice si reactii la locul injectarii. O alta tinta terapeutica este rapamicina (mamalian target of rapamycin-mTOR). everolimus) inhiba serintoninkinaza care reprezinta tinta rapamicinei la mamifere. Este indicat în tratamentul cancerelor renale cu celule clare si non clare metastatice. Everolimus (RAD-001) inhibitor mTOR care se leaga de receptorul intracelularFKBP12. Caile de activare ale mTOR si m-TOR însusi este implicat într-o varietate de neoplazii umane ceea ce îl face atractiv ca tinta terapeutica. dispee. acnee. Temserolimus este un exemplu de inhibitor RTK nonreceptor. anomaliilor de hipermetilare ( prezente în 80% din cazurie de cancer renal. o serin treoninkinaza care este activata de reglatorii Akt si regleaza sinteza proteinelor pe baza apotului nutritiv. varsaturi. mTOR reprezinta o tinta ideala pentru terapia cancerului deoarece actioneaza în aval de caile de semnal ce actioneaza ca reglator central a cresterii celulare prin inducerea sintezei proeinelor esentiale pentru controlul proliferarii celulare. rash maculopapular. transportorii de glucoza. Temserolimus este un derivat de rapamicinei ce formeaza un complex cu FKBT-12 ce inhiba m-TOR. CCI-779) actioneaza realizând un complex ce inhiba fragmentul kinazic al mTOR (mammalian target of rapamycin). saptamânal. greturi. modificari trofice ale unghiilor. Efecte secundare sunt: -hematologice: anemia si trombocitopenia sunt comune. diaree. -alte efecte: astenie. -digestive: anorexie. . realizând blocarea celulelor in faza G1 a ciclului celular.

.

respectiv cresterea tumorala si metastazarea. in linia I de tratament . cu rol esential în cresterea si metastazarea tumorilor.cancer mamar stadiu IV. Semnalele induse de PDGFR-ß în pericite permite maturarea. Ridaforlimus (MK-8669) este testat actual în tratamentul sarcoamelor de parti moi. Si cancer mamar (8. migrarea si supravietuirea celulelor endoteliale. in linia I de tratament . metastazat sau recurent. sân si cancerele bronho-pulmonare. CSF-1R si Ret. c-Kit. -3 poate reprezenta o abordare eficienta în ceea ce priveste inhibarea angiogenezei. Blocarea la nivel intracelular al VEGFR-1.cancer bronho-pulmonar non-microcelular avansat. determinând blocarea proliferarii celulare si a angiogenezei.cancer colorectalmetastazat în linia I si a II-a de tratament . PDGFR alfa si beta. multistadial.prolifrrii într-o varietate de tumri solide precum canceru renal metastatic rzistent la terapiile cu inhibitorii tirozinkinazici. II. Se recomanda în tratamentul de linia I-a la pacientii cu cancere renale metastatice si la pacientii cu tumori gastro-intestinale . mentinerea si supravietuirea vaselor constituite. -2. astfel. inoperabil.cancer renal metastazat in linia I de tratament Sunitinib (Sutent®. Este inhibata.9). Inhibitorii VEGF si VEGFR Bevacizumab (Avastin®). sunt disponibile medicatii ce blocheaza functia VEGFR si PDGFR. proliferarea celulelor endoteliale si formarea de vase noi. Indicatii: . Flt-3. Sunitinib malate) este un inhibitor oral de tirozinkinaze multiple precum: VEGFR 1-3. Se utilizeaza în tratamentul carcinoame de colon.leaga factorul de crestere endotelial vascular blocând interactiunea cu receptorii de la suprafata celulelor endoteliale. Angiogeneza Inhibitorii angiogenezei Angiogeneza reprezinta un proces complex. iar efectele clinice au au aratat ca acesti receptori reprezinta tinte terapeutice importante. rect metastatice. Receptorul factorului de crestere a celulei endoteliale (VEGFR) joaca un rol central în proliferarea. În prezent.

.stromale (GIST) la pacientii cu progresie sau intoleranta la imatinib.

hematologice: limfopenia este comuna.Ocazional apare pruritul. local avansat/metastazat. Pacientii sub tratament cu sorafenib trebuie supravegheati prin valorile tensionale.5 mg/zi). Sorafenib prelungeste supravietuirea la pacientii cu carcinom renal si prelungeste intervalul liber de boala la pacientii tratati în prima linie cu sunitinib. Numeroase evenimente hemoragice sunt comune dar rar ameninta viata pacientului. anorexie si constipatie. Sorafenib este activ în tumorile gastro/intestinale stromale c-Kit pozitive. Efectele secundare:. zilnic fara mâncare sau cu o masa cu un continut moderat de lipide. clasa Child-Pugh A si B. efecte cutaneo-mucoase: sindromul mâna-picior si alopecia sunt comune (30%.Doza: 50 mg p. Sorafenib (Nexavar®). iar tirozinkinaze precum PDGFR si cancerului de colon metstatic este un inhibitor tirozinkinazic selectiv în concentratii mari inhiba de asemenea alte KIT. prelungeste timpul de protrombina la pacientii care folosesc warfarina. Doza utilizata: 400 mg p.alte efecte: hipertensiune arteriala. Vatalanib ( PTK787/ZK 222584) oral al VEGF-1. Indicatii: carcinomul hepato-celular (CHC). Creste riscul sângerarii. zilnic timp de 4 saptamâni urmata de o pauza de 2 saptamâni adaptari ale dozei în functie de tolerabilitate (±12. CSF 1R. varsaturi.. Raf1 ( c-Raf). Joaca un rol în tratamentul în asociatie cu chimioterapia de linia I-a ( . tumorile gastro-intestinalale stromale (GIST) dupa esecul terapiei cu Imatinib datorita rezistentei sau intolerantei în tumori nerezecabile si/sau metastazate. si factorii proangiogenetici TK (VEGFR-2/3 si PDGFR-ß). RET.o. respectiv 27%). neutropenia si trombocitopenia sunt ocazionale.inhiba tinte multiple tirozin-kinaze si serin/treonin kinaze din celulele si vasele tumorale incluzând: 1-3. anemia. neuropatie senzitiva. determinând o descrestere a proliferarii celulare si a angiogenezei. greata.o. rezistente la imatinib. fatigabilitate. carcinomul renal avansat si /sau metastatic. Pot aparea cresteri al amilazei. hipofosfatemie. . Indicatii: în tratamentul carcinomul renal avansat si/sau metastatic. -2 si -3. pancreatita este rara. lipazei si ale transaminazelor.digestive: diaree.

rash. EPHA2. ocazional: insuficienta cardiaca congestiva. infectie si neuropatie. tuse. c-KIT. FOLFOX4). se leaga de domeniul atât activ cât si inactiv al domeniului kinazei ABL. Utilizat în cancerul bronh-pulmonar nonmicrocelular avansat în doze de100 la 300mg /zi amelioreaza progresia fara boala. ZD6474) este un inhibitor oral TK care tinteste caile inhibitorii tirozinkinazici dependenti de VEGFR . hemoragie. cresterea transaminazelor. edem pulmonar. cresterea bilirubinei. Pazopanib este indicat în tratamentul cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu alte citokine si cancerul ovarian rezistent la chimioterapia cu saruri de platina. durere toracica. Dasatinib este un inhibitor oral activ a mai multor molecule kinaze-semnal. Determina rezultate în curajante în tratamentul canceror bronho-pulmonare nonmicrocelulare. aprobat în tratamentul leucemiei cronice mieloide si leucemiei limfoblastice cu cromozon Ph + si . Efectele adverse cele mai frcvente sunt: diareea. constipatie. neutropenie febrila. si PDGFRß. astenia. varsaturi. PDGFR. mucosita. c-kit si receptorul factrului de crestere derivat din plachete ( PDGF). se recomanda de asemenea în lucemiile acute limfoide (LAL) cromozon Philadelphia cromozon-pozitiv rezistente sau intolerante la tratamentele anterioare. incluzând familia de membrilor Src. Dasatinib (Spraycel®) –inhibitor tirozin-kinazic cu tinta multpla afectând kinazele: BCR-ABL. modificarea culorii . retentie lichidiana/edeme. dispnee. pericardita lichidiana. ceea ce determina inhibarea angiogenezei în tumorile cu acesti receptori supraexprimati. familia SRC. tulburari electrolitice.-2 si -3). Este indicat în tratamentul fazei accelerate a leucemiei mieloide cronice (LMC) sau în faza blastica rezistenta sau cu inoleranta la terapiile anterioare la terapiile anterioare inclusiv imatinib. diaree. Vandetanib ( Zactima. ascita. aritmia. Prezinta activitate si în tumorile gastro-intestinale stromale ( GIST) rezistente la imatinib. Toxicitate: Frecvent: mielosupresia. Pazopanib inhiba selectv receptorul factoruluii de crestere vascular (VEGF-1. prurit. posibil GIST. EGFR si RET de care depinde proliferarea celulara si supravietuirea. si BCR –ABL. Pazopanib (Tykerb) este o molecula mica (sare de hidroclorid) inhibitor a multiple proteine-tirozinkinaze cu activitate potentiala antineoplazica. durere abdominala. greturi. mialgie. astenie. cefalee. KIT. pirexie.ex. rar: prelungirea intervalului QT.

