CAPITOLUL I 1.

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI

Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar numărul de decese prin cancer este de 6 milioane – 12%/an. În multe ţări numărul de decese prin cancer poate ajunge la 25% din numărul total de decese. Se estimează că până în 2020, numărul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creşterea estimată globală cu 50% a numărului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane în 2000 la 15 milioane în 2020 se datorează în principal îmbătrânirii populaţiei, dar şi tendinţelor curente în ceea ce priveşte adoptarea unui mod de viaţă nesănătos, în special fumatul şi dieta. Cel puţin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la carcinogeni, cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rămas cea mai importantă cauză de deces prin cancer în secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacienţi au decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare). Jumătate din fumători decedează datorită fumatului, iar 1/4 decedează prematur, în intervalul 3569 de ani. Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea şi controlul cancerului, sunt următoarele : • promovarea unor programe naţionale şi construirea unor parteneriate internaţionale pentru controlul cancerului; • detectarea precoce a cancerelor mamare şi de col uterin; • reducerea consumului de tutun şi promovarea unui mod de viaţă sănătos (dieta şi activitatea fizică). Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi determinanţilor bolilor (factori de răspândire, condiţii, cauze) în populaţia umană. Epidemiologia oncologică a furnizat informaţii importante cu privire la cauzele cancerelor în diferite populaţii ale lumii, având importanţa practică pentru profilaxia şi tratamentul cancerului. Studiile epidemiologice observaţionale (non – randomizate sau non – experimentale) se clasifică în : • studii descriptive: evaluează prevalenţa factorilor de risc în populaţie; • studii analitice: măsoară asocierea între boală şi expunere. Design-ul acestor studii este « observaţional », iar participanţii sunt « expuşi » sau « non – expuşi ». 1.1. EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVĂ

Studiile descriptive identifică caracteristicile personale, localizarea geografică şi perioadele de timp asociate cu un risc crescut sau scăzut de cancer. Multe din studiile descriptive emit ipoteze despre factorii care cauzează/previn cancerul, ipoteze care sunt testate ulterior în studiile epidemiologice clinice si analitice. Studiile descriptive măsoară frecvenţa bolii în populaţie si prevalenţa expunerii. Epidemiologia descriptivă utilizează următorii indicatori : rate de incidenţă sau morbiditatea prin cancer, rata mortalităţii, prevalenţa, indicele de gravitate.

a) Incidenţa
Incidenţa reprezintă numărul cazurilor noi de cancer ce survin într-o populaţie, exprimată ca număr de cazuri la 100.000 locuitori, anual (rata de incidenţă sau morbiditatea prin cancer). Se numeşte “nivel brut de incidenţă” numărul real de cazuri observat în fiecare an în populaţie. Astfel, numărul absolut de cancere s-a dublat la nivel mondial în perioada 1970-2000.

b) Mortalitatea
Rata de mortalitate este exprimată ca număr de decese la 100.000 locuitori, pe an. Figura 1 şi 2 arată numărul de cancere invazive si numărul de decese în USA în 1999. Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecventă cauză de mortalitate prin cancer la ambele sexe, în timp ce cancerul de prostată la barbaţi si mamar la femei sunt cele mai frecvente localizări.

Figura 1. Numǎrul estimat de cazuri noi de cancer în USA în 1999. Patru localizǎri – bronho-pulmonar, sân, prostatǎ şi colo-rectal constituie ≥ 50% din incidenţa şi mortalitatea prin cancer la ambele sexe, la vârste de ≥ 40 de ani. Pâna la vârsta de 19 ani cele mai fatale 4 tipuri de cancere la ambele sexe sunt : leucemia, tumorile SNC, tumorile osteo-articulare şi tumorile sistemului endocrin.

1

Figura 2. Numǎrul estimat de decese prin cancer în USA în 1999. Odată cu descreşterea mortalităţii prin bolile infecţioase (de exemplu tuberculoză), principalele cauze de deces în ţările Europei de Vest sunt reprezentate de bolile cardiovasculare şi de cancer. Creşterea constantă a numărului de decese prin cancere în numeroase ţări este dependentă de o serie de factori demografici (creşterea populaţiei vârstnice) şi diagnostici (existenţa facilităţilor diagnostice şi a procedurilor de tratament ale cancerului înainte de deces). În ţările dezvoltate, mortalitatea prin cancer este mai mare la sexul masculin comparativ cu sexul feminin. Ratele de mortalitate mai mari la sexul masculin se datorează diferenţelor în localizarea anatomică a neoplaziilor la cele două sexe : la bărbaţi există o incidenţă mai mare a cancerelor cu curabilitate scăzută (plămân, ficat, esofag, stomac, vezică urinară), în timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (glandă mamară, endometru, colon) au prognostic mai bun. Cancerele invazive sunt diagnosticate la 1 din 2 bǎrbaţi şi 1 din 3 femei americane. Costul anual al cancerului în USA este de 107 bilioane $, din care 37 de bilioane reprezintǎ costurile medicale directe, 11 bilioane se cheltuie prin pierderea productivitǎţii şi 59 de bilioane reprezintǎ costurile indirecte de mortalitate. Ratele de incidenţǎ şi mortalitate prin cancer s-au modificat substanţial în USA: cea mai mare creştere s-a înregistrat în ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin din 1930 pâna in 1991 (Figura 3). Aceastǎ creştere a fost urmatǎ de o scǎdere a ratelor de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin între 1992-1996. Ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar nu au crescut marcat la sexul feminin decât dupǎ 1960, la 30 de ani dupǎ cresterea inregistratǎ la sexul masculin, datoritǎ adoptǎrii tardive a fumatului de cǎtre femei. Alte douǎ modificǎri in ratele de mortalitate prin cancer din 1930 au implicat scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric la ambele sexe şi scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer de endometru si col uterin la femei. Scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric este atribuitǎ în principal introducerii refrigerǎrii, ceea ce a redus utilizarea alimentelor sǎrate şi afumate şi a fǎcut disponibile fructele şi legumele proaspete şi ameliorǎrii condiţiilor de viaţǎ, ceea ce a dus la scǎderea incidenţei infecţiei cronice cu Helicobacter in copilarie. Scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer de col uterin este atribuitǎ doar parţial detectǎrii precoce prin test PAP, deoarece scǎderea ratelor de mortalitate prin corp şi col uterin a început înainte de introducerea în 1945 a testului PAP şi înainte de utilizarea acestuia ca test de screening începând cu 1970. Ca urmare este încǎ neclarǎ contribuţia altor factori (nutriţie, igienǎ personalǎ, factori reproductivi. La sexul masculin, creşterea incidenţei diagnosticului de cancer de prostatǎ între 1989-1992 reflectǎ introducerea PSA în screening-ul cancerului de prostata în 1980.

2

Figura 3. Ratele de deces ajustate cu vârsta la sexul masculin în USA între 1930-1995. American Cancer Society, Surveillance Research, 1999. Data Sourc: Vital Statistics of the United States, 1998. Tendinţele temporale in ratele de mortalitate prin cancer pentru toate localizǎrile diferǎ substanţial la femei faţǎ de bǎrbaţi (Figura 4). În timp ce ratele de mortalitate pentru sexul masculin au crescut între 1930-1991, din 1960 ratele de mortalitate nu s-au modificat pentru sexul feminin datoritǎ faptului cǎ scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric, endometru, colo-rectal a depǎşit creşterea mortalitǎţii prin cancer bronho-pulmonar la sexul feminin comparativ cu cel masculin.

Figura 4. Ratele de deces prin cancer toate localizǎrile la ambele sexe între 1930-1996. Sursǎ : Vital Statistics of the United States, 1999.

c)

Indicele de gravitate Reprezintă raportul dintre numărul de decese prin cancer şi numărul de cazuri noi de cancer într-o perioada de timp (1 an) x 100.

d) Prevalenţa
Reprezintă numărul total de cazuri noi şi preexistente de pacienţi cu cancer la 100.000 de indivizi. În mod curent prevalenţa este utilizată pentru a descrie răspândirea unei boli într-o comunitate. Prevalenţa creşte odată cu incidenţa şi cu durata bolii şi descreşte cu mortalitatea şi cu ratele de vindecare. Prevalenţa reflectă imperfect populaţia diagnosticată cu cancer datorită faptului că nu distinge între pacienţii fară semne de boală pentru perioade determinate de timp după tratamentul oncologic şi cei care prezintă semne active de boală.

e)

Vârsta

O caracteristică fundamentală a bolii neoplazice este creşterea ratelor de incidenţă şi mortalitate odată cu vârsta (Figura 5). Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenţă cresc constant de-a lungul vieţii. 80% din cancerele invazive apar la ~ 20% din populaţia USA cu vârste ≥ 55 de ani şi atât incidenţa cât şi mortalitatea încep să crească după ~ 10 ani, ceea ce concordă cu timpul necesar acumulării de

3

către celule a mutaţiilor genetice care stau la baza naturii multistadiale a carcinogenezei (sunt necesare decade pentru dezvoltarea cancerului după expunerea la un agent etiologic).

Figura 5. Ratele de incidenţa şi mortalitate prin cancer (toate localizǎrile) în USA între 1992-1996. Nu toate cancerele exemplifică această caracteristică: cancerele testiculare prezintă un vârf de incidenţă între 20-34 ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente între 3-4 ani. Cancerele sunt mai puţin frecvente la copii faţă de adulţi, dar între 1-14 ani, neoplaziile sunt cauza unui număr mare de decese, ocupând locul doi între cauzele de mortalitate, dupa accidente. În general, 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer (excluzându-le pe cele cutanate), înaintea vârstei de 75 ani în ţările dezvoltate.

f)

Sexul

Ratele de incidenţă specifice vârstei sunt mai mari la sexul masculin comparativ cu sexul feminin, diferenţe explicabile parţial prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni. Cancerul bronho-pulmonar reprezintă cel mai frecvent cancer la sexul masculin, iar cancerul mamar cel mai frecvent cancer la sexul feminin. Creşterea cea mai semnificativă la sexul feminin a fost înregistrată de către cancerul bronho-pulmonar: creştere de 73% între 1975-1985, fenomen ce poate fi explicat aproape complet prin adoptarea fumatului de către femei. g) Riscul individual de cancer Factorii personali care cresc riscul de cancer sunt : susceptibilitatea geneticǎ, stilul de viaţǎ (fumatul) si cauzele competitive de deces. h) Variaţii în funcţie de statusul socio-economic, grupuri etnice şi rasiale

Între 1990-1996, incidenţa şi mortalitatea pentru toate localizǎrile neoplazice au fost mai mari la Afro-Americani comparativ cu alte grupuri etnice şi rasiale. O excepţie o constituie incidenţa cancerului mamar care a fost mai mare la Caucazieni. Statusul socio-economic scǎzut limiteazǎ educaţia, reduce accesul la tehnicile de screening şi se asociazǎ frecvent cu expunerea la tutun şi alcool, nutriţia deficitarǎ, inactivitatea fizicǎ, obezitate şi alţi factori de risc. Diagnosticul de cancer se pune în stadii mai tardive la persoanele cu status socio-economic scǎzut ceea ce se asociazǎ cu o supravieţuire mai micǎ. In ceea ce priveşte diferenţele etnice, Hispanicii prezintǎ o incidenţǎ şi o mortalitate crescutǎ pentru cancerele de vezicǎ biliarǎ, Japonezii Americani prezintǎ o incidenţǎ crescutǎ a cancerului gastric şi hepatic, Chinezii Americani o incidenţǎ crescutǎ a cancerului nazo-faringian, gastric si hepatic. Multe din diferenţele etnice reflectǎ diferenţe în ceea ce priveşte fumatul, dieta, expunerea la infecţii (HBV, HCV, papiloma virus tip 16), tratamente medicale. Diferenţele rasiale în ceea ce priveşte supravieţuirea la 5 ani (mai scǎzutǎ la Afro-Americani comparativ cu Caucazienii) reflectǎ accesul mai scǎzut la serviciile medicale, nutriţie deficitarǎ, alţi factori neidentificaţi.

i)

Variaţiile geografice

Incidenţa geografică a diferitelor localizări poate varia cu un factor de 200 sau 300, diferenţele fiind evidente nu numai intercontinental sau internaţional ci şi pe teritoriul unei singure ţări. Pentru unele localizări diferenţele sunt relativ mici, cum este cazul cancerului de sân sau a celui de colon, pentru care factorul de variaţie nu depăşeşte 7, respectiv 10. Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat de o enormă variaţie a incidenţei în întreaga lume (factor de variaţie 300).

1.2.

EPIDEMIOLOGIA ANALITICǍ

Studiile analitice mǎsoarǎ asocierea dintre o expunere particularǎ şi boalǎ, utilizând informaţii colectate de la indivizii studiaţi. Termenul de « expuşi » include factori comportamentali (fumat, dietǎ), poluanţi (azbest), caracteristici personale (obezitate, tendinţǎ la arsuri solare), mǎsurǎtori antropometrice (indexul de masǎ corporalǎ), tare genetice si alţi factori biologici care influenţeazǎ neoplazia. Design-ul cel mai frecvent pentru studiile analitice include studiile de cohortǎ si studiile caz – control. Asocierea între expunerea individualǎ şi boalǎ este exprimatǎ prin riscul relativ (RR) în studiile de cohortǎ sau OR (odds ratio) în studiile caz – control.

4

• expunerea (cauza) precede boala . Cele douǎ caracteristici ale studiilor de cohortǎ sunt : • participanţii sunt selectaţi datoritǎ unor caracteristici comune care preced boala studiatǎ şi apoi sunt urmǎriţi pentru perioade de timp stabilite (spre deosebire de studiile caz – control) . • participanţii sunt distribuiţi non – randomizat în funcţie de statusul de expunere (spre deosebire de studiile clinice randomizate). produc efecte reversibile şi pot duce la apariţia cancerului după o expunere prelungită. esofag (adenocarcinom) şi leucemie mieloidă cronică. pe populaţii diferite. Fumatul pasiv creşte riscul de cancer pulmonar cu 20%. promotori sau cocarcinogeni. Beneficiul renunţării la fumat este mai mare dacă apare la vârste mai mici. 2. Acest tip de studii prezintǎ eficacitate crescutǎ în studierea unor cancere rare (de exemplu tumori cerebrale). Alte neoplazii asociate cu un RR de 2-3 sunt cancerele gastrice. pe primul loc situându-se cancerul bronho-pulmonar şi cancerele căilor aero-digestive superioare (cavitate bucală. 5 . laringe. ETIOLOGIA CANCERULUI Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni: ocupaţionali. dar o scădere semnificativă a riscului apare după o perioadă de 5 ani. Tutunul AGENŢII CHIMICI Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului şi în principal fumatului de ţigarete. efectele sunt ireversibile şi pot necesita o singură expunere. ceea ce semnifică că peste 50% din cazuri se datorează fumatului. RR pentru cancerele cavităţii bucale. dietă. existănd o relaţie doză-efect între fumat şi aceste modificări. Riscul relativ (RR) de cancer pentru fumători comparativ cu nefumătorii este între 20 şi 30. faringe. Criteriile utilizate pentru stabilirea cauzalitǎţii sunt : • asocierea este puternicǎ (RR). laringe şi esofag (carcinoame scuamoase) este peste 6 şi de aproximativ 3-4 pentru carcinoamele de pancreas. în studii cu design-uri diferite.De exemplu : un studiu de cohortǎ mǎsoarǎ asocierea între infecţia HPV (papiloma virus) şi cancerul de col uterin prin determinarea incidenţei cancerului de col uterin la un grup de paciente care prezintǎ sau nu prezintǎ infecţie cronicǎ HPV. esofag). nu sunt esenţiali pentru carcinogeneză şi prezintă efect carcinogenic minim sau nul. Iniţiatorii tumorali sunt mutageni şi se leagă covalent de DNA-ul celular. faringe. Cocarcinogenii cresc efectele carcinogenilor. Fumul de ţigară conţine compuşi care acţionează ca iniţiatori tumorali. aproximativ 90% din cancerele pulmonare ale ambelor sexe sunt atribuite fumatului. Asocierea poate fi deasemenea evaluatǎ în studii caz – control prin compararea incidenţei infecţiei HPV la pacientele cu cancer de col uterin cu incidenţa infecţiei HPV la pacientele fǎrǎ cancer de col uterin (lot control). cavitate nazală şi sinusuri. Principalele cancere produse de fumat aparţin epiteliilor expuse. Efectul maxim este obţinut prin renunţarea la fumat înainte de vârsta de 35 de ani.1.1. • asocierea expunere – boalǎ este specificǎ . 2.1. b) Studiile caz – control Subiecţii sunt selectaţi in funcţie de : dacǎ au fost (caz) sau nu au fost (control) diagnosticaţi cu boala specificǎ studiatǎ. În ţările cu o prevalenţă crescută a fumatului. Studiile epidemiologice subliniază beneficiul enorm al renunţării la fumat. Subiecţii sunt investigaţi in ceea ce priveşte expunerile trecute/prezente. iar procentul de cazuri cu o expunere particularǎ este comparat cu cel al grupului de control pentru a determina dacǎ existǎ o asociere între expunere şi boalǎ. Promotorii stimulează proliferarea excesivă a celulelor iniţiate. • studiile multiple efectuate de investigatori diferiţi. carcinoamele renale. radiaţiile şi alţi factori ocupaţionali şi de mediu pot creşte riscul de cancer şi mai nou modul în care factorii nutriţionali şi genetici modificǎ riscul. a) Studiile de cohortǎ Studiile epidemiologice ale populaţiilor sau cohortelor au contribuit înţelegerea modului în care fumatul. Creşterea incidenţei cancerului de col uterin asociatǎ cu infecţia HPV poate fi exprimatǎ ca si RR sau incidenţa cancerului de col uterin la femeile infectate HPV împǎrţitǎ la incidenţa cancerului de col uterin la femeile neinfectate HPV. Aceste valori ale RR sunt mai mari decât cele estimate anterior. expuneri medicale. • din punct de vedere biologic este plauzibil ca expunerea sǎ preceadǎ boala . dar o reducere semnificativă cu peste 60% a riscului este deasemenea obţinută prin renunţarea la fumat chiar după vârsta de 50 de ani. Rezultatele studiilor necropsice arată că mucoasa bronşică suferă la fumători modificări care preced dezvoltarea carcinoamelor pulmonare. cu reducerea mortalităţii prin cancer. Sistarea fumatului determină o descreştere semnificativă a riscului şi mortalităţii prin cancer pulmonar în comparaţie cu cei care continuă să fumeze. Riscul de cancer pulmonar la foştii fumători rămâne mai mare decât al nefumătorilor pentru o perioadă de aproximativ 25 de ani. FACTORII EXOGENI Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul “stil de viaţă” determină ~80% din totalitatea cancerelor. aratǎ rezultate consistente şi similare. Pentru cancerele vezicii urinare şi de pelvis renal RR este de 5-6. • riscul creşte sau scade în funcţie de expunere într-un mod dozǎ – rǎspuns . De aici concluzia că aceeaşi proporţie de cancere ar putea fi prevenite.

care evoluează spre displazii ale mucoasei. colon/rect. în ţesutul adipos având loc aromatizarea androstendionului în estronă care apoi este transformată în estradiol. obezitate. Nitriţii şi nitraţii. etc. locală a alcoolului se datorează proprietăţilor de solvent şi toxicităţii asupra sistemelor enzimatice din epitelii. cum sunt cele mamare. diabet. activarea metabolismelor detoxifiante (vitaminele din grupul B) sau prin favorizarea diferenţierii tisulare normale cu rol antiproliferativ direct (vitamina D). hidrocarbonate rafinate şi proteine animale. ca d. în special ale membranelor. Alcoolul Intervine în circa 3% din cancerele umane. acţiunea lui fiind mai evidentă în asociere cu fumatul. prezenţi în concentraţii ridicate în unele alimente şi uneori în apa potabilă. adenocarcinom esofagian. rinichi. endometru şi prostată. Ca urmare nu există zonă cu incidenţă crescută a cancerului mamar care să nu prezinte şi o incidenţă crescută a cancerului de colon. Cei mai importanţi carcinogeni alimentari se formează în procesul de preparare al hranei. Vitaminele joacă un rol protector prin diferite mecanisme: acţiune antioxidantă (vitamina A. prostată. Creşterea spectaculoasă a incidenţei cancerului pulmonar la sexul feminin este în relaţie directă cu adoptarea obiceiului fumatului. pot fi transformaţi în nitrosamine ducând la creşterea incidenţei cancerului gastric. prostată. ceai. prin blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine. În afara acţiunii directe. Beneficiile unei diete bogate în fibre sunt extinse şi la alte afecţiuni. durata în timp şi conţinutul în nicotina. ca şi în cazul fumatului. Sarea favorizează producerea acestor cancere prin lezarea mucoasei. Fibrele vegetale prezintă un efect absorbant asupra substanţelor carcinogene şi prin stimularea peristaltismului scurtează contactul substanţelor carcinogene cu suprafaţa mucoasei intestinale. fiind un factor favorizant al carcinogenezei. Mortalitatea prin cancer pulmonar în relaţie directă cu fumatul este crescută în prezenţa urbanizării şi a expunerii concomitente la radiaţii (minerii fumători din minele de uraniu) sau a expunerii profesionale la azbest. în special prin prăjire: temperaturile ridicate determină piroliza lipidelor. acidul retinoic. aminoacizilor şi proteinelor cu formarea de hidrocarburi policiclice cu activitate cancerigenă ridicată. Substanţele antioxidante de tipul beta-carotenului neutralizează radicalii oxigenaţi şi blochează astfel unul din principalele mecanisme ale carcinogenezei. Conţinutul crescut de proteine favorizează proliferarea epiteliului intestinal prin intermediul amoniacului care se formează sub acţiunea ureazei din flora microbiană locală. Peroxidarea lipidelor duce la eliberarea de radicali hidroxil care se combină cu acizii nucleici. Rolul alimentaţiei în carcinogeneza se extinde şi la alte localizări în afara celor strict digestive. Stilul de viaţă vestic este caracterizat de o dietă cu conţinut caloric ridicat. uscate sau afumate sunt bogate în nitriţi şi nitraţi şi consumul lor este semnificativ corelat cu riscul cancerelor esofagiene şi gastrice. coloranţii sintetici sau condimentele folosite la prepararea sau conservarea alimentelor au dovedit activitatea cancerigenă asupra vezicii urinare şi pancreasului. dar cu rol minor în carcinogeneză umană. care în general sunt puternic cancerigene pentru ficat. Consumul de alcool este incriminat şi în patogenia cancerului mamar. esofag. Malignităţile tipice societăţilor vestice sunt cancerele: mamar. Unele substanţe carcinogene acţionează prin generarea de radicali oxigenaţi care determină peroxidarea acizilor graşi nesaturaţi cu modificări importante ale structurilor celulare. Medicamentele 6 . care pot constitui până la 2/3 din totalitatea neoplaziilor şi pe corelarea diferitelor localizări cu anumite obiceiuri sau tradiţii alimentare. endometru. iar unii aditivi ca zaharina. principalul precursor al hormonilor steroizi. combinate cu lipsa activităţii fizice. faringe. Ratele de incidenţă ale cancerului pulmonar au început să descrească lent numai în ţările care au adoptat o politică fermă antifumat (USA). Amoniacul intensifică rata de proliferare şi scurtează durată de viaţă a celulelor epiteliale. Consumul crescut de lipide duce la creşterea concentraţiei intestinale a sărurilor biliare necesare pentru metabolismul grăsimilor şi care sub acţiunea florei microbiene sunt transformate în acizi biliari (deoxicolic şi litocolic). blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine (vitaminele C si E).e. Creşterea concentraţiei intestinale a acizilor biliari produce o iritaţie locală cu stimularea proliferării celulelor epiteliale. Obezitatea acţionează printr-un mecanism similar. modificând materialul genetic şi favorizând iniţierea sau evoluţia neoplaziei. creşterea pH-ului şi stimularea florei bacteriene care prin reducerea nitratului creşte cantitatea de nitriţi în stomac. Asocierea consumului crescut de lipide şi proteine cu frecvenţă ridicată a cancerelor colo-rectale. aflatoxina). Alimentele sărate. Conservarea improprie favorizează contaminarea cu micotoxine (d. cu factori de risc comuni. Date recente ale EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) sugerează că un consum zilnic de 500g de fructe şi legume poate scade incidenţa cancerelor colorectale cu până la 25%. precum şi prin tulburări secundare de nutriţie. fără a se putea afirma cu certitudine ca este un factor de risc independent. Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate. Dieta Rolul alimentaţiei în etiologia cancerului se bazează pe frecvenţa extrem de ridicată a localizarilor digestive. Acţiunea directă.e. ceea ce duce la creşterea secreţiei de estrogeni cu rol în etiologia cancerelor mamare şi de endometru. la nivelul epiteliilor expuse. Efectul principal al alimentaţiei bogate în grăsimi este stimularea biosintezei endogene a colesterolului. deficitul imun celular facilitează creşterea tumorală. cum sunt bolile cardiovasculare şi diabetul. cafea (flavonoizi). Obezitatea prezintă actual o răspândire epidemică şi constituie un factor predictiv independent al riscului crescut de cancer. ceea ce duce la un dezechilibru energetic asociat cu o multitudine de afecţiuni: cardiovasculare. disproteinemii. vezică biliară şi renal. beta-carotenul). în special de endometru. respectiv cavitate bucală. bogată în grăsimi. alcoolul intervine indirect prin inducerea de leziuni hepatice care permit activarea enzimatică a diferiţilor carcinogeni. hipertensiune arterială şi cancer. Alimentaţia poate interveni şi prin mecanisme indirecte – în cazurile de malnutriţie proteică sau de carenţa în unele oligoelemente cum sunt zincul şi seleniul. vezică biliară. endometru şi glandă mamară este explicată prin mai multe mecanisme. Carcinogenii alimentari au fost identificaţi în diverse produse vegetale.Între consumul de ţigarete şi riscul de cancer pulmonar există o relaţie doză-efect: riscul de cancer se corelează cu numărul de ţigări fumate zilnic. igienă locală. vitamina C are un rol protector. În acest proces. datorită reducerii consumului de tutun.

