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J Bras Patol Med Lab v. 42 n. 4 p.

293-298 agosto 2006

ARTIgO ORIgINAL ORIgInal papER

Hepatite aguda criptognica: uma entidade heterognea com possibilidades de complicaes


Acute cryptogenic hepatitis: a heterogeneous entity, with possible complications

Primeira submisso em 30/11/05 ltima submisso em 05/07/06 Aceito para publicao em 11/07/06 Publicado em 20/08/06

Liana Codes1; Maria Isabel Schinoni1; Luiz Antonio Rodrigues Freitas2; Carlos Eduardo Rolim3; Ludmilla Matos3; Luciana Matteoni3; Zilton Andrade2; Raymundo Paran4

unitermos
Criptognica Aguda Crnica Hepatite

resumo
Hepatites agudas ou crnicas de causas no definidas constituem um problema na prtica de mdicos clnicos e gastroenterologistas. Apesar do desenvolvimento de sofisticados testes laboratoriais, uma proporo significativa das hepatites ainda permanece com causa no-determinada. So as chamadas hepatites criptognicas ou hepatites no A-E. Possveis etiologias so sugeridas: vrus desconhecido, doenas metablicas ou hepatite auto-imune de apresentao atpica. Recentemente, nosso grupo demonstrou que, num centro de referncia no Brasil, 17% dos casos de hepatites agudas so criptognicos, com alguns aspectos sugerindo etiologia viral. Ns relatamos quatro casos de hepatite aguda criptognica, demonstrando a heterogeneidade dessa condio clnica associada possibilidade de complicaes, o que justifica uma criteriosa investigao epidemiolgica, clnica e laboratorial, assim como o acompanhamento desses pacientes.

abstract
Acute or chronic hepatitis with no defined causes constitute a problem for clinical and gastroenterologists. In spite of sophisticated tests, a substantial proportion of hepatitis remains with no certain cause. They are cryptogenic hepatitis or hepatitis no A-E. Possible aetiologies are suggested: unknown virus, metabolic diseases or auto-immune hepatitis with atypical presentation. Recently, our group demonstrated that, in a reference center for hepatic diseases in Brazil, 17% of cases of acute hepatitis are cryptogenic, with some aspects suggesting viral aetiology. We described four clinical cases of acute cryptogenic hepatitis, demonstrating the heterogeneity of this condition that may be associated with possible complications. This justifies a careful epidemiological and laboratorial investigation, as well as a follow-up of those patients.

key words y
Cryptogenic Acute Chronic Hepatitis

Introduo
Hepatites criptognicas ou hepatites no A-E constituem um problema na prtica de mdicos clnicos. Apesar do desenvolvimento de sofisticados testes laboratoriais, uma proporo significativa das hepatites ainda permanece com causa no determinada.

Possveis etiologias so sugeridas: vrus desconhecido ou hepatite auto-imune atpica. Recentemente, nosso grupo demonstrou que, num centro de referncia brasileiiro, 17% dos casos de hepatites agudas so criptognicos, com alguns aspectos lembrando etiologia viral: sintomas prodrmicos (febre, exantema, mialgia),

1. Mestra em Medicina Interna; aluna do curso de doutorado da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia (FM/UFBA). 2. Professor do Departamento de Anatomia Patolgica e Medicina Legal da UFBA; pesquisador do Centro de Pesquisa Gonalo Muniz, Fundao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ-Bahia). 3. Estudante de Medicina da UFBA. 4. Livre-docente; doutor; mestre em Medicina; professor-adjunto do Departamento de Medicina da FM/UFBA. Trabalho realizado no curso de ps-graduao em Medicina e Sade da UFBA e no Centro de Pesquisa Gonalo Muniz, FIOCRUZ, apresentado no XVIII Congresso Brasileiro de Hepatologia (Campos do Jordo, outubro 2005).