greturi si hipertensiune. hemoragie (9%) si mucozita (5%). Pazopanib prezinta o incidenta redusa a sindromului mâna-picior ( 10%). Terapiile tintite de uz curent în clinica Medicament Anticorp/ molecula mica Tinta proteica (tipul tintei celulare) Indicatie Trastuzumab (Herceptin) Anticorp HER2 (ErbB2) Cancerul mamar metastatic HER2+ Imatinib (Glivec) Molecula mica Bcr-Abl (celule leucemice) c-Kit (epiteliul tumoral) Leucemia cronica mieloida GIST Erlotinib (Tarceva) Molecula mica EGFR (epiteliul tumoral) Cancerul bronhopulmonar chemorezistent Cetuxiamab (Erbitux) . Tabel 6. rash cutanat (12%).13.parului.

Anticorp EGFR (epiteliul tumoral) Cancerul colorectal chemorezistent Bevacizumab (Avastin) Anticorp VEGF (celule endoteliale) Cancerul de colon metastatic Sorafenib (Nexavar) Molecula mica VEGF (celule endoteliale) PDGFR (pericite) c-Raf (epiteliul tumoral) Carcinomul renal avansat Sunitinib (Sutent) Molecula mica VEGF (celule endoteliale) PDGFR (pericite) c-Kit (celule tumorale) GIST rezistente la imatinib Carcinomul renal avansat .

agent cu proprietati angiogenetice si imunomodulatorii. (tablete de 50mg. Toxicitate: riscul istoric de . primul din seria de agenti numiti imunomodulatori. utilizat si în tratamentul casexei datorita proprietatilor moderate anabolizante si de stimulare a apetitului.Talidomida (Thalidomid). carcinomului renal cu celule clare metastatic si glioamelor maligne.). este aprobat în tratamentul mielomului multiplu refractar.

toxicitatea neurologica sunt cele mai importante. a celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distanta (inclusiv cele tumorale). astenia. Citokinele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce afecteaza cresterea si metabolismul propriei celule (autocrinie). A doua generatie de agenti imunomodulatori includ lenalidomid aprobat în tratamentul sindromului mielodisplazic cu deletia 5q. mielosupresia si cefalea sunt putin frecvente. Pâna în prezent. proliferarea si activitatea celulelor imune. Alte malignitati limfoide cu celule B ( leucemia mieloida cronica) si pomalidomid. proliferarea si rezistenta celulelor tumorale la tratament.si a mielomului multiplu.Agentii biologici utilizati în clinica sunt variante obtinute genetic ale proteinelor naturale care actioneaza în organism sau molecule terapeutice asemanatoare acestora. Mecanismele de actiune antitumorala ramân vag cunoscute. Este posibil ca activitatea antitumorala a lenalidomid sa fie mediata prin activarea unor cai proapoptotice si inhibarea unor citokine cu rol cheie în supravietuire precum TNF-a. I. desi au fost izolate peste 50 de citokine. IL-8 si VEGF. IL-6. Imunoterapia (terapia cu modificatori biologici ai raspunsului imun) Modificatorii biologici ai raspunsului imun (BRM) sunt agentii care utilizeaza actiunea mecanismelor naturale de aparare ale organismului împotriva tumorii si/sau substante implicate în diferentierea. rash. numai un numar redus dintre acestea au patruns în . Sfera de aplicare în oncologie apare actual din ce în ce mai limitata datorita succeselor înregistrate de terapia moleculara tintita.teratogenicitate reclama monitoriizarea strânsa a tratamentului. prin interactiunea cu receptorii de suprafata ai celulelor sistemului limfoid si hematopoietic. Citokinele Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate în terapia cancerelor. citokine care favorizeaza spravietuirea. Practic BRM desemneaza un grup heterogen de agenti care sunt mediatorii normali în organismul mamiferelor sau stimuleaza activitatea antitumorala a mecanismelor endogene de aparare ale gazdei.

leucemie cu celule paroase. inclusiv: IL-1. 2. Creste. pâna în prezent. Indicatii: leucemie mielocitara cronica. ca produs al celulelor infectate viral. TNF-a si IFN-. hairy cell). cât si în terapia bolii metastatice).. de catre Isaacs si Lindenmann. cea mai studiata citokina.. sarcomul Kaposi asociat SIDA. limfoame non-Hodgkin cu grad scazut de malignitate. Mecanismele de actiune ale IFN sunt: .în tratamentul melanomului malign. Sunt 3 clase majore de IFN: a. Datorita proprietatilor sale puternic imunostimulatorii. mentine si activeaza proliferarea acestora. în relatie cu doza administrata. IL-6. terapia hepatitei cronice B si C. faciliteaza proliferarea si secretia imunoglobulinelor de catre celulele B.cu malignitate a celulelor B. induce activarea subpopulatiei LAK (limfocite killer activate).în carcinoamele renale metastatice. 1. activitatea limfocitelor T „killer”. de asemenea. mielom multiplu. Discutia actuala este limitata la citokinele de utilitate clinica. Este posibil ca efectul lor antitumoral principal sa fie unul antiproliferativ. induce secretia altor citokine. cancer renal. Interferonii.Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise initial în 1957. ce se prezinta adesea cu complicatii (pancitopenie si splenomegalie). mialgii. IL-2 este actual studiata pentru proprietatile sale anti-tumorale. Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obtinute cu doze înalte. pare sa aiba proprietati similare cu ale IFN-. Interferonul alfa (IFN-a) . care protejeaza împotriva altor infectii virale. actiune directa antivirala. Efectele secundare ale IFN-a sunt: febra. . melanom (în tratamentul adjuvant. . Indicatiile clinice actuale ale IL-2 sunt: . asociat chimioterapiei în tratamentul altor cancere (ex: asociat cu 5-FU în cancerul de colon). Interferonul beta (IFN-ß) .practica clinica. . Este. efecte antiangiogenetice si de stimulare a apoptozei. condyloma acuminatum (injectare intralezionala). este o citokina produsa de limfocitele T activitate care. edeme (sindromul pseudogripal). cresterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) si a antigenelor tumorale asociate ( modificator biologica al raspunsului imun BRM). este indicat în tratamentul leucemiei cu celule „paroase” (tricoleucocite. ß si . deoarece actioneaza pe acelasi receptor. dupa ce se leaga de un receptor specific de suprafata al limfocitelor T (factori de crestere ai celulelor T). Este utilizat în tratamentul sclerozei multiple. mycosis fungoides. Interleukina-2 (IL-2) .

dar exista putine date cu privire la activitatea sa anti-tumorala. .

II. precum citotoxicitatea . regleaza expresia receptorului Fc si creste expresia MHC si a antigenelor asociate tumorii. conjugati si radioimunoconjugati. IFN-. citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi ( ADCC) . De asemenea. Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugati. acesti anticorpi pot fi utilizati ca vectori pentru radioizotopi. Acesti anticorpi pot bloca functia normala a unor molecule-tinta care conduc la eliminarea acestor tinte prin mecanisme imune. determina rezultate dezamagitoare ca agent antitumoral atunci când este utilizat singur. Anticorpii monoclonali neconjugati Anticorpii monoclonali neconjugati afecteaza direct caile de semnal prin inhibarea interactiunilor ligant-receptor.3. Activeaza monocitele si macrofagele. citotoxicittea dependenta de complement ( CDC) . Este utilizat în profilaxia infectiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor. Sunt anticorpi monoclonali împotriva fie receptorilor sau a liganzilor acestora. alterarea semnalelor de transductie ( transmitere) în celulele tumorale . cu toxicitate sistemica minima. 1. Imunoterapia pasiva cu anticorpi monoclonali Anticorpii monoclonali Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii tintite care utilizeaza anticorpii fabricati care se leaga specific de factorii solubili din sânge sau de moleculele de suprafata. în prezent este studiat în asociatie cu alti agenti biologici. Acestia pot stimula indirect mecanismele de aparare ale gazdei. Interferonul gama (IFN-. eliminarea antigenelor critice de pe suprafata celulara. Mecanisme de actiune Anticorpii ce se leaga de antigenele celulare de suprafata pot determina distrugerea celulelor tumorale prin: . prezinta o activitate antitumorala slaba si o gama mai larga de proprietati imunobiologice fata de IFN-a. toxine sau citostatice.) .