rasa neagră cu risc scăzut datorită pigmentului cutanat care protejează pielea de radiaţiile u. tiroidă. • cancerul tiroidian raportat la copiii iradiaţi pentru hipertrofie timică. Preparatele hormonale. Datele sugerează că riscul descreşte odată cu creşterea vârstei în momentul iradierii. pentru care au primit o perioadă mai lungă de timp medicaţie imunosupresoare (azatioprina. Estrogenii au fost utilizaţi extensiv în tratamentul simptomelor postmenopauzale şi pentru profilaxia osteoporozei. Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expuşi la radiaţii ionizante depind de doza de iradiere şi vârsta în momentul expunerii. • incidenţa crescută a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat în exces explorările radiologice. Relaţia de cauzalitate între radiaţii şi cancer este susţinută de: • cancerele de piele survin la muncitorii care lucrează cu radiaţii X. • incidenţa relativ crescută a leucemiilor la pacienţii cu spondilita ankilopoetică radiotrataţi pentru combaterea durerii. Utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în timpul sarcinii este asociată cu creşterea riscului de cancer mamar. Cancerizarea se datorează unor amine aromatice care se elimină prin urina şi determină modificări ale întregii mucoase vezicale. • incidenţa crescută a cancerelor mamare la femeile care au efectuat radioterapie pentru mastita postpartum. mezotelioamelor şi cancerelor digestive.Medicaţia citotoxică antineoplazică (citostaticele) se asociază cu un risc crescut de cancer. tract gastrointestinal şi a limfoamelor. Afecţiunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor DNA determinate de expunerea la radiaţii ultraviolete se asociază cu o frecvenţă crescută a cancerelor de piele. mielom multiplu).). utilizată ca imunosupresor în bolile cu patogenie imună creşte riscul de limfoproliferări maligne (leucemii. Expunerea la erbicide duce la creşterea incidenţei limfoamelor NH şi a unor sarcoame de părţi moi. agenţii alkilanţi (ciclofosfamida. Ciclofosfamida. Riscul este de 10 ori mai mare faţă de populaţia generală. În primii ani după descoperirea radiaţiilor X (1895-1898) a fost observată apariţia epitelioamelor maligne ale pielii. ciclosporina). iar frecvenţa carcinogenezei cutanate este direct proporţională cu doza agentului cauzativ. Tumorile juvenile şi leucemiile asociate cu iradierea prenatală apar în primii 2-3 ani după naştere. culoarea ochilor şi a părului (păr blond şi ochi albaştri asociate cu risc crescut). Dintre citostatice. endometriale sau vaginale. Rolul terapiei de substituţie hormonală în etiologia cancerului mamar este controversat. studiile au arătat o creştere modestă a riscului. • cancerele bronho-pulmonare au incidenţă crescută la muncitorii din minele de uraniu. vezică urinară şi tract gastro-intestinal. Erbicidele sunt implicate deasemenea în creşterea incidenţei cancerelor de colon. Creşterea incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide este mai evidentă după iradierea prenatală decât în cazul celei postnatale. În ceea ce priveşte contraceptivele orale şi riscul de cancer mamar. glande salivare. Expunerea ocupaţională la fibre de azbest determină o creştere a incidenţei cancerelor pulmonare. pentru cele care au utilizat anticoncepţionale înaintea primei sarcini şi cele cu istoric familial de cancer mamar. 2.v. boala Hodgkin. hemopatii maligne (leucemii. la 25-30 ani dupa iradierea totală a trunchiului se observă o creştere a incidenţei cancerelor de sân. plămân. În 1944 a fost recunoscut rolul radiaţiilor ionizante în creşterea incidenţei leucemiilor la radiologi. în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei.1.).v. Factorii mai puţin specifici care influenţează susceptibilitatea la carcinomatoza cutanată sunt rasa (rasa alba cu risc crescut. în special compuşii estrogenici sunt implicaţi în etiologia cancerelor mamare. stomac. substanţe de contrast de tip “Torotrast” ce conţin thoriu care este un emiţător de particule alfa. Leucemiile apar cu frecvenţă crescută la muncitorii expuşi la benzen. Astfel. clorambucil. Perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii şi de peste 20 ani pentru tumorile solide. Profesiile care presupun expuneri la cărbune. existând o asociere evidentă între utilizarea terapiei estrogenice “netamponate” cu progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial. plămân. Praful de rumeguş este incriminat în cancerul nazofaringelui şi al foselor nazale la muncitorii din industria lemnului. ulei ars sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele. rinofaringe. Melanomul malign arată o dependenţă mai slabă faţă de expunerea totală la soare şi o distribuţie la nivelul corpului care nu se corelează strâns cu ariile expuse. acceleratoare. dar studiile au semnalat creşterea riscului după o perioadă de utilizare de aproximativ 5 ani. melfalan) aciţionează asupra DNA într-o manieră similară cu cea a carcinogenilor chimici. AGENŢII FIZICI Radiaţiile ionizante Efectele carcinogenice ale radiaţiilor ionizante au fost descoperite în urma studiilor asupra persoanelor expuse ocupaţional. xeroderma pigmentosum (transmitere AR. ovar. laringelui sau pulmonare. Au fost semnalate cazuri de tumori hepatice la pacienţii cu afecţiuni hematologice trataţi perioade lungi de timp cu steroizi anabolizanţi. hiperfotosensibilitate prin defecte genetice în repararea DNA după expunere la u. în special pentru femeile cu un istoric recent de consum de anticoncepţionale.2. Cancerele secundare survin după o perioadă de latenţă. DES se asociază şi cu apariţia adenocarcinoamelor vaginale la femeile ale căror mame au fost tratate cu DES în timpul sarcinii în intenţia de a preveni avortul. Fumatul de ţigarete şi expunerea la azbest acţionează sinergic în producerea cancerelor. Expunerea la radioterapie şi la citostatice de tipul agenţilor alchilanţi se asociază cu un risc crescut de cancer. gudron. Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt cancerele nemelanice (carcinoamele bazo-celulare şi spino-celulare) şi melanomul malign. Radiaţiile ultraviolete Radiaţiile ultraviolete sunt incriminate în producerea cancerelor cutanate. S-a estimat ca 3-12% din copiii trataţi pentru cancere vor dezvolta un nou cancer într-un interval de 20 ani de la momentul primului diagnostic. în scop diagnostic sau terapeutic la radiaţii. O incidenţă crescută a limfoamelor maligne a fost observată la cei cu transplante de organ. d. prostată. Cancerele vezicii urinare au incidenţă crescută la muncitorii din industria coloranţilor.e. Medicaţia antiestrogenică cu Tamoxifen (blocant al receptorilor estrogenici) utilizat în tratamentul cancerelor mamare se asociază cu un risc crescut de cancer endometrial. Factorul ocupaţional şi produşii industriali Factorul ocupaţional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. 7 . Abuzul de analgezice conţinând fenacetina (determină necroza papilară renală) se asociază cu o incidenţă crescută a cancerelor renale. precum şi asupra supravieţuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima şi Nagasaki. limfoame). Pulberile metalice de nichel şi crom pot determina apariţia unor leziuni degenerative ale mucoaselor căilor respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor nazale. Cancerele cutanate nemelanice apar predominant în regiunile expuse la lumina solară.

e. infecţia cu EBV apare la vârsta copilăriei. b). iritativă şi nu pentru un substrat chimic.14 ce sunt translocate la nivelul Cr. Faptul că procesul de carcinogeneză este influenţat de lungimea şi diametrul fibrelor pledează pentru natura mecanică. prezenţa în structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA). 39 HPV 5. Virusuri DNA sau oncodnavirusuri. • carcinomul nazofaringian. Virusurile oncogenice se clasifică în două mari categorii: I. Corpii străini Iritaţia cronică produsă de diverse substanţe sau corpi străini poate declanşa dezvoltarea unui proces tumoral. În ţările în curs de dezvoltare. În ariile geografice unde infecţia cu HBV este endemică. imunodeficienţe. II. c). În unele ţări endemice. transplant). Papiloma-virusurile umane (HPV): 8 . chiar dacă sunt în formă latentă clinic. fenotip HLA Infecţia HIV Virusuri DNA Papilomavirusuri Herpetic tip 8 (HHV 8) HPV 16. Mai importante sunt microtraumatismele repetate care prin iritaţia cronică pe care o produc generează displazii ce se pot transforma în leziuni tumorale (d. Sarcoamele se pot forma în jurul implanturilor folosite în chirurgia plastică. Există şi o alterare cromozomială constantă care implică genele imunoglobulinelor localizate pe Cr. cardiovasculară. În cazul injuriilor termice. 17 HTLV-I Boala Hodgkin. producerea unor infecţii permanente. capacitatea de a imortaliza celulele gazdă prin integrarea în genomul acestora. inducând proliferarea limfocitelor B şi o stare de imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi progresia tumorală. Carcinomul hepatocelular survine obişnuit după decade de la infecţia cronică cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare. Familie virus Hepadnavirusuri Herpes virusuri Tip Hepatitic B (HBV) Ebstein-Barr (EBV) Tumora Hepatocarcinom Limfom Burkitt.Traumatismele şi inflamaţiile De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator. în cavitatea bucală în cazul unor proteze defectuoase). cu caracteristici comune: a).Virusul hepatitic B (HBV): Datele epidemiologice susţin legătura între infecţia cu HBV şi carcinomul hepatocelular. stomatologie. nitrosamine. 8. Paraziţi: . AGENŢII BIOLOGICI Dintre agenţii biologici incriminaţi în carcinogeneza fac parte: 1). riscul de apariţie al transformării maligne la nivelul zonei cicatriciale depinde de suprafaţa afectată şi profunzimea arsurii. carcinom nazofaringian Cofactori Aflatoxina. atragând atenţia asupra unei tumori. Virusul Ebstein-Barr (EBV) este asociat cu dezvoltarea a 4 tipuri de neoplazii: • limfomul Burkitt. 33. Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticlă favorizează apariţia cancerelor pulmonare. infecţia cu EBV apare la adolescenţi sau la adulţii tineri. c). infecţia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei. în timp ce în ţările dezvoltate. Majoritatea leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase. 18. În întreaga lume peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte. mezoteliale sau intestinale. Virusuri: Virusurile umane cu proprietăţi oncogenice formează un grup heterogen.1. urmate de reacţii fibroase de corp străin cu metaplazii epiteliale şi formare de polipi. • unele cazuri de limfoame Hodgkin. iar în final cu transformarea lor malignă 2). sarcom Kaposi. În ţările în curs de dezvoltare.8.Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat în mod cert cu apariţia cancerului vezicii urinare -localizarea parazitului în vezica urinară determină apariţia unor leziuni iritative locale. pâna atunci nesesizate de bolnav. boala Castelman (limfom cavitar) Carcinom anogenital Fumatul Dezordini genetice Carcinom cutanat Leucemii/limfoame cu celule T ale adultului Leucemia cu celule “păroase” Virusuri RNA Virusuri limfotrope umane HTLV-II HTLV-III HIV a). ratele de incidenţă se apropie de 100%. alcoolul Malarie. 2. • limfoamele cu celule B la pacienţii cu imunodeficienţe congenitale sau dobândite (infecţie HIV. Virusuri RNA sau retrovirusuri oncogene. b). ortopedie.3. incidenţa hepatocarcinomului este mult mai mare faţă de ţările unde infecţia cu HBV este mai puţin frecventă.

În general infecţiile cu HPV induc o proliferare a epiteliilor mucoase şi cutanate. cu potenţial limitat de creştere şi adesea cu regresiune spontană. cu acţiune cert carcinogenă la om sunt: • HTLV I care induce apariţia leucemiilor acute/limfoamelor cu celule T ale adultului. FACTORII IMUNOLOGICI Deficienţele imunologice congenitale/dobândite favorizează apariţia cancerului. PREDISPOZIŢIA GENETICĂ Cancerele ereditare reprezintă un procent mic de 1-2% din totalitatea cancerelor. diabetului şi hipertensiunii.Au rol în producerea de tumori benigne şi maligne localizate în regiunile anogenitale.e. Infecţia este favorizată de microleziunile epiteliului sau de anumite particularităţi anatomice cum este zona de joncţiune scuamo-cilindrică de la nivelul colului uterin. Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere mendeliană dominantă este polipoza adenomatoasă familială (PAF) cu o rată de penetranţă de 80% între membrii familiei. Leucemia acută cu celule T survine după o perioadă de latenţă de 10-40 ani de la infecţia primară. o 2. FACTORII ENDOCRINI Studiile epidemiologice au arătat asocierea anumitor tumori cu unele aspecte endocrine. ataxiatelangiectazia şi sd. • istoric familial de cancer: două sau mai multe rude de gradul I diagnosticate cu cancer la o vârstă tânără (<50 ani). Absenţa acestei gene contribuie la fenomenul de transformare malignă. Vârsta la prima sarcină la termen şi durata alăptării sunt factori care intervin protector prin diminuarea nivelului estrogenilor şi prolactinei.2. • tumori primare multiple şi bilaterale. Numai 25-30% din indivizii infectaţi vor dezvolta o leucemie acută. transfuzii de sânge şi contact sexual. ca d.e. cancerul mamar la bărbaţi). la care există un exces estrogenic ce compensează nivelul de testosteron. Pacienţii cu AIDS au risc crescut pentru sarcom Kaposi şi LMNH. care determină pierderea unei alele normale a genei RB1 în celule care posedă deja o mutaţie a celeilalte alele a genei RB1. o cancerele tiroidiene şi osoase pentru ambele sexe.3. osteosarcoame. Cancerul de endometru este frecvent la nulipare şi în prezenţa triadei clasice a obezităţii. recunoscând ca factor principal etiologic stimularea excesivă şi îndelungată de către estrogeni.2. 3).1. • cancerelor specifice unuia din sexe şi care apar la celalalt sex (d.2. Retinoblastomul a fost unul dintre cele mai bine studiate cancere ereditare. Anumite tumori prezintă o penetrabilitate familială înaltă. Infecţia HIV se asociază cu sarcomul Kaposi. Chediak-Higashi se asociază cu un risc crescut de limfoame maligne. caracterizate prin apariţia lor în perioada pubertăţii sugerează intervenţia hormonului somatotrop. Wiskott-Aldrich.retinoblastom). dar au fost observate şi efecte directe de transformare celulară. 2.e. Excesul estrogenic matern este incriminat ca factor de risc în apariţia cancerelor testiculare: băieţii născuţi de mame expuse la estrogeni la începutul sarcinii (tratamente sau în mod natural disgravidia primelor luni care este determinată de un exces de estrogeni liberi) prezintă un risc de 2-5 ori mai mare de a dezvoltă o tumoră testiculară comparativ cu ceilalţi copii. Istoricul familial pozitiv poate să fie primul indiciu pentru un sindrom ereditar. • HTLV III (HIV) are tropism pentru limfocitele Th. • anomalii asociate. • HTLV II infectează la om limfocitele T si B şi este implicat în etiologia leucemiilor cu celule păroase. polipii multipli intestinali sunt caracteristici pentru polipoza familială ereditară). Tumorile osoase. Cancerul de prostată este deasemenea condiţionat endocrin. Majoritatea sindroamelor ereditare sunt recunoscute datorită prezenţei unui marker fenotipic caracteristic (d. Aproximativ 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) şi 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) şi neuroblastoame prezintă o transmitere AD. unde se cantonează în aproximativ 90% din cazuri. La pacienţii cu ciroză hepatică. Retrovirusurile: Singurele retrovirusuri cunoscute. Pentru acest tip de cancer a fost identificată o deleţie constantă pe braţul lung al cromozomului 13. Existenţa afecţiunilor genetice predispozante trebuie presupusă în cazul: • tipurilor rare tumorale (d. iar studiile au sugerat un exces de estrogeni şi prolactina şi un deficit progesteronic. proteina codificată de aceasta intervenind în controlul normal al ciclului celular. rolul carcinogen revenind testosteronului. iar tratamentele imunosupresoare cresc riscul de apariţie al neoplaziilor. d). din această categorie făcând parte: cancerele mamare. dar în 9 . Probabilitatea ca un individ purtător al genei mutante RB să dezvolte o tumoră este de 95%. Cancerele de colon pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi. Agamaglobulinemia. Aceste neoplazii survin în principal ca urmare a efectelor imunosupresive ale bolii şi nu ca urmare a acţiunii directe a virusului. o de prostată şi testicul la sexul masculin.2. Persistenţa genomului viral creşte rata de proliferare şi prelungeşte durata de viaţă a keratinocitelor şi duce la apariţia de hiperplazii şi displazii. Gena RB este o genă supresoare tumorală. sd. de endometru şi ovar la sexul feminin. Debutul precoce al menarhei (<12 ani) şi instalarea tardivă a menopauzei (>55 ani) sunt factori de risc pentru cancerul mamar. fenotipice şi de dezvoltare. deoarece un procent semnificativ din aceste tumori se datorează factorilor genetici. Susceptibilitatea ereditară pentru cancer se manifestă prin: • apariţia neoplaziei la vârste tinere. limfoame maligne. Virusul se trasmite pe linie verticală şi orizontal prin alăptare. Aceşti pacienţi prezintă o predispoziţie crescută şi pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere.e. Efectul protector al sarcinilor precoce şi al alăptării se explică şi prin maturarea maximă a celulelor glandei mamare care devine astfel mai puţin susceptibilă la stimulările estrogenice. Cancerele tiroidiene apar frecvent ca urmare a unui hipotiroidism de lungă durată care determină o secreţie prelungită de TSH. FACTORII ENDOGENI 2. cancerul de prostată este practic inexistent. 2. Bacterii: Dintre infecţiile bacteriene trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori şi cancerul gastric.2.

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial şi ca urmare există posibilitatea ca celulele indivizilor cu predispoziţie genetică să nu sufere suficiente mutaţii somatice pentru a deveni neoplazice. fie gena nu s-a exprimat la părinţi (penetranţă incompletă). carcinoamelor cu celule nevoide bazale. von Hippel-Lindau. Cancer ovarian. toate sindroamele predispozante prezintă penetranţă dependentă de vârsta. Clasificarea sindroamelor de predispoziţie genetică pentru cancer în funcţie de intensitatea agregării familiale: Polipoza adenomatoasă familială. Polimorfism metabolic care determină un răspuns diferit la carcinogeni endogeni şi exogeni. Frecvent. Cancer de sân. fenomen denumit expresivitate variabilă.Lynch). că purtatorii non-penetranţi dezvoltă neoplazia dacă trăiesc suficient de mult. Sd.foarte multe cazuri lipseşte fie din cauză că pacientul prezintă o mutaţie nouă.ereditare de cancer Agregare familială Predispoziţie genetică fără agregare familială evidentă 10 . apariţia cancerului creşte odată cu vârsta. purtătorii aceluiaşi defect genetic prezintă manifestări diferite. Neoplazia endocrină multipla tip I si II. deoarece posibilitatea acumulării de mutaţii somatice suficiente pt. Efectele fenotipice multiple produse de o singură gene mutantă poartă denumirea de pleiotropism. Cancer colorectal fără polipoză colonică asociată (sd. Teoretic. Sd. Se pp. Sd. Retinoblastom. În acest caz purtătorul defectului genetic poate să nu dezvolte boala şi este denumit “purtător non-penetrant”. Neurofibromatoza tip I si II.

promoţie. 11 . modificările iniţiale se accentuează şi se agravează prin activări. de unde şi denumirea de teorie epigenetică. sd. malignitatea fiind expresia directă a aneuploidiei tumorale. cu pierderea fenotipului malign. fără modificări de structura. • corelaţia dintre mutagenitate şi carcinogenitate: cu cât un agent este mai mutagen. hormonali. Teoria selecţiei clonale Cancerizarea este considerată ca rezultat al selecţiei unei populaţii celulare autonome şi cu malignitate crescută care cu timpul devine preponderentă.Klinefelter (XXY) cu leucemii. Modificările genetice pot fi ereditare sau pot să apară în cursul vieţii sub acţiunea factorilor carcinogeni exogeni sau endogeni. d. • prezenţa anomaliilor cromozomiale constante în celulele neoplazice din anumite tipuri de tumori. fenotipul malign fiind rezultatul numeroaselor leziuni produse prin mecanisme diferite. sd.C2 1. Teoria virală Atribuie declanşarea carcinogenezei unor virusuri oncogene. Carcinogenul poate fi definit ca agentul a cărui administrare determină la animalele de experienţă o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor. Modificările mutaţionale se reflectă în anomalii cantitative sau calitative ale cariotipului care caracterizează marea majoritate a celulelor tumorale. cel puţin în unele celule tumorale. imunologici şi metabolici). comportamentul migrator anormal. Anomaliile cantitative. cum este evoluţia neuroblastomului spre neurinom sau a carcinoamelor testiculare embrionare spre teratom. o o o 1. virali) şi endogeni (genetici. caracterizate prin instabilitate cromozomială de tip Fanconi sau Bloom asociate cu hemopatii maligne. fizici.e. 1. TEORIA MULTISTADIALĂ ACTUALĂ A CARCINOGENEZEI Concepţia actuală consideră carcinogeneza ca un proces multistadial care începe odată cu intervenţia unui anumit agent carcinogen şi cuprinde totalitatea transformărilor de la apariţia primelor celule neoplazice până la moartea gazdei. care după integrarea în genomul gazdă determină fie expresia genelor proprii. CARCINOGENEZA Principalele caracteristici ale fenotipului malign sunt: proliferarea. fiecare dominată de factori multipli. Proliferarea celulară se poate declanşa în această perioadă. Multe experimenţe cu celule tumorale de diverse origini. Primul eveniment în carcinogeneza este o modificare care interesează parţial sau în totalitate expresia unei gene. unde se pot evidenţia stadiile premaligne sub forma unor leziuni histologice specifice. între momentul iniţierii şi apariţia tumorii detectabile.e. sunt alte argumente în favoarea teoriei epigenetice.1. Modificările citogenetice au devenit o metodă obligatorie de investigaţie pentru multe tipuri de tumori. mutaţii sau pierderi ale diferitelor gene care intervin în controlul proliferării sau diferenţierii celulare. Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interacţiuni multiple între factori exogeni (chimici. col uterin).1. Frecvent există o perioadă de latenţă de peste 20 ani. respectiv variaţiile în numărul de cromozomi sunt frecvente dar fără specificitate şi foarte multe tumori sunt hipodiploide. deoarece permit diferenţierea unor subgrupe prognostice şi terapeutice în cadrul tumorilor cu aspect histologic identic. ce pot fi demonstrate prin istoria naturală a unor neoplazii (d.1. hiperdiploide sau tetraploide. Argumentele în favoarea acestei teorii sunt: • asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale. Existenţa numeroaselor observaţii de diferenţieri spontane ale unor tumori spre forme benigne. Această primă modificare declanşează alte alterări ale expresiei genice. dar poate fi limitată de apărarea organismului sau de absenţa suportului vascular nutritiv (carcinomul in situ). unii genetici şi alţii epigenetici. sd. cu atât este mai mare probabilitatea să fie şi carcinogen (d.1. cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul evolutiv al bolii. ca rezultat al unui contact celulă-celulă sau prin intermediul unor mediatori existenţi în mediul extracelular. conversie malignă şi progresie. diversitatea genetică sau heterogenitatea. Procesul transformării maligne parcurge mai multe etape. respectiv invazia locală şi metastazarea. radiaţiile ionizante.e.2. aceste caracteristici ale cancerelor ereditare au fost interpretate ca fiind rezultatul unui proces mutaţional care se desfăşoara în două etape – fiecare tumoră este rezultatul a două mutaţii. faţă de animalele care nu sunt expuse la acest agent. Experimentele efectuate pe animale au demonstrat ca genele responsabile de diferenţiere sau reglare celulară normală sunt intacte. TEORIILE CARCINOGENEZEI 1. Down (trisomia 21). Carcinogeneza poate fi divizată conceptual în 4 etape: iniţiere. TEORII CLASICE Teoria mutaţiei genice Teoria mutaţiei genice atribuie originea cancerului unor anomalii structurale ale genelor care reglează creşterea şi diferenţierea celulară. introduse în mediu fetal au demonstrat posibilitatea reluării procesului de diferenţiere de către celulele tumorale. În cursul progresiei tumorale. una moştenită şi a doua dobândită în cursul vieţii. Teoria diferenţierii aberante (epigenetică) Consideră originea cancerului ca fiind secundară unor tulburări funcţionale ale mecanismelor de reglare genetică. • prezenţa cancerelor ereditare: la membrii familiilor afectate tumorile tind să apară mai precoce faţă de restul populaţiei şi adesea survin bilateral. fie activarea anormală a protooncogenelor celulare. agenţii alchilanţi). Carcinogeneza este procesul stadial de achiziţionare de către celula a unor proprietăţi care permit fenotipul malign.

2. Când capacitatea de reparare este depaşită celula moare. Lezarea DNA poate rămâne fără efect. Retrovirusurile sunt caracterizate de activarea reverstranscriptazei. PROMOŢIA Promoţia cuprinde totalitatea condiţiilor care favorizează sau forţează proliferarea celulei iniţiate. Anomalii DNA apărute în cursul sintezei postreplicative: -datorită unor erori în activitatea polimerazelor reparatorii ale DNA -deficienţele în activitatea acestor polimeraze pot amplifica în continuare anomaliile DNA. chimici. sinteze neprogramate de DNA II. o retrovirusuri slab oncogenice: transformarea neoplazică este rară şi apare după o perioadă lungă de timp (luni). cum sunt independentă relativă faţă de factorii de creştere. Cu cât o leziune este mai citotoxică cu atât este mai puţin mutagenă şi ca urmare mutagenitatea este invers proporţională cu citotoxicitatea. iar celula dobândeşte proprietăţi noi. c). mutaţii punctiforme sau erori de reparare 3. rupturile duble sau simple ale helixului. Perioada lungă de latenţă între infecţie şi apariţia tumorii este explicată de probabilitatea scăzută a inserării provirusului în apropierea unei protooncogene celulare. Acţiunea directă a virusurilor. Repararea DNA este un proces foarte eficient care de multe ori poate reface structura lezată. inclusiv radicalii activi de oxigen produşi de macrofage în cursul proceselor inflamatorii. enzimă implicată în transcrierea genomului monocatenar viral RNA într-o copie DNA. b). in vitro. care este transformat. deci sunt fără consecinţă asupra cancerogenezei. Datorită faptului ca multe din porţiunile genomului sunt inactive. reparările postreplicare) nu-şi îndeplinesc funcţia -orice specie reactivă. Dacă celula este însă forţată să se dividă înainte ca repararea ei să fie completă. “imortalizarea celulară” – celulele se pot divide practic nelimitat. dar şi cu DNA celular prin formarea unor legături covalente -modificările pot deveni ireversibile când mecanismele genetice normale de reparare ale DNA (excizia leziunilor DNA înaintea replicării. mutaţii punctiforme. Radiaţiile ionizante şi ultraviolete: -produc leziuni specifice ale DNA care atunci când nu sunt letale pot iniţia procesul de carcinogeneză -aceste leziuni constau în rupturi şi translocaţii cromozomiale. Cu alte cuvinte promoţia este 12 . motilitate crescută. nu determină transformarea neoplazică a celulelor infectate. radiaţiilor sau substanţelor chimice: 1. apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare. Pentru ca mutaţiile să se acumuleze este necesară apariţia lor în celule cu potenţial proliferativ. Data fiind abundentă agenţilor iniţiatori din mediul extern (alimentari.INIŢIEREA Iniţierea este procesul rapid ireversibil prin care se produce alterarea materialului genetic al unei celule. Iniţierea sau modificarea materialului genetic se produce prin mai multe mecanisme genotoxice: I. multe leziuni nu devin manifeste. modificări antigenice ale membranelor celulare. Retrovirusurile induc carcinogeneza prin 3 mecanisme: o transducţia retrovirală a materialului genetic al gazdei constă în captura protooncogenelor gazdei în genomul viral. prin recombinarea virusului cu DNA-ul gazdei. Procesul determină apariţia oncogenelor retrovirale (v-onc) care sunt versiuni alterate ale protooncogenelor gazdei. iar citotoxicitatea este modulată de procesul de reparare DNA. Este procesul prin care celula iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală prin dereglarea creşterii şi diferenţierii. denumită provirus. care apoi se integrează în genomul celulei gazdă şi se replică odată cu acesta. Rezultatul final al acestor procese este apariţia unei celule cu material genetic alterat. Oncogenele virale sunt responsabile de transformarea neoplazică a celulelor şi formarea rapidă a tumorii. poate fi reparată sau poate să conducă la moartea celulei. situsuri apurinice şi apirimidinice. poate interacţiona cu DNA şi genera leziuni variate cum sunt intercalările. rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă. Retrovirusurile se clasifică în 2 categorii în funcţie de intervalul de timp de la infecţie până la apariţia tumorii: o retrovirusuri acut transformante: determină apariţia rapidă a tumorii. Substanţele chimice: -pentru a fi cancerigene este necesară activarea în prealabil a substanţelor chimice -activarea se produce în mod normal în cursul metabolizării.e. erorile sunt frecvente şi riscul mutaţiilor ridicat. particularităţi metabolice). HTLV I). constituind unul din mecanismele prin care celulele tumorale progresează spre forme mai puţin diferenţiate în cursul creşterii şi dezvoltării lor Mutagenitatea şi potenţialul carcinogen al unui tip particular de modificare DNA sunt influenţate de potentialul letal (suprimarea sintezei DNA) al anomaliei DNA. apariţia fenotipului malign. fiind necesară cel puţin o mitoză pentru “fixarea” unei leziuni. în funcţie de condiţiile ulterioare de creştere. in vitro. în special inaintea replicării. determină transformarea neoplazică a celulelor infectate cu apariţia fenotipului malign. numită celulă “iniţiată”. când rezultă reactanţi electronofili care se combină cu macromoleculele nucleofile (glutation. acţiuni caracteristice virusurilor acut transformante. indiferent de modul de apariţie. care este astfel activată (c-onc). Operarea defectuoasă a polimerazei DNA în timpul sintezei: -duce la transcrierea eronată a DNA originar III. fizici) sau intern (hormoni. care poate sau nu deveni manifestă sub forma unei tumori. o activarea la distanţă a protooncogenelor celulare de către proteinele virale (d. Acest mecanism este caracteristic retrovirusurilor slab oncogenice. apa) pentru detoxifiere şi eliminare. recombinarea materialului lezat. o mutageneza inserţională constă în integrarea provirusului DNA în genomul gazdă în apropierea unei protooncogene celulare. cu expresie corespunzătoare la nivelul materialului genetic: aberaţii cromozomiale. Virusurile Acţiunea virusurilor DNA se desfăşoară în 3 etape: a). integrarea stabilă a DNA viral în genomul celulei gazdă. la câteva zile de la infecţie.

