Avances en lupus eritematoso sistmico

Antipaldicos en el tratamiento del lupus eritematoso sistmico

Coordinadores Dr. Ricard Cervera Dr. Juan Jimnez-Alonso

Introduccin

El pronstico de los enfermos con lupus eritematoso sistmico (LES) ha mejorado significativamente en los ltimos aos, gracias a un mejor control de las complicaciones derivadas de la propia enfermedad y de los tratamientos empleados. Tambin han surgido terapias basadas en el uso de nuevos inmunodepresores, como el micofenolato mofetilo, y agentes biolgicos, como anticuerpos monoclonales contra citocinas o receptores, que actuaran sobre los mecanismos patognicos del lupus. Sin embargo, por ahora su uso es limitado y la escasa experiencia de la que se dispone proviene de estudios que cuentan con un nmero limitado de pacientes a los que se ha dedicado poco tiempo de seguimiento o de casos anecdticos, en los que el tratamiento convencional ha fracasado. Por ello, los tratamientos tradicionales siguen vigentes, e incluso a algunos de stos se les reconocen propiedades ms all de sus acciones inmunomoduladoras. ste es el caso de los antipaldicos (AP), y en particular de la hidroxicloroquina (HCQ), de la que se sigue produciendo un importante volumen de datos, que hacen de ella uno de los principales frmacos para el tratamiento de los enfermos con LES.

Historia

Los AP se emplean empricamente desde hace muchos aos para tratar el lupus. En 1894, Payne us por primera vez con xito la quinina para tratar a un paciente con lupus cutneo. Posteriormente, durante la Segunda Guerra Mundial, se observ la inesperada mejora clnica que experimentaban los soldados con LES y artritis reumatoide (AR) cuando tomaban mepacrina para tratar o prevenir la malaria. En 1951, Page destac el relevante papel que desempeaban los AP en el tratamiento del LES, aunque no fue hasta la dcada de los setenta cuando se realizaron los primeros estudios controlados en los que se demostr su eficacia.1 Desde entonces, los AP han sido utilizados de manera generalizada en los pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes. En el momento actual, su indicacin principal sigue siendo el lupus leve-moderado. En Espaa, la HCQ est disponible slo desde el ao 2002, por lo que con anterioridad la cloroquina (CQ) era el AP ms empleado.

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J. Jimnez-Alonso, G. Ruiz-Irastorza

Farmacocintica

La CQ y la HCQ son derivados de la 4-aminoquinoleina. Su absorcin por el tracto gastrointestinal es rpida y no se modifica con la ingesta de alimentos. Su unin a las protenas plasmticas es del 55 % y tienen una buena biodisponibilidad. Se acumulan en el hgado, el bazo, los riones, los pulmones y en los tejidos ricos en melanina, lo que explica su potencial efecto txico sobre la retina. Tiene una vida media de 40-50 das, pero permanece en los tejidos durante muchos meses, e incluso aos tras la interrupcin del tratamiento.2 Su metabolizacin se realiza en el hgado y la excrecin es por va renal, por lo que se debe ajustar la dosis en los enfermos con afectacin heptica o insuficiencia renal. El tabaco parece disminuir la eficacia de la HCQ en los pacientes que padecen lupus cutneo,3 si bien los niveles sricos de HCQ y sus metabolitos son similares en los enfermos con LES, independientemente de que fueran o no fumadores.4