Exemple de anticorpi monoclonali neconjugati includ: rituximab.celulara mediata de anticorpi ( ADCC) sau liza mediata de complement. cetuximab. ( a se vedea mai sus). bevacizumab etc. determinând activitatea antitumorala. trastuzumab. alemtuzumab. panitumumab. Obstacolele majore în cale terapiei cu anticorpii monoclonali (AcMo) ramân: .

Este indicat actual în: tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B. Alemtuzumab (Campath®) este un anticorp monoclonal himeric complementar antigenului CD52.. . durere abdominala. care apar la 10-15% din pacienti. diaree.un anticorp anti CD33 conjugat cu un antibiotic antitumoral. Incidenta crescuta a acestor infectii necesita profilaxia medicamentoasa cu Biseptol sau Dapsone pentru pneumonia cu P.incapacitatea anticorpilor de a penetra în masele tumorale solide voluminoase. folicular sau difuz. cu descresterea nivelului imunoglobulinelor serice. dar daca apar necesita întreruperea definitiva a tratamentului. . la care terapia cu Fludarabina a esuat.fractia redusa de AcMo injectati care se leaga de tumora. leucemia prolimfocitica cu celule T. Pancitopenia si hipoplazia medulara sunt foarte rare. de joasa malignitate sau de tip folicular. angioedem si sindrom de liza tumorala. Rituxan®) este un anticorp anti-CD20. dispepsie Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg). respectiv cu Famcyclovir sau Valacyclovir pentru Herpes zoster. calicheamicin diretionat catre linia . utilizat în tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de joasa malignitate. Efectele secundare constau în: hipotensiune. Herpes zoster). ce se gaseste pe suprafata a 95% din limfocitele B si T. varsaturi. Efectul citotoxic se produce prin liza celulara mediata de complement si inductia apoptozei. carinii.antigenicitatea heterogena tumorala. neutropenia. Este indicat în tratamentul leucemiei limfatice cu celule B tratata initial cu agenti alkilanti. Rituximab (Mabtera®. Principala complicatie este dezvoltarea infectiilor septice cu germeni oportunisti (pneumonii cu P. cu antigen CD20+ si refractar la tratamentul conventional ca si în tratamentul limfomul malign non-Hodgkin de diverse grade de malignitate.Ca efecte secundare hematologice: limfopenia apare de regula. .legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucisata a Ac monoclonali). Rituximab induce depletia limfocitelor B CD20+ la 70-80% din pacienti. digestive: greata. anemia si trombocitopenia sunt frecvente si deseori severe (grad >III). 2. carinii.

Imunoterapia activa ( vaccinoterapia) Scopul imunoterapiei active (vaccinarea) în terapia cancerului. prin urmare pot deveni tinte specifice pentru sistemul imun. ACE) sau proteine exprimate în cantitati reduse în celulele normale. avantajele si disavantajele vaccinarii anticancroase Vaccin Avantaje Dezavantaje Celule tumorale integrale . Ratiunea acestei terapii este reprezentata de posibilitatea exploatarii functiile sistemului imun. Toate antigenele specifice tumorale semnificative sunt. dar la un nivel superior în celulele tumorale. cu efecte adverse reduse sau fara toxicitate. la 14 zile interval. perfuzie IV.mieloida.13. timp de 2 ore. Subsecvent. Mecanisme de actiune. cum sunt factorii de crestere. receptorii factorilor de crestere si proteine codate de oncogene. este reprezentat de generarea sau amplificarea raspunsului imun împotriva celulelor tumorale. Tabel 7. Nu este necesara definirea antigenelor . exprimate . Legarea de antigenul CD33 de pe celulele mieloide determina internalizarea complexului antigen-anticorp. calicheamicinderiva este eliberat în celule unde determina rupuri ADN dublu-catenare si moartea celulei. Majoritatea tumorilor exprima antigene specifice tumorale. virtual. Aceste tinte sunt reprezentate de proteine exprimate într-un anumit stadiu al diferentierii celulare (ex: AFP. Pot fi procesate pentru a amplifica prezentarea antigenelor . Se administreaza in doza de 9 mg/m2. Este utilizat în leucemia mieloida acuta ( LAM) recidivata.

Sunt necesare linii celulare tumorale autologe sau allogenice pentru a identifica antigenele specifice tumorale Celule tumorale modificate genetic . cronofage . Acelea#i dezavantaje . Pot fi modificate în vederea coexpresiei moleculelor imunostimulatorii .. Acelea#i avantaje . Sunt necesare culturi celulare tumorale ex vivo . Sunt scumpe.

Nu exista o tehnica . Sunt posibile amplificari ale epitopilor . Diferite peptide pot fi combinate împreuna sau cu molecule imunostimulatorii . Sunt u#or de produs #i sunt stabile . Produc#ia pe scara larga este fezabila . Sunt celule prezentatoare de antigen puternice . Sunt necesare cuno#tin#e despre epitopi . Restric#ii HLA Celule dendritice .Peptide . Sunt scumpe #i cronofage . Pot fi combinate cu antigene specifice tumorale sub multiple forme . Sunt necesare culturi celulare ex vivo .

pâna în prezent. potential eficace. Astfel. de catre celula tumorala. Rezultatele vaccinoterapiei care stimuleaza raspunsul imun la pacientii cu cancer sunt. Mai multe vaccinuri anticanceroase. au fost caracterizate numeroase Ag tumorale umane (si raspunsul imun umoral si celular la acestea). CD80 sau MHC clasa I si II). Initial. care exprima molecule costimulatorii (ex. au motivat strategiile de vaccinare umana. Eficacitatea acestor celule poate fi crescuta daca sunt manipulate genetic sa exprime antigene. vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant. cancer ovarian si de prostata este anticorpul monoclonal citolitic împotriva Ag limfocitic T4. bine demonstrate pe modele animale. în asociere cu antigenele de tip MHC. eficacitatea clinica ramânând iluzorie. De exemplu. în speranta ca unele TAA vor determina un raspuns imun eficace. Teoria supravegherii imune si rezultatele reinjectarii extractelor tumorale. Transferul unor gene care codifica Ag tumoral-specifice poate fi utilizat pentru a scadea toleranta imuna. un agent care a demonstrat rezultate promitatoare la pacientii cu melanom. sunt însa incluse în prezent în studii de faza III. nu exista dovezi clinice convingatoare asupra eficacitatii vaccinurilor si corelarii raspunsului imun cu un vaccin. dezamagitoare. citokine sau molecule costimulatorii (terapia genica ex vivo). pe baza transfectiei de material genetic utilizând virusuri recombinate. O alta optiune este stimularea expresiei antigenului tinta. În ultimii 10 ani. Actual. pentru activarea eficienta a celulelor efectorii pot fi utilizate celulele dendritice autologe.optima pentru încarcarea antigenelor Vaccinarea terapeutica -Vaccinurile anti-tumorale Utilizarea vaccinurilor în cancere au fost experimentate de mai mult de un secol. O alta modalitate de abord este administrarea unor celule efectorii activate sau a APC “încarcate” cu antigen. .

Terapia genica Terapia genica presupune o larga varietate de tipuri de tratament care utilizeaza materialul genetic în tratamentul cancerului. Rezultatele studiilor actuale sustin ca atât cancerul hepatic cât si cel de col uterin ar putea fi prevenite. Virusul HVB. în ciuda prezentei epitopilor HPV înalt imunogeni în cancerele de col uterin. Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni infectiile cu agenti infectiosi oncogenici specifici (human papilloma virus.HPV) si virusul hepatiteiu B (HBV) sau a creste raspunsul imun catre epitopi specifici. este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau preparat din antigene virale sa previna debutul bolii maligne. În prezent. iar terapia genica poate fi intreprinsa atât in vivo ( modificarea celulelor în afara organismului sau in vivo ( în organism). III. Vaccinurile utilizând componente variate ca tinte moleculare au fost recent testate. Totusi. Aceasta a presupus elaborarea unor metode de inserare a unor gene în genomul celuleler canceroase cu ajutorul a diverse sisteme de transport sau folosirea altor tehnici care permit anularea expresiei genelor implicate în cancerogeneza sau utilizarea de acid nucleic ( fie ADN sau ARN) pentru a influena sinteza protinelor. Recenta introducere a vaccinarii anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni cancerele de col uterin asociate acestei infectii. Printre primele vaccinurile testate au fost si cele anti-virus EpsteinBarr (EBV). Aplicarea clinica a tehnologiei de transfer genetic este actual o forma aceptata.Vaccinurile de preventie a cancerului Pentru cancerele initiate sau promovate de virusuri. reprezinta prima aplicare de succes a unui vaccin în profilaxia cancerelor. vaccinarea este ineficace în tratamentul pacientilor cu boala deja existenta. chiar daca nu în totalitate. dezvoltarea vaccinarii preventive antineoplazice a demonstrat doar capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse (1). de tratament medical experimental. numeroase tari între care si România desfasoara campanii de vaccinare antiHPV la fetele si femeiele tinere. În teorie este posibil transformarea celulelor fie somatice sau germinale prin terapia genica. . Pâna în prezent. (implicat în etiologia hepatocarcinomului) si virusul HTLV-1 (asociat leucemiei cu celule T a adultului) ar putea fi tinta unor vaccinari.