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achados histolgicos na fase aguda (necrose extensa, infiltrado mononuclear e corpos apoptticos), resoluo espontnea na maioria dos casos e cronificao em 20%(9). Na ultima dcada, novos vrus foram investigados, como os vrus G, TTV e SEN-V, mas o papel patognico desses agentes no ficou documentado(5, 8, 13). Alguns autores demonstraram semelhanas nas manifestaes clnicas entre as hepatites auto-imune e criptognica, sugerindo que essa ltima possa corresponder a uma doena de natureza auto-imune que no tenha sido diagnosticada por mtodos sorolgicos convencionais(4). Outros trabalhos propuseram que a esteato-hepatite no alcolica (NASH) seja uma das etiologias para hepatite crnica criptognica(11). Ns relatamos quatro casos de hepatite aguda criptognica, demonstrando a heterogeneidade dessa condio, que associada possibilidade de complicaes, o que justifica uma criteriosa investigao epidemiolgica, clnica e laboratorial.

regenerativos. Nos espaos porta, presena de moderado edema e infiltrado mononuclear que invadia o parnquima. Viam-se discreto foco de necrose hepatocelular e apoptose, chamando a ateno intensa esteatose (Figuras 1, 2 e 3). Diante do quadro clnico evolutivo, iniciou-se o tratamento

Caso 1
Mulher de 43 anos apresentou dor abdominal e alterao de enzimas hepticas (aspartato aminotransferase [AST] quatro vezes e alanina aminotransferase [ALT] cinco vezes acima do limite normal). Em 30 dias evoluiu com ictercia e piora laboratorial (AST 13 vezes e ALT 11 vezes acima do valor normal, com tempo de protrombina [TP], albumina e globulinas normais). A paciente negou passado de hemotransfuses, uso de drogas intravenosas, alcoolismo, medicamentos, fitoterpicos ou chs nos ltimos seis meses. Marcadores virais (imunoglobulina da classe M/vrus da hepatite A [IgM-VHA], antgeno de superfcie do vrus da hepatite B [AgHBs], IgM e imunoglobulina da classe G/antivrus da hepatite B [IgG-anti-HBc], antivrus da hepatite C [anti-VHC], antivrus da hepatite E [anti-VHE], anticitomegalovrus [anti-CMV], VHC-RNA e DNA-VHB) e auto-anticorpos (fator antinuclear [FAN], antimsculo liso, anti-liver kidney microsome [anti-LKM], anti-soluble liver antigen [anti-SLA] e antimitocndria) foram negativos. Em nova avaliao, o antimsculo liso estava positivo (1/80, padro vaso) e as enzimas hepticas mantinham-se alteradas: AST 759UI/l (referncia abaixo de 32UI/l) e ALT 487UI/l (referncia abaixo de 52UI/l), sendo indicada uma bipsia heptica, a qual revelou hepatite com necrose submacia e com aspectos de hepatite aguda viral prolongada. Quatro meses depois havia persistncia das alteraes enzimticas (AST e ALT trs vezes o limite da normalidade) e antimsculo liso positivo (1/160, padro glomrulo), optando-se pela realizao de uma segunda bipsia heptica, a qual revelou fibrose portal e septal isolando ndulos

Figura 1 Fibrose conectando alguns pequenos espaos porta e delimitando esboos de ndulos hepatocitrios (H & E, 100X)

Figura 2 Infiltrao leucocitria mononuclear em um espao porta ampliado. O infiltrado ultrapassa os limites estroma-parnquima, com colees de clulas inflamatrias circunscrevendo grupos de hepatcitos (H & E, 200X)

Figura 3 Hepatcitos exibem esteatose de predominncia macro-vacuolar, enquanto o tecido fibroso do espao porta se mostra infiltrado por leuccitos mononucleares (H & E, 200X)

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emprico com prednisona (1mg/kg/dia). Antes do incio do tratamento, a paciente apresentava 15 pontos no score de hepatite auto-imune (sexo feminino, antimsculo liso > 1:80, marcadores virais negativos, ausncia de uso de drogas hepatotxicas ou lcool, presena de hepatite de interface), sugerindo diagnstico provvel de hepatite auto-imune(7). Em 15 dias de tratamento observou-se normalizao das transaminases. Aps sete meses, a paciente apresentava-se assintomtica, com o perfil heptico normal e o antimsculo liso negativado.

1400 1200 1000 800 600 400 200 0


m es es 4 m es es 3 m es es 2 m es es C on su lta 1 m s

Aminotransferases (UI/L)

AST ALT

Perodo Pr-consulta

Caso 2
Bilirrubinas totais e trao direta (mg/dL))

16 14 12 10 8 6 4 2
es es es es s es es es es m su lta

Paciente 48 anos, sexo feminino, apresentou fadiga e ictercia, sendo internada em outro hospital, de onde recebeu alta sem definio diagnstica. Comeou acompanhamento em nosso servio em setembro de 2000 (Figuras 4 e 5). No havia histria de transfuso de sangue ou derivados, uso de chs, medicamentos ou lcool. Fez investigao diagnstica com auto-anticorpos (FAN, antimsculo liso, anti-LKM, antimitocndria e anti-SLA), marcadores virais (vrus B e C, incluindo RNA-VHC e DNA-VHB), ferritina, coeficiente de saturao de transferrina, ceruloplasmina, cobre srico e urinrio em duas ocasies, com seis meses de intervalo, sendo todos os resultados negativos. A ultra-sonografia abdominal no revelou anormalidades de vias biliares. Foi realizada bipsia heptica em setembro de 2000, tendo como achado hepatite aguda colesttica sem etiologia definida. Foi iniciado teste teraputico com cido ursodesoxiclico (Ursacol). Em novembro de 2000 apresentava-se com melhora clnica e bioqumica, sendo suspensa a medicao. Em janeiro de 2001 voltou a apresentar novo surto ictrico, tendo nova recidiva em maio do mesmo ano. Foi submetida a nova bipsia heptica, com hepatite crnica de atividade moderada, discreta colestase em zona 3 acinar (alterao estrutural 3/inflamao portal 2/necrose em saca-bocado 3/atividade do parnquima 2). Foi iniciado tratamento com prednisona (20mg/dia) e azatioprina (75mg/dia). Aps dois meses foram realizados ajustes de doses dos imunossupressores e reintroduzido o Ursacol. Nas consultas posteriores a paciente apresentou-se bem, sem atividade de doena.

BT BD

0
m 8

Perodo Pr-consulta
Figuras 4 e 5 Resultados laboratoriais do caso #2 exames anteriores ao acompanhamento

centes. Ao exame apresentava-se ictrico, sem estigmas de hepatopatia crnica. A avaliao laboratorial revelava: AST 307UI/l (valor normal [VN] < 36UI/l); ALT 458UI/l (VN < 52UI/l); fosfatase alcalina 72 UI/l (VN< 126UI/l); gama-glutamiltransferase (gama GT) 169UI/l (VN < 43UI/l); albumina 4mg/dl; globulina 2,2mg/dl; TP 75%; ferritina 2.320ng/ml; saturao de transferrina 90%; ferro 225mcg/dl; bilirrubina total 3mg/dl; bilirrubina direta 1,8mg/dl. Inicialmente suspeitou-se de hemocromatose. Um ms depois foi realizada laparoscopia exploradora, a qual revelou fgado de volume normal, borda romba e superfcie irregular. A bipsia heptica revelou hepatite aguda do tipo viral com necrose submacia em fase de regresso. O paciente apresentou: anti-VHA-IgG positivo; anti-HBs positivo; IgM-EBV e CMV negativos; anti-VHC e anti-VHE negativo. A pesquisa de auto-anticorpos (antimitocndria, anti-LKM, anticorpo antincleo e antimsculo liso) foi negativa. Suspeitou-se de hepatite aguda viral por vrus desconhecido em paciente com trao gentico para hemocromatose, sendo solicitada a investigao para o vrus G, que foi negativa (RNA-VHG). O paciente evoluiu com melhora clnica espontnea e completa normalizao das dosagens de enzimas hepticas.

Caso 3
Paciente do sexo masculino, 84 anos, com queixa de nuseas, inapetncia, colria por 15 dias. Dois meses antes havia apresentado febre, mal-estar, exantema e hipotenso, tendo tido diagnstico presumptivo de dengue. Ausncia de surtos ictricos no ambiente familiar, sem viagens re-

on

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Caso 4
Paciente do sexo masculino, 34 anos, sem formas de exposio parenteral, fazia uso espordico de bebidas alcolicas (< 25g/dia), sem uso de medicamentos, fitoterpicos ou chs. Em setembro de 2004 comeou a apresentar fadiga, febre, ictercia e prurido. Fez os seguintes exames: AST 328UI/l (VN < 40UI/l), ALT 907UI/l (VN < 40UI/l), albumina 3,5mg/dl, TP 100%, fosfatase alcalina 116U/l (VN < 86UI/l), gama GT 388U/l (VN < 43UI/l). Perfil lipdico, glicemia e ultra-sonografia abdominal sem alteraes. Ao exame, ndice de massa corprea (IMC) de 26kg/m2, sem outras alteraes. Sorologias virais (IgM-VHA, AgHBs, IgM e IgG anti-HBc, antiVHC, anti-VHE, IgM anti-CMV), FAN e anti-LKM negativos, com antimsculo liso positivo (1/40). Perfil metablico de ferro, cobre e dosagem de alfa-1-antitripsina normais. O paciente evoluiu com remisso dos sintomas, mas persistncia das alteraes enzimticas, com elevao de ALT (acima de oito vezes o limite da normalidade). Novos exames virolgicos foram realizados, incluindo VHC-RNA e DNA-VHB, todos negativos. Auto-anticorpos foram repetidos, sendo negativos, com desaparecimento do antimsculo-liso. Diante da ausncia de diagnstico e da persistncia de alteraes laboratoriais, o paciente foi submetido a bipsia heptica em maro de 2005 (Figuras 6 e 7). O exame revelou arquitetura heptica preservada, infiltrao inflamatria mononuclear moderada em espaos porta, presena de mltiplos focos de necrose com infiltrado inflamatrio mononuclear no parnquima, clulas de Kupffer e macrfagos fagocitando material PAS diastase-resistente, moderada sobrecarga de ferro e ausncia de fibrose. O patologista concluiu que os achados eram sugestivos de hepatite aguda do tipo viral prolongada. O paciente manteve acompanhamento, sem normalizao do perfil bioqumico. Diante disso, optou-se por realizar um teste teraputico com prednisona (40mg/d), no havendo, porm, melhora bioqumica, sendo suspensa a medicao.

Figura 6 Zona central do cino mostrando leuccitos mononucleares enfileirados na regio peri-sinusoidal e sinusoidal (H & E, 200X)

Figura 7 Zona central com dilatao da veia, peri-flebite, circundada por hepatcitos que exibem balonizao (H & E, 200X)

hepatites agudas permanecem com causa no-determinada. Aproximadamente um tero das hepatites fulminantes tem causas desconhecidas, 13% das ps-transfusionais nos Estados Unidos so inexplicadas e a prevalncia da cirrose criptognica varia de 5% a 30%(1). As manifestaes das hepatites de origem indefinida so variadas. O quadro pode ser compatvel com insuficincia heptica grave com coagulopatia e encefalopatia ou simplesmente o paciente assintomtico e apresenta elevao persistente de enzimas hepticas. Por outro lado, o indivduo pode apresentar-se com complicaes relacionadas hipertenso portal e com sinais de descompensao de uma doena heptica crnica sem causa definida. O padro-ouro para investigao diagnstica e para estadiamento de uma doena heptica a bipsia heptica. Possveis explicaes para hepatites crnicas ou cirrose criptognicas incluem consumo alcolico oculto, hepatites virais no-B e no-C, hepatite auto-imune atpica, NASH,

discusso
Nosso grupo relatou neste estudo quatro casos de hepatite aguda criptognica, com quadros clnicos variveis e possibilidade de complicaes, justificando criteriosa investigao e seguimento desses pacientes. A hepatite considerada criptognica apenas aps uma extensa avaliao ter excludo fatores etiolgicos conhecidos: lcool, vrus, doenas auto-imunes, doenas metablicas e medicamentos. Cerca de 5% a 30% das

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deficincia de alfa-1-antitripsina, doena de Wilson, hepatite medicamentosa. O papel da bipsia heptica no diagnstico e no estadiamento da hepatite aguda no est definido. Evidentemente, a bipsia pode ajudar na excluso de possveis etiologias, mormente aquelas de natureza txica ou auto-imune. Por outro lado, pouco se conhece a respeito dos aspectos histopatolgicos das hepatites criptognicas agudas e crnicas. Assim, o estudo histopatolgico no poderia ser tomado como fator de definio diagnstica(10). Portanto, a bipsia heptica deve ser indicada queles pacientes que cursam com evidncias de agresso hepatocelular persistente aps seis meses de acompanhamento, podendo tambm ser considerada em fase aguda diante da ausncia de diagnstico etiolgico. Recentemente, Skelly et al.(12) descreveram os achados de bipsias hepticas em 354 pacientes com elevaes inexplicadas de enzimas hepticas. Um total de 6% dos pacientes tinha bipsias normais, 26% apresentavam algum grau de fibrose e 6% eram cirrticos; 34% das bipsias eram sugestivas de NASH. Outros diagnsticos incluam hepatite criptognica (9%), hepatotoxicidade (7,6%), doena alcolica do fgado (2,8%), hepatite auto-imune (1,9%), cirrose biliar primria (1,4%) e colangite esclerosante primria (1,1%). Nessa coorte, o manejo do paciente foi diretamente modificado, de acordo com o exame patolgico, em 18% dos casos, e trs famlias entraram em programa de screening para doenas hereditrias. Esses resultados sugerem que, na ausncia de contra-indicaes, a bipsia heptica deve ser realizada em pacientes com anormalidades persistentes e inexplicadas de enzimas hepticas. J na doena aguda, a escassez de estudos impede definir o papel da bipsia heptica no diagnstico e no prognstico dessa condio. Uma proporo significativa de pacientes com hepatite auto-imune se apresenta, inicialmente, com quadro clnico sugestivo de hepatite aguda viral e ao longo da evoluo vo apresentando sinais tpicos de auto-imunidade. Inversamente, alguns pacientes com hepatites agudas virais apresentam auto-anticorpos positivos em baixos ttulos, que desaparecem ao longo do seguimento, sem maiores implicaes(3). Assim, os achados histolgicos podem ser de fundamental importncia no sentido de direcionar as suspeitas diagnsticas e as condutas a serem adotadas, principalmente diante de achados histolgicos sugestivos de auto-imunidade em paciente do sexo feminino. Em dois dos casos apresentados, ambos femininos, alguns dados eram sugestivos de hepatite auto-imune (sexo feminino, sorologias virais persistentemente negativas,

presena de hepatite de interface), embora as pacientes apresentassem globulinas normais, auto-anticorpos negativos ou positivos transitoriamente em baixos ttulos, ausncia de outras doenas auto-imunes. Nesses casos, a pesquisa de perinuclear anti-neutrophil cytoplasm (P-ANCA) no foi realizada, nem a de antgenos de histocompatibilidade HLADR3 ou DR4. De qualquer forma, houve alguma resposta imunossupresso, o que sugeriu a possibilidade de hepatite auto-imune atpica nesses pacientes. Assim, a resposta ao tratamento com corticide pode ser um argumento suplementar para o diagnstico de hepatite auto-imune. Ser necessrio avaliar posteriormente o papel do teste teraputico com imunossupresso nestes pacientes. Pacientes que tenham o diagnstico provvel de hepatite auto-imune (variante seronegativa) podem ser candidatos terapia imunossupressora com corticides desde que no tenham contra-indicaes ao tratamento e apresentem alguns critrios: sexo feminino, hipergamaglobulinemia, outras doenas auto-imunes (doenas tiroidianas, acidose tubular renal, anemia perniciosa), presena de human leukocyte antigen (HLA-B8), HLA-DR3 ou DR4, ausncia de marcadores virolgicos e achados histolgicos sugestivos de doena progressiva(4). Poucos estudos avaliaram o tratamento e o prognstico das hepatites criptognicas. Um deles sugeriu que os pacientes com hepatite crnica criptognica respondem aos corticides de maneira semelhante queles com hepatite auto-imune e com ndices de remisso e resposta sustentada semelhantes entre os dois grupos(4). No existe um consenso sobre o esquema teraputico a ser introduzido nesses casos, sendo fundamental um seguimento cauteloso desses pacientes. No terceiro caso clnico descrito, o paciente apresentou sinais prodrmicos antes do surgimento da ictercia, alm de elevao de ALT acima de dez vezes o limite normal, com evoluo benigna marcada por resoluo espontnea da agresso hepatocelular, o que argumenta a favor de uma etiologia viral na ausncia de outros possveis fatores, como uso de medicaes. Recentemente, vrios vrus foram investigados no contexto de hepatites crnicas desconhecidas, como os vrus G, TTV e SEN-V, mas o papel etiolgico desses agentes no ficou documentado(5, 8, 13). Alguns autores sugerem a importncia da infeco oculta pelo vrus B, embora seu papel etiolgico nas hepatites criptognicas seja ainda controverso(2). Nesse caso, infeces B e C ocultas foram afastadas por testes biomoleculares sensveis. importante destacar a possibilidade de evoluo desfavorvel com o aparecimento precoce de fibrose heptica

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extensa, como foi visto no caso 1. Em relao a esse caso, no foram identificados fatores etiolgicos para a esteatose, j que a paciente no fazia uso de lcool ou outras drogas, nem apresentava sinais de sndrome metablica (ausncia de diabetes, hipertenso arterial, sobrepeso ou dislipidemia). Esteatose heptica tambm observada com freqncia em pacientes com hepatite C, mormente naqueles portadores do gentipo 3. Nesses casos, a infiltrao gordurosa no est associada a sobrepeso ou sndrome plurimetablica, fato que sugere citotoxicidade da cepa viral no hepatcito(6). Assim, a presena de esteatose nesse caso no permite afastar uma etiologia viral. A possibilidade de doena evolutiva justifica manter o acompanhamento de pacientes com alterao persistente de enzimas hepticas. Apesar do aspecto histolgico inocente visto em alguns casos criptognicos, o potencial evolutivo atestado pela presena de fibrose numa porcentagem nodesprezvel de casos. Isso refora a importncia do seguimento dos casos criptognicos mesmo que, num primeiro instante, encontrem-se anormalidades histolgicas mnimas.

Em concluso, apesar dos avanos no campo diagnstico, sobretudo na rea da biologia molecular, uma proporo substancial de pacientes continua a apresentar doenas hepticas de etiologia ainda no-esclarecida. Isso justifica a realizao de novos estudos clnicos, histolgicos e epidemiolgicos. Nas pacientes do sexo feminino, a hepatite auto-imune atpica deve ser fortemente suspeitada, contudo, nos pacientes do sexo masculino, esta possibilidade menos evidente. As hepatites criptognicas compreendem um grupo heterogneo de doena. Diante da possibilidade de evoluo prolongada com complicaes, tornam-se imperativos o seguimento desses casos e a investigao de possveis mecanismos etiolgicos: infeco viral oculta, doena auto-imune ou metablica. Estudar a natureza do infiltrado inflamatrio nas hepatites criptognicas pode ser importante para definir a patognese da agresso heptica nesses pacientes, contribuindo para o melhor entendimento etiolgico desse processo, ou seja, a diferenciao entre um processo de origem viral, autoimune ou metablico.

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