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Eugenol: propiedades farmacolgicas y toxicolgicas.

Ventajas y desventajas de su uso


Lic. Raimara Gonzlez Escobar1

Resumen
El Eugenol es un derivado fenlico conocido comnmente como esencia de clavo, que es utilizado desde hace varios siglos en la prctica odontolgica. Por sus propiedades farmacolgicas tiene diferentes usos. Sus efectos farmacolgicos son complejos y dependen de la concentracin del Eugenol libre a la cual el tejido se expone. En este trabajo se presentan sus caractersticas farmacolgicas y toxicolgicas; se mencionan algunos de los mecanismos de accin propuestos para ambos efectos, y se exponen algunos de los nuevos materiales que se utilizan actualmente en estomatologa; se presentan sus usos y sus ventajas sobre las formulaciones de Eugenol ya existentes. DeCS: EUGENOL/farmacologa; EUGENOL/toxicidad; MEDICION DE RIESGO; MATERIALES DENTALES/uso teraputico. El Eugenol es un derivado fenlico conocido comnmente como esencia de clavo,1 que tambin puede extraerse de pimienta, hojas de laurel, canela, alcanfor y otros aceites.2 Es de consistencia lquida y aceitosa, de color amarillo claro, con aroma caracterstico, poco soluble en aguja y soluble en alcohol.1 El aceite de clavo ha sido utilizado desde el siglo XVI, hasta que Chisolm en 1873, lo introdujo en la odontologa y recomend que se mezclara con xido de zinc para formar una masilla de eugenolato de zinc y pudiera aplicarse directamente en las cavidades cariosas.3 Conforme evolucion el conocimiento de las propiedades farmacolgicas, su uso se hizo ms comn, especfico y selectivo hasta la actualidad, en que es utilizado en diferentes reas odontolgicas con varios propsitos, principalmente para la supresin del dolor.4 El Eugenol es empleado en estomatologa, a menudo mezclado con xido de zinc, como material de obturacin temporal, y es un componente de las preparaciones higinicas orales. En ocasiones, es utilizado como saborizante.3 Igualmente ha sido utilizado como sedante pulpar, cementante provisional, apsito quirrgico, obturador de conductos, anestsico tpico, protector dental, como desinfectante en la obturacin de los conductos radiculares y en el revestimiento pulpar.5

Propiedades Farmacolgicas
Liberacin y difusin del Eugenol

Cuando el Eugenol se une al xido de zinc, ocurre una reaccin de quelacin, formndose eugenolato de zinc (ZOE). Cuando se examina ultraestructuralmente, el cemento de ZOE consiste de granos de xido de zinc embebidos en una matriz de eugenolato de zinc, cuyas

unidades estn unidas por fuerzas de Van der Waals y por la interaccin entre partculas, lo que hace que el cemento sea mecnicamente dbil. Cuando se expone a un medio acuoso como la saliva o el fluido dentinal, ocurre la hidrlisis del eugenolato de zinc, dando eugenol e hidrxido de zinc. As el Eugenol liberado de ZOE puede difundir a travs de la dentina y dentro de la saliva.5 La liberacin del Eugenol no est marcadamente afectada por la razn de la mezcla xido de zinc-eugenol, sino por el grosor de la dentina remanente entre la cmara pulpar y la cavidad obturada con ZOE. La habilidad de difusin de Eugenol a travs de la dentina se ve afectada por varios factores como son: el calcio de los tbulos dentinales, que forma quelato con el Eugenol, y el enlace del Eugenol a la matriz orgnica de la dentina, especialmente al colgeno.5