Mecanismos de accin inmunomoduladora

El mecanismo de accin de los AP se desconoce an. Se ha sugerido que su efecto principal sera interrumpir el procesamiento antignico por parte de las clulas presentadoras de antgenos. Poseen un importante tropismo por los lisosomas y aumentan el pH intralisosomal, alterando la degradacin de los antgenos y dificultando la unin de los pptidos resultantes al complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase II, imprescindible para estimular los linfocitos T helper CD4+; as, bloquean la respuesta inmune.5 Esta inhibicin se produce de forma selectiva sobre los antgenos de baja afinidad, como los autoantgenos, sin un efecto apreciable sobre la respuesta inmune a antgenos de alta afinidad, por ejemplo los bacterianos. Esto explica la accin inmunomoduladora, pero no inmunodepresora de los AP. Adems, son capaces de disminuir la produccin de citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-12 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa 6 e interferir en la cascada de activacin de los linfocitos T y en la produccin de anticuerpos por parte de los linfocitos B. En los ltimos aos, se ha sealado la respuesta inmune innata, dependiente de los Toll-like receptors (TLR) 7, 8 y 9, como una de las principales vas patognicas del LES. La accin de los AP sobre el pH lisosomal puede impedir la activacin de los TLR7, TLR8 y TLR9.7

Efectos sobre la actividad lpica

Los AP han demostrado ejercer un notable efecto sobre el control de la actividad del LES, disminuyendo el nmero de exacerbaciones a largo plazo. En general, la dosis

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de inicio recomendada para la HCQ es de 400 mg (6,5 mg/kg/da) en una dosis diaria o fraccionada en dos tomas. Su efecto teraputico suele comenzar entre la segunda y la sexta semana despus, y el pico mximo de eficacia se alcanza a los tres-seis meses. Una vez conseguido el efecto teraputico, se puede reducir la dosis progresivamente hasta llegar a la mnima necesaria para mantener controlada la enfermedad. El tratamiento puede prolongarse de manera indefinida mientras no aparezcan signos de toxicidad. En caso de no alcanzar una respuesta suficiente, se ha sugerido la posibilidad de combinar la HCQ con otros AP, a dosis inferiores o en das alternos. En un ensayo clnico clsico, la retirada de la HCQ supuso un riesgo 2,5 veces mayor de presentar nuevos brotes tras un seguimiento de 24 semanas, incluso el riesgo de padecer exacerbaciones graves, si bien en el caso de estas ltimas con una significacin estadstica lmite.8 Otro ensayo clnico de CQ frente a placebo llevado a cabo en 24 pacientes mostr una menor frecuencia de brotes y una mayor reduccin de las dosis de corticoides en los pacientes que recibieron CQ.9 En un estudio con 71 pacientes se apreci una mejora en la clnica articular de los pacientes tratados con HCQ,10 y en algunas cohortes observacionales se sugiere un papel adyuvante de la HCQ en el tratamiento de la nefropata lpica.11,12

Efectos metablicos

Los AP actan de forma favorable sobre el metabolismo glucmico y lipdico. Por un lado, la HCQ posee un efecto hipoglucemiante que prevalece incluso cuando se usa simultneamente con corticoides.13 Este efecto de los AP sobre el control glucmico tambin se ha demostrado en pacientes no lpicos que padecen diabetes mellitus tipo II con una pobre respuesta a sulfonilureas.14 La forma en que los AP producen este efecto es compleja: la inhibicin de la degradacin de la insulina 15 y la prolongacin de la vida media del complejo receptor-insulina activado, promoviendo la incorporacin tisular de la glucosa,16 son dos de los mecanismos propuestos. Un reciente estudio observacional en una cohorte de 4.905 pacientes con artritis reumatoide ha mostrado una reduccin en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo II entre los pacientes que tomaron HCQ frente a los que no recibieron nunca este frmaco, y el efecto fue mayor entre aquellos tratados durante ms de cuatro aos.17 El metabolismo lipdico tambin se ve modificado de modo favorable por los AP. Aunque los resultados no son siempre concordantes, parece que mejoran el perfil lipdico proaterognico descrito en los pacientes con LES, disminuyendo sobre todo los niveles de colesterol total, LDL colesterol, VLDL colesterol y triglicridos y aumentando los niveles de HDL colesterol.18,19 Este efecto hipolipemiante es ms acusado en los pacientes que reciben simultneamente corticoides.13,19,20