tutunul). aplicaţi izolat sau în ordine inversă (promotor urmat de iniţiator). mutaţiile care determină pierderea funcţiei oncogenei ret pot determina boala Hirshprung. Hormonii. Doza totală a agentului promotor este mai puţin importantă decât frecvenţa administrărilor. Activarea protooncogenelor se produce prin următoarele mecanisme: 1). deleţii şi inserţii -în carcinogeneza umană cele mai frecvente mutaţii sunt mutaţiile punctiforme (substituţia bazelor): o sunt modificări ale unei singure perechi de baze azotate din secvenţa nucleotidică a unei gene şi au ca rezultat sinteza unei proteine cu activitate biologică modificată. un iniţiator sau un promotor. PROGRESIA Progresia tumorală semnifică expresia fenotipului malign şi tendinţa celulelor neoplazice de a dobândi o dată cu trecerea timpului. În cursul acestui proces apar noi modificări genetice incluzând activarea proto-oncogenelor şi inactivarea functională a genelor supresoare tumorale. Conversia la malignitate a unei fracţiuni celulare este accelerată direct proporţional de rata diviziunii celulare şi de numărul de celule în diviziune de la nivelul leziunilor premaligne/benigne. O caracteristică importantă a fenotipului malign o constituie instabilitatea genetică cu apariţia clonelor maligne heterogene şi creşterea necontrolată. Mutaţiile care activează protoncogenele sunt aproape invariabil evenimente somatice. Există totuşi 3 oncogene care sunt implicate în producerea unor cancere familiale. de aceea mutaţia unei singure alele este suficientă pentru modificarea fenotipului celulei. CONVERSIA MALIGNĂ Reprezintă transformarea unei celule preneoplazice într-o celulă care exprimă fenotipul malign. oncogena CDK4 implicată în producerea unor forme de melanom ereditar. Contribuţia promoţiei tumorale la procesul de carcinogeneză este reprezentată de expansiunea populaţiei de celule iniţiate. Mecanismele celulare presupuse a acţiona în promoţie sunt: • mecanisme genetice (indirect. leziunile premaligne/benigne pot regresa.e. Aceste caracteristici conferă celulelor tumorale un avantaj de creştere. iar după naştere rămân active în ţesuturile cu proliferare intensă. prin stimularea formării de radicali liberi de oxigen): apariţia de leziuni cromozomiale. nu induc cancerul.e. Mutaţiile genice: -în general. în special estrogenii. Promoţia prezintă două caracteristici: o reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniţiate.1. Conversia malignă poate fi accelerată de expunerea celulelor preneoplazice la agenţi genotoxici şi este probabil mediată de activarea proto-oncogenelor şi inactivarea genelor supresoare tumorale. focare hiperplazice/displazice. o alterarea proceselor normale de creştere. 2). Promoţia implică o serie de modificări celulare şi tisulare care au loc în timpul perioadei de latenţă şi care sfârşesc prin naşterea unei celule autonome. Prin expansiune clonală (creşterea sintezei DNA şi a replicării). spre deosebire de cele ale genelor supresoare de tumori. Procesul necesită achiziţionarea de noi modificări genetice. Protooncogenele sunt secvenţe DNA care codifică proteine localizate în diferite compartimente celulare. iar acţiunea principală este de stimulare a proliferării celulare.procesul în care este stimulată formarea tumorii în ţesuturile care au fost expuse în prealabil la un agent “iniţiator”. prin corectarea factorilor de risc endogeni/exogeni. 15-20% din tumorile umane conţin o mutaţie ras. Sunt active mai ales în cursul embriogenezei. caracteristici agresive. Rearanjările cromozomiale: 13 . o şi alterarea reversibilă a expresiei genice. iar dacă administrarea promotorului este discontinuată înainte de apariţia conversiei maligne. În cazul în care acţiunea ulterioară a promotorului nu mai este necesară pentru apariţia cancerului. în care mutaţiile sunt moştenite: o o o oncogenă ret implicată în producerea sindromului neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip II. Sunt gene dominante. ONCOGENELE Oncogenele reprezintă versiuni anormale. Versiunile mutante au activitate excesivă. celulele iniţiate formează o leziune premalignă: tumora benignă (adenom). Mutaţiile moştenite sunt foarte probabil letale sau au efecte nelegate de cancer: d. agentul respectiv este considerat carcinogen complet (d. mutaţiile activează proto-oncogenele prin alterări structurale ale proteinelor codificate -modificările interesează de obicei zone critice reglatorii ducând la activarea continuă şi necontrolată a proteinei mutante -tipurile de mutaţii sunt variate şi includ: substituţia bazelor. 2. exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere. GENELE IMPLICATE ÎN CARCINOGENEZĂ Există trei categorii de gene ale căror mutaţii au rol în carcinogeneză: 2. ce intervin în reglarea desfăşurării ciclului celular şi în procesele de creştere şi diferenţiere celulară. mutante ale genelor celulare normale care se numesc protooncogene. progresiv. • mecanisme epigenetice: o tulburări ale diferenţierii celulare. celule care prezintă risc de conversie malignă. În general promotorii tumorali sunt non-mutagenici şi non-carcinogenici şi se caracterizează prin capacitatea de a reduce perioada de latenţă pentru apariţia neoplaziilor după expunerea celulară la agenţii iniţiatori. În general. Progresia se desfăşoară până la moartea gazdei sau eradicarea bolii. oncogena met implicată în producerea cancerului renal papilar ereditar. o o apar frecvent în familia ras a proto-oncogenelor. ca şi capacitatea de invazie locală şi în final de metastazare la distanţă. o defecte în moartea celulară programală.

care în mod normal este represată în celulele B care şiau finalizat diferenţierea ajunge sub controlul intensificătorilor genelor pentru Ig. convertind semnalele extracelulare modularea expresiei genice -proto-oncogenele care funcţionează ca şi factori de transcripţie sunt activate frecvent prin translocaţii cromozomiale (neoplazii hematologice şi tumori solide): d. ras. c-myc ⇒ tirozin-kinaze citoplasmatice: d. FGF (fibroblast growth factor) 2.e. erb-B şi ras În funcţie de caracteristicile funcţionale şi biochimice ale proteinelor codificate de variantele lor normale (proto-oncogenele). -d. Oncogene care codifică transductori de semnal: -semnalele mitogene sunt transmise de la receptorii factorilor de creştere la nucleu printr-un sistem complex denumit cascadă de transducţie a semnalului -transmiterea informaţiei este asociată cu fosforilarea proteinelor şi implică proteine GTP şi mesageri secunzi cum este sistemul adenilat-ciclazei -multe din proto-oncogene sunt membre ale cascadei trasducţiei semnalului şi constau în principal în două mari grupe: o protein-kinaze non-receptor care se clasifică în: o proteine GTP (guanozin-trifosfat): d. factorul de stimulare a coloniilor 1 (CSF-1). ⇒ serin/treonin-kinaze citoplasmatice: d. 14 . cu formarea de complexe heterodimerice cu parteneri specifici -factorii de transcripţie sunt legaţi şi de cascada de transducţie a semnalului.EGF). oncogenele se clasifică în 5 grupe: 1.22).-apar frecvent în malignităţile hematologice şi în unele tumori solide şi constau în special în translocaţii şi mai rar în inversii cromozomiale -rearanjările cromozomiale pot conduce la activarea protooncogenelor prin două mecanisme: • fuziunile genice – formarea unor gene hibride (himerice) prin fuziunea unor secvenţe de pe cromozomi diferiţi.22. gena c-myc de pe Cr.22) generatoare a Cr.e. protooncogena va deveni la rândul ei activă..8) şi respectiv t(8. contribuind la malignizare prin activarea permanentă şi exagerată a receptorilor membranari implicaţi în proliferarea sau diferenţierea celulară -d. Oncogene care codifică receptori pentru factorii de creştere: -receptorii factorilor de creştere sunt molecule care transmit informaţia unidirecţional prin membrana celulară şi au rol important în reglarea diviziunii celulare normale -receptorii factorilor de creştere.e. Amplificarea genică: -determină producerea a zeci sau sute de copii ale unei gene printr-o duplicaţie iniţială urmată de fenomene succesive de crossing-over inegal -consecinţele amplificării genice sunt supraproducţia proteinei pe care o codifică gena amplificată şi implicită creştere a numărului de molecule ţintă pentru mutaţiile cu rol oncogen -expresia citogenetică a amplificării genice o constituie apariţia cromozomilor minusculi (DMs – double-minute chromosome) sau a regiunilor cromozomiale colorate omogen (HRs – homogenous staining regions). codifică o proteină cu greutate moleculară de 210 kD. • activarea transcripţională a proto-oncogenei – deplasarea în totalitate. aceştia vor activa gena myc care la rândul ei va stimula expresia altor gene implicate în proliferarea celulară 3).e.9 fuzionează cu gena bcr situată pe Cr. activitate tirozin-kinazică crescută şi localizare celulara anormală. urmată de recrutarea şi fosforilarea unor proteine citoplasmatice specifice de către receptorul activat ceea ce declanşeaza o serie de evenimente biochimice care se finalizează cu diviziunea celulară -din această subgrupă fac parte proteinele genelor erbB (receptorii pentru factorul de creştere epidermal . care sunt regiuni mari de DNA genomic amplificat ce conţin sute de copii ale aceleaşi gene -studiile au arătat că 3 familii de proto-oncogene sunt amplificate într-un număr mare de cancere umane: myc. determinând sinteza unei cantităţi excesive de proteine. denumiţi colectiv receptori cu activitate tirozin-kinazică (proteine membranare integrale). o domeniul intracelular catalitic cu activitate tirozin-kinazică.14. exemplul tipic este cel al t(9.8 este juxtapusă genelor care codifică Ig. limfom Burkitt). deleţia domeniului extracelular de legare a erbB rezultă în activarea constitutivă a receptorului în absenţa cuplării cu ligandul specific 3. mos. abl.e. -mutaţiile care afectează transductorii de semnal determină dereglarea activităţii cu proliferare celulară necontrolată 4. juxtapoziţia segmentelor celor două gene diferite duce la apariţia unei gene de fuziune care codifică o proteină cu activitate transformantă. precum şi receptorii pentru PDGF şi factorul de creştere insulinic -mutaţia sau expresia anormală a receptorilor factorilor de creştere poate duce la transformarea malignă: d. fără alterări structurale a unei protoncogene într-o altă regiune a genomului (în general lângă gene de imunoglobuline sau de TCR) unde va stabili relaţii funcţionale cu intensificatori sau promotori ai unei gene transcripţional active.22.Philadelphia din LGC. -cuplarea unui factor de creştere cu domeniul extracelular de legare al receptorului specific rezultă în activarea domeniului catalitic intracelular. o domeniul transmembranar. în limfoproliferările maligne cu celule B (leucemie limfoblastică. 2 şi 22 ca urmare a t(8. gena myc. în general ambele gene implicate în fuziune contribuie la potenţialul transformant. PDGF (platelet-derived growth factor) este eliberat de trombocite în timpul procesului de coagulare şi stimulează proliferarea fibroblaştilor necesari pentru repararea leziunilor -alte exemple: EGF (epidermal growth factor).e.e. gena de fuziune bcr/abl creată pe Cr. NGF (nerve-growth factor). în care gena c-abl situată pe Cr. Oncogene care codifică factori de creştere: -factorii de creştere sunt polipeptide care funcţionează că şi semnale extracelulare pentru a stimula celulele ţintă. Proto-oncogene care codifică factori de transcripţie: -factorii de transcripţie sunt proteine nucleare care reglează expresia genelor ţintă -reglarea transcripţională este mediată de cuplarea proteinei la secvenţe specifice DNA -mecanismul de acţiune al factorilor de transcripţie include şi legarea de alte proteine. t(2.14). prezintă o structură proteică particulară alcatuită din 3 domenii principale: o domeniul extracelular de legare. de pe Cr.

• anemia Fanconi. 2. Funcţia principală a p53 este monitorizarea anomaliilor DNA în cursul ciclului celular. 2.şi chimioterapie.î. GENA p53 Mutaţiile GST care codifică proteină p53 sunt cele mai frecvente mutaţii întâlnite în cancerele umane. dar studiile indică o acţiune antioxidantă cu inhibarea peroxidării lipidelor membranelor celulare -funcţia normală a bcl-2 necesită interacţiunea cu alte proteine. astfel încât procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transmise celulelor fiice. Transmiterea germinală a genei p53 mutante apare în sd. Anomaliile genelor cu rol în repararea defectelor DNA determină o rată crescută a mutaţiilor la nivelul altor gene. • sindromul Bloom. fiecare celulă poartă acest defect şi individul afectat prezintă un risc crescut pentru cancer (predispoziţie ereditară) faţă de un individ normal. iar acest proces se caracterizează prin contracţia de volum a celulei. Fiind gene recesive este necesară mutaţia ambelor alele pentru modificarea fenotipului celular.1. În ceea ce priveşte tratamentul. genele mutator au rol important în menţinerea integrităţii informaţiei genetice şi stabilităţii genomului intervenind în repararea defectelor DNA. în care membrii familiilor afectate dezvoltă cancere cu o frecvenţă crescută. Natura recesivă a mutaţiilor GST permite că statusul heterozigot să fie moştenit pe linie germinală deoarece o singură alelă defectă nu interferă cu dezvoltarea fetusului. prin acumularea mai rapidă a mutaţiilor necesare pentru transformarea malignă a celulei. dintre care unele sunt asociate cu o 15 . GST controlează progresia în ciclul celular prin blocarea celulelor cu leziuni DNA a. un rol important îl au şi genele care codifică enzime implicate în metabolizarea carcinogenilor. iar apariţia cancerului este rezultatul unei noi mutaţii care interesează singura alelă funcţională prezentă • ataxia-telangiectazia. expunerea la radiaţii -studiile celulelor tumorale au arătat ca inhibiţia apoptozei şi proliferarea celulară necontrolată contribuie la apariţia neoplaziei şi la rezistenţa la terapia anti-neoplazică -singura proto-oncogenă care este implicată în reglarea apoptozei este bcl-2. La individul normal sunt necesare doua mutaţii separate într-o singură celulă pentru inactivarea ambelor alele ale GST şi apariţia unei celule neoplazice. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Genele supresoare tumorale (GST) inhibă proliferarea celulară. Versiunile mutante din celulele maligne îşi pierd activitatea.3. este o componentă importantă a embriogenezei normale şi a creşterii normale -un tip distinct de moarte celulară programată. condensarea nucleului. care se presupune că este deasemnea implicată în reglarea morţii celulare programate 2. Dacă apare o mutaţie şi în cea de a doua alelă a GST. bax. • xeroderma pigmentosum. unele celule cu mutaţii ale p53 sunt mai puţin sensibile la radio. fiind prezente în peste 50% din acestea. Li-Fraumeni. GENELE MUTATOR -sunt responsabile de menţinerea integrităţii genomului şi a fidelităţii transferului informaţional -pierderea funcţiei ambelor alele face celula susceptibilă la mutaţii care pot afecta inclusiv protooncogenele şi genele supresoare tumorale Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă malignă sunt necesare în medie 6 mutaţii/celulă.e. spre deosebire de polipoza adenomatoasă familială. Când este moştenită o alelă mutantă a GST.000 de ori a frecvenţei mutaţiilor -aceste mutaţii pot interesa diverse gene. împiedicând perpetuarea leziunilor DNA la generaţiile următoare. fiind necesare două evenimente mutaţionale pentru apariţia fenotipului mutant. procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transferate către celulele fiice. În situaţiile în care repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza. ca d.2. pacienţii cu HNPCC sunt heterozigoţi. Anomaliile DNA sunt corectate de sistemele de reparare DNA care sunt prezente în toate celulele. iar studiile au arătat că activarea bcl-2 inhibă apoptoza (gena antiapoptotică) -mecanismul de acţiune al proteinei bcl-2 nu este pe deplin elucidat. În afara celor trei clase majore de gene implicate în patogenia cancerelor. Aceste celule continuă să evolueze de-a lungul ciclului celular. Gena p53 este localizată pe braţul scurt al Cr. replicând alterările DNA şi transferându-le celulelor fiică.5. Rolul p53 este de a sesiza alterările DNA şi de a bloca celula în faza G1 a ciclului celular. În situaţia în care repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza. moştenind o mutaţie de la unul din părinţi. inclusiv protooncogene şi GST.2. nu există o fază precedată de polipoza -afecţiunea este determinată de mutaţii ale unor gene ce codifică proteine ce fac parte din sistemele de reparare a erorilor de împerechere a bazelor DNA în cursul replicării -aceste sisteme identifică catena matriţă pe baza diferenţelor de metilare faţă de catena nou sintetizată şi operează corecţii la nivelul acesteia din urmă -erorile de împerechere sunt mai întâi excizate şi ulterior înlocuite -mutaţiile acestor gene au ca rezultat creşterea de 100-1. inclusiv protooncogene sau GST -ca şi în cazul GST. Bolile determinate de mutaţiile genelor responsabile de stabilitatea DNA sunt: • cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC): -este o afecţiune AD cu penetrantă crescută în care.17. iniţial celulele au sisteme funcţionale de reparare a erorilor. Repararea defectivă a DNA accelerează carcinogeneza. mutaţiile acestor gene sunt recesive. Celulele cu mutaţii ale p53 nu pot bloca ciclul celular ca răspuns la alterările DNA. scindarea în fragmente a DNA genomic de către endonucleaze -apoptoza poate fi indusă în celulele mature prin stimuli externi: steroizii. controlează progresia în ciclul celular. Proto-oncogene care codifică reglatori de moarte celulară programată: -ţesuturile normale se caracterizează printr-un echilibru între proliferarea celulară şi moartea celulară -moartea celulară programată. Este vorba de gene care prezintă la nivel populaţional multiple variante alelice. aceasta are loc într-o singură celulă somatică şi celula se transformă malign. Majoritatea acestor mutaţii sunt sporadice. Pierderea celei de a doua alele a genei supresoare tumorale realizează aşa numită pierdere a heterozigozităţii (LOH). denumită apoptoza a fost descrisă pentru ţesuturile mature. procesele de diferenţiere şi apoptoza. aparând la nivelul celulelor somatice.

mamare dar şi în afecţiuni inflamatorii sau tumori benigne ale tubului digestiv. pe baza cărora pot fi identificate. creştere inhibată în contact cu alte celule ( când placa de cultură este acoperită în întregime de fibroblaşti. Modificările cromozomiale sunt frecvente. În aceasta categorie intră tumorile sistemului APUD. MODIFICĂRI MORFOLOGICE ŞI FUNCŢIONALE ALE CELULELOR TUMORALE Multe din caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau fibroblaşti tratate cu diverşi carcinogeni. care îşi menţin aparatul enzimatic necesar sintezei acestor polipeptide. creşterea lor încetează). produc tumori la animalele de experienţă. care se reflectă în produşii pe care îi secretă sau în compoziţia şi structura membranei celulare. celule tumorale provenite din ţesuturi non-endocrine au capacitatea de a sintetiza molecule polipeptidice cu acţiune hormonală care induc o serie de manifestări sistemice. produc fibrinoliza prin secreţie de activator plasminogen. Caracteristicile fibroblaştilor normali comparativ cu fibroblaştii transformaţi: Fibroblaşti normali 1. 5. respectiv acumularea acidului lactic în celulele tumorale în urma glicolizei anaerobe. 6. necesităţi reduse de factori de creştere şi hormoni. durată de viaţă limitată după 30-50 generaţii indiferent de condiţiile asigurate. În general: o aspectul celulelor este mai puţin diferenţiat decât al celulelor ţesutului de origine. Sinteza enzimatică este dereglată. cu numeroase mitoze. reprezentând o adaptare metabolică a celulei care trebuie să facă faţă unei proliferări excesive. 5. nu produc tumori. pierderea inhibiţiei de contact. 7. creştere în suspensii sau medii semisolide (independentă de ancorare). creştere dependentă de aport suficient de factori de creştere şi hormoni. 6. o citoplasma este de obicei bazofilă. Producţia hormonală ectopică. MODIFICĂRI MORFOLOGICE Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase dar nici una nu este constantă. 4. Antigenul carcinoembrionar. a căror sinteza este în mod normal suprimată în ţesuturile adulte din care derivă tumora respectivă. chiar când există condiţii pentru metabolismul aerob. Uneori. al căror nume derivă din proprietăţile lor biochimice 16 . expresie a unui conţinut ridicat de RNA. creştere dependentă de fixarea pe un substrat. o alfa-globulină prezentă în mod normal în ficatul fetal şi care dispare imediat după naştere este prezentă în tumorile embrionare şi hepatoame dar şi în afecţiuni benigne hepatice care produc citoliză sau proliferare celulară. In vivo. dar ambele sunt lipsite de specificitate fiind caracteristici generale ale sistemelor biologice cu ritm rapid de creştere. 2. 3. specifică şi suficientă pentru diagnosticul de cancer. 4. 7.2. durata de viaţă practic nelimitată atât timp cât se asigură condiţiile necesare. Anomaliile de sinteză sunt numeroase şi variază de la un tip tumoral la altul. aparţine cu predilecţie tumorilor derivate din celulele crestei neurale. Microscopia electronică este utilă în precizarea tipului citologic. o glicoproteină care caracterizează celulele ţesutului digestiv embrionar este prezent într-o mare varietate de tumori digestive. 3. Corelat cu acesta este fenomenul Crabtree sau diminuarea degradării oxidative a glucozei în favoarea celei glicolitice în celulele tumorale dupa aport de glucoză. MODIFICĂRI FUNCŢIONALE BIOCHIMICE Anomaliile biochimice ale celulei tumorale sunt frecvente. cariotipul tumoral fiind instabil şi variabil. dar de asemenea nu sunt constante sau specifice şi nici suficiente pentru diagnostic. o au un nucleu voluminos şi raport nucleo-citoplasmatic ridicat datorită citoplasmei mai reduse. Fibroblaşti transformaţi 1. 2. enzimele tumorale fiind mai puţin responsive la mecanismele normale de control. nu produc fibrinoliza. mor dacă creşterea este inhibată prin privaţiuni nutritive. Se constată deasemenea anomalii în distribuţia izoenzimelor (forme moleculare diferite ale unor proteine cu aceeaşi specificitate enzimatică fiind codificate de mai multe gene) prin reactivarea unor gene fetale cu represia concomitentă a genelor normale adulte. se manifestă sub forma diverselor sindroame paraneoplazice sau detectabilă numai prin măsurători. Ele pot fi cantitative. 1. cu producerea în exces sau din contră cu abolirea anumitor enzime. de serotonina în tumorile sistemului APUD sau de catecolamine în neuroblastoame. Celulele tumorale pot produce cantităţi excesive de substanţe normale cum este sinteza de imunoglobuline în mielomul multiplu.1.eliminare mai lentă a substanţelor carcinogene din organism sau cu o transformare mai eficientă a substanţelor procarcinogene în substanţe carcinogene. viabili în caz de suprimare a aportului nutritiv. celulele tumorale prezintă o serie de modificări morfologice şi metabolice. 1. Alfa-fetoproteina. Printre primele anomalii identificate a fost fenomenul descris de Warburg. Celululele tumorale pot secreta substanţe de tip embrionar. C3 1. Marea majoritate a anomaliilor biochimice observate sunt corelate cu ritmul de creştere şi nu sunt cauza directă a fenotipului malign.

Migrare anormală 3. Variabilitate genetică Caracteristici -creşterea continuă a numărului de celule care devin “nemuritoare”. compartimentul proliferativ: format din celule “suşă” cu capacitate de autoreplicare şi proliferare şi din celule proliferative care nu au capacitate de autoreplicare. • rol în integritatea citoscheletului. rol posibil în distrugerea celulară de către celulele NK.e. -metastaze la distanţă. corespunzătoare necesităţilor fiziologice. celulele progresează irevocabil spre stadiile finale de maturare. chiar dacă sunt supuse unui aport crescut de factori de creştere. Modificările procesului de creştere şi expresia morfologică a celulei sunt mediate tot prin suprafaţa celulară.1. • determinanţi ai grupelor sangvine. invazia şi metastazarea precum şi heterogenitatea tumorală. -capacitatea de a depăşi barierele anatomice. îşi pierd forma specifică şi tind să se rotunjească. respectiv creşterea tumorală. cu fixare şi creştere în locuri diferite de ţesutul de origine. Manifestare clinică -creşterea progresivă a volumului tumoral până la exitusul gazdei. facilitând pătrunderea glucozei şi aminoacizilor necesari creşterii celulare. Celula tumorală odată aparută determină prin diviziuni succesive formarea unei clone celulare şi în final constituirea ţesutului tumoral cu exprimarea principalelor caracteristici ale fenotipului malign şi manifestările lui clinice: proliferarea excesivă şi infinită. contactul dintre celule impiedică proliferarea lor in condiţii normale. având capacitatea de a se fixa în ţesuturi diferite de cele de origine. Suprafaţa celulei prezintă multiple structuri antigenice. De asemenea. măduva hematogenă). migrarea anormala şi instabilitatea genetică. -cariotip anormal şi instabil. acţionând ca factori de creştere prin intermediul unor receptori specifici. care în neoplazii prezintă numeroase modificari morfologice şi funcţionale. ţesuturile prezintă o reţea “microendocrină” prin secreţia de diverse polipeptide care reglează proliferarea şi diferenţierea normală. fiind specifice diferitelor etape de maturare. • • • • protejare împotriva proteolizei. compartimentul celulelor mature: reprezentat de celule mai mult sau mai puţin diferenţiate. capabile să realizeze activităţi metabolice diverse. rol în procesul de homing al limfocitelor. a căror eliberare degradează matricea tisulară normală şi favorizează infiltraţia tumorală. Proliferarea tumorală În organismul normal există 4 mari compartimente celulare în funcţie de capacitatea proliferativă: • • • • compartimentul celulelor în repaus: cu celule în afara ciclului celular (Go). inclusiv adezivitate. adaptat perioadei de creştere şi necesităţilor organismului. ce pot fi recrutate în compartimentul proliferativ. 2. O serie de enzime de pe suprafaţă sunt modificate în tumori. • rol în embriogeneză şi diferenţiere. care se modifică în cursul proliferării şi diferenţierii. dar incapabile de expansiune clonală. • rol în recunoaşterea celulară. ŢESUTUL TUMORAL ŞI FENOTIPUL MALIGN Transformarea neoplazică a unei celule reprezintă doar o prima etapă din lunga istorie naturală a cancerului. 1. 2. fără a mai avea nevoie de 17 . Capacitatea de răspuns a celulelor este decisivă pentru păstrarea acestui echilibru şi absenţa receptorilor pentru factorii de crestere le face inaccesibile actiunii lor. În acest proces devin mai fluide. cum sunt colagenazele şi alte proteaze. Celulele tumorale pot secreta o serin-protează care activează plasminogenul seric transformându-l în plasmină şi care în continuare hidrolizează fibrina. Odată procesul de diferenţiere declanşat. caracteristice speciei şi tipului de celulă. -invazie locală. fenomene care corespund unei alterări ale citoscheletului. compartimentul de distrugere celulară: reprezentat de celulele care mor sau sunt eliberate prin exfoliere. -progresie şi heterogenitate -rezistenţă la chimioterapie. tumorală. Expresia acestora este modificată la nivelul celulelor tumorale şi pot apare noi determinanţi antigenici. Producerea diverselor peptide hormonale poate crea un avantaj de creştere celulelor tumorale. ele devin mobile şi migrează la distanţă. rol posibil în determinarea sediului metastazelor. • rol în interacţiunile celulare. Caracteristicile fenotipului malign şi manifestările lui clinice: Fenotip malign 1. În toate ţesuturile organismului numărul de celule este menţinut constant. Proliferare excesivă şi infinită 2.3. Transportul transmembranar şi permeabilitatea membranei celulare sunt modificate. Celulele tumorale pierd necesitatea de a se fixa pe un substrat şi creşterea lor nu mai este inhibată de contactul cu alte celule. iar în acest compartiment multiplicarea depăşeşte distrugerea celulară (d. Funcţiile glicoproteinelor membranare: • receptori pentru hormoni şi factori de creştere.de a produce şi stoca amine după captarea şi decarboxilarea acizilor aminaţi precursori. MODIFICĂRI ALE SUPRAFEŢEI CELULARE Proliferarea şi diferenţierea normală sunt procese mediate la nivelul suprafeţei celulare. populaţia celulară prezintă expansiune controlată. specifici tumorii respective sau similari celor identificaţi în celulele embrionare.

Spre deosebire de caracterul strict reglat al creşterii celulare normale şi de durata de viaţă finită. in timp ce in cinetica Gompertziana curba prezinta o prima portiune de crestere logaritmica urmata de aplatizarea curbei datorita faptului ca rata de crestere tumorala scade pe masura ce tumora creste in dimensiuni. numărul celulelor care proliferează scade şi durata ciclului celular se prelungeşte. observate la pacienţii cu acelaşi tip histologic. Creşterea în dimensiuni a unei tumori este determinată de proporţia celulelor proliferative. clona este lipsită de legături vasculare cu gazda şi nutriţia celulelor se face numai prin difuziune. Creşterea tumorală se masoară prin timpul de dublare (TD). în diametru. focarele tumorale nu pot depaşi 1-2 mm. reducerea compartimentului proliferativ este determinată de deficitul substanţelor nutritive si a oxigenului ca urmare a unei irigaţii deficitare în raport cu volumul tumoral. celulele normale prezintă o pierdere treptată a capacităţii lor proliferative. caracteristic diferitelor organe. durata ciclului celular (Tc – time cycle) şi pierderea celulară (q – cell loss): TD=(GF x TC) – q Sunt descrise două tipuri de curbe ale creşterii tumorale – curba exponenţială si curba gompertziană: • curbele exponenţiale sunt caracteristice leucemiilor şi limfoamelor în care ritmul de creştere este constant în unitatea de timp indiferent de numărul total al celulelor. Stabilirea legăturilor vasculare cu gazda marchează trecerea in faza vasculară a neoplaziei. tumori germinale) să crească mai repede decât tumorile neresponsive (cancer pulmonar). cu o producţie celulară care depaşeşte net pierderile celulare.influenţe exterioare. • Figura 1. Curbe de crestere tumorala. creşterea tumorală este întotdeauna excesivă. numărul celulelor in diviziune scade. Prin diviziunile succesive ale celulei transformate. în timp ce zonele de necroză devin din ce în ce mai frecvente. proporţia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeaşi indiferent de volumul tumoral. Din acest moment. • există o tendinţă ca tumorile care răspund la chimioterapie (limfoame. • metastazele au un TD mai scurt decât al tumorii primare. Focarele tumorale din faza avasculară sunt neinvazive si corespund carcinomului in situ. iar celulele demonstrează o capacitate infinită de proliferare. constituind etapa avasculară a neoplaziei. care progresiv devine insuficient ca urmare a dezechilibrului care se creează intre masa tumorala si reţeaua ei vasculară. 18 . In cinetica logaritmica rata de crestere ramane constanta. se consideră ca sistemele celulare sunt integrate în două compartimente: • compartimentul proliferativ : in ciclul celular. compartimentul neproliferativ : in stadiul Go. În studiile de cinetică celulară. Totodată. creşterea lor ulterioară făcând absolut obligatorie stabilirea unei legături vasculare cu organismul gazdă prin apariţia neovascularizaţiei tumorale (angiogeneza). În aceasta prima fază. pentru ca la o distanţă de ~ 100 μm practic să nu mai existe celule capabile de diviziune. ca şi prin variabilitatea răspunsului la iradiere sau chimioterapie. Pe masură ce volumul tumoral creşte. Modificările micromediului tumoral explică marea heterogenitate tumorală. Această incapacitate de creştere sau senescenţă celulară se instalează după un număr predeterminat de diviziuni. Diminuarea activităţii proliferative este rezultatul reducerii aportului nutritiv. Pe măsură ce distanţa faţa de capilare creşte. • curbele gompertziene sunt caracteristice tumorilor solide şi prezinta o primă porţiune exponenţială urmată de aplatizarea curbei ce corespunde scaderii ritmului de creştere tumorală pe masura creşterii volumului tumoral. manifestată prin diferenţele în agresivitatea biologică. respectiv numărul de zile în care tumora îşi dublează volumul: • există o largă variaţie în ceea ce priveşte rata de creştere tumorală chiar în cadrul tumorilor de acelaşi tip histologic şi cu aceeaşi origine. apare o proliferare clonală care iniţial este izolată de restul ţesutului in care a apărut. creşterea tumorală se accelerează. Din cauza limitarilor impuse de condiţiile de nutriţie. respectiv coeficientul de creştere (GF – growth fraction). care va duce la sterilitate reproductivă totală. ţesutul neoplazic trecând de la dependenţă la o relativa independenţă prin asigurarea aportului de substanţe nutritive şi factori de creştere.

o o o o o invazia vaselor limfatice si sangvine. dar pot disemina şi prin extensie directă în cavităţi. oprirea celulelor în lumenul capilar. justificând organizarea si finanţarea acţiunilor de depistare. Membrana bazală prezinta o componentă colagenica şi o componentă necolagenica. Distincţia între calea limfatică si cea sangvină este arbitrară datorită numeroaselor anastomoze. metastazele reproduc caracterele morfologice şi funcţionale ale tumorii primare. iar 30-40% metastaze oculte. Matricea extracelulară este formată din stroma interstiţială şi membrana bazală. Invazia tumorală în matricea extracelulară prezintă 3 etape: a). Relaţia diagnostic clinic – metastază Tumorile care diseminează tardiv beneficiază de un diagnostic precoce care permite instituirea unor tratamente locale/loco-regionale cu eficacitate mare. b). În cancerul mamar. 1cm 3 sau 1 cm diametru. s-a demonstrat că celulele tumorale ce invadează limfaticele intră şi în circulaţia sangvină şi invers.Studiile de cinetica tumorală au elucidat aspecte importante ale istoriei naturale a cancerului cum sunt: o perioada de evoluţie ocultă. celulele tumorale migrează la distanţă de leziunea primară. activatorii plasminogenului).ataşarea celulei maligne la structurile MB . datele arată că momentul iniţierii metastazării are loc cu circa 10 dublări înaintea diagnosticului. ajunge la aceste dimensiuni dupa ~ 30 de dublări. când tumora are 10 6 celule si un volum de 1 mm3. Multe din sediile de metastazare nu pot fi deduse numai pe baza considerentelor anatomice si constituie exemple de tropism de organ (celulele tumorale diseminează în multe organe. o invazia matricei extracelulare si angiogeneza. Ca urmare. În general. dar cresc preferenţial în anumite organe datorită prezenţei anumitor factori de creştere si hormoni locali). tratamentele locale nu sunt suficiente. creştere si dezvoltare sub forma de tumori secundare. de aceea metastazarea este un proces înalt selectiv. număr care reprezinta limita letală a creşterii.migrarea celulelor maligne în stromă. o celulă sau un grup de celule maligne trebuie să părăsească tumora primară. iar prezenţa unor metastaze detectabile clinic la nivelul unui organ este frecvent insoţită de micrometastaze generate de tumora primară sau de metastazele ei.3. c). Marea variabilitate a potenţialului de metastazare este o manifestare a heterogenitaţii tumorale. Celulele maligne trebuie să prezinte echipament enzimatic impotriva ambelor componente ale MB. Perioada de evoluţie ocultă (preclinică) Istoria naturală a cancerului se desfaşoară de la apariţia primei celule maligne până când numărul lor atinge ~ 10 12.2.e.1. Frecvenţa metastazelor se corelează cu: o mărimea tumorii primare. o numărul de ganglioni regionali invadaţi. Pragul de detectabilitate clinică a unei tumori în condiţiile actuale ale posibilităţilor de diagnostic este de ~ 10 9 celule. pe calea seroaselor (pleura. să invadeze ţesuturile şi să fie capabilă sa supravieţuiască. principalele căi de metastazare fiind sistemele limfatic si sangvin. ceea ce corespunde unei mase de ţesut de 1g. 2. Formarea coloniilor metastatice este un proces continuu. când volumul tumoral devine incompatibil cu supravieţuirea organismului gazda. Invazia locală este rezultatul interacţiunilor dintre celulele tumorale si matricea extracelulară. extravazare în parenchim. peritoneu) sau pe calea LCR. 19 . dar fără să fie obligatorie o identitate perfectă între ele. plecând de la o celulă. care începe in momentele iniţiale ale creşterii tumorale şi care se accelerează odată cu dezvoltarea tumorii. tumorile cu creştere rapidă au predilecţie mai mare pentru metastazare. pericard. Metastazele prezintă potenţial de metastazare.2. transportul celulelor tumorale în curentul circulator. INVAZIA LOCALǍ SI METASTAZAREA 3. perioada ocultă din evoluţia cancerului apare mult mai lungă în raport cu perioada de evoluţie în care tumora poate fi detectata clinic (perioada clinică).distrugerea proteolitica a MB prin secreţia de enzime hidrolitice (metaloproteaze sau colagenaze.01%) din celulele circulante iniţiază colonii metastatice. Cel mai frecvent organ ţintă este reprezentat de primul pat capilar întâlnit de celulele tumorale. aproximativ 30% din pacienţi prezintă metastaze detectabile clinic. Doar un procent mic (<0. Celulele tumorale metastazează în principal prin invazia vaselor sangvine şi limfatice. Distribuţia metastazelor depinde de tipul histologic al tumorii şi sediul anatomic al tumorii primare. Pentru a forma o colonie metastatică. Daca diseminarea are loc precoce in cursul evoluţiei bolii. Metastazarea In momentul diagnosticului. chiar dacă metastazele nu sunt decelabile clinic în momentul diagnosticului tumorii primare. proteaze serice ca d. Etapele metastazării: o proliferare tumorală necontrolată. 3. După depaşirea MB. Tumora. o gradul de malignitate histologică. care favorizează supravieţuirea unei subpopulaţii celulare din tumora primară. o relaţia dintre momentul diagnosticului clinic si apariţia metastazelor. Perioada preclinică lungă permite celulelor tumorale sa metastazeze înaintea detecţiei clinice. Invazia locală Invazia este definită ca extinderea celulelor tumorale în afara limitelor anatomice naturale ale ţesutului de origine si constituie prima etapă a metastazării. În general. adică 2/3 din totalul de 45-47 câte sunt necesare pentru a atinge limita letală. 2. 3.

Factorii biologici corelaţi cu agresivitatea tumorală sunt: • • o • ritmul de creştere si cinetica proliferării celulare: -ritmul de creştere tumorală se coreleaza cu: o intervalul de timp între tratamentul tumorii primare şi momentul apariţiei primei metastaze la distanţă. pentru toate localizarile tumorale. biologic. Stimularea reactivă include: 1. invadaţi sau prin mărimea suprafeţei ganglionare inlocuită de ţesutul tumoral (parţial. tumorile maligne constituie sisteme celulare cu diversitate mare si foarte instabile. Tendinţa de creştere a aneuploidiei şi de accentuare a modificărilor cromozomiale este un fenomen care se observă în toate tumorile umane în cursul istoriei lor naturale. cu achiziţionarea de noi mutaţii somatice. În cazul celulelor tumorale unele gene sunt exprimate inadecvat sau sunt activate gene în mod obişnuit nefuncţionale. dar se presupune că persistă în faza G0 a ciclului celular sau că celulele tumorale continuă să se multiplice. 3. Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite în primul filtru capilar întâlnit: pulmonar pentru circulaţia generală sau ficat pentru circulaţia portă.p. eritrocite. este corelată cu volumul tumoral total şi exprimă gradul de infestare cu celule neoplazice. manifestată prin frecvenţa mare a recidivelor locale şi a metastazelor la distanţă şi cu o supravieţuire redusă 20 . Celulele tumorale pot determina la nivelul ggl. MARKERII BIOLOGICI CORELAŢI CU AGRESIVITATEA TUMORALǍ Caracterizarea precoce a potenţialului biologic al tumorii permite adaptarea agresivităţii tratamentului la severitatea evoluţiei cazului respectiv. deoarece conţin subpopulaţii celulare cu capacitate diferită de invazie si metastazare. depleţie limfocitară – prognostic rezervat. o răspunsul la tratament. După sechestrare celulele tumorale aderă la endoteliul vascular. 2. Metastazarea hematogenă: Apare prin invazia vaselor sangvine şi/sau limfatice. s-a evidenţiat posibilitatea colonizarii maligne a ggl. Modificarile genetice adiţionale pot oferi şi rezistenţa la tratament şi acest proces poate fi accelerat de acţiunea mutagenă a multor citostatice. stimulările imunologice. respectiv a celor care se găsesc în faza de sinteză a AND -un indice de marcare crescut se corelează cu o evoluţie agresivă. interacţiunea dintre celulele metastatice şi organismul gazdă este continuă. Generarea de subpopulaţii celulare se datorează instabilitaţii fenotipice. Intensitatea interesării ggl. o cinetica celulară. o intervalul de timp intre diagnosticul primei metastaze şi decesul pacientului.e. Astfel. Formarea coloniilor metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală la nivelul sediilor secundare. dar tumora este restricţionată în dimensiuni datorită unui echilibru între diviziune/apoptoză. o markerii membranari. Recurenţa cancerului după mulţi ani de la tratamentul curativ este frecventă. Principala caracteristică a acestor modificari genomice este natura lor progresivă. cu detaşarea si embolizarea unor celule tumorale în vasele sangvine.v. 80% din celulele tumorale sunt distruse în circulaţia sangvină şi limfatică. limfatici urmează dispoziţia anatomică a staţiilor ganglionare. Celulele care supravieţuiesc acestor acţiuni selective îşi vor manifesta capacitatea lor crescută de supravieţuire printr-un comportament care poate fi din ce în ce mai agresiv. -ritmul de creştere şi proliferarea celulară sunt măsurate prin marcarea celulelor cu precursori radioactivi (timidina) -indicele de marcare măsurat este proporţional cu numărul celulelor proliferative. Celulele tumorale instabile genetic dau naştere în mod continuu la subpopulaţii mutante. exerezele chirurgicale. comportamentul metastatic. 5. şi cu trecerea ulterioară a celulelor tumorale din ggl.histiocitoza sinusală (hiperplazia histiocitară) – prognostic favorabil. limfocite. cu apariţia metastazelor ggl. având valoare prognostică ridicată pentru apariţia recidivelor locale sau metastazelor la distanţă. În cursul procesului metastatic.sau radioterapiei. trei tipuri de influenţe: colonizare tumorală. stimulare reactivă sau nici un efect. regionali. Restul celulelor tumorale circulă agregate între ele sau ataşate de trombocite. PROGRESIA SI HETEROGENITATEA TUMORALǍ Celulele normale sunt omogene în sensul că exprimă numai un anumit set de gene. invazie extracapsulară – clinic corespunde fixării ggl. iar apoi reintră în circulaţie determinând metastaze. hiperplazia centrilor germinativi – prognostic favorabil. 4. o cariotipul. în leucemiile cronice). 4. dintre care o mare parte vor fi distruse prin mecanisme imunologice sau metabolice carenţiale. cu stimularea sau inhibarea proliferării celulelor tumorale. crescând rata mutaţiilor şi favorizând apariţia de noi subclone celulare. condiţie necesară pentru diferenţierea lor structurală si funcţională caracteristică ţesutului din care fac parte. INSTABILITATEA GENETICǍ. total. Celulele tumorale invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o reţea vasculară prin fenomenul de angiogeneză. multe neoplazii care iniţial sunt diploide devin aneuploide la sfarşitul evoluţiei lor (ca d. Aplicarea chimio. aceasta heterogenitate fiind evidentă pentru toate caracteristicile tumorale: o aspectul morfologic. Mecanismul prin care celulele tumorale ramân dormante şi se exprimă târziu nu este clar.predominenţa limfocitară paracorticală – prognostic favorabil.d.Metastazarea limfatică: Metastazarea în ggl. o activitatea biochimică. în sensul drenării limfei.). Celulele tumorale prezintă modificări structurale şi funcţionale care evoluează în timp. distrug MB vasculară şi migrează în parenchimul organului gazdă. în circulaţia sangvină. Consideraţi iniţial ca o barieră mecanică şi imună eficientă în calea diseminarii tumorale. Depozitele de fibrină şi agregarea plachetară în jurul embolilor neoplazici facilitează oprirea acestora în patul capilar şi îi protejează de apărarea imună. sunt alte mecanisme posibile de limitare a posibilitaţilor de supravieţuire a celulelor tumorale. fiind atât o consecinţa cât şi un factor de control al progresiei tumorale. Progresia tumorala este rezultatul instabilitaţii genetice a celulelor tumorale şi a interacţiunilor tumoră-gazdă. apreciată prin numarul de ggl. Celulele tumorale care sunt sechestrate în mica circulaţie pot supravieţui 2-3 saptamâni. neoplasmele sunt heterogene. D.

epiteliu bronşic. canal anal.sau radioterapie. o aprecierea calitaţii actului chirurgical prin verificarea marginilor de rezecţie. o celule în faza S.1.• conţinutul celular în ADN: -determinarea AND celular împarte celulele în 3 grupe: o celule diploide în Go sau G1. intestin. uter.e. tumorile maligne se clasifică în: • • • ectoderm si endoderm: tumorile epiteliale sau carcinoame. 1. a metastazelor la distanţă şi a rezistenţei la tratament fiind mai ridicată -aneuploidia se corelează şi cu alte caracteristici prognostice nefavorabile: o stadiu clinic avansat. cu un conţinut intermediar de AND sau aneuploide. o celule tetraploide în faza G2. esofag). exulcerat – formele exulcerate sunt apanajul tumorilor voluminoase. MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MALIGNE ŞI A LEZIUNILOR PRENEOPLAZICE Criteriile histologice de malignitate constituie principalele elemente de prognostic şi decizie pe care se bazează conduita terapeutică oncologică. frecvenţa recidivelor locale. a numărului de ganglioni extirpaţi. cutanat 2. glandă mamară cu diferenţiere 21 . D. căi aero-digestive superioare. glande salivare.v.d. col uterin) sau în organe lipsite de structură densă (plămân). o diferenţiere scazută. o identificarea modificărilor induse de chimio. o ritm rapid de creştere. Rolul morfopatologului constă în: o o o precizarea tipului histologic. infiltrativ sau schiros – se dezvoltă în organe cu parenchim redus (pereţii organelor cavitare-stomac. tumorile maligne prezintă 3 tipuri principale de creştere: exofitic sau burjonant – este asociat tumorilor bine vascularizate care se dezvoltă în cavităţi (laringe. sunt forme agresive şi microscopic se extind la distanţe mari faţă de tumora primară. macroscopic. o 1.2. coexistă frecvent cu tipurile infiltrativ şi vegetant. mezoderm: tumorile sistemului hematopoetic şi sarcoamele osoase şi de părţi moi. iar chirurgia de exereză este frecvent mutilantă în încercarea de a îndepărta ţesutul tumoral în totalitate. răspunsul la iradiere sau chimioterapie este modest. în glanda mamară sau în organe cu masă tisulară densă şi compactă (ţesut muscular. d. TUMORI EPITELIALE -numite şi carcinoame sau epitelioame -constituie ~ 80% din totalitatea neoplaziilor Clasificarea tumorilor epiteliale: Epiteliul de origine 1. pavimentos 3. prezenţa RE si RP în cancerul mamar se corelează cu diferenţierea histologică şi cu un raspuns favorabil la tratamentele hormonale. cu un conţinut de 4 ADNn. rinofaringe -căi urinare -tub digestiv. • markeri biologici de diferenţiere celulară: o gradul de diferenţiere. premitotică. TUMORI CONJUNCTIVE -sarcoamele sau tumorile conjunctive derivă din ţesuturile mezenchimale sau de susţinere şi constituie ~ 3-5% din totalitatea neoplaziilor Denumire -carcinom bazocelular -carcinom pavimentos spinocelulară -carcinom tranziţional -adenocarcinom Localizare -piele -piele.p. tranziţional 4. o invazie locală. o • C4 receptorii hormonali sintetizaţi de celulele tumorale – sunt o manifestare a diferenţierii biochimice. -determinarea AND tumoral prin citometrie de flux relevă variaţiile ploidiei şi indică proporţia celulelor în diferite faze ale ciclului celular -tumorile aneuploide sunt mai agresive decât cele diploide. cu un conţinut de 2 ADNn. neuroectoderm: tumorile sistemului nervos şi ale sistemului APUD. ovar. markeri prognostici asociaţi cu biologia celulelor tumorale: o modificari în expresia sau funcţia genelor celulare evidenţiate prin dozarea proteinelor codificate de diverse categorii de gene implicate în carcinogeneza (amplificarea c-erbB2 în cancerul mamar este asociată cu un prognostic nefavorabil). apariţia lor fiind expresia unei vascularizaţii deficitare. HISTOGENEZA ŞI CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE În funcţie de ţesutul de origine (histogeneza). datorită vascularizaţiei bogate răspund în general favorabil la radioterapie sau citostatice. glandular sau cilindro-cubic 1. conjunctiv retroperitoneal).

ca d. Modificările histologice decelabile înaintea apariţiei unui cancer invaziv se clasifică în două grupe: • • leziuni puţin avansate. procese care sunt ciclic echilibrate de efectele de maturare ale progesteronului. ale celulelor tecilor nervoase – neurinoame. Cele mai studiate leziuni premaligne sunt ale colului uterin. hiperplazice şi metaplazice. • CIN-3 (carcinom in situ sau displazie severă). Dacă mitozele şi celulele imature sunt prezente doar în 1/3 inferioară a epiteliului. tumori derivate din creasta neurală: o tumori ale sistemului endocrin difuz (APUD) – feocromocitom. s-a decis includerea acestor forme sub denumirea de neoplazie cervicală intraepitelială sau CIN cu 3 grade: • CIN-1 (displazie uşoară).4. • teratocarcinoamele cu origine în celulele germinale pluripotente (pentru cancerele cu origine în celulele pluripotente se utilizează termenul de disembrioplazii). macroglobulinemia Waldenström. constituite din clone celulare cu morfologie şi fenotip anormale.-se împart în două mari grupe: o o tumori osoase – osteosarcom (os). endometrului. leziunea este clasificată CIN-1.î. carcinoid. liposarcom. Diferenţierea între o displazie agravată şi un carcinom in situ este arbitrară. LEZIUNI PRECANCEROASE . pielii. leziuni avansate. striat). tubului digestiv. 2. a.  vasculare – angiosarcom (vase sangvine). Leziunea premalignă este reprezentată de hiperplazia adenomatoasă. 1. displaziile severe sau cu grad ridicat sunt sinonime cu carcinomul in situ. CIN se caracterizează prin imaturitate celulară. elementul comun şi caracteristic fiind participarea celulelor mature. ale invelişurilor cerebro-spinale (ependimoame. iar afectarea întregului epiteliu CIN-3. ceea ce denotă că durata întregului proces este de 15-20 de ani. Proliferarea anormală şi transformarea neoplazică a endometrului sunt asociate cu expunerea cronică la estrogeni.5. rabdomiosarcom (m. glandei mamare. iar stimularea estrogenică determină creştere celulară şi proliferare glandulară.  sinoviale – sarcom sinovial. TUMORI MIXTE -sunt tumori ale aceluiaşi organ care provin din două sau mai multe ţesuturi diferite. a carcinomului intraepitelial în jur de 40 de ani. • o tumori ale sistemului melanogenetic (melanom). tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil. Incidenţa maximă a displaziei este sub vârsta de 30 de ani. tumori de părţi moi cu 4 subgrupe:  mezenchimale – fibrosarcom. PRECANCERELE ENDOMETRIALE Endometrul normal este supus acţiunii estrogenilor. 1. exprimate prin neregularităţi ale nucleului şi pierderea polarităţii. hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu. iar a carcinomului invaziv între 45-49 de ani. TUMORI ALE ŢESUTULUI NERVOS • • • • Tumorile neuroectodermice se împart în: ale SNC (în special tumori ale nevrogliei – glioame). neted). Clasificarea hiperplaziei endometriale se face pe baza anomaliilor arhitecturale şi citologice în: • hiperplazie simplă cu/fără atipii. dezorganizare celulară. care au multe caracteristici comune cu procesele benigne şi care nu implică proliferarea unor clone cu fenotip malign.e. acute şi cronice.1. condrosarcom (cartilaj). PRECANCERELE COLULUI UTERIN Carcinomul scuamos are ca punct de plecare joncţiunea scuamo-cilindrică a colului. 2. ale meningelor: meningioame. carcinom bronşic cu celule mici. limfangiosarcom (vase limfatice). displaziile prezintă 2 grade: scăzut sau ridicat. neechilibrată de progesteron.: • tumoră Phyllodes mamară cu componentă epitelială şi conjunctivă (sarcomatoasă). 2. anomalii nucleare şi activitate mitotică crescută.  musculare – leiomiosarcom (m. boala lanţurilor grele. Afectarea şi a 1/3 medii este clasificată CIN-2. 1. leucemii limfocitare şi nelimfocitare.2. TUMORI ALE ŢESUTURILOR HEMATOPOETICE • • • • Clasificare: limfoame maligne Hodgkin şi non-Hodgkin. incluse în grupa mare a displaziilor. sunt reprezentate de procese inflamatorii atrofice. • CIN-2 (displazie moderată). tumori ale plexului coroid).3. căilor aero-digestive superioare. 22 .PRECURSORI Leziunile precursoare definesc modificările histologice asociate cu un risc crescut de cancer.