Modos de accin
Son mltiples sus efectos y sus mecanismos de accin postulados. Una de las propiedades atribuidas al Eugenol es el alivio del dolor al aplicarlo en los rganos dentales. El Eugenol es un bloqueador irreversible de la conduccin nerviosa y en concentraciones bajas, es capaz de reducir la transmisin sinptica de la zona neuromuscular.3,5,6 Varios estudios han concluido que el Eugenol inhibe la ciclooxigenasa, favoreciendo el efecto analgsico y anestsico al lograr la inhibicin de la biosntesis de las prostaglandinas.1,3 A bajas concentraciones el Eugenol inhibe la actividad nerviosa de forma reversible, como un anestsico local. Despus de la exposicin a altas concentraciones de Eugenol, la conduccin nerviosa es bloqueada irreversiblemente, indicando un efecto neurotxico. El Eugenol igualmente reduce la transmisin sinptica en la unin neuromuscular. Las fibras nerviosas sensoriales y sus funciones desempean un papel importante en la generacin de la respuesta inflamatoria, ya que los nervios sensoriales en la pulpa dental contienen pptidos vasoactivos, como la sustancia P, pptido relacionado con el gen de la calcitonina, y otros. El hecho de que el Eugenol inhiba la actividad nerviosa y los componentes vasculares de la respuesta inflamatoria, as como la relacin entre estos elementos, puede estar vinculado con sus posibles efectos antiinflamatorios.5 El Eugenol inhibe la quimiotaxis de los neutrfilos y la generacin de anin superxido a bajas concentraciones (no txicas). Se ha encontrado que el Eugenol acta como un inhibidor competitivo de la prostaglandina H (PGH) sintetasa, y previene el enlace del cido araquidnico a esta enzima con la consecuente formacin de PGH. El aceite de clavo ha demostrado ser un potente inhibidor de la formacin de tromboxanos y de la agregacin plaquetaria en sangre humana in vitro. Tanto las prostaglandinas (PG) como los leucotrienos (LT) son mediadores importantes en la respuesta inflamatoria. La PGE2 y algunos LT, aumentan el flujo sanguneo y la permeabilidad vascular, y a concentraciones fisiolgicas sensibilizan las terminaciones nerviosas.5 Los efectos provocados por especies reactivas de oxgeno son eventos moleculares relacionados con el dao tisular. Son mltiples los estudios

que han demostrado la capacidad antioxidante del Eugenol y compuestos relacionados (como el isoeugenol), de inhibir la peroxidacin lipdica inducida por especies reactivas de oxgeno.7-10 Igualmente inhibe la formacin radical superxido en el sistema xantina-xantina oxidasa,8,9,11 as como la generacin del radical hidroxilo, previniendo la oxidacin de Fe2+ en la reaccin de Fenton, la cual genera este radical que es uno de los ms agresivos a los tejidos, por todas las reacciones que desencadena.9 Toda esta propiedad quimiopreventiva puede estar dada por una actividad scavenger de radicales libres.8 En altas concentraciones tiene un efecto bactericida, accin que se ha atribuido a los fenoles por degeneracin de las protenas, lo que resulta en dao a la membrana celular, a diferencia de que en bajas concentraciones tiende a estabilizar las membranas celulares, lo cual previene la penetracin de las bacterias a los conductos dentinarios.5 Los resultados sugieren que el Eugenol inhibe el crecimiento de varios organismos fngicos patgenos,12 ya sea solo o combinado (Eugenol Timol, Eugenol - Carvacrol), que pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades infecciosas orales.13 Igualmente se han estudiado los efectos antibacterianos del xido de zinc -Eugenol y otros materiales, contra bacterias aerbicas y anaerbicas.7 Como se ha podido constatar, los efectos farmacolgicos del Eugenol son complejos y dependen de la concentracin del Eugenol libre a la cual el tejido se expone.5 Mediante la difusin del Eugenol del ZOE a travs de la capa intacta de la dentina pueden obtenerse bajas concentraciones. La aplicacin de ZOE obturador despus de una excavacin de caries profundas podra ejercer efectos antiinflamatorios sedativos. Al aplicar Eugenol o ZOE en contacto directo con el tejido vital, se liberan altas concentraciones capaces de producir efectos citotxicos en l, por lo que se recomienda que la aplicacin directa del Eugenol debe llevarse a cabo cuando el procedimiento endodntico es por pocos das.5 Las acciones farmacolgicas del Eugenol, pueden afectar negativamente otras funciones importantes de algunas clulas del tejido daado, lo que est muy relacionado con la forma en que se use. As, el Eugenol puede inhibir la actividad del nervio periapical, pero a la vez altas concentraciones del mismo pueden tambin ser txicas a este nervio, e influir ambos efectos en la disminucin de la percepcin al dolor. Igualmente, a travs de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos, el Eugenol ayuda en la resolucin de la inflamacin del tejido periapical, pero a la vez, es de gran relevancia para esta enfermedad la contribucin de prostaglandinas, especialmente PGE2, en la resorcin del hueso, ya que se piensa que los fibroblastos en quistes apicales sintetizan PGE2 bajo la estimulacin de los linfocitos, la cual estimula osteoclastos a la resorcin del hueso. El efecto del Eugenol sobre la quimiotaxis de los neutrfilos y el removimiento de radicales libres puede tambin ayudar la resolucin de la inflamacin apical a travs del efecto bactericida de ellos, pero estos componentes inflamatorios tambin ocasionan dao al tejido cuando la respuesta es exacerbada.5

Toxicidad
A pesar de que su aplicacin es comn, el Eugenol puede llegar a provocar lesiones custicas o quemaduras superficiales cuando es colocado en forma directa y en altas concentraciones en los tejidos blandos. La severidad del dao es proporcional al tiempo de exposicin, a la dosis y a la concentracin. Se ha visto que el Eugenol puede llegar a mostrar tanto in vivo como in vitro diferentes tipos de toxicidad, tales como dao directo al tejido, dermatitis, reacciones alrgicas, disfunciones hepticas, coagulacin intravascular diseminada, hipoglicemia severa, e incluso la muerte por falla orgnica mltiple.1 Se ha demostrado que el Eugenol puro en concentraciones mayores de 10-4 mol/L produce la inhibicin de la migracin celular y modifica la sntesis de las prostaglandinas, lo que afecta la respiracin celular, la actividad mitocondrial y produce severos cambios en la actividad enzimtica de la membrana celular.1 En otros estudios se ha profundizado en los efectos de la aplicacin tpica del aceite de clavo sobre la mucosa labial, y se ha observado una desnaturalizacin progresiva y fijacin del citoplasma en la superficie del epitelio, seguida de licuefaccin tisular, edema, prdida de los puentes intercelulares y disolucin de algunas fibras musculares superficiales.14 Un grupo de investigadores lidereados por Garza Padilla y Toranzo Fernndez,1 realizaron un estudio de toxicidad de varias formulaciones de Eugenol en conejos, analizando muestras de piel, hgado, rin y cerebro, y obtuvieron como resultado una toxicidad local severa en el sitio de aplicacin, en todos los casos, prcticamente con cambios similares, con predominio de necrosis isqumica, probablemente como consecuencia del dao directo y espasmos vasculares.1 A altas concentraciones, el Eugenol estimula la liberacin de superxido de los neutrfilos, lo que aumenta el dao tisular en el sitio de inflamacin.5 El Eugenol es bactericida a relativamente altas concentraciones (10-2 a 10-3 mol/L). Una exposicin breve a 10-2 mol/L de Eugenol mata las clulas de mamferos, as como una exposicin prolongada a 10-3 mol/L.1 Datos de Hume15 han demostrado que concentraciones de Eugenol que difunden a travs de la dentina son no citotxicas, aunque bajas concentraciones tambin pueden inhibir la respiracin y la divisin celular. Se han propuesto algunos mecanismos bioqumicos para explicar la citotoxicidad del Eugenol, como:

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El Eugenol puede ser oxidado por la enzima peroxidasa a un producto txico en hepatocitos de ratas.1 El Eugenol y compuestos relacionados demostraron tener una alta afinidad por la membrana plasmtica a causa de su solubilidad lipdica.1 Cotmore y otros16 reportaron que el Eugenol puede desacoplar la fosforilacin oxidativa en la mitocondria.

Estos efectos txicos del Eugenol pueden explicar por qu su aplicacin directa en pellets de algodn sobre el tejido pulpar ocasiona la exacerbacin de los sntomas de la pulpitis. El contacto directo entre el

tejido vital y el material que contiene Eugenol puede provocar dao al tejido.1

Otros materiales de obturacin que se utilizan en la actualidad


En Endodoncia, se han utilizado diferentes materiales para la reparacin de las partes dentinarias, tanto de origen patolgico como iatrgeno. Entre estos se encuentran: amalgama, xidos de zinc, Eugenol, hidrxido de calcio, composites e ionmeros de vidrio.17 La amalgama se ha utilizado como un material obturador del pice por muchos aos, pero por las desventajas que presentaba en su uso, los cementos a base de xido de zincEugenol tales como el IRM y el Super EBA la han sustituido como material de obturacin retro apical. Sin embargo, estos cementos tienen igualmente desventajas:18 sensibilidad a la humedad, irritacin del tejido vital, solubilidad, dificultad en la manipulacin clnica del material. Las obturaciones con ZOE actan para prevenir la penetracin bacteriana en las cavidades dentinales. Este importante efecto clnico fue atribuido a la habilidad de ZOE de prevenir microfiltraciones de los fluidos orales contaminados. En esta cavidad relativamente seca, el Eugenol es liberado de forma lenta como eugenolato hidrolizado. En contraste, cuando es usado como un sellador endodntico, ZOE puede ser ubicado directamente en contacto con el tejido inflamado o el tejido periapical saludable. Este tipo de interfase hmeda entre ZOE y los tejidos permiten la liberacin de grandes cantidades de Eugenol en el tejido apical durante un corto perodo de tiempo, lo que desencadena los efectos citotxicos de altas concentraciones de aquel.5 En el caso de la obturacin endodntica, una pequea cantidad de ZOE en el extremo radicular puede tener un nivel de Eugenol lo suficientemente txico a la bacteria y a la clula hospedera. El efecto del Eugenol en el tejido apical depende de la distancia de su fuente. Por otra parte, como este es un material reasorbible que provoca una respuesta inflamatoria, es capaz de causar una reaccin proliferativa, y por lo tanto, estimular la cicatrizacin. Por esto, el uso de ZOE como obturador temporal, puede facilitar la cicatrizacin de la pulpa dental. Pero como ya se sabe, altas concentraciones de Eugenol son citotxicas, por lo que la aplicacin directa del Eugenol al tejido pulpar puede resultar en un dao extensivo al tejido.5 En varias ocasiones, las restauraciones requieren de un largo perodo de permanencia en la cavidad oral. Durante este perodo, el pilar necesita la mejor proteccin mecnica y biolgica posible. En este sentido, la vitalidad de la pulpa y la integridad de los tejidos mineralizados deben estar preservadas. Teniendo en cuenta todo lo antes mencionado, se puede afirmar que un cemento sellante debe cumplir con varios requisitos, como son: buenas propiedades mecnicas, baja solubilidad, buena adhesin y resistencia a la penetracin molecular y bacteriana, y deben ser, adems, fcilmente removibles del pilar. Estos requerimientos contrastantes llevan a un compromiso en las caractersticas del cemento, particularmente en sus propiedades mecnicas.15

Actualmente se realizan varias investigaciones en la bsqueda del material ptimo, lo cual es muy difcil de lograr. El xido de zinc Eugenol ha demostrado no ser efectivo en algunas patologas. As, se ha comprobado que el xido de zinc - Eugenol no provee de la fuerza necesaria a la estructura de los dientes en el tratamiento de la resorcin interna.19 Al usarse en la restauracin despus de la intervencin quirrgica para reparar lesiones de caries, esta formulacin influy negativamente en la secrecin de la matriz terciaria dental, en estudios realizados por Culbreath y otros.20 Para optimizar las propiedades fsicas y el manejo del xido de zinc - Eugenol, se han hecho modificaciones en la formulacin, cambiando la razn (radio) base/acelerador (B/A) o combinando esta con un gel de petrleo o un barniz de flor, lo cual result en una variacin de sus propiedades fsicas. Con un amplio rango de fuerza retentiva, las modificaciones del cemento de xido de zinc Eugenol pueden encontrar diversas aplicaciones clnicas.21 La prctica de prtesis fijas ha cambiado dramticamente con la introduccin de tcnicas y materiales innovadores. Sistemas de resinas adhesivas son ejemplos de estos cambios, que han llevado a la popularidad resinas y cermicas adhesivas para la fijacin de dentaduras parciales.22 Recientemente, formulaciones de agentes selladores incluyen resinas modificadas por ionmeros, las cuales han incrementado su popularidad en la prctica clnica.22 Estos estudios han llevado a la elaboracin de otros materiales, de los que se mencionan algunos a continuacin, con sus principales ventajas. y Hidrxido de calcio (Seallapex): se prob como material obturador del canal en periodontitis crnica perirradicular inducida en perros, demostrando una reparacin apical y periapical en el diente obturado,23 sin manifestaciones dolorosas a la palpacin.24 Agregado trixido mineral (Mineral Trioxide Agrgate, MTA): material desarrollado por especialistas en endodoncia que parece tener un desarrollo significante sobre otros materiales para actuar en el hueso. Est compuesto por diversos xidos minerales, donde el calcio es el principal ion.17 Este material puede ser ideal en algunos procedimientos endodnticos, ya que permite un sobrecrecimiento y ligamento periodontal.25 La capacidad de sellado del MTA es superior a la amalgama y Super EBA. El tiempo de fraguado del MTA es aproximadamente 2 h 45 min, mucho ms largo que el de los materiales con el que se compara, y su solubilidad es menor.17 Material restaurativo ionmero de vidrio (Material Glass Ionomer, MGI). MGI de alta viscosidad modificado. Resinas modificadas por ionmero de vidrio. (Resin-modified glass ionomer, RMGIs). Al comparar todos estos materiales

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con ZOE, este present una mejor estabilidad en el almacenamiento, pero en otras propiedades como la fuerza de tensin y compresin, rigidez, dureza, fuerza de unin y tiempo de trabajo, ZOE tuvo menores efectos. Resina composite. Junto con un agente enlazante, sella los tbulos dentinarios, mantiene la fortaleza de la estructura de los dientes y reduce el tiempo de aplicacin, demostrando mejores efectos que otros materiales en el tratamiento de la resorcin interna.26 Pasta de Maisto y Vitapex (Hidrxido de Calcio + Iodoformo): presenta un buen efecto antibacteriano contra bacterias aerobias y anaerobias.

Por todo lo anterior se concluye que como todo medicamento, las formulaciones que contienen Eugenol deben utilizarse teniendo en cuenta la relacin riesgo/beneficio, por sus efectos citotxicos demostrados. Su uso correcto debe hacerse teniendo en cuenta la forma y lugar de administracin, la dosis, el estado del tejido donde se va a aplicar, y el tiempo de exposicin del tejido a este producto. Es muy importante tener en cuenta en qu patologas debe ser usado, con el fin de evitar o disminuir lo mximo posible sus efectos iatrognicos. En cuanto a su aplicacin como material obturador, se sabe que hasta la fecha no ha sido posible la elaboracin de un material de obturacin ideal, a pesar de que en el mercado odontolgico existe una diversidad de materiales destinados para tal fin. Esto se debe a todos los requisitos, en muchas ocasiones contrastantes, que estos materiales deben cumplir para esta funcin. Por las desventajas anteriormente explicadas sobre las formulaciones con Eugenol con esta aplicacin, actualmente son muchos los estudios que se realizan acerca de diversos materiales obturadores, los cuales ya estn siendo muy utilizados en la prctica odontolgica y muestran propiedades mucho ms favorables para estos fines.

Summary
Eugenol is a phenolic derivative, commonly known as "esencia de clavo", which has been used in dental practice for centuries. Its pharmacological properties determined different uses. Its pharmacological effects are complex and depend on the concentration of free Eugenol to which the tissue is exposed. This paper presents the pharmacological and toxicological characteristics of Eugenol; it mentions some of the mechanisms of action proposed for both effects and also presents some of the new materials used in dentistry nowadays. Their uses and advantages over already existing Eugenol formulations are set forth. Subject headings: EUGENOL/pharmacology; EUGENOL/toxicity; RISK ASSESSMENT; DENTAL MATERIALS/therapeutic use.

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Recibido: 28 de mayor de 2002. Aprobado: 1 de julio de 2002. Lic. Raimara Gonzlez Escobar. Centro de Informacin Farmacutica. Calle 19 de mayo y Amzaga, Plaza de la Revolucin, Ciudad de La Habana, Cuba.