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GUÍA NEUROLÓGICA 8 ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR

CAPÍTULO 1

FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA
CEREBRAL
SERVICIO DE NEUROLOGÍA. UNIDAD DE ICTUS. HOSPITAL UNIVERSITARIO RAMÓN Y CAJAL. MADRID.

MARÍA ALONSO DE LECIÑANA

CORRESPONDENCIA:

e-mail: malonsoc.hrc@salud.madrid.org

.

cuando no lo es (4. En este conocimiento y en el desarrollo de diversos fármacos y estrategias neuroprotectoras se ha avanzado considerablemente en las últimas décadas (1-3). o bien hemodinámico (4-6). fundamentalmente de la existencia de circulación colateral eficaz y del mantenimiento de una adecuada presión arterial. EL CONCEPTO DE TEJIDO SALVABLE La isquemia cerebral focal se traduce. es fundamental para poder aplicar tratamientos eficaces. I NTRODUCCIÓN LA PENUMBRA ISQUÉMICA. Las manifestaciones clínicas dependerán de la arteria afectada y de la extensión de tejido lesionado. A lo largo de este capítulo se resumen los trastornos que conducen al desarrollo de un infarto cerebral como consecuencia de una isquemia focal. oximetría) influyen de manera importante en todos los mecanismos responsables del desarrollo de un infarto cerebral (2. pero no necesariamente “organizada” ni “rígida” y que en función de distintas intervenciones o circunstancias se puede modificar la expresión e importancia relativa de alguno de los mediadores de lesión frente a otros. temperatura. No debemos olvidar que todos estos trastornos se desencadenan de manera secuencial. Por último es necesario indicar que aquellas variables biológicas implicadas en el mantenimiento de una adecuada homeostasis (tensión arterial. Independientemente de la etiología. ya que en el tejido isquémico.7).6). que dependen de factores hemodinámicos. Si bien la isquemia tiene lugar de manera abrupta. así como su perfil temporal. Conocer la etiología determinará la estrategia más adecuada para la prevención secundaria. ALONSO DE LECIÑANA M. La isquemia cerebral focal resulta de la interrupción del flujo sanguíneo regional a causa de la oclusión de una determinada arteria. . farmacológicos o no farmacológicos. la isquemia cerebral focal da lugar al ataque cerebrovascular vascular (Ictus-ACV) isquémico o infarto cerebral cuando es permanente o al ataque isquémico transitorio (AIT). que protejan el tejido cerebral de los efectos deletéreos de la isquemia. en distintos grados de reducción de flujo sanguíneo cerebral regional (FSC) (8).5 - . el cese del mismo ocasionará diversas alteraciones funcionales que conducirán finalmente a la muerte celular. las alteraciones moleculares que se producen en las células (tanto en neuronas como en glía y en elementos vasculares de la microcirculación en la zona afectada) ocurren de manera secuencial a lo largo de un tiempo que depende de la gravedad de la isquemia. de que ésta sea permanente o transitoria y de que se apliquen o no medidas terapéuticas dirigidas proteger el tejido afectado. con el fin de presentarlos de manera que permitan al neurólogo clínico comprender las bases de las distintas estrategias neuroprotectoras frente a la isquemia. debido a la lesión de las células endoteliales y de las células musculares lisas de la pared arterial como consecuencia FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL. Teniendo en cuenta que el tejido cerebral es dependiente del aporte adecuado de oxígeno y glucosa para su funcionamiento normal. ya que todos están relacionados entre ellos a través de distintas vías de señalización. en el territorio irrigado por la arteria afectada. por mecanismo tromboembólico. glucemia. Conocer cuáles son los trastornos fisiopatológicos responsables del daño por isquemia cerebral. supone necesariamente incurrir en una excesiva simplificación.GUIA NEUROLOGICA 8 La isquemia cerebral es un fenómeno complejo y dinámico. Esquematizar estos mecanismos fisiopatológicos de manera que su explicación resulte sencilla y de utilidad.

aunque no su función normal.6 . facilitando la progresión de la lesión hasta la muerte celular y la extensión del área de infarto (16-18). . así como las zonas más susceptibles. de manera prácticamente inmediata.GUIA NEUROLOGICA 8 de la isquemia. podemos entender que existirán áreas de tejido sometidas a mayor grado de isquemia. De continuar la situación de hipoperfusión. es el primer paso lógico en el tratamiento de la isquemia. denominada área de penumbra isquémica (8.14. durante un tiempo determinado que dependerá de la magnitud de dicha perfusión residual. se pierden los mecanismos normales de regulación de la circulación cerebral y la presión de perfusión se hace dependiente de la presión arterial. la muerte de todas las estirpes celulares. La restauración del FSC. Alrededor de esta zona de infarto y dependiendo de los factores hemodinámicos mencionados. Como consecuencia de la depleción de energía se produce el fracaso de la función de membrana con pérdida del gradiente iónico y paso de agua al interior del citoplasma y las organelas con el consiguiente edema celular. aunque se produzca la reperfusión eficaz. Finalmente tiene lugar la lisis de las membranas y la pérdida de la diferenciación de los compartimentos celulares (Figura 1). La muerte celular por necrosis es un fenómeno pasivo que depende de las alteraciones bioquímicas producidas por el déficit energético y por la activación de enzimas líticas constitutivas que destruyen componentes celulares (13. En este fenómeno se han implicado los mecanismos de muerte por apoptosis (20). Se ha comprobado además que existen fenómenos de muerte neuronal retrasada. MECANISMOS DE MUERTE CELULAR Existen dos mecanismos fundamentales de muerte celular tras la exposición a fenómenos nocivos: la necrosis y la apoptosis. se produce la pérdida de función de membrana y de homeostasis iónica que conduce a la muerte celular (13. En el caso de la isquemia cerebral. Esta zona se denomina core del infarto y en ella. que sufrirán. con ausencia total o casi total de FSC. la reperfusión no resulta suficiente para inhibir los mediadores de la cascada isquémica e incluso puede potenciarlos (19).11. las alteraciones bioquímicas que resultan del trastorno de la función celular. puede existir flujo sanguíneo residual suficiente para mantener la viabilidad celular. ALONSO DE LECIÑANA M. pero se ha podido comprobar que si esta normalización no se produce con relativa rapidez. denominadas cascada isquémica. debido a la carencia de oxígeno y glucosa y a la consiguiente depleción energética. Los dos tipos de muerte se distinguen por marcadores morfológicos y también bioquímicos puesto que los mecanismos que las producen son diferentes (21.22).23). como son aquellas que dependen estrictamente de la arteria afectada. Esta zona transitoriamente viable.14). hay evidencia de que se desencadenan ambos procesos. Al microscopio óptico las . hasta varios días después de la isquemia. terminarán provocando la pérdida irreversible de la viabilidad celular y causando su muerte (16-18).9.12). Teniendo en cuenta que existen unos umbrales de flujo a partir de los cuales se van perdiendo las funciones celulares (9-12). La lisis celular y la liberación del contenido citoplásmico ocasionan una respuesta inflamatoria con infiltración de leucocitos neutrófilos y macrófagos.FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL. es susceptible de recuperación si la hipoperfusión y las alteraciones que ésta produce se corrigen y por tanto es la diana de las medidas terapeuticas dirigidas a reducir la lesión y las secuelas tras la isquemia cerebral focal (13-15).

24). Representación esquemática de los cambios morfológicos en la muerte neuronal por necrosis y por apoptosis. Para que los mecanismos responsables de la muerte por apoptosis tengan lugar es necesario que exista una cierta reserva energética de tal manera que sea posible la expresión génica y la síntesis de las proteínas implicadas. La muerte por apoptosis se ha denominado muerte celular programada debido a que es un proceso activo que depende de la puesta en marcha de una cascada de eventos que se inician merced a señales específicas y de la expresión selectiva de determinados genes (21.24). pero sí la fagocitosis posterior de los cuerpos apoptóticos por macrófagos u otras células. de manera irregular en fragmentos que no siguen ningún patrón definido y que se visualizan como una mancha en la electroforesis (21. La condensación de la cromatina corresponde a un patrón típico de fragmentación del DNA por activación de una determinada enzima DNAsa en fragmentos internucleosomales de tamaño más o menos constante FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL. de manera que en microscopía electrónica se pueden identificar adecuadamente las organelas. con morfología triangular y núcleos débilmente teñidos. por la acción de endonucleasas. Morfológicamente se caracteriza por la preservación de las membranas. Puesto que no se produce la lisis de membrana ni la liberación del contenido celular. Al microscopio electrónico se puede observar la edematización de organelas con ruptura de membranas y fragmentación y distribución periférica de la cromatina nuclear hasta que en fases avanzadas se produce la disolución de todos los componentes celulares. ALONSO DE LECIÑANA M.GUIA NEUROLOGICA 8 Apoptosis Célula normal Necrosis Figura 1.22.22. Si bien no se produce la lisis de membranas. la membrana plasmática se divide dando lugar a la fragmentación de la célula en numerosas vesículas. y por la fragmentación y condensación periférica de la cromatina nuclear. no se produce reacción inflamatoria. pérdida del neuropilo e infiltrados inflamatorios. que se pueden identificar en microscopía óptica (Figura 1). . neuronas necróticas se observan eosinófilas. denominadas cuerpos apoptóticos.7 - . El ADN de las células necróticas se destruye.

contribuyendo a la depleción energética. otras por apoptosis y otras por una combinación de ambas (25). Los marcadores de necrosis son más abundantes cuanto mayor es la intensidad y duración de la isquemia indicando que éste es el mecanismo fundamental de muerte cuando la depleción energética es mayor. LA CASCADA ISQUÉMICA El déficit energético producido como consecuencia de la alteración del aporte de oxígeno y sustratos.22. mientras que si la isquemia es menos grave (menos intensa y duradera) y existe disponibilidad energética residual se pueden poner en marcha los fenómenos activos de la cascada de apoptosis y el balance se desvía hacia esta otra vía de muerte (26. Los estadíos más precoces de la muerte celular por isquemia posiblemente impliquen una vía común para la necrosis y la apoptosis. cuando la disponibilidad energética es escasa predominan los mecanismos pasivos que constituyen la cascada isquémica conduciendo a la muerte por necrosis. En los primeros estadíos de la isquemia. en parte. cada vez hay más evidencias de que ambos tipos de muerte celular están implicados en el daño cerebral producido por las isquemia y de que ambos procesos están íntimamente relacionados formando los dos extremos de un espectro continuo. MUERTE CELULAR POR NECROSIS. el déficit de oxígeno desvía el metabolismo de la glucosa por la vía anaerobia ocasionando el aumento de ácido láctico y acidosis. Como se mencionó. aumenta la concentración de calcio libre intracelular al liberarlo de su unión a proteínas (30). ocasiona. .27). en el core de infarto. También desde etapas muy precoces.FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL. ya que se ha podido demostrar que en una misma lesión algunas células mueren por necrosis. Característicamente estas alteraciones se van encadenando. favorece la edematización celular.23. la isquemia ocasiona la pérdida de funciones celulares y esto da lugar a diversas alteraciones bioquímicas que tienen distintos efectos nocivos. contribuye a la lesión endotelial y a la alteración secundaria de la microcirculación y libera hierro iónico de su unión a proteínas en depósitos intracelulares lo que facilita la formación de radicales libres (hidroxilo) (31-34). Los radicales libres son muy tóxicos para componentes celulares y específicamente para la membrana causando su destrucción. De la misma manera cuando el tejido isquémico que sufre procesos de necrosis es tratado de manera incompleta se puede producir la muerte tardía por apoptosis y esto explicaría en parte por qué en muchos casos las distintas terapias de reperfusión o neuroprotección del tejido cerebral isquémico mediante inhibición de la cascada isquémica resultan ineficaces. la pérdida de la función de membrana y del gradiente iónico y la edematización y destrucción celular.28). lo que da lugar a un patrón en escalera en la electroforesis (21. La acidosis inhibe la fosforilación oxidativa (29). el fallo de membrana ocasionado por la depleción energética da lugar a la despolarización de las células afectadas. constituyendo la denominada cascada isquémica (28) (Figuras 2 y 3) y explican. la progresión de la lesión en el área de penumbra donde finalmente conducen a la destrucción de componentes celulares y a la muerte celular por necrosis (13-18.GUIA NEUROLOGICA 8 (aproximadamente 180-200 pares de bases). Esta despolarización se transmite en el área de penumbra de tal manera que parte de la energía residual va siendo consumida en la repolarización lo cual agrava el déficit energético. donde existe flujo residual y el déficit de energía es menor.24). La despolarización ocasiona la entrada masiva . En la zona de penumbra.8 . ALONSO DE LECIÑANA M. donde la gravedad de la isquemia es maxima y la depleción energética casi total.

Esquema representativo de los mediadores bioquímicos implicados en la cascada isquémica y su interrelación. CCDR: Canal de calcio dependiente de receptor. . En negrita se señalan los principales mediadores del daño isquémico. FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL. con el exceso citosólico de calcio ocupando un papel central. .9 - CCDV: Canales de calcio dependientes de voltaje. Modificado de Pulsinelli 1992 (28). NO: Óxido nítrico. ALONSO DE LECIÑANA M.GUIA NEUROLOGICA 8 Figura 2.

que abren canales de calcio dependientes de receptor (AMPA y NMDA) en la neurona postsináptica y activan receptores metabotropos (diacilglicerol. constituyendo uno de los factores que relacionan ambas vías de muerte celular. La isquemia induce también una respuesta inflamatoria que depende de la activación de factores de transcripción como el factor nuclear kappa-beta (NFB) que da lugar a la expresión de citocinas proinflamatorias que. El calcio activa diversas enzimas líticas que destruyen componentes celulares (proteasas. Así. incrementando la concentración de calcio libre intracelular (37). facilita la síntesis de óxido nítrico y la formación de radicales libres derivados de óxido nítrico (peroxinitritos) (38) y desacopla la fosforilación oxidativa comprometiendo aun más la disponibilidad energética (Figura 2). principalmente la caspasa 3. endonucleasas) (35). fosfocratina) que facilitan la liberación de calcio de depósitos intracelulares. Estas activan la cascada de la apoptosis a través de dos . Además la despolarización induce la liberación. lipasas. La respuesta inflamatoria juega un importante papel en la alteración del flujo en la microcirculación y en la destrucción tisular (42. Los propios leucocitos segregan posteriormente más citocinas y moléculas de adhesión para perpetuar el proceso. desde terminales presinápticas. ALONSO DE LECIÑANA M.GUIA NEUROLOGICA 8 de calcio al interior del citoplasma a través de canales dependientes de voltaje (35. concentraciones moderadas la expresión de genes de muerte inductores de apoptosis y concentraciones masivas. Así mismo activan otras enzimas que destruyen componentes celulares o que contribuyen a activar la cascada de procesos promotores de apoptosis. originando la fragmentación de la forma proenzimática inactiva de otras caspasas para su conversión en forma activa. algunas de las cuales se denominan “iniciadoras”. destruyen proteínas citoplásmicas o nucleares necesarias para la supervivencia celular. Las caspasas “efectoras”. . por los mecanismos descritos inducirían necrosis (39-41).43). junto a la acción quimiotáctica de los leucotrienos producidos por la actividad de fosfolipasas activadas por calcio inducen la infiltracion leucocitaria. MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS La apoptosis es un fenómeno activo que depende de la puesta en marcha de una cadena de señales intracelulares iniciadas por la expresión de genes activados por la exposición a agentes nocivos. Se han descrito al menos 14 caspasas diferentes.36).45). inositol-trifosfato. denominadas caspasas. Los diversos estímulos nocivos se traducen en señales de muerte mediante la activación de factores de transcripción que dan lugar a la expresión selectiva de determinados genes y a la síntesis de proteínas traductoras de la señal. y tienen funciones de activación de la cadena.10 . en este caso la isquemia. concentraciones normales de calcio favorecerían la expresión de genes de supervivencia. La activación de las caspasas depende del equilibrio estrecho entre la expresión de señales de muerte (genes y proteínas proapoptóticas) y las señales de supervivencia (genes y proteínas antiapoptóticas) y puede iniciarse por estímulos nocivos externos o bien por estímulos intracelulares como el daño del DNA (44. de aminoácidos excitadores como glutamato.FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL. Por otra parte el calcio activa diversos factores de transcripción que favorecen la activación de la cascada de apoptosis o bien la inhiben dependiendo de la concentración intracelular. que conducen a la activación de enzimas con actividad proteolítica.

ALONSO DE LECIÑANA M. Esta es otra posible vía FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL. Se ha descrito recientemente una vía alterna para la activación de caspasas que dependería de la acción de calpaina. 1998 (23). una enzima proteolítica activada por calcio y responsable de proteólisis en la muerte por necrosis. Modificado de Díez-Tejedor E.48) (Figura 4).11 - .GUIA NEUROLOGICA 8 Figura 3. Este supondría otro mecanismo de interrelación entre mediadores de necrosis y apoptosis (46). . La activación masiva de PARPP-1 consume los depósitos de NAD mitocondrial y ello induce la liberación de AIF que produce la fragmentación del DNA (47. vías fundamentales: la vía extrínseca o dependiente de receptor y la vía intrínseca o mitocondrial independiente de receptor (Figura 4). Existe además una vía de activación de apoptosis independiente de caspasas que implica la liberación mitocondrial de factor inductor de apoptosis (AIF). El daño del DNA de cualquier etiología induce la activación de la enzima reparadora poli-ADP-ribosa polimerasa-1 (PARPP-1). Alonso de Leciñana M. Mecanismos celulares de daño por isquemia.

.FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL. El exceso de calcio citosólico activa el sistema calpaína-catepsina que supone una vía alternativa de activación de caspasas.12 . relacionada con los mecanismos de necrosis. Figura 4. Vía mitocondrial: dependiente de la liberación de citocromo C (CitC) y la activación de caspasa-9. ALONSO DE LECIÑANA M. Vías de activación de caspasas. Vía extrínseca: a través de la activación del receptor de FAS y activación de la caspasa 8. El IAF liberado de la mitocondria por acción de PARPP-1 activa la apoptosis por una vía independiente de caspasas.GUIA NEUROLOGICA 8 . La cascada de apoptosis. La activación ulterior de calpastatina por caspasas perpetúa la actividad de calpaina.

52. Estos receptores contienen una determinada secuencia de aminoácidos denominada “dominio de muerte”. VÍA INTRÍNSECA DE ACTIVACIÓN DE CASPASAS La mitocondria juega un importante papel en la regulación de los mecanismos de muerte neuronal (49). se produce la sobreexpresión selectiva de genes como c-jun que favorecen la síntesis de proteinas que liberan Bad de sus secuestradores citoplásmicos y activan otras proteinas proapoptóticas como Bid.49). En condiciones normales Bcl-2 y otras proteinas inhibidoras de apoptosis (IAP) se expresan en la membrana mitocondrial y después de la isquemia se sobreexpresan como mecanismo de protección y reducen la permeabilidad mitocondrial (51).GUIA NEUROLOGICA 8 de relación entre los mecanismos responsables de la muerte celular por necrosis y por apoptosis si tenemos en cuenta que el DNA se lesiona tras la activación de la cascada isquémica de necrosis por efecto de los radicales libres o de endonucleasas activadas por calcio. funciones de regulación de la permeabilidad de la membrana mitocondrial. ALONSO DE LECIÑANA M. VÍA EXTRÍNSECA DE ACTIVACIÓN DE CASPASAS Existen receptores de superficie celular pertenecientes a la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (FNT) como FAS. mediados fundamentalmente por fenómenos de excitotoxicidad que desencadenan el incremento citoplásmico de calcio a través de los distintos tipos de canales. .13 - . depende la permeabilidad de la mitocondria a los factores implicados en la apoptosis. Esto permite su translocación a la mitocondria para aumentar la permeabilidad de la membrana mitocondrial. Del equilibrio entre la expresión de los componentes anti y proapotóticos y de su localización en la membrana mitocondrial. puesto que sólo en presencia de Smac/DIABLO se libera caspasa 3 de la unión a IAPs para ejecutar la muerte por apoptosis (47). Además se libera el complejo Smac-DIABLO que se une a las IAPs neutralizando su efecto antiapoptótico. Esta permite la activación de caspasa 3. Cit C y Apaf-1 se unen a la procaspasa 9 formando un complejo denominado apoptosoma que permite la activación de caspasa 9 y la transformación de procaspasa 3 en la forma activa de caspasa 3 (46. lo que induce la activación secundaria de la vía mitocondrial de apoptosis (Figura 4) (45. Bcl-xl) y otras proapoptótico (Bax. por la cual se unen a moléculas adaptadoras como FADD (Proteina asociadora de FAS con dominio de muerte). En la membrana mitocondrial se expresan diversas proteinas de la famila Bcl-2 que tienen. la activación de enzimas líticas. Bid. Estas a su vez contienen otro dominio llamado efector de muerte por el que se unen a procaspasa 8.53). pero también de Bid. el exceso de óxido nítrico. MECANISMOS DE MUERTE CELULAR TRAS ISQUEMIA FOCAL En la fisiopatología de la destrucción celular tras isquemia focal juegan papel fundamental los mecanismos de necrosis. Pero si la isquemia es suficientemente importante. Algunas de estas proteinas tienen efecto antiapoptótico (Bcl-2. entre otras. así como la respuesta FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL.54). de modo que se liberan al citoplasma citocromo C (Cit C) y factor activador de proteasas de apoptosis -1(Apaf-1) (46. Bad.47. Cuando FAS se activa por la unión de su ligando (FASL) forma un complejo con FADD y procaspasa 8.47. Bcl-xs) (50). para la activación de esta a caspasa 8.

el flujo sanguíneo regional se hace directamente dependiente de la presión de perfusión (55. junto con la duración de la isquemia. la activación y expresión de genes promotores de muerte celular. Parece por lo tanto que en el área de penumbra. secundario a la disregulación mitocondrial a favor de las señales de muerte en condiciones en que los cambios bioquímicos desencadenados por la isquemia persisten. fundamentalmente dependientes de los niveles intracitoplásmicos de calcio y de la actividad de las mitocondrias. Se mencionan sólo algunos datos que indican que la muerte por apoptosis se inicia desde etapas muy precoces ya en el core de infarto. efectivamente.14. La elevación de caspasa 3 en el core de infarto ocurre simultáneamente con el incremento de caspasa 8 lo que indica una activación muy temprana de la vía de apoptosis dependiente de receptor (20. como son la existencia y eficacia de circulación colateral y la presión arterial.23). esta vía de muerte celular puede ser predominante en el área de penumbra isquémica.60). Más tardíamente en el área de penumbra se vuelve a producir un incremento de caspasa 3 que. ALONSO DE LECIÑANA M. Sin embargo estos datos no han sido corroborados en otros estudio en los que no se demuestra activación de caspasa 3 tras isquemia cerebral focal permanente y en los que se ha comprobado que la necrosis prevalece en el core de infarto debido al fallo energético con importante activación de calpaina (observación personal pendiente de publicación). Sin embargo cada vez se atribuye mayor papel a los mecanismos de apoptosis. produciendo. la isquemia cerebral focal es un proceso complejo y dinámico en el que se desencadenan un conjunto de señales bioquímicas y genéticas que conducen a la destrucción de componentes celulares y a la muerte celular por mecanismos de necrosis y apoptosis. aunque con menor intensidad que en el core de infarto. sus niveles decaen y comienzan a detectarse otra vez en el área de penumbra después de 12 horas de isquemia. en este caso. una vez demostrados los fenómenos de muerte tardía a pesar del restablecimiento del flujo sanguíneo cerebral regional (14. Ambos . después de 1 hora del insulto isquémico. . bien sea la reperfusión o la inhibición de los mediadores de la cascada isquémica mediante neuroprotectores no son suficientes para eliminar por completo las alteraciones bioquímicas producidas en las células afectadas ni para bloquear sus efectos nocivos a largo plazo. los niveles de glucemia (56. En conclusión.56). la apoptosis sería. cuando los tratamientos.16-20). En el caso de la isquemia focal adquieren gran importancia factores que pueden modular. lo que indicaría activación predominante de la vía mitocondrial de la apoptosis (60). Esto coincide con hallazgos de nuestro laboratorio que demuestran. se asocia a elevación de caspasa 9.14 .FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL. Posteriormente. un fenómeno más tardío. en la que existe energía residual. a las 3 horas. ya que en él área de penumbra en que fracasan los mecanismos de regulación de la circulación cerebral.57) y la temperatura (58.GUIA NEUROLOGICA 8 inflamatoria y el exceso de radicales libres que tendrían su papel fundamental durante la reperfusión (13. Ya se ha explicado que existen mediadores comunes de activación de la necrosis y la apoptosis dependiendo de la energía residual. la capacidad de resistencia del tejido en penumbra. merced a la existencia de energía residual. así como algunas particularidades de este tipo de muerte celular en esta forma de isquemia cerebral. en un modelo de isquemia cerebral focal por ligadura de arteria cerebral media. En el core de infarto se detecta activación de caspasa 3 muy precozmente. un aumento de expresión de mRNA de ligando de FAS desde las primeras horas de la isquemia (61). Además.59).

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