Terapia genica poate fi utilizata pentru: . inhibarea expresei anumitor gene. a restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare. oncogene . a induce actiuni precum cresterea imunosupresei . .

celulele transfectate cu HSV-TK pot fi ucise prin expunerea acestora la GCV. Ca urmare. Pentru transportul tintit al genei CD la nivelul metastazelor se pot utiliza promotori cu specificitate tisulara precum gena pentru a-fetoproteina (AFP) sau pentru antigenul carcinoembrionar (CEA). . transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens. activarea selectiva a prodrogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor gene senzitive la aceste medicamente. .- În practica se realizeaza: . Cele mai studiate au fost gena pentru citozindeaminaza (CD) a Escherichia coli asociata cu 5fluorocitozina (5-FC) si gena pentru timidinkinaza a virusului Herpes simplex (HSV-TK) asociata cu ganciclovir (GCV). metode de terapie imunogenica reprezentate de transferul unor gene pentru citokine. numite si “gene suicidare”. HSV-TK poate fosforila însa si baza nucleozidului ganciclovir. vaccinarea cu celule tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare. Gene care codifica enzime sau terapia prodrog-terapia cu “gene suicidare” “Genele suicidare” codifica de regula o enzima care transforma un pro-drog netoxic într-o molecula toxica ce determina moartea celulelor în care sunt exprimate acestea. Un alt sistem utilizat este cel al genei HSV-TK. Gena CD care converteste 5-FC la 5-FU a fost utilizata în tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor gastrointestinale.10). Celulele mamiferelor contin o timidinkinaza care poate fosforila numai nucleotidul timidina. metastazele hepatice si peritoneale. Aceasta terapie a fost utilizata pentru numeroase tipuri de cancere precum mezoteliom. . . anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor (1.

Acest sistem actioneaza în majoritatea pe transferul genelor-tinta si a expresiei în celulele canceroase. utilizând .Expresia unor gene citoxice sau proapoptotice Este posibil a se selecta transferul selectiv a genelor care pot determina distructia celulelor canceroase prin mecanisme specifice fara a depinde de medicatii exogene.

. Câteva probleme ramân de rezolvat în terapia genica: a) durata scurta a terapiei genice. e) carcinogeneza -daca o gena este integrata într-un loc neadevat în genom. reglarea cresterii. controlul genelor legatede tinta. d) tulburari multigenetice. apoptoza si angiogeneza. efectul variatiilor genelor multiple si sunt astfel dificil de tratat eficace utilizând terapia genica. si probleme legate de utilizarea vectorilor virali. cancerele sunt rezultaul terapiilor genice multiple.liganzi specifici sau promoteri precum factorul de necroza tumorala ( TNF) si a ligantului sau imlicat în inducerea apoptozei ( TRIAL). controlul ciclului celular. c) probleme o varietate toxicitate. Rezumat .gena terapeutica introdusa în celula-tinta trebuie sa ramâna functionala iar celulele care contin gena terapeutca trebuie sa functioneze mai mult si sa fie stabila. Pacientii trebuie supusi unor runde multiple de terapie genica. influentând urmasii. Probleme în terapia genica Securitatea terapei genice este esentiala astfel ca manipularea genica a celulelor somatice sa nu fie transferata celulelor germinale.cancerul survenit în urma mutatiilor întro gena simpla sunt cel mai bine tratati prin terapia genica. Vizarea specifica a cailor de semnal biologic ofera avantaje atractive de terapie specifica a cancerului cu toxicitate redusa asupra tesuturilor normale comparativ cu chimioterapia. precum o gena supresoare poate capata un potential mutagen si induce tumori. sistemul imun creste raspunsul la vectorii virali facând dificila terapia genica. Mai mult. virusurile pot induc boala. De obcei. Termenul de agenti targeted se refera la o clasa de medicatii în crestere exploziva care tintesc cai specifice de semnal biologic la nivel molecular vitale pentru supavietuirea celului maligne incluzând expresia genelor.virusurile prezinta de probleme potentiale pentru pacient precum: raspuns imun si nflamator neadecvat. b) raspunsul imun – exista un risc de stimulare a sistemului imun si scadere a eficaitatii terapiei genice.

.

Celula normala. Hormonoterapia Hormonoterapia reprezinta tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea actiunii acestora la nivel celular. Hormonii îsi exercita efectele biologice prin legarea de sedii celulare de recunoastere specifica numite receptori.. ce induce transcriptia ARN si sinteza proteica. anticorpi monoclonali. Acest grup de agenti este foarte disparat si include: moleculele mici tirozinkinazice si inhibitorii multikinazici. . ca acestia nu sunt în general curativi si sunt asociati cu dezvoltarea rezistentei. Experienta clinica actuala consistenta cu inhibitorii kinazici. dar si unele celule neoplazice exprima receptori hormonali. neuroendocrine si tiroidiene. agentii de difrentiere. . Medicatia antiangiogenetica a devenit actual o realitate clinica tot mai accesibila datorita introducerii introducerii unor noi agenti precum: bevacizumab. În prezent utilitatea clinica a terapiei genice ramâne limitata. Terapia hormonala a cancerelor reprezinta un mijloc important si eficace pentru acele tumori ce provin din tesuturi a caror crestere este controlata de catre hormoni (hormono-dependente). Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia moleculara tintita a survenit a ca o noua strategie în oncologia clinica si a devenit un standard de tratament în practica clinica pentru mai multe tipuri de neoplazii. terapia genica si vaccinurile. Terapia genica în cancer poate fi utilizata în tratamentul cancerului pentru a interfera direct cu genele cancerului ( gene supresoare sau oncogene) sau se poate utiliza pentru a face celulele maligne mai sensibile la tratameentele anticanceroase sau la actiunea sistemului imun. dar unele studii randomizate sunt în curs de desfasurare. . celulele tumorale pot raspunde la manipularea hormonala. . prostatice. În functie de prezenta sau absenta receptorilor. inhibitorii angiogenetici si anticorpii monoclonali a demonstrat capacitatea acestora de a induce raspunsuri tumorale. inhibarea angiogenezei. inhibitorii proteozomici. histon-deacetilaza. Cei mai cunoscuti sunt receptorii care leaga androgenii. IV. sorafenib si sunitinib. . precum cancerele mamare. endometriale. raspunsul caracteristic implica activarea unei enzime care declanseaza un al doilea mesager celular.

.

glucocorticoizii. tumorile carcinoide. Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive. hipofizectomia. Principiile hormonoterapiei . ca metoda hormonosupresiva este eficace în cancerele mamare (ovarectomie) si prostatice (orhiectomia subcapsulara). de obicei în formele diferentiate de adenocarcinoame. estrogenii si progesteronul. Terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical sau prin radioterapie (ablative. Dintre metodele de masurare a RE si RP este preferata actual metoda imunohistochimica (IHC). Chirurgia. prostata. de endometru sau prostatic. hormonoprivative). Hormoni peptidici . sau aditive.cancer de sân. RPg+) are o mare probabilitate de a raspunde la terapia antiestrogenica cu Tamoxifen. reducerea sau bloacarea actiunii hormonilor implicati în proliferarea celulara sau blocheaza legarea legarea hormonilor de receptorul celular . endometru . rezulta inhibarea proliferarii celulare si/ sau inhibitia morti programate Cancerele hormono-sensibile: . Hormoni sexuali . tumorile neuroendocrine.tiroida. cancerul mamar ce prezinta receptori estrogenici si progesteronici (RE+ >50 fmoli/mg proteina. Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic ci cel mai relevant factor predictiv pentru hormonoresponsivitate ( endocrinosensibili)(1). Cancerul renal. De exemplu. precum castrarea (ovarectomie/orhiectomie). celula tumorala exprima în mare masura diferiti receptori. În cancerul mamar. menigioame . . Evaluarea receptorilor estrogeni (RE) si progesteronici (RP) este un factor esential în evaluarea cancerelor mamare. precum hipofizectomia si adrenalectomia sunt abandonate astazi si înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace (analogi LH-RH). adrenalectomia. Catrarea chirurgicala tinde sa fie actual înlocuita de terapia cu analogi de LH-RH care este echivalent unei castrari temporare pe cale medicala.