majoritatea cancerelor colorectale au ca punct de plecare polipii colonici. hipofaringe. Datorită riscului crescut pacienţii sunt incluşi în programe de screening.3. Creşterea tumorală este lentă şi este nevoie de ~3-4 ani pentru ca un carcinom in situ să devină o tumoră clinic manifestă. cu risc relativ de 4-5. Etapele carcinogenezei sunt: 1). Riscul anual de apariţie al acestor tumori este de 4%. asemanătoare leziunilor psoriazice. Hiperplaziile. inflamatorii -Ex. Riscul absolut al apariţiei cancerului mamar la pacientele cu istoric familial pozitiv şi hiperplazie atipică este de 20% la 15 ani. care corespund unei displazii agravate cu risc mare de transformare malignă. Antigene oncofetale: -sunt exprimate în cursul dezvoltării fetale. PRECANCERELE GLANDEI MAMARE Leziunile premaligne se clasifică în: neproliferative – nu se asociază cu creşterea riscului. PRECANCERELE PIELII -keratoze produse de agenţi fizici (radiaţii). denumită şi Queyrat. -cheilitele cronice. polipi cu dimensiuni mici cu potenţial malign scăzut. reprezintă modificări mucoase de culoare roşie. în general nu sunt exprimate în ţesuturile adulte şi sunt reexprimate în diverse neoplazii. Datorită capacitaţii crescute de exfoliere a celulelor maligne. 3). de obicei actinice. 3. -boala Bowen (corespondentul tegumentar al eritroplaziei Queyrat – plăci eritematoase cu descuamare furfuracee centrală. 2. carcinom invaziv. pâna la carcinoamele ductale şi lobulare in situ (DCIS. LCIS).: CEA. 2. Tumorile sincrone/metacrone sunt localizate la nivelul esofagului. indiferent de cauză. 3. respectiv ţesuturi şi a căror apariţie şi acumulare este asociată cu prezenţa şi dezvoltarea tumorilor maligne. • • 2. radiografii pulmonare. La nivelul colonului. cu excepţia localizărilor pe planşeul bucal. • MT reactivi. Leziunile proliferative tind să apară mai frecvent la pacientele cu istoric familial pozitiv. 6). comparativ cu 8% la pacientele cu hiperplazie atipică si istoric familial negativ. regiunea velo-palatină. faţa ventrală a limbii şi palatul moale. dar şi în afectiuni benigne. MARKERII TUMORALI Markerii tumorali sunt substanţe care pot fi masurate cantitativ prin metode biochimice sau imunohistochimice în lichide biologice. mucoasă hiperproliferativă. • Arborele traheo-bronşic: Acţiunea prelungită a tutunului determină hiperplazia epiteliului bronşic de suprafaţă şi ulterior metaplazie scuamoasă.1. -nevul displazic congenital sau dobândit – este precursor al melanomului malign. Antigene asociate tumorilor (TAAs)-constituenţi ai membranei celulare: a). 2. se manifestă prin îngroşarea epiteliului (acantoză) cu acumularea de keratina (hiperkeratoză). care histologic corespund unei proliferari intense de celule atipice).1. 2).• hiperplazie complexă cu/fără atipii. Clinic. citologie de spută şi bronhoscopie. pulmonului. pentru care frecvenţa transformarilor maligne este mare. planşeul bucal. Localizarile cele mai frecvente sunt buzele. PRECANCERELE CǍILOR AERO-DIGESTIVE SUPERIOARE ŞI ARBORELUI TRAHEO-BRONŞIC • Căile aero-digestive superioare: Reacţia epiteliilor la injurii este reprezentată de o proliferare celulară sau hiperplazie.1. PRECANCERELE TUBULUI DIGESTIV Precursorul cancerului gastric este gastrita atrofică. Carcinomul scuamos pulmonar are ca punct de plecare metaplazia scuamoasă. 23% din cazurile asociate cu atipii celulare progresează către cancer. proliferative: o fără atipii – cu risc relativ de 1. faţa ventrală a limbii. în general la nivelul zonelor expuse la acţiunea tutunului. pe fondul căreia se dezvolta o metaplazie intestinală (epiteliul gastric prezintă morfologie şi funcţii ale epiteliului intestinal) cu evoluţie către displazie şi apoi în 8-10% din cazuri către leziuni invazive. mucoasă normală . polipi cu dimensiuni mari şi leziuni displazice. carcinom in situ. Leucoplaziile sunt proliferari benigne.5.6. 4). modificarile hiperplazice se manifestă ca leucoplazii sau eritroplazii. chimici. Leziunile premaligne orale sunt markeri ai carcinogenezei “in cimp” (apariţia independentă de focare premaligne/maligne multiple). tumora poate fi detectată în stadii precoce prin examinare citologică a sputei. 5). sintetizaţi de organism ca rezultat al prezenţei neoplaziei. esofagoscopie. Eritroplazia. MT produşi de tumoră 3. carcinom in situ şi în final carcinom invaziv. MT se clasifică în doua categorii: • produşi direcţi ai celulelor tumorale. deoarece pacienţii cu cancere ale capului şi gâtului dezvoltă frecvent tumori metacrone/sincrone ale tractului aero-digestiv superior.4.5-2. care includ laringoscopie. AFP 23 . urmată de modificari displazice. o cu atipii – hiperplazia atipică ductală sau lobulară.

boli hepatice (ciroză) şi inflamaţii ale peritoneului. Hormoni: -secreţiile hormonale pot reprezenta o secreţie normală dar în exces sau o producţie ectopică în organe non-endocrine o β-HCG – este produsă în mod normal de placentă şi creşte în tumorile trofoblastice şi germinale testiculare. într-un anumit stadiu de diferenţiere -tumorile exprimă frecvent antigenele de diferenţiere ale ţesutului de origine -sunt folosite ca markeri de diagnostic ai ţesutului de origine al tumorii -Ex: o citokeratina-carcinoame. Imunoglobuline: -producţia crescută de Ig. sIg. iar aportul diagnostic creşte în combinaţie cu LDH si FAL -enolaza neuron-specifica (NSE) – enzimă utilizată în diagnosticul şi monitorizarea cancerului bronho-pulmonar cu celule mici b). endometrioză. pancreatită cronică. ADH. respectiv al formelor tumorale bine diferenţiate. limfoame şi leucemie limfatică cronică 24 . la nivelul glandei mamare -nu este un MT specific tisular sau tumoral. cancere endometriale. • CA 125: -este o glicoproteina exprimată pe suprafaţa epiteliului celomic şi este un marker al seroaselor inflamate de orice etiologie -concentraţii crescute ale CA 125 apar la 80% din pacientele cu carcinoame de ovar şi la 26% din pacientele cu tumori ovariene benigne -valorile crescute ale CA-125 mai apar în: carcinoame metastatice de sân. ulcer gastric.1. o vimentina-sarcoame. ovarului. gastrită cronica. apare mai ales în proliferările maligne ale limfocitelor B: mielom multiplu. hepatită cronică. Produşi de sinteză celulară: a). hepatice. dar şi în cancere hepatice. gastrice şi colonice -valori crescute apar şi în hepatita virală. gastrice. pulmon -concentraţii crescute apar şi în afecţiuni non-maligne: boala inflamatorie a colonului. pleurei • CA 19-9: -concentraţia serică creşte la pacienţii cu carcinoame pancreatice (72-100%). o CD4/CD8. Proteine codificate de oncogene: -amplificarea oncogenei c-erbB2/HER-2 neu corespunde unei agresivităţi crescute în cancerul mamar d). o glucagonul. PTH. ciroză. – leucemii/limfoame cu celule B.carcinoame hepatocelulare şi mai rar în neoplasme pancreatice. sintetizată de ficat. menstruaţie. fibrom uterin. Mucinele: -sunt glicoproteine cu greutate moleculară mare. similară albuminei. pericardului. valori crescute apărând în cancere colo-rectale. o CD10 (CALLA). TCR. LES. pancreatice. Enzime: -FAL – este crescută în metastazele osoase sau hepatice. fumători • alfa-fetoproteina (AFP): -este o glicoproteină fetală. insulina. sânului. sarcoidoză. carcinomatoza peritoneală. primul trimestru de sarcină. o calcitonina si tiroglobulina – markeri ai cancerului medular tiroidian. pulmonare. boli cronice pulmonare. în primele două trimestre de sarcină. tractului gastro-intestinal -sunt moleculele ţintă pentru anticorpii folosiţi în imunoterapia cancerului. indiferent de originea tumorii primare şi în osteosarcom -LDH – indicator al volumului tumoral în limfoame şi metastazele hepatice -GGT – este crescută în metastazele hepatice. 125. R-ILK2 – leucemii/limfoame cu celule T. Antigene specifice tisulare/de diferenţiere: -sunt prezente pe suprafaţa celulelor normale şi sunt caracteristice unui anumit tip histologic tisular. ai căror valori cresc în sindroame paraneoplazice.ovar. : CA 15-3. c). dar şi în hepatita cronică. exprimate de epiteliile normale şi de carcinoamele plămânului. o PSA-neoplasme de prostată. tractul gastrointestinal şi sacul vitelin -valori crescute apar în tumorile celulelor germinale ovariene şi testiculare. o hormoni ectopici: ACTH. de catre sacul vitelin. 3. ciroza biliară primitivă şi în sarcinile multiple b). • CA (cancer antigen) 15-3: -este un MT de elecţie utilizat pentru monitorizarea pacientelor cu carcinoame mamare -este lipsit de sensibilitate la 1/3 din paciente -aproximativ 9% din pacientele cu afecţiuni mamare benigne prezintă valori crescute -valori crescute ale CA 15-3 apar şi în cancerele ovariene. ciroză.• antigenul carcinoembrionar (CEA): -este o glicoproteina sintetizată şi secretată normal în viaţa fetală. tuberculoză. salpingită acută. asociate de obicei cancerelor bronhopulmonare. gastrice şi în unele cancere colo-rectale -pancreatitele şi icterul se pot asocia cu creşterea valorilor CA 19-9 c). hepatocelulare. intestinul. sân. 19-9.2. somatostatina – prezintă valori crescute în tumorile endocrine digestive. Ex. pancreasul şi ficatul fetal -o expresie redusa a CEA apare normal în mucoasa colonică adultă şi în lactaţie.

prezenţa sau absenţa MT poate orienta diagnosticul -d. în special albumina -reacţia imună antitumorală este monitorizată prin determinarea unor citokine: receptorii pentru ILK-2. Monitorizarea tratamentului şi supravegherea postterapeutică -dozarea secvenţiala a MT permite corelarea valorilor lor cu evoluţia favorabilă sau nefavorabilă a bolii -un tratament eficace local sau sistemic trebuie să ducă la normalizarea valorilor MT -valorile staţionare corespund unei rezistenţe la tratament care în acest caz trebuie modificat -creşterea valorilor MT după o scădere iniţiala a nivelurilor serice denotă fie recidiva locală. Diagnostic -în anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau în prezenţa unor metastaze cu punct de plecare neprecizat.valori patologice – se coreleaza cu certitudine cu afecţiunile maligne. 2. dozarea HCG este obligatorie pentru diagnosticul de coriocarcinom. de tipul mecanismelor inflamatorii nespecifice sau a mediatorilor imunologici specifici -indicatorii biochimici nespecifici aparţin grupului de proteine inflamatorii de fază acută: alfa-globulinele (1 si 2). transferinele. factorul de necroză tumorala APLICAŢII CLINICE ALE MT -nici un MT nu are o specificitate şi o sensibilitate absolută. Depistare -lipsa de specificitate nu permite utilizarea MT în acţiuni de depistare.2. antitripsinele. organismul eliberează ca raspuns la prezenţa tumorii o serie de substanţe care reflectă desfaşurarea reacţiilor de apărare.e. fiind singura posibilitate de a stabili diagnosticul într-o faza precoce: o în sarcinile molare. o dozarea calcitoninei la familiile cu cancer tiroidian medular.3.valori normale. monitorizarea tratamentelor şi urmarirea postterapeutică -caracteristica MT este existenţa a 3 plaje de valori: 1. ceruloplasminele. 1. o dozarea AFP la pacienţii cirotici sau purtatori cronici ai HVB. Aprecierea prognosticului -valorile iniţial crescute ale MT sunt corelate cu un prognostic rezervat. iar ablaţia tumorii cu scăderea acestora -este esenţiala determinarea nivelului plasmatic al MT înaintea aplicării oricărui act terapeutic. care să faca posibil un diagnostic de malignitate la un individ asimptomatic -aplicaţiile de elecţie ale MT sunt în aprecierea prognosticului. 2. haptoglobulinele. fie metastazare la distanţă şi poate preceda cu citeva luni manifestarile clinice 25 . în sensul ca patologia benignă poate induce creşterea valorilor MT. Aprecierea stadiului evolutiv -acest rol al MT se bazează pe existenţa unei relaţii liniare între volumul tumoral şi valorile MT: o creştere tumorală va fi asociată cu creşterea progresivă a MT. Produşi reactivi -în afara MT produşi direct de celulele tumorale. dozarea PSA la un pacient cu metastaze osoase poate confirma un punct de plecare prostatic 3.valori suspecte – pun probleme de interpretare. ele fiind corespondentul unui volum tumoral important -creşterea CEA în tumorile de colon şi rect este corelată semnificativ cu severitatea prognosticului 5. în multe cazuri valorile crescute fiind apanajul unor afecţiuni benigne -utilizarea lor este recomandată în cazurile cu risc crescut de cancer. feritina -creşterea valorilor proteinelor de fază acută este legată de evolutivitatea şi extensia bolii -aceste proteine nu sunt specifice pentru malignitate şi prezintă valori crescute în numeroase condiţii inflamatorii -creşterea proteinelor de fază acută este insoţită de descreşterea altor proteine plasmatice. proteina C reactivă. aceasta este valoarea de referinţa la care se vor raporta toate celelalte determinări efectuate în cursul monitorizării răspunsului la tratament şi al evoluţiei bolii -exereza incompletă a tumorii duce la persistenţa unor valori ridicate ale MT 4. o supravegherea indivizilor cu polipoza familială include dozarea periodică a CEA. 3.

proteine fetale (ACE. iar tratamentul neoplaziei determină dispariţia sindromului paraneoplazic. permiţând reacţii antigenice neadecvate. Etiologia şi patogeneza sindromelor paraneoplazice: Sindroamele paraneoplazice apar prin următoarele mecanisme: 1. Secreţie de proteine active biologic sau polipeptide. la vârste de 40-60 ani. Sindromul de secreţie ectopică de hormon adrenocorticotropic (ACTH) sau sindromul Cushing paraneoplazic -sindromul apare cu frecvenţă egala la barbaţi şi femei. 3. În anumite cazuri boala nu este tratabilă. SP pot fi utilizate ca markeri tumorali în monitorizarea răspunsului la tratament şi în detectarea recidivelor. imunoglobuline şi enzime (FAL) produse şi eliberate de tumoră. prostaglandine. trebuie excluse manifestarile datorate hipersecreţiei hormonale ale anumitor cancere ale glandelor endocrine (hipoglicemie în insulinoame) Sindrom Sindrom Scwartz-Bartner Sindrom Cushing Hipoglicemie Ginecomastie Galactoree Secreţie hormonală ADH ACTH Peptide insulin-like HCG Prolactina Neoplazii SCLC SCLC Tumori mezenchimatoase Cancere bronho-pulmonare Cancere bronho-pulmonare Carcinom renal 1. iar sd. Realizarea unor “contacte interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice.1. 5. Pot reprezenta primul semn al bolii. Mecanisme necunoscute. mai tardiv ca în sindromul Cushing clasic -substanţa secretată este un precursor al ACTH denumit pro-opiomelanocortina (POMC). 4. Evoluţia SP este paralelă cu cea a neoplaziei. Ca urmare. 2. Sindroame paraneoplazice endocrine şi metabolice -corespund unui ansamblu de manifestări clinice şi biologice legate de prezenţa unei secreţii hormonale ectopice de către un ţesut neoplazic derivat dintr-un ţesut fără prezenţa normală a unei asemenea secreţii -conform definiţiei SP. citokine. Cushing clinic manifest apare numai în acele tumori care sunt capabile să convertească enzimatic POMC în ACTH activ biologic 26 . dar simptomele şi complicaţiile sindroamelor paraneoplazice trebuie tratate. iar identificarea lor este critică pentru diagnosticul precoce al cancerului. factori de creştere. 1. precursori hormonali. Fenomene autoimune prin producţie de anticorpi cu reactivitate incrucişată sau producţie de complexe imune şi supresie imună. AFP).C5 SINDROAME PARANEOPLAZICE Sindroamele paraneoplazice (SP) reprezinta un grup heterogen de semne şi simptome clinice asociate neoplaziilor fără legatură directă cu manifestarile locale ale tumorii primare. adenopatiilor sau metastazelor. Producţie de receptori ectopici sau blocajul hormonilor normali prin producţie de hormoni biologic inactivi.

traspiraţii excesive). insuficienţa renală). vergeturile./zi) – are acţiune rapidă şi toxicitate redusă.000-1. -diagnosticul diferenţial include: 1. anomalii SNC cu psihoză. Spinal: -scleroza laterală amiotrofică -mielopatie subacută. diabet precoce şi intens -nivelul constant mărit de ACTH produce o hiperplazie suprarenală cu hipersecreţie de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi evidenţiată prin dozarea cortizolului plasmatic. cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii şi reapar în cazul recidivei -hipercalcemia paraneoplazică se datorează secreţiei de hormon PTH-like. stop cardiac).-trei mari localizari maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronho-pulmonare (50%). cortizolului urinar. asociind tulburări digestive (anorexie. kaliureză crescută. o renale (poliurie. depresie. Cushing paraneoplazic -în unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele biologice: alcaloză metabolică. diabet. tulburări de ritm. diagnosticul de sd. Cushing clasic şi anume: obezitatea facio-tronculară. neuropatie motorie subacută Neoplazii asociate/Comentarii -evoluţie rapidă spre demenţă. oboseală. în special cu celule mici. Sindromul de secreţie inadecvata de ADH (SIADH. 4. s. hipokaliemie. agresivitate. complicaţiile iatrogene (chimio-radioterapie). Schwartz-Bartner) -ADH sau arginin-vasopresina este secretată de hipotalamus şi are rol în menţinerea osmolarităţii plasmatice ( 286-294 mOsm/l) -în 75% din cazuri SIADH paraneoplazic apare în cancerul pulmonar cu celule mici şi se datorează secreţiei tumorale de ADH -SIADH se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă. pierderii renale de sare. osmolaritate urinară crescută (>100mOsm/l). SP neurologice nu regresează decât rar după tratamentul neoplaziei. Sd. Hipercalcemia paraneoplazică -hipercalcemia este considerată paraneoplazică daca survine într-un cancer în absenţa metastazelor osoase. HTA. diurezei osmotice. CBP -CBP -CBP. renale -tabloul clinic cuprinde manifestări: o gastrointestinale (anorexie. complicaţiile infecţioase (leucoencefalopatia multifocală progresivă). 17-cetosteroizilor urinari -diagnosticul diferenţial se face cu adenomul hipofizar şi afecţiunile suprarenalei -tratamentul constă în tratamentul neoplaziei şi a anomaliilor metabolice. vărsături. iar tratamentul simptomatic se bazează pe restricţia hidrică (500 ml. alcalozei metabolice şi acidozei tubulare renale. o cardiovasculare (hipovolemie. 5./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală. letargie. hiponatremia asociată cu depleţia volemică şi valori ale Na+ urinar<20mEq/l (vărsături. datorită edemului cerebral -criteriile de diagnostic ale SIADH sunt: 1. chimioterapia nu poate controla singură secreţia ectopică de ACTH şi se asociază cu medicamente ce controlează excesul de glucocorticoizi: 1. confuzie mentală) -crizele comiţiale pot completa tabloul clinic când sodiul plasmatic scade<120mEq/l -simptomele severe pot culmina cu coma. spinale./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală.500mg. greţuri. 17-OH steroizi urinari. sechestrare de lichide. 2. Sindroame paraneoplazice neurologice -apar prin stimularea de către tumoră a producţiei de anticorpi cu reactivitate incrucişată -paralelismul evolutiv este relativ. Octeotrid (100-300mg. comă). complicaţiile metabolice şi carenţiale. hipomagnezemie). constipaţie). o electrolitice (hipokaliemie.2. hiponatremie asociată expansiunii volemice cu Na+ urinar<20mEq/l din insuficienţa renală acută sau cronică. echimoze. -tratamentul constă în tratamentul tumorii primare. o neurologice (astenie. -SP neurologice pot fi sistematizate în raport cu segmentul interesat: cerebrale. distribuţia anormală a ţesutului adipos. cancerele timice (15%) şi pancreatice (10-15%) -evoluţia hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu neoplazia -în forma sa tipică. 2. administrării de corticoizi. pamidronat) 2. ale nervilor periferici sau juncţiunilor neuro-musculare Sindrom 1. citokine şi prostaglandine care activează osteoclastele -hipercalcemia paraneoplazică apare în cancerele epidermoide de plămân şi sfera ORL. -tratamentul constă în rehidratare şi forţarea diurezei cu furosemid pentru creşterea excreţiei calciului -tratamentul medicamentos constă în administrarea de calcitonina sau bifosfonaţi (clodronat. sodiu urinar crescut (>20mEq/l). limfoame 27 . hiponatremie de diluţie (Na+ seric<135mEq/l). care adesea sunt cauzele dominante ale morbidităţii. cancere ovariene. osmolaritate serică scazută(<275-280mOsm/l). 3. 2.3. greaţă. intoleranţă la glucoză. Cerebral: -degenerescenţa cerebrală subacută 2./zi) – cu acţiune pe receptorii dopaminergici. sunt frecvent absente în sd. la 8h) – cu acţiune pe receptorii somatostatinici tisulari. Metyrapon (250-600 mg. 4.c. vărsături) şi manifestări neuropsihice (euforie. Ketoconazol (400-800mg. Bromocriptina (20-30mg. /zi) -în caz de eşec se recurge la diuretice de ansă (Furosemid) 1. osteoporoza. sindrom de catabolism proteic cu striuri cutanate. ateroscleroză. 1. atrofie musculară proximală şi o alcaloză metabolică hipokaliemică -simptomele frecvente în sd. datorită caracterelor definitive ale leziunilor neurologice -este dificilă excluderea altor cauze de manifestari neurologice: localizarile metastatice. Aminoglutetimid (1. Cushing paraneoplazic poate fi evocat în prezenţa unui sindrom Cushing cu evoluţie rapidă – HTA. Na+ urinar>20mEq/l cu depleţie volemica poate fi consecinţa folosirii diureticelor. diaree. etilism cronic. 3.

producţiei de hormoni (d. asociat frecvent cu stomatită -leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme).e. Anomalii ale liniei eritrocitare: -Anemie hemolitică autoimună -Eritrocitoză Neoplazii asociate/Comentarii -limfoproliferări B. gât şi asociate cu febră şi neutrofilie -zone de eritem veziculos şi eroziv pe membre. dar hipocratismul digital persistă mult timp 5. factori de coagulare şi sângerări. în leucemia acută promielocitară şi adenocarcinoame poate apare CID acut cu consum de trombocite. hemoliză. indolore. ce apar pe extremităţile membrelor bilateral.1. numărul de eozinofile creşte foarte mult şi apare sindromul Loeffler. neuropatie senzitivo-motorie periferică 4. stomac. rădăcina nasului. Anomalii ale liniei leucocitare: -Eozinofilia 3. eritropoetina). Osteoartropatia hipertrofică pneumică (Pierre-Marie-Bamberger) -se asociază în 80% din cazuri cu un CBP. simptomele articulare dispar rapid. pavilionul urechilor. de care rămâne separată printr-un lizereu clar -după eradicarea neoplaziei. ombilic. Sindroame paraneoplazice hematologice -se datorează producţiei tumorale de anticorpi (d. membre. determină o anemie periferică cronică cu reticulocitoză şi splenomegalie. producţiei de citokine -SP hematologice apar cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale limfocitelor B şi mult mai rar (2%) în tumori solide Sindrom 1. fibrinei şi al produşilor de degradare al acestora şi trombocitoză. pancreas. Sindroame paraneoplazice osteoarticulare -limfoame. bronhopulmonar. -leucemii. cel mai frecvent apare un nivel crescut al fibrinogenului. caracterizat prin infiltrate pulmonare nodulare. limfoame. Nervi periferici: -neuropatie senzitivă. uscăciunea gurii. parestezii periferice. iar tratamentul este reprezentat de cel al neoplaziei -cancer renal. tuse şi febra. dureroase localizate pe faţă. Anomalii ale trombocitelor/hemostazei: -Trombocitoză -CID 28 . diagnosticul este sugerat de: trombocitopenie. o periostoză radiologică. pseudoacromegaloide -periostoza se evidenţiază radiologic şi prezenţa sa este indispensabilă pentru diagnostic: aspect radiografic de manşon fin osos la nivelul corticalei. în principal cu sediu splenic. cu apariţia trombocitopeniei). cele paraneoplazice nu răspund decât rar la corticosteroizi. limfoame. CBP. carcinoame -leucemie acută (în special promielocitară-LAM 3). şanţ submamar -debut rapid al unui număr mare de veruci seboreice -papule roşii. ovar -scaderea forţei musculare care intereseaza în special centura pelvina şi coapsele. coate. modificarea testelor de cogulare (timp de protrombină) şi 2. sân -se datorează stimulării de către tumoră a producţiei de anticorpi cu reactivitate încrucişată şi a producţiei de citokine Boala Acanthosis nigricans Neoplazii asociate -gastric Comentarii -hiperpigmentare cutanată (gri murdar) sub forma unor pete confluente în placarde rugoase. -manifestările articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator). spre deosebire de AHAI idiopatice. este constant după o perioadă de evoluţie. rar. anticorpi anti-trombocitari. stomac. mâinile şi picioarele sunt hipertrofiate. ce apar progresiv şi simetric pe axile. hipofibrinogenemie. cel mai frecvent epidermoid -în forma sa clinic completă HOA asociază: o sindromul articular. ovar -timoame. unghii. artrite subacute şi cronice care mimează o artrită reumatoidă -hipocratismul digital uneori absent la debut. cancerul de prostată. fără trombocitoză sau reacţie leucocitară (diagnostic diferenţial cu policitemia vera) -se asociază tipic cu boala Hodgkin şi mycosis fungoides şi mai rar cu alte limfoame şi tumori solide (adenocarcinoame). cancere gastrointestinale -hemopatii maligne -pancreas -pulmon (carcinom epidermoid) 4.e. tulburări de deglutiţie. o tulburări vasomotorii. Sindroame paraneoplazice dermatologice -CBP -CBP. pliuri de flexie. tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipică: creşterea masei eritrocitare fără splenomegalie.3. gât. genunchi Keratoza seboreică eruptivă (semnul LeserTrelat) Sindromul Sweet Eritemul necrotic migrator Sindromul Basex (acrokeratoza paraneoplazică) 4. ceea ce reprezintă un CID cronic compensat cu fibrinoliză. Musculatura şi jonctiune neuromusculară: -polimiozite si dermatomiozite -sindrom miastenic Eaton-Lambert -miastenia gravis 3. nepruriginoase.

tumori renale 6.2. leucocite şi alte celule (în special celulele Kupffer în hepatoame sau metastaze hepatice) -febra apare cel mai frecvent în: boala Hodgkin. reaparând în cazul recidivelor -fiziopatologia presupune existenţa unor substanţe pirogene eliberate de celulele tumorale. gastrice. alopecie.3. principalele surse endogene de energie în cursul scăderii în greutate sunt trigliceridele din ţesutul adipos şi respectiv proteinele musculaturii scheletice. înainte de scăderea în greutate şi se datorează producerii de către tumoră a unor substanţe. pierderea de energie fiind foarte mare şi putând atinge 30-40% din aportul caloric zilnic. cum sunt serotonina şi triptofanul. esofagiene. ILK1. utilizarea doar a heparinei se face în cazul complicaţiilor trombembolice care pot apare în CID cronic 6. • gazda reciclează lactatul pe care tumora îl produce în cursul glicolizei anaerobe. administrare de sânge. astenie şi multiple disfuncţii ale diferitelor organe -cauzele caşexiei sunt multiple şi includ anomalii metabolice induse de tumoră (secreţia de citokine-TNF. • ultima etapă corespunde caşexiei tumorale constituite. fără o cauză aparentă. în aceasta etapa rezistenţa organismului este redusă la minimum şi complicaţiile posterapeutice şi infecţioase sunt frecvente şi grave putând duce la decesul bolnavului. IFN-gamma. organismul pierde astfel 8 moli de ATP pentru un mol de glucoză. tulburări de tranzit intestinal. trombocite şi heparină în CID acut.produşi de degradare ai fibrinei pozitivi. vezică şi col uterin -tabloul clinic este reprezentat de atingerea poliviscerală: purpură cutanată. care acţionează selectiv asupra SNC. malabsorbţie) cu realizarea unei balanţe proteice şi energetice negative. anemie. Manifestări generale paraneoplazice 6. • organismul răspunde la solicitările tumorii prin intensificarea degradării proteinelor care sunt utilizate pentru gluconeogeneză în ficat. Febra -30% din pacienţii diagnosticaţi cu cancer prezintă febră într-un anumit moment al evoluţiei bolii -cauzele febrei la pacienţii oncologici sunt: infecţiile. având ca rezultat caşexia -anorexia este un fenomen care apare precoce în evolutia bolii. împiedicând prin localizarea ei anatomică desfaşurarea normală a proceselor de digestie şi absorbţie. Sindromul anorexie-caşexie -caşexia este un sindrom complex care constă în anorexie. intestinale. pierdere ponderală. noduli subcutanaţi. medicamente. emaciere. neuropatie periferică şi tulburări neuro-vegetative -diagnosticul se bazează pe punerea în evidenţa a depozitelor de amiloid (coloraţie în roşu de Congo) în biopsiile de mucoasă rectală şi gingivală -tratamentul ameliorează inconstant tabloul clinic. -scaderea ponderala este un factor independent de prognostic -orice scădere în greutate mai mare de 5% afectează negativ prognosticul. sifilis. sarcoame osoase. este rebelă la tratamentele antitermice si antiinfecţioase şi dispare rapid după prima cură a neoplaziei. încetinind probabil evoluţia leziunilor 29 . • tumora poate interveni şi direct în agravarea tulburărilor de nutriţie. cum este cazul localizarilor faringiene. celulele tumorale utilizând aminoacizii mai eficient decât gazda pentru gluconeogeneză şi sinteză proteică.1. leucemii acute. în special asupra hipotalamusului -alterarea gustului şi intoleranţa la proteine sunt produse de creşterea ureei sangvine. anergie. boala Hodgkin. macroglosie. majoritatea fiind produse de organism ca răspuns la prezenţa tumorii). tratamentul constă în administrarea de plasmă proaspată (factori de coagulare). cu hipoalbuminemie. la care se asociază diverşi factori locali (hemoragii. în cursul unei neoplazii evolutive. tumora. LMNH. supravieţuirea pacienţilor fiind semnificativ mai redusă. carcinoame renale. scădere ponderală marcată. colagenoze -ca SP apare asociată cu macroglobulinemia Waldenstrom.caşectina. Amiloidoza -este determinată de acumularea în ţesuturi a amiloidului -cauzele non-neoplazice sunt reprezentate de: TBC. leucopenie. infecţii cronice. independent de stadiul clinic 6. iar senzaţia de saţietate este atribuită gluconeogenezei -instalarea caşexiei tumorale este un proces care se desfasoară în următoarele etape: • tumora acţionează ca o capcană de azot. caracterizată de o balanţa energetică şi proteică accentuat negativă. boli autoimune -febra paraneoplazică este definită de creşterea temperaturii.

vezică urinară). melanom malign. fiind expresia prezenţei unei mase tumorale -masa tumorala poate corespunde tumorii primare. în timp ce în stadiul IVA (extensie la vezică şi rect). invazia intravasculară. Diagnosticul clinic A. este susţinut de mijloacele de investigaţie imagistice şi biologice. Certitudinea diagnosticului de cancer: -diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice şi datele clinice. supravieţuirea este de 10-15% la 5 ani -precocitatea diagnosticului este factorul principal ce condiţionează rezultatele terapeutice şi şansele de vindecare 3. BILANŢUL PRETERAPEUTIC ŞI STADIALIZAREA CANCERULUI DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE -principalul deziderat este detectarea neoplaziei în stadiile precoce. suficient de lungă pentru a permite un diagnostic şi un tratament precoce. Semne/simptome directe de malignitate: -sunt cele mai sugestive. cu obţinerea de rezultate mai bune -astfel. adenopatiilor regionale sau metastazelor şi poate fi depistată întâmplător sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore. tub digestiv.e. 1/3 prezintă afectare ganglionară regională. Precocitatea diagnosticului de cancer: -diagnosticul precoce semnifică stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer în stadiile curabile ale acestuia -majoritatea neoplaziilor prezintă în cursul evoluţiei o fază localizată. iar o 1/3 prezintă metastaze Principii de diagnostic în cancer 1. şansele de vindecare într-un cancer de col uterin tratat în stadiul I sunt de 80-90%. gradul de diferenţiere tumorală (G) sau alţi markeri tumorali cu valoare prognostică şi în supravegherea recidivelor tumorale Etapele diagnosticului în oncologie 1. durere nespecifică) 30 . Diagnosticul oncologic complet: -include diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) şi agresivităţii tumorii -sunt necesare precizarea tipului histopatologic şi a altor factori histopatologici cu valoare prgnostică precum: starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali. gradul de invazie în profunzime (d.C6 DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE. în care vindecarea este posibilă -în momentul diagnosticului 1/3 din pacienţi prezintă tumori localizate. dar este stabilit cu certitudine numai de examenul histopatologic -nu se va începe un tratament specific neoplaziei fără un diagnostic de certitudine -excepţii de la această regulă o constituie localizările dificil de abordat bioptic sau stadiile avansate ce impun începerea unui tratament -în aceste cazuri se impune practicarea minim a unui examen citologic prin puncţie aspirativă cu ac subţire 2.

Diagnostic. persistenţa disfoniei sau tusei iritative. Diagnosticul de laborator -examinări uzuale: hemo-leucograma. Ghidarea biopsiilor cu ac fin. BILANŢUL PRETERAPEUTIC -după stabilirea diagnosticului de malignitate este necesară efectuarea de investigaţii specifice fiecărei localizari tumorale pentru stabilirea extensiei reale a leziunilor. Avantaje: imagini multiplanare. tulburări sfincteriene. 5. polakiurie. tegumente şi mucoase -un semn important este caracterul indolor al leziunilor neoplazice în stadiile iniţiale. tulburări permanente de deglutiţie. în vederea stabilirii diagnosticului -odată confirmat diagnosticul de cancer. purulent la nivelul vaginului. 4. VSH. dispnee. regionale şi metastatice. tulburări funcţionale digestive sau urinare. extensia sa clinică şi altele Metoda Examinare cu raze X Utilizare în oncologie Torace (leziuni pulmonare/mediastinale). o plagă care nu se vindecă. sistem musculo-scheletic şi pelvis. 5. scurgeri anormale cu aspect seros. un nodul palpabil. aprecierea agresivităţii bolii şi a reactivităţii pacientului 1. etc. mediastinale (sindrom de venă cavă superioară cu edem în pelerină. determinând pacientul să se prezinte la medic: 1. detectarea recăderilor după tratamentul curativ şi monitorizarea răspunsului la terapie -alegerea mijloacelor imagistice diferă în funcţie de sediul de organ. 2. dureri de tip sciatic. scurgerile hemoragice sunt patognomonice (d. stadializare. rectului. Preoperator: variabilitatea vascularizaţiei anatomice. 6. 2. monitorizare în tumorile şi metastazele osoase (Tc99) şi cancerul tiroidian (I131). nevralgii. tipul de tumoră în cauză. Semne/simptome indirecte de malignitate: -sunt mai frecvente decât cele directe şi au un caracter funcţional. cancerele ORL. icter mecanic. care reprezintă şi una din cauzele principale a întârzierii diagnosticului -cele 7 simptome de “alarma” determinate de o tumora malignă sunt: 1. -examinări specifice: markerii tumorali. Diagnostic şi stadializare. tulburări de tranzit. bronho-pulmonare. Diagnostic şi stadializare. sindroame hemoroidale. 3. dermatologice. metroragii în climax în cancerul de corp uterin). Ghidarea biopsiilor cu ac fin. Angiografia Echografia CT RMN Scintigrafia 3. prurit. Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte). cu excepţia tumorilor în stadii avansate sau situate în organe accesibile: sân. disfagie. semne de compresiune: neurologică (sindrom de hipertensiune intracraniană şi semne de focar). foselor nazale. Diagnosticul imagistic -nici un examen imagistic nu inlocuieşte examenul histopatologic pentru stabilirea diagnosticului de cancer -tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu imagistica pentru efectuarea de prelevari bioptice ghidate din organele profunde. B. scădere ponderală. 3. 7. modificări ale tranzitului intestinal obişnuit. Stadializare bună pentru invazia murală şi adenopatii în endosonografie. nicturie. modificarea aparentă a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar). Limitări: vizualizarea slaba a ganglionilor. pareze. osteoarticulare. Diagnostic diferenţial între chisturi şi tumori solide. mamare. urinare. testicul. Abdomen (suspiciune de ileus/perforaţie). fibrinogen. hemoptizii sau metroragii. Diagnostic: angioame. hemoragii digestive. Sân (screening. angiosarcoame. ectazii cutanate venoase). melanoamele şi cancerele digestive -palparea tumorii este o circumstanţa relativ rară.-adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe de malignitate la 60-70% din pacienţi. anorexie. diagnostic). o tumefacţie care nu dispare. imagistica joaca un rol important în stabilirea extensiei tumorale locale. 6. 4. 2. neo-vascularizaţie tumorală.e. sistem osos. hemoragic. sarcoamele de părţi moi ale trunchiului şi extremităţilor. sindroame paraneoplazice endocrine. în special localizari SNC. cavităţii bucale. hematologice. Determinarea extensiei reale a bolii -natura investigaţiilor depinde de extindere şi istoria naturală a localizării respective -investigarea corectă presupune efectuarea unui minim de examinări obligatorii care pe lângă stabilirea extensiei locale a tumorii primare urmăresc stabilirea prezenţei sau absenţei determinărilor secundare -minimum necesar de investigaţii este stipulat în normele internaţionale de clasificare şi standardizare pentru fiecare localizare 2. semne sistemice nespecifice: febră prelungită.. transpiraţii profuze. iar cauzele cele mai frecvente sunt: limfoamele. Diagnosticul de evolutivitate şi aprecierea agresivităţii bolii -potenţialul biologic evolutiv al unei tumori se manifestă prin ritmul de creştere tumorală 31 . nu prezinta avantaje faţă de CT la torace şi mediastin. turgescenţa jugularelor. infiltrarea neoplazică a vaselor mari.

Odată stabilită clasificarea TNM şi gruparea pe stadii. Clasificarea clinică TNM • T: tumoră primară: Tx: tumora primara nu poate fi evaluată. -determinarea reactivităţii organismului prin statusul de performanţă este importantă în stadiile local-avansate sau metastatice. stă <50% din timp în pat. se manifestă prin scăderea capacităţii de efort. cele ce privesc tumora (sediu. N si M sau/şi pT. N sau M. pentru selecţionarea pacienţilor care beneficiază de tratamente agresive PRINCIPIILE STADIALIZǍRII TUMORILOR MALIGNE -stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a neoplaziei -printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului şi indicaţiilor terapeutice în oncologie. se acordă un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4. • N: ganglionii limfatici regionali: Nx: ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi. Reactivitatea bolnavului -efectele bolii asupra organismului. va fi clasificată tumora cu cea mai înaltă categorie de T. o de laborator: valorile iniţiale şi evoluţia lor pentru markerii biologici specifici. -prin adăugarea unei numerotări de la 1 la 4 la fiecare componentă. T4: creşterea în dimensiuni şi/sau a extensiei locale a tumorii primare. 4. Cazurile care nu sunt confirmate histopatologic se raportează separat. To: fără evidenţa de tumoră primară. care se bazează pe examenul histopatologic. 2. care se bazează pe un minimum de investigaţii efectuate înaintea tratamentului: examen clinic. Stadiul clinic (cTNM) furnizează informaţii privind selectarea tratamentului optim. T3. va fi selectată cea mai mică categorie (mai puţin avansată). În cazul tumorilor multiple. codul (categoria stadială) trebuie să fie universal. eritem). M: prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă. accesibile şi simplu de efectuat -clasele definite prin acest cod trebuie să fie cât mai precise şi să reflecte un prognostic gradual -stadializarea se face în general după sistemul TNM care se bazează pe evaluarea a 3 componente: • • • T: extensia tumorii primare. 3. Evaluarea patologica a adenopatiei regionale impune rezecţia ganglionilor limfatici regionali pentru a putea certifica absenţa metastazelor ganglionare regionale (pN0) sau pentru a putea evalua cea mai mare categorie de pN. d. 32 . facilitează schimbul de informaţii prin stabilirea unui limbaj propriu şi contribuie la cercetarea şi progresul terapeutic -pentru a răspunde la aceste obiective. prezenţa adenopatiilor sau metastazelor) sunt în general exprimate sub forma unei categorii stadiale (cod) -aceasta permite includerea pacientului într-un grup cu indicaţii terapeutice şi prognostice similare. Tis: carcinom in situ. aceasta nu mai poate fi schimbată. respectiv Zubrod (WHO)/OMS/ECOG: Indicele de performanţă apreciat dupa scala Zubrod: 0 1 2 3 4 activitate normală. stă >50% din timp în pat. simultane. N: prezenţa sau absenţa extensiei la ganglionii limfatici regionali. T2 (5). Evaluarea patologică a metastazelor la distanţă (pM) impune examinări histopatologice. pe scala Karnofsky. 5. clasificarea TNM preoperatorie rămâne neschimbată şi pTNM este înregistrată separat. endoscopie. dimensiuni. în afara semnelor specifice bolii. T2. incapabil de activitate fizică. se indică extensia bolii 1. În cazul cancerelor simultane situate în organe pereche. No: fără adenopatie regională. acestea trebuie grupate pe stadii. Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic. Daca există dubii în privinţa corectitudinii categoriilor de T. Există două clasificări TNM pentru fiecare localizare anatomică şi anume: (a). Clasificarea pTNM nu înlocuieşte clasificarea cTNM în cazurile operate. pN si pM. o obiective: măsuratori directe sau imagistice ale creşterii tumorale la diferite intervale. iar numărul tumorilor va fi indicat în paranteze. simptome uşoare. etc. activitate fizică restricţionată (capabil să traiască cu semne tolerabile de boală). situate în acelaşi organ. iar evaluarea lor se face prin aprecierea statusului de performanţa -după cum pacientul este capabil să se îngrijească singur. După stabilirea categoriilor de T. rapoarte anatomice. (b).-stabilirea unui diagnostic de evolutivitate se poate formula pe baza următoarelor date: o anamnestice: furnizează date asupra creşterii în dimensiuni a unei tumori palpabile. bronhoscopie. imagistică. Clasificarea patologică (post-chirurgicală) pTNM. 2. iar stadiul patologic (pTNM) oferă informaţii prognostice. Clasificarea clinică (pre-terapeutică) TNM sau cTNM. Reguli generale ale clasificării TNM 1. iar metodele de investigare propuse trebuie să fie universal acceptabile. T1. să efectueze o anumită activitate zilnică. fiecare tumora trebuie clasificată independent. Evaluarea patologică a tumorii primare (pT) impune rezecţia tumorii primare sau o biopsie care să poata evalua cea mai mare categorie de pT. să lucreze şi după cât de intense sunt manifeste semnele bolii.e. 3. a curbei ponderale. o clinice: prezenţa semnelor inflamatorii nespecifice (edem. 100% din timp în pat.

Autoexaminarea sânilor. Col uterin Colo-rect Prostata FACTORII DE PROGNOSTIC -un factor prognostic este definit ca aceea variabilă clinică. o testul de screening să aibă specificitate şi sensibilitate înaltă.N1. alţii decât cei regionali. screeningul constă în: autoexaminare lunară la femeile peste 20 ani. iar cazurile cu metastaze la distanţă ca stadii IV. examinare clinică la fiecare 3 ani la femeile între 20-40 ani şi anual după 40 ani. Dacă 3 teste consecutive Pap au fost normale. Sigmoidoscopia. biologică sau terapeutică existentă la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniţial. Mamografie. neoplasmele trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: o incidenţă crescută . de la 50 ani se face anual şi test pentru hemoragii oculte în scaun şi sigmoidoscopie la fiecare 3-5 ani. mamografie la fiecare 1-2 ani între 40-49 ani şi anual după 50 ani. o evoluţie preclinică detectabilă. Colonoscopia. active sexual. 2. examinările se pot face ulterior la intervale mai mari (2-3 ani). În absenţa factorilor de risc. 1. screeningul constă în: autoexaminare lunară. cost scăzut. Mo: fără metastaze la distanţă. În absenţa factorilor de risc. 2. care este asociată cu o influenţa semnificativă statistic asupra supravieţuirii generale sau a supravieţurii fără semne clinice de boală Rolul factorilor de prognostic 1. Carcinomul in situ este clasificat ca stadiu 0. Cancer Mamar Test de screening 1. În prezenţa factorilor de risc. o mortalitate şi morbiditate crescute. DEPISTAREA PRECOCE ÎN CANCER -depistarea cancerului se referă la procesul prin care un număr mare de indivizi dintr-o populaţie sunt supuşi unuia sau mai multor teste destinate să descopere cancerele oculte -depistarea reprezintă descoperirea unei boli existente anatomo-patologic la un pacient care nu prezintă semnele clinice de boală -termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce şi implică testarea populaţiei asimptomatice în vederea descoperirii bolii în stadiul preclinic -diagnosticul precoce semnifică descoperirea într-un stadiu incipient a bolii existente în faza simptomatică. N3: extinderea afectării ganglionilor limfatici regionali. dezavantaje şi disconfort minime. 2. • G: gradul de diferenţiere histopatologică (gradding-ul histologic): Gx: gradul de diferenţiere nu poate fi evaluat. Testul pentru hemoragii oculte în scaun. sunt clasificate în TNM în categoria M. faza preclinică nemetastatică lungă. G2: moderat diferenţiat. Extensia directă a tumorii primare la nivelul ganglionilor limfatici regionali este clasificată în TNM în categoria N. N2. 2. G4: nediferenţiat. Se recomandă test cito-vaginal anual la toate femeile peste vârsta de 18 ani. Clasificarea factorilor prognostici 33 . G3: slab diferenţiat. Examinarea clinică a sânilor. Antigenul specific prostatic (PSA). diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamente oncologice minime la pacienţii cu prognostic favorabil. simptomele alertând pacientul care se prezintă la medic -obiectivul major al programelor de screening este reducerea mortalităţii şi morbidităţii -pentru a fi adecvate unui program de screening. • M: metastazele la distanţă: Mx: metastazele la distanţă nu pot fi evaluate. 3. stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor. examinare clinică la 6 luni şi mamografie anuală. 3. G1: bine diferenţiat. o prevalenţa crescută a formelor cu evoluţie lungă preclinică. care să beneficieze de o anumită terapie (“individualizarea” tratamentului). 3. identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie particulară. Tuşeu rectal. Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau). de predicţie a răspunsului la tratament. Metastazele la nivelul ganglionilor limfatici. Depistarea precoce începe de la 50 ani. 3. Ultrasonografia rectală. 1. o detectarea preclinică a cancerului să permită ameliorarea rezultatelor. screeningul constă în: tuşeu rectal anual de la vârsta de 40 ani. M1: metastaze la distanţă.

sugerează o evoluţie ulterioară favorabilă -din contră. catepsina D în cancerele mamare. 2. antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatei. extensia loco-regională: -dimensiunea tumorii (măsurată în diametrul său maxim) are o valoare prognostică semnificativă -cu cât dimensiunile tumorii primare sunt mai mari. gradul de invazie: -infiltrarea neoplazică în ţesuturile subiacente. în cancerul mamar. Factorii legaţi de pacient 2.1. factori legaţi de posibilitatea de urmărire după tratament. 4. cu vârsta sub 35 ani. c). Factorii histologici: a). d). cât şi pentru metastaze la distanţă -severitatea prognosticului este corelată cu numărul de ganglioni invadaţi şi localizarea lor topografică mai mult sau mai puţin distală de tumora primară c). factori legaţi de pacient.e. 1. indiferent de localizare sau tipul histologic -creşterea volumului tumoral este corelată şi cu alte elemente nefavorabile de prognostic. iar G4 cu un prognostic nefavorabil c). factori iatrogeni (legaţi de terapie şi personalul medical) . tipul histologic: -reprezintă unul din factorii prognostici cei mai importanţi pentru numeroase neoplazii. Factorii terapeutici: a).1. prognosticul este mai rezervat. o tumoră cu debut clinic recent. Factorii clinici: -extensia bolii este unul din cei mai importanţi factori de prognostic -stabilirea extensiei bolii în cadrul bilanţului preterapeutic se face utilizând clasificarea TNM a). g). dozarea receptorilor estrogenici şi progesteronici la pacientele cu cancer mamar. evoluţia preterapeutică: -neoplazia în stadiu localizat. creier) 1. indiferent de localizarea tumorii primare şi corespunde unui risc crescut. femeile cu cancere mamare. mai ales în cazul neoplaziilor în faze local-avansate sau diseminate care necesită tratamente agresive 34 . transpiraţiile. fără prezenţa adenopatiilor ganglionare regionale.4. b). Factorii biologici: -nivelurile crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul agresiv al bolii -principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt: a). gradul de diferenţiere histologică: -este un factor de prognostic independent şi un element de decizie terapeutică -G1 este asociat cu un prognostic favorabil. cum sunt incidenţa crescută a invaziei ganglionare regionale. deoarece multe tumori de dimensiuni mici pot avea o evoluţie extrem de agresivă b). cancere testiculare) pot fi vindecate şi în stadii metastatice -metastazele cu localizări diferite au semnificaţie prognostică diferită (d.e. ficat.e.2. cu receptori estrogenici negativi. diseminarea la distanţă: -descoperirea metastazelor în momentul bilanţului preterapeutic (30% din cazuri) reprezintă un factor de prognostic nefavorabil. verificată histopatologic (extensia dincolo de capsula ganglionară sau seroasă. invazia vasculară influenţează semnificativ prognosticul -invazia vaselor sangvine este un semn de mare probabilitate pentru diseminare hematogenă şi implicit de prognostic nefavorabil -invazia vaselor limfatice se asociază cu un risc crescut de recidive locale şi la distanţă. febra. stadiul patologic: -interesarea unor organe la distanţă sau extensia loco-regională a tumorilor solide. extensia ganglionară: -invazia ganglionilor regionali are semnificaţie prognostică nefavorabilă. imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu. procentul de celule în faza S (numărul de celule care se divid activ). cu creştere rapidă în dimensiuni. metastazele cutanate şi osoase sunt hormonoresponsive şi prezintă un prognostic mai bun faţa de metastazele viscerale-pulmon. Starea generală a pacientului: -este unul dintre cele mai importante elemente prognostice. Factorii legaţi de neoplazie 1. cu evoluţie de durată. e). care anulează semnificaţia altor factori prognostici -anumite cancere (nefroblastom. riscul crescut de recidive locale sau metastaze la distanţă -dimensiunile tumorii nu sunt un criteriu absolut pentru prognostic. f). cu tumori>1cm. 3. coriocarcinom placentar. LDH. atât pentru recidive loco-regionale. 1.3. numărul ganglionilor invadaţi şi sediul acestora) este un factor de prognostic nefavorabil e). în diametru.1. cu prezenţa eventuală a metastazelor are prognostic nefavorabil b). AFP si HCG în cancerele testiculare non-seminomatoase. 1. independent de stadiul clinic şi localizare. factori legaţi de boală (de tumoră malignă). simptomele şi semnele asociate: -d. tratamentul iniţial: -corectitudinea primei secvenţe terapeutice are o mare importanţă în stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor c). Vârsta: -în unele neoplazii vârsta apare ca un element de prognostic nefavorabil (d. axilari) -vârstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli cronice.2. reprezintă grupa de prognostic nefavorabil în cadrul grupei de paciente fără invazia ggl. pierderea ponderală în limfoame sunt semne de prognostic nefavorabil 2. anomalii ale proto-oncogenelor: amplificarea c-erb2 este un factor de prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar. care limitează posibilitatea administrării unui tratament agresiv 2. b). tratamentele anterioare: -terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare celor obţinute după tratamentul iniţial al tumorii primare d).

imunoterapia) -decizia terapeutică trebuie să ţina cont şi de efectele secundare asociate în funcţie de starea generală şi potenţialul biologic al pacientului PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN ONCOLOGIE Indicaţiile tratamentului chirurgical în cancer 1. g). o actul medical (momentul diagnosticului. o pacientul (sex. în scop paleativ. fără semne de diseminare la distanţă se impune aprecierea markerilor de agresivitate (histopatologici şi tumorali) cu valoare predictivă asupra potenţialului metastatic -atunci când potenţialul metastatic este scăzut (tumori cu evoluţie lentă. tratarea unor leziuni cu potenţial înalt de transformare malignă-rol profilactic. care urmăreşte să întrunească elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor furnizate de examenele clinice. tratamentele locale (chirurgia şi radioterapia) sunt susceptibile de a determina singure vindecarea -un potenţial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice (chimio-hormono. vârstă. în funcţie de grupa de risc -ca regulă generală în oncologie. prima secvenţă terapeutică prezintă o valoare prognostică importantă sub aspectul corectitudinii indicaţiei şi a calităţii aplicării -orice eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvenţe terapeutice influenţează negativ rezultatul final -pentru tumorile localizate. corectitudinea tratamentului iniţial şi pluridisciplinar. vizând ameliorarea calităţii vieţii. boli asociate). statusul biologic. în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă. în boala localizată sau cu extensie loco-regională. Factorii iatrogeni -dintre factorii iatrogeni se pot menţiona: precocitatea diagnosticului. 2. cu intenţie de radicalitate oncologică. pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează viaţa pacienţilor. c). tipul histopatologic. în scop citoreductiv în formele avansate.3. chirurgia urgenţelor oncologice. dotarea tehnică şi condiţiile terapeutice. gradul de dotare şi experienţa oncologică a terapeuţilor). Rolul profilactic al chirurgiei -este reprezentat de chirurgia de exereză în situaţii cu risc crescut de transformare malignă: 35 . 4. f). e). markerii de agresivitate). bine diferenţiate). C7 TRATAMENTUL CANCERULUI Principii generale ale deciziei terapeutice în cancer -orice decizie terapeutică în cancer este precedată de o etapă de bilanţ global. determinarea extensiei reale a bolii-rol în stadializare.-starea generală a pacientului (“statusul de performanţă”) este evaluată cu ajutorul scalei Karnofsky sau Zubrod (WHO)/OMS/ECOG 2. cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic. -cunoaşterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice diferenţiate. stabilirea diagnosticului de certitudine al bolii şi tipului histopatologic de malignitate-rol diagnostic. tratamentul tumorilor maligne: a). b). d). biologice şi imagistice -elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate în definirea factorilor prognostici caracteristici fiecărui pacient: o tumora malignă (stadiul. Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural: -condiţionează acceptarea tratamentului şi participarea pacientului la programul terapeutic 3. 1. 3. tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor. metodele terapeutice efectuate.

permite identificarea bolnavilor la care este indicat tratamentul adjuvant: CT. Chirurgia citoreductivă -urmăreşte reducerea volumului tumoral (“debulking surgery”) pentru a creşte eficacitatea chimio. Polipoză colonică 3. RT. Chirurgia radicală a tumorii primare -are ca obiective: 1. cavitate peritoneală c). să nu compromită şansele de vindecare şi să ofere o calitate ridicată vieţii bolnavului -chirurgia tumorii primare se face sub forma exerezelor largi. sfera ORL.3. Criptorhidrie 2.1.) putând fi extirpată. b). identificarea pacienţilor care pot fi trataţi doar prin metode locale.şi radioterapiei ulterioare -nu are rol în eradicarea tumorii ci în obţinerea status-ului de “boala minimă chirurgicală” -este indicată în tumorile pentru care există metode eficiente de control a leziunilor reziduale. Biopsia incizională: -presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul histopatologic. laparatomia exploratorie pentru stadializarea limfoamelor şi marcarea zonelor care trebuie iradiate prin plasarea de clipsuri radioopace. -cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficientă pentru diagnosticul majorităţii tipurilor tumorale -se utilizează în diagnosticul tumorilor sânului. astfel încât să nu interfere cu excizia largă impusă de intervenţia chirurgicală definitivă -când este posibil. -este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi şi a sarcoamelor osoase -porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru ţesutul afectat. cu extirparea în bloc a tumorii primare şi a ganglionilor regionali sau prin intervenţii limitate care să păstreze la maximum anatomia şi funcţia organului respectiv -opţiunea asupra extinderii intervenţiei chirurgicale (rezecţie radicală cu limfadenectomie loco-regională. selectarea metodelor locale de tratament. Biopsia excizională: -presupune îndepartarea completă a formaţiunii tumorale suspecte. Chirurgia metastazelor 36 . Cancer de sân familial 7. astfel încât un rezultat negativ nu exclude prezenţa cancerului în masa tumorală restantă d). c). Rolul de stadializare (bilanţul preterapeutic) a). această afirmaţie este valabilă însa numai pentru tumorile limitate la organul de origine -deoarece 70% din pacienţi prezintă la momentul diagnosticului micrometastaze şi/sau extensie loco-regională. cancerul ovarian 4. Cancer de ovar familial 2. -metodele locale de tratament trebuie să fie grefate de o morbiditate minimă. 3. cu inventarierea intraoperatorie a leziunilor şi recoltarea biopsiilor din zonele predilecte pentru extensia bolii (faţa inferioară a diafragmului).e. Rolul terapeutic al chirurgiei -chirurgia ramâne mijlocul terapeutic cel mai important în vindecarea cancerelor. secvenţă ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung 4. celiaci în stadializarea cancerelor esofagiene şi în stabilirea oportunităţii esofagotomiei. 4. uterului. astfel încât marginile de rezecţie să fie în ţesut sănătos -biopsia excizională este posibilă când tumora are dimensiuni mici (2-3cm. prostatei. 2. biopsia excizională este de preferat celei incizionale. 4. ficat. chirurgia trebuie integrată într-o strategie multimodală cu asocierea de proceduri terapeutice adjuvante -chirurgia poate fi precedată de radio-şi/sau chimioterapie. aplicarea unor tratamente adjuvante care să imbunataţească controlul local şi la distanţă al bolii. intervenţii chirurgicale conservatorii/lărgite) se bazează pe cunoaşterea evoluţiei naturale a bolii şi a posibilităţilor de tratament adjuvant -evidenţierea histopatologică a unor factori de prognostic negativ. os şi ţesut moale. Colită ulcerativă 4. Rolul diagnostic al chirurgiei Neoplazie asociată Testicul Colon Colon Sân Ovar Chirurgie profilactică Orhiopexie Colectomie Colectomie Mastectomie Ooforectomie -constă în obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic -metodele de prelevare a ţesuturilor pentru examenul histopatologic includ: a). ca d. laparatomia exploratorie pentru biopsierea ggl.2. deoarece extirparea întregii zone asigură ţesut suficient pentru examenul histopatologic 3. vezică urinară. ceea ce face ineficace actul chirurgical izolat. Puncţia biopsie cu ac subţire: -presupune introducerea unui ac subţire la nivelul ţesutului suspect şi aspirarea materialului (celule şi fragmente tisulare) pentru examenul histopatologic -puncţia aspirativă are valoare mare numai în prezenţa unui rezultat pozitiv şi nu exclude prezenţa malignităţii în cazul unui rezultat negativ b). laparatomie exploratorie pentru stadializarea cancerelor ovariene. Puncţia biopsie cu ac gros: -presupune obţinerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare.Condiţii predispozante 1. pentru obţinerea unui echilibru între tratament şi impactul morbidităţii tratamentului asupra calităţii vieţii.

b). -principalele particule iradiante utilizate în radioterapie sunt: a). particule grele: neutroni. perforaţiilor.e.4. derivaţii digestive în ocluzii neoplazice. 4. -mărimea fizică ce descrie interacţiunea radiaţiei cu materia este nivelul de energie absorbit pe unitatea de masă -aceasta este numită doza absorbită şi este exprimată în joules/kilogram. b). protoni. reconstrucţii cervico-faciale în chirurgia ORL. infecţia 4. fără a influenţa supravieţuirea -d. Argon). ocluzia intestinală. produse de acceleratori de electroni. betatroane şi ciclotroane. 18 si 25 MeV. măsurată în keV sau MeV care determină puterea de pătrundere în profunzime -debitul radiaţiei scade invers proporţional cu pătratul distanţei faţă de sursă 37 . Modalităţi tehnice de radioterapie 1. exprimată prin debitul fasciculului şi de energia acestuia. insuficienţele respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian. : mastectomii de toaletă în cancere de sân ulcerate. dezintegrarea atomilor radioactivi naturali sau artificiali în electroni şi fotoni. perforaţiile în cancerele digestive sau chirurgia de decompresie în cazul cancerelor care invadeaza SNC şi care ajută la păstrarea funcţiilor cerebrale 4. radiaţiile X de energie înaltă: 5. hemoragia. superficială (Roentgen) între 10-125 keV. Intervenţiile chirurgicale de tip “second look” (de control) -se referă la intervenţiile de control ce se practică în absenţa semnelor clinice. particule alfa sau nuclee atomice (Heliu.6. Radioterapia externă (teleterapia): -sursa de iradiere este plasată la distanţă de volumul tumoral -doza în mediul iradiat depinde de puterea sursei. ioni grei. iar rata de curabilitate creşte dacă se asociază tratamente sistemice eficiente -M1 hepatice şi M1 pulmonare solitare din cancerele colonului reprezintă indicaţie chirurgicală -în cazul M1 cerebrale trebuie luate în considerare şi sechelele funcţionale postintervenţie chirurgicală pentru luarea unei decizii. • radiaţii corpusculare: electroni. Chirurgia paliativă -are ca scop înlăturarea durerii sau a anomaliilor funcţionale şi poate duce la creşterea calităţii vieţii. pi-mezoni. fotoni X şi electroni. Chirurgia reconstructivă şi de recuperare -constă în reconstrucţia defectelor anatomice pentru îmbunătăţirea funcţiilor şi pentru efect cosmetic -ex: reconstrucţia sânului după mastectomie. reconstrucţii osoase 4. supervoltaj/megavoltaj peste 400 keV. radiaţii gamma: emise de elemente radioactive naturale (Radiu. dezobstrucţia sau decomprimarea organelor vitale.25MeV. -RI se clasifică în: • radiaţii electromagnetice: a). e). contribuind la vindecarea a aproximativ 50% din pacienţii cu cancer Surse de radiaţii terapeutice -RI au o energie cuprinsă între zeci de kiloelectroni volţi (keV) şi câţiva megaelectroni volţi (MeV) şi sunt produse prin 2 mecanisme principale: a).-ca principiu general. suprainfectate.e. închiderea fistulelor vezico-vaginale. c). capabile să producă ionizări în materia pe care o traversează -radioterapia se aplică în peste 50% din totalitatea cancerelor.5. b). produşi în ciclotroane. hemoragice -o intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina durerea. neutroni. neutroni. 10. izotop artificial radioactiv cu o energie de 1. acceleratori liniari. sau când după prima intervenţie chirurgicală nu s-a reuşit extirparea în totalitate a formaţiunii tumorale şi pacientul a urmat tratamente complementare -acest tip de intervenţie a avut succes în cancerele ovariene. ortovoltaj între 125-400 keV. radiaţiile electromagnetice utilizate în practică se clasifică în: a). fotoni sau raze X: produse artificial de aparate Roentgen. biologice şi imagistice de boală -intervenţiile de tip “second look” trebuie deosebite de cazurile în care reintervenţia chirurgicală se practică în prezenţa semnelor clinice sau imagistice de boală. Chirurgia urgenţelor oncologice -implică tratamentul hemoragiilor. protoni. radiaţiile X de energie joasă: din ce în ce mai puţin utilizate. beneficiază de acest tip de intervenţie doar pacienţii cu o singură localizare anatomică metastatică şi la care morbiditatea operatorie este mică -rezecţia M1 pulmonare la pacienţii cu sarcoame poate vindeca 30% dintre pacienţi. ca d. Poloniu) sau artificiale (izotopi radioactivi Cobalt 60 sau Cesiu 137). radiaţiile gamma emise de Co60. d). cistectomia în tumorile vezicale infectate. în instalaţii de tipul cobaltotroanelor. 1 joule/kilogram=1 Gray -în raport cu nivelul de energie. drenajul abceselor. unde în absenţa semnelor clinice de boală s-au descoperit leziuni peritoneale în 50% din cazuri PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI ÎN CANCER -radioterapia antitumorală foloseşte ca agent terapeutic radiaţiile ionizante(RI) -RI sunt radiaţii obţinute prin fluxul particulelor în mişcare. accelerarea artificială a particulelor corpusculare: protoni.7. electroni produşi în acceleratori de electroni. b). c).

Aceasta antrenează o protecţie a celulelor sănătoase. 6. Hipoxia constituie un factor important de radiorezistenţă. În tumori există o oxigenare neomogenă datorită anarhiei vasculare. Iradierea cu debit scăzut (0. colimate computerizat adaptate la volume-ţintă neregulate.: administrarea intravenoasă de Stronţiu 89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată. Oxigenul prezent în celule în momentul iradierii creşte efectul acesteia. particule alfa) -principala ţintă a radiaţiilor ionizante este DNA -leziunile pot fi produse direct.) este utilizată în curieterapie. Procentajul celulelor hipoxice în ansamblul tumoral variază între 1-50%. gamma) şi mai mare pentru cele corpusculare (neutroni.). combinându-se cu radicalii liberi şi formând molecule hiperoxigenate. prost vascularizate -se presupune că oxigenul favorizează menţinerea unui status înalt reactiv al radicalilor liberi. sfera ORL. iar pierderea răspunsului apoptotic se corelează cu progresia tumorală -cel mai important factor care influenţează efectele biologice ale radiaţiilor este oxigenul -un mediu bine oxigenat accentuează efectele iradierii. ceea ce duce la moarte celulară -unele celulele pot muri înaintea mitozei. Debitul dozei: Reprezintă doza administrată pe unitatea de timp şi este exprimată în cGy/min. gamma) este mai mică faţă de radiaţiile corpusculare (neutroni. ceea ce explică radiorezistenţa ţesuturilor hipoxice. în sensul că cele mai sensibile la efectele radiaţiilor sunt celulele aflate în fazele G2 şi M. iar celulele aflate în faza S a ciclului celular sunt rezistente -există o relaţie de proporţionalitate directă între radiocurabilitate şi capacitatea de reparare a leziunilor potenţial letale -celulele cu capacitate crescută de reparare a leziunilor letale. aparate de radioterapie superficială ce furnizeaza raze X de energie joasă. exprimată în zilele de la debutul până la sfârşitul radioterapiei. Ciclul celular: Radiosensibilitatea unei celule este maximă în faza G2 (premitotică). acceleratoare liniare: produc radiaţii X şi electroni de energii înalte.5-5 cGy/min. în funcţie mai ales de volumul tumoral. tumori bronşice sau esofagiene pentru care curieterapia completează tratamentele uzuale 3. hidroxil) -cele mai importante leziuni produse de radiaţii sunt rupturile simple. 5. în care datorită rupturilor DNA apar dificultăţi în repartizarea egală a cromatinei între celulele fiice. Radioterapia cu izotopi (metabolică): -utilizarea radioizotopilor în radioterapie se bazează pe fixarea selectivă a acestora în ţesutul tumoral -dezintegrarea izotopilor este urmată de eliberarea de radiaţii -ex. care permit creşterea dozelor fără creşterea semnificativă a complicaţiilor tardive Efectele biologice ale radiaţiilor -efectele biologice sunt cu atât mai importante cu cât numărul de ionizări produse este mai mare -puterea de ionizare a radiaţiilor electromagnetice (fotoni. care de obicei nu mai pot fi reparate şi induc moartea celulară -în general. care pot fi reparate. care intereseaza ambele catene DNA. iar etalarea dozei favorizează reoxigenarea celulelor hipoxice prin migrarea acestora în zonele bine oxigenate. Calitatea radiaţiilor ionizante: Puterea de ionizare este mai mică pentru radiaţiile electromagnetice (fotoni. cancer mamar dupa tratament conservator. sau în contact cu corpul (curieterapia de contact) şi în cavităţile existente (curieterapia intracavitară) -sursele utilizate sunt Cesiu 137 si Iridium 192 -spre deosebire de radioterapia externă. (c). Factorul timp: Orice iradiere se defineşte prin: a). radiaţiile de energie înaltă prezintă aceleaşi indicaţii ca şi cele de cobalt. În radioterapia externă. în urma acţiunii radicalilor liberi reactivi rezultaţi prin radioliza apei (radicali oxigen. Tehnici noi de radioterapie: -radioterapia stereotactică: volume tumorale mici pot fi tratate cu precizie de milimetri. vezica urinară. fenomen denumit moarte mitotica sau “moarte intârziată” -celula işi continuă existenţa aparent normal pâna în momentul mitozei. debitul dozei este ridicat (75-120 cGy/min. Etalarea clasică a unui tratament radioterapic constă în administrarea unei doze totale de 40 Gy/4-5 săptamâni (5 şedinţe de câte 2 Gy/săptamâna). denumite leziuni subletale şi rupturile duble. 2. prezintă răspuns scăzut apoptotic la acţiunea radiaţiilor. Etalarea. secundar inducerii apoptozei de către radiaţii -răspunsul tumoral la radiaţii este heterogen. (b). ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorită mecanismelor eficace de reparare. cu doze mari de radiaţii şi cu iradierea minimă a ţesuturilor vecine -radioterapia conformaţională: utilizează fascicule multiple. Doza totală exprimată în Gray (Gy): cantitatea de energie absorbită de mediul iradiant. alfa). utilizate în special în tratamentul tumorilor cutanate. Brahiterapia (curieterapia): -constă în utilizarea unor surse radioactive plasate fie în ţesutul ţintă (curieterapia interstiţială sau endocurieterapia). moartea celulară nu apare imediat. 2. Oxigenarea unei celule este invers proporţională cu distanţa ce o separa de capilarul său nutritiv. Etalarea joacă un rol esenţial în toleranţa imediată a radioterapiei: la doze egale. ci cu ocazia primei mitoze sau după un număr de diviziuni celulare. Temperatura: O creştere a temperaturii inhibă fenomenul de reparare a leziunilor subletale şi creşte sensibilitatea celulelor anoxice. 4. aparate de energie înaltă: cobaltotron cu radiaţii gama de energie înaltă. care reprezintă durata totală a radioterapiei. 3. 38 . cu producerea de leziuni letale DNA Factorii ce influenţeaza efectul biologic al radiaţiilor ionizante 1. col uterin. denumite leziuni letale . minimă în faza S (de replicare a DNA) şi intermediară în faza G1 (postmitotică). Asocierea hipertermiei localizate de 42-43ºC unei radioterapii concomitente externe sau interstiţiale este în curs de experimentare pentru tumorile superficiale. prin degradarea DNA de către radiaţii sau indirect. Iod 131 oral pentru tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene 4. cu apariţia cromozomilor anormali. Gradul de oxigenare al ţesuturilor: Celulele în hipoxie sau anoxie sunt mai puţin radiosensibile. Fracţionarea în mai multe sedinţe permite o reparare parţială a leziunilor subletale produse de fiecare expunere. b). reacţiile acute la radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cât etalarea este mai lungă.-teleterapia utilizează: (a). telecobaltoterapia permite iradierea majorităţii tumorilor solide. curieterapia nu este fracţionată şi furnizează o iradiere continuă -în funcţie de indicaţii se administrează doze de 45-70 Gy în 4-7 zile -brahiterapia se utilizează în tumori de dimensiuni mici: cutanate.

leucemii acute. Radiocurabilitatea presupune aplicarea unor doze curative de radioterapie fără a determina leziuni importante ale ţesuturilor normale şi depinde de volumul tumoral (cu cât volumul este mai mare sunt necesare doze mai mari). (b). Radioterapia curativă -urmareşte vindecarea pacientului prin eradicarea definitivă a tumorii maligne -poate fi: exclusivă. dureri abdominale. d. melanoamele. chiar la mulţi ani de la iradiere -multe din efectele radiaţiilor asupra ţesuturilor tumorale şi normale şi în special efectele la distanţă faţă de zona iradiată. datorită înlocuirii rapide a celulelor distruse -în ţesuturile cu rată scazută de proliferare. citoreductivă şi de confort la pacienţii vârstnici (blocuri ganglionare compresive). fibroză. iar cele cu activitate mitotică redusă sau absentă. Radiosensibilitatea si radiocurabilitatea: Radiosensibilitatea semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la radioterapie (d.O. caracterul macroscopic al tumorii (tumorile vegetante sunt mai radiosensibile faţă de cele infiltrative). neutropenie.e. cu perturbări trofice. etc. eritem cutanat). (d). Radioterapia şi chirurgia 39 . tipul histologic. cefalee. specifice fiecărui organ sau ţesut şi care culminează cu variate grade de necroză. precum şi depleţia celulelor parenchimatoase şi înlocuirea lor cu ţesut conjunctiv -tratamentele complicaţiilor tardive postradice sunt puţin eficace -ex.. mucoasa gastrointestinală. inimă-pericardită. complementară chirurgiei şi preventivă (profilactică) -radioterapia citoreductivă poate converti la operabilitate tumori iniţial fără indicaţie chirurgicală: cancere de sân.7. -datorită acestui fapt. citoreductivă. pancitopenie). complicaţiile tardive: -survin la minim 4-6 luni pâna la 12-18 luni de la terminarea radioterapiei. rect -radioterapia profilactică are scopul de a impiedica o recidiva locală sau apariţia metastazelor prin distrugerea focarelor microtumorale (d. (c). sunt mult mai grave şi depind de fracţionarea dozei. anorexie. Radioterapia paleativă: -are ca scop ameliorarea ameliorarea unor simptome şi imbunătăţirea calităţii vieţii şi poate fi: (a).) -mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificări sunt alterările induse în stroma vasculo-conjunctivă. limfoame) Indicaţiile generale ale radioterapiei 1. tesut hematopoetic (anemie. Efectele secundare ale radiaţiilor -deoarece efectul iradierii devine manifest în momentul diviziunii celulare. în care celulele stromale se divid şi care determină răspunsul ţesutului respectiv la radiaţii -din acest motiv. complicaţiile acute: -apar simultan cu radioterapia şi privesc în special ţesuturile cu rată de diviziune rapidă: mucoasa orofaringiană (mucită. decompresivă:în metastaze cerebrale sau medulare. antalgică: în metastazele osoase. ficat-hepatită. glanda salivara-xerostomie. limfoame. radiorezistente -ţesuturile cu activitate mitotică absentă (nervos si muscular) sunt considerate ca fiind rezistente la radiaţii -aceste ţesuturi prezintă însă o stroma conjunctivo-vasculară de susţinere. ţesuturile cu activitate proliferativă intensă sunt considerate radiosensibile. accentuându-se pe măsura trecerii timpului -susceptibilitatea ţesuturilor iradiate pentru leziuni tardive se explică prin insuficienţa progresivă a microvascularizaţiei asociată fenomenelor fiziologice de senescenţă. dar sechelele şi complicaţiile tardive se datorează leziunilor stromei conjunctivo-vasculare -modificările tisulare determinate de iradiere au un caracter progresiv. reacţiile acute sunt absente. vomă). mielite radice. mucoasa digestivă (diaree. efectele radiaţiilor apar tardiv şi depind de leziunile induse în celulele care proliferarează şi de rezerva funcţională a ţesutului respectiv -şi în acest caz reacţiile acute sunt absente. etc.e. pot fi explicate prin eliberarea de citokine de tipul TNF-alfa -efectele secundare ale radiaţiilor se clasifică în acute (precoce) şi tardive: 1. retină-retinopatie. volumul iradiat şi organul iradiat -se instalează ca urmare a reacţiilor subacute. fistule. insuficienţe de organ (fibroze pulmonare. hemostatică: în hematuriile sau metroragiile dificil de controlat. greţuri 2. osteosarcoamele. reducerea aportului nutritiv are ca rezultat scăderea capacităţii funcţionale şi a numărului total de celule parenchimatoase active -numeroase ţesuturi necesită proliferare celulară continuă pentru menţinerea funcţiilor şi demonstrează un efect prompt la acţiunea radiaţiilor.e. Tumorile considerate clasic radiorezistente sunt: sarcoamele adultului.e. etc. nefrite radice. M. cristalin-cataractă. fanere (alopecie) -efectele sunt în întregime reversibile la 2-3 săptămâni de la oprirea radioterapiei -medicaţia simptomatică este adesea eficace -toxicitatea generală se manifestă la începutul radioterapiei prin astenie. ulceraţie. Locul radioterapiei în strategia terapeutică 1. ţesuturile de reproducere şi majoritatea glandelor exocrine -indexul mitotic fiind crescut. tegumentele. -o categorie particulară de efecte sunt cele mutagene sau cancerigene şi radioterapia este implicată în geneza unor cancere secundare ce survin după ani de la iradiere (d. col uterin. orice infecţie sau traumatism poate declanşa o radionecroza tardivă. aplazie medulară. moartea celulelor parenchimatoase devine rapid manifestă -efectele acute depind de balanţa dintre celulele care mor şi cele care proliferează şi de obicei sunt tranzitorii. cancerele colului uterin). dar apar sechele şi complicaţii tardive prin lezarea reţelei vasculare şi a ţesutului conjunctiv de susţinere -leziunile endoteliului vascular şi ale ţesutului conjunctiv duc la apariţia fibrozei cu dezvoltarea unei insuficienţe circulatorii locale progresive.: creier-necroză. radioterapia encefalului în leucemiile acute limfoblastice şi cancerele pulmonare microcelulare. radioterapia postoperatorie după exereza tumorii primitive şi/sau disecţie ganglionară pozitivă în cancerele mamare) 2.

3. în care pot rămâne relicvate tumorale microscopice -ţinând cont de limitele celor două metode este logică asocierea radio-chirurgicală în tratamentul local al tumorilor -radioterapia poate fi efectuată pre. 1. unde există un număr mare de celule aflate în condiţii hipoxice -în contrast. Radioterapia si chimioterapia -combinarea celor două metode în diferite secvenţe are scop scăderea riscului de recăderi locale. chirurgia este limitată de necesitatea de conservarea a ţesuturilor adiacente normale. citostaticele exercită efecte toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de multiplicare precum măduva osoasă. Majoritatea citostaticelor actuale îşi exercită efectele asupra multiplicării celulare şi a creşterii tumorale. radioterapia reduce volumul tumoral.2. CINETICA CELULARǍ ŞI SPECIFICITATEA DE CICLU A CITOSTATICELOR -obiectivul principal al tratamentelor citostatice este de a reduce la zero populaţia tumorală -citostaticele sunt mult mai eficace asupra tumorilor cu rată rapidă de creştere.sau post-operator a). Citostatice fazo-specifice -citostaticele active împotriva celulelor într-o anumită fază a ciclului celular sunt numite fazo-specifice -acţiunea lor este redusă după o singură administrare.1. Radioterapia şi imunoterapia -utilizează Ac. ulterior pot însămânţa -în cazul tumorilor de dimensiuni mari.-răspunsul la radioterapie este favorabil în periferia tumorii şi de obicei limitat în centrul tumorii. hormonoterapia. eficace în ciclul celular. inoperabile la debut. celule tumorale care pot fi dislocate în timpul intervenţiei chirurgicale şi care. distrugând un număr limitat de celule tumorale după o expunere de scurtă durată. Citostatice ciclo-nespecifice -citostaticele ciclo-nespecifice par să fie mai eficace când celulele maligne sunt în ciclu sau în afara lui (Go) 40 . convertindu-le la operabilitate b). cu specificitate anti-tumorală cuplaţi cu nuclei radioactivi (particule alfa) C8 PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ÎN CANCER În neoplazii există două mari categorii de tratamente: • loco-regionale – chirurgia şi radioterapia. Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este prevenirea multiplicării. dar care nu sunt dependente de o anumită fază a ciclului celular se numesc ciclodependente fazo-nespecifice -acest grup cuprinde majoritatea agenţilor alkilanţi. antibioticele antitumorale şi citostatice diverse -unele citostatice din această categorie nu sunt în întregime fazo-nespecifice şi prezintă activitate mai crescută într-o fază sau alta a ciclului celular 1. invadării şi metastazării celulelor maligne. care sunt mult mai responsive la chimioterapie (CHT) -agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor în ciclul celular. activitatea acestora fiind mai crescută în anumite faze ale ciclului -majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii 1. celule germinale sau celulele mucoaselor. eradicarea micrometastazelor şi scăderea riscului de diseminări sistemice 3. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a celulelor normale şi maligne. • sistemice – chimioterapia. tratamentele biologice cu modificatori biologici ai răspunsului imun şi terapia genică.radioterapia postoperatorie: -este indicată în cazul existentei bolii reziduale microscopice după intervenţia chirurgicală şi în cazul unui risc crescut de recăderi locale după intervenţia chirurgicală 2. deoarece afectează numai celulele în fazele sensibile ale ciclului celular -o doză crescută nu distruge mai multe celule -cele mai cunoscute citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimetaboliţilor şi cele cu acţiune pe fusul de diviziune -pentru a distruge mai multe celule este necesară o expunere prelungită sau doze repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui număr mai mare de celule în fazele sensibile ale ciclului celular 1. Citostatice cu acţiune ciclo-dependentă -citostaticele ciclo-dependente. radioterapia preoperatorie: -are ca scop reducerea numărului de celule tumorale viabile şi a extinderii anatomice pre-operatorii a tumorii -reduce riscul contaminării plăgii cu celule tumorale şi reduce teoretic riscul metastazării în timpul manipulării chirurgicale a tumorii prin sterilizarea celulelor tumorale aflate în periferia planurilor de rezecţie.

Docetaxel. (b).4. Alcaloizi de Vinca. ambele modalităţi fiind eficace independent de prezenţa sau nu a celulelor în ciclul de diviziune -citostaticele care fac parte din aceasta categorie sunt Mecloretamina (nitrogen mustar) şi Nitrozureele 2. (b). (e). determinând o oxidare spontană cu formarea de radicali liberi de oxigen. Taxanii: Paclitaxel.Retinoizii: acidul retinoic este unul din principalii compuşi endogeni care controlează proliferarea şi diferenţierea celulară. 2.Agenţi anti-angiogenezici: inhibă creşterea tumorală.Inhibitori de telomeraze: capetele cromozomilor sau telomerele se scurtează cu fiecare diziviune celulară în toate celulele somatice şi posibil în unele celule stem. determinând împiedicarea formării dublului helix şi replicarea DNA. Principalul efect advers este reprezentat de toxicitatea pulmonară care se manifestă prin tuse. aceste citostatice sunt mai eficace în tumorile cu o rată înaltă de creştere -spre deosebire de agenţii alchilanţi. precursorii DNA si RNA. antimetaboliţii determină rar o mielosupresie severă prelungită şi nu cresc riscul de malignitate secundară Ex. ceea ce duce la apariţia de rupturi mono. ceea ce duce la moartea celulei.5. fie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza DNA şi RNA -antimetaboliţii sunt mai activi în faza S a ciclului celular (fazo-specifici) şi mai puţin activi în faza Go -ca urmare. Ex. stabilizând complexele DNA-topoizomeraza II. iar imagistic prin apariţia unor opacităţi liniare sau nodulare care pot conflua. toxicitatea majoră este reprezentată de efectele cardiotoxice acute şi cronice dependente de doză şi mielosupresie.Antibiotice care interferă cu transcripţia: Antraciclinele (Doxorubicina. Antimetaboliţi -componenţii acestei clase sunt structural omologi cu metaboliţii implicaţi în sinteza DNA si RNA şi exercită efect citostatic interferând competitiv fie cu metaboliţii normali.şi bicatenare în DNA. acest complex blochează sinteza DNA şi ciclul celular este oprit în faza G1.2. inhibă topoizomeraza II.-în acest caz. : Etoposid. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR -Citostaticele se clasifică pe baza mecanismelor de acţiune şi originii lor biochimice în: 2. (b). Agenţi antimicrotubuli -sunt un grup de citostatice cu acţiune pe microtubulii fusului mitotic de diviziune. acţionând în toate fazele acestuia -agenţii alkilanţi determină o toxicitate preponderent hematogenă ce poate fi combatută cu ajutorul factorilor de creştere hematopoetici (G-CSF.Antibiotice antineoplazice: I. enzimă specializată în adiţia de secvenţe înalt repetitive la capetele cromozomilor. obţinuţi din scoarţa arborelui ornamental Camptotheca acuminata. dar nu şi în celulele germinale. Rituximab este utilizat în tratamentul LMNH cu celule B şi este direcţionat împotriva antigenului CD20 de pe suprafaţa celulelor B maligne sau normale. : Irinotecan. 2. Epirubicina). Ex. Prin inducerea diferenţierii determină scăderea capacităţii de proliferare celulară. Clorambucil. : (a). (c). analogi pirimidinici: 5-Fluorouracil.Antibiotice radiomimetice: Bleomicina este un antibiotic radiomimetic sintetizat din fungul Streptomyces verticullus. precum şi în promovarea angiogenezei şi progresiei. au rol important în remodelarea ţesutului normal dar intervin şi în invazia celulelor neoplazice în ţesuturile adiacente prin dizolvarea matricei ţesutului sănătos.3. 41 . acest fapt se datorează exprimării de către celulele germinale a telomerazei.6. (d). sunt antibiotice citotoxice descoperite în speciile de fungi Streptomyces percetus. Gemcitabina. Carboplatin. determinând o alterare a functionalităţii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei ce determină moartea celulară -se clasifică în: (a). febra.Derivaţi din epipodofilotoxine: sunt extracte naturale din Podophyllum peltatum (matragună). inhibitorii de telomeraza acţionează selectiv asupra celulelor ţintă tumorale inducându-le senescenţa sau apoptoza. 2. : Cisplatin. (c). inhibând angiogeneza prin inhibarea proliferării celulelor endoteliale. (c). Melfalan.Inhibitori ai metaloproteinazelor matricei (MMP): MMP sunt enzime capabile de a distruge matricea extracelulară şi membrana bazală. derivaţi din planta Vinca Rosea: Vincristina. Agenţi antitumorali diverşi (a). care conţin în molecula lor un atom de platină -acţionează prin legarea de DNA. citostaticele din această grupă au o acţiune similară cu cea a radiaţiilor ionizante. 2. Vinblastina. Complexe de platină -sunt substanţe chimice cu proprietăţi citotoxice. Fludarabin fosfat. antagonişti ai acidului folic: Methotrexat. Topotecan. 2. acţionează prin intercalarea DNA şi inhibarea activităţii topoizomerazei II. junghi toracic. Acţiunea lor se manifestă prin formarea de legături covalente cu topoizomeraza I.: Ciclofosfamida. analogi ai purinelor: Azathioprina. GM-CSF) -determină sterilitate mai accentuată la sexul masculin şi sunt potenţial carcinogeni Ex. II.Analogi ai Camptothecinului: sunt substanţe chimice de semisinteză derivaţi din alcaloizii campthotecin. Agenţi care interacţionează cu topoizomeraza (a). Oxaliplatin. (b). Agenţi alkilanţi -sunt substanţe ce conţin grupe alkil care sunt capabile să formeze legături covalente cu DNA celular -agenţii alkilanţi sunt chimioterapice specifice de ciclul celular. date recente sugerează că imortalizarea celulelor somatice implică reactivarea telomerazei. în cazuri grave poate apare fibroza pulmonară progresivă pâna la forma letală. se intercalează în DNA.Anticorpi monoclonali: Herceptin (HER2/neu) utilizat la pacientele cu neoplasm mamar care supraexprimă HER2/neu.1. inhibând funcţiile acestuia Ex.

minimalizează riscul reacţiilor severe/letale. diaree. hemoragii. selectarea unui singur agent trebuie făcută pe baza toxicităţii. de doza administrată de fiecare dată şi de prezenţa antecedentelor cardiovasculare (se poate precipita apariţia unei insuficienţe cardiace congestive) -manifestările cardiace determinate de antracicline sunt reprezentate de accese de tahicardie pe fondul cărora se suprapun extrasistole polimorfe. intervalele de administrare trebuie respectate. fiecare citostatic utilizat în combinaţie trebuie să aibă singur eficienţă maximă demonstrată asupra tipului respectiv de tumoră. determinat de cumularea efectelor adverse la nivelul aceluiaşi organ/sistem şi permite ca intensitatea dozei utilizate să fie maximă. în timp ce între zilele 14-18 se înregistrează valorile cele mai scăzute. acută -cardiotoxicitatea este un efect secundar important care apare mai ales după utilizarea antraciclinelor şi depinde de doza cumulativă. b). care prezintă aceeaşi eficienţă. cu dedublare în 15-24h -efectul se manifestă prin epuizarea populaţiei proliferative de celule stem.3. tulburări de ritm şi conducere. Boală staţionară (BS): reducerea cu mai puţin de 50% a dimensiunilor tumorii. de ritmul de administrare (săptămânal sau la interval de 3 săptămâni). Remisiunea parţială (RU): descreşterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50% şi fără apariţia de noi leziuni. alungirea intervalului QT. cu o toxicitate minimă pentru gazdă.3. citostaticele trebuie utilizate în doza maximă tolerată şi în combinaţia optimă. Toxicitatea hematologică -este cea mai frecventă dintre toxicităţi. d). pentru fiecare citostatic din asociere. tulburări funcţionale -administrarea la intervale mai mari decât cel optim. daca pot fi utilizate mai multe citostatice ale aceleaşi clase. esofagită. între doi agenţi este preferat cel care produce remisiune completă. astfel încât aceasta să nu se suprapună pe toxicitatea celorlalte citostatice utilizate în combinaţie. toxicitate mucoasă (xerostomie. trombocitele de 8-10 zile. 3. iar tratamentul trebuie continuat pentru eradicarea micrometastazelor. EVALUAREA RǍSPUNSULUI OBIECTIV LA CHIMIOTERAPIE -evaluarea rezultatelor la tratamentul chimioterapic se face în termenii răspunsului la tratament. trebuie utilizate citostatice cu mecanisme diferite de acţiune pentru a obţine efecte aditive asupra tumorii şi pentru a preveni instalarea chimiorezistenţei. -alegerea unei scheme de CHT este condusă de următoarele principii: a). e). intervalul dintre cicluri trebuie să fie cât mai scurt posibil. Boală evolutivă (BE): creşterea cu peste 25% a leziunilor sau apariţia de noi leziuni neidentificate anterior. b). iar granulocitele de 4-5 zile -primul efect care se observă în sângele periferic este scăderea numărului de leucocite. să determine un efect tumoricid maxim. timpului de menţinere a remisiunii bolii(supravieţuirea fără semne de boală) şi timpului total de supravieţuire -cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor după CHT se face prin aprecierea răspunsului tumorii la tratament (în general după minimum 2 cicluri de CHT) -aceste răspunsuri pot fi: 1. Toxicitatea cardiacă -toxicitatea cardiacă este frecvent cronică şi mai rar. dar şi a numărului de celule normale. să acopere un număr mai mare de linii celulare chimiorezistente dintr-o populaţie tumorală heterogenă. Toxicitatea digestivă -se manifestă prin: greaţă şi vărsături. instalarea sau agravarea unei insuficienţe cardiace. deşi acest criteriu de selectare largeşte sfera reacţiilor adverse. pentru un interval minim de 4 săptămâni. a factorilor de creştere (G-CSF.1. care nu mai au posibilitatea să se refacă în timp util după efectul citotoxic indus cu apariţia de anemie. faţă de cel care produce remisiune parţială. 2. constipaţie. până la câteva zile de la administrare şi sunt în general reversibile 5.2. urmate de perioada de refacere care durează din ziua 21 până în ziua 28 -astfel. Remisiunea completă (RC): dispariţia completă a tuturor semnelor clinice. care apare începând cu ziua a-3-a. permite celulelor tumorale să recupereze pierderea celulară produsă de chimioterapie. c). nu echivalează cu vindecarea. -în cazul administrării la intervale prea scurte va apare o scădere a numărului de celule tumorale. este legată de utilizarea majorităţii claselor de citostatice şi afectează toate liniile hematopoetice -citostaticele au efect asupra populaţiei celulelor stem aflate în diviziune: diviziunea celulară este rapidă. 4. cu scăderea numărului de celule sangvine circulante -eritrocitele au o durată de viaţă de 120 zile. terapia fiind în această situaţie ineficientă -reducerea dozei şi a intervalului dintre ciclurile de chimioterapie reprezintă unele din principalele motive ale ineficienţei tratamentului la bolnavii oncologici 4. necroza cordajelor tendinoase şi a 42 . 5. să prevină/întârzie apariţia unor noi linii celulare rezistente la tratament.e. măduva hematogenă). c). creşterea cu mai puţin de 25% a leziunilor existente. între cicluri trebuie lăsat un interval liber de 21-28 zile -scăderea trombocitelor poate apare între zilele 10-14 de la începutul tratamentului citostatic -scăderea numărului de eritrocite se observă după 6-8 săptămâni de la tratament -prognosticul aplaziilor medulare severe după CHT a fost ameliorat de utilizarea antibioticelor cu spectru larg în neutropeniile febrile. alterarea gustului) -antiemeticele antiserotoninergice(anti-H3) de tip Ondasetron si Granisetron controlează emeza în peste 75% din cazuri 5. PRINCIPII GENERALE ALE ASOCIERII CHIMIOTERAPICELOR -polichimioterapia trebuie să îndeplinească 3 obiective importante ce nu pot fi obţinute prin monochimioterapie: a). pentru a putea permite refacerea celulelor normale (d. dar nu şi a celor tumorale. GM-CSF) pentru profilaxia neutropeniilor severe şi a eritropoetinei pentru anemia postchimioterapie 5. imagistice şi biologice pentru un interval minim de 4 săptămâni. EFECTELE TOXICE ALE MEDICAŢIEI CITOSTATICE -toxicitatea citostatică poate fi acută şi cronică -manifestările acute sunt cele care se observă imediat după administrarea unui produs.

miocardului. fotosensibilizare (eritem.5. vezicule. Toxicitatea dermatologică -include: alopecie. (e). edem. coriocarcinomul placentar. medicaţia uroprotectoare este Mesna (Uromitexan) 5. modificări în pigmentarea cutanată. Toxicitatea pulmonară -efectele acute pulmonare sunt posibile după MTX prin apariţia unor pneumopatii interstiţiale acute alergice. în funcţie de gradul afectării hepatice şi de beneficiul terapeutic -boala veno-ocluzivă poate surveni după doze înalte de CHT.9.6. modificând fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (<40% faţă de normal sau scădere cu mai mult de 15% faţă de nivelul preterapeutic) -Dexrazoxanul este folosit ca agent protector pentru cardiotoxicitatea indusă de antracicline. 6. descuamare) 5. limfoamele maligne Hodgkin şi non-Hodgkin. ROLUL CHIMIOTERAPIEI ÎN TRATAMENTUL MULTIMODAL -după locul pe care îl ocupă în secvenţa terapeutică. -cea mai frecventă toxicitate pulmonară poate surveni dupa Bleomicin şi se caracterizează histologic prin apariţia de leziuni interstiţiale cu exudate fibroase. Chimioterapia iniţială (de inducţie) -este tratamentul principal al tumorilor chimiosensibile. iar tabloul clinic include dureri abdominale în etajul superior. indiferent de stadiu. dar trebuie urmărit a nu se depaşi doza cumulativă maximă de antracicline -Ciclofosfamida şi 5-fluorouracilul pot determina necroză cardiacă acută (foarte rară) când sunt utilizate în doze crescute 5. unele cancere ale copilului: neuroblastomul. sarcomul Ewing. hepatomegalie. reacţii alergice. se recomandă reducerea dozei agentului citotoxic implicat în generarea acestora. necroză locală. foliculite. mielomul multiplu.2. FAL şi transaminaze impune reducerea dozelor cu 50% -nu există tratament specific în cazul tulburărilor hepatice consecutive chimioterapiei. Toxicitatea neurologică -neurotoxicitatea este observată după administrarea de MTX simultan cu radioterapia şi constă în atrofie corticală cu dilataţie ventriculară şi apariţie tardivă de calcificări în substanţa albă -toxicitatea neurologică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca şi pot apare manifestări de tipul polinevritei şi sindroamelor pseudoocluzive -administrarea intratecală de MTX poate determina apariţia arahnoiditei -administrarea de 5-FU în doze mari poate duce la apariţia de sindrom cerebelos 6. patologic se caracterizează prin obliterare netrombotică a venelor intrahepatice. modificări care duc în final la fibroză interstiţială extensivă 5. în timp ce celelalte modalităţi terapeutice loco-regionale (chirurgia şi radioterapia) au un rol ocazional -principalele indicatii ale CHT iniţiale sunt: (a). Chimioterapia adjuvantă 43 . (b). (d). Toxicitatea germinală -unele citostatice determină alterarea funcţiilor de reproducere mai ales la bărbaţi -alchilanţii sunt cel mai frecvent implicaţi în azospermie şi amenoree secundară -la femei amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea tratamentului -Mecloretamina determină sterilitate la pacienţii trataţi pentru boala Hodgkin cu protocolul MOPP -recuperarea este variabilă şi depinde de vârsta la care fost instituit tratamentul citostatic -la femeia tânară reversibilitatea apare în peste 50% din cazuri -la bărbaţi sterilitatea poate atinge 100% 5.7. rabdomiosarcomul.8. CHT poate fi: 6.4. (c). Toxicitatea hepatică -constă în creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice până la necroză celulară şi ciroză -dublarea valorilor serice ale LDH. ascită. cancerele pulmonare cu celulă mică. proliferare atipică de celule epiteliale alveolare şi metaplazie epidermoidă a bronhiilor terminale. icter 5.1. cancerele testiculare non-seminomatoase. (f). Toxicitatea renală -în general majoritatea citostaticelor ce determină leziuni toxice renale provoacă şi injurii la nivelul tubilor renali -citostaticul cu risc de nefrotoxicitate este Cisplatinul(CDDP) care determină leziuni atât la nivelul tubilor proximali cât şi distali -metodele de reducere a toxicităţii la CDDP includ o hidratare energică cu ser fiziologic (2-3l în 8-12h) -Ciclofosfamida şi Ifosfamida sunt asociate cu apariţia cistitei hemoragice la circa 10% din pacienţi după terapia cu doze uzuale.

preoperatorie) -precede tratamentul loco-regional şi este recomandată tumorilor local-avansate unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorită volumului tumoral crescut -avantajele CHT primare sunt: (a). cu mecanisme alternative de citotoxicitate -d. Bariere farmacologice şi anatomice (sanctuării tumorale: LCR. creşterea efluxului. translaţiei. cum sunt antraciclinele -excepţia o constituie apariţia rezistenţei încrucişate. permite o diminuare locală a volumului tumoral şi facilitează aplicarea tratamentelor loco-regionale (reconvertirea chirurgicală). de novo -expresia genei MDR1 reprezintă unul din cele mai importante mecanisme ale rezistenţei dobândite la citostatice -citostaticele în relaţie cu rezistenţa mediată de MDR1 includ: antraciclinele. proteinelor. (b). suprarenală. reducerea riscului de diseminare la distanţă a tumorii. de novo sau dobândită -se datorează activării unui sistem de excreţie membranarţ legat de proteina p-170 -celulele rezistente la citostatice prezintă nivele crescute de p-170 -P-170 este codificată de o familie de gene numite mdr (Multidrug Resistance): MDR1. Scăderea activării citostaticului sau a metaboliţilor activi.e. rămân rezistente la alte clase. Mecanisme legate de topoizomeraza II -topoizomeraza este o enzimă esenţială pentru replicarea. 6. acţiunea asupra micrometastazelor.3. aparent fără similarităţi structurale/funcţionale şi la care pacienţii nu au fost expuşi în cursul tratamentului -studiile arată ca în acest caz citostaticele folosesc căi metabolice comune. Rezistenţa la apoptoză -citotoxicitatea se datorează în parte. deleţii DNA. creier şi are rol în eliminarea toxinelor exogene sau metaboliţii endogeni din interiorul celulei -în celulele maligne P-170 creşte efluxul citostaticelor din celula tumorală -expresia cea mai mare a P-170 apare în tumorile ţesuturilor care exprimă în mod normal această proteină. Creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor activi. celulele rezistente la agenţii alchilanţi sau antifolaţi. presupuse ca deja existente la momentul diagnosticului. peritoneu). (c). 2. scăderea influxului. epipodofilotoxinele) stabilizează complexele DNA-topoizomeraza. 7. alterarea mecanismelor intracelulare de transport. 8. membranei celulare. epipodofilotoxinele şi agenţii antimicrotubuli -gena MDR poate fi activată şi prin carcinogeneză. MDR2/MDR3 -P-170 este normal exprimată de celulele mucoasei colonului şi intestinului subţire.-presupune administrarea citostaticelor după ce tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate terapeutică (chirurgia şi/sau radioterapia) -deoarece răspunsul local a fost obţinut printr-o altă modalitate terapeutică. celulele rezistente îşi menţin sensibilitatea la citostatice din clase diferite. (b). (b). 3. Creşterea reparării leziunilor induse de citostatic la nivelul DNA.3. (c).2. chiar în absenţa unui tratament citostatic -expresia crescută a P-170 apare în recidive tumorale şi recăderi şi în general se asociază cu un prognostic prost şi un răspuns deficitar la tratament 7. amplificări. scopul principal al CHT adjuvante îl reprezintă supravieţuirea fără boală şi este indicată în programul terapeutic al cancerelor cu risc crescut de metastazare 6.. împiedicând refacerea lanţurilor DNA cu apariţia rupturilor letale -rezistenţa este indusă de modificări calitative şi cantitative(descreşterea nivelelor) ale enzimei 7. în ciuda defectelor genetice severe. MECANISMELE CHIMIOREZISTENŢEI 1.1. rinichi. va creşte frecvenţa mutaţiilor genice ce vor conduce la progresie tumorală accelerată -în momentul în care apoptoza este blocată nici un citostatic sau asociaţii citostatice în orice doză nu pot determina eradicarea completă a celulelor maligne 44 . 7. 5. Rezistenţa multidrog/pleiotropică mediată de MDR-1 -este o rezistenţă încrucişată. sisteme de transport şi proteine ţintă similare. iar lipsa de răspuns la tratament al aceastor tumori este o formă de rezistenţă intrinsecă. ficat. pericard. mutaţii. la clase multiple. recombinarea şi transcripţia DNA -catalizează apariţia tranzitorie de rupturi DNA şi stimulează apoi refacerea lanţurilor DNA -citostaticele specifice(antraciclinele. Alterarea expresiei genice: (a). progresia tumorală şi instabilitatea genetică conduce la instalarea fenotipului MDR. capacităţii de a induce apoptoza -afectarea etapelor apoptozei poate oferi celulelor tumorale rezistenţă la tratamentul citostatic -inactivarea genei supresoare p53 care joacă un rol major în inducerea apoptozei prezintă o mare importanţă -studiile sugerează că p53 deficientă sau anormală se asociază cu rezistenţă tumorală la tratamentele citotoxice -atunci când celulele tumorale lezate de citostatice nu sufera apoptoza şi continuă să se dividă. Chimioterapie primară ( neoadjuvantă. alterarea transcripţiei. Alterarea cantitativă sau calitativă a proteinelor ţintă. pleura. Creşterea relativă a sensibilităţii ţesuturilor normale (toxicitate) -în general. 7. 4. Scăderea acumulării intracelulare a citostaticului prin: (a).

ovare. edeme -administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului a fost incriminată în apariţia adenocarcinoamelor endometriale e). în primele două săptămâni de tratament are loc o creştere a secreţiei hipofizare de gonadotrofine cu stimularea producţiei gonadice de hormoni sexuali. Inhibitori ai suprarenalei şi aromatazei: -androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea aromatazei -aromataza se gaseşte în suprarenale. Antiestrogenii: -inhibă proliferarea celulară prin blocarea creşterii tumorale mediată de receptorii estrogenici şi blocarea creşterii tumorale mediată prin factorii de creştere tumorali (efect antiangiogenetic şi apoptozic) -medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul -antiestrogenii cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când sunt administraţi ca tratament adjuvant la pacientele cu cancer mamar în postmenopauză. AVC. ţesut adipos. Gn-RH): -analogii hormonilor de eliberare ai gonadotrofinelor (GnRH) determină castrare chimică -expunerea continuă la GnRH duce la diminuarea pâna la dispariţia secreţiei de gonadotrofine (fenomen de “down regulation”. rezultatele cele mai bune obţinându-se în cancerele avansate loco-regional şi în cele cu metastaze osoase. Hormonoterapia competitivă -se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor respectivi -hormonoterapia competitivă determină inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători a). Estrogenii: -au fost utilizaţi în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză şi în cancerele de prostată metastazate -utilizarea lor este restrânsa datorită efectelor secundare cardiovasculare (flebite. cu RE+ -efectele secundare sunt reduse şi constau în bufeuri. în particular Megestrol acetatul au demonstrat o activitate importantă în tratamentul cancerelor mamare (linia a-II-a şi a-III-a de tratament după ce în prealabil s-a administrat Tamoxifen sau Aminoglutetimid şi nu mai apare un răspuns favorabil). testicul) prin tratament chirurgical. orhiectomia – este utilizată în cancerul de prostată. diaree. ovariectomia – este utilizată în cancerul mamar. în cazurile avansate loco-regional sau cu metastaze.2. trombembolii d). b). induc un răspuns terapeutic superior şi nu necesită tratament suplimentar cu cortizon b). Hormonoterapia ablativă -constă în suprimarea sursei principale de secreţie hormonală (ovar. urmată de scăderea pâna la dispariţie a secreţiei hipofizare cu stoparea secreţiei endocrine gonadice -indicaţiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostată avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză 45 . hepatotoxicitate. Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH. hipercalcemie.1. hormonoprivative) precum castrarea (ovariectomie. greaţă.HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICǍ -reprezintă tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii lor la nivel celular -terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de hormoni (hormonodependente) precum: cancerele mamare. medicamentos sau radioterapie a). prostatice. în special cu metastaze osoase şi trebuie administraţi în asociere cu cortizon -inhibitorii de generaţie II (Formestan) şi III (Anastrazol). Androgenii: -au indicaţii oncologice restrânse (cancer mamar. Progestativele: -modul de acţiune include o acţiune directă asupra axului hipotalamo-hipofizar cu inhibarea prohormonilor gonadotropi hipofizari şi o acţiune directă de inhibare a proliferării celulare -progestativele. glandă mamară -anti-aromatazele determină o suprarenalectomie chimică şi în acelaşi timp blocarea aromatizarii periferice a estrogenilor -inhibitorii nesteroidieni de generaţie I (Aminoglutetimid) sunt utilizaţi ca tratament hormonal de linia a-II-a sau a-III-a în cancerele mamare metastazate. de endometru). endometriale şi unele rezultate în cancerele ovariene şi prostatice -progestativele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal motiv pentru care sunt utilizate şi în terapia simptomatică b). orhiectomie) sau aditive -chirurgia ca metodă hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovariectomie) şi prostatice (orhiectomie) -alte proceduri chirurgicale hormonosupresive precum hipofizectomia şi adrenalectomia sunt proceduri abandonate astăzi şi înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace -răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paleaţie) şi nu tind să modifice sau să vindece boala -aceste răspunsuri sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii 1. estrogenii şi progesteronul -terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical (ablative. 2. Terapia hormonală privativă (inhibitivă) a). Antiandrogenii: -se clasifică în steroidieni şi nesteroidieni -sunt utilizaţi în tratamentul cancerului de prostată metastazat -efectele secundare sunt minime: ginecomastie. endometriale. muşchi. prin proces de degradare accelerată a receptorilor) -după administrarea continuă. tumori neuroendocrine şi tiroidiene -celula normală dar şi unele celule neoplazice exprimă receptori hormonali -cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii. metroragii. Hormonoterapia aditivă -utilizează hormonii sexuali şi derivaţii lor de sinteză sau compuşi nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă 2. trombocitopenie. reprezentând o medicaţie de rezervă în cazul eşuarii altor scheme de tratament -efectele secundare constau în virilizare. vărsături în primele două săptămâni de la administrare. insuficienţa cardiacă) c). glucocorticoizii. toxicitate hepatică reversibilă 2. pleuro-pulmonare.

proliferarea şi activitatea celulelor imune 1. Citokinele 1. melanomul malign metastatic -toxicitatea majoră a IL-2 se manifestă prin febră.2.1. Interleukina 2 (IL-2) -este o citokina produsă de limfocitele T activate. toxine sau citostatice. Trastuzumab: -este un anticorp monoclonal direcţionat împotriva domeniului extracelular a receptorului Her 2/neu (receptorul EGF) şi este activ fie singur. cu descreşterea nivelului seric de imunoglobuline 3. cu toxicitate sistemică minimă -AcMo sunt produşi prin tehnica hibridoamelor: fuziune între un limfocit stimulat antigenic şi o celulă de mielom multiplu care fabrică continuu imunoglobuline 3. diferenţierea şi recrutarea precursorilor eritroizi -indicaţia sa principală este în anemiile postchimioterapie unde determină scăderea necesarului de transfuzii de masă eritrocitara 1. Factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite (G-CSF) şi factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite şi macrofage (GMCSF) -G-CSF este un factor cu activitate proliferativă pentru precursorii medulari ai liniei neutrofile -G-CSF sunt utilizaţi pentru a combate efectele neutropeniei secundare chimioterapiei şi diminuării riscului de infecţii secundare -GM-CSF stimulează funcţia neutrofilelor şi macrofagelor -cea mai importantă utilizare a factorilor de creştere hematopoetici este în accelerarea refacerii hematologice după transplantul de măduva alogenică sau autologă sau după reinfuzia autologă de celule stem periferice 2. Interferonul (IFN) alfa -IFN are efecte antiproliferative. alfa-TNF.1. Vaccinurile tumorale 46 . hipotensiune. limfocitele care dezvoltă un nivel înalt de citotoxicitate nespecifică sunt readministrate pacienţilor în asociaţie cu IL-2 2.1. cu efecte de stimulare a creşterii tumorale şi a potenţialului metastatic 4. inhibă angiogeneza. Anticorpii monoclonali -anticorpii care cuplează antigenele celulare de suprafaţa pot determina distrugerea celulelor tumorale prin activarea complementului sau a citotoxicităţii mediate de anticorpi -anticorpii pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi. iar indicaţiile clinice sunt: carcinoamele renale metastatice. gama-IFN -cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obţinute cu doze mari de IL-2. emeză. Rituximab: -este un anticorp anti-CD20 utilizat în tratamentul LMNH de joasă malignitate -induce depleţia limfocitelor B. facilitează proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către limfocitele B şi induce secreţia altor citokine: IL-1. imunomodulatorii (creşte expresia antigenelor majore de histocompatibilitate şi a antigenelor tumorale asociate).3.CD20+ la 70-80% din pacienţi.2. în special în melanomul malign 3. Limfocitele infiltrative tumoral (TIL) -sunt limfocite T recoltate direct din ţesutul tumoral după incubarea celulelor tumorale cu IL-2 -aceste limfocite manifestă o rată crescută de activitate anti-tumorală. carcinom renal -efectele secundare sunt: febra.4. Eritropoetina (EPO) -stimulează proliferarea. oligurie. Terapia celulară 2. în perioada de limfocitoză -după incubare “in vitro” în prezenta IL-2. IL-6. efecte cardio-vasculare 1. Limfocite killer activate de limfokine (LAK) -sunt limfocite din sângele periferic. colectate de la pacienţi după câteva zile de la debutul terapiei cu IL-2. melanom malign. mialgiile (sindrom pseudogripal) 1. fie asociat cu chimioterapia în cancerul mamar metastatic -receptorul Her 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare.TERAPIILE BIOLOGICE ÎN CANCER -cuprind tratamentele antitumorale ce utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare a organismului împotriva tumorii şi/sau substanţe implicate în diferenţierea. stimulează apoptoza -IFN-alfa este indicat în tratamentul leucemiei cu celule “păroase”. care se cuplează cu receptorul specific pentru IL-2 de pe suprafaţa limfocitelor T şi menţine şi activează proliferarea limfocitelor T -creşte activitatea limfocitelor T “killer” cu apariţia subpopulaţiei LAK (limfokine activated killer cells).

numite şi “gene suicidare”. 47 . vaccinare cu antigene tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare. astfel încât celulele infectate să exprime antigenul ţintă în asociaţie cu antigenele MHC ale gazdei şi proteinele virale imunogenice -vaccinuri tumorale sunt în curs de testare în melanomul malign metastatic şi cancerul renal metastatic TERAPIA GENICA ÎN CANCER -modalităţile tehnice utilizate în terapia genică a cancerului sunt: • Activarea selectivă a pro-drogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor gene sensibile la aceste medicamente. vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant. • Anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor. HTLV-1 în leucemia cu celule T a adultului) este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau ar putea preveni debutul bolii maligne -o altă idee este construirea de virusuri recombinate ce exprimă antigenele asociate tumorale.-iniţial. • Metode de terapie imunogenică reprezentate de transferul unor gene pentru citokine. în speranţa ca unele antigene asociate tumorii vor determina răspuns imun eficace -pentru acele cancere ce sunt iniţiate sau promovate de virusuri (HVB implicat în etiologia hepatocarcinomului. • Transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful