HORMONE-HORMONE PERTUMBUHAN Physiology of growth Hormone (GH) Cheminstry of growth hormone GH merupakan hormone dnan panjang 191 asam

amino. GH disintesis oleh sel-sel somatotroph pada pituitary anterior sebagai pre-GH. Gen GH terletak pada lengan panjang kromosom 17. Prekursornya adalah pre-GH yang juga disekresikan trapi tidak memiliki aktifitas biologis. Strukturnya sama dengan proklatin dan plasental laktogen. Kadar GH yan beredar dalam darah biasanya kurang dari 3 ng/mL ; 60% dari ini terikat pada GH –binding protein. GH-binding protein berasal dari proteolysis dari reseptor GH oleh enzim melatalloprotease, dan berperan dalam meningkatkan waktu paruh GH dengan cara memperlambat kecepatan degradasi GH. Waktu paruh rata-rata GH sekitar 6-20 menit. Degradasi GH terjadi pada lysosome pada sel target ketika GH berikatan dengan resptornya dan diinternalisasi sebagai kompleks hormone-reseptor . Effects of growth hormone 1. GH meningkatkan anabolisme protein  meningkatkan masuknya asam amino ke sel  meningkatkan translasi RNA  meningkatkan transkripsi DNA  mengurangi penggunaan (protein-sparing effect) protein sebagai sumber energi

2. GH meningkatkan katabolisme lemak
 menyebabkan pembebasan asam lemak bebas (free fatty acids)

dari jaringan adipose  meningkatkan konversi asam lemak menjadi acetyl CoA agar dapat digunakan sebagai sumber energy  effect ketogenic sebagai efek samping penggunaan lemak sebagai energi, menyebabkan ketosis. 3. GH mempengaruhi metabolisme karbohidrat

 GH mengurangi masuknya glukosa ke dalam sel, meningkatkan kadar glukosa darah.

sehingga

 hal ini menginduksi pancreas untuk menghasilkan insulin, menyebabkan hyperinsulinemia.
 tingginya kadar free fatty acides pada darah yang disebabkan

GH, ditambah dengan hyperinsulinemia akibat tingginya kadar glukosa darah, dapat menyebabkan resistensi insulin pada sel; sehingga GH juga disebul memiliki efek diabetogenic. 4. GH menstimulasi pertumbuhan tulang dan tulang rawan (cartilage) GH meningkatkan deposisi chondrocytic dan osteogenic

protein

pada

sel

sel


GH meningkatkan kecepatan proliferasi sel-sel tersebut menjadi sel

GH meningkatkan konfersi chondrocyte osteogenict mengakibatkan deposisi tulang baru  GH menyebabkan kelahiran    pertumbuhan

longituginal

sesudah

GH mengatur diferensiasi preadipocyte menjadi adipocyte GH mempertahankan dan mengembangkan sistem imun GH mengatur fungsi otak dan jantung

Growth hormone and its receptor GH berikatan dengan receptor khusus pada membrane sel. Reseptornya termasuk dalam class 1 cytokine reseptor superfamily. Mekanisme aksi GH : 1. molekul GH memiliki 2 tempat dimana reseptot gapat berikatan denganhormon, sehingga terjadi dimerisasidari reseptor. 2. dimerisasi reseptor menyebabkan aktifasi dari janus-kinase 2(JAK 2), yan akan beraksi melalui beberapa signal transducers and activator of transcription proteins (STATs) 3. JAK 2 dan STATs akan bergabung dan akan bertranslokasi ke nucleus sel, meneruskan sinyal-sinyal tertentu pada DNA response elements 4. terjadi suatu regulasi daripada transkripsi DNA dan Translasi proteinprotein tertentu.

Regulation of secretion of GH GH disekresikan secara pulsatile. Puncaknya sekresi adalah pada waktu malam hari sehubungan dengan waktu tidur (1-4 jampertama setelah tidur atau). Sekresinya menurun pada individu yang menderita obesitas dan meningkat pada keadaan starvasi. Sekresi diatur oleh beberapa komponen, yaitu : 1. Growth- hormone releasing hormone (GHRH) GHRH menstimulus transkripsi gen GH dan meningkatkan proliferasi somatotroph. Mekanismenya sebagaiberikut :
i. ii.

GHRH berikatan pada reseptor yang berpasangan dengan protein Gs pada somatotroph. pengikatan ini mengakibatkan aktivasi dari adenylate cyclase sehingga meningkatkan cAMP intraseluler dan aktivasi protein kinase A protein kinase A memfosfolirasi cAMP response element binding protein (CREB), sehingga CREB teraktivasi.

iii.

iv. aktivasi CREB meningkatkan transkripsi gen yang mengkode transcription factor yang hanya ada pituitarty, Pit1. v. Pit-1 mengaktivasi transkripsi gen GH, sehingga kadar mRNA GH dan protein GH meningkat.selain itu Pit-1 juga menstimulasi transkripsi gen receptor untuk GHRH, sehingga meningkatkan responsiveness dari somatotrop terhadap GHRH. vi. GHRH berikatan dengan G-protein coupled reseptor di somatotrop

Aktivasi adenilat siklase

Peningkatan perubahan ATP menjadi cAMP

Aktifasi protein kinase-A

Protein kinase-A memfosforisasi cAMP-respon element binding (CREB) protein

Aktifasi CREB protein

Peningkatan transkripsi gen pituitary-spesifik transkriptor factor (pit1)

Pit1 mengaktivasi gen GH reseptor

Peningkatan sintesis dan sekresi GH Regulasi GHRH sendiri terutama neural dan short-loop negative feedback. 2. Hormom peptida lain Seperti ADH, ACTH, dan a-MSH memiliki efek seperti GHRH ketika ada di tubuh pada dosis farmakologis. TRH dan GnRH juga dapat menyebabkan pelepasan GH ada keadaan akromegali. 3. GHIH Inhibitor yang poten untuk GH dan TSH. GHIH berikatan pada reseptornya yaitu SSTR2 dan SSTR5. Sekresi GHIH meningkat oleh sekresi GH dan IGF-1 yang kadarnya meningkat. 4. GH-secretagogue (non-GHRH) Contohnya adalah ghrelin yang ada pada lambung dan bekerja pada non-GHRH reseptor yang mampu meningkatkan sekresi GH. 5. somatosmatin

Merupakan inhibitor GH yang sangat kuat; mengurangi produksi cAMP pada sel-sel somatotroph dan menurunkan sekresi GH pada tingkat basal maupun setelah diberi stimulus.
6. GH secretagogues

GH secretagogues beraksi melalui GHS-R (GH secretagogous receptor) untuk meningkatkan sekresi GH. Contoh GH secretagogoues adalah ghrelin yang berada d lambung. 7. neural control Mengakibatkan sekresi GH yang irregular dan intemitten karena sehubunganya dengan waktu tidur. Puncak disekresikan setiap harinya disekresikan pada waktu ini. Sekresi ini juga meningkat pada waktu anak-anakdan menurun seiring dengan bertambahnya usia. Control syaraf menyebabkan sekresi GH yang tidak homogen dan berhubungan dengan usia dan pola tidur. Sekresi GH mencapai puncak 1-4 jam setelah deep sleep. Stress emosional, fisik, dan kimiawi dapat memprovokasi sekresi GH. 8. metabolic control Pemberian glukosa per oral maupun intravenous mengurangi kadar GH; sementara keadaan hypoglycemia akan meningkatkan sekresi GH. Pemberian infuse asam amino ataupun sebuah menukaya protein akan meningkatkan sekresi GH,sementara keadaan malnutrisi kalori-protein (protein-calorie malnutrition) akan meningkatkan GH. Asam lemak mengurangi respon GH terhadap stimulus lain seperti hypoglycemia maupun arginine. 9. effect of orther hormones Respon GH terhadap stimulus berkurang pada keadaan hypercortisolism, hyperthyroidism, dan hypothyroidism. Sementara, estrogen meningkatkan respon GH terhadap stimuli. 10. effect of neuropharmacologic agents

Biogenic amine agonists dan antagonists dapat mempengaruhi sekresi GHRH maupun somatostatin pada level hypothalamus. Dopamine agonist seperti levodopa, apomorphine, dan bromocriptine dapat meningkatkan sekresi GH; sementara dopamine antagonist

seperti phenothiazine mengurangi sekresi GH. Agen-agen dopaminergic ini beraksi melalui konversi menjadi norepinephrine. b-adrenergic agonist mempunyai efek inhibisi terhadap GH, sementara b-adrenergic antagonist seperti propanolol mampu meningkatkan sekresi GH terhadap stimulus provokativ. Faktor-faktor yang mempengaruhi sekresi GH meningkatkan Fislologis  Tidur  Olahraga  Stress(fisik dan psikologis)  Postprandial •

Mengurangi

 Hyperglycemia postprandial  Tingginya asam lemak bebas

Hyperaminoacidemia Hypoglycemia

Farmakologis  Hypoglycemia • Absolute: insulin atau 2deoxyglucose • Relative:postglucagon  Hormone • • • Somatostatin GH Glucocorticoid

 Hormone • GHRH a-MSH

 Neurotransmitter, dll. • a-adrenergic eg.phentolamine • B-adrenergic eg.isoproterenol • Serotonin eg.methysergige • Dopamine antagonist agonist agonist antagonist

• Peptida(ACTH, vasoppresin) • Estrogen

 Neurotransmitter, dll. • a-adrenergic eg.clodinine agonist

• b-adrenergic ag.propanolol •

agonist

eg.phenothiazine

precursor serotonin

• dopamine agonist ag.levodopa, apomorphine, bromocriptine GABA eg.musicimol

agonist

Patalogis  Kekurangan kelaparan protein dan  Obesitas
 Acromegaly; depomine agonist

 Anorexia nervosa  Produksi GHRH ektopik  Gagal ginjal kronis  Acromegaly • TRH

 Hypothyroidism
 hyperthyroidism

• GnRH Pengukuran GH memiliki half-life 20-50 menit.terdapat GH-binding protein plasma yang spesifik yang disebut GHBP. Prngukuran konsentrasi IGF-1 dengan radioimmuno assay dapat mencerminkan aktifitas biologis dari GH. GHBP ini berasal dari pemecahan reseptor membrane GH oleh metzlloprotease dabn GHBP ini berfungsi sebagai reservoid dan memperpanjang half-life dari GH.

Physiology of insulin-like growth factor (IGF) CHEMISTRY OF IGF IGF merupakan mediator aksi GH dalam pertumbuhan yang utama.

IGF-I dan IGF-II memiliki struktur yang mirip dengan molekul proinsulin, karena itu diberi nama insulin-like growth factors. Dikenal juga dengan nama somatomedin C. Pre-proIGF-I dikode oleh suatu gen yang terletak pada lengan panjang kromosom 12. Setelah translasi, memiliki panjang molekul 70 asam amino. Sementara, pre-proIGF-II dikode oleh gen yang terletak pada lengan pendek kromosom 11. IGF-II adalah peptida dengan panjang 67 asam amino. TRANSPORT OF IGF IGF-I diproduksi oleh sebagian besar jaringan dan ditransportasikan ke sel-sel tetangga, sehingga beraksi secara paracine terhadap sel tetangga ; autocrine terhadap sel yang memproduksinya. Sebagian besar IGF-I yang beredar dalam darah diproduksi oleh liver. Pada sirkulasi darah IGF kebanyakan terikat pada IGF-binding protein(IGFBP). Ada enam jenis IGFBP. Waktu paruh IGF-I sekitar 15-20 menit. IGF-I pada darah kebanyakan (80%) terikat pada IGFBP-3 sebagai suatu struktur yang terdiri atas 1 molekul IGF-I, 1 molekul IGFBP-3, dan 1 molekul protein yang disebut acid-labile subunit. Interaksi antara IGF-I dan IGFBP diatur oleh 2 mekanisme: Proteolysis oleh terhadap IGFBP. serine protease yang mengurangi afinitas IGF

Pengikatan IGF ke matriks ekstraseluler yang meningkatkan aksi IGF.

Produksi IGFBF-3 dan acid-labile subunit oleh liver berada di bawah stimulasi GH; sementara produksi IGFBP-1 diatur oleh insulin. IGF AND RECEPTORS IGF-I dan IGF-II memiliki reseptor yang berada pada membrane sel, dan merupakan tyrosine kinase yang merupakan heterotetramer (memiliki 2 subunit a dan 2 subunit B). IGF-1 terutama berikatan dengan reseptor IGF-1, tetapi juga yang dengan reseptor insulin dan IGF-II. Mekanisme aksi IGF setelah berikatan dengan reseptor adalah sbb:

a. reseptor mengalami autophosphorilasi setelah berikatan dengan IGF

sehingga kinase mampu memfosforilasi berbagai substrat,termasuk insulin receptor substrate-1(IRS-1).

protein

b. fosfolrilasi IRS-1 menyebabkan aktivasi enzim melalui phophatidylinositol-3-kinase, Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2), Syp (sebuah phosphotyrosine protease), Nck (sebuah oncogenic), dan Shc (src homology domain protein) yang terasosiasi dengan Grb2. c. Aktivasi enzim akan mengakibatkan aktivasi protein kinase, termasuk Raf,MAPK(mitogen-activated protein kinase). 5 G kinase , dan lain-lain yang akan memediasi respon pertumbuhan dan metabolic.

IGF-1 berikatandengan ligand-aktivated reseptor kinase

Peningkatan aktivitas kinase (tirosin kinase)

Ttirosin kinase meningkatkan aktivitas protei seperti insulin-reseptor substansi 1

Protein ini mengaktifkan enzim cascade

Aktifasi protein pertumbuhan

Selain itu, terdapat suatu reseptor khusus untuk IGF-II yang disebut IGF-II mannose-6-phoshate receptor, namun mekanisme aksi intraselulernya tidak diketahui. PHYSIOLOGIC FLUCTUATIONS OF IGF IGF-I dan IGF-II sama-sama penting dalam perkembangan embryo. Setelah kelahiran, IGF-I memiliki peran yang lebih dominant dalam regulasi pertumbuhan; peran IGF-II masih belum diketahui.

Pada masa pubertas, jumlah IGF-I yang bebas meningkat, ditandai dengan peningkatan rasio IGF-I:IGFBP-3, yang menunjukan pentingnya IGF-I dalam pubertas. Namun,IGF-II memiliki kuantitas 3x lebih banyak dari IGF-I pada orang dewasa. EFFECT OF IGF 1. IGF-I is a progression factor Suatu sel yang telah terekspos pada competence factor (misal PDGF) pada stage G0 pada cell cycle dan telah masuk pada G1 dapat mengalami pembelahan pada es jika terekspos pada IGF-I pada G1. 2. IGF-I stimulates growth in the absence of GH  IGF-I merangsang pertumbuhan tulang rawan  IGF-I memiliki efek rangsang terhadap hematopoiesis, steroidogenesis di ovarium, proliferasi dan diferensiasi myoblast, diferensiasi lensa. Efek-Efek Metabolis dari GH dan IGF-I Fungsi Metabolisme karbohidrat Masuknya glukosa ke dalam jaringan ekstrahepatik Output glukosa dari liver Penyimpanan glikogen di liver GH ↓ ↑ IGF-I ↑ ↓

↑ (bersama dengan glucocorticoid dan insulin) ↑ ↓ ↑ ↑ ↑ (?) ↓ ↑ ↓ ↓ ↑

Kadar glukosa darah Sensitivitas terhadap insulin Metabolisme lipid Lipolysis pada adipocyte, kadar free fatty acid plasma Kadar benda keton plasma Metabolisme Pengambilan asam amino

protein Sistensis protein (otot,jaringan Ekskresi nitrogen ikat) Efek Biologis dari Poros GH – IGF-I Target Darah dan plasma (liver,tulang,sumsum) Parameter IGF-I, acid – labile subunit IGFBP-3 Alkaline phosphatase (spesifik pada tulang) Fibrinogen Hemoglobin, hematocricrit Panjang tulang (sebelum menutupnya apiphysis), lebar tulang (pertumbuhan periosteum dan perichondrium) Pertumbuhan organ

↑ (?) ↓ (?)

↑ ↓

Efek ↑ oleh GH ↑ oleh GH dan IGF-I ↑, terutama oleh IGF-I ↑ ↑, terutama oleh aksi IGF-I pada sumsum tulang Terstimulasi, terutama oleh IGF-I

Tulang, tulang rawan

Organ viscera (liver, spleen, thymus, thyroid),lidah, jantung Aktivitas 25hydroxyvitaminD 1ahydroxylase pada ginjal Ginjal Kulit

Kadar calcitriol pada plasma GFR Pertumbuhan rambut Kelenjar keringat

Dermis

Terstimulasi oleh GH dan IGF-I, dapat menyebabkan organomegaly ↑,terutama oleh GH, merangsang positive calcium balance ↑, oleh IGF-I Terstimulasi, mungkin oleh IGF-I Hyperplasia, hypertrophy, hyperfunction, mungkin oleh GH Penebalan, oleh GH dan IGF-I

REGULASI SEKRESI IGF-I GH, PTH, dan sex steroid hormone lainya mengatur produksi IGF-1 di tulang, terutama sex steroid hormone yang merangsang sekresi IGF-1 disistem reproduksi.