Aceste raspunsuri sunt limitate în timp si amelioreaza numai calitatea vietii. în cancerul de prostata trebuie avut în vedere ca : .Raspunsurile la terapia hormonala determina diminuarea simptomelor (paliatie) si nu tind sa modifice sau sa vindece boala. De exemplu.

Anastrazol). Leuprolide) antiandrogeni (Flutamid) estrogeni (Dietilstilbestrol) Cancer endometrial progestine (Megestrol) Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de Somatostatina (Octreotide) Leucemii limfocitare si limfoame glucocorticoizi (Prednison) . inhibitori de LH-RH (Zoladex) Cancer prostatic orhiectomie analogi de LH-RH (Buserelin. Tumorile hormonosensibile si mijloacele terapeutice hormonale ___________________________________________________________ Tumora Mijloace hormonale ____________________________________________________________________ Cancer mamar ovarectomie antiestrogeni (Tamoxifen.hormonoterapia nu prelungeste supravietuirea .efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat.. Toremifen) progestine (Megestrol) inhibitori de aromataza (Aminogluthetimid.hormonoterapia ablativa chirurgicala si medicamentoasa se aplica numai în stadiul de boala simptomatica . Tabelul 7.13. Goserelin.

toremifen. blocheaza cresterea mediata prin factorii de crestere tumorali . I. determinând inhibitia hormonilor tropi hipofizari corespunzatori. raloxifen. fulvestrant) sunt substante ce pot inhiba proliferarea celulara printr-o varietate de mecanisme: blocheaza cresterea tumorala mediata prin receptorii estrogeni. a) Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici ( antiestrogenii) Antiestrogenii (tamoxifen.Hormonoterapia aditiva consta din utilizarea hormonii sexuali exogeni si derivatii lor de sinteza sau compusii nesteroidieni cu efect de antagonizare competitiva sau privativa. Hormonoterapia competitiva Hormonoterapia competitiva se realizeaza cu compusi care au o afinitate crescuta pentru receptorii hormonali si se substituie hormonilor respectivi.

Raloxifen. Toremifenul (Fareston) prezinta o afinitate crescuta pentru receptorii estrogeni. modulatorul selectiv ai RE cel mai utilizat este tamoxifen (Nolvadex). a. Toremifenul prezinta si efecte citostatice pe celulele RE–. leziuni cervicale. antagonist de receptor estrogen ( 250mg/5 ml) se leaga. b. fulvestrant inhiha complet expresia receptorilor estrogenici. În cancerele mamare avansate este utilizat ca linia I de tratament. trombocitopenie. Fulvestrant (Faslodex). Antiandrogenii steroidieni sunt obisnuit compusi progestationali ce exercita efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen si . blocheaza si accelereaza degradarea receptorilor estrogenici determinând degradarea si pierderea acestora din celula. Efecte secundare: simptome constitutionale incluzând: bufeuri. Tat-59 si Idoxifen. edeme. Pâna recent. Efectele secundare sunt asemanatoare cu ale Tamoxifenului. Se administreaza intramuscular la femeile cu cancer mamar local-avansat sau metastatic.(antiangiogenetici si apoptozici). Antiestrogenii (în particular tamoxifen) cresc intervalul liber de boala si supravietuirea generala când sunt administrati ca tratament adjuvant la paciente în postmenopauza cu receptori estrogeni pozitivi (RE+). Rolul antiestrogenilor la femeile în postmenopauza este mai putin cunoscut. Sunt împartiti în doua mari categorii: steroidieni si nesteroidieni (puri). greturi si varsaturi (7). la pacientele cu RE+ si RPg+ determinând rate de raspuns de 60-70%. Spre deosebire de tamoxifen. Efectele secundare sunt reduse: bufeuri. Generatia a II-a de antiestrogeni este reprezentata de: Toremifen. Administrarea mai mult de 5 ani a tamoxifen a fost incriminata în producerea adenocarcinoamelor endometriale. Pe lânga mecanismul de blocant estrogenic. Droloxifen. minus riscul de cancerogeneza uterina. Fulvestrant (Faslodex). Antiandrogenii Antiandrogenii sunt utilizati în tratamentul carcinomului de prostata metastazat. greturi. varsaturi (fenomenul de „flare up” în primele 2 saptamâni de la administrare). Doza de 68 mg/zi Toremifen prezinta activitate antiestrogenica echivalenta cu a dozei de 60 mg/zi Tamoxifen care se administreaza o data pe zi. hormonodepenente la femeile în postmenopauza în caz de recidiva survenita în timpul sau dupa zerapia antiestrogenica adjuvanta sau în caz de evolutie sub tratament cu un antiestrogenic. edeme periferice. metroragii.

Poliestradiol (Estradurin) si Estramustin (Estracyt = estrogen + alkilant). motiv pentru care sunt utilizate si în terapia simptomatica.de supresie a productiei de gonadotrofine printr-un mecanism de feedback similar cu cel al estrogenilor. obezitatea si unele efecte cardiovasculare. Progestinele au fost utilizate si în tratamentul cancerelor renale metastatice. b. Casodex este un antiandrogen nesteroidian activ la pacientii cu cancere prostatice avansate. si în cancerele de prostata metastazate. Preparatele estrogenice utilizate în cancerele mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES). Progestinele determina o crestere a apetitului si câstig ponderal. au demonstrat o activitate importanta în tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a si a III-a de tratament) si carcinoamelor endometriale si au de asemenea unele rezultate în cancerele ovariene si prostatice. Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid. Progestinele. Estrogenii Estrogenii au fost folositi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauza. dar sunt puternici inhibitori ai atasarii nucleare a androgenilor. iar cei steroidieni sunt reprezentati de Ciproteron acetat (Androcur). diaree. Utilizarea acestora este restrânsa datorita efectelor secundare cardiovasculare. Progestinele Progestinele exercita o actiune indirecta asupra axului hipotalamohipofizar (ce consta în inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) si o actiune directa (de inhibare a proliferarii celulare). Estradiol. d). Androgenii . Provera) si Megestrol acetat (Megace). în particular Megestrol acetatul. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat (Farlutal. Bicalutamid. Casodex. În cancerele de prostata. dar cu rate modeste de raspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne. Clorotrianisen. fapt ce face posibila administrarea sa intermitenta (6). dar fara efectele secundare digestive ale Flutamidului. c. c. cu semiviata de 6 zile. Progestinele determina efecte secundare precum feminizarea (mai putin ca DES). toxicitate hepatica reversibila. Antiandrogenii nesteroidineni sau „puri” nu suprima gonadotrofinele si testosteronul. medicatia estrogenica de uz curent este reprezentata de Clorotrianisen (Tace). Efectele secundare sunt minime: ginecomastie.

Scaderea nivelului testosteronului si estrogenilor este asemanatoare cu cea obtinuta prin castrare. II. A. Inhibitori ai suprarenalei si inhibitia aromatazei Androgenii circulanti secretati de suprarenala sunt convertiti în estrogeni sub actiunea enzimei aromataza. manifestata prin cresterea durerilor osoase (10-30% din cazuri. în acelasi timp. Triptorelina. Inhibitorii de aromataza determina o suprarenalectomie chimica si. tromboembolii) si rezultatelor modeste. fie prin acelasi mecanism de reglare (analogii Gn-RH sau LH-RH). Hormonoterapia privativa Hormonoterapia privativa determina o blocare a surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor hipofizari.Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhiba cancerul mamar este necunoscut. Un efect favorabil este cel anabolizant. blocarea aromatazei periferice a estrogenilor.7). cancerele mamare avansate la femeile în premenopauza. ci si în alte tesuturi. fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici). datorita efectelor secundare (virilizare. hepatotoxicitate. ce se gaseste nu numai în suprarenale. precum ovare. muschi. Gn-RH) Analogii Gn-RH determina o forma de castrare chimica. B. tesut adipos. Acestia determina o faza initiala de stimulare (fenomenul de “flare up”) ce consta în exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boala prostatica diseminata. desi dovezile experimentale si clinice evidentiaza inhibitia hormonilor gonadotrofinici hipofizari si productia crescuta de estrogeni. Androgenii blocheaza receptorii estrogenici la concentratii de 1000 ori mai crescute decât estrogenii. hipercalcemie. Dintre anti-aromataze sunt citate: a) Inhibitorii nesteroidieni de generatia I (Aminoglutetimid) blocheaza conversia colesterolului în delta-5-pregnenolon prin inhibitia competitiva . ce poate fi reversibila daca se aplica o perioada limitata de timp (obisnuit sub un an). Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid acetatul (leuprolide). Androgenii sunt utilizati astazi exceptional în tratamentul cancerelor mamare. Inhibitori ai functiei hipofizare si gonadice (analogi LH-RH. metiltestosterone (Oreton) si fluoximestron (Halotestin)(6. goserelin acetat (Zoladex). ulterior producându-se inhibitia si supresia sensibilitatii hipofizei. Indicatiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostata avansate. ce dureaza 1-2 saptamâni). Buserelinul. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat (Testosterone). glanda mamara.

Inhibitorii de aromataza ( IA) de generatia a III-a au fost aprobati ca tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare metastatice. blocheaza aromatizarea androgenilor la estrogeni. somnolenta. Mai multe studiirandomizate mari au demonstrat ca IA sunt cel putin la fel de eficace în tratamentul cancerelor mamare metastatice. Analogii de somatostatin sunt utilizati pe baza identificarii receptorilor pentru somatostatin în 8090% dintre tumorile neuroendocrine. în postmenopuaza si. Arimidex. Ameliorarea simptomatica poate surveni în peste 80% din cazuri la pacientii întodeauna este asociata cu reducerea concentratiilor plasmatice de indicând o actiune directa a analogilor de statina asupra intestinului subtire. Letrozol) opereaza o inhibitie mai selectiva asupra aromatazei si nu necesita administrarea asociata de hidrocortizon.dupa tiroidectomie pentru carcinom tiroidian se administreaza hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba secretia hipofizara de TSH (care reprezinta un factor de crestere pentru carcinoamele tiroidiene) si totodata în scop substitutiv.dozele uzuale fiind de 50 µg S. Doar un numar limitat de . Este utilizata ca tratament hormonal de linia II sau III în cancerele mamare cu metastaze (în special osoase). cu RE pozitivi (13). analogii de somatostatin determina ameliorarea simptomatica (diaree. flush) la 70% dintre pacienti. mai recent ca tratament în staiile localizate de cancere mamare. pasitreotid) sunt utilizati în tratamentul tumorilor neuroendocrine. reprezinta tratamentul de electie pentru pacientii cu tumori carcinoide. x 2/zi. Analogii de somatostatin ( octreotid. si reducerea cu 50% a secretiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienti.a citocromului P450. Octreotid (Sandostatin) este un analog somatostatinic (Octreotid acetat [Sandostatin®]. leucopenie. mai ales cele care se manifesta prin sindromul carcinoid. Aminoglutetimida actioneaza ca o etapa precoce în inhibitia steroidogenezei adrenale afectând producerea de aldosteron. cortizol si androgeni. b) Inhibitorii steroidieni de generatia II (Formesatan) si de generatia III (Exemestan) determina ca efecte secundare: rash cutanat. În general.C. ameteli. lanreotid. . Inhibitorii de generatia II (Fadrazol) si de generatia III (Anastrazol. febra. Hormonoterapia frenatorie Hormonii tiroidieni . ataxie. Trebuie administrata în asociere cu Hidrocortizon si este necesara monitorizarea electrolitilor.

metastaze cerebrale si sindrom de compresiune de vena cava superioara . Totusi. prezinta o eficacitate echivalenta cu octreotid cu eliberare rapida.M. Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid . Octreotid este disponibil în doua forme: cu eliberare rapida ( Octreotid acetat-Sandostatin® si Lanreotide si fprmele cu eliberare lenta: Octrotid LAR ( Long acting repetable). disponibil în 3 doze de 10. .prezinta indicatii multiple în oncologie. 20 si 30mg. .4. Octreotid (Sandostatin®) în doza initiala de 100-600 µg/zi S. Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în studiile clinice. multi pacienti prezinta boala stabila.7].în tratamentele de sustinere . .pacienti au prezentat regresie tumorala partiala dupa tratament. sau somatotubulina (Somatuline Autogel®) 60-120 mg/luna I. în 2-4 prize.M. dozele trebuie titrate în functie de simptomele pacientului. la fiecare 8-12 ore (dozele trebuie titrate în functie de simptomele pacientului!) determina raspunsuri clinice simptomatice în 60%. . .C.în leucemii si limfoame intra în alcatuirea schemelor de tratamente citostatice (efecte limfolitice) în tratamentul paliativ al sindroamelor febrile paraneoplazice .efect antiemetic sau de potentare a medicatiei antiemetice . raspunsuri biochimice în 70% si raspunsuri tumorale în 8% din cazuri. SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinica. si numai câteva cazuri remisiune completa. 2 si 3 [1. Corticoterapia . cu ameliorare simptomatica. precum: . Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lenta (Sandostatin LAR®) 20-30 mg/luna I.hipercalcemii . Dozele eficace trebuie titrate în functie de pacient. prezinta un timp de înjumatatire prelungit (~ 24h) si efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1.

Metiltestosteronul ( androgen sintetic) în doze reduse determina efecte .Hormonoterapia metabolica Progestativele si corticoizii în doze mici pot influenta favorabil anorexia si casexia la pacientii neoplazici în fazele terminale.

imunoterapia. fara contraindicatii oncologice sau urologice . . terapia moleculara tintita. eficacitatea chimioterapiei se bazeaza pe diferenta cineticii cresterii tumorale dintre celulele tumorale si cele normale. gonade). . Chimioterapia adjuvanta este extensia logica a utilizarii chimioterapiei la pacientii care ramân cu risc crescut de recidiva sau metastazare dupa ce boala maligna locala detectabila clinic a fost eradicata. .în special cele cu un tourn-over rapid ( maduva hematogena. chimioterapia fiind activa asupra tesuturilor cu rata crescuta de crestere celulara precum. tumorile maligne. Terapia sistemica în cancer include: chimioterapia. mucoase. . Chimioterapia citotoxica nu prezinta o specificitate absoluta asupra celulelor canceroase. La anumite cancere specifice. . tegumente si fanere. Obstacolele esentiale în actiunea chimioterapiei anticanceroase se datoreaza: dezvoltarii fenomenului de chimiorezistenta si toxicitatii secundare asupra tesuturilor normale. în general. chimioterapia citotoxica a fost utilizata ca tratament principal. actual rolul chimioterapiei extinzându-se la tumorile local-avansate ( chimioterapia neoadjuvanta) si boala rezecabila chirurgical dar cu risc crescut de metastazare ( chimioterapia adjuvanta). . . Desi curativa pentru mai multe cancere avansate. Istoria oncologiei medicale a început odata cu descoperirea medicatiei chimioterapice citotoxice. .somatice favorabile la pacientii de sex masculin. chimioterapia este utilizata curent în boala metastatica. dupa esecul terapiilor locale. lipsa unei specifiitati absolute asupra tesuturilor normale determina un grad de toxicitate asupra tesuturilor normale. Cea mai frecventa utilizare a chimioterapiei anticanceroase este în managementul bolii avansate si metastatice. hormonoterapia. Idei-cheie . adsministrarea chimioterapiei înaintea oricarui alt tratament anticanceros (terapie neoadjuvanta) poate determina cresterea supravietuirii si/ sau conservarea oraganului afectat si/sau a functiei sale. Istoric.

terapia prealabila. farmacogenomica si prezenta comorbiditatilor. si pentru depistarea precoce a recidivei bolii. STUDIILE CLINICE Succesele terapiilor oncologice au condus la un numar crescut de supravietuitori dintre pacientii cu cancer. Alegerea chimioterapiei va tine cont de: vârsta pacientului. interactiunile medicamentoase. . . . Principiile selectei chimioterapicelor includ: caracteristiile individuale ale agentilor citostatici. prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea actiunii acestora la nivel celular. stausul de performanta. mecanismul de actiune. forma de dozaj.. Supravegherea pacientului nu presupune numai supravegerea pacientului în curs de tratament ci si pe termen mediu si lung dupa tratament a evolutiei tumorii în remisiune aparent completa. cu intentie în special paliativa si cu durata limitata în timp. indicatiile metabolice si profilul de toxicitate. EVALUAREA REZULTATELOR TERAPEUTICE. informatiile cu privire la agentii chimioterapici citotoxici include: clasa farmacologica. Terapia hormonala a cancerelor este un mijloc important si eficace în tratamentul tumorilor „hormonosensibile”. calea de adminstrare si profilul toxic. statusul nutritional.). Este apreciat ca actual sunt mai mult de 24 milioane de supravietuitori în primii cinci ani de la diagnostic. precum: cancerele mamare si prostatice. Marimea acestei populatiii necesita mijloace de monitorizare eficace si cost-eficiente. farmacocinetica. 14. Urmarirea posterapeutica a pacientului oncologic este necesara pentru monitorizarea efectelor secundare ale terapiilor oncologice. cu atentie la efectele pe termen lung. hormonodependente. Indiferent însa de tratamentele administrate în cancer este important ca toti pacientii sa fie supusi la examinari medicale periodice în cadrul . URMARIREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC. Terapia hormonala a cancerelor reprezinta un mijloc important si eficace pentru acele tumori ce provin din tesuturi a caror crestere este controlata de catre hormoni (endocrinosensibile.

Urmarirea pe termen lung a pacientilor oncologici se face în cadrul retelei oncologice (tabel 1). judetean) Specialitatea careia îi este adresata pacientul . Chirurgie generala . Specialitate de organ . Diagnostic (confirmarea malignitatii) . Structura retelei oncologice Unitatea sanitara Spital general (universitar. Anatomie patologica . Obiectivele supravegerii . esteimportant a se tine sub observatie atenta pacientul si a se continua înregistrarea evenimentelor legate de evolutia pe termen lung a bolii. Diagnosticul unei recidive. Imagistica medicala – Radiologie Etapa de actiune . Depistarea unei eventuale a doua neoplazii Tabel 1. Evaluarea si tratarea a complicatiilor tardive ale tratamentelor . Oncologie – Radioterapie – Oncologie medicala . De asemenea.14. Succesele terapeuice trebuie înregistrate si monitorizate în scopul cercetarii clinice de dezvoltare a tratamentelor viitoare (1). pentru a verifica mentinerea remisiunii .urmaririi periodice.

dar nu si ale celei adjuvante). Medic de familie Evaluarea raspunsului la tratament. au fost utilizate tipurile de raspuns preconizate de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). este posibila evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante. dar numai în cazul existentei unor leziuni-tinta masurabile (de exemplu.. Pacientii pot întelege si accepta mai usor notiunea de raspuns tumoral decât cea de probabilitate de vindecare. Oncolog judetean . Pâna recent. Bilant preterapeutic . Tratament multimodal Urmarire postterapeutica . Regresia tumorala este un parametru imediat de masurare a eficacitatii terapiei. Criteriile OMS de evaluare a raspunsului la tratament sunt: .

a.leziuni metastatice osoase osteolitice .( ex. sau la CT > 20 mm x >20mm). raspuns complet ( RC) – disparitia completa a tuturor semnelor clinice.unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo .ascita.metastazele osteoblatice osoase .infiltratele difuze pulmonare . în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. d.boala stationara. cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente. timp de cel putin 4 saptamani. pentru un interval de minim 4 saptamani . Raspunsurile la tratament au în vedere doua tipuri de leziuni: masurabile si evaluabile. o adenopatie supreficiala . boala stationara (BS) .sau bimasurabile cu dimensiunile sus mentionate. pleurezia.leziuni uni. la Rx. Leziunile neevaluabile includ : . c.un nodul cutanat . pericardita . Ideal.bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime. Aceste leziuni pot fi masurabile: o . într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: .descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%. boala evolutiva ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi masurte efectiv prin examinare clinica sau imagistica. ce nu sunt in progresie . b raspuns partial ( RP). toracica de minimum > 10mm x >10 mm. imagistice. biologice. de maxim 10 mm.reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii.leziunile prealabil iradiate.

pentru radiologia conventionala (mai mult de 10mm pentru computer tomografia spirala). Raspuns partal (RP) scaderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a leziunilor tinta fata de examinarea precedenta. Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor-tinta.. daca leziunea este unica trebuie confirmata natura maligna prin biopsie. toate celelalte leziuni sunt considerate nemasurabile.limfangita carcinomatoasa. cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm. . În 1999 a fost introdusa o noua metoda de evaluare a raspunsului terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de eroare în metodologia masuratorilor si a preveni supraestimarea ratei de raspuns prin metodologia de masurare bidimensionala a leziunilor Aplicarea criteriilor RECIST necesita ca pacientii sa prezinte cel putin o leziune masurabila. Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor tinta sunt: . .

a sumei Dmax ale .. Boala stationara ( BS) = nu sunt îndeplinite criteriile de pentru BP sau BE. . maxim de leziuni Raspuns complet (RC) Disparitia tuturor leziunilor-tinta Disparitia tuturor leziunilor-tinta Raspuns partial (RP) Scaderea cu . a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta Scaderea cu . Boala în evolutie (BE) = crestere cu cel putin 20% a sumei DL a leziunilor tinta. =10 în total Boala masurabila: Dmax masurabil. Boala în evolutie ( BE) = aparitia de leziuni noi. nr.30. fara a se specifica nr.50. Boala stationara (BS) = persistenta a cel putin unei leziuni non-tinta sau mentinerea unei valori crescute a markerului tumoral.14. =5 pentru un organ. Comparatie între criteriile OMS si RECIST de evaluare a raspunsului la tratament Raspuns obiectiv (Dmax) RECIST OMS Leziuni-tinta: Dmax masurabil. luând ca referinta suma cea mai mica a DL la debutul tratamentului sau aparitia de noi leziuni. Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-tinta: Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor non –tinta si normalizarea valorilor markerilor tumorali. Tabel 2.

a Dmax a uneia/ mai multor leziuni. sau Aparitia de noi leziuni Cresterea cu .tuturor leziunilor-tinta Boala progresiva (BP) Cresterea cu .20% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta. .25. . Supravietuirea corectata ce include cauzele de deces datorate altor patologii decât cancerul. Supravietuirea mediana ce permite comparareaa doua metode terapeutice diferite prin masurarea intervalului de timp în care supravietuirea grupului de pacienti atinge 50% (2). .BP Nici o schimbare semnificativa Modalitatile de de evaluare a supravietuirii pacientilor cu cancer: . Definirea termenilor utilizati în analiza supravietuirii . sau Aparitia de noi leziuni Boala stationara (BS) Nici un criteriu de RP. Supravietuirea globala ce este calcualta prin includerea tuturor cauzelor de deces oncologice si neoncologice ce intereseaza grupul luat în studiu. Supravietuiea fara semne de boala ce este utilizata pentru evaluarea mai obiectiva a eficientei terapeutice si calitatii vietii pacientului.

Pentru majoritatea cancerelor. Supravietuirea mediana este timpul în care 50% din lotul de observatie decedeaza si 50% sunt înca în viata. 4. cancerul mamar si melanomul malign. Aceste date sunt utilizate pentru a determina sansa individuala a unui pacient o perioada specifica de timp. Parametrul este utilizat pentru a atât istoria naturala a unui cancer si eficacitatea unuii tratament prin compararea supravietuirii pacientilor cu tabelele de supravietuire actuariala a unei populatii sanatoase cu caracteristici similare. Doua din cele mai frecvente cancere necesita o perioada mai lunga de urmarire periodica deoare recidiva este posibila dupa perioade mai lungi de timp. Vindecarea este un termen statistic care se aplica mai curând unui grup de pacienti decât unor pacienti individual si descrie starea acelor pacienti care au devenit clinic fara cancer si care prezinta aceiasi speranta de viata ca aceea a unui grup de martor. o perioada de 5 ani fara cancer indica faptul ca vindecarea de cancer este foarte probabila. Media sau ratele de supravietuire medie sunt lipsite de sens deoarece supravietuirea pacientilor cu tumori similare poate varia de la câteva saptamâni la câtiva ani. Rata de supravietuire ajustata corecteaza rata de supravietuire prin discutarea deceselor prin alte cauze decât cancerul sau tratamentul cancerului la acei pacienti care nu prezinta cancerul la momentul decesului. fara evidenta cancerului. 5.1. sanatosi. pentru unele cancere. daca au depasit un interval mai mare de doi ani de la tratament. eventual nu va deceda de cancerul initial. Supravietuirea actuariala ( life table survival) este speranta de viata exprimata la o vârsta specifica la un anumit grup de pacienti cu un anumit tip de cancer. Vindecarea nu garanteaza ca un anumit pacient întrunind aceste criterii. poate fi considerate vindecate. Rata relativa de supravietuire corecteaza rata de supravietuire pentru „ rata de mortalitate estimata”într-o populatie cu caracteristici similare. Aceste cancere recidivate sau reziduale sunt frecvent forme cu crestere lenta ce pot fi curabile cu conditia depistarii recidivei când tumora este minima si localizata. de aceiasi vârsta. Rata de supravietuire observata reprezinta procentul pacientilor în viata la sfârsitul unuii interval specificat de observatie de la momentul diagnosticului. 3. de aici necesitatea de a mentine o urmarire regulata pe termen lung 2. . 6. Practic.

Acest fapt este adevarat pentru cancerele rapid-progresive. 9. Studiile clinice în oncologie Practica moderna oncologica este bazata pe rezultatele a mii de studii clinice intreprinse în ultimile decade. Supravietuirea la 5 ani nu reprezinta vindecarea sau eradicarea completa a tumori detectabile si nici nu prezice viitoarea recidiva tumorala la paientii cu raspuns complet. Astfel.Supravietuirea mediana poate fi un index utilizat pentru compararea rezultatelor studiilor clinice dar poate conduce la confuzii. proiectat si elaborat metodologic cu scopul de a raspunde la o serie de întrebari legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente. Totusi. Intervalul de supravietuire fara boala ( disease free interval) este timpul calulat din momentul când un pacient devine fara simptomele clinice de cancer pâna ce cancerul recidivat este diagnosticat. rata recidivelor ulterioare pentru numeroase tumori scade semnificativ. Datele cenzurate pot vicia rezultatele unui studiu facându-l neinterpretabile. agresive (6). multicentric si multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe. în „ studile mature” un grup senificativ de pacienti poate supravietui timp de mai multe lluni sau ani dupa momentul când 50% din pacienti au decedat. cum arata datele finale daca cele cenzurate au fost incluse si procentul datelor care au fost cenzurate. Aceasta conduce la caracterul multinational. Studiile clinice sunt experimente care determina valoare unui tratament. . Rata de supravietuire la 5 ani este o rata arbitrara dar convenabila pentru a evalua valoarea unei terapii si efectele sale secundare. 8. Cu cât numarul cazurilor cenzurate este mai mare în raport cu datele studiului general cu atât rezulltatele finale sunt neinterpretabile. deoarece majoritatea frecventelor si efectele pe termen lung ale medicatiilor anticanceroae apar în acest interval de timp. prospectiv. Datele cenzurate sunt datele pacientilor dintr-un studiu care sunt înca în viata si care au întrerupt medicatia de studiu sau cei a caror soarta ( evolutie) nu este cunoscuta si sunt frecvent exclusi ( cenzurati) din analiza stastica. furnizând baza progresului rapid în aceasta specialitate. 7. Raportele finale vor raporta cu atentie definind ratiunile pentru care s-au cenzurat datele. Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical. Este utilizat pentru toate cancerele si terapiile cancerelor.

în care se urmareste determinarea dozei optime. pe o anumita cale de administrare si propununâd o doza uzuala pentru studiile de faza II .cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie). Studii de faza I. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt: .limita toxica (DLT) si determinarea calitativa (ce organe sunt afectate) si cantitativa (predictibilitatea. Primele studii.studiile cu un singur agent (monoterapie) .identificarea unei doza. în urmatoarele etape (8). Un obiectiv secundar ramâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective. în timp ce studiile . Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte: .Introducerea oricarei medicatii antineoplazice necesita testarea prin studii ( trialuri) clinice prospective.determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament . într-o anumita schema de administrare. extensia si reversibilitatea) toxicitatii unui medicament . schema de administrare si efectele secundare ale unei noi terapii.demonstrarea posibilei activitati antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer 2. 1. Studii de faza II determina ce tip de cancer raspunde la un tip de tratament particular. activitatea biologica a tratamentului în diferite localizari si tipuri tumorale.stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT). cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora. Scopul trialurilor de faza II este de determina daca o noua terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologica pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate.

rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. in aceasta situatie studiul nu prezinta unu brat de control sau utilizeaza un brat tratat cu “placebo” . În trialurile de faza III. dar este asociat cu o toxicitatea mai putin severa (studiu de echivalenta). cu eficacitate demonstrata. Studii de faza III compara rezultatele unui nou tratament. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi.a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard existenta . Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt : . demonstrat ca efcace în studiile de faza II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat „standard”. 3.a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard.a determina daca eficacitatea unui tratament este capabila sa influenteze istoria naturala a bolii. .de faza II cu asociatiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite si studii de fezabilitate).

Meta-analiza este foarte utila în a analiza numeroase studii de mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un numar redus de pacienti si identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostica) a pacientilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament. studiaza daca un protocol terapeutic la un numar mare de pacienti pentru a vedea daca rezultatele obtinute în cercetarea clinica pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populatia generala. . deosebit de cerecetarea si dezvoltarea propriu-zisa. În general.. indiferent daca au fost publicate sau nu. dupa înregistrarea medicamentului. Metaanaliza este în general initiata când exista controverse asupra efectului terapeutic real al unui tratament. excluzând pacientii nerandomizati din analiza si analiza eficacitatii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii. Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost initiate. Supravegherea ( urmarirea) pe termen lung a pacientilor cu cancer este o parte integranta a managementul pacientilor oncologici . sustinerea psihologica si informarea pacientuluii cu privire la revenirea la o viata normala. studiile de faza IV sunt considerate ca partea de marketing ( piata) a unui nou tratament. Scopurile urmaririi în pacientilor cu cancer este diagnosticul cât mai precoce posibil a recidivei locale sau la distanta.4. Studiile de faza IV urmaresc sa studieze efectele tardive ale tratamentului. în general când studiile clinice diverse raporteaza rezultate în parte sau aparent contradictorii (6). Se deosebeste de simpla trecere în revista ( review) a studiilor individuale si cumulul rezultatelor din studii multiple. Obiectivul primar al metaanalizei este cresterea puteriii de analiza staistica si ameliorarea evaluarii efectului observat. Concluzii . Un trial de faza IV este desemnat sa studieze un nou protocol terapeutic la un numar mare de pacienti pentru a vedea daca rezultatele obtinute în cercetarea clinica pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populatia generala. Metanaliza.este un studiu retrospectiv în care datele rezultate studiilor randomizate multiple sunt cumulate si analizate. evaluare complicatiilor posibile ale tratamentului.

. fiecare depinzând unul de celalalt. semnalata de obicei de bolnava. . furnizând baza progresului rapid în aceasta specialitate. Planificarea si elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare reprezinta un moment crucial pentru succesul acestuia. constante si intense în domeniile cercetarii fundamentale. cercetarii clinice si învatamântului. se vor face examinari în consecinta. Studiile clinice în cancer reprezinta baza practicii oncologice bazate pe dovezi. si la 6-12 luni dupa al treilea an) în cazul unei simptomatologii suspecte (metastaze la distanta). fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica riguroasa de evaluare a rezultatelor. Cunoasterea metodologiei studiilor clinice constituie o sarcina a fiecarui medic oncolog. . Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al oncologiei moderne. . Practica moderna oncologica este bazata pe rezultatele a numeroase studii clinice intreprinse în ultimile decade. . Esecul de a obtine date precise de recrutare ca si a metodologiei defectuoase poate compromite serios valabiltatea unui studiu. .. Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi sustinute. include: pregatirea datelor. Urmarirea pacientilor oncologici se face în primul rând prin examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani.

.

Humana Press 2008.vol 610. Lyman GH. Antman K (eds) Molecular targeting in oncology. Bild E. Second edition. Miron L. Abelofff MD. Bisset D. Govondan R (ed): The Washington Manual of Oncology. Oxford American Handbook of Oncology. . Cassidy J. DeVita. New York 2009. Miths or reality ? Springer „ Advances in Experimental Medcine and Biology. Darren DW. Curs pentru studenti. 9. Oxford University Press. Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins. Kastan MB. Spence AJR. Editura Medicala Universitara Iuliu Hateganu Cluj-Napoca 2007: 139. 5. Churchill Livingstone Elsevier. Weinberg RA (eds): DeVita. Springer. DePinho RA.Heilderberg.T. 12. and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. Mantovani A (eds) Targeted therapies in cancer. Bacau 2000: 310.. Armitage JO. 10. Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins. Fourth Edition. Wolters Kluver/ LippincottWilliams & Wilkins. London 2007. Colotta F.Popa” Iasi 2006: 44-48. Philadepphia 2009: 46. 2. McKenna WG (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Editura „ Gr. European Socoety for Medical Oncology Handbook of principles of translational reserch. Hellman. Herbst RS. Payne M (eds). Lawrence TS.8th edition. 13. Walder S. Ingrith Miron Stefan Curescu (eds). Ed Egal. Dietel M (ed) Targeted therapies in cancer. Informa Healthcare 2007. Philadelphia 2008. 4. Rosnberg SA. 8. In Miron L ( ed) Oncologia generala. Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie generala. Elemente de nursing in cancer. Kaufmann HL. Philadelphia 2008. 7. 11. Sixth edition.Referinte bibliografice 1. Jr VT.99. CRC Press. Abbruzio JL (eds) Antiangiogenetic cancer theraay. Niederhuber JE. Phildelphia PA 2008. 3.328.166 6. Casciato DA (ed): Manual of clinical oncology. New York 2007. 2007.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful